Закономерности изменения функционирования системы нейроэндокринной регуляции и особенности окислительного стресса у больных сахарным диабетом I типа с различным статусом сперматогенеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Беленькая, Лилия Васильевна

• Беленькая, Лилия Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Беленькая, Лилия Васильевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

ОБ ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ РЕПРОДУКТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ЗДОРОВЫХ МУЖЧИН И БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Основные патогенетические механизмы развития сахарного диабета и его осложнений.

1.2. Эпидемиологические аспекты нарушений репродуктивной функции у мужчин, больных сахарным диабетом I типа.

1.3. Состояние системы нейроэндокринной регуляции у больных сахарным диабетом I типа с репродуктивными нарушениями.

1.4. Система «ПОЛ - АОЗ» у больных сахарным диабетом I типа в зависимости от состояния фертильности.

1.4.1. Состояние процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в норме

1.4.2. Состояние процессов ПОЛ и АОЗ у больных сахарным диабетом

1.5. Элементный статус у больных сахарным диабетом I типа в зависимости от состояния фертильности.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинических групп.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СПЕРМОГРАММЫ И СОСТОЯНИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ СИСТЕМ У МУЖЧИН, БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I ТИПА.

3.1. Оценка показателей спермограммы у здоровых мужчин и больных сахарным диабетом I типа с нормоспермией и патоспермией.

3.2. Состояние гипофизарно-гонадной, гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-надпочечниковой систем у фертильных мужчин и больных сахарным диабетом I типа.

3.3. Состояние системы «ПОЛ-АОЗ» у больных сахарным диабетом I типа и нарушением сперматогенеза.

3.4. Состояние макро- и микроэлементного состава в биосубстратах (лобковые волосы и сперма) фертильных мужчин и больных сахарным диабетом I типа.

ГЛАВА 4. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности изменения функционирования системы нейроэндокринной регуляции и особенности окислительного стресса у больных сахарным диабетом I типа с различным статусом сперматогенеза»

Сахарный диабет является одной из актуальных проблем здравоохранения в мире, которая определяется не только его широкой распространенностью, но и большой частотой сопутствующих осложнений, ранней инвалиди-зацией и смертностью. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире по минимальным оценкам около 170 млн. человек страдают сахарным диабетом, а к 2030 году ожидается увеличение их числа до 366 млн. человек. В России в настоящее время насчитывается 4 576 ООО больных диабетом (по данным официального сайта ВОЗ), в связи с чем, работает утвержденная Правительством РФ Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» на период 2007— 2011 гг. Среди основных задач программы, наряду с улучшением профилактики и сокращения масштабов распространения диабета, уменьшением случаев развития осложнений, является увеличение продолжительности и качества жизни больных.

Одним из серьезных проявлений нарушений углеводного и других типов метаболизма у мужчин больных СД I типа следует отметить расстройство репродуктивной функции, обусловленное патологией сперматогенеза, которое на первом этапе заболевания может носить функциональный транзиторный характер, но в дальнейшем при сочетанном воздействии ряда неблагоприятных факторов может трансформироваться с формированием стойкой патос-пермии. Из этих факторов в первую очередь необходимо отметить нарушение нейроэндокринного статуса, которое особенно демонстративно у больных СД I типа и которое определяет совокупность адаптивных и дизадаптивных реакций целостного организма на системном и метаболическом уровне, что, в частности, отражается современной концепцией «гормоны регулируют все» [Тиктинский O.JL, Михайличенко В.В., 1999].

Из разнообразных метаболических факторов, которые определяют стратегию обменных процессов и могут потенциально влиять на развитие патос-пермии у пациентов СД I типа, существенный интерес представляет система перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита» (ПОЛ-АОЗ), дисбаланс которой сопровождает или является причиной более 200 заболеваний у человека [ЗенковН.К., Панкин В.З., Меньщиков Е.Б., 2001; Панкин В.З., Ти-хадзеА.К., Беленков Ю.Н., 2001; ЛюБ.Н., 2002; Колесникова Л.И. и др., 2002-2009; Марков Х.М., 2005; Луцкий М.А., Есауленко И.Э., 2006; Меныци-коваЕ.Б. и соавт., 2006-2008; Колесниченко Л.С. и соавт., 2009]. В этом аспекте представляется также весьма вероятной и роль биоэлементов, регулирующих активность подавляющего числа ферментов [Панченко Л.Ф., 2004; Ребров В.Г., Громова О.А., 2008], содержание которых может быть не только маркером репродуктивных нарушений у мужчин с СД I типа, но и оказывать влияние на их закрепление, прогрессирование или минимизацию. Приведенные выше теоретические представления о роли некоторых ключевых системно-метаболических механизмов, как потенциальных факторов в возникновении и развитии репродуктивных нарушений у мужчин при СД I типа, тем не менее, не могут дать ответ на вопрос о том, какое их сочетание и соотношение приводит к развитию патоспермии, и при каких условиях тяжелая нейроэн-докринная патология не сопровождается бесплодием.

В связи с вышеизложенным, целью работы явилось выяснение закономерностей изменения показателей системы нейроэндокринной регуляции, процессов ПОЛ-АОЗ, биоэлементного статуса у больных сахарным диабетом I типа в зависимости от состояния сперматогенеза, для патогенетического обоснования принципов профилактики и лечения репродуктивных нарушений.

Для реализации поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

1. Установить функциональное состояние гипофизарно-тиреоидного, ги-пофизарно-гонадного, гипофизарно-надпочечникового звеньев системы нейроэндокринной регуляции у мужчин больных сахарным диабетом I типа в зависимости от состояния сперматогенеза.

2. Оценить особенности окислительного стресса у мужчин больных сахарным диабетом I типа в зависимости от состояния сперматогенеза.

3. Определить элементный статус в биологических субстратах (сперма, лобковые волосы) у мужчин больных сахарным диабетом I типа в зависимости от состояния сперматогенеза.

4. Установить среди параметров системы нейроэндокринной регуляции, процессов ПОЛ-АОЗ, элементного статуса наиболее значимые факторы, участвующие в формировании нарушений сперматогенеза у больных сахарным диабетом I типа.

Научная новизна

Впервые установлено, что состояние отдельных звеньев системы нейроэндокринной регуляции у мужчин больных СД I типа в зависимости от состояния сперматогенеза характеризуется различным уровнем ее функционирования: у мужчин больных СД I типа с нормоспермией выявляется ее повышенная активность, в то время как у больных с патоспермией — снижение ее функционирования.

Новыми являются данные о наличии особенностей окислительного стресса у больных СД I типа, заключающиеся у больных с патоспермией в дисбалансе системы «ПОЛ-АОЗ» (изначально высокая окисленность липидов плазмы, Дв.св., высокий уровень МДА, низкое значение АОА, что не компенсируется некоторым повышением концентрации токоферола и GSH). Состояние системы «ПОЛ-АОЗ» у больных с нормоспермией близко к равновесию, о чем свидетельствует низкий уровень окисленности липидов, который в значительной степени отражает незначительное накопление вторичных продуктов ПОЛ и величины общей АОА.

Приоритетными являются данные об установлении региональных нормативных показателей микроэлементного статуса у мужчин фертильного возраста, проживающих в Иркутской области, и у больных СД I типа в зависимости от состояния сперматогенеза.

Впервые на основании многофакторного дискриминантного анализа, выявлены наиболее значимые показатели в системе нейроэндокринной регуляции, процессов ПОЛ-АОЗ и элементного статуса у больных СД I типа, позволяющие отнести пациентов в группы с нормо- или патоспермией.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что установленные различия в функционировании различных звеньев системы нейроэндокринной регуляции, процессов ПОЛ-АОЗ и элементного состава у больных СД I типа доказывают их важную роль в формировании патологического состояния - патоспермии, что является основанием для разработки патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения.

Разработаны региональные нормативные показатели оценки элементного статуса у мужчин фертильного возраста, проживающих в Иркутской области, и его особенности у больных СД I типа в зависимости от состояния сперматогенеза.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены:

- на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006);

- на Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы медико-демографического развития и воспроизводства населения в России и регионах Сибири» (Иркутск, 2007);

- на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы бесплодного брака» (Иркутск, 2007);

- на XVII ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Казань, 2007);

- на Всероссийской научно-практической конференции «Здоровая семья — здоровый ребенок» (Иркутск, 2009);

- на X юбилейном Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009);

- на Всероссийской научно-практической конференции по акушерству и гинекологии (Кемерово 2010).

Внедрение в практику

Полученные результаты диссертационной работы внедрены в работу инновационного центра клиники Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН.

Публикации

Соискатель имеет 8 опубликованных работ, из которых 3 — в научных журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов, списка литературы, включающего 244 источника (149 на русском и 95 - на иностранных языках). Текст диссертации иллюстрирован 14 таблицами, 3 рисунками и концептуальной схемой.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Беленькая, Лилия Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Состояние гипофизарно-тиреоидного звена у больных СД I типа без нарушений сперматогенеза характеризуются увеличением общих фракций тирео-идных гормонов на 35,3 и 30,5 %, снижением уровня свободной фракции ТЗ — на 21,4 % по отношению к здоровым мужчинам, при этом достоверных различий в содержании свободной фракции Т4 и ТТГ не выявлено, а с патоспермией - снижением его функционирования по отношению как к здоровым лицам, так и больных СД I типа без нарушений процессов сперматогенеза.

2. У больных СД I типа и нормоспермией гипофизарно-гонадная активность характеризовалось повышением уровня тестостерона, ФСГ (на 71 и 255 % соответственно), снижением концентрации пролактина, 17-ОН-ПГ (на 15 и 56 % соответственно) при неизменном уровне JIT, ДГЭА в сравнении с контролем.

3. У пациентов с патоспермией отмечено увеличение концентрации тестостерона, ФСГ (на 39,8 и 235 %) и снижение уровня пролактина, 17-ОН-ПГ (на 18 и 23 % соответственно) по отношению к контролю без достоверных изменений других показателей гипофизарно-гонадальной системы.

4. Состояние процессов пероксидации липидов у больных СД I типа с нормоспермией характеризовалось увеличением только содержания ТБК-активных продуктов в 1,3 раза при снижении общей антиокислительной активности в 1,53 раза по отношению к здоровым мужчинам.

5. Состояние процессов пероксидации липидов у больных СД I типа с патоспермией характеризовалось повышением ТБК-активных продуктов в 1,6 раза, снижением субстратов окисления «двойные связи» в 1,43 раза при снижении общей антиокислительной активности в 1,42 раза по отношению к здоровым мужчинам.

