Закономерности коррекции вторичных иммунодефицитов иммуномодуляторами (на примере анатоксина стафилококкового очищенного и ликопида) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор медицинских наук Семенова, Ирина Борисовна

• Семенова, Ирина Борисовна
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Семенова, Ирина Борисовна

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА L ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ (ВИД).

1.1. Определение и общая характеристика ВИД.

1.2. Лабораторная диагностика ВИД.

1.3. Экзогенные и эндогенные факторы, ассоциируемые с развитием ВИД.

1.4. Патогенетическое значение ВИД и их клинические проявления.

1.5. Механизмы развития ВИД при действии некоторых факторов.

1.5.1. События при ВИД, ассоциированные с вирусными инфекциями.

1.5.2. Нейроэндокринные и иммунологические механизмы развития ВИД при стрессе.

1.5.3. Временные нарушения активности лимфоцитов под влиянием вакцин.

ГЛАВА 2. ИММУНОТРОПНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ

СРЕДСТВА (ИТЛС).

2.1. Понятие. Классификация. Область применения.

2.2. Характеристика некоторых ИТЛС, применяемых в России.

2.3. Механизмы действия ИТЛС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности коррекции вторичных иммунодефицитов иммуномодуляторами (на примере анатоксина стафилококкового очищенного и ликопида)»

Актуальность работы. В последние годы стало очевидным, что способность иммунной системы защищать организм от генетически чужеродной информации может быть подавлена под влиянием экзогенных факторов [15, 87, 124, 125, 136]. Проявления этой патологии описывают как вторичные иммунодефициты.

Вторичные иммунодефициты (ВИД) - это нарушения функции иммунной системы, возникающие как у детей в постнатальном периоде, так и у взрослых, под влиянием разнообразных внешних и внутренних факторов. ВИД обычно обратимы, они исчезают после прекращения действия агента их вызывающего, а также при применении иммунотропных препаратов.

Формирование ВИД описано при всех инфекционных болезнях, возбудителями которых являются бактерии [178]; вирусы [79, 265], гельминты [23, 164] и простейшие [167]; при контакте с продуктами хозяйственной деятельности человека [122]; при чрезмерных физических нагрузках и стрессе [112, 246, 262]; старении [223]; количественных и качественных нарушениях питания [230], разнообразных медицинских вмешательствах, прежде всего при хирургических операциях [77, 190], применении антибиотиков, цитостатиков, рентгенотерапии [107] и т.д.

ВИД рассматривают как важный элемент патогенеза хронических воспалительных заболеваний разной этиологии [120, 126]. С ВИД связывают повышенную чувствительность к инфекциям у длительно и часто болеющих детей [107]; пациентов хирургических стационаров [77]; нарушениях питания [177]; чрезмерных физических и эмоциональных нагрузках [112, 212]. Недавно появились сообщения, которые свидетельствуют о том, что в организме с ВИД активируется мутагенез вирусов и происходит селекция штаммов с повышенной вирулентностью [149].

Для устранения ВИД используют особый класс лекарств -иммунотропные лекарственные средства (ИТЛС), которые нормализуют (корригируют) измененные реакции иммунной системы [12, 102, 103, 117, 120, 183, 184]. В 2002 году создание технологии иммунокоррекции было отнесено к приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники Российской Федерации.

Число иммуномодуляторов, используемых в практике или находящихся на разных этапах апробации, непрерывно увеличивается и в 2002 году приблизилось к 1000 [12]. Экспериментальному изучению этих препаратов посвящено большое число работ, в которых основное внимание сосредоточено на характеристике исследуемых веществ по способности модулировать иммунный ответ у интактных животных. Такой подход закреплен в официальных методических указаниях по испытанию новых иммуномодулирующих лекарственных средств [123].

Очевидно, что использование иммунокомпетентных моделей не дает полного представления о главном свойстве иммуномодулятора — его способности нормализовать сформировавшийся ВИД или предупредить развитие иммуносупрессии. Мы предложили новый экспериментальный подход к изучению проблемы иммунокоррекции. Подход основан на оценке корригирующего действия иммуномодуляторов в опытах на мышах с ВИД, сформировавшимися под влиянием факторов, с которыми достаточно часто сталкивается современный человек: вирусы разных таксономических групп (в нашем случае представители Picorna- и Bunyaviridae), различные варианты бактериальных вакцин (корпускулярная и бесклеточная коклюшные вакцины, АКДС вакцина) и распространенные виды стресса (гипокинезии, информационный). В опытах на животных с ВИД исследовали корригирующую активность двух иммуномодуляторов микробного происхождения 2 и 3 поколения - соответственно анатоксина стафилококкового очищенного (АСО) и ЛИКОПИДА. АСО сочетает иммуномодулирующую активность со способностью индуцировать протективный антистафилококковый иммунитет [93]. ЛИКОПИД обладает только выраженным иммуномодулирующим действием [55, 76,117].

Цель работы: изучить общие закономерности корригирующего действия двух иммуномодуляторов микробного происхождения — анатоксина стафилококкового очищенного (АСО) и ЛИКОПИДА в экспериментах на животных с ВИД, индуцированными разными факторами. Сопоставить данные экспериментов с результатами применения этих препаратов в клинике.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Исследовать способность АСО и ЛИКОПИДА нормализовать иммунный статус у животных с ВИД, вызванными действием разных по своей природе факторами: вирусами, бактериальными вакцинами, стрессом.

2. Характеризовать влияние иммуномодуляторов на временные дефекты гуморального, клеточного и антиинфекционного иммунитета в экспериментальных условиях при разных схемах применения препаратов.

3. Оценить вероятность развития нежелательных иммунологических эффектов при применении АСО и ЛИКОПИДА.

4. Характеризовать влияние АСО на антигенпредставляющую функцию макрофагов, пролиферацию лимфоцитов и синтез цитокинов у иммунокомпетентных мышей.

5. Изучить влияние иммуномодулятора АСО на формирование протективного иммунитета против коклюша при введении корпускулярной коклюшной вакцины лабораторным животным.

6. Исследовать иммунологические реакции, развивающиеся при комплексной противовоспалительной терапии с включением АСО у женщин с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки, ассоциированными со смешанными бактериальными или бактериально-вирусными инфекциями.

7- Разработать в эксперименте оптимальные схемы применения АСО и ЛИКОПИДА, снижающие риск развития нежелательных иммунологических эффектов.

Научная новизна

- Впервые в условиях эксперимента показано, что такие имуномодуляторы микробного происхождения как АСО и полусинтетический препарат ЛИКОПИД, различающиеся по ряду признаков (способу получения, химическому составу, молекулярной массе, наличию специфической протективной активности), демонстрируют общие закономерности действия при коррекции ВИД.

Продемонстрирована способность АСО и ЛИКОПИДА корригировать у лабораторных животных ВИД, формирование которых связано с действием на организм вирусов и стресса, а в случае АСО и нескольких вариантов коклюшной вакцины.

- Установлено, что изученные иммуномодуляторы восстанавливают подавленный гуморальный (АСО, ЛИКОПИД) и клеточный (АСО) иммунный ответ на неродственные антигены, а также исправляют супрессированную резистентность к гетерологичному вирусу (АСО, ЛИКОПИД).

- Доказано, что результат иммунокорригирующего действия АСО и ЛИКОПИДА зависит от дозы препаратов, кратности и схем их введения, а также от генотипа экспериментальных животнных (мышей).

- Описана суммация in vivo иммуномодулироующих сигналов субпороговых доз иммунотропных препаратов и вируса, что приводит к развитию выраженной иммуносупресии.

- Выявлены нежелательные иммунологические эффекты при применении исследованых иммуномодуляторов, которые проявляются как усугубление существующей вирусиндуцированной иммуносупресии (АСО) или как активация скрытой иммуносупресии (АСО, ЛИКОПИД).

- В экспериментах на мышах показано, что АСО модулирует (подавляет, усиливает) антигенпредставляющую функцию макрофагов, пролиферацию лимфоцитов и синтез некоторых цитокинов.

