Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Жиленко Анна Владимировна

• Жиленко Анна Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Жиленко Анна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................................................................4

Актуальность проблемы................................................................................................................................4

Степень разработанности темы..............................................................................................................6

Цель исследования............................................................................................................................................6

Задачи исследования..........................................................................................................................................7

Научная новизна исследования..............................................................................................................7

Практическая значимость исследования......................................................................................8

Методология и методы исследования................................................................................................8

Основные положения, выносимые на защиту..........................................................................8

Степень достоверности и апробация результатов..................................................................9

Личный вклад автора........................................................................................................................................9

Внедрение результатов исследования в практику..................................................................9

Публикации................................................................................. 9

Объем и структура диссертации..............................................................................................................10

Соответствие диссертации паспорту научной специальности................................10

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................................11

1.1 Фибрилляция предсердий и тромбоэмболические осложнения в структуре сердечно-сосудистых заболеваний....................................................................11

1.2 Патогенез тромбообразования..................................................................................................12

1.3 Дифференцированное влияние на систему свертывания крови прямых пероральных антикоагулянтов.................................................... 17

1.4 Прямые пероральные антикоагулянты и риск геморрагических осложнений при их использовании............................................................................................20

1.5 Лабораторные тесты для контроля безопасности лечения прямыми пероральными антикоагулянтами................................................................................................26

1.6 Шкалы риска прогнозирования геморрагических осложнений на фоне терапии пероральными антикоагулянтами............................................................................37

1.7 Предикторы геморрагических осложнений у пациентов с кровотечениями на терапии прямыми пероральными

антикоагулянтами..........................................................................................................................................44

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................48

2.1 Общая характеристика обследованных больных..............................................................48

2.2 Критерии включения и исключения из исследования................................................48

2.3 Клинико-демографические характеристика пациентов и дизайн исследования......................................................................................................................................................50

2.4 Лабораторная оценка системы гемостаза..............................................................................56

2.5 Определение факторов риска геморрагических осложнений..............................56

2.6 Статистическая обработка данных................................................................................................59

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ........................................................................................................................60

3.1 Клинические характеристики пациентов................................................................................60

3.2 Распределение пациентов по степени риска возникновения инсульта и риска развития кровотечений............................................................................................................63

3.3 Результаты лабораторных исследований................................................................................67

3.4 Частота геморрагических осложнений....................................................................................71

3.5 Предикторы малых геморрагических осложнений......................................................75

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ........................................................................................................................90

ВЫВОДЫ....................................................................................................................................................................104

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................................................................105

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ....................................................................................................................106

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................................................109

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка безопасности дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии»

Актуальность проблемы

В структуре причин смертности в Российской Федерации заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) находятся на первом месте (49,9%) [5]. Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее часто встречающийся вид аритмии в клинической практике; при этом сама аритмия не является непосредственной угрозой жизни пациента, но в связи с изменением внутрисердечной гемодинамики может возникнуть ряд осложнений, что приводит к риску развития системных тромбоэмболий, инсульта, сердечной недостаточности, а также ухудшению качества жизни пациентов [20].

Риск развития сосудистых нарушений при ФП возрастает от 1,5% (в возрасте 50-59 лет) до 30% (в возрасте 80-89 лет) [113]. Поскольку вероятность тромбоэмболических событий резко увеличивается уже через 48 ч с момента начала эпизода ФП, одним из ключевых направлений в лечении ФП является антикоагулянтная терапия (АКТ) [67].

При назначении антикоагулянтных препаратов врачи более часто обеспокоены риском развития кровотечения на фоне АКТ, а не риском кардиоэмболического инсульта, но этот подход необходимо пересмотреть. С одной стороны, кровотечение является серьезной проблемой, но довольно редко требует госпитализации и переливания крови, а также очень редко приводит к смертельному исходу или к длительной нетрудоспособности. С другой стороны, инсульт, связанный с ФП неклапанной этиологии (ФПНЭ), как правило, требует госпитализации, часто заканчивается смертельным исходом либо необходимостью длительной, малоэффективной реабилитации [20].

Исследования, направленные на изучение различных схем антитромботической терапии (АТТ) прямыми пероральными антикоагулянтами (ППОАК), в настоящее время очень актуальны. Это, в первую очередь, связано с

их высокой эффективностью и безопасностью, доказанной в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), а также небольшим периодом применения препаратов данной группы препаратов в рутинной клинической практике [4,7,31,112].

В РФ из класса ППОАК зарегистрированными на данный момент являются дабигатран (прямой ингибитор тромбина), ривароксабан и апиксабан (прямые ингибиторы фактора Ха) [4]. Период активного использования ППОАК в клинической практике в РФ составляет чуть более 5 лет.

В отличие от антагонистов витамина К (АВК), ППОАК обладают более предсказуемой фармакокинетикой, мало взаимодействуют с пищей и другими лекарственными препаратами и поэтому могут быть рекомендованы в фиксированной дозе без необходимости контроля показателей коагулограммы. Быстрое начало действия и относительно короткое время полувыведения делает назначение, терапию и отмену ППОАК более удобной, чем АВК [7].

В обновленных рекомендациях 2016 года по ведению пациентов с ФП [65] нет информации о том, какому из ППОАК следует отдавать предпочтение в определенных клинических ситуациях, т.к. сравнительных исследований препаратов данного класса между собой не проводили. Это заставляет практикующих врачей обращаться к результатам рандомизированных клинических исследований (РКИ), а также к немногочисленным данным реальной клинической практики (РКП). Кроме того, ретроспективный анализ баз данных страховых компаний, статистическая обработка которых представляет некоторую трудность, и небольшие проспективные когортные исследования зачастую более наглядно демонстрируют то, что происходит в реальных условиях, в отличии от РКИ, проводимых по «идеальным» протоколам с «идеально подобранными» группами пациентов [47,48,57,72].

Особый интерес представляют исследования, в которых проводится не только проспективное наблюдение за пациентами, получающими терапию ППОАК, но и поиск предикторов тромбоэмболических и геморрагических

событий. В частности, модифицирование шкал риска развития геморрагических осложнений, появление маркеров риска неблагоприятного применения ППОАК, таких как высокочувствительный тропонин Т и GDF-15, свидетельствуют о возрастающем интересе к предсказанию развития геморрагических осложнений.

На сегодняшний день не существует прямых сравнительных исследований, сопоставляющих эффективность и безопасность любых новых пероральных антикоагулянтов, поэтому изучение особенностей антикоагулянтной терапии ППОАК является актуальным.

