Участие α-изоформ Na,K-ATPазы в активации ERK1/2 киназы в нейрональных и подобных им клетках тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Карпова, Лариса Викторовна

• Карпова, Лариса Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Карпова, Лариса Викторовна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

1.1. Общая характеристика 1Ча,К-АТРазы.

1.1.1. Структура Ка,К-АТРазы.

1.1.2. Каталитический цикл ИаД-АТРазы.

1.1.3. Йзоформы Иа,К-АТРазы.

1.1.4. Кардиотонические стероиды - специфические ингибиторы ИаД-АТРазы.

1.2. Сигнальные каскады с участием №,К-АТРазы.

1.3. Участие NMDA-peцeптopoв в сигнальных каскадах в нспрональных клетках

1.4. Предпосылки участия NMDA-peцeптopoв в реализации сигнального каскада, опосредованном действием уабаина.

И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

II.1. Получение суспензии гранулярных клеток из мозжечка крыс.

Н.2. Первичная культура гранулярных клеток мозжечка.

И.З. Условия инкубации гранулярных клеток мозжечка.

11.4. Культивирование клеток нейробластомы 8К-1Ч-А8.

Н.5. Условия инкубации клеток нейробластомы БК-М-Ав.

Н.6. Проточная цитометрия.

11.6.1. Определение уровня свободных радикалов.

11.6.2. Определение уровня внутриклеточного Са2+.

11.6.3. Определение доли мертвых клеток в клеточной суспензии.

11.6.4. Определение типа клеточной смерти.

И.6.5. Определение активности Егк1/2 киназы (р42/44 МАР киназы) в клетках.

11.7. Определение нуклеотидных последовательностей методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР).

11.7.1. Выделение тотальной мРНК.

11.7.2. Получение кДНК в реакции обратной транскрипции и полимеразная цепная реакция.

11.7.3. Электрофорез в агарозном геле.

11.8. Подавление биосинтеза мРНК, кодирующих а йзоформы 1Ча,К-АТРазы, малыми интерферирующими РНК (сиРНК).

11.8.1. Тестирование эффективности трансфекции клеток нейробластомы БК-М-ЛЗ.

11.8.2. Липосомная трансфекция клеток нейробластомы БК-Ы-АБ сиРНК.

И.9. Приготовление клеточных лизатов.

11.10. Определение концентрации белка.

11.11. Разделение белков методом электрофореза и вестерн блоттинг.

II. 11.1. Электрофорез в ЗБЗ-полиакрнламидном геле.

II. 11.2. Вестерн блоттинг.

II. 11.3. Метод усиленной хемилюминесценции (ЕСЬ).

11.13. Приготовление образцов для конфокальной микроскопии.

11.14. Статистическая обработка результатов.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

III. 1. Участие 1Ча,К-АТРазы в процессах клеточной сигнализации в нейрональных клетках.

III. 1.1. Эффект уабаина на жизнеспособность нейрональных клеток.

III. 1.2. Эффект уабаина на уровень свободных радикалов и Са2+ в нейрональных клетках.

III. 1.3. Влияние уабаина на активность Егк1/2 киназы в нейрональных клетках.

III. 1.4. Участие протеинкиназ в активации Егк1/2 киназы. вызванной действием уабаина на нейрональные клетки.

Ш.2. Роль а изоформ ^,К-АТРазы в процессах клеточной сигнализации в клетках нейробластомы 8К-1Ч-А8.

111.2.1. Определение изо ферментного состава ИаД-АТРазы и субъединичного состава ^ГОА-рецепторов в клетках нейробластомы ЭК-И-АЗ.

111.2.2. Влияние уабаина на жизнеспособность клеток нейробластомы ЭК-Н-ЛБ.

111.2.3. Активация ключевых белков различных сигнальных каскадов в клетках нейробластомы БК-И-АЗ при действии уабаина.

И.2.4. Подавление биосинтеза а 1 и аЗ изоформ Ка,К-АТРазы в клетках нейробластомы ЭК-И-ЛБ.

111.2.5. Жизнеспособность клеток нейробластомы БК-К-АБ с подавленной экспрессией а! и аЗ изоформ К-АТРазы.

111.2.6. Активация Егк1/2 киназы при действии уабаина на клетки нейробластомы БК-К-АБ с подавленной экспрессией а1 и аЗ изоформ №,К-АТРазы.

IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Участие α-изоформ Na,K-ATPазы в активации ERK1/2 киназы в нейрональных и подобных им клетках»

Представление о роли облигатного белка Ыа,К-АТРазы (синоним - Na-насос) в жизни клеток помимо выполнения основной функции - поддержание ионных градиентов Na+ и К+, в настоящее время расширилось. Данные о том, что Na,K-ATPa3a способна регулировать экспрессию генов, полученные еще в 70-х годах прошлого столетия, привели в конце 90-х годов к исследованияхм, сконцентрированным на изучении механизмов этой регуляции. Результатами этих исследований стало открытие еще одной важной функции Ыа,К-АТРазы - участие в процессах внутриклеточной сигнализации. Было показано, что №,К-АТРаза в клетках сердца и почек может выступать в роли рецептора кардиотонических стероидов (специфических ингибиторов активности Na,K-ATPa3bi), связывание которых с Na,K-ATPa3oft, приводит к инициации сигнального каскада, завершающегося активацией транскрипционных факторов, регулирующих гены раннего и позднего ответов (Peng et al, 1996; Kometiani et al, 1998; Xie et al, 1999). Детальному исследованию сигнального каскада с участием Na,K-АТРазы подвергались преимущественно кардиомиоциты и эпителиальные клетки почек (Xie, Askari, 2002; Aizman, Aperia, 2003; Akimova et al, 2005).

Известно, что в организме а-субъединица Na,K-ATPa3bi экспрессируется в виде четырех изоформ (al-a4), имеющих различную чувствительность к переносимым ионам Na+ и К+, к ATP (Mobasheri et al, 2000) и к активным формам кислорода (АФК) (Huang et al, 1994; Boldyrev et al, 2003), а у некоторых видов животных и разную чувствительность к кардиотоническим стероидам (Charlemagne et al, 1993). Хотя распределение изоформ фермента в организме является тканеспецифичным, относительно мало исследований направлено на изучение роли разных изоформ Na,K-АТРазы в механизмах клеточной сигнализации.