- АСО в рамках комплексной противовоспалительной терапии острых воспалительных заболеваний придатков матки, ассоциированных с разными комбинациями усовно-патогенных и патогенных бактерий, исправляет различные иммунологические нарушения: нормализует число Т-лимфоцитов, их функциональную активность; усиливает фагоциторную активность нейтрофилов крови; повышает уровень IgG. При хламидийно-вирусной инфекции под влиянием анатоксина к показателям нормы возвращается количество лимфоцитов с маркерами CD3+; CD4+; CD8+; CD 19+.

- Выявлена прямая корреляция результатов испытания АСО и ЛИКОПИДА в опытах на животных с ВИД и данных, полученных при применении этих препаратов в клинике, что дает основание рекомендовать инбредных мышей с индуцированной иммуносупрессией в качестве модели для изучения иммунокорригирующей активности иммунотропноых препаратов.

Практическая значимость

Разработан метод прямой оценки корригирующей активности иммунотропных препаратов в опытах на мышах, который базируется на использовании животных с индуцированным ВИД. Предложены три модели ВИД для оценки корригирующего действия иммуномодуляторов: ВИД при вирусной инфекции; ВИД при вакцинации; ВИД при стрессе. -Использование перечисленных моделей позволяет исследовать влияние иммунотропных препаратов на временные дефекты гуморального и клеточного иммунитета, а также на сниженную резистентность к гетерологичной инфекции.

Изучена возможность развития нежелательных иммунологических эффектов при использовании иммуномодуляторов АСО и ЛИКОПИДА. Разработаны схемы применения этих препаратов, исключающие нежелательное действие.

Доказана способность АСО нормализовать временные нарушения гуморального и клеточного иммунитета у женщин с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки, ассоциированными с разными комбинациями бактерий или бактерий и вирусов.

Материалы диссертации были использованы при составлении методических рекомендаций:

- "Использование анатоксина стафилококкового очищенного в комплексе лечебных мероприятий при воспалительных заболеваниях придатков матки".

- "Иммунокоррекция в профилактике послеоперационных инфекционных осложнений у гинекологических больных."

Утверждены МЗ РФ, Москва, 1994.

Подана заявка на изобретение «Способ оценки защитных свойств иммуномодулирующих препаратов» (приоритет 24.10.2003., №2003131194).

Основные результаты диссертации отражены в 49 публикациях, в том числе в 25 статьях, а также двух методических рекомендациях и одной заявке на изобретение.

ЧАСТЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА 1. ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ (ВИД)

Понятие иммунитет вошло в медицинскую и биологическую литературу во второй половине 19 века и использовалось первоначально для обозначения способности организма избавляться (защищаться) от инфекционных болезней. В настоящее время иммунитет рассматривается как способ защиты организма от чужеродной генетической информации, превносимой экзогенными и эндогенными факторами. Эта защита обеспечивает генетический гомеостаз особи в течение онтогенеза, что необходимо для передачи наследственного материала от одного поколения к другому и сохранения вида [15, 69, 87,103, 107, 124, 136].

На исходе 20 века в качестве характерных признаков иммунной системы называют следующие: она различает свое и чужое, формирует память после первичного контакта с чужеродным антигеном, клоны иммунокомпетентных клеток, входящих в систему, взаимодействуют только с одной из множества антигенных детерминант [15, 87,103, 136].

В последнее время стало очевидным, что и антигенные и неантигенные воздействия на организм могут вызывать нарушения функции иммунной системы, которые описываются как вторичные иммунодефициты (синоним — вторичная иммунологическая недостаточность иммунной системы) [91, 107, 109, 124 127, 189, 246]. Эти нарушения играют существенную роль в возникновении, развитии и исходе многих, если не всех, патологических процессов разной локализации и этиологии. Предупреждение и нормализация вторичных иммунодефицитов признается важным и необходимым компонентом лечения инфекционных и неинфекционных болезней. Создание технологии иммунокоррекции отнесено к приоритетным направлениям развития науки, технологии и техники Российской Федерации.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Семенова, Ирина Борисовна

выводы

1. Предложен новый экспериментальный подход к изучению проблемы иммунокоррекции, основанный на исследовании иммунотропных препаратов в организме лабораторных животных со вторичными иммунодефицитами, индуцированными действием различных факторов. Этот подход использовали для изучения корригирующей активности иммуномодуляторов микробного происхождения на примере анатоксина стафилококкового очищенного (АСО) и ЛИКОПИДА.

2. Иммунотропное действие АСО и ЛИКОПИДА оценивали по их способности корригировать вторичные иммунодефициты (ВИД) у мышей. Использовали три экспериментальные модели вторичных иммунодефицитов: ВИД при вирусной инфекции; ВИД, индуцированный разными вариантами бактериальных вакцин, и ВИД, формирующийся под влиянием стресса.

3. АСО и полусинтетический препарат ЛИКОПИД нормализуют нарушения гуморального и клеточного иммунитета и восстанавливают подавленную естественную резистентность к вирусу у инбредных мышей с ВИД, формирование которых обусловлено действием различных по своей природе внешних факторов: вирусы разных таксономических групп (Picorno- и Bunyaviridae), стресс (информационный и в результате гипокинезии), а также нескольких вариантов коклюшной вакцины (корпускулярная, бесклеточная, АКДС) в опытах с АСО.

4. При испытании на моделях с ВИД иммуномодуляторы АСО и ЛИКОПИД могут проявлять корригирующую активность в дозах, которые не обладают иммуномодулирующим действием в опытах на интактных животных.

5. Проявления иммунокорригирующей активности АСО и ЛИКОПИДА зависят от дозы и кратности введения препаратов, временных интервалов между их инокуляцией и воздействием иммуносупрессирующего фактора и от генотипа животных Эффект иммунокоррекции выявляется в индуктивной (-5; -3; -1 дни) и/или в продуктивной фазе иммунного ответа (0; +1; +3 дни)

6. Слабые иммуномодулирующие сигналы субпороговых доз АСО и ЛИКОПИДА могут суммироваться in vivo с аналогичными сигналами субпороговых доз вируса-индуктора ВИД, что приводит к развитию выраженной иммуносупрессии.

7. При введении АСО или ЛИКОПИДА у экспериментальных животных могут развиваться нежелательные эффекты: усугубление выраженной и активация скрытой иммуносупрессии. Предложены схемы применения иммунокорректоров, исключающие развития нежелательных эффектов.

8. Коррекция с помощью АСО ВИД, индуцированного корпускулярной коклюшной вакциной, не препятствует формированию протективного противококлюшного иммунитета. АСО потенцирует иммуногенность коклюшной вакцины.

9. Нормализация с помощью АСО вирусиндуцированной супрессии гуморального иммунного ответа не предотвращает развитие персистенции вируса в ЦНС мышей.

10. Изучение механизма иммуномодулирующего действия АСО в опытах на животных свидетельствует о том, что этот препарат изменяет (усиливает, подавляет) антигенпредставляющую функцию макрофагов, пролиферацию лимфоцитов, а также синтез ряда цитокинов (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6).

11. Экспериментально обосновано включение иммуномодулятора АСО в комплексную противовоспалительную терапию острых воспалительных заболеваний придатков- матки, которые сопряжены со смешанными бактериальными и бактериально-вирусными инфекциями.

12. АСО в рамках общепринятого комплексного противовоспалительного лечения нормализует ВИД у женщин с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки, обусловленными комбинациями патогенных и условнопатогенных микроорганизмов. При этом до показателей нормы увеличивается число Т-лимфоцитов; возрастает их функциональная активность; усиливается фагоцитоз нейтрофилов крови; повышается уровень IgG. Коррекция иммунологических показателей происходит на фоне клинического выздоровления.

При хламидийно-вирусной инфекции нрмализуется количество лимфоцитов с маркерами CD3+, CD4+,

CD8+, CD19+.

13. Результаты экспериментов с АСО и ЛИКОПИДОМ свидетельствуют, что инбредные мыши с индуцированным вторичным иммунодефицитом являются информативной моделью для оценки иммунокорригирующей активности иммунотропных препаратов. Выявленная в эксперименте способность АСО и ЛИКОПИДА нормализовать приобретенный иммунодефицит была подтверждена нами (АСО) и другими авторами (ЛИКОПИД) при применении этих препаратов в рамках комплексной противовоспалительной терапии заболеваний с ВИД.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Семенова, Ирина Борисовна, 2004 год

1. Аллерготропины: новые препараты для специфической иммунотерапии / В.Н.Федосеева, А.В.Некрасов, Н.И.Ильина и др. // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Тр. 5 конгресса РААКИ. М., 2002 - т.1- С. 91112.