В нашем исследовании проведена попытка прямого сравнения безопасности различных фармакологических представителей класса ППОАК (прямые ингибиторы тромбина vs. ингибиторы Ха фактора) в РКП в сочетании с расширенным гемостазиологическим скринингом, проведенным до назначения препаратов, с целью выявления отклонений в гемостазе, потенциально влияющих на развитие кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии, а также оценка предсказательной значимости с помощью шкал риска развития геморрагических осложнений, разработанных для пациентов, принимающих АВК для пациентов на терапии ППОАК.

Степень разработанности темы

В ходе исследования проделана большая работа по клиническому обследованию и лечению 117 пациентов с ФПНЭ. Выводы и практические рекомендации диссертации основаны на результате ведения достаточного количества пациентов с ФПНЭ, обоснованы и логичны. План обследования пациентов соответствует цели и задачам исследования. Результаты исследования научно обоснованы.

Цель исследования

Изучение безопасности применения прямых пероральных антикоагулянтов и предикторов кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии.

Задачи исследования

1. Сравнить частоту геморрагических осложнений на фоне приема прямых ингибиторов тромбина (дабигатран) и ингибиторов Ха фактора (ривароксабан, апиксабан) в реальной клинической практике.

2. Оценить предсказательную значимость шкал риска развития геморрагических событий HAS-BLED и ATRIA у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих терапию прямыми пероральными антикоагулянтами (дабигатран, ривароксабан и апиксабан).

3. Выявить взаимосвязь между клиническими характеристиками пациентов с фибрилляцией предсердий, показателями развернутой коагулограммы и частотой кровотечений на фоне приема класса прямых ингибиторов тромбина (дабигатран) и на терапии ингибиторами Ха фактора (ривароксабан и апиксабан).

4. Изучить клиническую значимость уровней D-димера и высокочувствительного тропонина I для стратификации риска геморрагических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих терапию прямыми пероральными антикоагулянтами.

Научная новизна исследования

• Впервые проведено сопоставление безопасности класса прямого ингибитора тромбина и класса ингибиторов Ха фактора.

• Впервые проведена оценка прогностической значимости широко используемых шкал риска развития геморрагических осложнений (малых спонтанных кровотечений) на фоне приема прямых пероральных антикоагулянтов.

• Впервые выявлены возможные предикторы развития спонтанных кровотечений в системе гемостаза на фоне правильных доз прямых пероральных антикоагулянтов.

Практическая значимость исследования

Изучена взаимосвязь показателей гемостаза со спонтанными геморрагическими событиями на фоне приема прямых пероральных антикоагулянтов. Проанализирована предсказательная способность шкал HAS-BLED и ATRIA для оценки риска геморрагических событий у пациентов с ФП неклапанной этиологии на фоне приема прямых ингибиторов тромбина (дабигатран) и ингибиторов Ха фактора (ривароксабан, апиксабан). Продемонстрирована безопасность и эффективность длительного (2 года) применения различных представителей класса ППОАК у пациентов с ФП неклапанной этиологии.

Методология и методы исследования

Проведено наблюдательное исследование в параллельных группах. В ходе проведения работы использованы: теоретический анализ, наблюдение и сравнение с последующей статистической обработкой материла.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование шкалы HAS-BLED может быть более информативно для предсказания малых спонтанных кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих дабигатран; у пациентов, получающих ингибиторы Ха фактора (ривароксабан и апиксабан), кровотечения возникают вне связи с числом баллов по шкале HAS-BLED.

2. Шкала ATRIA не имеет предсказательной значимости в отношении малых кровотечений у пациентов, принимающих любые прямые пероральные антикоагулянты.

3. У пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих терапию прямым ингибитором тромбина дабигатраном, малые кровотечения достоверно чаще происходят при более низких концентрациях фактора Виллебранда, а также при повышенном уровне фибриногена.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждена проведенным статистическим анализом. Проверена первичная документация (копии выписок из историй болезней и амбулаторных карт, результаты лабораторных исследований, соответствие дизайна исследования, базы данных). Апробация диссертации состоялась 29 сентября 2017 г. на научно-методическом заседании кафедры факультетской терапии .№1 лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, статистической обработке, анализе и обобщении полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета и введены в клиническую практику терапевтического и кардиологического отделений Клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 4 из которых (2 с результатами) представлены в изданиях, включенных в утвержденный ВАК «Перечень периодических изданий». Материалы диссертации были доложены на

Московском конгрессе кардиологов (Москва, 2017) и Антикоагулянтной Академии (SPAF-2017, Австрия, Вена).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы.

Диссертация написана на русском языке в объеме 122 страниц, включает 34 таблицы и 19 рисунков. В списке литературы указано 118 источников: 6 отечественных и 112 иностранных.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.05 — «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно — пунктам паспорта кардиологии 13, 14, 15.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фибрилляция предсердий и тромбоэмболические осложнения в структуре сердечно-сосудистых заболеваний

Фибрилляция предсердий (ФП) - вид аритмии, наиболее часто встречающийся в клинической практике, повышающий сердечно-сосудистую смертность в связи с риском развития инсульта и системных тромбоэмболий, осложняющийся сердечной недостаточностью и ухудшением качества жизни пациентов [20]. В развитых странах Европы и США распространенность ФП традиционно выше и имеет тенденцию к дальнейшему росту. В странах Европы за последние десятилетия отмечается двукратное увеличение распространенности ФП. В настоящее время около 10 млн. европейцев страдает ФП, а к 2050 г. частота ФП возможно достигнет 14-17 млн. пациентов [76]. Распространенность ФП в США составляет более 3 млн. человек и, по прогнозам, увеличится до 7,6 миллионов к 2050 году [82]. Продолжительность жизни населения в развитых странах увеличивается, вследствие чего можно проследить возрастание распространенности ФП (от <0,5% в возрасте 40-50 лет до 5-15% в возрасте 80 лет) [46,54,77,82,99] и повышение частоты тромбоэмболических осложнений (ТЭО), что требует особого внимания и контроля, а также осуществления мероприятий по их возможному предотвращению [21].