6. У больных СД I типа с патоспермией на фоне увеличения содержания токсических микроэлементов отмечается снижение эссенциальных, а у пациентов без нарушения сперматогенеза установлено увеличение токсических микроэлементов без изменения уровня эссенциальных.

7. Применение метода многофакторного дискриминантного анализа с учетом наиболее значимых показателей в системе нейроэндокринной регуляции, процессов ПОЛ-АОЗ, элементного статуса, позволяет отнести больных в группы с патоспермией и без таковой с уровнем значимости 92,8 %.

8. Включение наиболее значимых показателей системы нейроэндокринной регуляции, процессов «ПОЛ - АОЗ», элементного статуса в уравнения канонической величины позволяет отнести больных сахарным диабетом 1 типа в группы с патоспермией и нормоспермией с уровнем значимости 92,8 %.

ГЛАВА 4 ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сахарный диабет является одной из актуальных проблем здравоохранения в мире, которая определяется не только его широкой распространенностью, но и большой частотой сопутствующих осложнений, ранней инвалиди-зацией и смертностью. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире по минимальным оценкам около 170 млн человек страдают сахарным диабетом, а к 2030 г. ожидается увеличение их числа до 366 млн. человек. В России, по данным официального сайта ВОЗ, в настоящее время насчитывается 4 576 ООО больных диабетом. В Российской Федерации работает утвержденная Правительством РФ Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» на период 2007-2011 гг. В число основных задач программы, наряду с улучшением профилактики и сокращением масштабов распространения диабета, уменьшением случаев развития осложнений, входит увеличение продолжительности и качества жизни больных.

Среди различных нарушений репродуктивной функции больных СД I типа следует отметить патологию сперматогенеза, которая на первом этапе может носить преходящий характер, связанный с функциональными расстройствами, но в случае отсутствия коррекции может приводить к формированию морфологических нарушений. Для поддержания репродуктивного потенциала у мужчин необходимо функционирование процесса сперматогенеза на оптимальном уровне, что зависит от различных факторов.

Не вызывает сомнений, что неспецифические механизмы реактивности организма определяются и реализуются в первую очередь изменениями функционального состояния системы нейроэндокринной регуляции, биоэлементного статуса и некоторых неспецифических процессов, каковыми являются компоненты системы перекисного окисления липидов и антиокислительной активности (ПОЛ - АОЗ). Вместе с тем, до пор недостаточно четко было определено, в каких взаимоотношениях находятся гипофизарно-тиреоидное, ги-пофизарно-гонадальное, надпочечниковое звенья системы нейроэндокринной регуляции, процессы ПОЛ-АОЗ и биоэлементы у больных сахарным диабетом I типа, в зависимости от состояния сперматогенеза.

В связи с вышеизложенным, целью работы явилось выяснение закономерностей изменения показателей системы нейроэндокринной регуляции, процессов ПОЛ-АОЗ, биоэлементного статуса, их взаимоотношений у больных сахарным диабетом I типа и нарушением сперматогенеза для патогенетического обоснования принципов коррекции и лечения репродуктивных нарушений.

Для достижения поставленной цели было проведено обследование 40 мужчин фертильного возраста (27 ± 4,6 года), больных сахарным диабетом I типа, проходивших стационарное лечение в эндокринологическом отделении городской клинической больницы № 8 г. Иркутска. Диагноз сахарного диабета I типа верифицировался в результате комплексного клинико-анамнестического и лабораторного исследований, в соответствии с последним диагностическим алгоритмом, рекомендованным ВОЗ.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых мужчин с реализованной репродуктивной функцией и сравнимых по возрасту с клинической группой (28 ± 4,3 года) (р > 0,05).

Анализ эякулята является кардинальным тестом, позволяющим сделать заключение о сохранности фертильности, наличии и степени ее нарушения, а также о бесплодии.

При анализе эякулята в группе здоровых мужчин отклонений от нормативных значений (ВОЗ) не выявлено, поэтому эти показатели спермограммы соответствуют нормоспермии.

В нашем исследовании по оценке показателей спермограммы у больных СД I типа установлено наличие нормальных показателей спермограммы у большинства больных СД I типа (61 %) и наличие патоспермии (39 %) в виде олиго-, олигоастенозооспермии и астенозооспермии. На основании наличия или отсутствия нарушений в сперматогенезе все больные с диабетом были разделены на группы с нормоспермией и патоспермией. В группе больных СД I типа с патоспермией выявлены достоверные отличия в показателях подвижности сперматозоидов как по отношению к контрольной группе, так и к группе сравнения. Кроме того, судя по показателям жизнеспособности половых клеток (эозиновый тест, дыхательная способность), у мужчин в группе с патоспермией также имеется более низкий диапазон значений по сравнению с контрольной группой и группой сравнения, что подтверждает наше предположение об участии апоптотического процесса и метаболических нарушений в формировании патоспермии у пациентов с нарушением углеводного обмена.

При оценке состояния гипофизарно-тиреоидного звена системы нейроэндокринной регуляции у больных СД I типа по сравнению с лицами контрольной группы выявлено увеличение концентраций общих тиреоидных гормонов (ТЗ, Т4), снижение свободной фракции трийодтиронина и неизменном уровне свободного тироксина.

По нашему мнению, увеличение уровня общих тиреоидных гормонов, является компенсаторной реакцией на снижение наиболее активного гормона — свободного трийодтиронина, направленной на поддержание общего обмена веществ организма на оптимальном уровне. Тенденция к снижению ТТГ является следствием угнетения тиреотропной функции гипофиза в ответ на повышение уровня периферических гормонов по принципу «обратной связи» регуляции гипофизарно-тиреоидной системы. Все эти изменения обусловлены компенсаторно-адаптационными реакциями гипофизарно-тиреоидной системы, направленными на коррекцию метаболических нарушений углеводного обмена у больных с СД I типа. Учитывая, что инсулин является в некоторой степени антагонистом Т4 и ТЗ, тенденция к снижению концентрации ТТГ у больных СД I типа может быть обусловлена влиянием терапевтических доз инсулина, применяемых у этих больных, с целью компенсации уровня гликемии.

В результате проведенных исследований по оценке состояния гипофи-зарно-гонадного звена системы нейроэндокринной регуляции установлено достоверное увеличение уровня тестостерона и ФСГ в группе мужчин, больных СД I типа по сравнению с контрольной группой.

При этом отмечалось относительное снижение уровня ЛГ и ДГЭА в исследуемой группе. Увеличение концентрации тестостерона при тенденции к снижению ЛГ и ДГЭА можно расценивать как адаптивную реакцию гипофи-зарно-тестикулярного звена, направленную на поддержание состояния системы гормональной регуляции, обеспечивающей репродуктивный статус пациентов. Увеличение уровня ФСГ в данной категории больных по сравнению с контрольной группой, возможно, является компенсаторной реакцией, направленной на стимуляцию процессов сперматогенеза. Установленное снижение уровня 17-ОН-прогестерона в группе больных сахарным диабетом I типа, вероятно, обусловлено его повышенным расходом на мобилизацию синтеза кор-тизола, обеспечивающего сдерживание стресс-реакции как гормона, ответственного за данный процесс.

Таким образом, результаты, полученные при сравнительном анализе показателей, оценивающих состояние гормональной системы у мужчин, больных СД I типа, позволяют сделать вывод, что нарушение углеводного обмена у данной категории больных способствует дизрегуляции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидного и гипоталамо-гипофизарно-тестикулярного звеньев регуляции эндокринной системы. В связи с этим коррекция данных нарушений эндокринной системы является патогенетически обоснованной в коррекции и профилактике функционально-метаболических нарушений у мужчин, больных сахарным диабетом I типа.

Следующим этапом исследования явилось выяснение особенностей гормональной регуляции у больных сахарным диабетом I типа, в зависимости от состояния процессов сперматогенеза. Это обусловлено тем фактом, что нарушения процессов сперматогенеза не являются обязательными для больных сахарным диабетом I типа. В связи с этим, больные сахарным диабетом I типа были разделены на 2 группы, в зависимости от состояния сперматогенеза.

У больных СД I типа с нормоспермией установлено увеличение концентраций общих гормонов щитовидной железы: ТЗ и Т4 на 35,3 и 30,5 %, соответственно, по отношению к здоровым мужчинам. При этом отмечалось снижение уровня свободной фракции ТЗ на 21,4 %. Достоверных различий в содержании свободной фракции Т4 и тиреотропного гормона не выявлено.

У больных СД I типа с патоспермией при анализе изменений в функционировании гипофизарно-тиреоидной системы выявлено снижение концентрации св.ТЗ на 34,7 %. Достоверных изменений в содержании общих гормонов щитовидной железы (ТЗ и Т4), св.Т4 и ТТГ по отношению к контролю не установлено.

Состояние гипофизарно-тиреоидной системы у больных СД I типа с патоспермией характеризовалось более низким уровнем функционирования по отношению к таковым больным, но без нарушений процессов сперматогенеза.

Полученные данные свидетельствуют о различном характере перестройки в функционировании гипофизарно-тиреоидной системы у больных СД I типа в зависимости от состояния процессов сперматогенеза. По нашему мнению, у больных СД I типа и нормоспермией изменение тиреоидного статуса, выражающееся увеличением общих тиреоидных гормонов при умеренном снижении св.ТЗ и низменных уровнях св.Т4 и ТТГ, свидетельствует об активации скорости метаболизма гормонов щитовидной железы, обеспечивающего усиление основного обмена организма и, как следствие, повышение активности различных функциональных систем организма, включая и репродуктивную. В то же время изменения в содержании гормонов ГТС у больных СД I типа с патоспермией свидетельствует об ином характере перестройки ее функционирования. В данной ситуации можно предполагать, что такой характер изменения функционального состояния ГТС, а именно, неизменное содержание как периферических гормонов (ТЗ, Т4, св.Т4), так и уровня ТТГ, являющегося регуляторным гормоном гипофиза данной системы, при снижении активной свободной фракции ТЗ, не обеспечивает адекватной перестройки функционирования гипофизарно-тиреоидной системы, направленного на поддержание оптимального гомеостаза организма, и в частности его репродуктивного звена.

В результате проведенных исследований по оценке состояния гипофи-зарно-гонадного звена системы нейроэндокринной регуляции в группе мужчин, больных СД I типа в зависимости от состояния сперматогенеза по сравнению с контрольной группой были установлено, что у больных сахарным диабетом I типа с нормоспермией по сравнению с группой контроля отмечается увеличение уровней тестостерона и ФСГ при неизменном уровне ЛГ, ДГЭА, 17-ОН-прогестерона и пролактина.