2. Антигеннеспецифическая иммунопрофилактика, иммунокоррекция и иммунореабилитация вторичных иммунодефицитных состояний / Б.Б.Першин, С.Н.Кузьмин, В.В.Чиркин и др. // Int.J.Immunorehabilit. -1997. -N 6 -Р. 41-46.

3. Антонова Л.В. Острые воспалительные заболевания придатков матки (этиология, клиника, диагностика, терапия): Автореф. Дис. . докт.мед.наук. -М., 1990. 52 с.

4. Арион В.Я., Зимина И.В., Лопухин Ю.М. Современные взгляды на природу и клиническое использование тимических препаратов // RusJ.Immunol. 1997. -Vol.2, N 3-4. -Р.157-166.

5. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях Л. Медицина, 1962. -180 с.

6. Бесклеточная коклюшная вакцина на основе природного комплекса антигенов, выделенных из супернатанта синтетической среды культивирования / Н.С.Захарова, Т.Н.Ремова, И.Г.Бажанова и др. // Журн.микробиол. 1997. - № 3. С. 67-70.

7. Варгин В.В., Семенов Б.Ф. Угнетение функции макрофагов мышей при экспериментальной инфекции вирусом Тахиня // Вопр. вирусол. — 1983. -№2.-С.235-238.

8. Василенко A.M., Кирилина Е.А., Сарибаева Д.В. Профилактика и коррекция вызванного стрессом иммунодефицитного состояния методом электропунктуры // Патол. Физиол. Эксп. Тер. 1989. - N3. -С.21-24.

9. Влияние препарата стафилококкового очищенного анатоксина на продукцию интерферона лейкоцитами in vitro у больных атопическим дерматитом / М.А.Мокроносова, Т.П. Оспельникова, Т.В.Ляпорова и др. // Журн. микробиол. 2002. - № 6. - С. 52-55.

10. Воробьев А.А. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине // Журн. микробиол. 2002. - № 4. -С. 93-98.

11. Воробьев А. А., Васильев Н.Н. Адъюванты (неспецифические стимуляторы иммуногенеза). М.: Медицина, 1969. — 206 с.

12. Ворошилова М.К., Жевандрова В.И., Балаян М.С. Методы лабораторной диагностики энтеровирусных инфекций. — М.: Медицина, 1964. 152 с.

13. Галактионов В.Г. Иммунология. М: Издательство Московского университета, 1998. 480 с.

14. Голощапова Е.Н. Новые иммуномодуляторы с антибактериальной активностью // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. Труды 1-ой национальнойконференции РААКИ. М., 1997. - С. 458.

15. Голощапова Е.Н. Новые иммуномодуляторы с антибактериальной активностью // Дисдок. мед. наук. М., 1997. - 48 с.

16. Горюнова А.Г., Савинов А.П. Персистентная инфекция, вызываемая вирусом Коксаки ВЗ у взрослых мышей // Вопр. вирусол. 1987. -N2.-С. 213-216.

17. Демонстрация способности глюкозааминилмурамилдипептида устранять иммуносупрессию, индуцированную вирусом или стрессом / Б.Ф. Семенов, В.В.Варгин, С.В.Ожерелков и др. // Иммунология. — 1995. N6.-С. 35-41.

18. Динамика и механизмы взаимодействия лимфоцитов селезенки мышей с трехмерным коллагеновым матриксом in vitro / И.Г.Козлов, Н.К.Горлина, А.Ю.Емельянов и др. // Russ. J. Immunol. 1997. - V. 2, N1.- P. 41-48.

19. Диуцифон и димоцифон в комбинированной терапии лепры (14-летнее наблюдение) / НМ. Голощепова, Г.И.Базуров, У.Б.Хромова и др. // Вестн. Дермат. Венерол. 1988. -N 7. - С. 18-22.

20. Донозоологическая диагностика нарушений иммунной системы / Р.В.Петров, P.M. Хаитов, Б.В.Пинегин, А.Д.Черноусов // Иммунология. 1995. -N 2. - С. 4-6.

21. Дрынов И.Д., Сергиев В.П., Малышев Н.А. Профилактика массовых инфекционных и паразитарных болезней человека медикаментозными средствами. М., 1998. - 128 с.

22. Егорова Н.Б. Поликомпонентная вакцина (ВП-4) из антигенов условнопатогенных микроорганизмов в терапии рецидивирующих воспалительных заболеваний органов дыхания. Новости медицины и фармации медикал. -1995. N 3. - С.20-23.

23. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник М.: Медицина, 1998.-187 с.

24. Земсков В.М., Земсков А.М. Принципы дифференцированной иммунокоррекции // Иммунология 1996 - № 3 - С. 4-6.

25. Изучение иммунотропной активности нового плацентарного препарата римолана в эксперименте / Е.Я.Быкова, И.Г.Арцимович, Т.А.Фадеева, Т.С.Галушина // Иммунология. 1999. - № 5. - С. 23-26.

26. Иммунокоррекция в профилактике послеоперационных инфекционных осложнений у гинекологических больных / Г.М.Савельева, Л.В.Антонова, К.Н.Прозоровская, И.Б.Семенова // Методические рекомендации. М.: Минздрав России, 1994 — 7 с.

27. Иммунологические методы / Г.Фримель (ред.) М.: Медицина, 1987. -472 с.

28. Иммуномодификатор стафилококковый анатоксин - предупреждает развитие иммуносупрессии, вызванной информационным стрессом у мышей / С.В. Ожерелков, И.Б. Семенова, В.В. Варгин и др. // Журн. Микробиол. -1994. - N 4. - С. 71-74.

29. Иммуномодулятор стафилококковый анатоксин предупреждаетразвитие иммуносупрессии, вызванной информационным стрессом у мышей / С.В.Ожерелков, ИБ.Семенова, В.В.Варгин и др. // Журн. микробиол. 1996. - № 4. с. 71-74.

30. Иммуномодуляторы / Р.В.Петров, Б.Ф.Семенов (ред.)- М., 1987. -198 с.

31. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями / Б.В.Пинегин, А.М.Борисова, Н.В.Хоршилова и др. Методические рекомендации // М.: Минздрав РФ, 1996. 12 с.

32. Иммунофан — регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней / В.В.Лебедев, Т.М.Шелепова, О.Г.Степанов и др.// М.:Праминко, 1998. 119 с.

33. Интерфероновый статус женщин с гинекологическими заболеваниями, осложненными вирусной, хламидийной и грибковой инфекцией / Л.В.Антонова, Ф.И.Ершов, С.С.Григорян и др. // Советы врачу. Вестник. 1996. - N 2. - С. 81-83.

34. Использование иммуномодуляторов класса мурамилдипептидов для повышения эффективности коклюшной вакцины / М.В.Брицина, Н.С.Захарова, МН.Озерецковская. и др. // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1, N3. - С.89.

35. Итоги экспериментального и клинического изучения поликомпонентной вакцины из антигенов условно-патогенных микроорганизмов / Н.Б.Егорова, В.Н.Ефремова, Е.А.Курбатова и др. // Журн. микробиол. 1997. - N6. -С. 96-101.

36. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы С.-Петербург.: Гиппократ, 1992 - 253 с.

37. Клиническая иммунология / Караулов А.В. (ред.) // М.:Медицинское информационное агенство, 1999 604 с.

38. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Новые иммунопатогенетические взгляды: апоптотические иммунодефициты // Иммунология. — 1998. -N6.- С. 17-18.

39. Корнева Е.Ф., Чипенс Г.И. Возможные химические трансмиттеры информации от иммунной к нервной: гипотезы и факты // Методические аспекты современной иммунологии. Новосибирск., 1991. -С.52-66.

40. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. Концепцияиммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях // Ж.микробиол.- 1996. N5. -С. 104-110.

41. Кузнецов В.П., Караулов А.В. Лейкинферон механизмы терапевтического действия и тактика иммунокоррекции // IntJ.Immunorheabilit. -1998. -N10. - Р.66-75.