Зачастую ТЭО являются первым симптомом ФП. Чаще всего это ишемический инсульт, реже - инфаркт миокарда и другие системные эмболии. Ишемические инсульты почти в 5 раз чаще регистрируются у пациентов, страдающих ФПНЭ, в сравнении с пациентами на синусовом ритме [97], а по данным Halperin J.L. et al. 15-20% случаев ишемических инсультов обусловлено наличием у больных ФП [39], причем развитие «немых» инфарктов мозга у 15% пациентов происходит на фоне ФП.

В исследовании Stroke Prevention in Non-rheumatic Atrial Fibrillation trial (SPINAF) около 15% пациентов, у которых не отмечалось симптомов инсульта, имели доказанный один или несколько «немых» инфарктов головного мозга

(выявленные методом компьютерной томографии), а уже перенесенный инсульт увеличивает риск повторного инсульта на 12% в год [33,34]. При этом риск инсульта при бессимптомной или пароксизмальной ФП сопоставим с таковым у пациентов с постоянной формой ФП [38,53].

Относительный риск развития сосудистых нарушений при ФП в среднем 1,5% в возрасте 50-59 лет и увеличивается до 30% в возрасте 80-89 лет [113]. Через 48 часов от начала эпизода ФП отмечается резкое увеличение количества тромботических событий.

По результатам крупных эпидемиологических исследований наличие в анамнезе ФП повышает относительный риск инсульта в 6-18 раз по сравнению с пациентами, не страдающими ФП. Ежегодно у 5-6% пациентов с постоянной формой ФП возникает ишемический инсульт, а абсолютный риск возникновения инсульта в среднем составляет 3-4% в год, но может увеличиваться более чем в 20 раз в зависимости от сопутствующей патологии и возраста пациента [100,101].

1.2 Патогенез тромбообразования

Важную роль в тромбообразовании играет смещение гемостатического баланса за рамки физиологических норм. В 1865 году Рудольф Вирхов перечислил патологические факторы, являющиеся основным пусковым механизмом образования тромбов внутри сосуда и известные как «триада Вирхова». Она включает в себя: изменение свойств крови (состояние гиперкоагуляции), замедление тока крови и повреждение эндотелия.

Изнутри стенка сосуда выстлана клетками - эндотелиоцитами, которые выделяют в кровь целый ряд биологически активных веществ, принимающих участие в гемостазе - антикоагулянты и прокоагулянты [2].

К естественным антикоагулянтам относят: тромбомодулин, гепарансульфат, аденозиндифосфатаза (АДФаза), простациклин, простагландины, тканевой и урокиназный активатор плазминогена, оксид азота, ингибитор тканевого фактора (TFPI - Tissue Factor Pathway Inhibitor), протеин S, аннексин II и

V, эндотелий-продуцируемый фактор релаксации. Естественными прокоагулянтами считаются тканевой фактор, ингибитор активатора плазминогена, фактор фон Виллебранда (ФфВ), рецепторы для факторов Ка и Ха, протеину С и др.

Особую роль играет гепарансульфат в обеспечении антикоагулянтного потенциала эндотелия; самым активным комплексом, подавляющим свертывание крови, является гепарансульфат-антитромбин III.

Чем дальше от участка, где поврежден эндотелий, тем меньше прокоагулянтная и больше антикоагулянтная стимуляция; это позволяет ограничить рост тромба. Существует также обратное влияние белков гемостаза на клетки эндотелия. При повреждении стенки сосуда обнажается субэндотелий, который провоцирует агрегацию тромбоцитов и активацию каскадной системы свертывания крови. Клетки эндотелия обладают прокоагулянтными свойствами благодаря наличию на их поверхности тканевого фактора [1].

Тканевой фактор (ТФ) имеет большую активность при тромбообразовании. При взаимодействии ТФ с фактором VIIа формируется активный комплекс. Последний в присутствии ионов кальция активирует фактор X. Эта реакция является основным физиологическим пусковым моментом в процессе образования тромба. Изначально ТФ считался одним из плазменных факторов свертывания (тканевой тромбопластин, фактор III). Позже ТФ был исключен из классификации плазменных факторов свертывания, т.к. было выявлено, что ТФ фиксирован на клеточной мембране и в физиологических условиях в кровоток не поступает.

Учитывая все выше изложенное, система гемостаза играет важную роль в поддержании жидкого состояния крови внутри сосудов, и, вместе с тем, предупреждает и останавливает кровотечение из поврежденного сосуда, восстанавливая целостность его стенки [1].

Наряду с факторами свертывания крови, для системы гемостаза необходимо наличие мембранных (фосфолипидных) поверхностей и ионов металлов

(двухвалентные ионы кальция, цинка и магния). Это одна из основных особенностей системы свертывания.

Другой важной особенностью свертывающей системы крови является высокая быстрота ответа и, соответственно, скорость реакции. В настоящее время существует каскадно-матричная теория свертывания крови, в которой учтены не только реакции взаимодействия плазменных факторов и тромбоцитов, но и влияние компонентов сосудистой стенки и других клеток крови. Свертывание крови осуществляется с помощью двух механизмов, тесно связанных между собой, - так называемых внешнего и внутреннего путей свертывания (рисунок 1).

Рис. 1 Схема коагуляции [6]

Внешний механизм коагуляции происходит при обязательном наличии тканевого фактора (фактора III), а пуск коагуляции начинается с момента активации фактора VII. Фактор УПа переводит фактор X в Ха, тем самым активируя фактор IX (активация фактора IX идет медленно и не несет существенной роли в коагуляции). Затем под влиянием фактора Ха протромбин (II)

превращается в тромбин. Эта реакция значимо ускоряется при наличии коагуляционного фактора Уа и фосфолипидов. Пуск образования фибрина по внешнему пути происходит очень быстро (в течение секунд). Это приводит к появлению первых порций тромбина, которые активируют другие коагуляционные факторы (УШ, У, XIII и др.) [1].

Внутренний механизм коагуляции запускается с момента активации фактора Хагемана (XII) и происходит это на фосфолипидных мембранах тромбоцитов. Фактор Хагемана активируется под влиянием коллагена из эндотелия, адреналина и др., а затем уже активированная молекула фактора Хагемана преобразует фактор XI в Х1а. В этом процессе участвует калликреин, который также активируется фактором Х!а. В свою очередь, фактор Х!а активирует фактор IX. На фосфолипидных мембранах фактор Ка с участием фактора УШа и ионов Са++ путем протеолиза превращает фактор X в его активированную форму. Далее происходит преобразование протромбина в тромбин под влиянием фактора Xа. Этот процесс значительно ускоряют коагуляционный фактор Уа и фосфолипиды.