По нашему мнению, более высокие уровни тестостерона и ФСГ в группе больных СД I типа без нарушений в спермограмме свидетельствуют об адаптивной перестройке в гипофизарно-гонадной системе, направленной на сохранение и поддержание нормального сперматогенеза.

При оценке состояния гипофизарно-гонадной системы у больных сахарным диабетом I типа с патоспермией характеризовалось снижением уровней 17-ОН-прогестерона и пролактина. Достоверных различий в содержании ЛГ, ФСГ, тестостерона, ДГЭА не установлено. 17-ОН-прогестерон — стероидный гормон, продуцирующийся в надпочечниках, является промежуточным продуктом метаболических превращений прогестерона и 17-ОН-гидроксипрегеналона в кортизол. Кроме того, в надпочечниках 17-ОН-прогестерон может метаболизироваться в андростендиол — предшественник гормонов тестостерона и эстрадиола. В связи с вышеизложенным, снижение уровня 17-ОН-прогестерона, возможно, является следствием повышенного расхода для поддержания уровней кортизола и тестостерона на относительно высоком уровне. Снижение концентрации пролактина, возможно, является следствием истощения пролактинергической системы, входящей в стрессли-митирующую функцию организма

Таким образом, в результате проведенного исследования установлены четкие различия в функционировании гипофизарно-тиреоидного и гипофи-зарно-гонадного звеньев системы нейроэндокринной регуляции у больных СД I типа с различным состоянием сперматогенеза, что может являться дополнительным критерием в прогнозировании развития инфертильности у мужчин.

Следующим этапом данного исследования явилась оценка состояния системы «ПОЛ - АОЗ» у больных сахарным диабетом I типа и здоровых мужчин с реализованной репродуктивной функцией.

При исследовании первичного звена ПОЛ у пациентов с СД I типа, который включает в себя образование сопряженных двойных связей (ДК, КД-СТ) на первый взгляд наблюдается отсутствие активации пероксидации липидов, так как эта величина не отличается от таковой у здоровых мужчин. О реальной активации ПОЛ у больных СД I типа свидетельствуют результаты по измерению концентрации МДА, которая у этих пациентов выше, чем у здоровых мужчин. Несмотря на то, что однозначно было установлено повышение только одного показателя ПОЛ, это является достаточным критерием для заключения об активации этого многоступенчатого процесса, тем более что разнообразные продукты пероксидации липидов, в которые входит МДА, обладают многосторонним повреждающим эффектом на многие биополимеры и клеточные структуры.

Активация ПОЛ у пациентов с СД I приводит к дисбалансу системы «ПОЛ - АОЗ», который наиболее отчетливо выражается в снижении величины общей АОА по сравнению с аналогичным показателем в контроле.

Наблюдается сохранение активности СОД на уровне величин контроля. Следует заметить, что поддержание активности СОД у этих пациентов происходит в условиях интенсивного гликирования ферментного белка, нарушающего его нативную структуру [Агаджанян Н.А., Скальный А.В., 2001]. В связи с этим можно предположить, что стабильный уровень реакции дисмутации супероксида обеспечивают неповрежденные гликированием молекулы фермента за счет повышения своей функциональной активности. При оценке содержания витаминов ретинола и а-токоферола в исследуемых группах достоверных различий не установлено. При оценке состояния системы глутатиона различий между окисленной и восстановленной формами в анализируемых группах не выявлено.

Следующим этапом нашего исследования явилось выявление особенностей в системе «ПОЛ - АОЗ» в зависимости от состояния сперматогенеза, учитывая наличие признаков устойчивости защитных систем в структуре регуляции этого процесса.

При сравнении уровней субстратов ПОЛ — «двойных связей» в сыворотке крови у мужчин с патоспермией на фоне СД I типа отмечено достоверное снижение этого показателя по сравнению с контролем и группой больных СД I типа и нормоспермией. Оценка первичного звена ПОЛ, которое включает в себя образование сопряженных двойных связей (ДК, КД-СТ), у пациентов с патоспермией на фоне течения СД I типа, на первый взгляд, свидетельствует об отсутствии активации пероксидации липидов, так как эта величина статистически значимо ниже или не отличается от таковой у здоровых мужчин. Однако, если в качестве точки отсчета принять показатель, отражающий степень интегральной ненасыщенности липидов (Дв.св.), то отмечаемое нами уменьшение уровня ДК, КД-СТ на самом деле будет отражать более низкое изначальное содержание субстратов окисления — «двойные связи» в образцах липидов, взятых для анализа. Другими словами, сочетание патоспермии с нарушением инсулярной функции характеризуется повышенной степенью окис-ленности липидов сыворотки крови, которая может маскировать потенциальную активацию ПОЛ на его начальных стадиях.

В группе мужчин с СД I типа как с установленной патоспермеий, так и с нормоспермией отмечается достоверное повышение уровня МДА. При оценке состояния системы АОЗ у больных СД I типа с патоспермией и без таковой установлено снижение величины общей антиокислительной активности по сравнению со здоровыми мужчинами на 29,6 и 34,6 %, соответственно. При определении содержания витаминов А и Е в исследуемых группах достоверных различий не было установлено. Следует отметить более высокое содержание витамина А у больных с патоспермией и СД I типа, что могло быть следствием проводимой витаминотерапии осложнений. В эритроцитах, которые являются своеобразным усредненным биоптатом организма, также наблюдается сохранение активности СОД на уровне величин контроля и группы сравнения. Следует заметить, что поддержание активности СОД у этих пациентов происходит в условиях интенсивного гликирования ферментного белка, нарушающего его нативную структуру. В связи с этим можно предположить, что стабильный уровень реакции дисмутации супероксида обеспечивают неповрежденные гликированием молекулы фермента за счет повышения своей функциональной активности.

При оценке состояния системы глутатиона различий между окисленной и восстановленной формами в анализируемых группах не установлено. Однако в группе больных СД I типа с патоспермией был установлен более высокий коэффициент соотношения GSH/GSSH по сравнению с группами сравнения, что является компенсаторным механизмом, направленным на частичное сдерживание повреждающего воздействия продуктов ПОЛ на сперматогенез.

Таким образом, в результате проведенного исследования было установлено, что у мужчин с СД I типа в сочетании с патоспермией повышение степени окисленности липидов (Дв.св.), активация их пероксидации на этапе образования ТБК-активных продуктов (МДА) сопровождается снижением общей АОА сыворотки крови. Вместе с тем, на фоне подъема интенсивности ок-сидативных процессов отмечалась стабилизация активности СОД и системы глутатиона. Данные изменения показателей в системе АОЗ являются отражением компенсаторной реакции организма, направленной на подавление процессов ПОЛ, при сниженной реактивности организма у больных с патоспермией и СД I типа.

На основании вышеизложенного можно сделать заключение, что оценку характера взаимоотношений в системе «ПОЛ - АОЗ» у больных с СД I типа с нарушением сперматогенеза, свидетельствующую о различных вариантах окислительного стресса, необходимо учитывать при разработке способов коррекции и профилактики репродуктивных нарушений у мужчин.

Следующим этапом нашего исследования явилось исследование макро- и микроэлементного состава в биосубстратах (лобковые волосы и сперма) фер-тильных мужчин и больных сахарным диабетом I типа.

При оценке содержания эссенциальных микроэлементов в сперме у мужчин, больных СД I типа, выявлено достоверное снижение уровня железа, молибдена, меди, кобальта по сравнению с контрольной группой. В лобковых волосах у данных пациентов отмечено достоверное снижение уровня железа, марганца, селена, йода и хрома.

При оценке условно-эссенциальных микроэлементов в сперме мужчин, больных СД I типа, отмечается достоверное повышение уровня бора, лития и снижение брома по отношению к группе контроля. В лобковых волосах отмечено снижение мышьяка и бора.

Анализ токсичных микроэлементов в сперме мужчин, больных СД I типа, по сравнению с контрольной группой указывает на достоверно низкие уровни таких микроэлементов как алюминий, кадмий, свинец, ртуть и таллий по сравнению со здоровыми мужчинами группы контроля и более высокий уровень бериллия в сравнении с контролем. Содержание этих же микроэлементов в лобковых волосах достоверно отличается от таковых в группе контроля, где происходит снижение уровня кадмия и свинца и повышение уровня таллия.

Таким образом, патоспермия у больных сахарным диабетом I типа может быть обусловлена комбинацией микроэлементов, находящихся в сперме, которые оказывают непосредственный токсический эффект на сформированные сперматозоиды, или путем конкуренции с биогенными элементами, ^^^ч^Есранируя их позитивные биологические эффекты. Другие микроэлементы CBo^g- негатив ный эффект могли оказывать ретроспективно, а их отрицательны^- ^эффекты нашли отражение в высоких концентрациях в лобковых волосах.

Поскольку содержание микроэлементов в сперме и лобковых ражает локальный и системный элементный статус организма, изме; ментного статуса у больных сахарным диабетом I типа в зависим: стояния сперматогенеза позволит вскрыть некоторые механизмы репродуктивных нарушений. Данный факт и послужил целью этапа исследования.

Группа больных СД I типа (общая) была разделена на 2 подг^г>^>^:ппы на пациентов без нарушений в спермограмме (нормоспермия) и пациемк^гтов с раз личными изменениями показателей спермограммы по типу астено и олигастенозооспермии (патоспермия).

При оценке содержания эссенциальных микроэлементов в у чин, больных СД I типа, с нормоспермией и патоспермией выявленгсз^, достовер ное снижение уровня меди, железа, кобальта, хрома, молибдена в груп пах с сахарным диабетом по отношению к группе контроля. В грз^гзтте с нор моспермией отмечается снижение уровня марганца по отношению кг контролю а в группе с патоспермией отмечается его снижение в лобковых sc^»xrocax Для группы с патоспермией дополнительно характерно повышение уро:^^^ цИнка в сперме, чего не наблюдается у пациентов группы сравнения. Соде?рЖание эс сенциальных микроэлементов в лобковых волосах характеризовало снижени ем уровня селена и марганца в группе с нормоспермией в сравневдз^^з: с контро лем, а в группе с патоспермией — снижением железа и марганца.

Анализ содержания условно-эссенциальных микроэлементов. в сперМе мужчин, больных СД I типа и нормоспермией показал достоверное хтовышение уровня бора, и лития, снижение уровня брома. В лобковых волоса>с отмечается снижение уровня бора, брома и повышенное содержание мышьяк^ ^ группе мужчин, больных СД I типа, с патоспермией отмечено снижение уровня брома и повышение лития в сперме, и снижение уровня брома и повышение мышьяка в лобковых волосах. Анализируя отличия в содержании условно-эссенциальных микроэлементов в группах сравнения, отмечено достоверное повышение уровня бора в группе с нормоспермией по сравнению с патоспермией.

