Выявление молекулярных механизмов выживания клеток нейробластом при подавлении активности рецепторной тирозинкиназы KIT тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Лебедев Тимофей Дмитриевич

• Лебедев Тимофей Дмитриевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедев Тимофей Дмитриевич

Введение

Обзор литературы

1. Нейробластомы

1.1. Нервный гребень

1.2. Диагностика и терапия нейробластом

1.2.1. Гистология нейробластом

1.2.2. Классификация нейробластом

1.2.3. Терапия и прогноз

1.3. Генетические факторы, определяющие развитие нейробластом

1.3.1. Хромосомные аберрации и плоидность

1.3.2. N-Myc и NCYM

1.3.3. Генетическая предрасположенность

1.3.4. Мутации в других генах

2. Сигнальные каскады нейротрофинов в норме и в нейробластомах

2.1. Нейротрофины

2.2. Рецепторы нейротрофинов

2.3. Взаимодействие рецепторов нейротрофинов с p75NTR

2.4. Лиганд-независимая активация рецепторов нейротрофинов

2.5. TrkA в нейробластомах

2.5.1. Влияние TrkA на сигнальные каскады Ras-Erk и PI3K-Akt

2.5.2. Изоформа TrkAIII

2.6. TrkB в нейробластомах

2.6.1. Сигнальные каскады активируемые TrkB

2.6.2. Изоформы TrkB

2.7. TrkC и p75NTR в нейробластомах

3. Влияние ростовых факторов на прогрессию нейробластом

3.1. Инсулиноподобные факторы роста

3.2. EGF и VEGF

3.3. PDGF

4. Рецепторная тирозинкиназа KIT

4.1. Фактор роста стволовых клеток SCF

4.2. Структура гена и белка KIT

4.2.1. Изоформы KIT

4.2.2. Растворимая форма KIT

4.3. Активация и регуляция активности KIT

4.4. Сигнальные каскады активируемые KIT

4.4.1. PI3K/Akt

4.4.2. Семейство Src киназ

4.4.3. RAS/MAPK

4.4.4. Другие сигнальные каскады активируемые KIT

4.5. Взаимодействие с рецепторами

4.6. KIT в злокачественных заболеваниях

4.7. Особенности активации мутантных форм KIT

4.8. KIT в нейробластомах

Материалы и методы

Результаты и обсуждение

1. Подбор клеточных линий для исследования роли KIT

2. Конструирование лентивирусных векторов, направляющих экспрессию shРНК

3. Подавление экспрессии KIT в клетках нейробластом SK-N-AS и SH-SY5Y

4. Подавление экспрессии KIT ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках нейробластомы SH-SY5Y

5. Подавление экспрессии KIT приводит к аресту клеточного цикла в клетках SH-SY5Y

6. Подавление экспрессии KIT приводит к активации промитотических сигнальных путей

7. Нейротрофины NGF и BDNF могут компенсировать потерянную активность KIT

8. Измерение активности Erk на уровне индивидуальных клеток

9. Клетки SH-SY5Y-shKIT становятся более чувствительными к действию ростовых факторов

10. Erk является важным компонентом компенсаторных механизмов в клетках нейробластомы

11. Иматиниб и FR180204 обладают синергическим действием на рост клеток нейробластом

12. FR180204 блокирует способность клеток нейробластом адаптироваться к действию иматиниба

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы:

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выявление молекулярных механизмов выживания клеток нейробластом при подавлении активности рецепторной тирозинкиназы KIT»

Актуальность темы исследования

Нейробластомы являются одними из самых распространённых опухолей у детей, на них приходится около 8% всех педиатрических злокачественных заболеваний. Выживаемость больных нейробластомой в среднем составляет 40-50%, но прогноз может существенно различаться в зависимости от агрессивности опухоли. Если опухоль была обнаружена на ранних стадиях и не имела амплификации гена MYCN или хромосомных аберраций, то прогноз на лечение благоприятный и пятилетняя выживаемость может составлять более 90%. Однако, в случае если опухоль плохо поддаётся лечению, имеет хромосомные аберрации, метастазы в костный мозг, то пятилетняя выживаемость составляет около 20%. При рецидивах заболевания выживаемость составляет не более 5%. Такие различия в выживаемости связаны с уникальными особенностями этой опухоли: нейробластомы могут спонтанно регрессировать или дифференцироваться в доброкачественную опухоль, но могут и обладать высокой устойчивостью к действию химиопрепаратов и приводить к быстрому развитию метастазов.

Нейробластомы являются эмбриональной опухолями и возникают в результате злокачественного перерождения клеток нервного гребня. Клетки нервного гребня- активно мигрирующие мультипотентные клетки, которые дают начало клеткам периферической нервной системы, меланоцитам, и краниальным мезенхимальным клеткам. Во время миграции эти клетки подвергаются воздействию множества ростовых факторов, которые инициируют разные стадии их дифференцировки и регулируют их миграцию и пролиферацию. Нарушения сигнальных каскадов регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток нервного гребня может являться важным фактором в развитии нейробластом. Среди ростовых факторов, которые могут влиять на дифференцировку и пролиферацию нейробластом следует выделить фактор роста стволовых клеток SCF (рецептором для которого является KIT). Роль этого фактора в развитии клеток нейробластом малоизучена, хотя установлено, что повышенная экспрессия и SCF и рецептора KIT коррелирует с неблагоприятным прогнозом лечения нейробластом.

Известно, что повышенная активность рецепторной тирозин-киназы KIT выявляется в различных злокачественных опухолях, таких как: гастроинтестинальная стромальная опухоль, хронический и острый миелоидные лейкозы и меланома. Считается, что гиперактивация KIT в злокачественных опухолях возникает либо из-за активирующих мутаций, либо из-за гиперэкспрессии гена KIT, и приводит к активной пролиферации злокачественных клеток, а также повышает их способность к миграции. Рецептор KIT также экспрессируется и

нормальными тканями, в основном стволовыми клетками или ранними предшественниками, в том числе клетками нервного гребня, при этом в ходе дифференцировки зрелые клетки обычно утрачивают KIT. Показано, что в нейробластомах раковые стволовые клетки (stem-like cancer cells) являются KIT-положительными. Исследования in vivo показали, что наличие KIT-положительных клеток не является обязательным для развития нейробластомы, но KIT-положительные клетки дают начало более агрессивным опухолям. Кроме того, в образцах нейробластомы часто выявляется одновременная экспрессия KIT и его лиганда SCF. Особый интерес к роли KIT в развитии нейробластом связан с тем, что на данный момент существует несколько ингибиторов KIT, одобренных FDA, которые успешно используются для лечения других злокачественных заболеваний. Для одного из таких ингибиторов Imatinib было проведено клиническое исследование, которое показало, что среди больных нейробластомой, не подающейся лечению одобренными препаратами, около 30% пациентов имели полную или частичную ремиссию. Однако пятилетняя выживаемость в этом исследовании лишь немного превысила 5%. Таким образом, необходимы дополнительные исследования о влиянии активности KIT на экспрессию генов, способствующих выживанию злокачественных клеток, в особенности рецепторов других факторов роста.

Степень разработанности темы исследования

Функции рецепторной тирозинкиназы KIT достаточно подробно изучены в процессах гемопоэза и роста лейкозных клеток. Для гемопоэтических и лейкозных клеток описана роль KIT в выживании, пролиферации и дифференцировке клеток. В ряде работ описаны механизмы, контролирующие экспрессию гена KIT на разных стадиях дифференцировки гемопоэтических клеток. Кроме того, активно изучают функции мутантных форм KIT в гастроинтестинальных стромальных опухолях. Однако функции KIT как в нормальных клетках нервного гребня, так и в нейробластомах изучены мало. На данный момент известно, что экспрессия KIT выявляется в значительном числе нейробластом, а экспрессируют KIT, в основном, злокачественные стволовые клетки. Наличие таких клеток в модельных опухолях у мышей существенно повышает агрессивность нейробластом. Также несколько независимых исследований показали, что ингибирование KIT снижает скорость роста нейробластом in vivo и ведёт к гибели нейробластных клеток in vitro. Однако какие из механизмов выживания клеток KIT может регулировать в нейробластомах- неизвестно.

В последнее время механизмам, ответственным за появление у злокачественных клеток резистентности к анти-раковым препаратам уделяется всё больше внимания. Большинство описанных механизмов резистентности связаны с возникновением в ходе терапии вторичных мутаций в генах, кодирующих одну из мишеней анти-раковых препаратов. В тоже время,

примерно в половине случаев возникшая резистентность к препарату не связана с мутацией его мишеней. Одним из наиболее вероятных механизмов резистентности, не обусловленной возникновением вторичных мутаций,- это активация компенсаторных механизмов в ответ на токсическое действие препаратов. Компенсаторные механизмы могут как восстанавливать активность ингибированных сигнальных путей, так и замещать их путём активации схожих сигнальных путей. Несколько подобных механизмов было установлено для ингибиторов EGFR, mTOR и Akt. Было описаны механизмы устойчивости к ингибированию KIT клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей, при которых клетки теряли зависимость от активности KIT. Два механизма устойчивости к действию ингибиторов KIT, не обусловленных возникновением вторичных мутаций, были описаны и для лейкозных клеток. В большинстве случаев происходило восстановление и даже усиление активности KIT после продолжительного действия его ингибиторов. Это, возможно, вызвано тем, что механизмы положительной и отрицательной обратной связи существенно нарушены в злокачественных клетках. В остальных случаях экспрессия KIT, наоборот, полностью исчезала, возможно, вследствие замещения ингибированного сигнального пути KIT активацией других сигнальных путей. Ранее мы показали, что Erk2 участвует в выживании клеток с подавленной экспрессией онкогена RUNX1-ETO в клетках острого миелоидного лейкоза. Кроме того, мы показали, что комбинирование ингибитора этого онкогена «oridonin» и ингибиторов Erk оказывает синергический токсический эффект на клетки острого миелоидного лейкоза.

Цели и задачи

Основными целями данной работы были: установление механизмов гибели клеток, индуцированной подавлением экспрессии KIT, и выявление процессов, которые могут обуславливать формирование устойчивости некоторых клеток нейробластом к ингибированию KIT.

В соответствии с целями, были поставлены следующие задачи:

1. Получить модельные клеточные линии нейробластом с подавленной экспрессией KIT

2. Изучить влияние подавления экспрессии KIT на ростовые характеристики клеток нейробластом с высокой и низкой экспрессией KIT

3. Установить механизмы токсичности, индуцированной подавлением экспрессии KIT

4. Изучить изменения профиля активности внутриклеточных сигнальных путей после подавления экспрессии KIT

5. Выявить сигнальные пути, которые могут быть ответственны за выживание клеток нейробластом при подавлении KIT

6. Проверить роль выявленных сигнальных путей в выживании клеток нейробластом при ингибировании KIT препаратом «иматиниб»

Научная новизна

По итогам данной работы были впервые установлены механизмы, которые могут обуславливать цитотоксический эффект при подавлении активности KIT в клетках нейробластомы. Был описан новый компенсаторный механизм, при котором потерянная активность KIT замещается усиленной активностью сигнальных каскадов нейротрофинов. Было впервые показано, что после подавления экспрессии KIT увеличивается доля клеток, в которых Erk активируется под действием нейротрофинов NGF и BDNF. Также мы установили, что действие таких компенсаторных механизмов зависит от активности Erk. В работе впервые было продемонстрировано, что ингибирование Erk блокирует способность клеток нейробластом адаптироваться к ингибированию активности KIT, как с помощью shРНК, так и с помощью препарата «иматиниб». Полученные данные позволяют сформировать новые модели возникновения резистентности у клеток нейробластомы к таргетным анти-раковым препаратам.

Теоретическая и практическая значимость работы

Большинство новых, а также находящихся в стадии разработки, анти-раковых лекарств является таргетными препаратами, которые ингибируют одну или несколько мишеней, активность которых повышена именно в злокачественных клетках. Несмотря на более высокую эффективность таргетных препаратов по сравнению с действием стандартных химиотерапевтических препаратов, они также имеют ряд ограничений. Подбор мишени для эффективного и специфичного действия препарата на злокачественные клетки является крайне трудоёмким процессом. Кроме того, для многих типов (или подтипов) злокачественных опухолей пока не удалось подобрать подходящих мишеней для таргетной терапии. К таким опухолям относится и нейробластомы, причём эффективность стандартных химиопрепаратов для лечения нейробластом поздних стадий и рецидивов крайне низкая. Даже при наличии подходящего таргетного препарата от 20% до 50% опухолей приобретают устойчивость к его действию, и часто не существует клинически проверенной альтернативы этому лекарству. Поэтому существуют две основные стратегии, направленные на повышение эффективности терапии онкологический заболеваний: поиск новых мишеней для таргетной терапии, а также предотвращение появления рецидивов и приобретения злокачественными клетками устойчивости к уже имеющимся лекарственным препаратам.

В данной работе было подтверждено, что подавление экспрессии гена KIT приводит к ингибированию роста клеток нейробластом с повышенной экспрессией KIT. Были установлены механизмы, которые обуславливают подавление роста этих клеток при подавлении экспрессии KIT. В частности, снижение экспрессии циклинов A1 и E1, и протоонкогена MYC, а также повышение экспрессии циклин-зависимой киназы p27Kip1 приводит к нарушениям в прохождении клетками стадий клеточного цикла. Кроме того, были изучены возможные механизмы адаптации клеток нейробластом к снижению активности KIT. Ключевым элементом обнаруженных механизмов адаптиции являются MAPK киназы Erk1/2. Мы показали, что выживание клеток нейробластом с подавленной экспрессией KIT является Erk-зависимым: ингибирование Erk значительно снижает способность клеток нейробластом к выживанию и к адаптации. Более того, мы показали, что ингибирование Erk снижает выживаемость клеток под действием анти-ракового препарата иматиниб, который является ингибитором нескольких тирозинкиназ (KIT, PDGFR и Abl). Синергический эффект ингибитора Erk и иматиниба проявлялся у более 50% исследованых клеточных линий неробластом. Также ингибирование Erk предотвращает появление резистентности к действию иматиниба в большинстве клеточных линий нейробластом. Таким образом, полученые результаты в перспективе могут стать заделом для разработки новых комбинированных терапий нейробластом, что позволит увеличить эффективность терапии и расширить список препаратов, которые могут применяться для лечения нейробластом.

Методология и методы исследования

В работе были использованы современные методы молекулярной и клеточной биологии, и генной инженерии. Подавление экспрессии KIT в клетках нейробластомы было осуществленно с помощью использования РНК-интерференции (малые шпилечные РНК-shPKK). Для эффективной доставки и стабильной экспрессии shPKK в клетки нейробластом были использованы лентивирусные векторы. Изменения в относительной экспрессии генов измеряли с помощью ПЦР в реальном времени. Измерения апоптоза и прогресии клеточного цикла проводили с помощью проточной цитофлуометрии. Для исследования изменений активности клеточных сигнальных путей был проведён анализ транскриптома клеток на микрочипах, и полученные данные были оьработаны с помощью оригинальных алгоритмов OncoFinder. Чтобы изучить активность Erk в индивидуальных клетках были получены клетки нейробластом, стабильно экспрессирующие репортерный белок Erk-KTR (kinase translocation reporter). Количественная оценка активности Erk в индивидуальных клетках проводилась с помощью флуоресцентного микроскопа и последующей обработки полученных изображений с помощью программного обеспечения CellProfiler. Подсчёт IC50 иматиниба при различных

условиях, а также расчёт синергии между иматинибом и ингибитором Erk проводили с помощью программ GraphPad Prism 6.0 и SynergyFinder.

Положения, выносимые на защиту

1. В клетках нейробластомы, с высокой экспрессией гена KIT, подавление его экспрессии приводит к индукции апоптоза и аресту клеточного цикла, возможно, за счёт снижения экспрессии протоонкогена MYC и изменения экспрессии циклинов A1 и E1, а также циклин-зависимой киназы p27Kip1.

2. В ответ на подавление экспрессии KIT происходит постепенная активация потенциальных компенсаторных механизмов, связанных в первую очередь с действием ростовых факторов.

3. Нейротрофины частично восстанавливают пролиферацию клеток нейробластомы и спасают их от гибели после подавления экспрессии гена KIT.

4. В ответ на подавление гена KIT клетки нейробластом становятся более чувствительными к действию нейротрофинов за счёт увеличения экспрессии рецепторов нейротрофинов и, как следствие, повышенной активации Erk.

5. Ингибитор Erk усиливает токсический эффект ингибирования KIT и препятствует формированию устойчивости клеток нейробластом к действию ингибитора KIT «иматиниба».

Степень достоверности и апробации результатов

Основные результаты были представлены на 8 международных конференциях. По материалам диссертации опубликованы 7 статей в рецензируемых научных журналах.

Обзор литературы

1. Нейробластомы

Нейробластома- эмбриональная злокачественная опухоль симпатической нервной системы1. Нейробластома является третьим по распространённости педиатрическим онкологическим заболеванием, уступая только острому лимфобластному лейкозу и опухолям мозга. На нейробластомы приходится около 8% всех злокачественных опухолей у детей, на долю которых приходится около 15% всех детских смертей от онкологии2-5. Нейробластомы в первую очередь характеризуются своей высокой гетерогенностью, так выживаемость при этом заболевании может варьироваться от 5% для агрессивных опухолей, до 100% для опухолей с

4, 6-10 гт

хорошим прогнозом . Такие различия в выживаемости связаны с уникальными особенностями этой опухоли: одни нейробластомы могут спонтанно регрессировать или дифференцироваться в доброкачественную опухоль, тогда как другие обладают высокой устойчивостью к действию химиопрепаратов и приводят к быстрому развитию метастазов.

