Выделение пептида из сапропеля, его первичная структура и антикоагулянтная активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Бояринцев Даниэль Игоревич

• Бояринцев Даниэль Игоревич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Бояринцев Даниэль Игоревич

Оглавление

22

28

31

ВВЕДЕНИЕ 3

ГЛАВА 1 ВЕЩЕСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ

8

АНТИКОАГУЛЯНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные, клинически значимые антикоагулянты 8

1.2. Производные сульфатированные полисахаридов (гепариноиды) 18

1.3. Органические кислоты и соединения дифенилпропанового ряда с антикоагулянтной активностью

1.4. Тритерпеновые сапонины, бициклические терпены и другие производные изопрена с антикоагулянтным действием

1.5. Аминокислоты, пептиды, белки и другие азот-содержащие антикоагулянты

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 3 8

ГЛАВА 3 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 47

3.1. Разработка способа выделения носителя антикоагулянтной

47

активности

3.2. Идентификация первичной структуры пептида из сапропеля 54

3.3. Оценка специфической антикоагулянтной активности пептида из сапропеля in vitro и in vivo

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 96

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 102

ВЫВОДЫ 103

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 104

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 105

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выделение пептида из сапропеля, его первичная структура и антикоагулянтная активность»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы: Клинические ситуации, сопровождающиеся тромбогеморрагическими осложнениями, диктуют необходимость расширять арсенал средств фармакологической коррекции состояния коагуляционного гемостаза. Так, перечень антикоагулятов, в последние годы, пополнился пероральными прямыми ингибиторами тромбина (дабигатрана этексилата мезилат («Прадакса») и ф Ха (ривароксабан («Ксарелто»)). Есть достаточно большой опыт применения прямых ингибиторов тромбина (арготрабан) и агрегации тромбоцитов (абциксимаб). Несмотря на высокую эффективность препаратов, к сложностям, связанным с их использованием, следует отнести невозможность лабораторного контроля степени подавления активности целевых факторов, и отсутствие разрешенных к клиническому применению (по крайней мере - на территории России) антагонистов этих лекарственных средств [40; 71].

При этом продолжают использоваться такие проверенные средства как, гепарин и антивитамины К («Варфарин»), которые, в свою очередь, имеют большой спектр нежелательных эффектов на организм человека, связанных в первую очередь с проблемами подбора дозы препарата. Базы данных и библиотечные ресурсы позволяют утверждать, что поиск новых эффекторов, в том числе среди природных объектов продолжается, и его интенсивность, если судить по количеству публикаций, не снижается.

В ранее выполненных исследованиях [113,150], в том числе проводимых в лабораториях кафедр биохимии и фармакогнозии Тюменского государственного медицинского университета, было установлено, что в ряде растений содержатся вещества с антикоагулянтной активностью, представляющие собой гликопептиды. Механизм действия данных соединений с одной стороны -отличается от механизма действия гепарина, а с другой - имеет схожие черты с механизмом ограничения плазмокоагуляции пептидами, выделенных из плазмы крови человека и животных [14; 20; 73]. Было установлено, что их эффект

реализуется на заключительной фазе плазмокоагуляции - коагуляционных превращениях фибриногена. Следует отметить, что сырьевая база для получения антикоагулянтов растительного происхождения ограничена, поэтому поиск альтернативных источников сырья для получения и создания новых препаратов аналогичного действия является весьма важной задачей.

Установлено, что природный источник антикоагулянтов сапропель озера Большой Тараскуль - это продукт анаэробного разложения гидробионтов животного и растительного происхождения. Водные растения обеспечивают до 80% органической составляющей донных иловых отложений. Эти растения не отличаются высоким содержанием антикоагулянтов, однако процесс естественного концентрирования, путём формирования сапропелей, может обеспечить неограниченную сырьевую базу. Проведенные исследования показали, что водные извлечения из сапропеля действительно обладают антикоагулянтной активностью, а этапом реализации продемонстрированного в экспериментах эффекта является этап коагуляционных превращений фибриногена. [37; 75; 95] Главной проблемой, препятствующей дальнейшему изучению пептидных антикоагулянтов из сапропеля, является недостаточная очистка действующего вещества от сопутствующих соединений, соэкстрагируемых из сырья [39]. Основной такой примесью являются гуминовые кислоты - крайне гетерогенное, как по молекулярным массам, так и по представленному набору функциональных групп, семейство органических веществ. Пептиды-ингибиторы, найденные в растительных источниках, оказались достаточно устойчивыми соединениями, не демонстрирующими выраженного токсического действия и проявляющими устойчивый дозозависимый эффект. По этой причине, представляется важным на максимально возможном уровне очистить пептид из сапропеля с антикоагулянтной активностью от гуминовых веществ и охарактеризовать его природу, поскольку вероятность получения пептидного эффектора из сапропеля в качестве новой фармакологической субстанции очень высока.

Цель работы: Выделить пептид из сапропеля, идентифицировать его первичную структуру, и провести оценку его влияния на коагуляционный гемостаз. Задачи:

1. Усовершенствовать способ получения очищенного пептида из сапропеля озера Большой Тараскуль.

2. Идентифицировать первичную структуру пептида из сапропеля и определить его молекулярную массу экспериментальными методами.

3. Оценить влияние пептида из сапропеля на процесс свёртывания крови in vitro.

4. Оценить влияние очищенного пептида из сапропеля на процесс свёртывания крови in vivo при различных способах введения.

Научная новизна: Впервые разработан способ получения пептида из сапропеля с антикоагулянтной активностью (ПСАА), освобождённого от сопутствующих веществ. Впервые идентифицирована аминокислотная последовательность пептида, определена его молекулярная масса с помощью экспериментальных методов и исследовано влияние выделенного эффектора на свёртывание крови, в частности, его воздействие на коагуляцилнный гемостаз в модельных системах. Так же впервые показано, что мишенью для антикоагулянтного действия максимально-очищенного пептида является мономерный фибрин, образующийся на заключительном этапе плазмокоагуляции.

Степень разработанности темы. В ранее проведённых исследованиях была предложена запатентованная технологическая схема получения антикоагулянтных фракций из сапропеля[88], что позволило выделить пептидный эффектор в комплексе с сопутствующими веществами. Был установлен механизм ингибирующего действия полученных фракций на коагуляционные превращения фибриногена без детального исследования первичной структуры действующих веществ, поскольку оценить, на тот момент, степень гомогенности и физико-химические свойства антикоагулянта не удалось [37; 75; 95].

Практическая значимость работы: Результаты исследования позволят получить сведения о первичной структуре и биологической активности ПСАА, что позволит оценить его пригодность для использования в качестве субстанции для получения фармакологических средств, для коррекции активности свёртывающей системы крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. Из сапропеля озера Большой Тараскуль выделен гомогенный пептид, с повышенной чистотой (97%) и выходом (15 мг с 1 кг сапропеля).

2. По данным метода деградации Эдмана, пептид из сапропеля имеет следующую первичную структуру: DDDAMTAMTETGRRCTAVAEM.

3. Пептид из сапропеля ингибирует процесс свёртывания плазмы крови на этапе формирования мономерного фибрина как in vitro, так и in vivo.

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации были представлены на Российской научно-практической конференции «Зубаировские чтения: новое в коагулологии» «медицинская биохимия: достижения и перспективы» (Казань, 2015 г.), на 10-ом международном медицинском конгрессе студентов и молодых ученых (10-th International medical student's congress in novi sad.) ( Республика Сербия, 2015 г) а также в 5 научных статьях опубликованных в журналах, рецензируемых ВАК: Медицинская наука и образование Урала - 2015 - Т.16. - № 1(81). С. 41 -43; Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96. - № 5. - С. 824-828; Наука молодых - eruditio juvenium. № 1. 2016 - С. 17-22. . Вестник Удмуртского университета. Серия Биология. Науки о Земле - 2017 - 27, № 3. -С. 350-355. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии -2019 -Т.22, № 2 - С. 3-10.