42. Куневич Н.П. Влияние стафилококковых экзотоксинов на иммунный статус организма // Автореф. дис. канд. мед. наук. Л., 1983 - 18 с.

43. Курбатова Е.А. Разработка поликомпонентной вакцины из антигенов условно-патогенных микроорганизмов // Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1997-50 с.

44. Латышева Т.В., Сетдикова Н.У. Иммуномодуляторы в комплексной терапии иммунокомпрометированных больных // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: Тр. 5 конгресса РААКИ М., 2002 -т.1-С. 311-314.

45. Лебедев В.В. Иммунофан — синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патологические аспекты применения // Иммунология. -1999. N1. -С. 25-30.

46. Лекарственные препараты в России: Справочник Видаль — М.:Астра Фарм Сервис,1999. 1520 с.

47. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы // Иммунология. 2002. - N3. - С. 132-138.

48. Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей). -М.:Медицина, 2002. 4.2. - С. 192-209.

49. Миелопептид-3 костномозговой медиатор, стимулирующий фагоцитарную активность макрофагов / Р.Г.Белевская, А.А.Михайлова, Л.А.Фонина и др. - ДАН, 1998. - Т.358, N6. - С. 1-3.

50. Миелопептид-4 новый эндогенный фактор дифференцировки миелоидных клеток / Л.А.Стрелков, А.А.Михайлова, С.А.Гурьянов и др.// ДАН.-1998.-Т.358, N1.-C.134-136.

51. Михайлова А.А. Миелопептиды и их роль в функционировании иммунной системы // Иммунология. 2001. - № 5. - С.16-18.

52. Михайлова А.А. Миелопептиды — новая группа регуляторных пептидов // Иммунология. 1999. N 4. - С. 14-17.

53. Модели и подходы для изучения иммунитета при инфекциях/ Иммунология инфекционного процесса // Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинов В.И. (ред.) М., 1994. - С. 29-39.

54. Недвецкая Л.М., Семенова И.Б. Опыт применения неспецифических Методов профилактики внутрибольничной раневой инфекции в Хирургической клинике // Materia medica. Бюллетень для врачей и Фармацевтов. 1994. -N3. -С. 29-36.

55. Никольская К.А., Дидык Л.А., Серебрякова Е.Р. // Сравнительная Физиология человека и животных. М., 1990. - С. 69-90.

56. Новиков B.C., Булавкин Д.В., Цыган В.Н. Молекулярные механизмы инициации клеточной гибели // Программированная клеточная гибель / B.C. Новиков (ред.) СП б., 1996. - С. 30-50.

57. Ожерелков С.В., Хозинский В.В., Семенов Б.Ф. Течение экспериментальной инфекции, вызванной вирусом Лангат у мышей при иммоби-лизационном стрессе // Вопр. вирусол. 1986. № 5. - С. 632-636.

58. Першин Б.Б. Стресс, вторичные иммунодефициты и заболеваемость.-М., 1994.-190 с.

59. Петров Р.В. Иммунология М.: Медицина, 1982. - 368 с.

60. Петров Р.В. Иммунореабилитация и стратегия медицины // Int. J. Immunorehabil. 1994. - N 1, Suppl - P. 5-6.

61. Петров P.B., Манько B.M. Иммунодепрессоры М.: Медицина, 1971. -300 с.

62. Петров Р.В., Михайлова А.А., Фонина Л.А. Миелопиды // Современные проблемы аллергллогии, клинической иммунологии и иммуно-фармакологии: Тр. 2-го национального конгресса РААКИ. М.,1997. -С. 121-124.

63. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика иммуно-дефицитов // Иммунология. 1997. -N4. С.7-9.

64. Петров Р.В., Хаитов Р.М.,Орадовская И.В. Иммунологический мори-торинг больших групп населения страны // Иммунология. -1992.- N4. -С.43-53.

65. Пинегин Б.В. Препараты мурамилдипептидного ряда иммунотроп-ные лекарственные средства нового поколения // Int. J.Immunorehal. — 1997. - № 6. - С.85-87.

66. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И. / Препараты мурамилдипептидного ряда иммунотропные лекарственные средства нового поколения // Int. J. Immunorehabil - 1997 - № 6 - С.49-53.

67. Пинегин Б.Ф., Некрасов А.В., Хаитов P.M. Новые данные о клинических аспектах применения иммуномодулятора полиоксидония// Современные проблемы аллергии, иммунологии и иммунофармакологии: Тр. 5 конгресса РААКИ -М. 2002 - Т. 1 - С. 127-133.

68. Покровский В.В. Эпидемиология и профилактика ВИЧ-инфекции и СПИД. -М.: Медицина, 1996. 248 с.

69. Препараты нуклеиновых кислот и их применение в медицине. / А.М.Земсков, В.Г.Передерий, В.М.Земсков, Н.Г.Бычкова. Киев.: Здоровье, 1994 - 233 с.

70. Прилепин Н.А., Семенов Б.Ф. Вакцина против коклюша как Индуктор клеток-супрессоров, угнетающих местную реакцию трансплантант против хозяина // Журн. микробиол. 1980. - № 8. -С. 76-79.

71. Прилепин Н.А., Семенов Б.Ф. Неспецифическое действие вакцины на иммунологическую резистентность мышей // Журн. микробиол. -1980. -N 1. С.59-61.

72. Программированная клеточная гибель / В.С.Новиков(ред.)-СП.: Наука, 1996. 276 с.

73. Противоопухолевое действие миелопептида-2 / А.А.Михайлова, Г.К.Герасимова, Е.М.Трещалина и др. // Рос. хим. журн. 1998. -Т.27, N5. -С. 176-178.

74. Пшеничное В.А., Семенов Б.Ф., Зезеров Е.Г. Стандартизация методов вирусологических исследований. М.: Медицина, 1974. -169 с.

75. Регистр лекарственных средств России (РЛС). Ю.Ф.Крылов (ред.)

76. М.:РЕМАКО, 1997/1998. 878 с.

77. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000. -582 с.

78. Роль апоптоз в патогенезе и лечении заболеваний / В.Н.Цыган, Д.В.Булавин, А.Т.Марьянович и др. // Программированная клеточная гибель / В.С.Новиков (ред.) СПБ.: Наука, 1997. - С. 120-135.

79. Руководство по иммунологическим и а ллергологическим методам в гигиенических исследованиях. / В.Н.Федосеева, Г.В.Порядин, Л.В.Ковальчук, А.Н.Чередеев и др. М.: Промедэк, 1993. — 320 с.

80. Руководство по клинической лабораторной диагностике. / В.В.Меньшиков (ред.) М.: Медицина, 1982. - 576 с.

81. Семенов Б.Ф., Варгин В.В. Иммуномодуляция при вирусных инфекциях и вакцинации.- М.: ВИНИТИ, 1989. 163 с.

82. Семенов Б.Ф., Варгин В.В., Ожерелков С.В. Влияние вируса Тахиня на персистенцию вируса Лангат в центральной нервной системе мышей // Вопр. вирусол. 1980. - № 6 - С. 724-727. .

83. Семенова И.Б. Анатоксин стафилококковый очищенный: протективные и иммуномодулирующие свойства // Автореф. дис.канд. мед. наук. М., 1990. - 24 с.

84. Семенова И.Б. Принципы коррекции вторичных иммунодефицитов двумя различными по своей природе иммуномодуляторами -анатоксином стафилококковым очищенным и ликопидом // Ж.микро-биол. 1998. - N1. - С.100-104.

85. Семенова И.Б., Акатов А.К. АКДС-вакцина вызывает временную иммуносупрессию, исправляемую с помощью иммуномодулятора — анатоксина стафилококкового очищенного // Журн. микробиол. 1994. - № 6. - С. 78-79.

86. Семенова И.Б., Акатов А.К. Закономерности корригирующенго действия природного иммуномодулятора на вторичный иммунологический дефект, вызванный корпускулярной коклюшной вакциной // Журн. микробиол. 1994. - N5. С. 57-59.

87. Семенова И.Б., Акатов А.К. Закономерности антигенспецифической модуляции В-клеток мышей под влиянием очищенного стафилококкового анатоксина // Журн. микробиол. 1990. - № 9. -С. 80-85.