Конечный этап коагуляции. Превращение фибриногена в фибрин происходит следующим образом: тромбин отщепляет от фибриногена 2 фибринопептида А и 2 фибринопептида В. Так происходит образование фибрин-мономеров. Затем они формируют димеры, тримеры и олигомеры фибрина. Они участвуют в образовании нитей (фибрилл) растворимого фибрина. Превращение нестабильного, растворимого фибрина в стабильный нерастворимый фибрин происходит под влиянием фибринстабилизирующего фактора (активированного тромбином) в присутствии ионов кальция. В результате этой реакции сгусток фибрина приобретает резистентность к фибринолитическим агентам и с трудом разрушается другими протеолитическими веществами. Образовавшийся таким образом сгусток фибрина постепенно уплотняется за счет тромбоцитов, которые в большом количестве проникают в структуру сгустка. Наступает ретракция сгустка

фибрина. Сгусток, состоящий из тромбоцитов, эритроцитов и большого числа волокон фибрина, способен остановить кровотечение из крупных сосудов.

Физиологические антикоагулянты подразделяют на первичные и вторичные. Первичные всегда присутствуют в крови, а вторичные являются результатом коагуляционных реакций [1].

К первичным антикоагулянтам относятся: антитромбин III; протеин С; протеин S; ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI); кофактор гепарина II.

Антитромбин III (АТ III) - один из основных антикоагулянтов. Обладает выраженным антикоагулянтным эффектом только в комплексе с гепарином. Этот комплекс надежно блокирует коагуляционные факторы Па, ГХа, Ха, Х!а, ХПа, а также калликреин. Дефицит АТ является серьезным фактором риска развития венозных тромбозов. Влияние кофактора гепарина II усиливается во много раз при взаимодействии с гепарином. Однако клиническая значимость его невелика. Установлено, что ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI) тормозит образование фактора Ха по внешнему пути коагуляции.

Антикоагулянтная система протеина С состоит из ряда последовательных биохимических реакций. В результате процесса коагуляции образуется тромбин, который связывается с мембранным гликопротеином эндотелия -тромбомодулином, и вследствие этого коагуляционная активность теряется, но при этом сохраняется способность активировать протеин С. Далее активированный протеин С в присутствии кофактора, протеина Б, расщепляет факторы Уа и УШа на фосфолипидной поверхности. Этот механизм останавливает дальнейшее образование тромбина и преобразует его в активатор механизма антикоагуляции. К вторичным антикоагулянтам относятся продукты расщепления фибриногена и фибрина. Они приводят к торможению конечного этапа коагуляции [1].

1.3 Дифференцированное влияние на систему свертывания крови прямых пероральных антикоагулянтов

Наличие побочных эффектов обычных антикоагулянтов побудило исследователей к поиску новых лекарств. Несколько прямых ППОАК с более стабильным фармакокинетическим профилем и фармакодинамикой были изучены в клинических исследованиях, приняты безопасными и эффективными, и лицензированы для клинической практики [25,87]. Это прямой ингибитор тромбина - дабигатран («Прадакса», Boehringer Ingelheim), и прямые ингибиторы Ха фактора - ривароксабан («Ксарелто», Bayer) и апиксабан («Эликвис», Bristol-Myers Squibb, Pfizer) [15,16].

ППОАК практически не взаимодействуют с пищей или лекарственными средствами, поэтому могут быть рекомендованы в фиксированной дозе без необходимости частого контроля. Они отличаются быстрым началом действия, относительно предсказуемым фармакокинетическим профилем, и относительно коротким периодом полувыведения. Это делает назначение, процесс лечения и отмену антикоагулянтной терапии значительно более легкой, чем с АВК [55].

ППОАК показали эффективность и безопасность в различных крупномасштабных клинических исследованиях [14,88].

Несмотря на многие преимущества новых антикоагулянтов, при использовании этой группы препаратов врачи должны быть осторожны при их назначении, особенно у пациентов пожилого возраста, при нарушении функции почек, сниженной массе тела или с кровотечениями в анамнезе. В процессе лечения не требуется контролировать свертываемость крови, но следует регулярно следить за эффективностью и безопасностью антикоагулянтной терапии у пациентов [55].

ППОАК были одобрены во многих странах для профилактики венозных тромбоэмболий после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, а также

для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий [14,88].

Ривароксабан также был одобрен в Европе для вторичной профилактики после острых коронарных синдромов, но его клиническое применение по данному показанию пока ограничено [14].

ППОАК обладают антикоагулянтным эффектом вследствие обратимого ингибирования тромбина (дабигатран) или Ха фактора (ривароксабан, апиксабан). Максимальные концентрации в крови и антикоагулянтный эффект этих препаратов можно наблюдать вскоре после приема препарата. После отмены этих антикоагулянтов их влияние быстро ослабевает. Препарат может быть рекомендован к применению в обычной либо сниженной дозе. Уменьшение дозы целесообразно у пациентов пожилого возраста, а также при сниженной функции почек и низком индексе массы тела (ИМТ). Все прямые пероральные антикоагулянты имеют 2 недостатка: лабораторный контроль их влияния на гемостаз является сложной задачей (что в настоящее время не является необходимым) [30] и тот факт, что антидоты к ингибиторам Ха фактора находятся в стадии разработки [74]. На сегодняшний день в качестве специфического антидота к дабигатрану Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, агентством при Министерстве здравоохранения и социальных служб США (Food and Drug Administration — FDA) одобрено средство идаруцизумаб (Праксбайнд, Берингер Ингельхайм) [90,107]. В ближайшее время ожидается его регистрация в РФ.

Дабигатран

Прямой ингибитор тромбина дабигатран является исторически первым антикоагулянтом для приема внутрь, разрешенным к применению (ксимелагатран оказался гепатотоксичным и по этой причине был запрещен к использованию и снят с производства). Конкурентно ингибируя тромбин, дабигатран препятствует превращению фибриногена в фибрин, таким образом предотвращая образование тромба. Препарат ингибирует как свободный, так и

находящийся в составе вещества тромба тромбин, а также индуцируемую тромбином агрегацию тромбоцитов. При приеме внутрь быстро всасывается и полностью гидролизируется в активную форму. Максимальная концентрация в плазме крови (Стах) после приема внутрь составляет 0,5-2 часа. Однако прием вместе с пищей замедляет достижение пика концентрации. Биодоступность составляет 3-7%, препарат на 35% связывается с белками. Большая часть препарата (~85%) выводится с мочой в виде неизмененного дабигатрана. Период полувыведения составляет 12-17 часов [16].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жиленко Анна Владимировна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: «Ньюдиамед», 2001.