Личный вклад автора в результаты исследования. Исследования, представленные в диссертационной работе, проводились лично соискателем; от разработки способа получения пептида из сапропеля до идентификации его первичной структуры и проведения экспериментов на животных Статистическая обработка полученных данных, представление результатов в работе, составление литературного обзора также было выполнено лично автором диссертации.

Структура и объём диссертации. Материалы работы, включая список литературы, список условных обозначений и сокращений изложены на 123 страницах машинописного текста. В тексте работы содержится 31 рисунок и 18 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (содержащего 5 подразделов), главы с описанием материалов и методов исследования, главы (содержащей 3 подраздела) в которой изложены результаты собственных исследований, обсуждения результатов, заключения и выводов. Список литературы представлен 96 отечественными и 75 иностранными источниками.

ГЛАВА 1. ВЕЩЕСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКОАГУЛЯНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Нарушения в системе гемостаза, обеспечивающей нормализацию кровообращения и остановку кровотечения при повреждении сосудистой стенки, играют ключевую патогенетическую роль в развитии таких патологий как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, атеросклероз, эмболия лёгочной артерии, микро- и макроангиопатии при сахарном диабете. Зачастую причиной смертности и инвалидизации населения, являются нарушения кровообращения в тканях, что сопровождается гиперкоагуляционными состояниями. Поэтому для нормализации реологических свойств крови на сегодняшний день используют следующие группы препаратов, входящих в группу В01 по классификации ATX: ингибиторы агрегации тромбоцитов (антиагреганты), антикоагулянты непрямого и прямого действия, препараты, стимулирующие/замещающие эндогенную фибринолитическую систему (фибринолитики). [71]. Особое внимание сегодня уделяется новым пероральным антикоагулянтам прямого действия, которые оказывают непосредственное ингибирующее влияние на ключевые сериновые протеазы общего пути плазмокоагуляции, среди которых можно выделить такие препараты как антагонисты фактора Xa (ривароксабан, апиксабан), прямые ингибиторы тромбина (дабигатран). Однако, несмотря на преимущества новых препаратов, использование давно известных, классических, «проверенных практикой» антикоагулянтов продолжается до сих пор. Здесь же следует указать нефракционированный гепарин, а также группу непрямых антикоагулянтов - антивитаминов К.

1.1 Современные, клинические значимые антикоагулянты История гепарина началась в первой четверти прошлого века, когда в 1916 г. McLean Y. в лаборатории Хоуэлла впервые обнаружил гепарин в печени собаки. Через двадцать лет он был выделен и применен в клинической медицине в виде мукополисахарида, который состоял из глюкуроновой кислоты и глюкозамина [18; 98]. С тех пор масштабы применения гепарина

«увеличились взрывоподобно» [153]. Нефракционированный гепарин представляет собой гетерогенную смесь сульфатированных гетерополисахаридов и его действие на свертывание крови можно назвать поливалентным, поскольку он влияет на все основные фазы свертывания крови [12] а сам гепарин - практически универсальным антикоагулянтом [85]. Считается, что собственно гепарин обладает слабыми антикоагулянтными свойствами, которые значительно усиливаются белком плазмы, прежде носившим название «кофактор гепарина», а затем - «антитромбин III» [11;100]. Взаимодействие гепарина с антитромбином III строго специфично. Гепарин, присоединяясь к лизиновым центрам антитромбина III, изменяет структуру этой молекулы и позволяет быстрее соединяться с активным центром тромбина, активированным фактором Х (Ха) и другими сериновыми протеазами (активированные формы факторов свертывания IX, XI, XII, калликреин и плазмин). Назначение гепарина показано при инфаркте миокарда, тромбозах и эмболиях легочной артерии, тромбозах периферических артерий, флеботромбозах и тромбофлебитах, тромбозах сосудов почек, селезенки, мезентериальных сосудов, тромбозах вен сетчатки, синдроме ДВС и т.д. Чаще используют натриевую или кальциевую соль гепарина [26].

В природе нет гепарина строго определенного состава, а существует смесь моно- , ди- и трисернокислых эфиров гепарина. Гетерогенность гепарина определяется различной длиной цепи повторяющихся субъединиц дисахарида и проявляется полидисперсностью молекулы с широким диапазоном молекулярной массы, обычно между 9 и 15, а иногда даже 4 и 40 кДа [ 153;59]. Химическая структура гепарина до сих пор однозначно не определена [ 31 ;59]. Поэтому применение нефракционированного гепарина, в виду гетерогенности молекулы, сопровождается рядом нежелательных эффектов.

Самым опасным и наиболее распространенным побочным эффектом гепарина являются кровотечения, которые могут возникать из эрозирующих язв, травматических повреждений и хирургических ран, в местах внутрисосудистых инъекций [27]. Причиной геморрагических осложнений

является резкое и необратимое падение коагуляционной активности факторов IX, X, XI свертывания [25]. Риск появления геморрагий возрастает по мере увеличения продолжительности применения гепарина [27; 31; 64].

Довольно часто встречающимся побочным эффектом при введении полидисперсного гепарина является тромбоцитопения, которая возникает у пациентов в 10-20% случаев. Тяжёлая гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) - в 5 % случаев [45; 131], с последующим гепарин-индуцированным тромбозом - так называемым «синдромом белого сгустка»

[7].

В клинике на фоне терапии гепарином могут развиваться венозные тромбозы и тромбоэмболии [148]. При длительных курсах внутривенного и подкожного введения гепарина возможно развитие остеопороза [31], временное выпадение волос [80], острый гепатит [3]. Возможны нарушения функции надпочечников [121, 31]. В связи с развитием побочных эффектов от применения гепарина, в течение длительного времени проводятся изыскания альтернативных антикоагулянтов прямого действия и методов их введения.

Были открыты гепарины с низкой молекулярной массой (НМГ), первым из которых и наиболее изученным является фраксипарин [111]. Молекулярная масса такого НМГ приблизительно равна 5-6 кДа, по химической структуре они представлены фрагментами глюкозаминогликана [ 112; 9]. НМГ in vivo обладали низкой антикоагулянтной активностью. [ 112]. В то же время закономерно увеличивается анти-Ха-активность плазмы крови и в меньшей степени - ее антитромбиновая активность. Считается, что антитромбиновая активность НМГ связана с его способностью селективно инактивировать сериновые протеазы типа фактора Ха и тромбина в присутствии антитромбина III [116]. В настоящее время НМГ используются для профилактики тромбозов в хирургии [112], травматологии и ортопедии [ 159] при гинекологических и урологических операциях, ишемическом инсульте и в офтальмологии [ 112], у больных с тромбоэмболическими осложнениями на фоне тромбоцитопении [9; 72].

Фраксипарин (один из наиболее изученных) и другие НМГ имеют ряд неоспоримых преимуществ перед обычными гепаринами. Во-первых, они, несмотря на значительно меньшую молекулярную массу, намного дольше циркулируют в крови и дают значительно более продолжительный антитромботический эффект, чем обычные гепарины [ 98]. Во-вторых, НМГ в значительно меньшей степени и реже, чем обычный гепарин, повышает агрегационную функцию тромбоцитов [ 121].

Установление полисахаридной природы гепарина, изучение биологической активности полисахаридов в жизнедеятельности организма позволяет рассматривать именно данный класс биополимеров как наиболее перспективный для разработки лекарственных препаратов с антикоагулянтной направленностью [1].

Кроме гепарина и его производных более 70 лет для предотвращения артериальной и венозной тромбоэмболии применяются непрямые антикоагулянты - антагонисты витамина К, назначаемы почти 2% населения развитых стран. По химической структуре они представляют собой различные производные лактонов цис-орто-оксикоричной кислоты (кумаринов), которые были выделены из растений. Кумарины - класс вторичных метаболитов, которые синтезируются в 150 видах растений, принадлежащих 30 семействам. До сих пор нет однозначного ответа на вопрос, в отношении физиологической функции кумаринов. Предположительно кумарины обладают функцией регуляторов роста растений, бактериостатическим и фунгистатическим действием [157].