Наиболее интересным объектом для этой цели, на наш взгляд, являются нейрональные клетки, поскольку Na,K-ATPa3a имеет особое значение для функционирования нервной ткани. Na,K-ATPa3a выполняет в нервной ткани поддержание ионного гомеостаза, сдвигающегося после деполяризации нейрональной мембраны, происходящей в результате электрического возбуждения. В нейрональных клетках до 50% АТФ тратится на осуществление этого процесса. Кроме того, Na,K-ATPa3a в нервной ткани представлена наибольшим количеством из существующих изоформ - al-, а2-и аЗ-изоформами (Urayama etl al, 1989; McGrail et al, 1991; Peng et al, 1997). Известно, что существование нескольких изоформ одного белка предопределяет разнообразие клеточных ответов, и нарушения в работе разных изоформ могут приводить к развитию патологических состояний. Так, показано, что мутации а2 и аЗ изоформ Na,K-ATPa3bi сопряжены с развитием таких нейрональных заболеваний, как паркинсонизм (de Carvalho et al, 2004) и семейная гемиплегическая мигрень II типа (Vanmolkot et al, 2003). Обнаружено, что а2 изоформа отвественна за повышение кровяного давления, в результате накопления уабаина в кровеном русле после продолжительного введение уабаина в организм (Dostanic et al, 2005; Van Huysse, 2007).

Еще одна особенность нервной ткани - это обилие различных глутаматных рецепторов, нарушение функций которых приводит к развитию окислительного стресса и, как следствие, к развитию ряда нейродегенеративных заболеваний (Boldyrev et al, 2004). Наиболее важными для этих процессов являются глутаматные рецепторы, активирумьте N-метил-D-аспартатом (NMDA).

Возникает вопрос, существует ли взаимодействие между этими наиболее важными для функционирования нервной ткани белками - Na,K-АТРазой и глутаматными рецепторами, активирумые К-метил-Э-аспартатом (или NMDA-рецепторами). Имеется предпосылки в пользу того, что такое взаимодействие существует. Так, например, показано, что гиперактивация NMDA-рецепторов приводит к подавлению активности только а2 и аЗ изоформ, а не al изоформы Na,K-ATPa3bi (Boldyrev et al, 2003). В то же время, остается не ясным, осуществляется ли обратное влияние и приводит ли изменение в активности Ка,К-АТРазы к модификации свойств ИМОА-рецепторов.

Исходя из этого, в данной работе мы предполагали исследовать внутриклеточные события, к которым приводит ингибирующее действие уабаина на работу №,К-АТРазы в нейрональных клетках, а также определить роль разных а изоформ Ыа,К-АТРазы в осуществлении этих событий. Поскольку известно, что в других типах клеток действие уабаина приводит к активации митоген-зависимого сигнального каскада, мы сконцентрировали наши исследования впервую очередь на участниках именно этого сигнального каскада. Кроме того, мы предполагали оценить вовлечение глутаматных рецепторов ММБА-класса в процесс активации сигнального каскада, вызванного действием уабаина на неирональпые клетки.

Цель и задачи работы

Целью данной работы явилась оценка участия разных изоформ а-субъединицы Ма,К-АТРазы в реализации возможного сигнального каскада, активирующегося в нейрональных и подобных им клетках, при действии уабаина. Для выполнения этой цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Исследовать активацию Егк1/2 киназы, центрального белка митоген-активируемого сигнального каскада, в нейрональных клетках при действии различных концентраций уабаина

2. Выявить зависимость активации Егк1/2 киназы от свободных радикалов и концентрации внутри- и внеклеточного Са2+ при действии уабаина в нейрональных клетках

3. Выявить участие различных протеинкиназ в активации Егк1/2 киназы в нейрональных клетках

4. Создать клетки с раздельным подавлением в них экспрессии а1 и аЗ изоформ №,К-АТРазы

5. Оценить жизнеспособность клеток, в которых подавлена экспрессия а1 или аЗ изоформы Ма,К-АТРазы при действии уабаина

6. Сравнить активацию уабаином Егк1/2 киназы в клетках с подавленной экспрессией а1 или аЗ изоформы Ыа,К-АТРазы

Научная и практическая новизна

Впервые показано, что в активации Егк1/2 киназы, вызванной ингибированием №,К-АТРазы уабаином в нейрональных клетках, принимают участие ШША-рецепторы. Впервые были созданы разные типы клеток нейробластомы БК-М-АЗ, в которых осуществляется раздельное подавление экспрессии преимущественно а1 или аЗ изоформы №,К-АТРазы с помощью механизма РНК-интерференции и охарактеризовано действие уабаина на их жизнеспособность. Обнаружено, что удаление любой из исследованных изоформ Ка,К-АТРазы приводит к гибели клеток. Это указывает, что в условиях активации сигнального каскада, вызванного ингибирующим действием уабаина на работу На,К-АТРазы, ни одна из исследованных изоформ №,К-АТРазы не способна компенсировать отсутствие другой. Исследование клеток нейробластомы ЭК-И-ЛБ с подавленной экспрессией аЗ изоформы Ыа,К-АТРазы, показало непосредственное участие этой изоформы в активации Егк 1 /2 киназы, что отражает сигнальную роль аЗ изоформы в этих клетках и указывает на функциональные различия изоформ а субъединицы фермента. Полученные данные о сигнальной роли аЗ изоформы в клетках могут стать основой для уточнения молекулярных механизмов различных нейродегенеративных заболеваний, поскольку известно, что их развитие сопряжено с наличием мутаций в гене аЗ изоформы Ка,К-АТРазы (Уапто1ко1:, е1 а!, 2003; с1е СагуаШо Agшar е1 а1, 2004).

Апробация работы и публикации

Результаты диссертационной работы были представлены на VII Международной конференции по АТРазам, связанным с различной клеточной активностью (Киренчестер, Англия, 2007), XII Международной конференции по АТРазам Р-типа (Орхус, Дания, 2008). II Международном семинаре по исследованию экспрессии, структуры и функции мембранных белков (Флоренция, Италия, 2009). Диссертация апробирована на заседании кафедры биохимии биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова (2010 г). По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, среди которых 2 статьи в изданиях, входящих в список ВАК РФ.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Карпова, Лариса Викторовна

VI. выводы

1. Действие уабаина на уабаин-чувствительную изоформу (аЗ) №,К-АТРазы в нейрональных клетках приводит к активации Егк1/2 киназы.

2. Активация Егк1/2 киназы в нейрональных клетках зависит и от ионов кальция и от свободных радикалов.

3. В активацию Егк 1 /2 киназы, опосредованную действием уабаина на Ыа,К-АТРазу, в нейрональных клетках вовлечены КМОА-рецепторы.

4. Уабаин-чувствительная изоформа (аЗ) На,К-АТРазы нейрональных клеток регулирует активность Егк1/2 при участии протеинкиназы С и фосфоинозитол-3 киназы.

5. Подавление экспрессии как а1, так и аЗ изоформ №,К-АТРазы приводит к развивающейся во времени гибели клеток нейробластомы БК-М-А8.