Частота встречаемости нейробластомы составляет 10-11 случаев на миллион детей до 15-ти лет11-13. Чаще всего нейробластомы возникают у детей до 4-х лет, медиана возраста, при котором диагностируется заболевание, составляет 23 месяца. Более 40% нейробластом выявляются в возрасте до 1 года, тогда как на детей старше 10 лет приходится меньше 5% случаев нейробластомы. Нейробластомы являются эмбриологическими опухолями и выявляются фактически только у детей до 15-ти лет, таким образом, они являются исключительно педиатрическим заболеванием. К факторам риска развития нейробластомы относят в первую очередь соматические мутации и хромосомные аберрации, также известны случаи наследственной нейробластомы3.

Поскольку нейробластома развивается из клеток-предшественников симпатической нервной системы, то первичная опухоль может локализироваться в различных участках организма. Наиболее часто опухоль выявляется в брюшной полости (~65%), где половина случаев приходится на мозговой слой надпочечников1-4, 12. Нейробластома также нейробластома может локализироваться в шее, грудной клетке, тазе и позвоночнике. Ранние симптомы нейробластомы зависят от локализации опухоли и включают аномальные уплотнения в брюшной полости, компрессию позвонков, паралич верхних или нижних конечностей, обструкцию мочевыводящих путей. В случае наличия метастазов частыми симптомами являются боли в костях, потеря веса и угнетение кроветворной системы при

метастазах в костный мозг. Кроме того, развитие нейробластомы может протекать бессимптомно, в таком случае болезнь выявляется при рутинных обследованиях.

Основным методом диагностики нейробластом является ультразвуковое обследование, т.к. опухоль чаще всего локализована в брюшной полости. Также для диагностики используют МРТ и компьютерную томографию14. Для ранней диагностики нейробластом был разработан метод основанный на анализе содержания катехоламинов в моче новорождённых15. Этот метод привёл к увеличению количества диагностируемых нейробластом, однако не отразился на общей выживаемости больных. Это связано с тем, что практически все новые опухоли, выявленные с помощью данного теста, относились к группе с благоприятным прогнозом и часто регрессировали или дифференцировались в доброкачественные опухоли16.

1.1. Нервный гребень

Нейробластома относится к группе периферических нейробластных опухолей, к которым также относятся ганглионейробластома и ганглионейрома17. Периферические нейробластные опухоли возникают в результате трансформации недифференцированных клеток-предшественников симпатической нервной системы, которые берут своё начало в нервном гребне. Нервный гребень формируется из дорсального участка нервного желобка, когда он замыкается в нервную трубку, в ходе эмбрионального развития (Рисунок 1, стр.12)18. Клетки нервного гребня обладают значительной способностью к миграции и являются мультипотентными клетками, способными давать начало популяциям предшественников различных тканей. Из нервного гребня развиваются периферическая и энтеральная нервная системы, меланоциты, шванновские клетки, а также кардиальные клетки-предшественники. Считается, что нейробластомы возникают из субпопуляции клеток нервного гребня, которые называются симпато-адренальными клетками4, 19. После миграции из нервного гребня, эти клетки формируют симпатические ганглии, мозговое вещество надпочечников и параганглии (Рисунок 1)20, 21. С этим связывают то, что нейробластомы чаще всего локализуются в мозговом слое надпочечников, брюшной области, шее, грудной клетке и позвоночнике.

Процесс созревания и миграции клеток нервного гребня регулируется как внешними, так и внутренними факторами (Рисунок 1, стр.12). Наиболее важными внутриклеточными сигнальными каскадами для этих процессов являются Hedgehog и Wnt22, 23. Ключевыми внешними факторами, контролирующими развитие нервного гребня, являются костный морфогенетический белок BMP(bone morphogenetic protein) и белок Shh (Sonic hedgehog)24. Вскоре после возникновения клетки нервного гребня претерпевают эпителиально-

мезенхимальный переход. В результате этого перехода существенно повышается способность клеток к миграции и уменьшается их зависимость от межклеточных контактов. Миграция клеток нервного гребня направляется сигналами от мезодермы, в результате клетки либо мигрируют между дерматомом и эпидермисом в дорсолатеральном направлении, либо распространяться от нервного гребня в вентролатеральном направлении18. При этом клетки нервного гребня мигрирующие в вентролатеральном направлении либо и остаются в склеротоме, либо мигрируют дальше в латеральном направлении и формируют симпатический ганглий. Клетки нервного гребня, мигрирующие в дорсолатеральном направлении, формируют впоследствии меланоциты.

Рисунок 1. Схема формирования нервного гребня и возникновения нейробластом 25.

1.2. Диагностика и терапия нейробластом

Предположительно нарушения в генах, контролирующих развитие эмбриональных клеток, приводят к дисбалансу между пролиферацией клеток и их способности к дифференцировке, что является причиной возникновения нейробластных опухолей26-28. Классические гистопатологические типы нейробластных опухолей (нейробластомы, ганглионейробластомы и ганглионейромы) отражают различные степени нарушения созревания клеток нервного гребня: от опухолей, состоящих в основном из недифференцированных нейробластов, до опухолей, состоящих в основном из полностью дифференцированных нейронов, окружённых шванновскими стромальными клетками.

1.2.1. Гистология нейробластом

Основным методом классификации нейробластных опухолей является иммуногистохимическое исследование образцов опухоли, при котором проводится окрашивание на маркёры нейральных клеток, таких как нейрон-специфическая энолаза, синаптофизин, белки нейрофиламентов, ганглиозид GD2, хромогранин A, тирозингидроксилаза 18, 29. Для оценки прогноза по данным гистологии используются критерии INPC (International Neuroblastoma Pathology Classification), которые основаны на сравнении морфологических показателей образца опухоли с нормой для данного возраста30. Основными морфологическими показателями являются содержание шванновских клеток стромы, степень дифференцированности нейробластов и индекс митоз-кариорексис (MKI). Согласно INPC периферические нейробластые опухоли подразделяют на четыре морфологических категории (Рисунок 2, стр.15):

1. Нейробластома

Нейробластомы состоят из скоплений нейробластных клеток, разделённых стромальными перегородками, при этом они характеризуются низким содержанием шванновских клеток стромы (<50%). Морфологически нейробластомы делятся на три подгруппы: (1) недифференцированные, (2) слабо-дифференцированные (присутствует нейропиль, <5% дифференцирующихся клеток), (3) дифференцированные (хорошо выражен нейропиль и >5% дифференцирующихся клеток).

2. Смешанная ганглионейробластома

Эти опухоли также содержат скопления нейробластных клеток, но в отличие от нейробластом характеризуются высоким содержанием шванноских клеток стромы(>50%). Кроме того, большинство нейробластов находятся в различных стадиях дифференцировки, а также присутствуют зрелые клетки ганглия. Смешанные ганглионейробластомы являются неагрессивными опухолями и всегда имеют благоприятный прогноз лечения.

3. Ганглионейрома

Этот тип опухоли состоит в основном из шванноских клеток стромы и зрелых клеток ганглия, с небольшим количеством дифференцирующихся нейробластов. Ганглионейромы являются доброкачественными опухолями и часто не требуют лечения.

4. Нодулярная ганглионейробластома

Этот вид ганглионейробластом характеризуется тем, что состоит как из скоплений нейробластных клеток, характерных для нейробластом (агрессивные клоны), так и из скоплений клеток по составу характерных для смешанных ганглионейробластом или ганглионейром. Эти опухоли могут иметь как благоприятный, так и неблагоприятный прогноз лечения.

1.2.2. Классификация нейробластом

Критерии диагностики и определения стадии нейробластом основаны на международной системе INSS (International Neuroblastoma Staging System), впервые сформулированной в 1986 году и позже дополненной в 1988 году. Диагноз нейробластома ставится в случае выявления неробластных клеток в образце опухоли или костного мозга, при наличии повышенного содержания катехоламинов или их метаболитов (дофамин, ванилилминдальная кислота и гомованилиновая кислота) в моче пациента. Критерии INSS основаны на возможности полной резекции опухоли (удаление всей опухоли без удаления жизненоважных органов или повреждения важных сосудов), распространения опухоли на лимфатические узлы и наличии метастазов в костях, костном мозге, печени, кожных тканях или других органах (Таблица 1 , стр.16). У новорожденных (до 18-ти месяцев) выделяют особую стадию заболевания- стадию 4S. Она отличается от стадии 4 тем, что метастазы ограниченны только печенью или кожными тканями, а также отсутствием значительных метастазов в костном мозгу. У больных со стадией 4S обычно благоприятный прогноз лечения заболевания, более того опухоли 4S могут спонтанно регрессировать.

Рисунок 2. Схема классификации нейробластных опухолей на основе гистологического анализа. FH- благоприятный прогноз (favorable histology), UH- неблагоприятный прогноз (unfavorable histology)2.

Определение стадии нейробластомы и её гистологического подтипа всё же не является достаточным для прогнозирования течения заболевания и определения успешности терапии. Существует международная утверждённая система критериев, согласно которой пациенты с нейробластомой могут быть разделены на три группы по прогнозу их лечения:

• низкого риска (~50% пациентов, выживаемость 85-95%)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедев Тимофей Дмитриевич, 2019 год

Список литературы:

1 Maris, J.M. Recent advances in neuroblastoma // N Engl J Med. 2010. V362. N23. p2202-11.

2 Park, J.R., Eggert, A.,Caron, H. Neuroblastoma: biology, prognosis, and treatment // Pediatr Clin North Am. 2008. V55. N1. p97-120, x.

3 Bosse, K.R.,Maris, J.M. Advances in the translational genomics of neuroblastoma: From improving risk stratification and revealing novel biology to identifying actionable genomic alterations // Cancer. 2016. V122. N1. p20-33.

4 Maris, J.M., Hogarty, M.D., Bagatell, R.,Cohn, S.L. Neuroblastoma // Lancet. 2007. V369. N9579. p2106-20.

5 Smith, M.A., Seibel, N.L., Altekruse, S.F., Ries, L.A., Melbert, D.L., O'Leary, M., Smith, F.O.,Reaman, G.H. Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century // J Clin Oncol. 2010. V28. N15. p2625-34.

6 Evans, A.E., Silber, J.H., Shpilsky, A.,D'Angio, G.J. Successful management of low-stage neuroblastoma without adjuvant therapies: a comparison of two decades, 1972 through 1981 and 1982 through 1992, in a single institution // J Clin Oncol. 1996. V14. N9. p2504-10.

7 Yu, A.L., Gilman, A.L., Ozkaynak, M.F., London, W.B., Kreissman, S.G., Chen, H.X., Smith, M., Anderson, B., Villablanca, J.G., Matthay, K.K., Shimada, H., Grupp, S.A., Seeger, R., Reynolds, C.P., Buxton, A., Reisfeld, R.A., Gillies, S.D., Cohn, S.L., Maris, J.M.,Sondel, P.M. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma // N Engl J Med. 2010. V363. N14. p1324-34.

8 Yalcin, B., Kremer, L.C.,van Dalen, E.C. High-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell rescue for children with high-risk neuroblastoma // Cochrane Database Syst Rev. 2015. N10. pCD006301.

9 Matthay, K.K., Reynolds, C.P., Seeger, R.C., Shimada, H., Adkins, E.S., Haas-Kogan, D., Gerbing, R.B., London, W.B.,Villablanca, J.G. Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children's oncology group study // J Clin Oncol. 2009. V27. N7. p1007-13.

10 Kushner, B.H., Cheung, N.K., LaQuaglia, M.P., Ambros, P.F., Ambros, I.M., Bonilla, M.A., Gerald, W.L., Ladanyi, M., Gilbert, F., Rosenfield, N.S.,Yeh, S.D. Survival from locally invasive or widespread neuroblastoma without cytotoxic therapy // J Clin Oncol. 1996. V14. N2. p373-81.

11 Spix, C., Pastore, G., Sankila, R., Stiller, C.A.,Steliarova-Foucher, E. Neuroblastoma incidence and survival in European children (1978-1997): report from the Automated Childhood Cancer Information System project // Eur J Cancer. 2006. V42. N13. p2081-91.

12 Ora, I.,Eggert, A. Progress in treatment and risk stratification of neuroblastoma: impact on future clinical and basic research // Semin Cancer Biol. 2011. V21. N4. p217-28.

13 Oberthuer, A., Theissen, J., Westermann, F., Hero, B.,Fischer, M. Molecular characterization and classification of neuroblastoma // Future Oncol. 2009. V5. N5. p625-39.

14 Tolbert, V.P.,Matthay, K.K. Neuroblastoma: clinical and biological approach to risk stratification and treatment // Cell Tissue Res. 2018. V372. N2. p195-209.

15 Yamamoto, K., Hayashi, Y., Hanada, R., Kikuchi, A., Ichikawa, M., Tanimura, M.,Yoshioka, S. Mass screening and age-specific incidence of neuroblastoma in Saitama Prefecture, Japan // J Clin Oncol. 1995. V13. N8. p2033-8.

16 Kaneko, Y., Kanda, N., Maseki, N., Nakachi, K., Takeda, T., Okabe, I.,Sakurai, M. Current urinary mass screening for catecholamine metabolites at 6 months of age may be detecting only a small portion of high-risk neuroblastomas: a chromosome and N-myc amplification study // J Clin Oncol. 1990. V8. N12. p2005-13.

17 Triche, T.J. Neuroblastoma--biology confronts nosology // Arch Pathol Lab Med. 1986. V110. N11. p994-6.

18 Jiang, M., Stanke, J.,Lahti, J.M. The connections between neural crest development and neuroblastoma // Curr Top Dev Biol. 2011. V94. p77-127.

19 Brodeur, G.M. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma // Nat Rev Cancer. 2003. V3. N3. p203-16.

20 Anderson, D.J. Molecular control of cell fate in the neural crest: the sympathoadrenal lineage //

Annu Rev Neurosci. 1993. V16. p129-58.

21

Anderson, D.J.,Axel, R. A bipotential neuroendocrine precursor whose choice of cell fate is

determined by NGF and glucocorticoids // Cell. 1986. V47. N6. p1079-90.

22

Dupin, E., Calloni, G., Real, C., Goncalves-Trentin, A.,Le Douarin, N.M. Neural crest

progenitors and stem cells // C R Biol. 2007. V330. N6-7. p521-9.

23

Morales, A.V., Barbas, J.A.,Nieto, M.A. How to become neural crest: from segregation to

delamination // Semin Cell Dev Biol. 2005. V16. N6. p655-62.

24 Bronner-Fraser, M. Neural crest cell migration in the developing embryo // Trends Cell Biol. 1993. V3. N11. p392-7.

25 Martik, M.L.,Bronner, M.E. Regulatory Logic Underlying Diversification of the Neural Crest // Trends Genet. 2017. V33. N10. p715-727.

26 Bourdeaut, F., Trochet, D., Janoueix-Lerosey, I., Ribeiro, A., Deville, A., Coz, C., Michiels, J.F., Lyonnet, S., Amiel, J.,Delattre, O. Germline mutations of the paired-like homeobox 2B (PHOX2B) gene in neuroblastoma // Cancer Lett. 2005. V228. N1-2. p51-8.

27 van Limpt, V., Schramm, A., van Lakeman, A., Sluis, P., Chan, A., van Noesel, M., Baas, F., Caron, H., Eggert, A.,Versteeg, R. The Phox2B homeobox gene is mutated in sporadic neuroblastomas // Oncogene. 2004. V23. N57. p9280-8.

28 Mosse, Y.P., Laudenslager, M., Khazi, D., Carlisle, A.J., Winter, C.L., Rappaport, E.,Maris, J.M. Germline PHOX2B mutation in hereditary neuroblastoma // Am J Hum Genet. 2004. V75. N4. p727-30.

29 Pinto, N.R., Applebaum, M.A., Volchenboum, S.L., Matthay, K.K., London, W.B., Ambros, P.F., Nakagawara, A., Berthold, F., Schleiermacher, G., Park, J.R., Valteau-Couanet, D., Pearson, A.D.,Cohn, S.L. Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma // J Clin Oncol. 2015. V33. N27. p3008-17.

30 Shimada, H., Ambros, I.M., Dehner, L.P., Hata, J., Joshi, V.V., Roald, B., Stram, D.O., Gerbing, R.B., Lukens, J.N., Matthay, K.K.,Castleberry, R.P. The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system) // Cancer. 1999. V86. N2. p364-72.

31 London, W.B., Castleberry, R.P., Matthay, K.K., Look, A.T., Seeger, R.C., Shimada, H., Thorner, P., Brodeur, G., Maris, J.M., Reynolds, C.P.,Cohn, S.L. Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group // J Clin Oncol. 2005. V23. N27. p6459-65.

32 George, R.E., London, W.B., Cohn, S.L., Maris, J.M., Kretschmar, C., Diller, L., Brodeur, G.M., Castleberry, R.P.,Look, A.T. Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study // J Clin Oncol. 2005. V23. N27. p6466-73.

33 Schmidt, ML., Lal, A., Seeger, R.C., Maris, J.M., Shimada, H., O'Leary, M., Gerbing, R.B.,Matthay, K.K. Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study // J Clin Oncol. 2005. V23. N27. p6474-80.