Было показано, что кумарин не влияет на свёртывание крови, но он может быть метаболизирован различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, а далее в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами [99]. Основой химической структуры кумаринов может быть простые кумарины, фуранокумарины, дигидрофуранокумарины, фенилкумарины, а также бикумарины.

Среди всего спектра фармакологических эффектов, помимо антикоагулянтоного, выделяют еще и антибактериальный, противовирусный,

противогрибковый, противосудорожный, противоопухолевый эффекты. Фуранокумарины являются ингибиторами цитохрома Р-450. Однако анти-коагулянтным эффектом обладает только лишь дикумарол из группы бикумаринов. Примечательно, что никаких других эффектов у дикумарола не отмечается. На основе дикумарола был синтезирован неодикумарин [8], который дал начало группе препаратов ныне известных как непрямые антикоагулянты [50].

Один из наиболее известных и часто используемых в клинической практике производных кумарина - варфарин, который в химической структуре содержит 4-гидроксикумарин [4]. Он, необратимо блокируя фермент эпоксидредуктазу, подавляет посттрансляционную модификацию витамин К-зависимых факторов свёртывания крови (II, VII, IX и X), а также протеины С, S и Ъ в печени. При этом снижается скорость карбоксилирования остатков глютаминовой кислоты факторов свёртывания на 30-50% и как следствие снижается их биологическая активность. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала приема препарата с достижением максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. [25; 69].

Исследования показали, что среди антитромботической терапии для профилактики тромбоэмболии лёгочной артерии, варфарин является наиболее часто назначаемым препаратом, и это связано с доказанной высокой эффективностью его у пациентов с фибрилляцией предсердий при высоком риске инсультов. [155]. Терапия варфарином сравнивалась с различными дозами аспирина в девяти рандомизированных исследованиях [109;142;155]. Преимуществом варфарина по сравнению с аспирином было большее снижение под его влиянием риска возникновения инсульта и общей смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. [44]. Варфарин обеспечивает снижение риска развития инсульта на 62%, что гораздо эффективнее по сравнению со снижением данного риска в случае применения аспирина (на 22%) [115; 43].

Особенность препаратов с непрямым противосвертывающим действием является необходимость лабораторного контроля состояния гемостаза при их назначении. Исследования позволяющие контролировать эффективность и

безопасность приема антикоагулянтов - различные варианты определения протромбинового времени плазмы крови, а основным тестом - международное нормализованное отношение (МНО), стандартизированный тест, обеспечивающий корректное сравнение результатов полученных в разных лабораториях у одного и того же пациента.

В большинстве клинических ситуаций оптимальный антикоагуляционный эффект варфарина обеспечивается достижением уровня МНО от 2,0 до 3,0. [120]. При этом показатель МНО выше 3,0 сопряжен с большим риском геморрагических осложнений. Поэтому в реальной клинической практике высок процент пациентов, у которых не достигаются целевые показатели МНО, и, как следствие, они не получают адекватной профилактики ишемического инсульта [16, 28, 81]. В связи с этим, ограничено применение варфарина в отечественной медицинской практике, потому что многие пациенты, перенесшие ишемический инсульт на фоне фибрилляции предсердий, отказываются от лечения этим препаратом [119].

Основной опасностью назначения антагонистов витамина К остается развитие кровотечений возникающих с частотой до 26%, в том числе больших и фатальных — до 4,2%, несмотря на жесткость лабораторного контроля и наличия схем тщательного подбора дозы. Существуют данные, что из 700 тыс. пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих варфарин ежедневно, у 17 тыс. произошли кровотечения, 4 тыс. из которых были фатальными [48].

Для подбора дозы непрямого антикоагулянта необходимо учитывать, что при назначении дозы вне терапевтического окна высок риск тромбоэмболических (в случае недостатка количества лекарственного препарата) и геморрагических (при повышенной дозе варфарина) осложнений [105, 119]. Для исключения риска осложнений, все усилия должны быть направлены на поддержание МНО в терапевтическом диапазоне [78; 138]. Главная проблеме в лечении непрямыми антикоагулянтами - это сложность в подборе терапевтической дозы вследствие множества факторов, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Полиморфизмы гена эпоксидредуктазы витамина К объясняют 30% вариаций дозы между пациентами и делают фермент менее восприимчивым к подавлению варфарином. [158; 149, 166]. Это, например, объясняет, что афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к действию варфарина, в то время как азиаты, как правило, к нему более чувствительны.[158].

Кроме того, применение варфарина сопровождается рядом нежелательных взаимодействий. Пищевые продукты, содержащие витамин К (капуста, шпинат, петрушка, печень), ослабляют антикоагулянтное действие препарата. Лекарственные препараты влияют на метаболизм варфарина по-разному. Так, например, антибиотик рифампицин активирует метаболизм варфарина системой цитохрома Р-450, а такие противомикробные средства как метранидазол, бисептол, наоборот подавляют метаболизм варфарина в печени, что затрудняет режим его дозирования [44]. Противосвёртывающий эффект варфарина усиливается противопадагрическими препаратами (аллопуринол), нестеройдными противовоспалительными средствами, гиполипидемическими средстви (статины, фибраты), производными сульфанил-мочевины, цитостатиками и антиагрегантами (клопидогрел). В свою очередь антациды, барбитураты, глюкокортикоиды и оральные контрацептивы ослабляют влияние варфарина на плазмокоагуляционный каскад [60].

В течение последних шести лет на фармацевтический рынок вышли четыре препарата, существенно изменившие представление о постоянной антикоагулянтной терапии. Новые оральные антикоагулянты (НОАК) (дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) значительно проще в использовании, поскольку не требуют титрации дозы и рутинного лабораторного контроля, значительно меньше взаимодействуют с другими фармацевтическими субстанциями, продуктами питания, алкоголем [162].

Первым НОАК с доказанной эффективностью и безопасностью стал дабигатрана этексилат [66,103]. Сложный эфир дабигатрана этексилат, после всасывания, превращается в активный метаболит дабигатран, под действием подкласса ферментов - эстераз плазмы крови. Антикоагулянт является

селективным конкурентным прямым ингибитором тромбина обратимого действия. Дабигатран связывается с активным центром молекулы тромбина гидрофобными связями, благодаря чему становится невозможным превращение фибриногена в фибрин, т. е. блокируется заключительный этап каскада плазмокоагуляции [81]. Однако после начала активного использования препарата в клинической практике выявился высокий риск возникновения синдрома гипокоагуляции [94]. К тому же, дабигатран характеризуется относительно коротким периодом полувыведения, и при пропуске более чем одной дозы пациент остается без целевого эффекта [92].

Как показала практика, с применением первого селективного прямого ингибитора Xа фактора свёртывания крови для перорального приема -ривароксабана, связано развитие многих нежелательных реакций, в том числе и серьезных, вызванных взаимодействием с другими препаратами. К тому же примерно 50% ривароксабана метаболизируется посредством изоферментов цитохрома Р-450 и около 40% выводится в неизмененном виде. Поэтому при совместном применении ривароксабана с ингибиторами микросомальных ферментов печени возможно увеличение концентрации препарата в плазме, что существенно усилит его фармакодинамические эффекты и значительно повысит риск возникновения массивных кровотечений и других возможных побочных эффектов. При применении ривароксабана часто возникают такие нежелательные реакции, как анемия, кровоизлияния различного генеза, кровотечения, гематомы, тромбоцитопения[36]

Новый прямой ингибитор фактора Xa апиксабан ингибирует свободный и связанный фактор Ха (до 10 молекул), а также активность протромбиназы. Препарат не является пролекарством, т.е. не требует модификации внутри организма; обладает достаточно высокой биодоступностью (более 50%) при пероральном приеме. [35].