6. Подавление экспрессии аЗ изоформы, но не а1 изоформы Ка,К-АТРазы отменяет активацию Егк1/2 киназы при действии уабаина на клетки нейробластомы 8К-1Ч-А8.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю глубокую благодарность Александру Александровичу Болдыреву за научное руководство. Особую благодарность выражаю Е.Р. Булыгиной. М.С.Степановой. А.В.Прокопенко, которые помогали мне на разных этапах выполнения этой работы, а также профессору О.Д.Лопиной за ценные рекомендации и полезные советы при оформлении диссертации. Благодарю профессора Г. Шайнер-Бобиса, а также А. Ефу и У. Кирх, за предоставленную возможность исследований по проекту № 325 (ДААД, Германия). Я признательна профессору Т. Ямамото, любезно предоставившему ингибитор тирозиновых киназ, использование которого помогло решению поставленных в работе задач. Я глубоко благодарна коллективу кафедры биохимии Биологического факультета МГУ, на которой я получила свое профессиональное образование.

V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нервная ткань, экспрессирующая al, a2 и a3 изоформы Na,K-ATPa3bi, до настоящего времени остается малоизученной с точки зрения вовлечения этих изоформ в сигнальные системы клетки. В своей работе мы показали, что сигнальный каскад, активирующийся в нейрональных клетках, имеет отличие от сигнальных каскадов, активирующихся в клетках почек и кардиомиоцитах при связывании уабаина с Na,K-ATPa3oñ. В нейрональных клетках при связывании уабаина с Ыа,К-АТРазой происходит активация Erkl/2 киназы при участии NMDA-рецепторов, вовлеченных в процессы передачи информации, связанные с функционированием нейрональных клеток.

Удаление al или аЗ изоформы Na,K-ATPa3bi приводит через некоторое время к гибели клеток нейробластомы, что указывает на распределение функций у разных a изоформ Na,K-ATPa3bi в этих клетках и их не полную взаимозаменяемость - подавление экспрессии одной изоформы не может быть компенсировано работой оставшихся изоформ фермента. В клетках с подавленной экспрессией аЗ изоформы не наблюдается активации Erkl/2 киназы при действии уабаина, что указывает на выполнение этой изоформой преимущественно сигнальной функции, в отличие от al изоформы, чья роль, по-видимому, связана преимущественно с подержанием ионного гомеостаза.

В проделанной работе мы использовали уабаин как инструмент избирательного «выключения» той или иной изоформы фермента, оставляя в стороне вопрос о том, имеется ли аналогичная возможность реализации действия эндогенных уабаин-подобных соединений в условиях функционирования нервной ткани (Schoner, Scheiner-Bobis, 2005). Однако, по нашему мнению, кардиостероиды являются не единственным инструментом регуляции активности Na-насоса in vivo - регуляторный эффект проявляют различные киназы, изменение внутриклеточного соотношения Na/K, АТФ и другие факторы (ВоШугеу й а1, 1997). Все это позволяет считать, что в нейрональной клетке аЗ изоформа ТЧа-насоса регулирует активность внутриклеточных протеинкиназ, ограничивая их активность. Подавление работы Ыа-насоса эндогенными КТС или другими факторами будет включать работу специфических протеинкиназ, модулируя внутриклеточные сигнальные механизмы. Такие представления, основанные на полученных нами данных, могут стимулировать исследование вклада разных изоформ №,К-АТРазы в процессы клеточной сигнализации под влиянием разнообразных природных регуляторов как в норме, так и при развитии нейродегенеративных состояний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Карпова, Лариса Викторовна, 2010 год

1. Болдырев, А., Булыгина, Е., Герасимова, О., Ляпина, Л., Шонер, В. (2004). Функциональная взаимосвязь между Na,K-ATPa3oi1 и NMDA-рецепторами в гранулярных клетках мозжечка крыс. Биохимия, 69: 530536.

2. Булыгина, Е.Р., Карпова, Л.В., Степанова, М.С., Болдырев, А.А. Экспериментальная нейрохимия. Практические работы (электронная версия). М. «Икар». 2009.

3. Казей, В.И. (2006). Роль глутаматных рецепторов и Na/K-Hacoca в регуляции окислительного стресса. Дисс. канд. биол. наук, Москва.

4. Лопина О.Д. (2000). №,К-АТРаза: структура, механизм и регуляция. Биол. мембр., 13: 721-744.

5. Лопина О.Д. (2001). Взаимодействие каталической субъединицы Na,K-АТРазы с клеточными белками и другими эндогенными регуляторами. Биохимия, 66: 1389-1400.

6. Пиндель, Е.В. (1992). Влияние лигандов на конформационного состояние Na,К-АТРазы. Дисс. канд. биол.наук, Москва.

7. Aizman, О., Aperia, А. (2003). Na/K-ATPase as a signal transducer. Ann. NY. Acad. Sci., 986: 489-496.

8. Aizman, O., Uhlen, P., Lai, M., Brismar, H., Aperia, A. (2001). Ouabain, a steroid hormone that signals with slow calcium oscillations, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 13420-13424.

9. Akera, Т., Brody, T.M. (1977). The role of Na,K-ATPase in the inotropic action of digitalis. Pharmacol. Rev., 29: 187-220.

10. Akimova, O.A., Lopina, O.D., Rubtsov, A.M., Gekle, M., Tremblay, J., Harriet, P., Orlov, S.N. (2009). Death of ouabain-treated renal epithelial cells: evidence for p38 MAPK-mediated Na(i)(+)/K(i)(+)-independent signaling. Apoptosis, 14: 1266-1273.

11. Akiyama, M., Ogura, M., Iwai, M., Iijima, M., Numazawa, S., Yoshida, T. (1999). Effect of bufalin ogrowth and differentiation of human skin carcinoma cells in vitro. Hum. Cell, 12: 205-209.

12. Akiyama, T., Ishida, J., Nakagawa, S., Ogawara, H., Watanabe, S., Itoh, N., Shibuya, M., Fukami, Y. (1987). Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinases. J. Biol. Chem., 262: 5592-5595.

13. Albensi, B.C., Igoechi, C., Janigro, D., Ilkanich, E. (2004).Why do many NMDA antagonists fail, while others are safe and effective at blocking excitotoxicity associated with dementia and acute injury. Am. J. Alzheimer's Dis., 19: 269-274.

14. Alford, S., Brodin, L. (1994). The role of NMDA receptors in synaptic integration and the organization of motor patterns. New York: Oxford University Press.

15. Arystarkhova, E., Wetzel, R.K., Asinovski, N.K., Sweadner, K.J.(1999). The gamma subunit modulates Na and K affinity of the renal Na/K-ATPase. J. Biol. Chem., 274: 33183-33185.

16. Garty, H., Karlish, S.J.D. (2006). Role of FXYD protein in ion transport. Anna. Rev. Physiol., 68: 431-459.

17. S.Arystarkhova, E.,Wetzel, R. K. Asinovski, N.K.,Sweadner, K. J. (1999).The g subunit modulates Na and K affinity of the renal Na,K-ATPase. J. Biol. Chem., 274, 47: 33183-33185.