При исследовании токсичных микроэлементов в сперме у мужчин с СД I типа с нормоспермией отмечается снижение уровня кадмия, таллия и повышение уровня бериллия, значимых изменений показателей микроэлементов в лобковых волосах в этой группе мужчин не отмечается. В группе пациентов с патоспермией в сперме отмечается достоверное снижение содержания кадмия, свинца, ртути, бериллия по сравнению с группой контроля, а в лобковых волосах — снижение кадмия.

Дискриминантный анализ

Одной из задач нашего исследования явился поиск критериев, которые позволяли бы отнести пациента к группе больных с нормоспермией и патоспермией, т.е. имели прогностическую ценность. Поэтому следующий этап нашей работы заключался в применении дискриминантного анализа, в основе которого лежит вычисление канонической величины, зависящей от нескольких наиболее информативных показателей, максимально разграничивающих данные группы. Вычисление канонической величины происходит поэтапно. Вначале из всех показателей выбирается самый информативный для разграничения двух групп. Затем из оставшихся показателей выбирается другой, не коррелирующий с предыдущим, но наиболее значимый и т.д. Оценка информативности признаков проводится по F-критерию Фишера. Цель дискриминантного анализа - проверка качества apriori заданных групп по набору признаков и определение наиболее информативных.

Данные показатели были включены в линейные классификационные функции (ЛКФ), необходимые для построения дискриминантных уравнений для каждой группы:

Уравнение дискриминантной функции:

F1 = -1365,7 - 29,1 X х, - 18964,9 х х2 - 115,2 х х3 - 21,2 х х4 - 13,5 х х5 - 1,6 х х6 - 14,9 х х7 F2 = -1268,0 - 25,7 х Хт - 18283,2 х х2 -105,3 х х3 - 18,4 х Х4 - 11,5 х х5 - 1,7 х х6 - 12,5 х х7 где: Xi — Th s (технеций в сперме), х2- Se s (селен в сперме), х3- Ag h (серебро в лобковых волосах), х4 - vit Е (витамин Е), х5 — ТЗ свободный, Хб — Mg h (магний в лобковых волосах), х7 - Y h (р < 0,001).

Среднее значение канонической величины для пациентов первой группы составило (-1,33), а во второй группе пациентов — (2,06). Величина чувствительности заданных групп составила 92,8 %

С использованием величин, полученных с применением канонических уравнений, были проведены графические построения.

Группа 1 - больные с СД I типа и нормоспермией, группа 2 — больные с СД I типа с патоспермией.

Лтейнае Еычфчюаже(цлягрвфшаЮ\Л2&5

О. <D

T-niONOl^nmNOli-COinN

1) IO <D <DT-TT"-,-'-CMCNIC41CNI ИПППСОтОШЩфЩООа) согогссот(7)с/>сл(л<л<л(л(л(о ОООООспягагагагаспгасо

ОООС"'.

ЮООООО о> оо о а> CM CM 1М1М лшмшслсиоашоооош пшшшшд|ш|люш11>лш|л иоиоипппппппшп ОО О ОО О ООО

Груп па: G2:3

Группа: G1:2

Рис. 2. Распределение лиц по значению канонической величины в группе пациентов с СД I типа с нормоспермией и с патоспермией.

Для проверки точности групп 1-4 (группа 1 — контроль, группа 2 — больные СД I типа и нормоспермией, группа 3 — больные СД I типа с патоспермией, группа 4 — больные с патоспермией без нарушения углеводного обмена), были

95 ' ' получены группы 5, 6, 7 по выбранному набору признаков. Эта процедура была проведена в связи с тем, что дискриминантным анализом не были достаточно точно расклассифицированы больные по двум группам (больные СД I типа с нормоспермией и патоспермией). Для совместного анализа групп, полученных apriori (1-4) групп, полученных с помощью автоматической классификации (метод К-средних), был проведен дискриминантный анализ по каноническим переменным по средним значениям первой, второй и третьей канонической переменной, был построен трехмерный график (рис. 3) На графике видно, что группы 1 и 6 (контроль), 4 и 5 (мужчины с патоспермией без нарушений углеводного обмена), 2 и 7 (больные СД I типа и нормоспермией) располагаются попарно. При этом группа 3 (больные СД I типа с патоспермией) является переходной между группами «2 и 7» и «4 и 5», что хорошо определяется при анализе средних значений этой группы и сравнении со средними значениями других групп. Это позволило провести парный дискриминантный анализ для группы «2 и 3» (больные СД I типа с нормо- и патоспермией соответственно).

Рис. 3. Поточечный график по средним двух канонических переменных групп больных СД I типа, где 1 (6 группа) - контроль; 2 - (7 группа) - больные СД I типа с нормоспермией; 3 - мужчины с СД I типа с патоспермеий - переходная группа; 4 (5 группа) - мужчины с патоспермии без нарушения углеводного обмена.

Резюме

Анализируя вышеизложенное, можно предположить, что сформированная в процессе онтогенеза физиологическая система, обеспечивающая полноценную репродуктивную функцию у мужчин, которая генетически детерминирована, у больных сахарным диабетом I типа претерпевает существенные изменения.

У больных СД I типа без нарушения сперматогенеза установлены ряд изменений:

1. со стороны системы нейроэндокринной регуляции: в гипофизарно-тиреоидном звене отмечается увеличение уровней общих фракций тиреоид-ных гормонов, снижение свободного ТЗ, при неизменных уровнях ТТГ и Т4 св.; в гипофизарно-гонадном звене - повышение уровня тестостерона, ФСГ.

2. со стороны системы «ПОЛ - АОЗ»: увеличение конечных продуктов пероксидации липидов (ТБК-активные продукты) при снижении общей антиокислительной активности.

3. со стороны биоэлементного статуса выявлены наиболее значимые изменения в уровнях эссенциальных микроэлементов - железа, меди, кобальта, хрома, молибдена, селена, марганца; в содержании условно-эссенцилаьных микроэлементов - бора, брома, лития, свинца; токсичных — алюминия, кадмия, ртути, свинца, таллия, бериллия.

У больных СД I типа с нарушением сперматогенеза установлено:

1. со стороны системы нейроэндокринной регуляции: снижение функционирования гипофизарно-тиреоидного, гипофизарно-гонадного звеньев системы нейроэндокринной регуляции;

2. со стороны системы «ПОЛ — АОЗ»: активация продуктов ПОЛ как первичного звена, так и конечных продуктов;

3. со стороны элементной системы: снижение уровня эссенциальных микроэлементов (железа, меди, цинка, кобальта, молибдена) повышение хрома; условно-эссенцилаьных - снижение брома, повышение лития, мышьяка; тяжелых металлов - снижение кадмия, ртути, свинца.

Таким образом, у больных СД I типа без нарушения сперматогенеза полученные данные состояния физиологической системы, отвечающей за репродуктивную функцию, свидетельствуют о переходе ее на новый уровень функционирования с преобладанием адаптивных реакций, направленных на мобилизацию энергетических, метаболических и функциональных резервов организма, обеспечивающих нормальное созревание клеток сперматогенеза.

У больных СД I типа и нарушением сперматогенеза полученные данные о состоянии физиологической системы, ответственной за фертильность, свидетельствуют о преобладании дизадаптивных реакций, способствующих дестабилизации этой системы, связанной с истощением энергетических, метаболических и функциональных резервов данной физиологической системы и образованию патологической системы, способствующей срыву компенсаторно-приспособительных механизмов в данной системе и как следствие, формированию патоспермии.

Таким образом, можно утверждать, что использование принципов теории функциональных систем П.К. Анохина и закономерностей формирования патологической системы по Г.Н. Крыжановскому в оценке адаптивных и дизадаптивных реакций организма на действие патогенных факторов является приоритетным направлением для разработки на этой основе патогенетически обоснованных методов коррекции и профилактики патоспермии у больных сахарным диабетом I типа.

На основании проведенных исследований нами разработана концептуальная схема включения пато- и саногенетических механизмов, приводящих к сохранению репродуктивной функции или к патоспермии у больных СД I типа.

Экзогенные, Генетические Комбинация эндогенные факторы генетического диабетогены и средового воздействия

Аутоиммунная агрессия

Дефицит эссенциальных, избыток токсичных МЭ

Сахарный диабет I тип Ж

Оптимальный уровень эссенциальных, избыток токсичных МЭ

Дисбаланс гормональной регуляции: ТЗ св. Ц; ФСГ ТТ; пролактин 17-OH прогестерон |

ПОЛ - АОЗ Дисбаланс

Баланс гормональной регуляции:

ТЗ св. J.; ФСГ N; пролактин N; 17-ОН прогестерон N

Система сперматогенеза (сперма)

Патоспермия

Нормоспермия

Система сперматогенеза (сперма)

Дизадаптивные процессы

Адаптивные процессы

Концептуальная схема включения пато- и саногенетических механизмов, приводящих к сохранению репродуктивной функции или к патоспермии у больных СД I типа

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Беленькая, Лилия Васильевна, 2010 год

1. Аарон-МаорИ. Все, что известно о магнии: обзор / И. Аарон-Маор, Й. Шейнфелед // Междунар. мед. журн. 1998. - № 1. - С. 74-77.

2. Авцын А.П. Недостаточность эссенциальных микроэлементов и ее проявление в патологии / А.П. Авцын // Архив патологии. — 1990. — № 3. — С. 3—8.

3. Агаджанян Н.А. Проблемы адаптации и учение о здоровье / Н.А. Агаджанян, P.M. Баевский, А.П. Берсеньева. М. : Изд-во РУДН, 2006. -294 с.

4. Агаджанян Н.А. Химические элементы в среде обитания и экологической портрет человека / Н.А. Агаджанян, А.В. Скальный. — М. : КМК, 2001. — 427 с.

5. Айламазян Э.К. Теоретические и прикладные аспекты экологической репродукции / Э.К. Айламазян, Т.В. Беляева // Тез. док. всерос. науч. конф. М., 2000.-С. 96-98.

6. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. 3 изд., доп. - М. : Медиа Сфера, 2007.

7. Алипов В.И. Алкоголизм и материнство / В.И. Алипов, В.В. Корхов. -Л. : Знание, 2004.-352 с.

8. Анисимов В.Н. Современные представления о природе старения / В.Н. Анисимов // Успехи современ. биологии. 2000. - № 2. - С. 156-164.