Исследования показали, что апиксабан в комбинации с азоловыми антимикотиками (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол) и ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир), тромболитиками,

антагонистами рецепторов GPIIb/IIIa, тиенопиридинами (например, клопидогрел), дипиридамолом, декстраном, способен вызвать кровотечение. [40]

В отличие от своего предшественника - ривароксабана, апиксабан обладает менее широким кругом побочных эффектов. Так, прием препарата может вызвать кровоизлияния и кровотечения различного генеза, гематурию, гематомы. [71]

Ранее в исследованиях было показано, что пероральный ингибитор Xa-фактора эдоксабан, который на данный момент не зарегистрирован в Российской Федерации [21 ] при однократном приеме высокой дозы, одобренной Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США, не менее эффективен, чем применение варфарина, позволившее достигать терапевтического диапазона международного нормализованного отношения. За несколько лет наблюдения в группе эдоксабана частота кровотечений, в том числе внутричерепных, была достоверно ниже. [143]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бояринцев Даниэль Игоревич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азарова, Л.А. Механизмы противосвертывающей активности новых полусинтетических гепариноидов / Л.А. Азарова, В.А. Сятковский, Ф.Н. Капуцкий, В.И.Торгашев // Гематология и трансфузиология. - 1991. -Т.36, № 4. - С.23-25.

2. Алексеев, А.А. Пептидные ингибиторы агрегации тромбоцитов / А.А. Алексеев, М. И. Брылёв, В. Л. Королёв, Д. С. Лоторев, А. Ю. Лизунов, Е. А. Батуев, Л. А. Павлова // Учебные записки: электронный научный журнал Курского государственного университета - 2013. - Т.2, - № 3 (27). - С.32-37.

3. Андреев, В.М. Случай острого гепатита от гепарина / В.М. Андреев, И.А. Анисимова, Ф.Р. Нугманова // Казанский медицинский журнал. - 1983. -№ 3 - С.220.

4. Антии, И.Д. Международная фармакопея Том 3. Под редакцией Рачкова С.М. - Жнв.: Всемирная организация здравоохранения, 1990. - 435 с.

5. Ашмарин, И.П. Лечебный эффект глипролинов Pro-Gly и Pro-Gly-Pro при развитии экспериментального инсулинзависимого диабета / И.П. Ашмарин, Л.А. Ляпина, Л.А. Андреева, А.М. Ульянов, В.Е. Пасторова, Т.Ю. Оберган, Л.Ю. Алфеева, Н.Ф. Мясоедов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2008. - №2 (34). - С.38-43.

6. Ашмарин, И.П. Влияние простейших пролинсодержащих пептидов на функциональную активность противосвертывающей системы и первичного гемостаза / И.П. Ашмарин, В.Е. Пасторова, Л.А. Ляпина // БЭБМ -1998 - № 5. -С.496-499.

7. Башков А.С. Низкомолекулярные гепарины/ А.С. Башков // Эксперим. и клин. фармакология. - 1993. - № 4. - С.66 -76.

8. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч: Учебн. Пособие / В.Г. Беликов - М.: МЕД пресс-информ, 2007 - 624 с.

9. Бокарев, И.Н. Опыт применения низкомолекулярных гепаринов при лечении тромбоза глубоких вен / И.Н. Бокарев, Л.В. Попова // «Трудный

пациент» 2008. - № 10. - С.42 -46.

10. Бушин, А.Е. Эффекторы свертывания крови из сапропеля: влияние на плазменный, тромбоцитарный гемостаз и некоторые жизненные функции лабораторных животных: автореф. дисс. канд. мед. наук / А.Е. Бушин. -Тюмень, 2009. - 22 с.

11. Бычков, С.М. Новые данные о гепарине / С.М. Бычков // Вопросы медицинской химии - 1981. - Т.27, №6. - С.726-736.

12. Бышевский, А.Ш. Гемостаз и перекисное окисление липидов в некоторых экспериментальных и клинических ситуациях / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, Е.П.Калинин, Е.А. Чирятьев. - М.: Тюмень: «Печатник» - 2012. -232 с.

13. Бышевский, А.Ш. Ингибиторы самосборки фибрина растительного происхождения / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, Е.П. Калинин, и др. // Медицинская наука и образование Урала - 2012. - Т.13, № 1 - С.163 -170.

14. Бышевский, А.Ш. Физиологический ингибитор аутополимеризации фибрин-мономера / А.Ш. Бышевский, Е.А. Чирятьев // В кн.: Система регуляции агрегатного состояния крови в норме и патологии: Тез. докл. Всесоюз. совещания, М.: Москва 1982. - С.89-93.

15. Васильева, Г.В. Синтез физиологически активного аналога цепи фибрина и его производных / Г.В.Васильева, С.И. Свиридова // VI Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов: Тез. докл. - Рига - 1983. - С.344-345.

16. Вербицкая, С.В. Вторичная профилактика инсульта в амбулаторных условиях / С.В.Вербицкая, В.А.Парфенов // Неврол. журн. - 2011. - № 1 - С.7-21.

17. Воронцова, М.М. Исследование воздействия тиотерпеноидов пинанового ряда на систему гемостаза и функциональную активность тромбоцитов человека / М.М. Воронцова, Р.Г.Тураев, С.В. Киселев, Л.Е. Никитина, И.Г. Мустафин, Р.М. Набиуллина // Вестник современной клинической медицины - 2014. -Т.7, № 5 - С.62-67.

18. Гепарин. Физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение / под ред. проф. А.А. Маркосяна. - М.: Наука - 1969. -214 с.

19. Герберт, И.Я. Влияние некоторых растений из флоры Тюменской области на процесс гемокоагуляции // Биохимия и патохимия обмена веществ. - Тюмень, 1982. - С.99-100.

20. Герберт, И.Я. Природа и свойства антикоагулянта прямого действия из травы медуницы мягчайшей: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. - Ленинград., 1990. - 24 с.

21. Государственный реестр лекарственных средств. Электронный ресурс. Режим доступа. [http://grls.rosminzdrav.ru/]

22. Григорьева, М.Е. Состояние системы гемостаза при действии пролинсодержащих пептидов в условиях развития экспериментального метаболического синдрома /М.Е. Григорьева, Н.Ф. Мясоедов, Л.А. Ляпина и др. // Доклады академии наук - 2018 - Т.479, № 1 - С. 88-91

23. Гуляев, С. М. Влияние экстракта Phlojodicarpus siЫricus на агрегацию тромбоцитов, длительность кровотечения и артериальный тромбоз / С.М. Гуляев, С.М. Николаев, Е.З. Урбанова // Вестник Санкт-Петербургского университета - 2015 - Сер. 11 - Вып. 1 - С.125 - 129.

24. Дарбре, А. Практическая химия белка / Под ред. А. Дарбре - М. «Мир», 1989. - 621 с.

25. ДВС крови: Этиология, Патогенез, Диагностика, Клиника, Терапия. / Метод. рекомендации М-ва здравоохранения СССР ЦНИЦ гематологии и переливания крови: Сост. М.С. Мачабели и др. - 1981. - М.: Б.И. - 34 с.

26. Дмитриев, В.В. Гепаринотерапия ДВС крови при гнойно -воспалительных заболеваниях у детей / В.В. Дмитриев // Анестезиология и реаниматология. - 1991. - № 1. - С.69-72.

27. Долгова, Е.Л. Антикоагулянтная терапия у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий: выбор препарата и подбор дозы / Е.Л. Долгова, И.М. Соколов, Ю.Г. Шварц // Рациональная фармакотерапия в кардиологии -2013.- Т. 9, № 3 - С. 292-300.

28. Домашенко, М.А. Варфарин во вторичной профилактике кардиоэмболического инсульта / М.А. Домашенко, М.Ю. Максимова,

М.М. Танашян // Нервные болезни -2013. - №1- С.10-15.

29. Досон, Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. - М: Мир, 1991 - 544 с. с ил.

