Вторые опухоли у пациентов, излеченных в детстве от злокачественных новообразований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Михайлова, Светлана Николаевна

• Михайлова, Светлана Николаевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Михайлова, Светлана Николаевна

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ......................................................................32

2.1. Характеристика когорты пациентов с первичными опухолями, получивших лечение с 1998 по 2012 гг.............................................................................................32

2.2. Группа пациентов с первичными солидными опухолями..............................33

2.3. Группа пациентов с первичными гемобластозами..........................................53

2.4. Характеристика когорты пациентов с вторыми опухолями...........................63

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ...........................................................................................65

3.1. Частота, риск и сроки развития вторых злокачественных новообразований при различных первичных нозологиях.......................................................................65

3.1.1. Когорта пациентов с первичными солидными опухолями............................67

3.1.2. Группа опухолей костей.....................................................................................68

3.1.3. Опухоли мягких тканей......................................................................................72

3.1.4. Группа нейрогенных опухолей..........................................................................75

3.1.5. Группа опухолей почки......................................................................................77

3.1.6. Группа герминогенных опухолей......................................................................79

3.1.7. Группа пациентов с ретинобластомой..............................................................81

3.1.8. Группа опухолей печени....................................................................................85

3.1.9. Группа опухолей центральной нервной системы............................................86

3.2. Когорта пациентов с первичными гемобластозами........................................87

3.2.1. Группа острых лейкозов и неходжкинских лимфом.......................................87

3.2.2. Группа пациентов с лимфомой Ходжкина.......................................................90

2

3.2.3. Группа пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса...........................93

3.3. Заключение к главе III........................................................................................93

ГЛАВА IV. ХАРАКТЕРИСТИКА ВТОРЫХ ОПУХОЛЕЙ И..................................96

ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ИХ ВОЗНИКНОВЕНИЕ......................................96

4.1. Характеристика пациентов со вторыми солидными опухолями.................102

4.1.1. Вторые опухоли щитовидной железы.............................................................104

4.1.2. Вторые опухоли костей (остеосаркома и опухоли ССЮ)............................111

4.1.3. Вторые опухоли молочной железы.................................................................120

4.1.4. Вторые опухоли шейки матки.........................................................................125

4.1.5. Вторые опухоли мягких тканей.......................................................................129

4.1.6. Вторые нейрогенные опухоли.........................................................................133

4.1.7. Вторые опухоли ЦНС.......................................................................................137

4.1.8. Прочие вторые солидные опухоли..................................................................139

4.2. Характеристика пациентов со вторыми гематологическими опухолями ... 144

4.2.1. Вторые острые лейкозы и НХЛ.......................................................................146

4.2.2. Вторая лимфома Ходжкина.............................................................................154

4.2.3. Второй гистиоцитоз из клеток Лангерганса...................................................156

4.3. Заключение к главе IV......................................................................................157

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ. 160

ВЫВОДЫ.....................................................................................................................174

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................176

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................................178

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................180

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вторые опухоли у пациентов, излеченных в детстве от злокачественных новообразований»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

За последние годы программы химио— и лучевой терапии злокачественных новообразований были модифицированы с целью лучшего соотношения их эффективности и токсичности. С увеличением количества пациентов, находящихся в длительной ремиссии, стала возможной оценка отдаленных результатов специальной противоопухолевой терапии. Отмечается, что современные возможности лечения опухолей детского возраста улучшили прогноз заболевания, но одновременно с этим увеличился риск развития последствий противоопухолевой терапии, в ряду которых одними из самых неблагоприятных являются вторые опухоли, значительно ухудшающие качество жизни пациентов и угрожающие им смертельным исходом.

Проблема вторых опухолей - предмет изучения исследователей многих стран. При этом актуальными направлениями изучения являются поиск факторов развития вторых опухолей, их частота и взаимосвязь с характером лечения первых опухолей, выживаемость пациентов со вторыми опухолями, разработка профилактических мероприятий. По результатам ретроспективных исследований, основанных на многолетних клинических наблюдениях за пациентами, в детстве излеченными от онкологических заболеваний, частота вторых опухолей составляет от 3,5% до 8% ^агЬее J., 2004).

Большой интерес в изучении проблемы представляет оценка факторов риска вторых опухолей в зависимости от проводимой химиолучевой терапии. Существуют научные данные о том, что такими факторами могут являться применение эпиподофиллотоксинов (этопозид, тенипозид), алкилирующих препаратов (циклофосфан), антрациклинов (доксорубицин), лучевой терапии в высоких дозах, наличие у больных генетических мутаций.