2. Кизилова Н.С. URL: http://www.labdiagnostic.ru/docs/ Новосибирск, 2007 год.

3. Первушин Ю.В., Рогова С.Ш., Ковалевич Н.И., Козлов А.А., Берковский А.Л., Простакова Т.М. Лабораторные методы исследования нарушений системы гемостаза. Ставрополь-Москва. 2009.

4. Рекомендации РКО, ВНОА, АССХ по диагностике и лечению фибрилляции предсердий. Москва, 2012.

5. Сводный доклад о состоянии здоровья населения и организации здравоохранения, направленный в Правительство РФ 1 июня 2015 года. URL: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/svodnyy-doklad-o-sostoyanii-zdorovya-naseleniya-i-organizatsii-zdravoohraneniya-napravlennyy-v-pravitelstvo-rf-1-iyunya-2015-goda. Дата обращения: 18.06.2015.

6. Энциклопедический словарь медицинских терминов М. СЭ-1982-84, ПМП: БРЭ-94 г., ММЭ: МЭ.91-96 г.

7. ACC/AHA Clinical Performance and Quality Measures for Adults With Atrial Fibrillation or Atrial Flutter A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance Measures / Paul A. Heidenreich; Penelope Solis; N. A. Mark Estes; Gregg C. Fonarow; Corrine Y. Jurgens; Joseph E. Marine; David D. McManus; Robert L. McNamara. //. — J Am Coll Cardiol. 2016; doi:10.1016/ j.jacc.2016.03.521.

8. Apostolakis S., Lane D., Gao Y., Buller H., Lip G.Y. Performance of the HEMORR2HAGES, ATRIA and HAS-BLED bleeding risk prediction scores in anticoagulated patients with atrial fibrillation: The AMADEUS study. // — J Am Coll Cardiol 2012; 60: 861-867.

9. Arbit E. Goldberg M. Annex 1 Summary of Product Characteristics Rivaroxaban. URL: http://www.xarelto.com/html/downloads/ Xarelto_Summary_of_Product_ Characteristics_30 Sept 2008.pdf

10.Baber U., Howard V. J., Halperin J. L. et al. Association of chronic kidney disease with atrial fibrillation among adults in the United States: Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) study. // Circ Arrhythm Electrophysiol — 2011. — Vol. 4. — P. 26-32.

11.Bahit M.C., Lopes R.D., Wojdyla D.M., Held C., Hanna M., Vinereanu D., Hylek E.M., Verheugt F., Goto S., Alexander J.H., Wallentin L., Granger C.B.. Nonmajor bleeding with apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. // Heart. 2017 Apr; 103(8):623-628.

12.Banerjee A., Lane D. A., Torp-Pedersen C. et al. Net clinical benefit of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus no treatment in a «real world» atrial fibrillation population: a modeling analysis based on a nationwide cohort study // Thromb Haemost — 2012.— Vol. 107.— P. 584-589.

13.Barrett Y.C., Wang Z., Frost C., Shenker A. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. // Thromb Haemost. 2010; 104:1263-1271.

14.Bayer Pharma AG. Xarelto (Rivaroxaban) Xarelto® Summary of Product Characteristics - EU; 2013. URL: http://www.xarelto.com/en/information-on-xarelto/summary-of-product-characteristics/

15.Beyer-Westendorf J, Ageno W. Benefit-risk profile of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in the management of venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2014;16:113-128. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals; 2011.

16.Boehringer Ingelheim Ltd. PRADAXA Monograph (Canada). 2014: 1-64.

17.Boks A.L., Brommer E.J., Schalm S.W., Van Vliet H.H. Hemostasis and fibrinolysis in severe liver failure and their relation to hemorrhage. Hepatology. 1986;6:79-86.

18.Buccheri G, Ferrigno D, Ginardi C, Zuliani C. Haemostatic abnormalities in lung cancer: prognostic implications. Er J Cancer. 1997;33:50-55.

19.Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL. Emergency hospital-izations for adverse drug events in older Americans. N Engl J Med 2011;365(21):2002-12.

20.Camm A. J. Atrial fibrillation and risk // Clin Cardiol 2012; 35, Suppl 1: 1-2.

21.Camm A. J., Kirchhof P., Lip G. Y. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery // Eur Heart J — 2010.— Vol. 31.— P. 2369-2429.

22.Camm A. J., Kirchhof P., Lip G. Y. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010; 12:1360-1420.

23.Carreiro J, Ansell J. Apixaban, an oral direct Factor Xa inhibitor: awaiting the verdict. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17:1937-1945.

24.Christersson C. D-dimer and risk of thromboembolic and bleeding events in patients with atrial fibrillation--observations from the ARISTOTLE trial. // J Thromb Haemost. 2014 Sep; 12(9):1401-12. doi: 10.1111/jth.12638. Epub 2014 Jul 24.

25.Connolly S. J., Ezekowitz M. D., Yusuf S.et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation / N Eng J Med — 2009.— Vol. 361.— P. 11391151.

26.Dager WE, Gosselin RC, Kitchen S, Dwyre D. Dabigatran effects on the international normalized ratio, activated partial thromboplastin time, thrombin time, and fibrinogen: a multicenter, in vitro study. Ann Pharmacother. 2012; 46:1627-1236.

27.Daniel E. Singer, MD. Methodologic Problems in the Assessment of Bleed Scores. // JACC Vol. 61, No. 4, 2013 January 29, 2013:479-84.

28.Deitelzweig S. et al. Early Assessment of Bleeding-Related Hospital Readmissions among Non-Valvular Atrial Fibrillation Patients Treated with the New Oral Anticoagulants Using an Electronic Medical Record Database in the U.S. // Eur Heart J. 2015;36:Abstract Supplement 338, 1083.

29.Douxfils J., Chatelain C., Chatelain B., Dogne J.M., Mullier F. Impact of apixaban on routine and specific coagulation assays: a practical laboratory guide. // Thromb Haemost. 2013; 110:283-294.

30.Ebner M., Peter A., Spencer C., Hartig F., Birschmann I., Kuhn J., Wolf M., Winter N., Russo F., Zuern C.S., Blumenstock G., Ziemann U., Poli S. Point-of-Care Testing of Coagulation in Patients Treated With Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. // Stroke. 2015; 46:2741-7.