88. Семенова И.Б., Акатов А.К. Модуляция клеточного иммунитета in vivo и in vitro под действием анатоксина стафилококкового очищенного // Журн. микробиол. — 1993. № 1. - С. 65-68.

89. Семенова И.Б., Васильева И.Г., Акатов А.К. Коррекция Вторичного иммунологического дефекта, вызванного вирусом Коксаки ВЗ, с помощью иммуномодулятора природного происхождения //Журн. микробиол. 1993. - № 6. - С. 83-84.

90. Семенова И.Б., ДееваА.В., Пронин А.В. Влияние иммуномоду-лирующих доз анатоксина стафилококкового очищенного на спонтанную и митогениндуцированную пролиферацию спленоцитов мышей // Журн. микробиол. —1997. № 2. - С. 48-53.

91. Семенова И.Б., Семенов Б.Ф. Закономерности коррекции вторичных иммунодефицитов разными по своей природе иммуномодуляторами // Int. J. Immunorehab. 1997. - N6. - P. 35-40.

92. Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты: классификация, проблемы и перспективы // Аллергол. Иммунол. 2001 - № 1 С. 39-45.

93. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы.-М.: Медицина Здоровье. - 2003. - 240 с.

94. Синдром вторичной иммунной недостаточности (протоколы диагностики и лечения) / Н.И. Ильина, Т.В.Латышева, Б.В. Пинегин, Н.У. Сетдикова // Иммунология 2000 - № 5 - С. 4-7.

95. Синтетические иммуномодуляторы / Т.М.Андронова, И.М.Дозморов, М.ИМустафаев и др. М.: Наука, 1991.-199 с.

96. Состояние интерфероновой системы у детей, больных энтеробиозом / М.Г.Макрова, В.А. Доскин, З.С.Макрова и др. // Мед. паразитол. 1995. - N3. - С.56-57.

97. Стефани Д.В., Вельтшцев Ю.Е., Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста. Руководство для врачей.-М.: Медицина, 1996. 384 с.

98. Стресс увеличивает у мышей субпопуляцию пермессивных для вируса Лангат селезеночных макрофагов. / Б.Ф. Семенов,

99. B.В.Варгин, С.В.Ожерелков и др. // Журн. микробиол. 1998. - N31. C.57-60.

100. Судаков К.В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу М., 1998. - 263 с.

101. Физиологический анализ опыта, полученного белыми крысами в лабиринте. / Л.Г.Воронин, К.А.Никольская, Ш.К.Сагимбаева и др. // ДАН СССР. 1970. - Т. 217. - С. 1225-1231.

102. Физические нагрузки и иммунологическая реактивность / Б.Б.Першин, А.Б.Гелиев, Д.В.Толстов и др. // Аллергол. Иммунол. 2003 - № 3 — С. 46-64.

103. ФрейдлинИ.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляцци // Иммунология — 2001 № 5 — С. 4-7.

104. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Чередеев А.Н. Оценка иммунной системычеловека: современное состояние вопроса, сложности и достижения // Иммунология. 1998. - N.6. - С.8-10.

105. Хаитов P.M., Земсков A.M., Земсков В.М. Диснуклеотидоз и иммунологические расстройства // Иммунология 1996 - № 3 - С. 7-10.

106. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика и иммунотерапия нарушений иммунной системы // Практикующий врач — 1997 № 9. — С. 5-13.

107. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. 2003. - N4. - С. 196-203.

108. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах // Иммунология. 1996. — №6.-С. 4-9.

109. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология 2001 - № 4 - С. 4-6.

110. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. —2000. N5. - С. 4-7.

111. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства. // Лечащий врач. 1998. -№ 4. — С. 46-51.

112. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., ИстамовХ.И. Экологическая иммунология. М.: Издательство ВНИРО, 1995. 219 с.

113. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Латышева Т.В. Методические указания по испытанию новых иммуномодулирующих лекарственных средств. // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. 2002. - № 1 (9). - С. 11-22.

114. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А, Сидорович И.Г. Иммунология.-М.: Медицина, 2000. - 432 с.

115. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В, Андронова Т.М., Отечественные иммунотропные лекарственные средства // Лечащий врач. 1998.- N4. -С.46-51.

116. Хаитов P.M., ПинегинБ.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. 1999.- N1. - С. 14-17.

117. Хаитов P.M., ПинегинБ.В. Иммунодиагностика и иммунотерапия нарушений иммунной системы // Практикующий врач. 1997. -N9. -С.5-13.

118. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах // Иммунология. —1996. — N6. С.4-9.

119. Хозинский В.В., Семенов Б.Ф. Защитное действие клеточного иммунитета при экспериментальных флавивирусных инфекциях // Журн. микробиол; 1977. - № 9. - С. 65-68.

120. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов. /Р.М.Хаитов, И.С.Гущин, Б.В.Пинегин,

121. A.И.Зебрев. // Ведомости фармакологического комитета. 1999. - № 1. -С. 31-36.

122. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов /Р.В.Петров, Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин, И.С.Гущин. Методические рекомендации М.: Минздрав России. -1998.-28 с.

123. Экспериментальное обоснование иммунотерапии анатоксином стафилококковым очищенным / И.Б. Семенова, К.Н.Прозоровская,

124. B.В.Варгин и др. // Журн. микробиол. 1993. - № 2. - С. 99-101.

125. Юшков В.В., Петров В.Ф., Юшкова Т.А. Психоэмоциональный стресс. Пермь.,1996. -160 с.

126. Ярема И.В., Сипратов В.И., Сильманович Н.Н. Предоперационная иммуноподготовка // Лечащий врач. 1998. - N5. - С. 60-64.

127. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996.-N6. - С.4-9.

128. Ярилин А.А. Основы иммунологии.-М.: Медицина, 1999.-608 с.

129. A novel immunisuppressant, Fty 720, increases the efficiency of superantigen induced peripheral T-cell deletion while inhibiting negative selection in the thymus / C.Shimizu, X.K.Li, M.Kimura et al.

130. Immunology. 1998. - Vol. 94, N4. - P. 503-512.

131. Abramson J.C., Mills E.L. Depression of neutrofile function induced by viruses and its role in secondary microbial infections // Rev. Infect. Diseases. -1988. -N10. P. 326-341.

132. Acute 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) administration produces a rapid and sustained suppression of immune function in the rat / T.J. Connor, M.G. Mchamara, D.Finn et al. // Immunopharmacol. -1998. -Vol.38, N3. P. 253 -260.

133. Acute and long-term changes in T-lymphocyte subsets in response to clinical and subclinical measles / J.Lisse, B.Samb, H.Whittle et al. // Scand. J. Infect. Dis 1998. - Vol. 30, N1. - P. 17-21.

134. Acute ethanol intoxication inhibits neutrophile beta(2) integrin expression in rats during endotoxemia / P.Zhang, G.J.Bagby, M.Xie et al.//Alcohol. Clin.Exp.Res. 1998.- Vol.22, N1. - P.135-141.

135. Adenoviral mediated interferon gamma Phi gene therapy augments pulmonary host defense of ethanol treated rats/J.K.Kolls, D.H.Lei, D.Stolts et al. // Alcochol.Clin.Exp.Res. 1998. - Vol. 22, N1. - P.157-162.

136. AggarwalB.B. Tumor necrosis factors receptor associated signalling molecule and their role in activation of apoptosis, JNK and NF-kappal // Ann Rheum Dis. -2000. Vol.59, Suppl. 1. - P. 6-16.

137. Alafaleg A.J., HomeidaA.M. Effects of low doses of extradiol, testosterone and digidrosterone on the immune response of broiler chicks

138. Immunopharma.immunotoxicol. -1998. Vol.20, N2. - P.315-327.

139. Altered neuroimmunoendocrine communication of chronically increased brain corticotropinrealeasing hormone drive / J.M. H.M. Reul, M.S.Labeur, G.J.Wiegers, A.C.E. Linthorst // Ann. N.Y. Acad. Sci/ 1998. - Vol.840. -P.444-445.

140. Alveolar macrophage release of tumor-necrosis factor-alpha in chronic alcoholics without liver disease / K.Omidvari, R.Casey, S.Nelson et al. // Alcohol Clin.Exp.Res. -1998. - Vol. 22, N3. - P. 567-572.