34 Alvarado, C.S., London, W.B., Look, A.T., Brodeur, G.M., Altmiller, D.H., Thorner, P.S., Joshi, V.V., Rowe, S.T., Nash, M.B., Smith, E.I., Castleberry, R.P.,Cohn, S.L. Natural history and biology of stage A neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group Study // J Pediatr Hematol Oncol. 2000. V22. N3. p197-205.

35 Perez, C.A., Matthay, K.K., Atkinson, J.B., Seeger, R.C., Shimada, H., Haase, G.M., Stram, D.O., Gerbing, R.B.,Lukens, J.N. Biologic variables in the outcome of stages I and II neuroblastoma treated with surgery as primary therapy: a children's cancer group study // J Clin Oncol. 2000. V18. N1. p18-26.

36 Evans, A.E., Chatten, J., D'Angio, G.J., Gerson, J.M., Robinson, J.,Schnaufer, L. A review of 17 IV-S neuroblastoma patients at the children's hospital of philadelphia // Cancer. 1980. V45. N5. p833-9.

37 Matthay, K.K., Perez, C., Seeger, R.C., Brodeur, G.M., Shimada, H., Atkinson, J.B., Black,

C.T., Gerbing, R., Haase, G.M., Stram, D.O., Swift, P.,Lukens, J.N. Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study // J Clin Oncol. 1998. V16. N4. p1256-64.

38 Schmidt, M L., Lukens, J.N., Seeger, R.C., Brodeur, G.M., Shimada, H., Gerbing, R.B., Stram,

D.O., Perez, C., Haase, G.M.,Matthay, K.K. Biologic factors determine prognosis in infants with stage IV neuroblastoma: A prospective Children's Cancer Group study // J Clin Oncol. 2000. V18. N6. p1260-8.

39 Matthay, K.K., Villablanca, J.G., Seeger, R.C., Stram, D.O., Harris, R.E., Ramsay, N.K., Swift, P., Shimada, H., Black, C.T., Brodeur, G.M., Gerbing, R.B.,Reynolds, C.P. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group // N Engl J Med. 1999. V341. N16. p1165-73.

40 Maris, J.M. The biologic basis for neuroblastoma heterogeneity and risk stratification // Curr Opin Pediatr. 2005. V17. N1. p7-13.

41 Bown, N., Cotterill, S., Lastowska, M., O'Neill, S., Pearson, A.D., Plantaz, D., Meddeb, M., Danglot, G., Brinkschmidt, C., Christiansen, H., Laureys, G., Speleman, F., Nicholson, J., Bernheim, A., Betts, D.R., Vandesompele, J.,Van Roy, N. Gain of chromosome arm 17q and adverse outcome in patients with neuroblastoma // N Engl J Med. 1999. V340. N25. p1954-61.

42 Molenaar, J.J., Koster, J., Zwijnenburg, D.A., van Sluis, P., Valentijn, L.J., van der Ploeg, I., Hamdi, M., van Nes, J., Westerman, B.A., van Arkel, J., Ebus, M.E., Haneveld, F., Lakeman, A., Schild, L., Molenaar, P., Stroeken, P., van Noesel, M.M., Ora, I., Santo, E.E., Caron, H.N., Westerhout, E.M.,Versteeg, R. Sequencing of neuroblastoma identifies chromothripsis and defects in neuritogenesis genes // Nature. 2012. V483. N7391. p589-93.

43 Nakagawara, A., Li, Y., Izumi, H., Muramori, K., Inada, H.,Nishi, M. Neuroblastoma // Jpn J Clin Oncol. 2018. V48. N3. p214-241.

44 Brodeur, G.M., Seeger, R.C., Schwab, M., Varmus, H.E.,Bishop, J.M. Amplification of N-myc in untreated human neuroblastomas correlates with advanced disease stage // Science. 1984. V224. N4653. p1121-4.

45 Seeger, R.C., Brodeur, G.M., Sather, H., Dalton, A., Siegel, S.E., Wong, K.Y.,Hammond, D. Association of multiple copies of the N-myc oncogene with rapid progression of neuroblastomas // N Engl J Med. 1985. V313. N18. p1111-6.

46 Zimmerman, K.A., Yancopoulos, G.D., Collum, R.G., Smith, R.K., Kohl, N.E., Denis, K.A., Nau, M.M., Witte, O.N., Toran-Allerand, D., Gee, C.E.,et al. Differential expression of myc family genes during murine development // Nature. 1986. V319. N6056. p780-3.

47 Stanton, B.R., Perkins, A.S., Tessarollo, L., Sassoon, D.A.,Parada, L.F. Loss of N-myc function results in embryonic lethality and failure of the epithelial component of the embryo to develop // Genes Dev. 1992. V6. N12A. p2235-47.

48 Emanuel, B.S., Balaban, G., Boyd, J.P., Grossman, A., Negishi, M., Parmiter, A.,Glick, M.C. N-myc amplification in multiple homogeneously staining regions in two human neuroblastomas // Proc Natl Acad Sci U S A. 1985. V82. N11. p3736-40.

49 Schwab, M., Varmus, H.E., Bishop, J.M., Grzeschik, K.H., Naylor, S.L., Sakaguchi, A.Y., Brodeur, G.,Trent, J. Chromosome localization in normal human cells and neuroblastomas of a gene related to c-myc // Nature. 1984. V308. N5956. p288-91.

50 Westermann, F.,Schwab, M. Genetic parameters of neuroblastomas // Cancer Lett. 2002. V184. N2. p127-47.

51 Caron, H., van Sluis, P., de Kraker, J., Bokkerink, J., Egeler, M., Laureys, G., Slater, R., Westerveld, A., Voute, P.A.,Versteeg, R. Allelic loss of chromosome 1p as a predictor of unfavorable outcome in patients with neuroblastoma // N Engl J Med. 1996. V334. N4. p225-30.

52 Suenaga, Y., Islam, S.M., Alagu, J., Kaneko, Y., Kato, M., Tanaka, Y., Kawana, H., Hossain, S., Matsumoto, D., Yamamoto, M., Shoji, W., Itami, M., Shibata, T., Nakamura, Y., Ohira, M., Haraguchi, S., Takatori, A.,Nakagawara, A. NCYM, a Cis-antisense gene of MYCN, encodes a de novo evolved protein that inhibits GSK3beta resulting in the stabilization of MYCN in human neuroblastomas // PLoS Genet. 2014. V10. N1. pe1003996.

53 Kaneko, Y., Suenaga, Y., Islam, S.M., Matsumoto, D., Nakamura, Y., Ohira, M., Yokoi, S.,Nakagawara, A. Functional interplay between MYCN, NCYM, and OCT4 promotes aggressiveness of human neuroblastomas // Cancer Sci. 2015. V106. N7. p840-7.

54 Shoji, W., Suenaga, Y., Kaneko, Y., Islam, S.M., Alagu, J., Yokoi, S., Nio, M.,Nakagawara, A. NCYM promotes calpain-mediated Myc-nick production in human MYCN-amplified neuroblastoma cells // Biochem Biophys Res Commun. 2015. V461. N3. p501-6.

55 Tolbert, V.P., Coggins, G.E.,Maris, J.M. Genetic susceptibility to neuroblastoma // Curr Opin Genet Dev. 2017. V42. p81-90.

56 Knudson, A.G., Jr.,Strong, L.C. Mutation and cancer: neuroblastoma and pheochromocytoma // Am J Hum Genet. 1972. V24. N5. p514-32.

57 Kushner, B.H., Gilbert, F.,Helson, L. Familial neuroblastoma. Case reports, literature review, and etiologic considerations // Cancer. 1986. V57. N9. p1887-93.

58 Bolande, R.P. Neurocristopathy: its growth and development in 20 years // Pediatr Pathol Lab Med. 1997. V17. N1. p1-25.

59 Bower, R.J.,Adkins, J.C. Ondine's curse and neurocristopathy // Clin Pediatr (Phila). 1980. V19. N10. p665-8.

60 Michna, B.A., McWilliams, N.B., Krummel, T.M., Hartenberg, M.A.,Salzberg, A.M. Multifocal ganglioneuroblastoma coexistent with total colonic aganglionosis // J Pediatr Surg. 1988. V23. N1 Pt 2. p57-9.

61 Roshkow, J.E., Haller, J.O., Berdon, W.E.,Sane, S.M. Hirschsprung's disease, Ondine's curse, and neuroblastoma--manifestations of neurocristopathy // Pediatr Radiol. 1988. V19. N1. p45-9.

62 Amiel, J., Laudier, B., Attie-Bitach, T., Trang, H., de Pontual, L., Gener, B., Trochet, D., Etchevers, H., Ray, P., Simonneau, M., Vekemans, M., Munnich, A., Gaultier, C.,Lyonnet, S. Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome // Nat Genet. 2003. V33. N4. p459-61.

63 Weese-Mayer, D.E., Berry-Kravis, E.M., Zhou, L., Maher, B.S., Silvestri, J.M., Curran, M.E.,Marazita, M.L. Idiopathic congenital central hypoventilation syndrome: analysis of genes pertinent to early autonomic nervous system embryologic development and identification of mutations in PHOX2b // Am J Med Genet A. 2003. V123A. N3. p267-78.

64 Trochet, D., Bourdeaut, F., Janoueix-Lerosey, I., Deville, A., de Pontual, L., Schleiermacher, G., Coze, C., Philip, N., Frebourg, T., Munnich, A., Lyonnet, S., Delattre, O.,Amiel, J. Germline mutations of the paired-like homeobox 2B (PHOX2B) gene in neuroblastoma // Am J Hum Genet. 2004. V74. N4. p761-4.

65 Mosse, Y.P., Laudenslager, M., Longo, L., Cole, K.A., Wood, A., Attiyeh, E.F., Laquaglia, M.J., Sennett, R., Lynch, J.E., Perri, P., Laureys, G., Speleman, F., Kim, C., Hou, C., Hakonarson, H., Torkamani, A., Schork, N.J., Brodeur, G.M., Tonini, G.P., Rappaport, E., Devoto, M.,Maris, J.M. Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene // Nature. 2008. V455. N7215. p930-5.

66 Osajima-Hakomori, Y., Miyake, I., Ohira, M., Nakagawara, A., Nakagawa, A.,Sakai, R. Biological role of anaplastic lymphoma kinase in neuroblastoma // Am J Pathol. 2005. V167. N1. p213-22.

67 George, R.E., Attiyeh, E.F., Li, S., Moreau, L.A., Neuberg, D., Li, C., Fox, E.A., Meyerson, M., Diller, L., Fortina, P., Look, A.T.,Maris, J.M. Genome-wide analysis of neuroblastomas using high-density single nucleotide polymorphism arrays // PLoS One. 2007. V2. N2. pe255.

68 Morris, S.W., Kirstein, M.N., Valentine, M.B., Dittmer, K.G., Shapiro, D.N., Saltman, D.L.,Look, A.T. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma // Science. 1994. V263. N5151. p1281-4.

69 Rikova, K., Guo, A., Zeng, Q., Possemato, A., Yu, J., Haack, H., Nardone, J., Lee, K., Reeves, C., Li, Y., Hu, Y., Tan, Z., Stokes, M., Sullivan, L., Mitchell, J., Wetzel, R., Macneill, J., Ren, J.M., Yuan, J., Bakalarski, C.E., Villen, J., Kornhauser, J.M., Smith, B., Li, D., Zhou, X., Gygi, S.P., Gu, T.L., Polakiewicz, R.D., Rush, J.,Comb, M.J. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer // Cell. 2007. V131. N6. p1190-203.

70 Wang, Y.W., Tu, P.H., Lin, K.T., Lin, S.C., Ko, J.Y.,Jou, Y.S. Identification of oncogenic point mutations and hyperphosphorylation of anaplastic lymphoma kinase in lung cancer // Neoplasia. 2011. V13. N8. p704-15.

71 Murugan, A.K.,Xing, M. Anaplastic thyroid cancers harbor novel oncogenic mutations of the ALK gene // Cancer Res. 2011. V71. N13. p4403-11.

72 Janoueix-Lerosey, I., Lequin, D., Brugieres, L., Ribeiro, A., de Pontual, L., Combaret, V., Raynal, V., Puisieux, A., Schleiermacher, G., Pierron, G., Valteau-Couanet, D., Frebourg, T., Michon, J., Lyonnet, S., Amiel, J.,Delattre, O. Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma // Nature. 2008. V455. N7215. p967-70.

73 George, R.E., Sanda, T., Hanna, M., Frohling, S., Luther, W., 2nd, Zhang, J., Ahn, Y., Zhou, W., London, W.B., McGrady, P., Xue, L., Zozulya, S., Gregor, V.E., Webb, T.R., Gray, N.S., Gilliland, D.G., Diller, L., Greulich, H., Morris, S.W., Meyerson, M.,Look, A.T. Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma // Nature. 2008. V455. N7215. p975-8.

74 Chen, Y., Takita, J., Choi, Y.L., Kato, M., Ohira, M., Sanada, M., Wang, L., Soda, M., Kikuchi, A., Igarashi, T., Nakagawara, A., Hayashi, Y., Mano, H.,Ogawa, S. Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma // Nature. 2008. V455. N7215. p971-4.

75 Diskin, S.J., Capasso, M., Schnepp, R.W., Cole, K.A., Attiyeh, E.F., Hou, C., Diamond, M., Carpenter, E.L., Winter, C., Lee, H., Jagannathan, J., Latorre, V., Iolascon, A., Hakonarson, H., Devoto, M.,Maris, J.M. Common variation at 6q16 within HACE1 and LIN28B influences susceptibility to neuroblastoma // Nat Genet. 2012. V44. N10. p1126-30.

76 Molenaar, J.J., Domingo-Fernandez, R., Ebus, M.E., Lindner, S., Koster, J., Drabek, K., Mestdagh, P., van Sluis, P., Valentijn, L.J., van Nes, J., Broekmans, M., Haneveld, F., Volckmann, R., Bray, I., Heukamp, L., Sprussel, A., Thor, T., Kieckbusch, K., Klein-Hitpass, L., Fischer, M., Vandesompele, J., Schramm, A., van Noesel, M.M., Varesio, L., Speleman, F., Eggert, A., Stallings, R.L., Caron, H.N., Versteeg, R.,Schulte, J.H. LIN28B induces neuroblastoma and enhances MYCN levels via let-7 suppression // Nat Genet. 2012. V44. N11. p1199-206.

77 Peifer, M., Hertwig, F., Roels, F., Dreidax, D., Gartlgruber, M., Menon, R., Kramer, A., Roncaioli, J.L., Sand, F., Heuckmann, J.M., Ikram, F., Schmidt, R., Ackermann, S., Engesser, A., Kahlert, Y., Vogel, W., Altmuller, J., Nurnberg, P., Thierry-Mieg, J., Thierry-Mieg, D., Mariappan, A., Heynck, S., Mariotti, E., Henrich, K.O., Gloeckner, C., Bosco, G., Leuschner, I., Schweiger, M.R., Savelyeva, L., Watkins, S.C., Shao, C., Bell, E., Hofer, T., Achter, V., Lang, U., Theissen, J., Volland, R., Saadati, M., Eggert, A., de Wilde, B., Berthold, F., Peng, Z., Zhao, C., Shi, L., Ortmann, M., Buttner, R., Perner, S., Hero, B., Schramm, A., Schulte, J.H., Herrmann, C., O'Sullivan, R.J., Westermann, F., Thomas, R.K.,Fischer, M. Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma // Nature. 2015. V526. N7575. p700-4.

78 Valentijn, L.J., Koster, J., Zwijnenburg, D.A., Hasselt, N.E., van Sluis, P., Volckmann, R., van Noesel, M.M., George, R.E., Tytgat, G.A., Molenaar, J.J.,'Versteeg, R. TERT rearrangements are frequent in neuroblastoma and identify aggressive tumors // Nat Genet. 2015. V47. N12. p1411-4.

79 Mac, S.M., D'Cunha, C.A.,Farnham, P.J. Direct recruitment of N-myc to target gene promoters // Mol Carcinog. 2000. V29. N2. p76-86.

80 Cheung, N.K., Zhang, J., Lu, C., Parker, M., Bahrami, A., Tickoo, S.K., Heguy, A., Pappo, A.S., Federico, S., Dalton, J., Cheung, I.Y., Ding, L., Fulton, R., Wang, J., Chen, X., Becksfort, J., Wu, J., Billups, C.A., Ellison, D., Mardis, E.R., Wilson, R.K., Downing, J.R.,Dyer, M.A. Association of age at diagnosis and genetic mutations in patients with neuroblastoma // JAMA. 2012. V307. N10. p1062-71.

81 Wang, K., Diskin, S.J., Zhang, H., Attiyeh, E.F., Winter, C., Hou, C., Schnepp, R.W., Diamond, M., Bosse, K., Mayes, P.A., Glessner, J., Kim, C., Frackelton, E., Garris, M., Wang, Q.,

Glaberson, W., Chiavacci, R., Nguyen, L., Jagannathan, J., Saeki, N., Sasaki, H., Grant, S.F., Iolascon,

A., Mosse, Y.P., Cole, K.A., Li, H., Devoto, M., McGrady, P.W., London, W.B., Capasso, M., Rahman, N., Hakonarson, H.,Maris, J.M. Integrative genomics identifies LMO1 as a neuroblastoma oncogene // Nature. 2011. V469. N7329. p216-20.