31.EHRA PRACTICAL GUIDE / Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation / Updated European Heart Rhythm Association, European society of cardiology - Europace doi:10.1093/europace/euv309

32.EORP-AF, EURObservational Research Programme-Atrial Fibrillation Fumagalli S. et al. JACC Clin Electrophysiol 2015.

33.Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E., et al. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327. P.1406-1412.

34.Ezekowitz M.D., James K.E., Nazarian S.M., et al. Silent cerebral infarction in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 2178-2182.

35.Fang M.C., Chang Y.C., Hylek E.M. et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med 2004;141:745-752.

36.Fang M.C., Go A.S., Chang Y., et al. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: The ATRIA (Antic-oagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study. // J Am Coll Cardiol 2011;58: 395-401.

37.Flaker G, Ezekowitz M, Yusuf S, Wallentin L, Noack H, Brueckmann M, Reilly P, Hohnloser SH, Connolly S. Efficacy and safety of dabigatran compared to warfarin in patients with paroxysmal, persistent, and permanent atrial fibrillation:

results from the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) study. // J Am Coll Cardiol. 2012;59:854-855.

38.Flaker GC, Belew K, Beckman K, et al. Asymptomatic atrial fibrillation: demographic features and prognostic information from the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study. // Am Heart J 2005; 149:657-63.

39.Fox K.A.A., Piccini J.P., Wojdyla D., et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. // Eur Heart J. 2011; doi:10.1093/eurheartj/ehr342.

40.Friberg L., Benson L., Rosenqvist M., Lip G. Bleeding risk and thr HAS-BLED score: the Swedish AF cohort study. // Eur. Heart J., 2012, 33 (12), 1500-1510.

41.Friberg L., Rosenqvist M., Lip G.Y. Evaluation of risk stratification schemes for is-chaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort study. // Eur Heart J 2012; 33: 1500-1510.

42.Frost C, Wang J, Nepal S, Schuster A, Barrett YC, Mosqueda-Garcia R, Reeves RA, LaCreta F. Apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor: single dose safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects. // Br J Clin Pharmacol. 2013; 75:476-487.

43.Fuster V., Ryden L.E., Cannom D.S. et al. 2011ACCF/AHA/HRS Focused Updates Incorporated Into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report Of the American College of Cardiology Foundation /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. // Circulation 2011; 123:e269-e367.

44.Gage B.F., Yan Y., Milligan P.E., et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). // Am Heart J 2006; 151: 713-719.

45.Gallego P., Roldan V., Torregrosa J.M., et al. Relation of the HAS-BLED bleeding risk score to major bleeding, cardiovascular events and mortality in anticoagulated patients with atrial fibrillation. // Circ Arrhythm Electrophysiol 2012: 5: 312-318.

46.Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A., et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285: 2370-2375.

47.Gorst-Rasmussen A., Lip G.Y.H. and Larsen T.B. Rivaroxaban versus warfarin and dabigatran in atrial fibrillation: comparative effectiveness and safety in Danish routine care. Pharmacoepid Drug Saf 2016; doi: 10.1002/pds.4034.

48.Graham D.J., Reichman M.E., Wernecke M., Hsueh Y.H., Izem R., Southworth M.R., Wei Y., Liao J., Goulding M.R., Mott K., Chillarige Y., MaCurdy T.E., Worrall C., Kelman J.A.. Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med. 2016 Oct 3. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.5954.

49.Harder S. Renal profiles of anticoagulants // J Clin Pharmacol — 2011 — Vol. 52 - P. 964-975.

50.Harenberg J., Du S., Wehling M., Zolfaghari S., Weiss C., Kramer R., Walenga J. Measurement of dabigatran, rivaroxaban and apixaban in samples of plasma, serum and urine, under real life conditions. An international study. Clin Chem Lab Med. 2016; 54:275-83.

51.Harenberg J., Kramer S., Du S., Zolfaghari S., Schulze A., Kramer R., Weiss C., Wehling M., Lip G.Y.. Measurement of rivaroxaban and apixaban in serum samples of patients. // Eur J Clin Invest. 2014; 44:743-52.

52.Harenberg Job, Laboratory determination of old and new targeted anticoagulant agents for prevention of bleeding and thrombotic events in cancer patients. Thrombosis Research 140S1 (2016) S165-S167.

53.Hart R.G. et al. // J Am Coll Cardiol 2000; 35:183-7.

54.Heeringa J., van der Kuip D.A., Hofman A., et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. // Eur Heart J 2006; 27: 949-953.

55.Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., Antz M., Hacke W., Oldgren J., Sinnaeve P., Camm A.J., Kirchhof P. European Heart Rhythm Association. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15:625-651.

56.Helen Mani, Carola Wagner, Edelgard Lindhoff-Last. Influence of New Anticoagulants on Coagulation Tests. MD 2011 Siemens Healthcare Diagnostics Inc.

57.Hernandez I., Zhang Y. Comparing Stroke and Bleeding with Rivaroxaban and Dabigatran in Atrial Fibrillation: Analysis of the US Medicare Part D Data. // Am J Cardiovasc Drugs. 2016 Sep 14.

58.Hijazi Z., Oldgren J., Lindbäck J., et al. The Novel Biomarker-Based ABC (Age, Biomarkers, Clinical History)-Bleeding Risk Score for Patients With Atrial Fibrillation: A Derivation and Validation Study. // Lancet 2016; Apr 4.

59.Horjen A.W., Ulimoen S.R., Enger S. Impact of atrial fibrillation on levels of high-sensitivity troponin I in a 75-year-old population. // Scand J Clin Lab Invest. 2015 Jul;75(4):308-313.

60.Hughes M., Lip G.Y.H.,on be half of the Guideline Development Group for the NICE national clinical guideline for management of atrial fibrillation in primary and secondary care Stroke and thromboembolism In atrial fibrillation: Asystematic reviewof stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data. // J Thromb Haemost 2008; 99:295-304.

61.John W., Eikelboom, Jeffrey I., Weitz. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. // N Engl J Med 2012; 366 (March (9)):864.

62.Jonathan Michael Wong. COMPARING MAJOR BLEEDING RISK IN OUTPATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION BY ORAL ANTICOAGULANT TYPE: INSIGHTS FROM THE NCDR® PINNACLE REGISTRY.// JACC April 5, 2016

63.Kaatz S., Crowther M. Reversal of target-specific oral anticoagulants. // J Thromb Thrombolysis.2013;36:195-202.