18. Attali, B., Latter, H., Rachamim, N., Garty, H. (1995). A corticosteroidinduced gene expressing an "IsK-like" K+ channel activity in Xenopus oocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92: 6092-6096.

19. Aydemir-Koksoy, A., Abramowitz, J., Allen, J.C. (2001). Ouabain-induced signaling and vascular smooth muscle cell proliferation. J. Biol. Chem., 276: 46605-46611.

20. Bagrov, A.Y. Shapiro, J. I., Fedorova O.V. (2009). Endogenous cardiotonic steroids: physiology, pharmacology, and novel therapeutic targets. Pharmacol Rev., 61: 9-38.

21. Bear, M.F., Malenka, R.C. (1994). Synaptic plasticity: LTP and LTD. Curr. Opin. Neurobiol., 4: 389.

22. Beguin, P., Crambert, G., Guennoun, S., Garty, H., Horisberger, J.D., Geering, K. (2001). CHIF, a member of the FXYD protein family, is a regulator of Na/K-ATPase distinct from the y-subunit. EMBO J., 20: 39934002.

23. Beguin, P., Crambert, G., Monnet-Tschudi, F„ Uldry, M., Horisberger, J.D., Garty, H., Geering, K. (2002). FXYD7 is a brain-specific regulator of Na/K-ATPase al-pisozymes. EMBO J., 21: 3264-3273.

24. Beguin, P., Wang, X.Y., Firsov, D., Puoti, A., Claeys, D., Horisberger, J.D., Geering, K. (1997). The y-subunit is a specific component of the Na/K-ATPase and modulates its transport properties. EMBO J., 16: 4250-4260.

25. Bertorello, A.M., Katz, A.I. (1993). Short-term regulation of renal Na-K-ATPase activity: physiological relevance and cellular mechanisms. Am. J. Physiol, 265: 743-755.

26. Blanco, G. (2005). Na/K-ATPase subunit heterogeneity as a mechanism for tissue-specific ion regulation. Semin. Nephrol, 25: 292-303.

27. Blanco, G., Mercer, R.W. (1998). Isozymes of the Na/K-ATPase: heterogeneity in structure, diversity in function. Am. J. Physiol., 275: 633650.

28. Bogaev, R.C., Jia, L.G., Kobayashi, Y.M., Palmer, C.J., Mounsey, J.P., Moorman, J.R., Jones, L.R., Tucker, A.L. (2001). Gene structure and expression of phospholemman in mouse. Gene, 271: 69-79.

29. Boldyrev, A., Bulygina, E., Carpenter, D., Schoner, W. (2003). Glutamate receptors communicate with Na/K-ATPase in rat cerebellum granule cells. J. Mol. Neuroscl, 21: 213-222.

30. Boldyrev, A., Bulygina, E., Yuneva, M., Schoner, W. (2003). Na/K-ATPase regulates intracellular ROS level in cerebellum neurons. Ann. N. Y. Acad. Sci USA., 986: 519-521.

31. Boldyrev, A.A, Bulygina, E.R. (1997). Na/K-ATPase and oxidative stress. Ann. NY. Acad. Sci. USA., 834: 666-668.

32. Brodie, C., Tordai, A., Saloga, J., Domenico, J., Gelfand, E.W. (1995). Ouabain induces inhibition of the progression phase in human T-cell proliferation. J. Cell. Physiol., 165:246-253.

33. Bulygina, E., Gerassimova, O., Boldyrev, A. (2003). Glutamate receptors regulate Na/K-ATPase in cerebellum neurons. Ann. NY. Acad.Sci. USA, 986: 611-613.

34. Burns, E.L., Nicholas, R.A., Price, E.M. (1996). Random mutagenesis of the sheep Na/K-ATPase al subunit generating the ouabain-resistant mutant L793P. J. Biol. Chem., 271: 15879-15883.

35. Charlemagne, D. (1993). Molecular and cellular level of action of digitalis. Herz. 18: 79-85.

36. Chen, B., Roche, K.W. (2009). Growth factor-dependent trafficking of cerebellar NMDA receptors via protein kinase B/Akt phosphorylation of NR2C. Neuron, 62: 471-478.

37. Chen, H.S., Lipton, S.A. (2006). The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists. J. Neurochem., 97: 1611-1626.

38. Chibalin, A.V., Zierath, Jr., Katz, A.I., Berggren, P.O., Bertorello, A.M. (1998). Phosphatidylinositol 3-kinase-mediated endocytosis of renal Na/K-ATPase alpha subunit in response to dopamine. Mol. Biol. Cell, 9: 12091220.

39. Chow, D.C., Forte, J.G. (1995). Functional significance of the |3-subunit for heterodimeric P-type ATOases. J. Exp. Biol., 198: 1-17.

40. Chueh, S.C., Guh, J.H., Jun, C., Lai, M.K., Teng, C.M. (2001). Dual effects of ouabain on the regulation of proliferation and apoptosis in human prostatic smooth muscle cells. J. Urol., 166: 347-353.

41. Colonna, T., Kostich, M., Hamrick, M., Hwang, B., Rawn, J.D., Fambrough, D.M. (1997). Subunit interactions in the sodium pump. Ann. NY. Acad. Sci. USA, 834:498-513.

42. Courtneidge, S. A. (2002). Role of Src in signal transduction pathways. Biochem. Society Transactions, 30: 11-17.

43. Crambert, G., Fuzesi, M., Garty, H., Karlish, S., Geering, K. (2002). Phospholemman (FXYD1) associates with Na/K-ATPase and regulates its transport properties. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99: 11476-11481.

44. Crambert, G., Hasler, U., Beggah, A.T., Yui, C., Modyanov, N., Horisberger, J.-D., Lelievre, L., Geering, K. (2000). Transport and pharmacological properties of nine different human Na/K-ATPase isozymes. J. Biol. Chem., 275: 1976-1986.

45. Crossthwaite, A. J., Valli, H., Williams, R. J. (2004). Inhibiting Src family tyrosine kinase activity blocks glutamate signaling to ERK1/2 and Akt/PKB but not JNK in cultured striatal neurons. J. Neurochem., 88: 1127-1139.

46. Dempski, R.E. Friedrich, T., Bamberg, E. (2005). The subunit of the Na/K-ATPase follows the conformational state of the holoenzyme. J. Gen. Physiol., 125: 505-520.

47. Dingledine, R., Borges, K., Bowie, D., Traynelis, S.F. (1999). The glutamate receptor ion channels. Pharmacol. Rev., 51: 7-61.

48. Dobretsov, M., Stimers, J.R. (2005). Neuronal function and alpha3 isoform of the Na/K-ATPase. Frontiers in Bioscience, 10: 2373-2396.