9. Антиоксидантная система, онтогенез и старение / О.Н. Воскресенский и др. // Вопр. мед. химии. 1982. - № 1. - С. 14-27.

10. Антиоксиданты и атеросклероз: Критический анализ проблемы и направление дальнейших исследований / В.З. Ланкин и др. // Патогенез. 2004. -№ 1.-С. 71-86.

11. Апоптоз, микро- и макроэлементный состав лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких / Т.А. Шилько и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - № 8. - С. 24-26.

12. Арифуллина К.В. Особенности обмена микроэлементов у детей с гастроэнтерологической патологией / К.В. Арифуллина, Л.Ф. Казначеева, Н.А. Гурко // Детская гастроэнтерология Сибири. Новосибирск, 2000. — Вып. IV.-С. 7-11.

13. Афифи А. Стаистический анализ. Подход с использоваеим ЭВМ / А. Афифи, С. Эйзен. М., 1982. - 488 с.

14. Ашмарин И.П. Нейрохимия / И.П. Ашмарин, П.В. Стукалов. М. : Изд-во Ин-та биомедхимии, 1996. - 469 с.

15. Баатар Д. Гормональная функция щитовидной железы при длительном потреблении воды, обогащенной литием / Д. Баатар, Б.Я. Власов, О.П. Ильина // Объединен, науч. журн. — 2004. — Вып. 5. — С. 74-75.

16. Бабенке Г.А. Микроэлементозы человека : патогенез, профилактика, лечение / Г.А. Бабенке // Микроэлементы в медицине. — М., 2001. — С. 2-6.

17. БарашневЮ.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии / Ю.И. Барашнев // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2002. — № 1. -С. 6-13.

18. БобыревВ.Н. Антиоксиданты в клинической практике / В.Н.Бобырев, О.Н. Воскресенский // Терапевт, архив. — 1989. -№ 3, Т. 61. — С. 122—125.

19. Бобырева Л.Е. Свобонорадикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангиопатии / Л.Е. Бобырева // Проблемы эндокринологии. 1996. -№6.-С. 14-18.

20. Боев В.М. Химические канцерогены среды обитания и злокачественные новообразования / В.М. Боев, В.Ф. Куксанов. М. : Медицина, 2002. — 226 с.

21. БрагинаЕ.Е. Руководство по сперматологии / Е.Е. Брагина, Р.А. Абдумаликов. М. : СОРЕК-полиграфия, 2002. - 108 с.

22. Будкевич Е.В. Механизмы нарушения суточных ритмов нейрогумораль-ной регуляции на ранних этапах кадмиевой интоксикации : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Будкевич. Ростов-на-Дону, 2009. - 22 с.

23. Бузиашвили И.И. Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом / И.И. Бузиашвили // Сахарный диабет. 2000. — № 3. — С. 12—22.

24. Бурлакова Е.Б. Исследование роли функциональных групп в действии фосфолипидов как синергистов окисления / Е.Б. Бурлакова, И.М. Строжок, Н.Г. Храпова // Биологические мембраны. — 1990. — № 8, Т. 7. — С. 612—618.

25. Васильева Е.М. Перекисное окисление липидов при неврологической патологии / Е.М. Васильева, М.И. Баканов, А.Е. Поддубная // Клиническая лабораторная диагностика. — 2005. — № 2. С. 8-12.

26. Вельтищев Ю.Е. Этиология и патогенез экопатологии у детей / Ю.Е. Вельтищев // Экология и здоровье детей / под ред. М.Я. Студеникина. -М. : Медицина, 1998. С. 18-66.

27. Верболович В.И. Значение антиокислительных ферментов в регуляции перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов человека / В.И. Верболович, Ю.К. Подгорный // Биолог, журн. 1989. - № 1. - С. 27-33.

28. Верховская И.Н. Бром в животном организме и механизм его действия. — М., 1962.-252 с.

29. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических-мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. — М., 1972. 135 с.

30. Влияние инсулина на развитие перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов и инсулинозависимый сахарный диабет / А.Г. Максина и др. // Биофизика. 1997. - № 3. - С. 671-674.

31. Гаврилов В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой //

32. В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, JI.M. Мажуль // Вопр. мед. химии. — 1987. -№ 1. — С. 118-122.

33. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль JI.M. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой // Вопр. мед. химии. — 1987. — № 1. — С. 118—122.

34. Гайдаров Г.М. Медико-социальные аспекты сахарного диабета в условиях муниципального образования / Г.М. Гайдаров, Т.П. Бардымова, Е.В. Бар-дымова. Иркутск : РИО ГУ НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН, 2009. - 126 с.

35. ГалимовШ.Н. Экополлютанты и репродуктивное здоровье мужчин / Ш.Н. Галимов, Ф.Х. Камилов // Профилактика нарушений репродуктивного здоровья от профессиональных и экологических факторов риска. — Волгоград, 2004. С. 6-9.

36. Гацко Г.Г. Возрастные особенности перекисного окисления липидов в крови при аллоксановом диабете / Г.Г. Гацко, Л.М. Машуль, О.В. Шаблинская // Проблемы эндокринологии. — 1985. — № 2. — С. 68—70.

37. Георгиевский В.И. Минеральный обмен. Физиология сельскохозяйственных животных / В.И. Георгиевский. Л., 1978. - С. 217-255.

38. Гланц С. Медико-биологическая стаитсика / С. Гланц. М. : Практика, 1999.-459 с.

39. Глутатион и ферменты его метаболизма у больных сахарным диабетом 2 типа / Л.С. Колесниченко и др. // Сиб. мед. журн. 2009. - № 2. - С. 56-58.

40. Глутатионовая антиоксидантная система у больных сахарным диабетом / Л.С. Колесниченко и др. // Сиб. мед. журн. 2009. - № 1. - С. 31-33.

41. Голубкина Н.А. Оценка уровня потребления селена беременными женщинами в отдельных регионах России / Н.А. Голубкина // Питание детей: 21 век : тез. I Всерос. конф. М., 2000. - С. 28.

42. Голубкина Н.А. Селен в медицине и экологии / Н.А. Голубкина, А.В. Скальный. -М. : КМК, 2002. 216 с.

43. Голубкина Н.А. Роль селена в возникновении и развитии рака простаты / Н.А. Голубкина, Я.А. Соколов // Микроэлементы в медицине. — 2001. — № 2. — С. 17-22.

44. Горбачев A.JT. Физиологическая роль селена и вариации его содержания в организме жителей Северо-Востока России / A.JI. Горбачев, А.В. Скальный, А.В. Ефимова // Микроэлементы в медицине. — 2001. № 2. - С. 31—36.

45. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание. М. : Минздрав России, Фонд фармацевтической информации, 2000. - 1247 с.

46. Громова О.А. Диагностика и лечение дефицита магния : информ. письмо для врачей / О.А. Громова. Иваново, 2002. - 32 с.

47. Громова О.А. Значение дефицита магния в организме ребенка с позиции практического врача : обзор / О.А. Громова // Рос. педиатр, журн. 2002. — № 5. - С. 30-37.

48. Громова О.А. Нейрохимия макро- и микроэлементов. Новый подход к фармакотерапии / О.А. Громова, А.В. Кудрин. М.: Алев-В, 2001. - 300 с.

49. Громова О.А. Витамины и минералы в современной клинической медицине. Возможности лечебных и профилактических технологий / О.А. Громова, Л.С. Намазова. М., 2003. - 60 с.

50. Гуревич К.Г. Нарушения обмена микроэлементов. Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии / К.Г. Гуревич. 2002. — № 2. -С. 7-14.

51. Дедов И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. -М. : МИА 2006. С. 343.

52. Громова О.А. Дефицит магния у детей с минимальной мозговой дисфункцией и его коррекция Магне В6 / О.А. Громова, Т.В. Авдеенко, Е.М. Бурцев. Иваново, 1999. - 22 с.

53. Диабетическая нейропатия : учеб.-метод, пособие / М.И. Балаболкин и др.. — М., 2003.-С. 109.

54. Диагностика и коррекция нарушений обмена макро- и микроэлементов у детей первого года жизни / Н.Д. Одинаева и др.. М., 2002. — 47 с.

55. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология / В.М. Дильман. — М. : Медицина, 1974. С. 399.

56. Долгов В.В. Лабораторная диагностика мужского бесплодия / В.В. Долгов, С.А. Луговская, Н.Д. Фанченко. М.; Тверь : ООО Триада, 2006. - 145 с.

57. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состоянии окислительного стресса / Е.Е. Дубинина//Вопр. мед. химии. — 2001. — № 6. С. 561—581.

58. Ерзинкян К.Л. Обмен цинка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / К.Л. Ерзинкян // Рус. мед. журн. 1992. - № 5. — С. 14-15.

59. Ефимов А.С. Перекисное окисление липидов в эритроцитах больных сахарным диабетом с диабетическими ангиопатиями // Проблемы эндокринологии.-1985.-№ 1.-С. 6-9.

60. Зайчик А.Ш. Основы патохимии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. — М., 2002. 506 с.

61. Зборовская И.А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты / И.А. Зборовская, М.В. Банникова // Вестн. РАМН. 1995. -№ 6. - С. 54-57.

62. Зейлер Г. Некоторые проблемы анализа биологических материалов на содержание токсичных элементов в средах / Г. Зейлер // Некоторые вопросы токсичности ионов металлов : сб. науч. тр. М. : Мир, 1993. — 487 с.

63. Зенков Н.К. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныциков. М. : МАИК Наука/Интерпериодика, 2001.-343 с.

64. Зильберштейн Х.И. Спектральный анализ чистых веществ / Х.И. Зильберштейн. Л. : Химия, 1971.- 390 с.

65. Измеров Н.Ф. Медико-социальные проблемы охраны репродуктивного здоровья и пути их решеия / Н.Ф. Измеров, О.В. Сивочалова // Актуальные проблемы репродуктивного здоровья в условиях антропогенного загрязнения. -Казань, 2001.-С. 3-6.

66. Кудрин А.В. Иммунофармакология микроэлементов / А.В. Кудрин, А.В. Скальный, А.А. Жаворонков. М. : КМК, 2000. - 537 с.

67. К диагностике нарушений репродуктивной функции мужчин / М.Н. Тарасова и др. // Мед. журн. 2008. - № 5. - С. 52-55.

68. Калетиная Н.И. Микроэлементы биологическая структура / Н.И. Калетина, Г.И. Калетин // Наука в России. - 2007. - № 1. - С. 36^2.