64.Karen A., Russell D., Lawrence L., Jennifer S. Therapeutic use of warfarin and other vitamin K antagonists. Up To Date 19.3.2013. URL: http: //www.uptodate.com/home.

65.Keeling D. Duration of anticoagulation: decision making based on absolute risk. Blood Rev 2006; 20:173-178.

66.Kim J., Yadava M., An I.C., Sayeed A., Laird-Fick H.S., Gourineni V., Abela G.S. Coagulopathy and Extremely Elevated PT/INR after Dabigatran Etexilate Use in a Patient with End-Stage Renal Disease. Case Rep Med. 2013; 2013:131395.

67.Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., Ahlsson A., Atar D., Casadei B., Castella M., Diener H.C., Heidbuchel H., Hendriks J., Hindricks G., Manolis A.S., Oldgren J., PopescuB.A., Schotten U., Van Putte B., Vardas P. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS: The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESCEndorsed by the European Stroke Organisation (ESO). // Eur Heart J 2016; doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.

68.Kubitza D., Becka M., Mueck W. et al. The effect of extreme age, and gender, on the pharmacology and tolerability of rivaroxaban— an oral direct Factor Xa inhibitor. Blood 2006; 108: Abstract 905.

69.Lin I. et al. Real-world Bleeding Risk among Non-Valvular Atrial Fibrillation (NVAF) Patients Prescribed Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban and Warfarin: Analysis of Electronic Health Records. // Eur Heart J. 2015;36:Abstract Supplement 1084.

70.Lindhoff-Last E., Samama M.M., Ortel T.L., Weitz J.I., Spiro T.E.. Assays for measuring rivaroxaban: their suitability and limitations. Ther Drug Monit. 2010;32:673-679.

71.Lip G. Y., Frison L., Halperin J. L.,. Lane D. A. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal / Liver Function,

Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score // J Am Coll Cardiol — 2011.— Vol. 57.— P. 173-180.

72.Lip G.Y.H., Keshishian A., Kamble S., Pan X., Mardekian J., Horblyuk R., Hamilton M. Real-world comparison of major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban, or warfarin. A propensity score matched analysis. // Thromb Haemost. 2016; 19; 116

(5).

73.Lippi G., Favaloro E.J. Activated partial thromboplastin time: new tricks for an old dogma. // Semin Thromb Hemost. 2008; 34:604-611.

74. Lu G., DeGuzman F., Karbarz M.J., et al. Reversal of rivaroxaban mediated anticoagulation in animal models by a recombinant antidote protein (r-antidote, PRT064445) Paris: 2011. Presented at the European Society of Cardiology Congress.

75.Masseria C., et al. Clinical and demographic characteristics according to dosage among nonvalvular atrial fibrillation patients newly initiated on novel oral anticoagulants. // European Heart Journal. 2015; 36:Abstract Supplement 1079.

76.Massimo Zoni-Berisso, Fabrizio Lercani, Tiziana Carazza, Stefano Domenicucci. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clinical epidemiology 2014:6 213-220.

77.Miyasaka Y., Barnes M.E., Gersh B.J., et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. // Circulation 2006; 114:119-125.

78.Morishima Y., Kamisato C. Laboratory measurements of the oral direct factor xa inhibitor edoxaban: comparison of prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and thrombin generation assay. // Am J Clin Pathol. 2015;143:241-247.

79.Mueck W., Becka M., Kubitza D., Voith B., Zuehlsdorf M. Population model of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban - an oral, direct Factor Xa inhibitor - in healthy subjects. // Int J Clin Pharmacol Ther. 2007; 45:335-344.

80.Mueck W., Becka M., Kubitza D., Voith B., Zuehlsdorf M. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. // Thromb Haemost. 2008; 100:453-461.

81.Mueck W., Eriksson B.I., Bauer K.A., Borris L., Dahl O.E., Fisher W.D., Gent M., Haas S., Huisman M.V., Kakkar A.K., Kalebo P., Kwong L.M., Misselwitz F., Turpie A.G. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban - an oral, direct factor Xa inhibitor - in patients undergoing major orthopaedic surgery. // Clin Pharmacokinet. 2008; 47:203-216.

82.Naccarelli G.V., Varker H., Lin J., Schulman K.L. Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States. Am J Cardiol 2009;104 (11):1534-9.

83.Nakagawa K., Hirai T., Takashima S. et al. Chronic kidney disease and CHADS (2) score independently predict cardiovascular events and mortality in patients with nonvalvular atrial fibrillation // Am J Cardiol — 2011.— Vol. 107.— P. 912-916.

84.National guidelines forthe diagnosis and treatment of atrialfibrillation. Rational Pharmacother Card 2011;4(suppl):1-80. Russian (Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий. РФК 2011; 4 (приложение): 1-80.

85.Nessel C., Mahaffey K., Piccini J., et al. Incidence and Outcomes of Gastrointestinal Hemorrhage in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Rivaroxaban or Warfarin: Results From the ROCKET AF Trial Free To View. CHEST. 2012; 142 (meeting abstracts): 84A-84A.

86.Olesen J.B., Lip G.Y., Hansen P.R., et al. Bleeding risk in 'real world' patients with atrial fibrillation: comparison of two established bleeding prediction schemes in a nationwide cohort. // J Thromb Haemost 2011; 9: 1460-1467.

87.Patel M. R., Mahaffey K. W., Garg J.et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation // N. Eng. J. Med.— 2011.— Vol. 365.— P. 883891.

88.Pfizer Inc. Eliquis Product Monograph (Canada). 2014:1-66.

89.Pisters R., Lane D., Neiwlaat R. et al A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. // Chest, 2010, 138 (5), 1093-1100.

90.Pollack C.V. et al. Idarucizumab for Reversal of the Anticoagulant Effects of Dabigatran in Patients in an Emergency Setting of Major Bleeding, Urgent Surgery, or Interventions. 1130M-05. Presented on 2 April 2016 at the American College of Cardiology 65th Annual Scientific Session and Expo, Chicago.

91.Rafiq S., Johansson P.I., Kofoed K.F., Olsen P.S. & Steinbüchel DA (2016) Preoperative hemostatic testing and the risk of postoperative bleeding in coronary artery bypass surgery patients. // J Card Surg 31(9): 565-571.