30. Дрозд, Н.Н. Влияние сульфата микрокристаллической целлюлозы, выделенной из древесины пихты сибирской (Abies sibirica Ledeb), на свертывание плазмы кроликов при подкожном введении / Н.Н. Дрозд, С.А. Кузнецова, Е.Ю. Савчик, Н.Т. Мифтахова, Н.Ю. Васильева // Химико-фармацевчтический журнал Т.49 - № 3 -2015 - С.24-27.

31. Ефимов, В.С. Нежелательные эффекты длительного применения гепарина и подходы к их устранению / В.С. Ефимов, А.Г. Румянцева // Эксперим. и клин. фармакол. - 1992. - Т.55, № 6. - С.73-76.

32. Зверев Я.Ф. Антитромботическая активность флавоноидов / Я.Ф. Зверев // Растительные ресурсы - 2018 - Т.54, № 2 - С. 171-189.

33. Зверев, Я.Ф. Антиагрегантная и антикоагулянтная активность 7-О-гентиобиозида формононетина в условиях in vitro и in vivo/ Я.Ф. Зверев, А.В. Кудинов, А.П. Момот, С.А. Федореев, С.В. Самятина, Н.И. Кулеш, Н.А. Лычева, Д.В. Федоров // Бюллетень сибирской медицины - 2016. - Т.15, № 4 - С.30-39.

34. Ильина, А.В. Синтез аналога N-концевого пептида a-цепи фибрина с последовательностью Gly-Pro-Arg / А.В. Ильина, Ю.А. Давидович, С.В. Рогожин // VI Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов: Тез. докл. -Рига, 1983. - С.342-343.

35. Инструкция по медицинскому применению апиксабана от 19.02.2013 и изменения от 24.07.2013.

36. Казаков, А.С. Ривароксабан — риск развития нежелательных реакций взаимодействия / А.С. Казаков, А.В. Астахова, В.К. Лепахин // Российский медицинский журнал. - 2014 - №2 - С.31-36.

37. Калинин, Е.П. Влияние антикоагулянтных фракций сапропеля на плазмокоагуляуию и тромбоцитарный гемостаз. Автореферат дис. ... канд. биол. наук. - Тюмень, 2000. - 20 с.

38. Калинин, Е.П. Пептидные ингибиторы свертывания крови / Е.П. Калинин, Е.А. Чирятьев, О.А. Русакова, А.Д. Созонюк, П.Я. Шаповалов, Г.А. Сулкарнаева // Медицинская наука и образование Урала. 2011 - Т.12 -№ 1.- С.195-199.

39. Каменев, Ю.Я. Пиявки (гирудотерапия). - С-Петерб. мед. центр культуры здоровья им. А.С.Залманова, 1993. - 17 с.

40. Карпов, Ю.А. Апиксабан: новые возможности профилактики осложнений у больных с фибрилляцией предсердий. / Ю.А. Карпов // Атмосфера. Новости кардиологии - 2013 - № 4 - С.2-8.

41. Кашпин, А.П. Использование декстранов для модификации биологически активных веществ / Кашпин, А.П., Линденбаум Г.М., Элиас А.В // В кн.: Всесоюзн. науч. конф. «Результаты и перспектива исследований микробных полисахаридных комплексов»: Тез. докл. - Л., 1984. - С.126.

42. Киселева, А.В. Медуница мягчайшая как возможный источник гепариноподобных средств // В кн.: Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока: Тез. докл. Всесоюзн. конф. -Новосибирск, 1983. - С.115-116.

43. Козлова, Т.В. Взаимодействие альтернативной терапии с варфарином: что необходимо знать врачам / Т.В. Козлова, Т.В. Таратута, М.Б. Аксенова, Т.В. Хлевчук // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2010 - Т.9, №3 -С. 106-110.

44. Козлова, Т.В. Новые оральные антикоагулянты и варфарин: преимущества, недостатки, клиническая практика / Т.В. Козлова, Т.В. Таратута, А.А. Румянцев // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2014 - T.78, № 4. - С.234-244.

45. Копица, Н.П. Гепарининдуцированная тромбоцитопения / Н.П. Копица, Е.И. Литвин // Вестник Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина, Серия «Медицина». - 2009 - вып. 18, № 879. - С.58-64.

46. Костыро, Я.А. Перспективы разработки и применения в медицинской практике препаратов на основе гепариноидов / Я.А. Костыро, О.А. Силизерцева, А.И. Искра, Е.Н. Петрова, Л.Б. Корякина, и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -

2011- № 4 (80), часть 2. - С.249-254.

47. Красненкова, Т. П. Антиагрегационная и антикоагулянтная активность субстанции низкомолекулярных пептидов, экстрагированной из листьев Taraxacum mongolicum, в эксперименте in vivo / Т. П. Красненкова, О.А. Иванов, В.И. Домаш // Медицинский журнал. - 2012. -№4 - С.55-57.

48. Кропачева, Е.С. Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфарином и аценокумаролом у больных с мерцательной аритмией / Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко // Клиническая Медицина. - 2005 - № 1 -С.24-27.

49. Кудряшов, Б.А. Фибринолитические и антикоагулянтные комплексы низкомолекулярного гепарина с тафцином / Б.А. Кудряшов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1992. - Т.114, № 12. - С.609-611, 133.

50. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учеб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 — 944 с.

51. Кусайкин, М.И. Фукоиданы - сульфатированные полисахариды бурых водорослей. структура, ферментативная трансформация и биологические свойства / М.И. Кусайкин, Т.Н. Звягинцева, С.Д. Анастюк, Т.И. Имбс, и др. // моногр..: Федеральное государственное унитарное предприятие "Издательство Дальнаука", Владивосток -2014. - 380 с.

52. Левицкая, Н.Г. Антикоагулянтные свойства низкомолекулярных пептидов / Н.Г. Левицкая, М.Т. Петросян, М.А. Розенфельд // Перспективы биоорганической химии в создании новых лекарственных препаратов (сборник тезисов). - Рига, 1982. - С.38-39.

53. Левицкая, Н.Г. Влияние низкомолекулярных пептидов на процесс перехода фибриногена в фибрин / Н.Г. Левицкая А.Н. Клейменов, М.Т. Петросян // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1987. - № 8. - С.190-192.

54. Леонова, О.П. Природа антикоагулянтов из травы медуницы мягчайшей // Обмен веществ в норме и патологии. - Тюмень, 1992. - С.54-55.

55. Ляпина М.Г. Способность гепаринойда из травы корней пиона предотвращать процессы тромбообразования. / М.Г. Ляпина, Т.Ю. Оберган,

Л.А. Ляпина, М.С. Успенксая // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова - 2017 -Т. 103, № 10 - С. 1201-1206.

56. Ляпина, Л.А. Противосвертывающие и антидиабетогенные эффекты трипептида Gly-Pro-Arg при развитии экспериментального инсулинзависимого диабета / Л.А. Ляпина, Л.А. Андреева, А.М. Ульянов, Т.Ю. Оберган, Т.А. Шубина, Н.Ф. Мясоедов, И.П. Ашмарин // Тромбоз, гемостаз и реология. -2011. - №2 (46). - С. 53-58.

57. Ляпина, Л.А. Роль пептидов тафцина и селанка в регуляции первичного и плазменного гемостаза/ Л.А. Ляпина, М.Е. Григорьева, Т.Ю. Оберган, Е.С. Майстренко // Известия РАН. Серия биологическая - 2017 - № 2 - С. 202-205.

58. Ляпина, М.Г. О механизме антикоагулянтного действия экстракта из корней пиона молочноцветкового / М.Г. Ляпина, М.С. Успенская, Е.С. Майстренко // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016 - №11 - С.1091-1093.

59. Мазаев, А.В. Клиническое применение гепарина и его низкомолекулярных фракций / А.В. Мазаев, К.Е. Саргин // Кардиология. -1986. - Т. 26, № 9. - С. 122-124.

60. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: - 16-е изд./ М.Д. Машковский - М.: Новая волна, 2012.- 1216 с.