49. Emanuel, J. R., Garetz, S., Stone, L., Levenson, R. (1987). Differential expression of Na,K-ATPase a- and P-subunit mRNAs in rat tissues and cell lines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA Cell Biology, 84: 9030-9034.

50. Emptage, N., Bliss, T.V., Fine, A. (1999). Single synaptic events evoke NMDA receptor-mediated release of calcium from internal stores in hippocampal dendritic spines. Neuron, 22: 115-124.

51. Faller, L.D. (2008). Mechanistic studies of sodium pump. Archives of Biochemistry and Biophysics, 476: 12-21.

52. Fedorova, O.V., Kolodkin, N.I., Agalakova, N.I., Lakatta, E.G., Bagrov, A.Y. (2001). Marinobufagenin, an endogenous a-1 sodium pump ligand, in hypertensive Dahl salt-sensitive rats. Hypertension, 37: 462-466.

53. Fedorova, O.V., Lakatta, E.G., Bagrov, A.Y. (2000). Differential effects of acute NaCl loading on endogenous ouabain-like and marinobufagenin-like ligands of the sodium pump in Dahl hypertensive rats. Circulation, 102: 3009-3014.

54. Feschenko, M.S., Donnet, C., Wetzel, R.K., Asinovski, N.K., Jones, L.R., Sweadner, K.J. (2003). Phospholemman, a single-span membrane protein, is an accessory protein of Na/K-ATPase in cerebellum and choroid plexus. J. Neurosci., 23: 2161-2169.

55. Fu, X., Kamps, M. (1997). E2a-Pbxl induces aberrant expression of tissuespecific and developmentally regulated genes when expressed in NIH 3T3 fibroblasts. Mol. Cell Biol., 17: 1503-1512.

56. Garthwaite, J. (1994). NMD A receptors, neuronal development, and neurodegeneration. New York: Oxford University Press.

57. Gatto, C., Mcloud, S.M., Kaplan J.H. (2001). Heterologous expression of Na/K-ATPase in insect cells: intracellular distribution of pump subunits. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 281: 982-992.

58. Geering, K. (2001). The functional role of beta subunits in oligomeric P-type ATPases. J. Bioenerg. Biomembr., 33: 425-438.

59. Geering, K. (2006). FXYD proteins: new regulators of Na-K-ATPase, Am. J. Physiol. Renal Physiol, 290: 241-250.

60. Ghosh, A. (2002). Neurobiology. Learning more about NMDA receptor regulation. Science, 295: 449-451.

61. Golden, W.C., Martin, L.J. (2006). Low-dose ouabain protects against exitotoxic apoptosis and up-regulates nuclear Bcl-2 in vivo. Neuroscience, 137: 133-144.

62. Golomb, E., Hill, M.R., Brown, R.G., Keiser, II.R. (1994). Ouabain enhances the mitogenic effect of serum in vascular smooth muscle cells. Am. J. Hypertens., 7: 69-74.

63. Grewal, S.S., York, R.D., Stork, P.J.S. (1999). Extracellular-signal-regulated kinase signalling in neurons. Curr. Opin. Neurobiol., 9: 544-553.

64. Haas, M., Askari, A., Xie, Z. (2000). Involvement of Src and epidermal growth factor receptor in the signal-transducing function of Na/K-ATPase. J.Biol. Chem., 275: 27832-27837.

65. Haas, M., Wang, H., Tian, J., Xie, Z. 2002. Src-mediated inter-receptor cross-talk between the Na/K-ATPase and the epidermal growth factor receptor relays the signal from ouabain to mitogen-activated protein kinases. J.Biol. Chem., 277: 18694-18702.

66. Hamlyn, J.M., Blaustein, M.P., Bova, S., DuCharme, D.W., Harris, D.W., Mandel, F., Mathews, W.R., Ludens, J.H. (1991). Identification and characterization of an ouabain-like compound from human plasma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 6259-6263.

67. Hieber, V., Siegel, G.J., Fink, D.J., Beaty, M.W., Mata, M. (1991). Differential distribution of Na, K-ATPase alpha isoforms in the central nervous system. Cell Mol. Neurobiol, 11: 253-62.

68. Huang, W.H., Wang, Y., Askari, A. (1992). Na/K-ATPase: inactivation and degradation induced by oxygen radicals. Int. J. Biochem24: 621-624.

69. James, P.F. Grupp, I. L., Grupp, G., Woo, A. L., Askew, G. R., Croyle, M. L., Walsh, R.A., Lingrel, J.B. (1999). Identification of a specific role for the Na/K-ATPase a2 isoform as a regulator of calcium in the heart. J. Mol. Cell, 3: 555-563.

70. Jorgensen, P. L., Hakansson, K.O., Karlish, S. J. D. (2003). Structure and mechanism of Na/K-ATPase: Functional sites and their interactions. Annu. Rev. Physiol., 65: 817-849.

71. Kaplan, J.H. (2002). Biochemistry of Na/K-ATPase. Annu. Rev. Biochem., 71: 511-535.

72. Kawamura, A., Guo, J., Itagaki, Y., Bell, C., Wang, Y., Haupert, G.T.Jr., Magil, S., Gallagher, R.T., Berova, N., Nakanishi, K. (1999). On the structure of endogenous ouabain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 66546659.

73. Kawazoe, N., Watabe, M. Masuda, Y., Nakajo, S., Nakaya, K. (1999). Tiaml is involved in the regulation of bufalin-induced apoptosis in human leukemia cells. Oncogene, 18: 2413-2421.

74. Ko, II. W., Park, K. Y., Kim, H., Han, P. L., Kim, Y. U., Gvvag, B. J., Choi, E. J. (1998). Ca2+-mediated activation of c-Jun N-terminal kinase and nuclear factor kappa B by NMDA in cortical cell cultures. J. Neurochem., 71: 1390-1395.

75. Kometiani, P., Li, J., Gnudi, L., Kahn, B.B., Askari, A., Xie, Z. (1998). Multiple signal transduction pathways link Na/K-ATPase to growth-related genes in cardiac myocytes. J.Biol. Chem., 273: 15249-15256.

76. Krapivinsky G., Krapivinsky L., Manasian Y., Ivanoy A., Tyzio R., Pellegrino C., Ben-Ari Y., Clapham D. E. and Medina I. (2003). The NMDA receptor is coupled to the ERK pathway by a direct interaction between NR2B and RasGRFl. Neuron, 40: 775-784.

77. Kulikov, A., Eva, A., Kirch, U., Boldyrev, A., Scheiner-Bobis, G. (2007). Ouabain activates signaling pathways associated with cell death in human neuroblastoma. Biochimica et. Biophysica Acta, 1768: 1691-1702.

78. Kuner, T., Seeburg, P.H., Guy, H.R. (2003). A common architecture for K+ channels and ionotropic glutamate receptors. Trends Neurosci., 26: 27-32.