82 Su, A.I., Wiltshire, T., Batalov, S., Lapp, H., Ching, K.A., Block, D., Zhang, J., Soden, R., Hayakawa, M., Kreiman, G., Cooke, M.P., Walker, J.R.,Hogenesch, J.B. A gene atlas of the mouse and human protein-encoding transcriptomes // Proc Natl Acad Sci U S A. 2004. V101. N16. p6062-7.

83 Oldridge, D.A., Wood, A.C., Weichert-Leahey, N., Crimmins, I., Sussman, R., Winter, C., McDaniel, L.D., Diamond, M., Hart, L.S., Zhu, S., Durbin, A.D., Abraham, B.J., Anders, L., Tian, L., Zhang, S., Wei, J.S., Khan, J., Bramlett, K., Rahman, N., Capasso, M., Iolascon, A., Gerhard, D.S., Guidry Auvil, J.M., Young, R.A., Hakonarson, H., Diskin, S.J., Look, A.T.,Maris, J.M. Genetic predisposition to neuroblastoma mediated by a LMO1 super-enhancer polymorphism // Nature. 2015. V528. N7582. p418-21.

84 Pugh, T.J., Morozova, O., Attiyeh, E.F., Asgharzadeh, S., Wei, J.S., Auclair, D., Carter, S.L., Cibulskis, K., Hanna, M., Kiezun, A., Kim, J., Lawrence, M.S., Lichenstein, L., McKenna, A., Pedamallu, C.S., Ramos, A.H., Shefler, E., Sivachenko, A., Sougnez, C., Stewart, C., Ally, A., Birol, I., Chiu, R., Corbett, R.D., Hirst, M., Jackman, S.D., Kamoh, B., Khodabakshi, A.H., Krzywinski, M., Lo, A., Moore, R.A., Mungall, K.L., Qian, J., Tam, A., Thiessen, N., Zhao, Y., Cole, K.A., Diamond, M., Diskin, S.J., Mosse, Y.P., Wood, A.C., Ji, L., Sposto, R., Badgett, T., London, W.B., Moyer, Y., Gastier-Foster, J.M., Smith, M.A., Guidry Auvil, J.M., Gerhard, D.S., Hogarty, M.D., Jones, S.J., Lander, E.S., Gabriel, S.B., Getz, G., Seeger, R.C., Khan, J., Marra, M.A., Meyerson, M.,Maris, J.M. The genetic landscape of high-risk neuroblastoma // Nat Genet. 2013. V45. N3. p279-84.

85 Diskin, S.J., Capasso, M., Diamond, M., Oldridge, D.A., Conkrite, K., Bosse, K.R., Russell, M.R., Iolascon, A., Hakonarson, H., Devoto, M.,Maris, J.M. Rare variants in TP53 and susceptibility to neuroblastoma // J Natl Cancer Inst. 2014. V106. N4. pdju047.

86 Munirajan, A.K., Ando, K., Mukai, A., Takahashi, M., Suenaga, Y., Ohira, M., Koda, T., Hirota, T., Ozaki, T.,Nakagawara, A. KIF1Bbeta functions as a haploinsufficient tumor suppressor gene mapped to chromosome 1p36.2 by inducing apoptotic cell death // J Biol Chem. 2008. V283. N36. p24426-34.

87 Schlisio, S., Kenchappa, R.S., Vredeveld, L.C., George, R.E., Stewart, R., Greulich, H., Shahriari, K., Nguyen, N.V., Pigny, P., Dahia, P.L., Pomeroy, S.L., Maris, J.M., Look, A.T., Meyerson, M., Peeper, D.S., Carter, B.D.,Kaelin, W.G., Jr. The kinesin KIF1Bbeta acts downstream from EglN3 to induce apoptosis and is a potential 1p36 tumor suppressor // Genes Dev. 2008. V22. N7. p884-93.

88 Bagchi, A., Papazoglu, C., Wu, Y., Capurso, D., Brodt, M., Francis, D., Bredel, M., Vogel, H.,Mills, A.A. CHD5 is a tumor suppressor at human 1p36 // Cell. 2007. V128. N3. p459-75.

89 Fujita, T., Igarashi, J., Okawa, E.R., Gotoh, T., Manne, J., Kolla, V., Kim, J., Zhao, H., Pawel,

B.R., London, W.B., Maris, J.M., White, P.S.,Brodeur, G.M. CHD5, a tumor suppressor gene deleted from 1p36.31 in neuroblastomas // J Natl Cancer Inst. 2008. V100. N13. p940-9.

90 Koyama, H., Zhuang, T., Light, J.E., Kolla, V., Higashi, M., McGrady, P.W., London, W.B.,Brodeur, G.M. Mechanisms of CHD5 Inactivation in neuroblastomas // Clin Cancer Res. 2012. V18. N6. p1588-97.

91 Schramm, A., Koster, J., Assenov, Y., Althoff, K., Peifer, M., Mahlow, E., Odersky, A., Beisser, D., Ernst, C., Henssen, A.G., Stephan, H., Schroder, C., Heukamp, L., Engesser, A., Kahlert, Y., Theissen, J., Hero, B., Roels, F., Altmuller, J., Nurnberg, P., Astrahantseff, K., Gloeckner, C., De Preter, K., Plass, C., Lee, S., Lode, H.N., Henrich, K.O., Gartlgruber, M., Speleman, F., Schmezer, P., Westermann, F., Rahmann, S., Fischer, M., Eggert, A.,Schulte, J.H. Mutational dynamics between primary and relapse neuroblastomas // Nat Genet. 2015. V47. N8. p872-7.

92 Brodeur, G.M., Minturn, J.E., Ho, R., Simpson, A.M., Iyer, R., Varela, C.R., Light, J.E., Kolla, V.,Evans, A.E. Trk receptor expression and inhibition in neuroblastomas // Clin Cancer Res. 2009. V15. N10. p3244-50.

93 Bothwell, M. Recent advances in understanding neurotrophin signaling // F1000Res. 2016. V5.

94 Chao, M.V. Neurotrophins and their receptors: a convergence point for many signalling pathways // Nat Rev Neurosci. 2003. V4. N4. p299-309.

95 Chen, K.S., Nishimura, M.C., Armanini, M.P., Crowley, C., Spencer, S.D.,Phillips, H.S. Disruption of a single allele of the nerve growth factor gene results in atrophy of basal forebrain cholinergic neurons and memory deficits // J Neurosci. 1997. V17. N19. p7288-96.

96 Crowley, C., Spencer, S.D., Nishimura, M.C., Chen, K.S., Pitts-Meek, S., Armanini, M.P., Ling, L.H., McMahon, S.B., Shelton, D.L., Levinson, A.D.,et al. Mice lacking nerve growth factor display perinatal loss of sensory and sympathetic neurons yet develop basal forebrain cholinergic neurons // Cell. 1994. V76. N6. p1001-11.

97 Lyons, W.E., Mamounas, L.A., Ricaurte, G.A., Coppola, V., Reid, S.W., Bora, S.H., Wihler, C., Koliatsos, V.E.,Tessarollo, L. Brain-derived neurotrophic factor-deficient mice develop aggressiveness and hyperphagia in conjunction with brain serotonergic abnormalities // Proc Natl Acad Sci U S A. 1999. V96. N26. p15239-44.

98 Kernie, S.G., Liebl, D.J.,Parada, L.F. BDNF regulates eating behavior and locomotor activity in mice // EMBO J. 2000. V19. N6. p1290-300.

99 Rios, M., Fan, G., Fekete, C., Kelly, J., Bates, B., Kuehn, R., Lechan, R.M.,Jaenisch, R. Conditional deletion of brain-derived neurotrophic factor in the postnatal brain leads to obesity and hyperactivity // Mol Endocrinol. 2001. V15. N10. p1748-57.

100 Ernfors, P., Lee, K.F.,Jaenisch, R. Mice lacking brain-derived neurotrophic factor develop with sensory deficits // Nature. 1994. V368. N6467. p147-50.

101 Lee, R., Kermani, P., Teng, K.K.,Hempstead, B.L. Regulation of cell survival by secreted proneurotrophins // Science. 2001. V294. N5548. p1945-8.

102 Hempstead, B.L. Deciphering proneurotrophin actions // Handb Exp Pharmacol. 2014. V220. p17-32.

103 Lonze, B.E.,Ginty, D.D. Function and regulation of CREB family transcription factors in the nervous system // Neuron. 2002. V35. N4. p605-23.

104 Dechant, G., Biffo, S., Okazawa, H., Kolbeck, R., Pottgiesser, J.,Barde, Y.A. Expression and binding characteristics of the BDNF receptor chick trkB // Development. 1993. V119. N2. p545-58.

105 Mahadeo, D., Kaplan, L., Chao, M.V.,Hempstead, B.L. High affinity nerve growth factor binding displays a faster rate of association than p140trk binding. Implications for multi-subunit polypeptide receptors // J Biol Chem. 1994. V269. N9. p6884-91.

106 Esposito, D., Patel, P., Stephens, R.M., Perez, P., Chao, M.V., Kaplan, D.R.,Hempstead, B.L. The cytoplasmic and transmembrane domains of the p75 and Trk A receptors regulate high affinity binding to nerve growth factor // J Biol Chem. 2001. V276. N35. p32687-95.

107 Hempstead, B.L. The many faces of p75NTR // Curr Opin Neurobiol. 2002. V12. N3. p260-7.

108 Arevalo, J.C., Conde, B., Hempstead, B.L., Chao, M.V., Martin-Zanca, D.,Perez, P. TrkA immunoglobulin-like ligand binding domains inhibit spontaneous activation of the receptor // Mol Cell Biol. 2000. V20. N16. p5908-16.

109 Wang, X.H.,Poo, M.M. Potentiation of developing synapses by postsynaptic release of neurotrophin-4 // Neuron. 1997. V19. N4. p825-35.

110 Bibel, M., Hoppe, E.,Barde, Y.A. Biochemical and functional interactions between the neurotrophin receptors trk and p75NTR // EMBO J. 1999. V18. N3. p616-22.

111 Zaccaro, M.C., Ivanisevic, L., Perez, P., Meakin, S.O.,Saragovi, H.U. p75 Co-receptors regulate ligand-dependent and ligand-independent Trk receptor activation, in part by altering Trk docking subdomains // J Biol Chem. 2001. V276. N33. p31023-9.

112 Mischel, P.S., Smith, S.G., Vining, E.R., Valletta, J.S., Mobley, W.C.,Reichardt, L.F. The extracellular domain of p75NTR is necessary to inhibit neurotrophin-3 signaling through TrkA // J Biol Chem. 2001. V276. N14. p11294-301.

113 Vesa, J., Kruttgen, A.,Shooter, E.M. p75 reduces TrkB tyrosine autophosphorylation in response to brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin 4/5 // J Biol Chem. 2000. V275. N32. p24414-20.

114 Brennan, C., Rivas-Plata, K.,Landis, S.C. The p75 neurotrophin receptor influences NT-3 responsiveness of sympathetic neurons in vivo // Nat Neurosci. 1999. V2. N8. p699-705.

115 Ceni, C., Kommaddi, R.P., Thomas, R., Vereker, E., Liu, X., McPherson, P.S., Ritter, B.,Barker, P.A. The p75NTR intracellular domain generated by neurotrophin-induced receptor cleavage potentiates Trk signaling // J Cell Sci. 2010. V123. NPt 13. p2299-307.

116 Schulte, J.H., Schramm, A., Klein-Hitpass, L., Klenk, M., Wessels, H., Hauffa, B.P., Eils, J., Eils, R., Brodeur, G.M., Schweigerer, L., Havers, W.,Eggert, A. Microarray analysis reveals differential gene expression patterns and regulation of single target genes contributing to the opposing phenotype of TrkA- and TrkB-expressing neuroblastomas // Oncogene. 2005. V24. N1. p165-77.

117 Hempstead, B.L., Rabin, S.J., Kaplan, L., Reid, S., Parada, L.F.,Kaplan, D.R. Overexpression of the trk tyrosine kinase rapidly accelerates nerve growth factor-induced differentiation // Neuron. 1992. V9. N5. p883-96.

118 Lee, F.S.,Chao, M.V. Activation of Trk neurotrophin receptors in the absence of neurotrophins // Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. V98. N6. p3555-60.

119 Rajagopal, R., Chen, Z.Y., Lee, F.S.,Chao, M.V. Transactivation of Trk neurotrophin receptors by G-protein-coupled receptor ligands occurs on intracellular membranes // J Neurosci. 2004. V24. N30. p6650-8.

120 Lee, F.S., Rajagopal, R.,Chao, M.V. Distinctive features of Trk neurotrophin receptor transactivation by G protein-coupled receptors // Cytokine Growth Factor Rev. 2002. V13. N1. p11-7.

121 Puehringer, D., Orel, N., Luningschror, P., Subramanian, N., Herrmann, T., Chao, M.V.,Sendtner, M. EGF transactivation of Trk receptors regulates the migration of newborn cortical neurons // Nat Neurosci. 2013. V16. N4. p407-15.

122 Shintani, T.,Noda, M. Protein tyrosine phosphatase receptor type Z dephosphorylates TrkA receptors and attenuates NGF-dependent neurite outgrowth of PC12 cells // J Biochem. 2008. V144. N2. p259-66.

123 Pitto, M., Mutoh, T., Kuriyama, M., Ferraretto, A., Palestini, P.,Masserini, M. Influence of endogenous GM1 ganglioside on TrkB activity, in cultured neurons // FEBS Lett. 1998. V439. N1-2. p93-6.

124 Ferrari, G.,Greene, L.A. Prevention of neuronal apoptotic death by neurotrophic agents and ganglioside GM1: insights and speculations regarding a common mechanism // Perspect Dev Neurobiol. 1996. V3. N2. p93-100.

125 Bachis, A., Rabin, S.J., Del Fiacco, M.,Mocchetti, I. Gangliosides prevent excitotoxicity through activation of TrkB receptor // Neurotox Res. 2002. V4. N3. p225-34.

126 Duchemin, A.M., Ren, Q., Neff, N.H.,Hadjiconstantinou, M. GM1-induced activation of phosphatidylinositol 3-kinase: involvement of Trk receptors // J Neurochem. 2008. V104. N6. p1466-77.

127 Duchemin, A.M., Ren, Q., Mo, L., Neff, N.H.,Hadjiconstantinou, M. GM1 ganglioside induces phosphorylation and activation of Trk and Erk in brain // J Neurochem. 2002. V81. N4. p696-707.

128 Fukuda, Y., Fukui, T., Hikichi, C., Ishikawa, T., Murate, K., Adachi, T., Imai, H., Fukuhara, K., Ueda, A., Kaplan, A.P.,Mutoh, T. Neurotropin promotes NGF signaling through interaction of GM1 ganglioside with Trk neurotrophin receptor in PC12 cells // Brain Res. 2015. V1596. p13-21.

129 Mutoh, T., Tokuda, A., Miyadai, T., Hamaguchi, M.,Fujiki, N. Ganglioside GM1 binds to the Trk protein and regulates receptor function // Proc Natl Acad Sci U S A. 1995. V92. N11. p5087-91.

130 Vieira, K.P., de Almeida e Silva Lima Zollner, A.R., Malaguti, C., Vilella, C.A.,de Lima Zollner, R. Ganglioside GM1 effects on the expression of nerve growth factor (NGF), Trk-A receptor, proinflammatory cytokines and on autoimmune diabetes onset in non-obese diabetic (NOD) mice // Cytokine. 2008. V42. N1. p92-104.

131 Rabin, S.J., Bachis, A.,Mocchetti, I. Gangliosides activate Trk receptors by inducing the release of neurotrophins // J Biol Chem. 2002. V277. N51. p49466-72.

132 Mallei, A., Rabin, S.J.,Mocchetti, I. Autocrine regulation of nerve growth factor expression by Trk receptors // J Neurochem. 2004. V90. N5. p1085-93.

133 Tong, L., Balazs, R., Soiampornkul, R., Thangnipon, W.,Cotman, C.W. Interleukin-1 beta impairs brain derived neurotrophic factor-induced signal transduction // Neurobiol Aging. 2008. V29. N9. p1380-93.

134 Soiampornkul, R., Tong, L., Thangnipon, W., Balazs, R.,Cotman, C.W. Interleukin-1beta interferes with signal transduction induced by neurotrophin-3 in cortical neurons // Brain Res. 2008. V1188. p189-97.

135 Tong, L., Prieto, G.A., Kramar, E.A., Smith, E.D., Cribbs, D.H., Lynch, G.,Cotman, C.W. Brain-derived neurotrophic factor-dependent synaptic plasticity is suppressed by interleukin-1beta via p38 mitogen-activated protein kinase // J Neurosci. 2012. V32. N49. p17714-24.

136 Tsui-Pierchala, B.A., Milbrandt, J., Johnson, E.M., Jr. NGF utilizes c-Ret via a novel GFL-independent, inter-RTK signaling mechanism to maintain the trophic status of mature sympathetic neurons // Neuron. 2002. V33. N2. p261-73.

137 Nakagawara, A., Arima-Nakagawara, M., Scavarda, N.J., Azar, C.G., Cantor, A.B.,Brodeur, G.M. Association between high levels of expression of the TRK gene and favorable outcome in human neuroblastoma // N Engl J Med. 1993. V328. N12. p847-54.