61. Местечкина, Н.М. Антикоагулянтная активность низкомолекулярных сульфатированных производных галактоманнана семян Cyamopsis tetragonoloba (l.) / Н.М. Местечкина, В.Д. Щербухин, Г.Е. Банникова, В.П. Варламов, Н.Н. Дрозд, А.С. Толстенков, В.А. Макаров, В.Е. Тихонов // Прикладная биохимия и микробиология. 2008.- Т.44, № 1.- С.111-116.

62. Местечкина, Н.М. Сульфаты полисахаридов и их антикоагулянтная активность (обзор) / Н.М. Местечкина, В. Д. Щербухин // Прикладная биохимия и микробиология. - 2010. - Т.46, № 3. - С.291-298.

63. Муравьева Д.А. Фармакогнозия с основами биохимии лекарственных растений/ Д.А. Мурвьева -2012- М.: Книга по требованию, 2012 - 651 с.

64. Назаров В.Г. Лекарственные средства, влияющие на гемостаз /

B.Г. Назаров // Акушерство и гинекология. - 1993. - № 2. - С.52-53.

65. Остерман Л.А. Методы исследования белков и нуклеиновых кислот: Электрофорез и центрифугирование (практическое пособие). М.: Наука - 1981. -288 с.

66. Парфенов, В.А. Новые возможности профилактики инсульта при фибрилляции предсердий / В.А. Парфенов, С.В. Вербицкая // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика - 2012. - № 1 - С.36-42.

67. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине // А. Петри, К. Сэбин - М: Гоэтар-Мед. - 2003. 143 с.

68. Петросян, М.Т. Розенфельд М.А., Петров А.К. и др. Антикоагулянтные свойства пептидов - аналогов N-концевого участка цепи фибрина / М.Т. Петросян, М.А. Розенфельд, А.К. Петров и др. // Система мозговых и внемозговых пептидов: Тез. докл. - Л., 1984. - С.67-68.

69. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28 декабря 2012 г. № 1622н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при фибрилляции и трепетании предсердий».

70. Рахматуллина, А.А. Влияние производных камфена на процессы свёртывания крови / А.А. Рахматуллина, Р.Г. Тураев, С.В. Киселёв, Л.Е. Никитина, А.В. Бодров // Казанский медицинский журнал. - 2015 - Т.96, №3 - С.455-458.

71. Регистр лекарственных средств России. Электронный ресурс. Режим доступа: [https://www.rlsnet.ru/]

72. Регистр лекарственных средств России: РЛС. Электронный ресурс. Режим доступа: http ://www. rlsnet. ru/atc_tree. htm

73. Русакова О.А. Антикоагулянты растительного происхождения: природа и механизм действия: Дис. ... канд. биол. наук. - Тюмень, 1993. - С.63-64.

74. Скопус Р. Методы очистки белков: Пер. с англ. - М.: Мир, 1985 - 358 с.ил.

C.496-499.

75. Созонюк А. Д. Влияние фракций сапропеля с антиоксидантными свойствами на непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и

толерантность к тромбину: автореф. дисс. канд. мед. наук / А.Д. Созонюк. -Тюмень, 2012. - 22 с.

76. Степанов, К.В. Получение фенилтиогидантоинов аминокислот для количественного анализа аминокислотного состава белков методом капиллярного электрофореза / К.В. Степанов, А.В. Пирогов, М.А. Дикунец, О.А. Шпигун // Вестник Московского университета Сер. 2 Химия - 2005. - Т. 46, № 6.-С.395-399.

77. Сулимов, В.А. Сравнительная эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов / В.А. Сулимов, Д.А. Напалков, А.А. Соколова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2013. - Т.9, №4 - С.433-438.

78. Сычев, Д.А. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии / Д.А. Сычев, И.М. Антонов, С.В. Загребин, Н.А. Гасанов, В.Г. Кукес // Рациональная фармакология в кардиологии- 2007. -№ 2 - С.59-66.

79. Уилсон, К. Принципы и методы биохимии и молекулярной биологии; пер. с англ. - 2-е изд. / К. Уилсон, Дж. Уолкер - М.; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015. - 848 с.

80. Ферстрате, М. Проблемы и перспективы клинического применения гепарина / М. Ферстрате // Кардиология. - 1981. - № 8. - С. 28-31.

81. Фонякин, А.В. Дабигатрана этексилат при неклапанной фибрилляции предсердий в реальной практике и перспективы его применения для профилактики инсульта / А.В. Фонякин // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2014 - №2. - С.44-50.

82. Хавинсон,В.Х., КветнойИ.М., ЮжаковВ.В. и др. Пептидергическая регуляция гомеостаза. — СПб.: Наука, 2003. — 194 с.

83. Хавинсон, В.Х. Эпигенетическое действие пептидов lys-glu и ala-glu-asp-gly на состояние системы гемостаза / В.Х. Хавинсон, Б.И. Кузник, С.И. Тарновская, Н.С. Линькова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2013. - №3 (55). - С.26-33.

84. Хелдт Г.-В. Биохимия растений. M.: Бином. Лаборатория знаний. 2011 -472 с.

85. Чазов Е.И., Лакин К.М. Антикоагулянты и фибринолитические средства. - М.: Медицина, 1977.

86. Чан Т.В. Низкомолекулярные соединения с антикоагулянтной активностью из яда скорпиона Heterometrus laoticus/ Т.В. Чан, А.Н. Хоанг, Ч.Т.Т. Нгуен, Ч.В. Фунг, и др. // Доклады академии наук. - 2017-Т.476, №4. - С.476-479.

87. Чипенс, Г.И. Дизайн лекарственных препаратов на базе пептидов / Г.И. Чипенс // Перспективы биоорганической химии в создании новых лекарственных препаратов: Сб. трудов. - Рига: Изд-во ун-та, 1992. - С.7-9.

88. Чирятьев Е.А., Русакова О.А., Калинин Е.П. «Способ получения антикоагулянта из сапропеля» / патент на изобретение - RUS 2175552 от 16.03.2000 г.

89. Чирятьев, Е.А. Изучение ингибиторов свертывания крови растительного происхождения / Е.А. Чирятьев, П.И. Левен, И.Я. Герберт и др. // Тез. докл. -Томск, 1991. - С.201-202.

90. Чирятьев, Е.А. К механизму ограничения реакции тромбина с фибриногеном ингибиторами растительного происхождения / Е.А. Чирятьев, О.А. Русакова // В сб.: Обмен веществ в норме и патологии. - Тюмень, 1992. -С.112.

91. Чирятьев, Е.А. Пептидные ингибиторы коагуляционного превращения фибриногена: Автореф. дис. ... докт. биол. наук. - М., 1990.

92. Шахматова, О.О. Специфические антидоты к новым пероральным антикоагулянтам / О.О. Шахматова // Атеротромбоз.- 2016.-№ 1.- С. 81-94.

93. Щербухин, В.Д. Выделение галактоманнанов семян софоры японской (styphnolobium japonicum) и изучение их структуры / В.Д. Щербухин, Н.М. Местечкина, Н.И. Смирнова // Прикладная биохимия и микробиология. -2004.Т. 40, № 5.- С.596-601.

94. Явелов, И.С. Применение дабигатрана этексилата для профилактики кардиоэмболических осложнений при неклапанной фибрилляции предсердий: как

сделать вмешательство наиболее эффективным и безопасным // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011 -Т. 7, № 6 С.757-764.

95. Яковлева, Н. В. Антикоагулянтная активность фракции сапропеля. Получение, природа и механизм действия: автореф. дисс. . канд. биол. наук / Н.В. Яковлева. - Уфа, 1998. - 20 с.

96. Якубке, Х.-Д., Ешкайт Х. Аминокислоты, пептиды, белки: Пер. с нем. -М.: Мир, 1985. - 456 с ил.

97. Bijak, M Thrombin inhibitory activity of some polyphenolic compounds / M. Bijak R Zie wiecki., J. Saluk et al. // Med. Chem. Res. - 2014 - V. 23:- P. 2324—2337.