79. Kurella, E.G., Tyulina, O.V., Boldyrev, A.A. (1999). Oxidative resistance of Na/K-ATPase. Cell Molec. Neurobiol., 19: 133-140.

80. Law, A.J., Weickert, C.S., Webster, M.J., Herman, M.M., Kleinman. J.E., Harrison, P.J. (2003). Expression of NMDA receptor NR1, NR2A and NR2B subunit mRNAs during development of the human hippocampal formation. Eur. J. Neurosci., 18: 1197-1205.

81. Leonard, A.S., Hell, J.W. (1997). Cyclic AMP-dependent protein kinase and protein kinase C phosphorylate N-methyl-D-aspartate receptors at different sites. J. Biol. Chem., 272: 12107-12115.

82. Levenson, R. (1994). Isoforms of the Na/K-ATPase: family members in search of function. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 123: 1-45.

83. Li, W., Cha, L. (2007). Predicting siRNA efficiency. Cell. Mol. Life Set, 64: 1785-1792.

84. Liang, M., Cai, T., Tian, J., Qu, W., Xie, Z. (2006). Functional characterization of Src-interacting Na/K-ATPase using RNA interference assay. J. Biol Chem. 281: 19709-19719.

85. Lingrel, J. B„ Kuntzweiler, T. (1994). Na/K-ATPase. J. Biol. Chem., 269: 19659-19662.

86. Lipton, S.A. (2006). Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: Memantine and beyond. Nat. Rev. Drug Discov., 1-11.

87. Liu, J., Kesiry, R., Periyasami, S. M., Malhotra, D., Xie, Z., Shapiro, J. (2004). Ouabain induces endocytosis of plasmalemmal Na/K-ATPase in LLC-PK1 cells by a clathrin-dependent mechanism. Kidney Int., 66: 227241.

88. Liu, J., Tian, J., Haas, M., Shapiro, J.I., Askari, A., Xie, Z. (2000). Ouabain interaction with cardiac Na/K-ATPase initiates signal cascades independent of changes in intracellular Na+ and Ca2+ concentrations. J. Biol. Chem., 275: 27838-27844.

89. Liu, L., Abramowitz, J., Askari, A., and Allen, J.C. (2004). Role of caveolae in ouabain-induced proliferation of cultured vascular smooth muscle cells of the synthetic phenotype. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 287: 2173-2182.

90. Liu, L., Mohammadi, K., Aynafshar, B., Wang, H., Li, D., Liu, J., Ivanov, A. V., Xie, Z., Askari, A. (2003). Role of caveolae in signal-transducing function of cardiac Na/K-ATPase. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 284: 15501560.

91. Liu, L., Zhao, X., Pierre, S. V., Askari A. (2007). Association of PI3K-Akt signaling pathway with digitalis-induced hypertrophy of cardiac myocytes. Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 293: 1489 -1497.

92. Liu, X., Spicarova, Z., Rydholm, S., Li, J., Brismar, H., Aperia, A. (2008). Ankyrin B modulates the function of Na/K-ATPase/Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor signaling microdomain, J. Biol. Chem., 283: 1146111468.

93. Lo,C.S., August,T.R., Liberman, U.A., Edelman, I.S. (1976). Dependence of renal (Na+-K+)-adenosine triphosphatase activity on thyroid status. J.Biol. Chem., 251: 7826-7633.

94. Lynch, D.R., Guttmann, R.P. (2001). NMDA receptor pharmacology: perspectives from molecular biology. Curr. Drug Targets, 2: 215-231.

95. MacDonald, J.F., Kotecha, S.A., Lu, W.Y., Jackson, M.F. (2001). Convergence of PKC-dependent kinase signal cascades on NMDA receptors. Curr. Drug Targets, 2: 299-312.

96. Mahmmoud, Y.A., Cornelius, F. (2002). Protein kinase C phosphorylation of purified Na/K-ATPase: C-terminal phosphorylation sites at the a- and y-subunits close to the inner face of the plasma membrane. Biophys. J., 82: 1907-1919.

97. Marks. M. J., Seeds, N.W. (1978). A heterogeneous ouabain ATPase interaction in mouse brain. Life Sci., 23: 2735-2744.

98. Mathews, W.R, DuCharme, D.W., Hamlyn, J.M., Harris, D.W., Mandel, F., Clark, M.A., Ludens, J.H. (1991). Mass spectral characterization of an endogenous digitalis like factor from human plasma. Hypertension, 17: 930935.

99. McConkey, D.J., Lin, Y., Nutt, L.K., Ozel, H.Z., Newman, R.A. (2000).j i

100. Cardiac glycosides stimulate Ca increases and apoptosis in androgen-independent, metastatic human prostate adenocarcinoma cells. Cancer Res., 60: 3807-3812.

101. McGrail, K., Phillips, J.M., Sweadner, K.J. (1991). Immunofluorescent localization of three Na/K-ATPase isozymes in the rat central nervous system: both neurons and glia can express more than one Na/K-ATPase. J. Neurosci., 11: 381-391.

102. Mcllhinney, R.A., Philipps, E., Le Bourdelles, B., Grimwood, S., Wafford, K., Sandhu, S., et al (2003). Assembly of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. Biochem. Soc. Trans., 31: 865-868.

103. Mercer, R. W. (1993). Structure of the Na/K-ATPase. Int. Rev. Cytol., 137: 139-168.

104. Mercer, R.W., Biemesderfer, D., Bliss, D.P., Collins, J.H., Forbush, B. (1993b). Molecular cloning and immunological characterization of the y-polypeptide, a small protein associated with the Na/K-ATPase. J. Cell. Biol., 121: 579-586.

105. Mohammadi, K., Kometiani, P., Xie, Z., Askari, A. (2001). Role of protein kinase C in the signal Pathways that link Na/K-ATPase to ERK1/2. J. Biol. Chem., 276: 42050-42056.

106. Morris, R.G.M., Davis. M. (1994). The role of NMDA receptors in learning and memory. 2nd Ed. New York: Oxford University Press.

107. Morth, J. P., Pedersen, B.P., Toustrup-Jensen, M.S., Sorensen, T. L.-M., Petersen, J., Andersen, J.P., Vilsen, B., Nissen, P. (2007). Crystal structure of the sodium-potassium pump. Nature, 450: 1043-1050.

108. Mosmann, T. (1983). Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods, 65: 55-63.

109. Palmer, C.J., Scott, B.T., Jones L.R. (1991). Purification and complete sequence determination of the major plasma membrane substrate for cAMP-dependent protein kinase and protein kinase C in myocardium. J. Biol. Chem., 266: 11126-11130.

110. Panayiotidis, M.I., Bortner, C.D., Cidlowski, J.A. (2006). On the mechanism of ionic regulation of apoptosis: would the Na+/K+-ATPase please stand up? Acta Physiol (OxJ% 187:205-215.