138 Nakagawara, A., Arima, M., Azar, C.G., Scavarda, N.J.,Brodeur, G.M. Inverse relationship between trk expression and N-myc amplification in human neuroblastomas // Cancer Res. 1992. V52. N5. p1364-8.

139 Brodeur, G.M., Nakagawara, A., Yamashiro, D.J., Ikegaki, N., Liu, X.G., Azar, C.G., Lee,

C.P.,Evans, A.E. Expression of TrkA, TrkB and TrkC in human neuroblastomas // J Neurooncol. 1997. V31. N1-2. p49-55.

140 Kogner, P., Barbany, G., Dominici, C., Castello, M.A., Raschella, G.,Persson, H. Coexpression of messenger RNA for TRK protooncogene and low affinity nerve growth factor receptor in neuroblastoma with favorable prognosis // Cancer Res. 1993. V53. N9. p2044-50.

141 Suzuki, T., Bogenmann, E., Shimada, H., Stram, D.,Seeger, R.C. Lack of high-affinity nerve growth factor receptors in aggressive neuroblastomas // J Natl Cancer Inst. 1993. V85. N5. p377-84.

142 Shimada, H., Nakagawa, A., Peters, J., Wang, H., Wakamatsu, P.K., Lukens, J.N., Matthay, K.K., Siegel, S.E.,Seeger, R.C. TrkA expression in peripheral neuroblastic tumors: prognostic significance and biological relevance // Cancer. 2004. V101. N8. p1873-81.

143 Nakagawara, A.,Brodeur, G.M. Role of neurotrophins and their receptors in human neuroblastomas: a primary culture study // Eur J Cancer. 1997. V33. N12. p2050-3.

144 Eggert, A., Ikegaki, N., Liu, X., Chou, T.T., Lee, V.M., Trojanowski, J.Q.,Brodeur, G.M. Molecular dissection of TrkA signal transduction pathways mediating differentiation in human neuroblastoma cells // Oncogene. 2000. V19. N16. p2043-51.

145 Lavoie, J.F., Lesauteur, L., Kohn, J., Wong, J., Furtoss, O., Thiele, C.J., Miller, F.D.,Kaplan,

D.R. TrkA induces apoptosis of neuroblastoma cells and does so via a p53-dependent mechanism // J Biol Chem. 2005. V280. N32. p29199-207.

146 Ruggeri, P., Cappabianca, L., Farina, A.R., Gneo, L.,Mackay, A.R. NGF sensitizes TrkA SH-SY5Y neuroblastoma cells to TRAIL-induced apoptosis // Cell Death Discov. 2016. V2. p16004.

147 Eggert, A., Grotzer, M.A., Ikegaki, N., Liu, X.G., Evans, A.E.,Brodeur, G.M. Expression of the neurotrophin receptor TrkA down-regulates expression and function of angiogenic stimulators in SH-SY5Y neuroblastoma cells // Cancer Res. 2002. V62. N6. p1802-8.

148 Schulte, J.H., Kuhfittig-Kulle, S., Klein-Hitpass, L., Schramm, A., Biard, D.S., Pfeiffer, P.,Eggert, A. Expression of the TrkA or TrkB receptor tyrosine kinase alters the double-strand break (DSB) repair capacity of SY5Y neuroblastoma cells // DNA Repair (Amst). 2008. V7. N10. p1757-64.

149 Tacconelli, A., Farina, A.R., Cappabianca, L., Gulino, A.,Mackay, A.R. Alternative TrkAIII splicing: a potential regulated tumor-promoting switch and therapeutic target in neuroblastoma // Future Oncol. 2005. V1. N5. p689-98.

150 Kim, C.J., Matsuo, T., Lee, K.H.,Thiele, C.J. Up-regulation of insulin-like growth factor-II expression is a feature of TrkA but not TrkB activation in SH-SY5Y neuroblastoma cells // Am J Pathol. 1999. V155. N5. p1661-70.

151 Light, J.E., Koyama, H., Minturn, J.E., Ho, R., Simpson, A.M., Iyer, R., Mangino, J.L., Kolla, V., London, W.B.,Brodeur, G.M. Clinical significance of NTRK family gene expression in neuroblastomas // Pediatr Blood Cancer. 2012. V59. N2. p226-32.

152 Klesse, L.J., Meyers, K.A., Marshall, C.J.,Parada, L.F. Nerve growth factor induces survival and differentiation through two distinct signaling cascades in PC12 cells // Oncogene. 1999. V18. N12. p2055-68.

153 Das, K.P., Freudenrich, T.M.,Mundy, W.R. Assessment of PC12 cell differentiation and neurite growth: a comparison of morphological and neurochemical measures // Neurotoxicol Teratol. 2004. V26. N3. p397-406.

154 Traverse, S., Gomez, N., Paterson, H., Marshall, C.,Cohen, P. Sustained activation of the mitogen-activated protein (MAP) kinase cascade may be required for differentiation of PC12 cells. Comparison of the effects of nerve growth factor and epidermal growth factor // Biochem J. 1992. V288 ( Pt 2). p351-5.

155 Qiu, M.S.,Green, S.H. NGF and EGF rapidly activate p21ras in PC12 cells by distinct, convergent pathways involving tyrosine phosphorylation // Neuron. 1991. V7. N6. p937-46.

156 Schramm, A., Schulte, J.H., Astrahantseff, K., Apostolov, O., Limpt, V., Sieverts, H., Kuhfittig-Kulle, S., Pfeiffer, P., Versteeg, R.,Eggert, A. Biological effects of TrkA and TrkB receptor signaling in neuroblastoma // Cancer Lett. 2005. V228. N1-2. p143-53.

157 Chung, J., Kubota, H., Ozaki, Y., Uda, S.,Kuroda, S. Timing-dependent actions of NGF required for cell differentiation // PLoS One. 2010. V5. N2. pe9011.

158 Chen, J.Y., Lin, J.R., Cimprich, K.A.,Meyer, T. A two-dimensional Erk-Akt signaling code for an NGF-triggered cell-fate decision // Mol Cell. 2012. V45. N2. p196-209.

159 Yao, R.,Cooper, G.M. Requirement for phosphatidylinositol-3 kinase in the prevention of apoptosis by nerve growth factor // Science. 1995. V267. N5206. p2003-6.

160 Tacconelli, A., Farina, A.R., Cappabianca, L., Desantis, G., Tessitore, A., Vetuschi, A., Sferra, R., Rucci, N., Argenti, B., Screpanti, I., Gulino, A.,Mackay, A.R. TrkA alternative splicing: a regulated tumor-promoting switch in human neuroblastoma // Cancer Cell. 2004. V6. N4. p347-60.

161 Nykjaer, A., Willnow, T.E.,Petersen, C M. p75NTR--live or let die // Curr Opin Neurobiol. 2005. V15. N1. p49-57.

162 Farina, A.R., Cappabianca, L., Gneo, L., Ruggeri, P.,Mackay, A.R. TrkAIII signals endoplasmic reticulum stress to the mitochondria in neuroblastoma cells, resulting in glycolytic metabolic adaptation // Oncotarget. 2018. V9. N9. p8368-8390.

163 Farina, A.R., Tacconelli, A., Cappabianca, L., Cea, G., Panella, S., Chioda, A., Romanelli, A., Pedone, C., Gulino, A.,Mackay, A.R. The alternative TrkAIII splice variant targets the centrosome and promotes genetic instability // Mol Cell Biol. 2009. V29. N17. p4812-30.

164 Nakagawara, A., Azar, C.G., Scavarda, N.J.,Brodeur, G.M. Expression and function of TRK-B and BDNF in human neuroblastomas // Mol Cell Biol. 1994. V14. N1. p759-67.

165 Douma, S., Van Laar, T., Zevenhoven, J., Meuwissen, R., Van Garderen, E.,Peeper, D.S. Suppression of anoikis and induction of metastasis by the neurotrophic receptor TrkB // Nature. 2004. V430. N7003. p1034-9.

166 Chen, B., Liang, Y., He, Z., An, Y., Zhao, W.,Wu, J. Autocrine activity of BDNF induced by the STAT3 signaling pathway causes prolonged TrkB activation and promotes human non-small-cell lung cancer proliferation // Sci Rep. 2016. V6. p30404.

167 Ho, R., Eggert, A., Hishiki, T., Minturn, J.E., Ikegaki, N., Foster, P., Camoratto, A.M., Evans, A.E.,Brodeur, G.M. Resistance to chemotherapy mediated by TrkB in neuroblastomas // Cancer Res. 2002. V62. N22. p6462-6.

168 Matsumoto, K., Wada, R.K., Yamashiro, J.M., Kaplan, D.R.,Thiele, C.J. Expression of brain-derived neurotrophic factor and p145TrkB affects survival, differentiation, and invasiveness of human neuroblastoma cells // Cancer Res. 1995. V55. N8. p1798-806.

169 Polacchini, A., Albani, C., Baj, G., Colliva, A., Carpinelli, P.,Tongiorgi, E. Combined cisplatin and aurora inhibitor treatment increase neuroblastoma cell death but surviving cells overproduce BDNF // Biol Open. 2016. V5. N7. p899-907.

170 Jaboin, J., Kim, C.J., Kaplan, D.R.,Thiele, C.J. Brain-derived neurotrophic factor activation of TrkB protects neuroblastoma cells from chemotherapy-induced apoptosis via phosphatidylinositol 3'-kinase pathway // Cancer Res. 2002. V62. N22. p6756-63.

171 Cimmino, F., Schulte, J.H., Zollo, M., Koster, J., Versteeg, R., Iolascon, A., Eggert,

A., Schramm, A. Galectin-1 is a major effector of TrkB-mediated neuroblastoma aggressiveness // Oncogene. 2009. V28. N19. p2015-23.

172 Hua, Z., Gu, X., Dong, Y., Tan, F., Liu, Z., Thiele, C.J.,Li, Z. PI3K and MAPK pathways mediate the BDNF/TrkB-increased metastasis in neuroblastoma // Tumour Biol. 2016.

173 Dewitt, J., Ochoa, V., Urschitz, J., Elston, M., Moisyadi, S.,Nishi, R. Constitutively active TrkB confers an aggressive transformed phenotype to a neural crest-derived cell line // Oncogene.

2014. V33. N8. p977-85.

174 Nakagawara, A., Liu, X.G., Ikegaki, N., White, P.S., Yamashiro, D.J., Nycum, L.M., Biegel, J.A.,Brodeur, G.M. Cloning and chromosomal localization of the human TRK-B tyrosine kinase receptor gene (NTRK2) // Genomics. 1995. V25. N2. p538-46.

175 Allen, S.J., Dawbarn, D., Eckford, S.D., Wilcock, G.K., Ashcroft, M., Colebrook, S.M., Feeney, R.,MacGowan, S.H. Cloning of a non-catalytic form of human trkB and distribution of messenger RNA for trkB in human brain // Neuroscience. 1994. V60. N3. p825-34.

176 Middlemas, D.S., Lindberg, R.A.,Hunter, T. trkB, a neural receptor protein-tyrosine kinase: evidence for a full-length and two truncated receptors // Mol Cell Biol. 1991. V11. N1. p143-53.

177 Luberg, K., Wong, J., Weickert, C.S.,Timmusk, T. Human TrkB gene: novel alternative transcripts, protein isoforms and expression pattern in the prefrontal cerebral cortex during postnatal development // J Neurochem. 2010. V113. N4. p952-64.

178 Haapasalo, A., Koponen, E., Hoppe, E., Wong, G.,Castren, E. Truncated trkB.T1 is dominant negative inhibitor of trkB.TK+-mediated cell survival // Biochem Biophys Res Commun. 2001. V280. N5. p1352-8.

179 Eide, F.F., Vining, E.R., Eide, B.L., Zang, K., Wang, X.Y.,Reichardt, L.F. Naturally occurring truncated trkB receptors have dominant inhibitory effects on brain-derived neurotrophic factor signaling // J Neurosci. 1996. V16. N10. p3123-9.

180 Haapasalo, A., Sipola, I., Larsson, K., Akerman, K.E., Stoilov, P., Stamm, S., Wong, G.,Castren, E. Regulation of TRKB surface expression by brain-derived neurotrophic factor and truncated TRKB isoforms // J Biol Chem. 2002. V277. N45. p43160-7.

181 De Wit, J., Eggers, R., Evers, R., Castren, E.,Verhaagen, J. Long-term adeno-associated viral vector-mediated expression of truncated TrkB in the adult rat facial nucleus results in motor neuron degeneration // J Neurosci. 2006. V26. N5. p1516-30.

182 Fryer, R.H., Kaplan, D.R.,Kromer, L.F. Truncated trkB receptors on nonneuronal cells inhibit BDNF-induced neurite outgrowth in vitro // Exp Neurol. 1997. V148. N2. p616-27.

183 Alderson, R.F., Curtis, R., Alterman, A.L., Lindsay, R.M.,DiStefano, P.S. Truncated TrkB mediates the endocytosis and release of BDNF and neurotrophin-4/5 by rat astrocytes and schwann cells in vitro // Brain Res. 2000. V871. N2. p210-22.

184 Fenner, B.M. Truncated TrkB: beyond a dominant negative receptor // Cytokine Growth Factor Rev. 2012. V23. N1-2. p15-24.

185 Haapasalo, A., Saarelainen, T., Moshnyakov, M., Arumae, U., Kiema, T.R., Saarma, M., Wong, G.,Castren, E. Expression of the naturally occurring truncated trkB neurotrophin receptor induces outgrowth of filopodia and processes in neuroblastoma cells // Oncogene. 1999. V18. N6. p1285-96.

186 Croucher, J.L., Iyer, R., Li, N., Molteni, V., Loren, J., Gordon, W.P., Tuntland, T., Liu,

B.,Brodeur, G.M. TrkB inhibition by GNF-4256 slows growth and enhances chemotherapeutic efficacy in neuroblastoma xenografts // Cancer Chemother Pharmacol. 2015. V75. N1. p131-41.

187 Li, Z., Zhang, Y., Tong, Y., Tong, J.,Thiele, C.J. Trk inhibitor attenuates the BDNF/TrkB-induced protection of neuroblastoma cells from etoposide in vitro and in vivo // Cancer Biol Ther.

2015. V16. N3. p477-83.

188 Iyer, R., Evans, A.E., Qi, X., Ho, R., Minturn, J.E., Zhao, H., Balamuth, N., Maris, J.M.,Brodeur, G.M. Lestaurtinib enhances the antitumor efficacy of chemotherapy in murine xenograft models of neuroblastoma // Clin Cancer Res. 2010. V16. N5. p1478-85.

189 Ryden, M., Sehgal, R., Dominici, C., Schilling, F.H., Ibanez, C.F.,Kogner, P. Expression of mRNA for the neurotrophin receptor trkC in neuroblastomas with favourable tumour stage and good prognosis // Br J Cancer. 1996. V74. N5. p773-9.

190 Svensson, T., Ryden, M., Schilling, F.H., Dominici, C., Sehgal, R., Ibanez, C.F.,Kogner, P. Coexpression of mRNA for the full-length neurotrophin receptor trk-C and trk-A in favourable neuroblastoma // Eur J Cancer. 1997. V33. N12. p2058-63.

191 Yamashiro, D.J., Nakagawara, A., Ikegaki, N., Liu, X.G.,Brodeur, G.M. Expression of TrkC in favorable human neuroblastomas // Oncogene. 1996. V12. N1. p37-41.

192 Bouzas-Rodriguez, J., Cabrera, J.R., Delloye-Bourgeois, C., Ichim, G., Delcros, J.G., Raquin, M.A., Rousseau, R., Combaret, V., Benard, J., Tauszig-Delamasure, S.,Mehlen, P. Neurotrophin-3 production promotes human neuroblastoma cell survival by inhibiting TrkC-induced apoptosis // J Clin Invest. 2010. V120. N3. p850-8.

193 Guidi, M., Muinos-Gimeno, M., Kagerbauer, B., Marti, E., Estivill, X.,Espinosa-Parrilla, Y. Overexpression of miR-128 specifically inhibits the truncated isoform of NTRK3 and upregulates BCL2 in SH-SY5Y neuroblastoma cells // BMC Mol Biol. 2010. V11. p95.

194 Dedoni, S., Olianas, M.C., Ingianni, A.,Onali, P. Interferon-beta Inhibits Neurotrophin 3 Signalling and Pro-Survival Activity by Upregulating the Expression of Truncated TrkC-T1 Receptor // Mol Neurobiol. 2017. V54. N3. p1825-1843.

195 Schulte, J.H., Pentek, F., Hartmann, W., Schramm, A., Friedrichs, N., Ora, I., Koster, J., Versteeg, R., Kirfel, J., Buettner, R.,Eggert, A. The low-affinity neurotrophin receptor, p75, is upregulated in ganglioneuroblastoma/ganglioneuroma and reduces tumorigenicity of neuroblastoma cells in vivo // Int J Cancer. 2009. V124. N10. p2488-94.

196 Evangelopoulos, M.E., Weis, J.,Kruttgen, A. Neurotrophin effects on neuroblastoma cells: correlation with trk and p75NTR expression and influence of Trk receptor bodies // J Neurooncol. 2004. V66. N1-2. p101-10.

197 Ho, R., Minturn, J.E., Simpson, A.M., Iyer, R., Light, J.E., Evans, A.E.,Brodeur, G.M. The effect of P75 on Trk receptors in neuroblastomas // Cancer Lett. 2011. V305. N1. p76-85.