98. Bottiger L.E. The heparin story. To search of the early history of heparin / L.E. Bottiger // Acta Med. Scand. - 1987. - Vol. 222, N 3. - P.195-200.

99. Bye, A. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius / Bye, A., King, H. K. // Biochemical Journal. - 1970 - V. 117 -P.237-245.

100. Caranobe, C. Disappearance of circulating anti-Xa acting after intravenous injection of standart heparin and of low molecular weight heparin (CY-216) / C. Caranobe, Barret A., Gabaig A. et al. // Thromb. Res. - 1985. - N 1. - P.129-133.

101. Choi, JH. A novel anticoagulant protein with antithrombotic properties from the mosquito Culex pipiens pallens/ JH Choi, SJ. Kim, S. Kima // International journal of biological macromolecules - 2016 - V. styphnolobium japonicum. - P.156-166.

102. Cockar, D.L. Heparin induced specific protein release from human intestinal smooth muscle cells / D.L. Cockar, H.A. Pezz, M.F. Gzaham // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1987. - V.142, N 2. - P.542-551.

103. Connolly, S.J. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. / S.J. Connolly, M.D. Ezekowitz, S. Yusuf, et al. // N Engl J Med. - 2009. - V.12. -P. 1139-1151.

104. Crespo, KA. Intra- and Extracellular biosynthesis and characterization of iron nanoparticles from prokaryotic microorganisms with anticoagulant activity / KA Crespo , JL Baronetti , MA Quinteros , PL Paez , MG Paraje // PharmRes. - 2017. -V.3, №34. - P.591-598.

105. Crowther, M.A. A randomized trial comparing 5 mg and 10 mg warfarin loading doses./ M.A. Crowther, J. Ginsberg, C. Kearon et al. // Arch Intern Med. -1999 - V.1, №159. - P.8-46.

106. Cui, L. Antithrombotic components of Malus halliana Koehne flowers / L.Cui, M. Xing, L. Xu et al. // Food and chemical toxicology - 2018 -T.119 - P. 326-333.

107. Davis B.J. Disc electrophoresis II. Method and application to human serum proteins. // Ann N.Y. Acad. Sci. - 1964. - P. 121, 404.

108. Deka, A, Purification and partial characterization of an anticoagulant PLA2 from the venom of Indian Daboia russelii that induces inflammation through upregulation of proinflammatory mediators / A. Deka, M. Sharma, R. Mukhopadhyay, R. Doley // J Biochem Mol Toxicol. 2017 - Vol. 10 -№.31. P.24-27.

109. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke // Lancet - 1993. - V.342. - P. 1255-1262.

110. Egger, E. Depression and anxiety symptoms affect change in exercise capacity during cardiac rehabilitation / E. Egger, J.P. Schmid, R.W. Schmid et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2008. - V.15, № 6. - P.704-708.

111. Fraxiparine / Edited by H.C. Hemker, J.M.Walenga // UK, 1990. - 116 p.

112. Fraxiparine Recent Pharmacological and Clinical Data - Stuttgart - 1990. -P.103-118.

113. Gogoi, D. Anticoagulant mechanism, pharmacological activity, and assessment of preclinical safety of a novel fibrin(ogen)olytic serine protease from leaves of Leucas indica / D. Gogoi, N. Arora, A. Kalita, et al. // Sci Rep. - 2018 -V.18, №8 (1) - P. 1-17.

114. Guglemone, HA. Anticoagulant effect and action mechanism of sulphated flavonoids from Flaveria bidentis / HA Guglemone, AM Agnese, SCN Montya, JL Cabrera // Thrombosis Researsh 2002. V.105 - № 2 - P.183-188.

115. Hart, RG. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis / RG. Hart, O. Benavente, R. McBride, LA. Pearce // Ann Intern Med. - 1999. - V.7, № 131. - P.492-501.

116. Hirsh, J., Low molecular weight heparin / J. Hirsh, M.N. Levine // Blood. -

1992. - V.79, N 1. - P. 1—17.

117. Hollenbach, S. Bolus administration of PRT064445, a recombinant factor Xa inhibitor antidote, reverses blood loss and PD markers in a rat model following enoxaparin-induced anticoagulation./ S. Hollenbach, G. Lu, F. Deguzman et al. // Presented at the European Society of Cardiology Congress. — Munich, Germany —2012.

118. Humphries, J.D. Integrin ligands at a glance/ J.D. Humphries, A. Byron, M.J. Humphries // J. Cell. Sci. — 2006 — № 119 (Pt 19). — P.3901—3903.

119. Hylek, E.M. An Analysis of the Lowest Effective Intensity of Prophylactic Anticoagulation for Patients with Nonrheumatic Atrial Fibrillation / E.M. Hylek, S. J. Skates, M.A. Sheehan, et al. // N. Engl. J. Med. — 1996.— V.335.— P.540—546.

120. Hylek, E.M. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. / E.M. Hylek, , D.E. Singer // Ann Intern Med. — 1994 — № 120. — P. 897—902.

121. Jaques, L.B. The new understanding of drug heparin / L.B. Jaques // Chest. —

— 1985 — V. 88, N 5. — P.751-754.

122. Kang, X. Optimization of dansyl derivatization and chromatographic conditions in the determination of neuroactive amino acids of biological samples / X. Kang, J. Xiao, X. Huang, Z. Gu // Clinica Chimica — 2006 — № 366. — P.352-356.

123. Kemal D. Anticoagulant activity of some Artemisia dracunculus leaf extracts / D. Kemal, Elvira E. Kovac-Besovic, at all. // Bosnian journal of basic medical sciences— 2015. — V.2, № 15— P.9-14.

124. Khoo, LT. Tohit and Muhajir Hamid Bioassay-Guided Fractionation of Melastoma malabathricum Linn. Leaf Solid Phase Extraction Fraction and Its Anticoagulant Activity / LT Khoo, JO Abdullah, A. Faridah, E.R. Mohd // Molecules 2015. —V.20. — P.3697—3715.

125. Kostapanos, M.S. An Overview of the Extra-Lipid Effects of Rosuvastatin / M.S.Kostapanos , H.J.Milionis , M.S. Elisaf // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. — 2008.

— V.13. — P.157—174.

126. Krupinski, K. Anticoagulant and antithrombotic effects of chemically modified heparins and pentosanpolysulfate / K. Krupinski, H.K.Breddin, B. Casu // Haemostasis. — 1990. — V. 20, N 2. — P.81—92.

127. Ku, S.-K. Antithrombotic and antiplatelet activities of pelargonidin in vivo and in vitro / S.-K. Ku, E-K. Yoon W. Lee // Archives for Pharmacal Research - 2016 - V. 39, № 3 - P. 398-408.

128. Ku, SK. Anticoagulant activities of persicarin and isorhamnetin / SK Ku, TH Kim, JS Bae // Vascular pharmacology - 2013. - V.58 - Issue 4 - P. 272-279.

129. Kumar A., Jawla S., Yadav G. Recent Analytical Method Developed by RP-HPLC/ A. Kumar, S. Jawla , G. Yadav // Global Journal of Pharmacology. - 2013. -V.3, № 7. - P.232-240.

130. Laulicht, B, Antidote for new oral anticoagulants: mechanism of action and binding specifity of PER977 / B. Laulicht, S. Bakhru, X. Jiang et al. // 24th congress of the international society on thrombosis and haemostasis, Amsterdam - 2013.

131. Lovecchuo, F. Heparin-induced thrombocytopenia / F. Lovecchuo // Clinical Toxicology - 2014 - Proceeding of the 2013 aact symposium on adverse drug events

- p. 1-5.

132. Lu, G. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa./ G. Lu, FR. DeGuzman, SJ. Hollenbach et al. // Nat Med. - 2013 - V.19, №4. - P. 446-451.

133. Lu, G. Recombinant antidote for reversal of anticoagulation by factor Xa inhibitors/ G.Lu, FR. DeGuzman, S. Lakhotia et al. // Blood - 2008 - V. 112. - P. 983.