141. Aroor A.R., Baker R.C., Ethanol inhibition of phagocytosis and superoxide anion production by microglia // Alcohol. 1998. Vol.15, N4. - P. 277-280.

142. BallowM. Primary cellular immunodeficiency disorders: antibody deficiency // Allergol. Immunol. 2003. - Vol. 4, N3. - P. 78 -90.

143. Beck M.A. Antioxidants and viral infections: host immune response and viral pathogenesity //J. Am. Coll. Nutr. 2001. -Vol. 20 (suppl.)-P. 284S-288S.

144. Beckge N.E. Parasitoids and Poly viruses an unusual mode of symbiosis in which a DNA virus cases host insect immunosuppression and allows the parasitoid to develop // Bioscience. - 1998. - Vol. 48, N4. - P.305-311.

145. Berkenbosch F., WolversD.A., DerijkR. Neuroendocrine and Immunological mechanisms in stress-induced immunomodulation // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1991. - Vol.40, N4-6. - P. 639-647.

146. Bocharov E.F., and Shalaurova O.V. Effect of Coxsackie virus infection on the immune response of mice to sheep erytrocytes // Acta Virol. 1983. -Vol. 23.-P. 351.

147. BonneauR.H. Stress induced effects on integral immune components involved in herpes simplex virus (HSV)-specific memory cytotoxic T-lymphocyte activation // Brain Behav. Immun. -1996. Vol. 10, N2.-P.139-163.

148. BothT-helper-1 type and T-helper-2 type lymhpokines are depressed in Posttrauma anergy / J/C/ Payana, J.D.Pellegrini, A.K.De et al.// J.Trauma. Injury. Infect. Critical care. 1998. - V.44, N6. - P. 1037-1045.

149. BucklyR.H. Primary cellular immunodeficiencies // Allergology and Immunology. 2003. - Vol. 4, N3. - P. 65 -77.

150. Cellular mechanisms of cold stress related immunosuppression and the action of interleukin-1 / E.G.Rybakina, S.N.Shanin, J.A.Kozinets etal. // Int.J.Tissue React. -1997. Vol.19, N3-4. -P.135-140.

151. Chandra R.K. Nutrition and immunology: from the clinic to cellular biology and back again // Proc. Nutr. Soc. 1999. - Vol. 58, N3. - P. 681-683.

152. CichonG., Strauss M. Transient immunosuppression with 15-deoxyspergualin prolongs reporter gene expression and reduces humoral immune response after adenoviral gene transfer // Gene Therapy. -1998. Vol.5, N1.-P.85-90.

153. Cocaine suppresses fetal immune system /J.L.Karlix, MBehnke, F.Daviseyler etal. //Pediat. Res. 1998. - Vol. 44, N1.-P. 368-374.

154. Collier S.D., Wu W J., Pruett S.B. Endogenous glucocorticoids induced by chemical stressor (ethanol) cause apoptosis in the spleen in B6C3FI female mice // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998. - Vol. 148, N1.- P. 176-182.

155. Contrasting effects of ultraviolet A and ultraviolet В exposure on the induction of tumor necrosis factor alpha in human skin / L Skov. H.Hansen. M.Allen et al. // Brit. J. Dermatol. -1998. -V.138, N2. P.216-220.

156. Cyclosporine A delays wound healing and apoptosis and suppresses activation of beta-A expression in rats / J.B.Petri, S.Schrk, S.Gebauer et al.

157. European J. Dermatol. 1998. -Vol. 8, N2. - P. 104-105.

158. Decreased CD4 and increased CD8 counts with T cell activation is assotiated with chronic helminth infection / A.Kalinkovich, Z.Weisman, Z.Greenberg et al. // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 114, N3.1. P. 414-421.

159. Depression of humoral and cell-mediated immune responses by coxsackieviruses in mice / M.Bendinelli, A.Rushi, M.Campa et al. //Experientia.- 1975.-Vol. 31.-P. 1227-1229.

160. Differential modulation of apoptpsis and necrosis by antioxide in immunosuppressed human lymphocytes / M.Rojas, M.T.Rugeles, D.P.Gil, P.Patino // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2002. - Vol. 180, N2. -P. 67-73.

161. Doenhoff M.J. Modulation of the immune response by parasitic infectious // Immune modulation by infectious agents / Zschiesche W. (ed) Jena: VEB Gustav Fischer Verlag. - 1987. - P.202-235.

162. DohertyT.M., SherA. IL-12 promotes drug induced clearance of Mycobacterium avium infection in mice / J. Immunol. 1998. - Vol. 60, N11.-P. 5428-5435.

163. Effect of cyclosporine on apoptpsis in human cultured monocytic Thp-1 cells and synovial macrophages / M.Cutolo, A.Barone, S.Accardo et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 1998.- Vol. 16, N4. - P. 417-422.

164. Epstein Barr virus infects and induces apoptosis in human neutrophils / B.Larochelle, L.Flamand, P.Gourde et al. // Blood. 1998. - Vol. 92, N1. -P. 98-105.

165. ErneN.R., NordinA.A. Plaque formation in agar by single antibody producing cells // Science. 1963. - Vol.140. - P. 405-408.

166. Espinosa E., Bermudez-Rattoni F. Behavior-immunity relationship: the role of cytocines // Rev. Invest. Clin. 2001. - Vol.53, N3. - P. 240-253.

167. Exersise-induced immunomodulation possible roles of neuroendocrineand metabolic factors / B.K.Pedersen, H.Bruunsgaard, M.Klokker etal. // Int. J. Sports Med. 1997. - Vol. 18, Suppl 1. - P. 82-87.

168. FaistE., SchinkelC., ZimmerS. Update on the mechanisms of immune suppression of injure and immune modulation //World J.Surg. 1996. -N 20 - P.454-459.

169. Fas antigen expression of hepatosytes and its modification by immunosuppressants / J.Jokoyama, A.Hayakawa, S.Hayashi et. al. // Digest. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42, N12. - P. 2471-2475.

170. Faunce D.R., Gregory M.S., Kovacs E.J. Acute ethanol exposure prior to thermal injury results in decreased T-cell responses mediated in part by increased production of IL-6 // Shock. -1998. Vol. 10, N 2. - P.135-140.

171. Field C.J., JohsonLR., ScheyP.D. Nutrients and their role in host resistance to infection // J. Leukoc. Biol. 2002. -Vol. 71. - P. 16-32.

172. Finger H. and von KonigC.H.W /Enhancement and suppression of immune responsiveness by bacteria, bacterial products and extracts // Immune Modulation by Infectious Agents / Zschiesche W. (ed) Jena: VEB Gustav Fischer Verlag. - 1987. - P. 16 - 113.

173. FK506 antagonizes apoptosis and c-jun protein expression in neural cultures / CJardin, F.Terro, M.Lesort et al. // Neuroreport. 1998. - Vol.9, N9.-P. -2077-2080.

174. FK506 inhibits anti IgM antibody, induces apoptosis and 17kd endonuclease activity in the human B-cell line, Mbc-1 / M.Higashigawa, J.Komada, J.Shimono et al. // Brit. J. Haematol. 1997. - Vol. 99, N4. -P. 908-913.

175. Glass W.G., Rosenberg H.F., Murphy P.M. Chemokine regulation of Inflamation during acute viral infection // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 3, N 6. - P. 467-473.

176. HackamDJ., RotsteinO.D. Host response to laparoscopic surgery —mechanism and clinical correlates // Canad. J. Surg. -1998. Vol. 41, N 2. -P.103-111.

177. Hadden J. W. Immunostimulants // Int.J.Immunorehabilit. 1996. - N 3. — P.3-10.

178. Hadden J.W. Immunostimulants //Immunol.Today -1993. -Vol.14. -P.275-280.

179. HIV-l Gp41 by common immunological epitope induces increased levels of antibodies against human interferon-beta in HIV-l positive individuals / Y.H. Chen, J.N.Feng, G.Stockl etal. //Mol.Immunol. 1997 -Vol.34, N18.-P.1259-1262.