198 Chen, J.,Zhe, X. Cotransfection of TrkA and p75(NTR) in neuroblastoma cell line (IMR-32) promotes differentiation and apoptosis of tumor cells // Chin Med J (Engl). 2003. V116. N6. p906-12.

199 Eggert, A., Sieverts, H., Ikegaki, N.,Brodeur, G.M. p75 mediated apoptosis in neuroblastoma cells is inhibited by expression of TrkA // Med Pediatr Oncol. 2000. V35. N6. p573-6.

200 Forsyth, P.A., Krishna, N., Lawn, S., Valadez, J.G., Qu, X., Fenstermacher, D.A., Fournier, M., Potthast, L., Chinnaiyan, P., Gibney, G.T., Zeinieh, M., Barker, P.A., Carter, B.D., Cooper, M.K.,Kenchappa, R.S. p75 neurotrophin receptor cleavage by alpha- and gamma-secretases is required for neurotrophin-mediated proliferation of brain tumor-initiating cells // J Biol Chem. 2014. V289. N12. p8067-85.

201 Verbeke, S., Tomellini, E., Dhamani, F., Meignan, S., Adriaenssens, E.,Xuefen le, B. Extracellular cleavage of the p75 neurotrophin receptor is implicated in its pro-survival effect in breast cancer cells // FEBS Lett. 2013. V587. N16. p2591-6.

202 Weroha, S.J.,Haluska, P. The insulin-like growth factor system in cancer // Endocrinol Metab Clin North Am. 2012. V41. N2. p335-50, vi.

203 Valentinis, B.,Baserga, R. IGF-I receptor signalling in transformation and differentiation // Mol Pathol. 2001. V54. N3. p133-7.

204 Mattsson, M.E., Enberg, G., Ruusala, A.I., Hall, K.,Pahlman, S. Mitogenic response of human SH-SY5Y neuroblastoma cells to insulin-like growth factor I and II is dependent on the stage of differentiation // J Cell Biol. 1986. V102. N5. p1949-54.

205 Tanno, B., Mancini, C., Vitali, R., Mancuso, M., McDowell, H.P., Dominici, C.,Raschella, G. Down-regulation of insulin-like growth factor I receptor activity by NVP-AEW541 has an antitumor effect on neuroblastoma cells in vitro and in vivo // Clin Cancer Res. 2006. V12. N22. p6772-80.

206 Kiess, W., Koepf, G., Christiansen, H.,Blum, W.F. Human neuroblastoma cells use either insulin-like growth factor-I or insulin-like growth factor-II in an autocrine pathway via the IGF-I receptor: variability of IGF, IGF binding protein (IGFBP) and IGF receptor gene expression and IGF and IGFBP secretion in human neuroblastoma cells in relation to cellular proliferation // Regul Pept. 1997. V72. N1. p19-29.

207 El-Badry, O.M., Romanus, J.A., Helman, L.J., Cooper, M.J., Rechler, M.M.,Israel, M.A. Autonomous growth of a human neuroblastoma cell line is mediated by insulin-like growth factor II // J Clin Invest. 1989. V84. N3. p829-39.

208 Matthews, C.C.,Feldman, E.L. Insulin-like growth factor I rescues SH-SY5Y human neuroblastoma cells from hyperosmotic induced programmed cell death // J Cell Physiol. 1996. V166. N2. p323-31.

209 Kim, B.,Feldman, E.L. Insulin-like growth factor I prevents mannitol-induced degradation of focal adhesion kinase and Akt // J Biol Chem. 2002. V277. N30. p27393-400.

210 Wang, L., Yang, H.J., Xia, Y.Y.,Feng, Z.W. Insulin-like growth factor 1 protects human neuroblastoma cells SH-EP1 against MPP+-induced apoptosis by Akt/GSK-3beta/JNK signaling // Apoptosis. 2010. V15. N12. p1470-9.

211 Middleton, J., Arnott, N., Walsh, S.,Beresford, J. Osteoblasts and osteoclasts in adult human osteophyte tissue express the mRNAs for insulin-like growth factors I and II and the type 1 IGF receptor // Bone. 1995. V16. N3. p287-93.

212 van Golen, C.M., Schwab, T.S., Kim, B., Soules, M.E., Su Oh, S., Fung, K., van Golen, K.L.,Feldman, E.L. Insulin-like growth factor-I receptor expression regulates neuroblastoma metastasis to bone // Cancer Res. 2006. V66. N13. p6570-8.

213 Misawa, A., Hosoi, H., Arimoto, A., Shikata, T., Akioka, S., Matsumura, T., Houghton, P.J.,Sawada, T. N-Myc induction stimulated by insulin-like growth factor I through mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human neuroblastoma cells // Cancer Res. 2000. V60. N1. p64-9.

214 Chambery, D., Mohseni-Zadeh, S., de Galle, B.,Babajko, S. N-myc regulation of type I insulinlike growth factor receptor in a human neuroblastoma cell line // Cancer Res. 1999. V59. N12. p2898-902.

215 Coulter, D.W., Wilkie, M.B.,Moats-Staats, B.M. Inhibition of IGF-I receptor signaling in combination with rapamycin or temsirolimus increases MYC-N phosphorylation // Anticancer Res. 2009. V29. N6. p1943-9.

216 Tabernero, J. The role of VEGF and EGFR inhibition: implications for combining anti-VEGF and anti-EGFR agents // Mol Cancer Res. 2007. V5. N3. p203-20.

217 Winder, T.,Lenz, H.J. Vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor signaling pathways as therapeutic targets for colorectal cancer // Gastroenterology. 2010. V138. N6. p2163-76.

218 Maity, A., Pore, N., Lee, J., Solomon, D.,O'Rourke, D.M. Epidermal growth factor receptor transcriptionally up-regulates vascular endothelial growth factor expression in human glioblastoma cells via a pathway involving phosphatidylinositol 3'-kinase and distinct from that induced by hypoxia // Cancer Res. 2000. V60. N20. p5879-86.

219 Vallbohmer, D., Zhang, W., Gordon, M., Yang, D.Y., Yun, J., Press, O.A., Rhodes, K.E., Sherrod, A.E., Iqbal, S., Danenberg, K.D., Groshen, S.,Lenz, H.J. Molecular determinants of cetuximab efficacy // J Clin Oncol. 2005. V23. N15. p3536-44.

220 Ciardiello, F., Troiani, T., Bianco, R., Orditura, M., Morgillo, F., Martinelli, E., Morelli, M.P., Cascone, T.,Tortora, G. Interaction between the epidermal growth factor receptor (EGFR) and the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathways: a rational approach for multi-target anticancer therapy // Ann Oncol. 2006. V17 Suppl 7. pvii 109-14.

221 Tamura, S., Hosoi, H., Kuwahara, Y., Kikuchi, K., Otabe, O., Izumi, M., Tsuchiya, K., Iehara, T., Gotoh, T.,Sugimoto, T. Induction of apoptosis by an inhibitor of EGFR in neuroblastoma cells // Biochem Biophys Res Commun. 2007. V358. N1. p226-32.

222 Ho, R., Minturn, J.E., Hishiki, T., Zhao, H., Wang, Q., Cnaan, A., Maris, J., Evans,

A.E.,Brodeur, G.M. Proliferation of human neuroblastomas mediated by the epidermal growth factor receptor // Cancer Res. 2005. V65. N21. p9868-75.

223 Zheng, C., Shen, R., Li, K., Zheng, N., Zong, Y., Ye, D., Wang, Q., Wang, Z., Chen, L.,Ma, Y. Epidermal growth factor receptor is overexpressed in neuroblastoma tissues and cells // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2016. V48. N8. p762-7.

224 Meyers, M.B., Shen, W.P., Spengler, B.A., Ciccarone, V., O'Brien, J.P., Donner, D.B., Furth, M.E.,Biedler, J.L. Increased epidermal growth factor receptor in multidrug-resistant human neuroblastoma cells // J Cell Biochem. 1988. V38. N2. p87-97.

225 da Motta, L.A., Galli, P., Piva, F.,Maggi, R. Effects of epidermal growth factor on the [3H]-thymidine uptake in the SK-N-SH and SH-SY5Y human neuroblastoma cell lines // Arq Neuropsiquiatr. 1997. V55. N3A. p444-51.

226 Hatziagapiou, K., Braoudaki, M., Karpusas, M.,Tzortzatou-Stathopoulou, F. Evaluation of antitumor activity of gefitinib in pediatric glioblastoma and neuroblastoma cells // Clin Lab. 2011. V57. N9-10. p781-4.

227 Mao, X., Chen, Z., Zhao, Y., Yu, Y., Guan, S., Woodfield, S.E., Vasudevan, S.A., Tao, L., Pang, J.C., Lu, J., Zhang, H., Zhang, F.,Yang, J. Novel multi-targeted ErbB family inhibitor afatinib blocks EGF-induced signaling and induces apoptosis in neuroblastoma // Oncotarget. 2017. V8. N1. p1555-1568.

228 Richards, K.N., Zweidler-McKay, P.A., Van Roy, N., Speleman, F., Trevino, J., Zage, P.E.,Hughes, D.P. Signaling of ERBB receptor tyrosine kinases promotes neuroblastoma growth in vitro and in vivo // Cancer. 2010. V116. N13. p3233-43.

229 Hossain, S., Takatori, A., Nakamura, Y., Suenaga, Y., Kamijo, T.,Nakagawara, A. NLRR1 enhances EGF-mediated MYCN induction in neuroblastoma and accelerates tumor growth in vivo // Cancer Res. 2012. V72. N17. p4587-96.

230 Meister, B., Grunebach, F., Bautz, F., Brugger, W., Fink, F.M., Kanz, L.,Mohle, R. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors in human neuroblastoma // Eur J Cancer. 1999. V35. N3. p445-9.

231 Fakhari, M., Pullirsch, D., Paya, K., Abraham, D., Hofbauer, R.,Aharinejad, S. Upregulation of vascular endothelial growth factor receptors is associated with advanced neuroblastoma // J Pediatr Surg. 2002. V37. N4. p582-7.

232 Eggert, A., Ikegaki, N., Kwiatkowski, J., Zhao, H., Brodeur, G.M.,Himelstein, B.P. High-level expression of angiogenic factors is associated with advanced tumor stage in human neuroblastomas // Clin Cancer Res. 2000. V6. N5. p1900-8.

233 Nowicki, M., Konwerska, A., Ostalska-Nowicka, D., Derwich, K., Miskowiak, B., Kondraciuk,

B., Samulak, D.,Witt, M. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-C - a potent risk factor in children diagnosed with stadium 4 neuroblastoma // Folia Histochem Cytobiol. 2008. V46. N4. p493-9.

234 Beierle, E.A., Dai, W., Langham, M.R., Jr., Copeland, E.M., 3rd,Chen, M.K. Expression of VEGF receptors in cocultured neuroblastoma cells // J Surg Res. 2004. V119. N1. p56-65.

235 Beierle, E.A., Dai, W., Langham, M.R., Jr., Copeland, E.M., 3rd,Chen, M.K. VEGF receptors are differentially expressed by neuroblastoma cells in culture // J Pediatr Surg. 2003. V38. N3. p514-21.

236 Langer, I., Vertongen, P., Perret, J., Fontaine, J., Atassi, G.,Robberecht, P. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptors in human neuroblastomas // Med Pediatr Oncol. 2000. V34. N6. p386-93.

237 Beierle, E.A., Strande, L.F.,Chen, M.K. VEGF upregulates Bcl-2 expression and is associated with decreased apoptosis in neuroblastoma cells // J Pediatr Surg. 2002. V37. N3. p467-71.

238 Rowe, D.H., Huang, J., Li, J., Manley, C., O'Toole, K.M., Stolar, C.J., Yamashiro, D.J.,Kandel, J.J. Suppression of primary tumor growth in a mouse model of human neuroblastoma // J Pediatr Surg. 2000. V35. N6. p977-81.

239 Segerstrom, L., Fuchs, D., Backman, U., Holmquist, K., Christofferson, R.,Azarbayjani, F. The anti-VEGF antibody bevacizumab potently reduces the growth rate of high-risk neuroblastoma xenografts // Pediatr Res. 2006. V60. N5. p576-81.

240 Sims, T.L., Williams, R.F., Ng, C.Y., Rosati, S.F., Spence, Y.,Davidoff, A.M. Bevacizumab suppresses neuroblastoma progression in the setting of minimal disease // Surgery. 2008. V144. N2. p269-75.

241 Gomes, E.,Rockwell, P. p38 MAPK as a negative regulator of VEGF/VEGFR2 signaling pathway in serum deprived human SK-N-SH neuroblastoma cells // Neurosci Lett. 2008. V431. N2. p95-100.

242 Kang, J., Rychahou, P.G., Ishola, T.A., Mourot, J.M., Evers, B.M.,Chung, D.H. N-myc is a novel regulator of PI3K-mediated VEGF expression in neuroblastoma // Oncogene. 2008. V27. N28. p3999-4007.

243 Andrae, J., Gallini, R.,Betsholtz, C. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine // Genes Dev. 2008. V22. N10. p1276-312.

244 Heldin, C.H. Targeting the PDGF signaling pathway in tumor treatment // Cell Commun Signal. 2013. V11. p97.

245 Megison, M.L., Gillory, L.A.,Beierle, E.A. Cell survival signaling in neuroblastoma // Anticancer Agents Med Chem. 2013. V13. N4. p563-75.

246 Pahlman, S., Johansson, I., Westermark, B.,Nister, M. Platelet-derived growth factor potentiates phorbol ester-induced neuronal differentiation of human neuroblastoma cells // Cell Growth Differ. 1992. V3. N11. p783-90.

247 Matsui, T., Sano, K., Tsukamoto, T., Ito, M., Takaishi, T., Nakata, H., Nakamura, H.,Chihara, K. Human neuroblastoma cells express alpha and beta platelet-derived growth factor receptors coupling with neurotrophic and chemotactic signaling // J Clin Invest. 1993. V92. N3. p1153-60.

248 Pola, S., Cattaneo, M.G.,Vicentini, L.M. Anti-migratory and anti-invasive effect of somatostatin in human neuroblastoma cells: involvement of Rac and MAP kinase activity // J Biol Chem. 2003. V278. N42. p40601-6.

249 Beppu, K., Jaboine, J., Merchant, M.S., Mackall, C.L.,Thiele, C.J. Effect of imatinib mesylate on neuroblastoma tumorigenesis and vascular endothelial growth factor expression // J Natl Cancer Inst. 2004. V96. N1. p46-55.

250 Lee, M.C., Lee, W.S., Park, C.S.,Juhng, S.W. The biologic role of ganglioside in neuronal differentiation—effects of GM1 ganglioside on human neuroblastoma SH-SY5Y cells // J Korean Med Sci. 1994. V9. N2. p179-87.

251 Hynds, D.L., Summers, M., Van Brocklyn, J., O'Dorisio, M.S.,Yates, A.J. Gangliosides inhibit platelet-derived growth factor-stimulated growth, receptor phosphorylation, and dimerization in neuroblastoma SH-SY5Y cells // J Neurochem. 1995. V65. N5. p2251-8.

252 Shimada, A., Hirato, J., Kuroiwa, M., Kikuchi, A., Hanada, R., Wakai, K.,Hayashi, Y. Expression of KIT and PDGFR is associated with a good prognosis in neuroblastoma // Pediatr Blood Cancer. 2008. V50. N2. p213-7.

253 Lennartsson, J.,Ronnstrand, L. Stem cell factor receptor/c-Kit: from basic science to clinical implications // Physiol Rev. 2012. V92. N4. p1619-49.

254 Abbaspour Babaei, M., Kamalidehghan, B., Saleem, M., Huri, H.Z.,Ahmadipour, F. Receptor tyrosine kinase (c-Kit) inhibitors: a potential therapeutic target in cancer cells // Drug Des Devel Ther. 2016. V10. p2443-59.

255 Flanagan, J.G., Chan, D.C.,Leder, P. Transmembrane form of the kit ligand growth factor is determined by alternative splicing and is missing in the Sld mutant // Cell. 1991. V64. N5. p1025-35.

256 Heissig, B., Hattori, K., Dias, S., Friedrich, M., Ferris, B., Hackett, N.R., Crystal, R.G., Besmer, P., Lyden, D., Moore, M.A., Werb, Z.,Rafii, S. Recruitment of stem and progenitor cells from the bone marrow niche requires MMP-9 mediated release of kit-ligand // Cell. 2002. V109. N5. p625-37.

257 Longley, B.J., Tyrrell, L., Ma, Y., Williams, D.A., Halaban, R., Langley, K., Lu, H.S.,Schechter, N.M. Chymase cleavage of stem cell factor yields a bioactive, soluble product // Proc Natl Acad Sci U S A. 1997. V94. N17. p9017-21.

258 Zou, J., Zhu, F., Liu, J., Wang, W., Zhang, R., Garlisi, C.G., Liu, Y.H., Wang, S., Shah, H., Wan, Y.,Umland, S.P. Catalytic activity of human ADAM33 // J Biol Chem. 2004. V279. N11. p9818-30.

259 Zhang, Z., Zhang, R., Joachimiak, A., Schlessinger, J.,Kong, X.P. Crystal structure of human stem cell factor: implication for stem cell factor receptor dimerization and activation // Proc Natl Acad Sci U S A. 2000. V97. N14. p7732-7.