69. Клебанов Г.И. Оценка АОА плазмы крови с применением желточных липопротеидов / Г.И. Клебанов, И.В. Бабенкова, Ю.О. Теселкин // Лаб. дело. — 1988,-№5.-С. 59-60.

70. Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии / Ю.Н. Кожевников // Вопр. мед. химии. — 1985. № 5. - С. 85-87.

71. Козлов Г.С. Возможности инсулиновой коррекции некоторых метаболических сдвигов при инсулинозависимом сахарном диабете / Г.С. Козлов, М.И. Балаболкин, Т.А. Буйдина // Хирургические заболевания и сахарный диабет. М., 1989. - С. 53-56.

72. Козлов Ю.П. Свободнорадикальное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.П. Козлов, B.C. Данилов, В.Е. Каган. М. : Изд-во Москов. унта, 1972.-88 с.

73. Контроль перекисного окисления липидов / В.Н. Ушкалова и др.. Новосибирск, 1993. - 180 с.

74. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология: Руководство для врачей и биологов / Г.Н. Крыжановский. М. : Медицина, 2002. — 632 с.

75. Кулаков В.И. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / В.И. Кулаков, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. М. : Мед. информ. агентство, 2005. - 592 с.

76. Кудрин А.В. Микроэлементы в иммунологии и онкологии / А.В. Кудрин, О.А. Громова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 544 с.

77. Лавач С.М. Статистически методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С.М. Лавач, А.В. Чубенко, П.М. Бабич. Киев : Морион, 2000. - 320 с.

78. Лаврова А.Е. Клиническое значение изменений содержания цинка и их коррекция у детей с гастродуоденитом при пищевой аллергии : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Е. Лаврова. -Н. Новгород, 1998. 27 с.

79. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях : пособие для врачей / В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Ю.Н. Бе-ленков. 2-е изд., испр. и доп. - М. : РКНПК МЗ РФ, 2001. - 78 с.

80. Ланкин В.З. Атеросклероз как пример свободнорадикальной патологии: механизмы нарушения ферментативной регуляции процессов свободноради-кального окисления липидов в биомембранах при атерогенезе /В.З. Ланкин // Биоантиоксиданты. — Тюмень, 1997. С. 51-53.

81. Луцкий М.А. Оксидантный стресс в патогенезе рассеянного склероза / М.А. Луцкий, И.Э. Есауленко // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006. - № 3. - С. 26-30.

82. Лю Б.Н. Митохондрии и кислородно-перекисный механизм старения / Б.Н. Лю // Успехи современ. биологии. 2002. - № 4. - С. 376-389.

83. Ляхович В.В. Активная защита при окислительном стрессе. Антиокси-дант-респонсивный элемент / В.В. Ляхович // Биохимия. — 2006. № 9. — С. 1183-1197.

84. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков' // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 2005. — № 4. С. 5-9.

85. Маслов Л.Н. Регенерация миокарда / Л.Н. Маслов, В.В. Рябов, С.И. Сазонов // Успехи физиол. наук. 2004. - Т. 35, № З.-С. 50-60.

86. Меньшикова Е.Б. Механизмы развития окислительного стресса при ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда / Е.Б. Меньшикова,

87. Н.К. Зенков, А.Ф. Сафина // Успехи современ. биологии. 1997. — Т. 117, № 3. -С. 362-373.

88. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов / М.А. Школьникова и др.. М. : ИД Медпрактика-М, 2002. - 28 с.

89. Микроэлементозы человека / А.В. Скальный и др.. М., 1997. - 72 с.

90. Миронова И.И. Общеклинические исследования: моча, кал, ликвор, эякулят / И.И. Миронова, JI.A. Романова, В.В. Долгов. М. : КЛД, 2005. -С. 165-195.

91. Миронова И.И. Общеклинические исследования: моча, кал, ликвор, эякулят / И.И. Миронова, Л.А. Романова, В.В. Долгов. М. : КЛД, 2005. -С. 165-195.

92. Москалев Ю.И. Минеральный обмен / Ю.И. Москалев. М. : Медицина, 1985.-288 с.

93. Нарушение микроэлементов при артериальной гипертонии и инфаркте миокарда / А.Р. Антонов и др. // Рос. кардиол. журн. 2002. — № 3. — С. 67-71.

94. Некоторые вопросы токсичности ионов металлов / Ф.Г. Бингам и др.. -М. : Медицина, 1993.-368 с.

95. НикаловаВ.Н. Кинетика окисления липидов. Аутоокисление / В.Н. Никалова // Кинетика и катализ. 1984. - Т. 25, № 2. - С. 283-286.

96. Никитин А.И. Вредные факторы и репродуктивная система человека. — СПб. : ЭЛБИ, 2005. 216 с.

97. Николаев В.В. Биохимические исследования спермоплазмы при мужском бесплодии /В.В. Николаев, В.А. Строев, А.Ф. Астраханцев // Урология и нефрология. 1993.-№ 3. - С. 33-36.

98. НишлагЭ. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы / Э. Нишлаг, Г.М. Бере. — М. : ООО Мед. информ. агентство, 2005.-554 с.

99. Ноздрюхина Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека / Л.Р. Ноздрюхина. — М. : Медицина, 1977. — 183 с.

100. Ноздрюхина JI.P. Микроэлементы и атеросклероз / Л.Р. Ноздрюхина, Е.М. Нейко, И.П. Ваджура. -М. : Наука, 1985. 221 с.

101. Оберлис Д. Биологическая роль макро- и микроэлементов у человека и животных / Д. Оберлис, Б. Харланд, А.В. Скальный. СПб. : Наука, 2008. — 544 с.

102. Одинаева Н.Д. Нарушения минерального обмена у детей / Н.Д. Одинаева, Г.В. Яцык, А.В. Скальный // Рос. педиатр, журн. 2001. — № 4. — С. 6-10.

103. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меньшикова и др.. Новосибирск : Наука, 2008. - 284 с.

104. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова и др.. М.: Слово, 2006. - 556 с.

105. Орлов В.И. Экология и репродуктивное здоровье женщин / В.И. Орлов, А.А. Кожин, О.В. Сивочалова. Ростов-на-Дону : Эверест, 2000. - 480 с.

106. ОсиповаН.В. Клиническое значение изменений содержания микроэлементов в сыворотке крови и желчи детей с билиарной патологией : автореф. дис. . канд. мед. наук. — Казань, 2000. 21 с.

107. Панченко Л.Ф. Клиническая биохимия микроэлементов / Л.Ф. Панченко. М. : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2004. - 368 с.

108. Барабой В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брех-ман, В.Г. Голоткин. СПб. : Наука, 1992. - 292 с.

109. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита эритроцитов у больных сахарным диабетом / Т.С. Балашова и др. // Терапевт, архив. 2007. -№ 10.-С. 23-26.

110. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная ферментативная защита у больных с впервые выявленным инсулинозависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов и др. // Проблемы эндокринологии. 1992. - № 6. - С. 32-33.

111. ПерскаяЕ.Л. Метаболическая роль кальция в клетке : учеб.-метод. пособие / Е.Л. Перская. — Иваново : Иванов. Гос. мед. ин-т, 1989. 52 с.

112. Пикуза О.И. Современные взгляды на биологическую роль цинка в сохранении ресурсов здоровья человека / О.И. Пикуза, A.M. Закирова // Рос. педиатр. журн. -2002. -№ 10. -С. 39-41.

113. Полунин А.И. Использование препарата цинка в лечении мужской суб-фертильности / А.И. Полунин, В.М. Мирошников // Микроэлементы в медицине. 2001. - № 2. - С. 44-46.

114. Пономаренко Г.Н. Физические методы лечения / Г.Н. Пономаренко. — СПб. : ИИЦ ВМА, 2006. 336 с.

115. Постнов Ю.В. Недостаточность образования АТФ в связи с кальциевой перегрузкой митохондрий? как источник повышения артериального давления при первичной гипертензии / Ю.В. Постнов // Кардиология. — 2005. — № 10. — С. 4-11.

116. Радбиль О.С. Свободные радикалы и заболевания органов пищеварения / О.С. Радбиль // Клиническая медицина. 1989. -№ 3. - С. 17-21.

117. РебровВ.Г. Витамины и микроэлементы / В.Г. Ребров, О.А. Громова. -М. : Алев-В, 2003. 674 с.

118. Ребров В.Г. Витамины, макро- и микроэлементы. Обучающие программы РСЦ института ЮНЕСКО / В.Г. Ребров, О.А. Громова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008.-960 с.

119. Регистр лекарственных средств. Энциклопедия лекарств. — PJIC. — 2002. -№9.- 1503 с.

120. Сазонтова Т.Г. Значение баланса прооксидантов и антиоксидантов равнозначных участников метаболизма / Т.Г. Сазонтова, Ю.В. Архипенко // Па-тол. физиология и эксперим. терапия. — 2007. - № 3. - С. 2-18.

121. Святов И.С. Магний в профилактике и лечении ИБС и ее осложнений : автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.С. Святов. М., 1999. - 43 с.

122. Семенкова Г.Н. Влияние фосфолипидов на кинетику и механизм образования активных форм кислорода систем Р-450-гидроперикиси / Г.Н. Семенкова,

123. С.Ю. Хабылева, М.А. Кисель // Кинетика и механизм электронного переноса в белковых системах : мат. конф. — Вильнюс, 1985. С. 61-64.

124. Серебровская Н.Б. Клиническое значение нарушений обмена микроэлементов при гастроэнтерологической патологии у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Б. Серебровская. — М., 2001. 24 с.

125. Скальный А.В. Радиация, микроэлементы, антиоксиданты и иммунитет/ А.В. Скальный, А.В. Кудрин. М. : Лир Макет, 2000. - 427 с.

126. Скальский А.В. Микроэлементы человека (диагностика и лечение) /

127. A.В. Скальский. М., 1999. - 130 с.

128. Смоляр В.И. Гипо- и гипермикроэлементозы / В.И. Смоляр. Киев : Здоровье, 1989.- 152 с.

129. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальные воздействия /

130. B.В. Соколовский // Вопр. мед. химии. 1988. - № 6. - С. 2-11.

131. Соколовский В.В. Тиоловые соединения в биохимических механизмах патологических процессов: сб. науч. тр. / В.В.Соколовский. Л., 1979. -Т. 125.-С. 5-9.

132. Состояние перекисного оксиления липидов, антиоксидантной защиты крови у больных инфарктом миокарда, отягощенным недостаточностью кровообращения / Н.И. Тарасов и др. // Терапевт, архив. 2002. — № 12. - С. 12—15.

133. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных ишеми-ческой болезнью сердца / В.А. Барсель и др. // Кардиология. — 1998. № 5. —1. C. 18-20

134. Стрейн Дж. Микронутриенты : вопросы питания и хронические болезни / Дж. Стрейн // Вопр. питания. 2000. - № 3. - С. 43^15.

135. Стрейн Дж. Последствия превышения суточной дозы микронутриентов: фолиевой кислоты и селена / Дж. Стрейн // Вопр. питания. 2000. - № 3. -С. 45-47.

136. Тиктинский 0.J1. Андрология / O.JI. Тиктинский, В.В. Михайличенко. — СПб. : Медиа Пресс, 1999. С. 464.

137. Тихомолова Е.Г. Перекисное окисление липидов мембран эритроцитов при вирусных гепатитах А и Б / Е.Г. Тихомолова, Г.К. Новицкий,

138. A.Ф. Подлевский // Казан, мед. журн. 1996. - № 6. - С. 439-440.

139. Фофанова И.Ю. Современные поливитаминные препараты (обзор литературы) / И.Ю. Фофанова // Патология беременности. 2004. - № 6. — С. 18-21.

140. ФридовичИ.В. Свободные радикалы в биологии / И.В. Фридович. М., 1979.- 180 с.

141. Хухрянский В.Г. Химия биогенных аминов / В.Г. Хухрянский, А .Я. Цыганенко, Н.В. Павленко. Киев : Вища школа, 1984. — 176 с.

142. Цинк в педиатрической практике : учеб. пособие / Л.А. Щеплягина и др.. М. : Медпрактика-М, 2001. - 84 с.

143. Чебуханова Е.М. Клиническое значение нарушений обмена микроэлементов при хронических гепатитах: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.М. Чебуханова. Н. Новгород, 1995. - 23 с.

144. Чекман И.С. Магний в медицине / И.С. Чекман, Н.А.Горчакова, С.Л. Николай. Кишинев : Штиинца, 1992. — 102 с.

145. Черняускене Р.Ч. Одновременное определение концентраций витаминов Е и А в сыворотке крови / Р.Ч. Черняускене, 3.3. Варшкявичене, П.С. Грибаускас // Лаб. дело. 1984. - № 6. - С. 362-365.

146. Чуфаров В.Н. Нарушения минерального обмена и их коррекция /

147. B.Н. Чуфаров, В.Ф. Митрейкин. СПбГМУ, 1999. - 74 с.

148. ШабаловН.П. Детские болезни : учебник / Н.П. Шабалов. 5-е изд. -СПб. : Питер, 2003. - Т. 2. - 736 с.

149. Шапкина О.А. Особенности нарушения содержания микроэлементов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки : автореф. дис. . канд. мед. наук / О.А. Шапкина. Н. Новгород, 1994. - 23 с.

150. ШейбакМ.П. Дефицит магния и его значение в патологии детского возраста / М.П. Шейбак // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2003. — № 1. С. 45-48.

151. Шестакова М.В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек / М.В. Шестакова, И.И. Дедов. — М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. 482 с.

152. Ших Е.В. Взаимодействия компонентов витаминно-минеральных комплексов и рациональная витаминотерапия / Е.В. Ших // РМЖ. — 2004. № 17. -С. 16-18.

153. Шлыгин Г.К. Роль пищеварительной системы в обмене веществ / Г.К. Шлыгин. М. : Синергия, 2001. - 229 с.

154. Юнкеров В.И. Математико-статистические методы обработки данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. СПб. : ВМедА, 2002. - 266 с.

155. Apoptosis and necrosis in human ejaculated spermatozoa / C. Lachaud et al. // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19, N 3. - P. 607-610.

156. Apoptosis in human sperm: its correlation with semen quality and the presence of leukocytes / G. Ricci et al. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17, N 10. - P. 2665-2672.

157. Bacon C.G. Association of type and duration of diabetes with erectile dysfunction in a large cohort of men / C.G. Bacon, F.B. Ни, E. Giovannucci // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25, N 8. - P. 1417.

158. Barroso G. Analysis of DNA fragmentation, plasma membrane translocation of phosphatidylserine and oxidative stress in human spermatozoa / G. Barroso, M. Morshedi, S. Oehninger // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15, N 6. - P. 1338-1344.

159. Bates C.A. Antispermin antibodies and male subfertility / C.A. Bates // Br. J. Urol. 1997.-N5.-P. 691-697.

160. Body iron stores and risk of carotid atherosclerosis: prospective results from the Bruneck study / S. Kiechl et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 3300-3307.

161. Bruno V. Antidegenerative effects of Mg2+-valproate in cultured cerebellar neurons / V. Bruno // Funct. Neurol. 1995. - Vol. 10, N 3. - P. 121-130.

162. Burtis C.A. Tietz textbook / C.A. Burtis, E.R. Ashwood. Philadelfia; London; Toronto; Montreal; Sydney; Tokyo : W.D. Saunders Company, 1999. -P. 982-1054.

163. Buyalos R. Poor fertility predictive value of the sperm chromatin structure assay (SCSA) is neutralized by sperm injection: case studies / R. Buyalos, G. Hubert, M.C. Schiewe // Fertil Steril. 2004. - Vol. 81. - P. 27-28.

164. Calcium cell cycleregulator, differenciator, ciller, chemopreventor and maybe tumopromoter / J.F. Whitfield et al. // J. Cell Biochem. - 1995. - N 22. - P. 74-91.

165. Clark L.C. Selenium in forage crops and cancer mortality in US counties / L.C. Clark, K.P. Cantor, W.H. Allaway // Arch Environ Health. 1991. - Vol. 46. -P. 37-42.

166. Clark L.C. The nutritional prevention of cancer with selenium 1983-1993 : A randomized clinical trial / L.C. Clark, G.F. Combs, B.W. Turnbull // JAMA. 1996. -Vol. 276.-P. 1957-1963.

167. Coenzyme Q10 in health and disease / K. Overvad et al. // Eur. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol. 53. - P. 764-770.

168. Collins R. The MRC/BHF Heart Protection Study: preliminary results / R. Collins, R. Peto, J. Armitage // Int. J. Clin. Pract. 2002. - Vol. 56. - P. 53-56.

169. Dehidroascorbic acid in urine as a possible indicator of surgical stress / A. Kubin et al. // Ann Nutr Metab. 2003. - Vol. 47. - P. 1-5.

170. Di Mascio P. Lycopene as the most efficient biological carotenoid singlet oxygen quencher / P. Di Mascio, S. Kaiser, H. Sies // Arch Biochem Biophys. 1989. -Vol. 274.-P. 532-538.

171. Dietary carotenoids protect human cells from damage / J.H. Tinkler et al. // J. Photochem Photobiol B. 1994. - Vol. 26. - P. 283-285.

172. Dose-related decrease of serum coenzyme Q10 during treatment with HMG CoA reductase inhibitors / S.A. Mortensen et al. // Mol. Aspects Med. 1997. -Vol. 18.-P. 137-144.

173. Effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of primary nobfatal myocardial infarction and fatal cprpnary heart disease / J. Virtamo et al. // Arch Intern Med. 1998. - Vol. 158. - P. 668-675.

174. Efficient treatment of infertility due to sperm DNA damage by ICSI with testicular spermatozoa / E. Greco et al. // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 20, N 1. -P. 226-230.

175. Epidemiologic assessment of erectile function in a selected mexican population / P.N. Hernandez Moreno et al. // Ginecol Obstet Мех. 2003. - Vol. 71. -P. 332-342.

176. Erectile dysfunction in those under 40. Etiological and contributing factors / J.S. De la Vega et al. // Arch. Esp. Urol. 2003. - Vol. 56, N 2. - P. 161-164.

177. Greger J.L. Dietary standart for manganese: overlap between nutritional and toxicological stadies / J.L. Greger // J. Nutr. 1998. - Vol. 128. - P. 368-371).

178. Zinc metabolism in adrenal cortical insufficiency / R.I. Henkin et al.. Metabolism. - 1984. - Vol. 33, N 6. - P. 491-501.

179. Hissin H.Y. Fluometric method for determination of oxidized and reduced glutathione in tissues / H.Y. Hissin , R. Hilf// Anal. Biochem. 1976. - Vol. 74, N 1. -P. 214-226.

180. How do male germ cells handle DNA damage? / A.-K. Olsen et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2005. Vol. 207, N 2. - P. 521-531.

181. Impact of diabetes mellitus on the severity of erectile dysfunction and response to treatment: analysis of data from tadalafil clinical trials / V. Fonseca et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47.-P. 1914-1923.

182. Increased syntematic oxidative stress after elective endarter <sctomy: relation to vascular healing and remodelling / A. Mezzetti et al. // Artexioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2659-2665.

183. Inhibition of oxidation of methyl linoleate in solution by vitamin E and vitamin С / E. Niki et al. // Biol Chem. 1984. - Vol. 10. - P. 4177—4182.

184. Inhibition of testicular germ cell apoptosis and differentiation in mice misex-pressing Bcl-2 in spermatogonia / T. Furuchi et al. // Development. 1996. -Vol. 122.-P. 1703-1709.

185. Personelle J. Injection of vitamin A acid, vitamin E., and. vitamin С for treatment of tissue necrosis / J. Personelle, E. Bolivar de Souza Pinto, R.o. Ruiz // Aesthetic Plast. Surg. 1998. - Vol. 22. - P. 58-64.

186. Join V.V. Serum, zinc and coper in myocardial infarction with particular reference to prognosis / V.V. Join, Y.Mohan // Biol. Trace Elem. Res. 1991. -Vol. 31.-P. 317-322.

187. Jordan S.W. Biosynthesis of lipoic acid and posttranslational modification with lipoic acid in Escherichia coli / S.W. Jordan, J.E. Cronan // Metods Enzymol. -1997. — Vol. 279.-P. 176-181.

188. Kohrle J. Selenium, the thyroid, and the endocrine system / J. Kohrle // En-docr. Rev. 2005. - Vol. 25, N 7. - P. 944-984.

189. Lai A. Effect of zinc sulphate on infarct size in experimental myocardial infarction in dogs/A. Lai // Ind. J. Med. Res. 1991. - Vol. 94. — P. 316-319.

190. Lankin V. The enzymatic systems in the regulation of free redical lipid peroxidation / V. Lankin // In : Free radicals, nitric oxide, and inflammation: molecular, biochemical, and clinical aspects. Amsterdam : IOS Press, 2003. — 23 p.