180. Howie S.E.M., Harrison D.J., WyllieA.H. Lymphocyte apoptosis mechanisms and implication in disease //Immunol.Rev.- 1995.-Vol. 142.- P. 142.

181. Human cytomegalovirus induces Jc virus DNA replication in human fibroblasts / R.Heilbronn, J.Albrecht, A.Burcle et al. // Proc. Nat. ACAD. SCI USA. 1993. - Vol. 90, N 23. - P. 11406 - 11410.

182. Idova G., Cheido M., Devoino L. Modulation of the immune response by changing neuromediator systems activity under stress // IntJ.Immunopharmacol. 1997. -Vol.19, N9-10. -P.535-540.

183. Immune Modulation by Infectious Agents / Zschiesche W. (ed.) Jena: VEB Gustav Fischer Verlag. - 1987. -315 p.

184. Immune response effects of operative stress in a pediatric model / M.Mendozasagaon, C.Agitzelmann, K.Herrengansuguent et al.

185. J.Pediatr.surg. -1998. Vol.33, N 2. -P.388-393.

186. Immunology of parasitic infections / S. Cohen, E.N.Sadum (eds) Oxford, 1976.-498 p.

187. Immunomodulating drugs / V.S.T.Georgiev, H.Yamaguchi (eds) //Ann. N.Y. Acad.Sci. 1993. - Vol. 685.P. -816.

188. Immunomodulation by apoptosis-induced caspases for an influenza DNA vaccine delivered by gene gun / S.Sasaki, K.Q.Xin, K.Okudela et al. //GeneTher.-2002.-Vol.9,N 12.-P. 828-831.

189. Immunomodulation by cells of mononuclear phagocyte line in acute cold-stressed or cold-acclimatized mice / T.Kizaki, H.Yamashita, S.Oh-Ishi et al. // Immunology. 1996.- Vol.87, N 4. - P. 668.,

190. Immunomodulation of peripheral T cells in chickens infected with Marek's disease virus: involment in immunosuppression / T.Morimura, M.Hattori, K. Ohaski et al. // J Gen Virol. 1995. - Vol. 76 (Pt 12) - P. 2979-2985.

191. Immunoregulatory properties, of hexapeptide isolated from porcine bone marrow cell culture / F.Mikhailova, L.Fonina, E.Kirilina, S.Shanurin et al. // Regulatory Peptides 1994.- Vol. 53. - P. 203-209.

192. Immunosuppression by ultraviolet В rays via eyes in mice / K.Hiramoto, J.Mashita, T.Kateda et al. // Arch.Dermatol. Res. 1997 - Vol.289, N 2. -P.709 -711.

193. Immunosuppression induced by Trypanasoma cruzi and mouse hepatitis virus 3 is associated with thymus apoptosis / L.Verinaud, D.Wakelin, H.F.Sewell et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1998. - Vol. 5, N 2. -P. 186-191.

194. Immunosuppressive and antiparasitic effects of cyclosporine A on Hymolepis Nana infection in mice / K.Matsuzawa, F.Nakamura, M.Abe et al. // Int. J. Parasitol. 1998. - Vol. 28, N 4. - P. 579-588.

195. Immunotherapy of infections / K.N.Masini (ed) N.Y., Basel, Hong Kong: Marsel Dekker Inc., 1994. - 508 p.

196. Influence of treatment with immunosuppressive drugs in mice chronically infected with Trypanosome cruzi / S.G.Andrade, A.Carneiro, A.J.M.Desouza et al. //Int. J. Exp. Pathol. 1997. Vol. 78, N6.-P. 391-399.

197. Influenza vaccination in the prevention of acute otitis media in children / T. Heikkinen, O.Ruuskanen, M.Waris et al. // AJDC. 1991. Vol. 45. -p. 445-448.

198. Interferon -gamma: an overview of signals, mechanisms and functions

199. K.Schroder, P.J.Hertzog, T.Ravasi, D.A.Humme // J. Leukoc. Biol.- 2003. N2.-P. 89-97.

200. Jerrells T.R., Weinberg J. Influence of ethanol consumption on immune competence of adult animals exposed to ethanol in uterus // Alcochol.Clin. Exp.Res. 1998. - Vol. 22, N 2. - P.391-400.

201. Jonsdottir I.H. Neiropeptides and their interaction exersise and immune function // Immunol. Cell Biol. 2000. - Vol. 78, N 5. - P. 483-484.

202. Jonsdottir I.H. Special feature for the Olympics: effects of exersise on the immune system: neuropeptides and their interaction with exersise and immune function //Immunol. Cell Biol. 2000. -Vol. 78, N5.-P. 562-570.

203. Jooss K., Turka L.A., Wilson J.M. Blanting of immune responses to adenoviral vectors in mouse liver and lung // Gene Therapy. 1998. -Vol.5, N3.-P.309-319.

204. Khansari D.N., Murgo A.J. and Faith R.E. Effects of stress on the immune system // Immunol. Today. -1990. Vol.11, N 5. -P.170-175.

205. Kusnecov A.W., Rabin B.S. Stressor-induced alterations of immune function: mechanisms and issues // Int. Arch. Allergy Immunol. 1994. -Vol.105, N2.-P. 107-121.

206. Laparoscopic surgery and the systemic immune response / F.J.Vittimberga, D.P.Foley, W.C. Meyers et al. // Ann. Sur. 1998. - Vol.227, N 3. -P. 326-334.

207. Laudeslager M.L. Psychosocial stress and susceptibility to infectious diseases // Virus, immunity and mental disorders / E.Kurstak, Z.J.Lipowski, P.V.Morozov. -N.Y. & London.: Plenum Medical Book Company, 1987. -468 p.

208. Lomnitzer R., Rabson A.R. Immunosuppression after measels vaccination / Clin. Exp. Immunol. 1987. -Vol. 68. - P. 259-265.

209. Lopes-Varela S., Gonzalez-Gross M., Marcos A. Functional foods and the immune system: a review // Eur. J. Clin. Nutr. 2002 . - Vol. 56. -Suppl. 3. - P. 29-33.

210. Low-dose IL-2 reduces lymphocyte apoptosis and increases number CD4 cells in HIV-l patients with HAART /F.Pandolfi, M.Pierdominici, M. Marziali et al. // Clin. Immunol. 2000. - Vol. 94, N 3. - P. 153-159.

211. Mahidhara R., Billiar T.R. Apoptosis in sepsis // Crit. Care Med. 2000. -Vol. 28, (4 Suppl). - P. 105-113.

212. Manna S.K., Aggarwal B.B. Vesvarione suppresses TNF-induced activation of NF-kappa В c-Jun kinase, and apoptosis // J. Immunol. 2000. — Vol. 164, N 11. - P. 5815-5825.

213. MegidJ., Cremonini D.N., LeomilH. Distribution of rabies virus in infected mice, vaccinated and submitted to P.acnes as immunomodulator //Сотр. Immunol. Microbiol.Infect.Dis. -2002. -Vol.25, N4.-P. 237-248.

214. Metoclopramine a novel and safe immunomodulating agent for restoring the depressed macrophage immune function after hemorrhage

215. R.Zellweger, M.W.Wichmann, A.Ayala et al. // J.Trauma Injury Infect. Critical Care. 1998. - Vol. 44, N 1. - P.70-76.

216. Meydani S.N., Han S.N. Present knowledge in nutrition / 8th edition // Bowman B.A., Russell R.M. (Ed.) ILSI Press. Washington, 2001. -511 p.

217. Microbial threats to health / eds. M.S.Smolinski, M.A. Hamburg & J.Lederberg //The National Academies Press, Washington.-2003. — p. 396.

218. Mikhailova A.A. Individual myelopides as immunoreabilitation medicines of "new generation". // Int. J. Immunoreab. 1996.- N3. -P. 17-21.

219. Miller R.A. Aging and immune function: cellular and biochemical analises // Exp. Gerontol. 1994.- Vol. 29. - P. 21-35.

220. Modification of immune response by low dose ionising radiation: role of Apoptpsis / B.Shankar, S.Premachandran, S.D.Bharambe et al. // Immunol Lett. 1999.- Vol. 68, N 2-3. P. 237-245.