134. Lu, G. Reversal of low molecular weight heparin and fondaparinux by a recombinant antidote (r-antidote, PRT064445). / G. Lu, FR DeGuzman, SJ Hollenbach et al. // Circulation - 2010 - V.122 - P.A: 12420.

135. Marvin, C. HPLC A Practical User's Guide SECOND EDITION McMaster WILEY-INTERSCIENCE // A John Wiley & Sons, Inc., Publication 2007 - 239 p.

136. Methods in Molecular Biology. HPLC Analysis and Purification of Peptides / J.Walker T. Colin Mant, Y Chen, Z. Yan, et al. // Humana Press Inc. - Totowa, NJ -2007. - 55 p.

137. Miraglia, C., Measurement of blood coagulation factor XIIIa formation in plasma containing Gly-Pro-Arg-Pro / C. Miraglia, C. Greenberg // Analit. Biochem.

- 1985. - N 1. - P.165-171.

138. National guidelines for the diagnosis and treatment of atrial fibrillation. Cardiovascular Therapy and Prophylaxis — 2005. — V. 4(4). — P. 1—42.

139. Ornstein L. Disc electrophoresis I. Background and theory / L. Ornstein //Ann N.Y. Acad. Sci. 1964. p 121, 321, p. 159 — 165.

140. Pan, YN. Comparative studies of pharmacokinetics and anticoagulatory effect in rats after oral administration of Frankincense and its processed products/ YN Pan, XX Liang , LY Niu , YN Wang , X Tong , HM Hua , J Zheng , DY Meng , XQ Liu // Ethnopharmacol. — 2015.—V.172. — P.118—123.

141. Persson, L. Lack of complement factor C3, but not factor B, increases hyperlipidemia and atherosclerosis in apolipoprotein E—/— low-density lipoprotein receptor—/— mice / L. Persson, J.Boren, A.K. Robertson et al.// Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2004. — V. 24. — P. 1062—1067.

142. Petersen, P. Placebo—controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study/ Petersen, P., Boysen G., Godtfredsen J., et al. // Lancet — 1989. — V.1— P.175—179.

143. Pine, P. Andexanet alfa reverses edoxaban-induced anticoagulation in a rabbit liver laceration model of acute bleeding / P. Pine, S. Hollenbach, S. Tan et al. // Presented at the European Society of Cardiology Congress, London, 2015.

144. Pirone, L. Functional analyses yield detailed insight into the mechanism of thrombin inhibition by the antihemostatic salivary protein cE5 from Anopheles gambiae/ Pirone L, Ripoll-Rozada J, Leone M, et al. // Biol Chem — 2017 — V. 292, I.30. — P.12632-12642.

145. Rost, N.S. ENG AGE AF-TIMI 48 Investigators. Outcomes with edoxaban versus warfarin in patients with previous cerebrovascular events: findings from ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48) / N.S. Rost, R.P. Giugliano, C.T. Ruff et al. // Stroke. — 2016. — V.47, № 8. — P.2075—2082.

146. Ruoslahti, E. RGD and other recognition sequences for integrins / E. Ruoslahti // Annu Rev Cell Dev Biol. — 1996 — V. 12 — P.697—715.

147. Scagger H. Tricine - SDS-Page PROTOCOL (2006)

148. Schafer, A.I. The hypercoagulable state /A.I. Schafer // Ann. Later. Med. -1985. -V.102, N 6. - P.814-828

149. Schwarz, U.I. Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation. / U.I. Schwarz, M.D. Ritchie, Y. Bradford et al.// N. Engl. J. Med.-2008 - V.358, №10. - P.999-1008.

150. Shabareesh, PRV. Structural and functional studies of differentially O-glycosylated analogs of a thrombin inhibitory peptide- variegin / PRV. Shabareesh, A. Kumar, DM. Salunke, KJ. Kaur // J. Pept. Sci. - 2017 - V.23, №12 - P.880-888.

151. Shah, N. Reversal agents for anticoagulants: focus on andexanet alfa. / N. Shah, MA Rattu // Am Student Res J. - 2014 - № 1. - P.16- 28.

152. Soncin, F. The Function of E-Cadherin in Stem Cell Pluripotency and Self-Renewal / F. Soncin, M.C. Ward // Genes - 2011. - V.2, № 1 - P.229-259

153. Stein, R. Antikoagulatien / R. Stein, D.U. Preiss // Krankenhous Arzt. - 1984. - Bd. 57. - P. 24-32.

154. Stremberger, A. Action of radix Salvia sclarea L. decoctions on coagulation and fibrinolysis / A. Stremberger, R. Stohr, L. Ziegler, G. Blumel // Thromb. Haemost. - 1983. - V.50, N 1. - P. 198-199.

155. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation (no authors) // Lancet - 1994. - V. 343, № 8899. - P.687-691.

156. Tran, T. V. / TV. Tran, AN Hoang, TTT Nguyen, et al. Anticoagulant Activity of Low-Molecular Weight Compounds from Heterometrus laoticus scorpion venom // Toxins. - 2017 - V.9, №11 (343). - P. 1-13.

157. Venugopala, K. N. Review on natural coumarin Lead compounds for eheir pharmacological activity./ K. N.Venugopala, V. Rashmi, Odhav B. // BioMed Research International - 2013. - V.2013. - P. 1-14.

158. Wadelius, M. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose. / M. Wadelius, L.Y. Chen, K. Downes et al. // Pharmacogenomics J. -2005 - V.5, №4 - P.262-270.

159. Walenga, J.M. Fraxiparine Recent Pharmacological and Clinical Data / J.M. Walenga, J. Fareed, D. Hoppensteadt et al. - Stuttgart. - 1990. - p. 103-118.

160. Wang, L. Characterization of the Anticoagulative Constitues of Angelice Siensis Radix and their metabolites in rats by HPLC-DAD-ESI-IT-TOF-MS / L. Wang, S. Huang, B. Chen, et al. // Planta Med. - 2016 - P.1-12.

161. Watanabe, RM. Characterization of thrombin inhibitory mechanism of rAaTI, a Kazal-type inhibitor from Aedes aegypti with anticoagulant activity / RM Watanabe, AM. Tanaka-Azevedo, MS. Araujo, MA. Juliano, AS.Tanaka // Biochimie - 2011. -V.93 - P. 18-23.

162. Weitz, JI. Anticoagulation therapy in 2015: where we are and where we are going. / JI. Weitz // J. Thromb Thrombolysis - 2015. - V.39. - P.264-272.

163. Xie, P. Antithrombotic Effect and Mechanism of Radix Paeoniae Rubra / P. Xie, L. Cui, Y. Shan, WY. Kang // Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International- 2017. - V.15, Iss. 5.-P.395-400.

164. Xiong, L. Inhibitory Effect of Triterpenoids from Panax ginseng on Coagulation Factor X./ L.Xiong, Z. Qi, B. Zheng, Z. Li, F. Wang, et al. // Molecules -2017. - V.22 -P. 649.

165. Yanga, NY. Two new a-pinene derivatives from Angelica sinensis and theiranticoagulative activities / NY Yanga, GS Zhou, YP Tang, et al.// Fitoterapia -2011. - V.82 - P. 692-69.

166. Yin, T. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 — Rationale and perspectives / T. Yin, T. Miyata // Thromb Res - 2006. - V.102 - P.5-9.

167. Zhang, G, Diterpenoid Tanshinones, the extract from Danshen (Radix Salviae Miltiorrhizae) induced apoptosis in nine human cancer cell line/ G. Zhang, L. Shen, Z.Lou, G. Xu, G. Zhang // Tradit. Chin. Med.-2016 - V.36, №4 - P.14-21.

168. Zhou, HY. A new dicoumarin and anticoagulant activity from Viola yedoensis Makino / HY. Zhou, JL. Hong, P. Shu, at al. // Fitoterapia - 2009. - V.80 -P.283-285.