191. Martini L. Assessing Magnesium Status / L. Martini, RJ. Wood // Nutr. Clin. Care. 2001. - Vol. 4, N 6. - P. 332-337.

192. Magnesium deficiency and hypertension. Correlation between magnesium deficient diets and microcirculatory changes in situ / B.M. Altura et al. // Science. -1984.-Vol. 223.-P. 1315-1317.

193. Maguire J J. Mitochondrial electron transport-linked tocopheroxyl radical reduction / J.J. Maguire, D.S. Wilson, L. Packer. 1989. - P. 264; P. 21462-21465.

194. Malondialdehyde alteration of LDL leads to cholesterol ester accumulation in human monocytes/macrophages / A.M. Fogelman et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980.-Vol. 77.-P. 2214-2218.

195. Okammotto Y. Confocal fluorescence microscopy for studying thapsigargin-induced bivalent-cation entry into B-cells / Y. Okammotto, T. Furuno, T. Hamano // Biochem. J. 1995. - Vol. 305. -P. 1011-1015.

196. Measuring apoptosis in human spermatozoa: a biological assay for semen quality? / G.J. Oosterhuis et al. // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 74, N 2. - P. 245-250.

197. Misra H.P. The role of superoxide anion in the autoxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase / H.P. Misra , I. Fridovich // J. Biol. Chem. 1972.-Vol. 25.-P. 247.

198. Morphological and biochemical analysis of cell death in human ejaculated spermatozoa / G. Blanc-Layrac et al. // Cell Mol. Biol. 2000. - Vol. 46, N 1. -P. 187-197.

199. MosemanR.E. Chemical disportion of boron in animals and humans / R.E. Moseman // Environ. Health perspect. 1994. - Vol. 102. - P. 113-117.

200. Myocyte death in the failing human in gender dependen / S. Yuerra et al. // Circulat. Res. 1999. - Vol. 85. - P. 856-866.

201. Nath R. Cooper deficiency and heart disease: molecular basis, recent advances and corrent concept / R. Nath // Rev. Int. Biochem. Cell Biol. 1997. - Vol. 29. -P. 1245-1254.

202. Non-melanoma skin cancer and plasma selenium: a prospective cohort study III L.C. Clark et al. // The 3rd Int. Symp. on selenium in biology and medicine. — Westport. Conn : AVI Publishing Co, 1986. P. 1122-1135.

203. Oster O. Selenium and cardiovascular disease / O. Oster, W. Prellwitz // Biol. Trace Elem. Res. 1990. - Vol. 24. - P. 91-103.

204. Oxidative damage in pregnant diabetic rats and their embryos / M. Viana et al. // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 29. - P. 1115-112.

205. Oxidative stress and antioxidant status in type 1 diabetes mellitus / J. Vessby et al. // J. Intern. Med. 2002. - Vol. 251, N 1. - P. 69-76.

206. Oxidative stress and antioxidant status in type 1 diabetes mellitus / J. Vessby et al. // J. Intern. Med. 2002. - Vol. 251, N 1. - P. 69-76.

207. Oxidative stress is associated with increased apoptosis leading to spermatozoa DNA damage in patients with male factor infertility / X. Wang et al. // Fertil. Steril.-2003.-Vol. 80, N3.-P. 531-535.

208. Prevalence of and risk factors for erectile dysfunction in Hong Kong diabetic patients / S.C. Siu et al. // Diabet Med. 2001. - Vol. 18, N 9. - P. 732-738.

209. Prevalence of cardiovascular risk factors in erectile dysfunction / M.K. Walczak et al. // J. Gend. Specif. Med. 2002. - Vol. 5, N 6. - P. 19-24.

210. Prevalence of erectile dysfunction and its correlates in Egypt: a community-based study / R.M. Seyam et al. // Int. J. Impot. Res. 2003. - Vol. 15, N 4. -P.237-245.

211. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) / N.G. Stephens et al. // Lancet. -1996. Vol. 347. - P. 781-786.

212. Re-appraisal of the tocopheroxyl radical reaction with beta-carotene: evidence for oxidation of vitamin E by the beta-carotene radical cation / A. Mortensen et al. // Free Radic. Res. 1998. - Vol. 28. - P. 69-80.

213. Relative bioavailability and antioxidant potential of two coenzyme Q10 preparations / E.M. Kurowska et al. // Ann. Nutr. Metab. 2003. - Vol. 47. - P. 16-21.

214. Ren S. Impact of antioxidants and HDL on glycated LDL-induced generation of fibrinolytic regulators from vascular endothelial cells / S. Ren, G.X. Shen // Arte-rioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 1688-1693.

215. Ripa S. Zinc and immune function / S. Ripa, R. Ripa. Minerva Med, 1995. -P. 315-318.

216. Role of lipids in chemical modification of proteins and development of complications in diabetes / A.S. Januszewski et al. // Biochem. Soc. Trans. 2003. — Vol. 31, N6.-P. 1413-1416.

217. Rubidium and zinc in human semen and semen fractions / D. Behne et al. // Int. J. Androl. 1988. -N 5. -P. 415-423.

218. SachderH.P. Serum and rectal mucosal Zinc levels in acute and chronic diarrhea / H.P. Sachder, N.K. Mittal, H.S. Yadav // Indian Pediatr. 1990. - Vol. 27, N2.-P. 125-133.

219. SalonenJ.T. The role of iron in diabetes and coronary heart disease / J.T. Salonen, K. Punnonen, T.P. Tuomanen // Metal Ions Biol. Med. 1998. -Vol. 5.-P. 485-490.

220. SchauerR. Isolation and characterization of acylneuraminate occytidyltran-spherase from frog liver / R. Schauer, J. Haverkamp, K. Erlich // Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 1980. - Vol. 361, N 3. - P. 641-648.

221. Selenium substitution in acute myocardial infarct / R. Thiele et al. // Med. Klin. 1997. - Vol. 92. - P. 26-28.

222. Sexual function in men with diabetes type 2: association with glycemic control // J.H. Romeo et al. // J. Urol. 2000. - Vol. 163, N 3. - P. 788-791. ,

223. Siman C.M. Vitamin E decreases the occurence of malformations in the offspring of diabetic rats / C.M. Siman, U.J. Eriksson // Diabetes. — 1997. — Vol. 46. — P. 1054-1061.

224. Sotolongo B. Ability of hamster spermatozoa to digest their own DNA / B. Sotolongo, E. Lino, W.S. Ward // Biol. Reprod. 2003. - Vol. 69. - P. 20292035.

225. Sperm chromatin damage associated with male smoking / R.J. Potts et al. // Mutat. Res. 1999. - Vol. 423. - P. 103-111.

226. Sperm DNA fragmentation decreases the pregnancy rate in an assisted reproductive technique / M. Benchaib et al. // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18, N 5. -P. 1023-1028.

227. Study of apoptotic DNA fragmentation in human spermatozoa / L. Gandini et al. // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15, N 4. - P. 830-839.

228. Study of mitochondrial membrane potential, reactive oxygen species, DNA fragmentation and cell viability by flow cytometry in human sperm / C. Marchetti et al. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17, N 5. - P. 1257-1265.

229. Study of serum level of thioctic acid in patients with various diseases / Y. Shigeta et al. // J. Vitaminol. 1961. - Vol. 7. - P. 47-52.

230. Sunderman F.W. The influence of zinc on apoptosis / F.W. Sunderman // Ann. Clin. Lab. Sci. 1995. - Vol. 25. -P. 134-142.

231. Swain R.A. Therapeutic uses of vitamin E in prevantion of atherosclerosis / R.A. Swain, M.B. Kaplan // Altern Med Rev. 1999. - Vol. 4. - P. 414-423.

232. Tesarik J. Paternal effects acting during the first cell cycle of human preim-plantation development after ICSI / J. Tesarik, C. Mendoza, E. Greco // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17.-P. 184-189.

233. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice. Blood Lipids and Coronary Heart Disease.-L. / A.M Jr. Gotto et al.. New York, 2000. - P. 248.

234. Tissue antioxidant status differs in spontaneously hypertensive rats fed fish protein or casein / D.A. Yahia et al. // J. Nutr. 2003. - Vol. 133. - P. 479-482.

235. Tran T.L. Antioxidant supplements to prevent heart disease. Real hope or empty hype? / T.L. Tran // Postgrad. Med. 2001. — Vol. 109. - P. 109-114.

236. Upritchard J.E. Effect of supplementation with tomato juice, vitamin E, and vitamin С on LDL oxidation and products of inflammatory activity in type 2 diabetes / J.E. Upritchard, W.H. Sutherland, J.H. Mann // Diabetes Care. 2000. -Vol. 23.-P. 733-738.

237. Usefulness of antioxidant vitamins in suspected acute myocardial infarction (the Indian experiment of infarct survival-3) / R.B. Singh et al. // Am. J. Cardiol. -1996. — Vol. 77.-P. 232-236.

238. ValleeB.L. The Biochemical Basis of Zinc Phisiology / B.L. Vallee, K.H. Falchuk // Physiol. Reviews. 1993. - Vol. 73, N 1. - P. 79-118.

239. Vitamin С and hyperglycemia in the European Prospective Investigation into Cancer-Norfolk (EPIC-Norfolk) study: a population-based study / L.A. Sargeant et al. // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - P. 726-732.

240. Vitamin С metabolites and microangiopathy in diabetes mellitus / P.E. Jennings et al. //Diabetes Rev. 1987. - Vol. 6. - P. 151-154.

241. Can ovarian infertility be treated with bone marrow- or ovary-derived germ cells / A. Bukovsky et al. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2005. - N 3. - P. 36.

242. Wada H. Why do mitochondria synthesize fatty acids? Evidence for involvement in lipoic production / H. Wada, D. Shintani, J. Ohlrogge // PNAS. 1997. -Vol. 94.-P. 1591-1597.

243. Whitehead E.D. Diabetes-related impotence in the elderly / E.D. Whitehead, B.J. Klyde // Clin Geriatr Med. 1990. - Vol. 6. - P. 771-795.

244. Williams G. Handbook of diabetes / G. Williams, J.C. Pickup. Blackwell Science, 2003.-242 p.

245. Wood L.G. Fitzgerald Improved antioxidant and fatty acid status of patients with cystic fibrosis after antioxidant supplementation in linked to improved lung function / L.G. Wood, A.K. Lee // Am. J. Clinical Nutrition. 2003. - Vol. 77. -P. 150-159.

246. Zinc levels in prostatic fluid of patients with prostate pathologies / Y. Gomez et al. // Invest Clin. 2007. - Vol. 48. - P. 287-294.