221. Modulatory effects of Epstein-Barr, herpes simplex and herpes 6 viral infections on cytokine synthesi s / J. Gosselin. L.Flamand, M.D. Addario et al. // J. Immunol. 1992.- Vol. 149, N 1. -P. 181-187.

222. Morphine induces splenocyte apoptosis and enhanced messenger-RNA expression of cathepsin В / P.C. Singhal, K.Reddy, N.Franki et al. // Inflammation. 1997. - Vol.21, N6. P.609-617.

223. Muller F., Haung C.J., Froland S.S. New immunopathogenetic aspects of infecious diseases // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 1995. - Vol. 115, N 26. -P. 3259-3262.

224. Nehlsen-Cannarella S.L. Cellular responses to moderate and heavy exersise // Clin. J. Physiol. Pharmacol. 1998. - Vol. 76, N 5. - P. 485-489.

225. Nutrient modulation of the immune response / B.A.Bowman, R.M.Russel (eds.) LSI Washington, 2001.-385 p.

226. OdakoC., ToyodaE., NemotoK. Immunosupressant deoxyspergualin induces apoptotic cell death in dividing cells // Immunology. Vol.95, N3.-P. 370-376.

227. On the chemistry and biology of bacterial endotoxic lypopolisaccharides / Hoist O., Ulmer A. J., Brade H. e al // Immunotherapy of infections

228. Mashihi K.M, (ed) NY, Basel, Hong Kong - Marsel Dekker., 1994.-P. 281-308.

229. Ozherelkov S.V., Khozinsky V.V., SemenovB.F. Replication of Langat virus in immunocompetent cells of mice subjected immobilization stress. // Acta virol. 1990. - Vol.34. - N 3. - P. 291-294.

230. Petrov R.V., Mikhailova A.A., Fonina L.A. Bone marrow immunoregulatory peptides (myelopeptides): Isolation, structure and functional activity // Biopolimers (Peptide Science) 1997. -Vol. 43, N 2.-P. 139-146.

231. Platasalaman C.R. Brain injury and immunosuppression // Nature Med. -1998. Vol.4, N 7. - P.768-769.

232. Pollock R.E., Lotzova E., Stanford S.,D. Surgical stress impairment of murine natural killer cell cytotoxicity involves pre- and postbiding events // J. Immunol. 1989. -Vol. 143, N 10. - P. 3396-3403.

233. Restoration of murine cytomnegalovirus (MCMV) induced myelosuppression by ASIOI/ B.Sredni, Z,Rosenthael-Galili, H.Michlin et al // Immunol. Lett 1994. - Vol. 43. - N 3.- P. 159-165.

234. Rouse B.T., Horohov D.W. // Rev. Infect. Dis. -1986. Vol. 8. - P. 850873.

235. Sandy C., BorrellJ., GuazaC. Behavioral factors in stress-inducedimmunomodulation // Behav. Brain Res. 1992. - Vol. 48, N 1.- P. 95-98.

236. Schaffer M., Barbul A. Lymphocyte function in wound healing and following injure // BritSurg. 1998. - Vol.85, N 4. - P. 444-460.

237. Schwacha M.G., Somers S.D. Thermal injury-induced immunosuppression in mice // J.Leukoc. Biol. 1998. - Vol.63, N 1. - P.51-58.

238. Schwarz T. Mechanisms of UV-induced immunosuppression-link between UV-induced tolerance and apoptosis // European J. Dermatology. 1998.-Vol. 8, N3.-P. 196-197.

239. Sonmez E. Antihepatitis В response to hepatitis В vaccine administreted simultaneously with tetanus toxoid in nonresponder individuals // Vaccine. 2002. - Vol. 21, N 3-4. P. 243-246.

240. Stress, neuropsychiatric disorders and immunological effect exerted by benzodiazepines / V.Coveli, A.B.Maffione, C.Nacci et al. // Immunopyarmacol Immunotoxicol. 1998. - Vol.20, N 2. - P. 199-209.

241. Stress, the immune system and psychiatry / B.Leonard, K.Miller (eds.) — N.Y. Plenum Press, 1995.- 482 p.

242. Stress-assotiated immunomodulation and herpes simplex virus infections / B.Saints, J.M.Loutsch, M.E.Marquart, J.M. Hill // Med. Hypotheses. -2001. Vol.56, N 3. - P. 348-356.

243. Stress-induced immunomodulation is altered in patients with atopic dermatitis / A.Buske-Kirschbaum, A.Gierens, H.HoIling, D.H.Hellhammer // J. Neiroimmunol. 2002. - Vol.129, N 1-2. - P. 161-167.

244. Stress-induced immunosuppression and virus infection. / B.F.Semenov, S.V.Ozerelkov, K.A.Nikolskaya et al. // Society, stress and health incountries undergoing rapid transition. M., 1995. - P. 35.

245. Suppression of immunological response delivered from microencapsulated cells / M/A. Potter, S.Hymus, T.Stockley, P.L.Chang // Hum. Gene Ther. -1998. Vol. 9, N 9. - P. 1275-1282.

246. The effect of emotional stress on the primary humoral immunity of rats / F. Shao, W.Lin, W.Wang et al. // J. Psychopharmacol. 2003. -Vol. 17, N2. -P. 179-183.

247. The effect of recombinant human insulin like growth factor -1 on immunological recovery in the malnourished alcoholic rat / C.L.Mendhall, G.A.Roselle, C.J. Grossman et al.// Alcochol.Clin.Exp.Res. 1997. - Vol. 21, N9.-P. 1682-1689.

248. The immunomodulating glicoprotein extract from Klebsiella pneumoniae effect on human monocyte death by apoptosis J.Estaquer, C.Bloy, F.Corallo et al. // Immunophamacology. 1998. Vol. 39,N2. - P. 157-164.

249. Thermal injury induces thymocyte apoptosis in the rat / T.Nakanishi, J.Nishi, E.F.Sato et al. // J.Trauma. -1998.- Vol. 44, N1. P. 143-148.

250. Transient immunosuppression allows transgene expression following readministratoin of adenoassociated viral vectors / W.C.Manning, S.Zhou, M.P.Bland et. Al. // Hum.Gene Ther. 1998. - Vol. 9, N 4. -P.477-485.

251. Trypanasoma cruzi surface mucin TcMuc-e2 expressed on higher eukariotic cells induces human T cell anergy, wich is reversible / P.F.Argibay, J.M. Di Noia, A.Hidalgo et al. // Glycobiology. 2002. -Vol. 12,N l.-P. 25-32.

252. Vezikari T. Suppression of lymphocyte PHA-responsiveness after rubella vaccination with Gendehille and RA 27/3 strains // Scand. J.Infect. Dis. -1980.-N7.- P. 7-12.

253. Welters I. Opioids and immunosuppression. Clinical relevance? // Anaesthesist. 2003. - Vol. 52, N5. - P. 442-452.

254. Willinger В., Aspock С. Nosocomial aspergilosis an overview of its causes and prevention // Wien Klin. Wochen Schr. 1998.- Vol. 110, N 11. - P. 388-392.

255. Wilson M., Seymour R., Henderson B. Bacterial perturbation of cytokine networks / Infect. Immun. 1998. - Vol. 66, N 2. - P. 2401-2409.

256. Xu Y.X.,Ayala A.,Chaudry J.H. Prolonged immunodepression after trauma and hemorrhagic shock // J.Trauma Injury InfectCritical Care. -1998. Vol. 44, N 2. - P.335-341.

257. Yang E.V., Glasser R. Stress-induced immunomodulation and the implications for health // Int Immunopharmacol. 2002. - Vol. 2, N 2-3. — P. 315-324.

258. Yang E.V., Glasser R. Stress-induced immunomodulation: impact on immune defenses against infectious disease // Biomed. Pharmacother. -2000. Vol.54, N 5. - P. 245-250.

259. Zinc, iron, and magnesium status in athlets influences on the regulation of exersise-induced stress and immune function / D.Konig, C.Weinstock, J.Ktul et al. // Exerc. Immunol. Rev. - 1998. - N 4. - P. 2-21.

260. Zschiesche W., Semenov B.F., Denner J. Stimulation and suppression of immune responsiveness by viruses // Immune Modulation by Infectious Agents / Zschiesche W. (ed.) Jena: VEB Gustav Fischer Verlag. - 1987. -P. 114-201.