111. Peng, L, Martin-Vasallo, P., Sweadner K. J. (1997). Isoforms of Na/K-ATPase alpha and beta subunits in the rat cerebellum and in granule cell cultures. J. Neuroscl, 17: 3488-3502.

112. Peng, M., Huang, L., Xie, Z., Huang, W.-H., Askari, A. (1996). Partial inhibition of Na/K-ATPase by ouabain induces the Ca2+-dependent expressions of early-response genes in cardiac myocytes, J. Biol. Chem., 271: 10372-10378.

113. Pierre, S. V., Sottejeau, Y., Gourbeau, J.M., Sanchez, G., Shidyak, A., Blanco, G. (2008). Isoform specificity of Na-K-ATPase-mediated ouabain signaling. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 294: 859-866.

114. Pierre, S.V., Xie, Z. (2006). The Na/K-ATPase receptor complex its organization and membership. CellBioch. Bioph., 46: 303-315.

115. Rafiki, A., Bernard, A., Medina, I., Gozlan, H., Khrestchatisky, M. (2000). Characterization in cultured cerebellar granule cells and in the developing rat brain of mRNA variants for the NMDA receptor 2C subunit. J. Neurochem., 74: 1798-1808.

116. Rose, A.M., Valdes, R.Jr. (1994). Understanding the sodium pump and its relevance to disease. J. Clin. Chem., 40: 1674-1685.

117. Rose, E.M., Koo, J.C. P., Antflick, J.E., Ahmed, S.M., Angers, S. Hampson, D.R. (2009). Glutamate transporter coupling to Na/K-ATPase. J. Neurosci., 29: 8143-8155.

118. Roskoski Jr, R. (2005). Src kinase regulation by phosphorylation and dephosphorylation. Biochem. Biophys. Res. Commun., 331: 1-14.

119. Scheiner-Bobis, G., Schoner, W. (2001). A fresh facet for ouabain action, Nature Med., 7: 1288-1289.

120. Schneider, R., Wray, V., Nimtz, M., et al (1998). Bovine adrenals contain, in addition to ouabain, a second inhibitor of the sodium pump. J. Biol. Chem., 273: 784-792.

121. Schoner, W. (2000). Ouabain, a new steroid hormone of adrenal gland and hypothalamus. J. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 108: 449-454.

122. Schoner, W. (2002). Endogenous cardiac glycosides, a new class of steroid hormones. Eur. J. Biochem., 269: 2440-2448.

123. Schoner, W., Scheiner-Bobis, G. (2005). Endogenous cardiac glycosides: hormones using the sodium pump as signal transducer. Semin Nephrol., 25: 343-351.

124. Schoner, W., Scheiner-Bobis, G. (2007). Endogenous and exogenous cardiac glycosides: their roles in hypertension, salt metabolism, and cell growth. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 293: 509-536.

125. Schwartz, A., Lindenmeyer, G.E., Allen, J.C. (1975). The sodium-potassium adenosine triphosphatase: Pharmacological, physiological and biochemical aspects. Pharm. Rev., 27: 3-137.

126. Shamraj, O. I., Lingrel, J. B. (1994). A putative fourth Na/K- ATPase a subunit gene is expressed in testis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 1295212956.

127. Shinoda, T., Ogawa, H., Cornelius, F., Toyoshima. C., (2009). Crystal structure of the sodium-potassium pump at 2.4A° resolution, Nature, 459: 446-451.

128. Shull, G. E., Greeb, J., Lingrel, J.B. (1986). Molecular cloning of three distinct forms of the Na/K-ATPase a subunit from rat brain. Biochemistry, 25: 8125-8132.

129. Shull, G. E., Schwartz, A., Lingrel. J. B. (1985). Amino-acid sequence of the catalytic subunit of the (Na/K)-ATPase deduced from a complementary DNA. Nature, 316: 691-695.

130. Skou, J. (1988). The Na/K-pump. Methods Enzymol., 156: 1-25.

131. Soga, T.M., Nakayama, T., Inoue, N. (2001). Expression and regulation of Na pump isoforms in cultured cerebellar granule cells. J. Neuroreport, 12: 829-832.

132. Stelmashook, E.V., Weih, M., Zoro, D., Victorov, I., Dirnagl, U., Isaev, N. (1999). Short-term block of Na/K-ATPase in neuro-glial cell cultures of cerebellum induces glutamate dependent damage of granule cells. FEBS Letters, 456: 41-44.

133. Su, B., Karin, M. (1996). Mitogen-activated protein kinase cascades and regulation of gene expression. Curr. Opin. Immunol., 8: 402-411.

134. Sweadner, EC. J. (1979). Two molecular forms of (Na/K)-stimulated ATPase in brain. Separation, and difference in affinity for strophanthidin. J. Biol. Chem., 254: 6060-6067.

135. Sweadner, K.J., Rael, E. (2000). The FXYD gene family of small ion transport regulators or channels: cDNA sequence, protein signature sequence, and expression. Genomics, 68: 41-56.

136. Sweadner, K.J., Rael, E. (2000). The FXYD gene family of small ion transport regulators or channels: cDNA sequence, protein signature sequence, and expression. Genomics, 68: 41-56.

137. Szamel, M., Schneider, S., Resch, K. (1981). Functional interrelationship between (Na -K)-ATPase and lysolecithin acyltransferase in plasma membrane of mitogen-stimulated rabbit thymocytes. J. Biol. Chem., 256: 9198-9204.

138. Szamel, M., Resch, K. (1981). Inhibition of lymphocyte activation by ouabain interference with the early activation of membrane phospholipid metabolism. Biochim. Biophys. Acta, 647: 297-301.

139. Therien, A.G., Blostein, R. (2000). Mechanisms of sodium pump regulation. Am. J. Physiol. Cell Physiol, 279: 541-566.

140. Therien, A.G., Pu, H.X., Karlish, S.J., Blostein, R. (2001). Molecular and functional studies of the gamma subunit of the sodium pump. J. Bioenerg. Biomembr., 33: 407-414.

141. Thomas, R., Gray, P., Andrews, J. (1990). Digitalis: its mode of action, receptor, and structure-activity relationships. Adv. Drug Res., 19: 311-562.

142. Thompson, C.L., Drewery, D.L., Atkins, H.D., Stephenson, F.A., Chazot, P.L. (2000). Immunohistochemical localization of N-methyl-D-aspartate receptor NR1, NR2A, NR2B and NR2C/D subunits in the adult mammalian cerebellum. Neurosci. Lett., 283: 85-88.

143. Thornton, T.M., Rincon, M. (2009). Non-classical p38 Map kinase functions: cell cycle checkpoints and survival. Int. J. Biol. Sci., 5: 44-52

144. Tian, J., Cai, T., Yuan, Z., Wang, H., Liu, L., Haas, M., Maksimova, E., Huang, X., Xie, Z. (2006). Binding of Src to Na/K-ATPase forms a functional signaling complex. Mol.Biol.Cell, 17: 317-326.