92.Rohde G. Determination of rivaroxaban - a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor - in human plasma by high-performance liquid chromatography - tandem mass spectrometry. // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2008;872:43-50.

93.Roldán V., Marín F., Fernández H., et al. Predictive value of the HAS-BLED and ATRIA bleeding scores for the risk of serious bleeding in a 'real world' anticoagulated atrial fibrillation population. // Chest 2012. [Epub ahead of print] DOI 10.1378/chest. 12-0608 PubMed PMID: 22722228.

94.Russmann S., Gohlke-Barwolf C., Jahnchen E. et al. Age-dependent differences in the anticoagulant effect of phenprocoumon in patients after heartvalve surgery. // Eur J Clin Pharmacol 1997;52:31-35.

95.Sam Mirzaee et al. Bleeding Events Associated with Novel Anticoagulants: A Case Series. // Heart, Lung and Circulation 2013;22:1043-1047.

96.Samama M.M., Martinoli J.L., LeFlem L., Guinet C., Plu-Bureau G., Depasse F., Perzborn E. Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban - an oral, direct fac tor Xa inhibitor. // Thromb Haemost.2010;103:815-825.

97.Savelieva I. et al. Ann Med 2007; 39:371-91.

98.Siegbahn A. et al. D-dimer and factor VIIa in atrial fibrillation - prognostic values for cardiovascular events and effects of anticoagulation therapy. A RE-LY

substudy. // Thromb Haemost. 2016 May 2;115(5):921-30. doi: 10.1160/TH15-07-0529. Epub 2016 Jan 28.

99.Stewart S., Hart C.L., Hole D.J., McMurray J.J. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/ Paisley study. // Heart 2001; 86: 516-521.

100. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Comparison of 12 risk stratification schemes to predict stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. // Stroke. - 2008. - Vol. 39. P. 1901-10.

101. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. // Neurology. - 2007. Vol. 69. - P.546-554.

102. Tepper P. et al. Real-world comparison of bleeding risks among non-valvular atrial fibrillation patients on apixaban, dabigatran, rivaroxaban: cohorts comprising new initiators and/or switchers from warfarin. // Eur Heart J. 2015;36:Abstract Supplement 339.

103. Tobu M., Iqbal O., Hoppensteadt D., Neville B., Messmore H.L., Fareed J. Anti-Xa and anti-IIa drugs alter international normalized ratio measurements: potential problems in the monitoring of oral anticoagulants. // Clin Appl Thromb Hemost. 2004;10:301-309.

104. Tripodi A., Chantarangkul V., Guinet C., Samama M.M. The International Normalized Ratio calibrated for rivaroxaban has the potential to normalize prothrombin time results for rivaroxaban-treated patients: results of an in vitro study. // J Thromb Haemost. 2011;9:226-228.

105. Tripodi A., Padovan L., Testa S., Legnani C., Chantarangkul V. How the direct oral anticoagulant apixaban affects hemostatic parameters. Results of a multicenter multiplatform study. // Clin Chem Lab Med. 2015 Feb;53(2):265-73.

106. Ucar H. I., M. Oc, M. Tok, O. F. Dogan, B. Oc, A. Aydin, B. Farsak, M. Guvener, A. C. Yorgancioglu, R. Dogan, M. Demircin and I. Pasaoglu (2007). "Preoperative fibrinogen levels as a predictor of postoperative bleeding after open heart surgery." Heart Surg Forum 10(5): E392-396.

107. Van Ryn J., Sieger P., Kink-Eiband M., et al. New Orleans, LA: 2009. Adsorption of dabigatran etexilate in water or dabigatran in pooled human plasma by activated charcoal in vitro. Paper presented at 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Suryanarayan D, Schulman S. Potential antidotes for reversal of old and new oral anticoagulants.Thromb Res. 2014;133:S158-S166.

108. Van Ryn .J, Stangier J., Haertter S., Liesenfeld K.H., Wienen W., Feuring M., Clemens A. Dabigatran etexilate-a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. // Thromb Haemost. 2010;103:1116-1127.

109. Ward .F, McGovern R., Cotter P.E. Troponin-I is a predictor of a delayed diagnosis of atrial fibrillation in acute ischemic stroke and transient ischemic attack. // J Stroke Cerebrovasc Dis 2015; 24:66-72.

110. Warkentin T.E., Margetts P., Connolly S.J., Lamy A., Ricci C., Eikelboom J.W. Recombinant factor VIIa (rFVIIa) and hemodialysis to manage massive dabigatran-associated postcardiac surgery bleeding. // Blood.2012;119:2172-2174.

111. Weitz J. I. New oral anticoagulants in development. // Thromb Haemost. 2010;103:62-70.

112. Westendorf J., Ageno W. Benefit-risk profile of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in the management of venous thromboembolism. // Thromb Haemost. 2014;16:113-128. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals; 2011.

113. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. // Stroke. 1991. Vol. 22. P. 983-988.

114. Wong P.C., Crain E.J., Watson C.A., Xin B. Favorable therapeutic index of the direct factor Xa inhibitors, apixaban and rivaroxaban, compared with the thrombin inhibitor dabigatran in rabbits. // J Thromb Haemost.2009;7:1313-1320.

115. Wychowski M.K., Kouides P.A. Dabigatran-induced gastrointestinal Bleeding in an elderly patient with moderate renal impairment. // Ann Pharmacother. 2012;46:e10.

116. Yeo C.H., Eranki V., Pillai A., Morrison G. Rivaroxaban and its Effect on International Normalised Ratio-A Prospective Study of 28 Hip and Knee Arthroplasty Patients. // American Medical Journal. 2012;3:126-129.

117. Ziad Hijazi, Agneta Siegbahn, Ulrika Andersson, Christopher B. Granger, John H. Alexander, Dan Atar, Bernard J. Gersh, Puneet Mohan, Veli-Pekka Harjola, John Horowitz, Steen Husted, Elaine M. Hylek, Renato D. Lopes, John J.V. McMurray, Lars Wallentin. High-sensitivity troponin I for risk assessment in patients with atrial fibrillation: insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial. // Circulation 2014; 129:625-634.

118. Ziad Hijazi et al. The novel biomarker-based ABC (age, biomarkers, clinical history)-bleeding risk score for patients with atrial fi brillation: a derivation and validation study. // Lancet 2016; 387: 2302-11.