260 Miyazawa, K., Williams, D.A., Gotoh, A., Nishimaki, J., Broxmeyer, H.E.,Toyama, K. Membrane-bound Steel factor induces more persistent tyrosine kinase activation and longer life span of c-kit gene-encoded protein than its soluble form // Blood. 1995. V85. N3. p641-9.

261 d'Auriol, L., Mattei, M.G., Andre, C.,Galibert, F. Localization of the human c-kit protooncogene on the q11-q12 region of chromosome 4 // Hum Genet. 1988. V78. N4. p374-6.

262 Yarden, Y., Kuang, W.J., Yang-Feng, T., Coussens, L., Munemitsu, S., Dull, T.J., Chen, E., Schlessinger, J., Francke, U.,Ullrich, A. Human proto-oncogene c-kit: a new cell surface receptor tyrosine kinase for an unidentified ligand // EMBO J. 1987. V6. N11. p3341-51.

263 Andre, C., Hampe, A., Lachaume, P., Martin, E., Wang, X.P., Manus, V., Hu, W.X.,Galibert, F. Sequence analysis of two genomic regions containing the KIT and the FMS receptor tyrosine kinase genes // Genomics. 1997. V39. N2. p216-26.

264 Qiu, F.H., Ray, P., Brown, K., Barker, P.E., Jhanwar, S., Ruddle, F.H.,Besmer, P. Primary structure of c-kit: relationship with the CSF-1/PDGF receptor kinase family--oncogenic activation of v-kit involves deletion of extracellular domain and C terminus // EMBO J. 1988. V7. N4. p1003-11.

265 Lammie, A., Drobnjak, M., Gerald, W., Saad, A., Cote, R.,Cordon-Cardo, C. Expression of c-kit and kit ligand proteins in normal human tissues // J Histochem Cytochem. 1994. V42. N11. p1417-25.

266 Crosier, P.S., Ricciardi, S.T., Hall, L.R., Vitas, M.R., Clark, S.C.,Crosier, K.E. Expression of isoforms of the human receptor tyrosine kinase c-kit in leukemic cell lines and acute myeloid leukemia // Blood. 1993. V82. N4. p1151-8.

267 Reith, A.D., Ellis, C., Lyman, S.D., Anderson, D.M., Williams, D.E., Bernstein, A.,Pawson, T. Signal transduction by normal isoforms and W mutant variants of the Kit receptor tyrosine kinase // EMBO J. 1991. V10. N9. p2451-9.

268 Caruana, G., Cambareri, A.C.,Ashman, L.K. Isoforms of c-KIT differ in activation of signalling pathways and transformation of NIH3T3 fibroblasts // Oncogene. 1999. V18. N40. p5573-81.

269 Voytyuk, O., Lennartsson, J., Mogi, A., Caruana, G., Courtneidge, S., Ashman, L.K.,Ronnstrand, L. Src family kinases are involved in the differential signaling from two splice forms of c-Kit // J Biol Chem. 2003. V278. N11. p9159-66.

270 Piao, X., Curtis, J.E., Minkin, S., Minden, M.D.,Bernstein, A. Expression of the Kit and KitA receptor isoforms in human acute myelogenous leukemia // Blood. 1994. V83. N2. p476-81.

271 Montero, J.C., Lopez-Perez, R., San Miguel, J.F.,Pandiella, A. Expression of c-Kit isoforms in multiple myeloma: differences in signaling and drug sensitivity // Haematologica. 2008. V93. N6. p851-9.

272 Rossi, P., Marziali, G., Albanesi, C., Charlesworth, A., Geremia, R.,Sorrentino, V. A novel c-kit transcript, potentially encoding a truncated receptor, originates within a kit gene intron in mouse spermatids // Dev Biol. 1992. V152. N1. p203-7.

273 Paronetto, M.P., Venables, J.P., Elliott, D.J., Geremia, R., Rossi, P.,Sette, C. Tr-kit promotes the formation of a multimolecular complex composed by Fyn, PLCgamma1 and Sam68 // Oncogene. 2003. V22. N54. p8707-15.

274 Sette, C., Bevilacqua, A., Bianchini, A., Mangia, F., Geremia, R.,Rossi, P. Parthenogenetic activation of mouse eggs by microinjection of a truncated c-kit tyrosine kinase present in spermatozoa // Development. 1997. V124. N11. p2267-74.

275 Muciaccia, B., Sette, C., Paronetto, M.P., Barchi, M., Pensini, S., D'Agostino, A., Gandini, L., Geremia, R., Stefanini, M.,Rossi, P. Expression of a truncated form of KIT tyrosine kinase in human spermatozoa correlates with sperm DNA integrity // Hum Reprod. 2010. V25. N9. p2188-202.

276 Zayas, J., Spassov, D.S., Nachtman, R.G.,Jurecic, R. Murine hematopoietic stem cells and multipotent progenitors express truncated intracellular form of c-kit receptor // Stem Cells Dev. 2008. V17. N2. p343-53.

277 Paronetto, M.P., Farini, D., Sammarco, I., Maturo, G., Vespasiani, G., Geremia, R., Rossi, P.,Sette, C. Expression of a truncated form of the c-Kit tyrosine kinase receptor and activation of Src kinase in human prostatic cancer // Am J Pathol. 2004. V164. N4. p1243-51.

278 Broudy, V.C., Kovach, N.L., Bennett, L.G., Lin, N., Jacobsen, F.W.,Kidd, P.G. Human umbilical vein endothelial cells display high-affinity c-kit receptors and produce a soluble form of the c-kit receptor // Blood. 1994. V83. N8. p2145-52.

279 Broudy, V.C., Lin, N.L.,Sabath, D.F. The fifth immunoglobulin-like domain of the Kit receptor is required for proteolytic cleavage from the cell surface // Cytokine. 2001. V15. N4. p188-95.

280 Turner, A.M., Bennett, L.G., Lin, N.L., Wypych, J., Bartley, T.D., Hunt, R.W., Atkins, H.L., Langley, K.E., Parker, V., Martin, F.,et al. Identification and characterization of a soluble c-kit receptor produced by human hematopoietic cell lines // Blood. 1995. V85. N8. p2052-8.

281 Yee, N.S., Langen, H.,Besmer, P. Mechanism of kit ligand, phorbol ester, and calcium-induced down-regulation of c-kit receptors in mast cells // J Biol Chem. 1993. V268. N19. p14189-201.

282 Yee, N.S., Hsiau, C.W., Serve, H., Vosseller, K.,Besmer, P. Mechanism of down-regulation of c-kit receptor. Roles of receptor tyrosine kinase, phosphatidylinositol 3'-kinase, and protein kinase C // J Biol Chem. 1994. V269. N50. p31991-8.

283 Cruz, A.C., Frank, B.T., Edwards, S.T., Dazin, P.F., Peschon, J.J.,Fang, K.C. Tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme controls surface expression of c-Kit and survival of embryonic stem cell-derived mast cells // J Biol Chem. 2004. V279. N7. p5612-20.

284 Philo, J.S., Wen, J., Wypych, J., Schwartz, M.G., Mendiaz, E.A.,Langley, K.E. Human stem cell factor dimer forms a complex with two molecules of the extracellular domain of its receptor, Kit // J Biol Chem. 1996. V271. N12. p6895-902.

285 Dahlen, D.D., Lin, N.L., Liu, Y.C.,Broudy, V.C. Soluble Kit receptor blocks stem cell factor bioactivity in vitro // Leuk Res. 2001. V25. N5. p413-21.

286 Kasamatsu, S., Hachiya, A., Higuchi, K., Ohuchi, A., Kitahara, T.,Boissy, R.E. Production of the soluble form of KIT, s-KIT, abolishes stem cell factor-induced melanogenesis in human melanocytes // J Invest Dermatol. 2008. V128. N7. p1763-72.

287 Kanbe, T., Soma, Y., Kawa, Y., Kashima, M.,Mizoguchi, M. Serum levels of soluble stem cell factor and soluble KIT are elevated in patients with atopic dermatitis and correlate with the disease severity // Br J Dermatol. 2001. V144. N6. p1148-53.

288 Akin, C., Schwartz, L.B., Kitoh, T., Obayashi, H., Worobec, A.S., Scott, L.M.,Metcalfe, D.D. Soluble stem cell factor receptor (CD117) and IL-2 receptor alpha chain (CD25) levels in the plasma of patients with mastocytosis: relationships to disease severity and bone marrow pathology // Blood. 2000. V96. N4. p1267-73.

289 Tajima, F., Kawatani, T., Ishiga, K., Nanba, E.,Kawasaki, H. Serum soluble c-kit receptor and expression of c-kit protein and mRNA in acute myeloid leukemia // Eur J Haematol. 1998. V60. N5. p289-96.

290 Kawakita, M., Yonemura, Y., Miyake, H., Ohkubo, T., Asou, N., Hayakawa, K., Nakamura, M., Kitoh, T., Osawa, H., Takatsuki, K.,et al. Soluble c-kit molecule in serum from healthy individuals and patients with haemopoietic disorders // Br J Haematol. 1995. V91. N1. p23-9.

291 Hashino, S., Imamura, M., Tanaka, J., Kobayashi, S., Kasai, M., Sakurada, K.,Asaka, M. Low levels of serum soluble c-kit relates to delayed engraftment after bone marrow transplantation // Leuk Lymphoma. 1997. V25. N3-4. p327-31.

292 Hashino, S., Imamura, M., Kobayashi, S., Tanaka, J., Kasai, M., Sakurada, K.,Asaka, M. Soluble c-kit levels in acute GVHD after allogeneic bone marrow transplantation // Br J Haematol. 1995. V89. N4. p897-9.

293 Broudy, V.C., Lin, N.L., Buhring, H.J., Komatsu, N.,Kavanagh, T.J. Analysis of c-kit receptor dimerization by fluorescence resonance energy transfer // Blood. 1998. V91. N3. p898-906.

294 Yuzawa, S., Opatowsky, Y., Zhang, Z., Mandiyan, V., Lax, I.,Schlessinger, J. Structural basis for activation of the receptor tyrosine kinase KIT by stem cell factor // Cell. 2007. V130. N2. p323-34.

295 Lennartsson, J., Jelacic, T., Linnekin, D.,Shivakrupa, R. Normal and oncogenic forms of the receptor tyrosine kinase kit // Stem Cells. 2005. V23. N1. p16-43.

296 Mol, CD., Dougan, D.R., Schneider, T.R., Skene, R.J., Kraus, M.L., Scheibe, D.N., Snell, G.P., Zou, H., Sang, B.C.,Wilson, K.P. Structural basis for the autoinhibition and STI-571 inhibition of c-Kit tyrosine kinase // J Biol Chem. 2004. V279. N30. p31655-63.

297 Agarwal, S., Kazi, J.U.,Ronnstrand, L. Phosphorylation of the activation loop tyrosine 823 in c-Kit is crucial for cell survival and proliferation // J Biol Chem. 2013. V288. N31. p22460-8.

298 Chan, P.M., Ilangumaran, S., La Rose, J., Chakrabartty, A.,Rottapel, R. Autoinhibition of the kit receptor tyrosine kinase by the cytosolic juxtamembrane region // Mol Cell Biol. 2003. V23. N9. p3067-78.

299 Mol, C D., Lim, K.B., Sridhar, V., Zou, H., Chien, E.Y., Sang, B.C., Nowakowski, J., Kassel, D.B., Cronin, C.N.,McRee, D.E. Structure of a c-kit product complex reveals the basis for kinase transactivation // J Biol Chem. 2003. V278. N34. p31461-4.

300 Masson, K., Heiss, E., Band, H.,Ronnstrand, L. Direct binding of Cbl to Tyr568 and Tyr936 of the stem cell factor receptor/c-Kit is required for ligand-induced ubiquitination, internalization and degradation // Biochem J. 2006. V399. N1. p59-67.

301 Sun, J., Pedersen, M., Bengtsson, S.,Ronnstrand, L. Grb2 mediates negative regulation of stem cell factor receptor/c-Kit signaling by recruitment of Cbl // Exp Cell Res. 2007. V313. N18. p3935-42.

302 Sattler, M., Salgia, R., Shrikhande, G., Verma, S., Pisick, E., Prasad, K.V.,Griffin, J.D. Steel factor induces tyrosine phosphorylation of CRKL and binding of CRKL to a complex containing c-kit, phosphatidylinositol 3-kinase, and p120(CBL) // J Biol Chem. 1997. V272. N15. p10248-53.

303 Wisniewski, D., Strife, A.,Clarkson, B. c-kit ligand stimulates tyrosine phosphorylation of the c-Cbl protein in human hematopoietic cells // Leukemia. 1996. V10. N9. p1436-42.

304 Wollberg, P., Lennartsson, J., Gottfridsson, E., Yoshimura, A.,Ronnstrand, L. The adapter protein APS associates with the multifunctional docking sites Tyr-568 and Tyr-936 in c-Kit // Biochem J. 2003. V370. NPt 3. p1033-8.

305 Broudy, V.C., Lin, N.L., Liles, W.C., Corey, S.J., O'Laughlin, B., Mou, S.,Linnekin, D. Signaling via Src family kinases is required for normal internalization of the receptor c-Kit // Blood. 1999. V94. N6. p1979-86.

306 Zeng, S., Xu, Z., Lipkowitz, S.,Longley, J.B. Regulation of stem cell factor receptor signaling by Cbl family proteins (Cbl-b/c-Cbl) // Blood. 2005. V105. N1. p226-32.

307 Kazi, J.U., Agarwal, S., Sun, J., Bracco, E.,Ronnstrand, L. Src-like-adaptor protein (SLAP) differentially regulates normal and oncogenic c-Kit signaling // J Cell Sci. 2014. V127. NPt 3. p653-62.

308 Zadjali, F., Pike, A.C., Vesterlund, M., Sun, J., Wu, C., Li, S.S., Ronnstrand, L., Knapp, S., Bullock, A.N.,Flores-Morales, A. Structural basis for c-KIT inhibition by the suppressor of cytokine signaling 6 (SOCS6) ubiquitin ligase // J Biol Chem. 2011. V286. N1. p480-90.

309 Miyazawa, K., Toyama, K., Gotoh, A., Hendrie, P.C., Mantel, C.,Broxmeyer, H.E. Ligand-dependent polyubiquitination of c-kit gene product: a possible mechanism of receptor down modulation in M07e cells // Blood. 1994. V83. N1. p137-45.

310 Hoeller, D., Volarevic, S.,Dikic, I. Compartmentalization of growth factor receptor signalling // Curr Opin Cell Biol. 2005. V17. N2. p107-11.

311 Blume-Jensen, P., Wernstedt, C., Heldin, C.H.,Ronnstrand, L. Identification of the major phosphorylation sites for protein kinase C in kit/stem cell factor receptor in vitro and in intact cells // J Biol Chem. 1995. V270. N23. p14192-200.

312 Edling, C.E., Pedersen, M., Carlsson, L., Ronnstrand, L., Palmer, R.H.,Hallberg, B. Haematopoietic progenitor cells utilise conventional PKC to suppress PKB/Akt activity in response to c-Kit stimulation // Br J Haematol. 2007. V136. N2. p260-8.

313 Kozlowski, M., Larose, L., Lee, F., Le, D.M., Rottapel, R.,Siminovitch, K.A. SHP-1 binds and negatively modulates the c-Kit receptor by interaction with tyrosine 569 in the c-Kit juxtamembrane domain // Mol Cell Biol. 1998. V18. N4. p2089-99.

314 Paulson, R.F., Vesely, S., Siminovitch, K.A.,Bernstein, A. Signalling by the W/Kit receptor tyrosine kinase is negatively regulated in vivo by the protein tyrosine phosphatase Shp1 // Nat Genet. 1996. V13. N3. p309-15.

315 Zhu, H.H., Ji, K., Alderson, N., He, Z., Li, S., Liu, W., Zhang, D.E., Li, L.,Feng, G.S. Kit-Shp2-Kit signaling acts to maintain a functional hematopoietic stem and progenitor cell pool // Blood. 2011. V117. N20. p5350-61.

316 Mali, R.S., Ma, P., Zeng, L.F., Martin, H., Ramdas, B., He, Y., Sims, E., Nabinger, S., Ghosh, J., Sharma, N., Munugalavadla, V., Chatterjee, A., Li, S., Sandusky, G., Craig, A.W., Bunting, K.D., Feng, G.S., Chan, R.J., Zhang, Z.Y.,Kapur, R. Role of SHP2 phosphatase in KIT-induced transformation: identification of SHP2 as a druggable target in diseases involving oncogenic KIT // Blood. 2012. V120. N13. p2669-78.

317 Kazi, J.U., Vaapil, M., Agarwal, S., Bracco, E., Pahlman, S.,Ronnstrand, L. The tyrosine kinase CSK associates with FLT3 and c-Kit receptors and regulates downstream signaling // Cell Signal. 2013. V25. N9. p1852-60.

318 Klippel, A., Escobedo, J.A., Hirano, M.,Williams, L.T. The interaction of small domains between the subunits of phosphatidylinositol 3-kinase determines enzyme activity // Mol Cell Biol. 1994. V14. N4. p2675-85.

319 Ueki, K., Fruman, D.A., Brachmann, S.M., Tseng, Y.H., Cantley, L.C.,Kahn, C.R. Molecular balance between the regulatory and catalytic subunits of phosphoinositide 3-kinase regulates cell signaling and survival // Mol Cell Biol. 2002. V22. N3. p965-77.