145. Tian, J., Li, X., Liang, M., Liu, L., Xie, J.X., Ye, Q., Kometiani, P., Tillekeratne, M., Jin, R., Xie, Z. (2009). Changes in sodium pump expression dictate the effects of ouabain on cell growth. J. Biol. Chem., 284: 14921-14929.

146. Tian, X., Gotoh, T., Tsuji, K., Lo, E. H., Huang, S., Feig, L. A. (2004). Developmental regulated role for Ras-GRFs in coupling NMDA glutamate receptors to Ras, Erk and CREB. EMBO, 23: 1567-1575.

147. Tingley, W.G., Roche, K.W., Thompson, A.K., Huganir. R.L. (1993). Regulation of NMDA receptor phosphorylation by alternative splicing of the C-terminal domain. Nature, 364: 70-73.

148. Toyoshima, C., Nakasako, M., Nomura, H., Ogawa, H. (2000). Crystal structure of the calcium pump of sarcoplasmic reticulum at 2.6A resolution. Nature, 405: 647-655.

149. Uddin, M.N., Horvat, D., Glaser, S. S. Mitchell, B. M., Puschett J.B. (2008). Examination of the cellular mechanisms by which marinobufagenin inhibits cytotrophoblast function. J. Biol. Chem., 283:17946-1795.

150. Urayama, O., Shutt, H., Sweadner, K.J. (1989). Identification of three isozyme proteins of the catalytic subunit of the Na/K-ATPase in rat brain. J. Biol. Chem., 264: 8271-8280.

151. Van Huysse, J.W. (2007). Endogenous brain Na pumps, brain ouabain-like substance and the alpha2 isoform in salt-dependent hypertension. Pathophysiology, 14: 213-220.

152. Venkateswarlu, K., Cullen, P. J. (1999). Molecular cloning and functional characterization of a human homologuc of centaurin-alpha. Biochem. Biophys. Res. Commun., 262: 237-244

153. Wang, H., Haas, M., Liang, M., Cai, T., Tian, J., Li, S., Xie, Z. (2004). Ouabain assembles signaling cascades through the caveolar Na/K-ATPase. J. Biol. Chem., 279: 17250-17259.

154. Wang, J. Q., Tang, Q., Parelkar, N. K., Liu, Z., Samdani, S., Choe, E. S., Yang, L., Mao, L. (2004). Glutamate signaling to Ras-MAPK in striatal neurons. Mol. Neurobiol., 29: 1-14.

155. Wang, J., Velotta, J. B., McDonough, A. A., Farley, R. A. (2001). All human Na(+)-K(+)-ATPase alpha-subunit isoforms have a similar affinity for cardiac glycosides. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 281: 1336-1343.

156. Wang, J.Q., Fibuch E.E., Mao, L. (2007). Regulation of mitogen-activated protein kinases by glutamate receptors. J. Neurochem., 100: 1-11.

157. Watabe, M., Ito, K., Masuda, Y., Nakajo, S., Nakaya, K. (1998). Activation of AP-1 is required for bufalin-induced apoptosis in human leukemia U937 cells. Oncogene, 16: 779-787.

158. Watabe, M., Kawazoe, N., Masuda, Y., Nakajo, S., Nakaya, K. (1997). Bcl-2 protein inhibits bufalin induced apoptosis through inhibition of mitogen-activated protein kinase activation in human leukemia U937 cells. Cancer Res., 57: 3097-3100.

159. Waxman, E.A., Lynch, D.R. (2005). N-methyl-D-aspartate receptor subtypes: multiple roles in excitotoxicity and neurological disease. Neuroscientist, 11:37-49.

160. West, A.E., Chen, W.G., Dalva, M.B., Dolmetsch, R.E., Kornhauser, J.M., Shaywitz, A.J, Takasu, M.A., Tao, X., Greenberg, M.E. (2001). Calciumregulation of neuronal gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 11024-11031.

161. Woo, A.L., James, P.F., Lingrel J.B. (1999). Characterization of the fourth alpha isoform of the Na/K-ATPase. J. Membrane Biol., 169: 39-44.

162. Xiao, A.Y., Wei, L., Xia, S., Rothman, S., Yu, S.P. (2002). Ionic mechanism of ouabain-induced concurrent apoptosis and necrosis in individual cultured cortical neurons. J. Neurosci., 22: 1350-1362.

163. Xie, Z., Askari, A. (2002). Na/K-ATPase as a signal transducer. Eur. J. Biochem., 269: 2434-2439.

164. Xie, Z., Koinctiani, P., Liu, Li, J.J., Shapiro, J.I., Askari, A. (1999). Intracellular reactive oxygen species mediate the linkage of Na/K-ATPase to hypertrophy and its marker genes in cardiac myocytes. J. Biol. Chem., 274: 19323-19328.

165. Xie, Z., Wang Y., Askari, A., Huang, W., Klaunig, J.E., Askari, A. (1990). Studies on the specificity of the oxygen free radical effects on cardiac sodium pump. J. Mol. Cell. Cardiol., 22: 911-920.

166. Yuan, Z., Cai, T., Tian, J., Ivanov, A.V., Giovannucci, D.R., Xie, Z. (2005). Na/K-ATPase tethers phospholipase C and IP3 receptor into a calcium-regulatory complex. Mol. Biol.Cell, 16: 4034-4045.

167. Zhang, S., Malmersjo, S., Li, J., Ando, H., Aizman, O., Uhlen, P., Mikoshiba, K., Aperia, A. (2006). Distinct role of the N-terminal tail of the Na/K-ATPase catalytic subunit as a signal transducer, J. Biol. Chem., 281: 21954-21962.

168. Zhang, X.Q., Qureshi, A., Song, J., Carl, L.L., Tian, Q., Stahl, R.C., Carey, D.J., Rothblum, L.I., Cheung, J.Y. (2003). Phospholemman modulates

169. Zhao, H., Pestov, N.B., Korneenko, T.V., Shakhparonov, M.I., Modyanov, N.N. (2004). Accumulation of beta (m), a structural member of X,K-ATPase beta-subunit family, in nuclcar envelopes of perinatal myocytes. Am. J. Physiol., 286: 757-767.

170. Zhou, X., Jiang, G., Zhao, A., Bondeva, T., Hirszel, P., Balla, T. (2001). Inhibiton of Na/K-ATPase activates PI3 kinase and inhibits apoptosis in LLC-PK1 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 285: 46-51.

171. Services/Applications/Cell-Culture/Transfection/RNAi

172. Transfection/Transfection-Reagent-FAQs.htmlhttp://www.cellsignal.com/1. Цитируемые Интернет-сайты