320 Lev, S., Givol, D.,Yarden, Y. Interkinase domain of kit contains the binding site for phosphatidylinositol 3' kinase // Proc Natl Acad Sci U S A. 1992. V89. N2. p678-82.

321 Serve, H., Hsu, Y.C.,Besmer, P. Tyrosine residue 719 of the c-kit receptor is essential for binding of the P85 subunit of phosphatidylinositol (PI) 3-kinase and for c-kit-associated PI 3-kinase activity in COS-1 cells // J Biol Chem. 1994. V269. N8. p6026-30.

322 Nishida, K., Wang, L., Morii, E., Park, S.J., Narimatsu, M., Itoh, S., Yamasaki, S., Fujishima, M., Ishihara, K., Hibi, M., Kitamura, Y.,Hirano, T. Requirement of Gab2 for mast cell development and KitL/c-Kit signaling // Blood. 2002. V99. N5. p1866-9.

323 Yu, M., Luo, J., Yang, W., Wang, Y., Mizuki, M., Kanakura, Y., Besmer, P., Neel, B.G.,Gu, H. The scaffolding adapter Gab2, via Shp-2, regulates kit-evoked mast cell proliferation by activating the Rac/JNK pathway // J Biol Chem. 2006. V281. N39. p28615-26.

324 Sun, J., Pedersen, M.,Ronnstrand, L. Gab2 is involved in differential phosphoinositide 3-kinase signaling by two splice forms of c-Kit // J Biol Chem. 2008. V283. N41. p27444-51.

325 Alessi, DR., James, SR., Downes, CP., Holmes, A.B., Gaffney, PR., Reese, C.B.,Cohen, P. Characterization of a 3-phosphoinositide-dependent protein kinase which phosphorylates and activates protein kinase Balpha // Curr Biol. 1997. V7. N4. p261-9.

326 Sarbassov, D.D., Guertin, D.A., Ali, S.M.,Sabatini, D.M. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex // Science. 2005. V307. N5712. p1098-101.

327 Brognard, J., Sierecki, E., Gao, T.,Newton, A.C. PHLPP and a second isoform, PHLPP2, differentially attenuate the amplitude of Akt signaling by regulating distinct Akt isoforms // Mol Cell. 2007. V25. N6. p917-31.

328 Gao, T., Furnari, F.,Newton, A.C. PHLPP: a phosphatase that directly dephosphorylates Akt, promotes apoptosis, and suppresses tumor growth // Mol Cell. 2005. V18. N1. p13-24.

329 Blume-Jensen, P., Janknecht, R.,Hunter, T. The kit receptor promotes cell survival via activation of PI 3-kinase and subsequent Akt-mediated phosphorylation of Bad on Ser136 // Curr Biol. 1998. V8. N13. p779-82.

330 Dhandapani, K.M., Wade, F.M., Wakade, C., Mahesh, V.B.,Brann, D.W. Neuroprotection by stem cell factor in rat cortical neurons involves Akt and NFkappaB // J Neurochem. 2005. V95. N1. p9-19.

331 Engstrom, M., Karlsson, R.,Jonsson, J.I. Inactivation of the forkhead transcription factor FoxO3 is essential for PKB-mediated survival of hematopoietic progenitor cells by kit ligand // Exp Hematol. 2003. V31. N4. p316-23.

332 Clark, A.R.,Toker, A. Signalling specificity in the Akt pathway in breast cancer // Biochem Soc Trans. 2014. V42. N5. p1349-55.

333 Kim, M.S., Kuehn, H.S., Metcalfe, D.D.,Gilfillan, A.M. Activation and function of the mTORC 1 pathway in mast cells // J Immunol. 2008. V180. N7. p4586-95.

334 Fiorentini, D., Prata, C., Maraldi, T., Zambonin, L., Bonsi, L., Hakim, G.,Landi, L. Contribution of reactive oxygen species to the regulation of Glut1 in two hemopoietic cell lines differing in cytokine sensitivity // Free Radic Biol Med. 2004. V37. N9. p1402-11.

335 Lennartsson, J., Blume-Jensen, P., Hermanson, M., Ponten, E., Carlberg, M.,Ronnstrand, L. Phosphorylation of Shc by Src family kinases is necessary for stem cell factor receptor/c-kit mediated activation of the Ras/MAP kinase pathway and c-fos induction // Oncogene. 1999. V18. N40. p5546-53.

336 Zhang, S.Q., Yang, W., Kontaridis, M.I., Bivona, T.G., Wen, G., Araki, T., Luo, J., Thompson, J.A., Schraven, B.L., Philips, M.R.,Neel, B.G. Shp2 regulates SRC family kinase activity and Ras/Erk activation by controlling Csk recruitment // Mol Cell. 2004. V13. N3. p341-55.

337 Bondzi, C., Litz, J., Dent, P.,Krystal, G.W. Src family kinase activity is required for Kitmediated mitogen-activated protein (MAP) kinase activation, however loss of functional retinoblastoma protein makes MAP kinase activation unnecessary for growth of small cell lung cancer cells // Cell Growth Differ. 2000. V11. N6. p305-14.

338 Samayawardhena, L.A., Hu, J., Stein, P.L.,Craig, A.W. Fyn kinase acts upstream of Shp2 and p38 mitogen-activated protein kinase to promote chemotaxis of mast cells towards stem cell factor // Cell Signal. 2006. V18. N9. p1447-54.

339 Mou, S.,Linnekin, D. Lyn is activated during late G1 of stem-cell-factor-induced cell cycle progression in haemopoietic cells // Biochem J. 1999. V342 ( Pt 1). p163-70.

340 O'Laughlin-Bunner, B., Radosevic, N., Taylor, M.L., Shivakrupa, DeBerry, C., Metcalfe, D.D., Zhou, M., Lowell, C.,Linnekin, D. Lyn is required for normal stem cell factor-induced proliferation and chemotaxis of primary hematopoietic cells // Blood. 2001. V98. N2. p343-50.

341 Krystal, G.W., DeBerry, C.S., Linnekin, D.,Litz, J. Lck associates with and is activated by Kit in a small cell lung cancer cell line: inhibition of SCF-mediated growth by the Src family kinase inhibitor PP1 // Cancer Res. 1998. V58. N20. p4660-6.

342 Timokhina, I., Kissel, H., Stella, G.,Besmer, P. Kit signaling through PI 3-kinase and Src kinase pathways: an essential role for Rac1 and JNK activation in mast cell proliferation // EMBO J. 1998. V17. N21. p6250-62.

343 Nishio, M., Oda, A., Koizumi, K., Satoh, I., Sato, Y., Endoh, T., Tsutsumi, A., Fujihara, M., Ikebuchi, K., Ikeda, H., Koike, T.,Sawada, K.I. Stem cell factor prevents Fas-mediated apoptosis of human erythroid precursor cells with Src-family kinase dependency // Exp Hematol. 2001. V29. N1. p19-29.

344 Kidger, A.M., Sipthorp, J.,Cook, S.J. Erk1/2 inhibitors: New weapons to inhibit the RASregulated RAF-MEK1/2-Erk1/2 pathway // Pharmacol Ther. 2018. V187. p45-60.

345 Plotnikov, A., Zehorai, E., Procaccia, S.,Seger, R. The MAPK cascades: signaling components, nuclear roles and mechanisms of nuclear translocation // Biochim Biophys Acta. 2011. V1813. N9. p1619-33.

346 Lidke, D.S., Huang, F., Post, J.N., Rieger, B., Wilsbacher, J., Thomas, J.L., Pouyssegur, J., Jovin, T.M.,Lenormand, P. Erk nuclear translocation is dimerization-independent but controlled by the rate of phosphorylation // J Biol Chem. 2010. V285. N5. p3092-102.

347 O'Donnell, A., Odrowaz, Z.,Sharrocks, A.D. Immediate-early gene activation by the MAPK pathways: what do and don't we know? // Biochem Soc Trans. 2012. V40. N1. p58-66.

348 Hong, L., Munugalavadla, V.,Kapur, R. c-Kit-mediated overlapping and unique functional and biochemical outcomes via diverse signaling pathways // Mol Cell Biol. 2004. V24. N3. p1401-10.

349 Kimura, Y., Jones, N., Kluppel, M., Hirashima, M., Tachibana, K., Cohn, J.B., Wrana, J.L., Pawson, T.,Bernstein, A. Targeted mutations of the juxtamembrane tyrosines in the Kit receptor tyrosine kinase selectively affect multiple cell lineages // Proc Natl Acad Sci U S A. 2004. V101. N16. p6015-20.

350 Samayawardhena, L.A.,Pallen, C.J. Protein-tyrosine phosphatase alpha regulates stem cell factor-dependent c-Kit activation and migration of mast cells // J Biol Chem. 2008. V283. N43. p29175-85.

351 Thommes, K., Lennartsson, J., Carlberg, M.,Ronnstrand, L. Identification of Tyr-703 and Tyr-936 as the primary association sites for Grb2 and Grb7 in the c-Kit/stem cell factor receptor // Biochem J. 1999. V341 ( Pt 1). p211-6.

352 Simon, C., Dondi, E., Chaix, A., de Sepulveda, P., Kubiseski, T.J., Varin-Blank, N.,Velazquez, L. Lnk adaptor protein down-regulates specific Kit-induced signaling pathways in primary mast cells // Blood. 2008. V112. N10. p4039-47.

353 Agosti, V., Karur, V., Sathyanarayana, P., Besmer, P.,Wojchowski, D.M. A KIT juxtamembrane PY567 -directed pathway provides nonredundant signals for erythroid progenitor cell development and stress erythropoiesis // Exp Hematol. 2009. V37. N2. p159-71.

354 Wandzioch, E., Edling, C.E., Palmer, R.H., Carlsson, L.,Hallberg, B. Activation of the MAP kinase pathway by c-Kit is PI-3 kinase dependent in hematopoietic progenitor/stem cell lines // Blood.

2004. V104. N1. p51-7.

355 McDaniel, A.S., Allen, J.D., Park, S.J., Jaffer, Z.M., Michels, E.G., Burgin, S.J., Chen, S., Bessler, W.K., Hofmann, C., Ingram, D.A., Chernoff, J.,Clapp, D.W. Pak1 regulates multiple c-Kit mediated Ras-MAPK gain-in-function phenotypes in Nf1+/- mast cells // Blood. 2008. V112. N12. p4646-54.

356 Monje, P., Hernandez-Losa, J., Lyons, R.J., Castellone, M.D.,Gutkind, J.S. Regulation of the transcriptional activity of c-Fos by Erk. A novel role for the prolyl isomerase PIN1 // J Biol Chem.

2005. V280. N42. p35081-4.

357 Murphy, L.O., Smith, S., Chen, R.H., Fingar, D.C.,Blenis, J. Molecular interpretation of Erk signal duration by immediate early gene products // Nat Cell Biol. 2002. V4. N8. p556-64.

358 Tsai, W.B., Aiba, I., Long, Y., Lin, H.K., Feun, L., Savaraj, N.,Kuo, M.T. Activation of Ras/PI3K/Erk pathway induces c-Myc stabilization to upregulate argininosuccinate synthetase, leading to arginine deiminase resistance in melanoma cells // Cancer Res. 2012. V72. N10. p2622-33.

359 Polychronopoulos, S., Verykokakis, M., Yazicioglu, M.N., Sakarellos-Daitsiotis, M., Cobb, M.H.,Mavrothalassitis, G. The transcriptional ETS2 repressor factor associates with active and inactive Erks through distinct FXF motifs // J Biol Chem. 2006. V281. N35. p25601-11.

360 Le Gallic, L., Virgilio, L., Cohen, P., Biteau, B.,Mavrothalassitis, G. ERF nuclear shuttling, a continuous monitor of Erk activity that links it to cell cycle progression // Mol Cell Biol. 2004. V24. N3. p1206-18.

361 Williams, K.A., Zhang, M., Xiang, S., Hu, C., Wu, J.Y., Zhang, S., Ryan, M., Cox, A.D., Der, C.J., Fang, B., Koomen, J., Haura, E., Bepler, G., Nicosia, S.V., Matthias, P., Wang, C., Bai, W.,Zhang, X. Extracellular signal-regulated kinase (Erk) phosphorylates histone deacetylase 6 (HDAC6) at serine 1035 to stimulate cell migration // J Biol Chem. 2013. V288. N46. p33156-70.

362 Tien, S.C.,Chang, Z.F. Oncogenic Shp2 disturbs microtubule regulation to cause HDAC6-dependent Erk hyperactivation // Oncogene. 2014. V33. N22. p2938-46.

363 Zhou, X., Richon, V.M., Wang, A.H., Yang, X.J., Rifkind, R.A.,Marks, P.A. Histone deacetylase 4 associates with extracellular signal-regulated kinases 1 and 2, and its cellular localization is regulated by oncogenic Ras // Proc Natl Acad Sci U S A. 2000. V97. N26. p14329-33.

364 Cohen-Armon, M., Visochek, L., Rozensal, D., Kalal, A., Geistrikh, I., Klein, R., Bendetz-Nezer, S., Yao, Z.,Seger, R. DNA-independent PARP-1 activation by phosphorylated Erk2 increases Elk1 activity: a link to histone acetylation // Mol Cell. 2007. V25. N2. p297-308.

365 Li, Q.J., Yang, S.H., Maeda, Y., Sladek, F.M., Sharrocks, A.D.,Martins-Green, M. MAP kinase phosphorylation-dependent activation of Elk-1 leads to activation of the co-activator p300 // EMBO J. 2003. V22. N2. p281-91.

366 Shapiro, P.S., Whalen, A.M., Tolwinski, N.S., Wilsbacher, J., Froelich-Ammon, S.J., Garcia, M., Osheroff, N.,Ahn, N.G. Extracellular signal-regulated kinase activates topoisomerase Ilalpha through a mechanism independent of phosphorylation // Mol Cell Biol. 1999. V19. N5. p3551-60.

367 Hu, S., Xie, Z., Onishi, A., Yu, X., Jiang, L., Lin, J., Rho, H.S., Woodard, C., Wang, H., Jeong, J.S., Long, S., He, X., Wade, H., Blackshaw, S., Qian, J.,Zhu, H. Profiling the human protein-DNA interactome reveals Erk2 as a transcriptional repressor of interferon signaling // Cell. 2009. V139. N3. p610-22.

368 Zhang, Y., Du, J., Zheng, J., Liu, J., Xu, R., Shen, T., Zhu, Y., Chang, J., Wang, H., Zhang, Z., Meng, F., Wang, Y., Chen, Y., Xu, Y.,Gu, L. EGF-reduced Wnt5a transcription induces epithelialmesenchymal transition via Arf6-Erk signaling in gastric cancer cells // Oncotarget. 2015. V6. N9. p7244-61.

369 Kidger, A.M.,Keyse, S.M. The regulation of oncogenic Ras/Erk signalling by dual-specificity mitogen activated protein kinase phosphatases (MKPs) // Semin Cell Dev Biol. 2016. V50. p125-32.

370 Masoumi-Moghaddam, S., Amini, A.,Morris, D.L. The developing story of Sprouty and cancer // Cancer Metastasis Rev. 2014. V33. N2-3. p695-720.

371 Davis, T.B., Yang, M., Schell, M.J., Wang, H., Ma, L., Pledger, W.J.,Yeatman, T.J. PTPRS Regulates Colorectal Cancer RAS Pathway Activity by Inactivating Erk and Preventing Its Nuclear Translocation // Sci Rep. 2018. V8. N1. p9296.

372 Cuadrado, A.,Nebreda, A.R. Mechanisms and functions of p38 MAPK signalling // Biochem J. 2010. V429. N3. p403-17.

373 Davies, C.,Tournier, C. Exploring the function of the JNK (c-Jun N-terminal kinase) signalling pathway in physiological and pathological processes to design novel therapeutic strategies // Biochem Soc Trans. 2012. V40. N1. p85-9.

374 Ueda, S., Mizuki, M., Ikeda, H., Tsujimura, T., Matsumura, I., Nakano, K., Daino, H., Honda Zi, Z., Sonoyama, J., Shibayama, H., Sugahara, H., Machii, T.,Kanakura, Y. Critical roles of c-Kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell factor-induced chemotaxis: contribution of src family kinase and PI3-kinase on calcium mobilization and cell migration // Blood. 2002. V99. N9. p3342-9.

375 Wang, Y., Sun, T., Sun, H., Yang, S., Li, D.,Zhou, D. SCF/C-Kit/JNK/AP-1 Signaling Pathway Promotes Claudin-3 Expression in Colonic Epithelium and Colorectal Carcinoma // Int J Mol Sci. 2017. V18. N4.

376 Garrington, T.P., Ishizuka, T., Papst, P.J., Chayama, K., Webb, S., Yujiri, T., Sun, W., Sather, S., Russell, D.M., Gibson, S.B., Keller, G., Gelfand, E.W.,Johnson, GL. MEKK2 gene disruption causes loss of cytokine production in response to IgE and c-Kit ligand stimulation of ES cell-derived mast cells // EMBO J. 2000. V19. N20. p5387-95.

377 Lee, S.J., Yoon, J.H.,Song, K.S. Chrysin inhibited stem cell factor (SCF)/c-Kit complex-induced cell proliferation in human myeloid leukemia cells // Biochem Pharmacol. 2007. V74. N2. p215-25.