В среднем вторые опухоли выявляются через 8—10 лет от установления диагноза первой опухоли. Одной из часто встречаемых вторых опухолей является рак щитовидной железы. Так, в многоцентровом исследовании, проведенном в

58 госпиталях Германии, Австрии, Швейцарии, этот показатель приводится на уровне 7,5% (Black P. и соавт., 2003).

Риск возникновения постлучевых злокачественных новообразований (костные саркомы, рак щитовидной железы, рак молочной железы, опухоли кожи) выше, если лечение первой опухоли проводилось в более раннем возрасте ребенка или в период его быстрого роста. Так. J.P. Neglia (2001) отмечает, что девочки в возрасте 10—16 лет, получавшие лучевую терапию, имеют наибольший риск развития рака молочной железы. По генеалогическим данным в 94,1% наблюдений вторые опухоли расценены как мутации de novo.

С учетом приведенных данных, актуальным является анализ эпидемиологии, клинико—генетических особенностей и факторов риска развития вторых опухолей. Необходима организация длительного постоянного диспансерного наблюдения, скрининг пациентов, в детстве излеченных от злокачественных опухолей, с целью ранней диагностики и лечения отдаленных результатов перенесенной противоопухолевой терапии, в том числе вторых опухолей.

Цель исследования

Изучение эпидемиологии, заболеваемости и выживаемости пациентов со вторыми опухолями, излеченных в детском возрасте от первичных злокачественных новообразований, с целью создания системы профилактических мероприятий.

Задачи исследования

1. Оценить частоту развития вторых опухолей у пациентов, излеченных от онкологических заболеваний в детском возрасте.

2. Оценить риск развития вторых опухолей в целом и в различных группах первичных пациентов.

3. Выявить нозологии у пациентов с первичными солидными опухолями при которых повышена частота и риск развития вторых опухолей.

4. Выявить нозологии у пациентов с первичными гемобластозами при которых повышена частота и риск развития вторых опухолей.

5. На основании статистического анализа определить наиболее часто встречающиеся типы вторых опухолей и факторы, влияющие на их возникновение.

6. Оценить влияние второй опухоли на общую выживаемость пациентов с онкопатологией.

7. Разработать алгоритм диспансеризации у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Научная новизна

В представленном исследовании впервые в России на репрезентативном клиническом материале всесторонне проведено изучение частоты и риска возникновения вторых опухолей у пациентов, излеченных от онкологических заболеваний в детском возрасте в зависимости от гистологического диагноза, интенсивности проведенной терапии, наследственной предрасположенности. Определены эпидемиологические, гистологические и клинические параметры вторых опухолей, рассмотрена взаимосвязь между гистологическими вариантами первичных и вторых опухолей. Также рассмотрены подходы к диспансерному наблюдению и лечению вторых опухолей.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования определены группы пациентов с первичными опухолями с наиболее высокой частотой и риском развития вторых злокачественных новообразований при сроке наблюдения более 15 лет. Проведен анализ взаимосвязи интенсивности и вида терапии, полученной в процессе лечения первичной опухоли, и риска развития второй опухоли. Также определены наиболее частые локализации и гистологические типы вторых опухолей, встречающиеся у детей, излеченных от первичных злокачественных новообразований. На основании анализа данных настоящего исследования предложен алгоритм диспансерного наблюдения за этой категорией пациентов.

Результаты исследования представлены в рецензированных журналах и на конференциях, посвященных проблемам детской онкологии в России и за рубежом.

Методы и методология исследования

Проведен анализ результатов лечения 5875 пациентов с первичными злокачественными новообразованиями, получавших лечение и наблюдавшихся в НИИ Детской онкологии гематологии ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н. Блохина» Минздрава в период с 1998 по 2012г.г.

Для оптимизации диагностической и лечебной помощи изучена структура первичной обращаемости детей и подростков до 18 лет с различными видами злокачественных новообразований. По результатам проведенного автором анализа выделены группы пациентов с первично-солидными опухолями (4524) и гемобластозами (1351). Изучены особенности лечения, диагностики и результаты лечения в каждой группе. Всесторонне проанализированы дозы химиопрепаратов, режимы введения, зоны облучения и суммарные дозы лучевой нагрузки. Выделены риски развития вторых опухолей. Полученные результаты подтверждены данными обследования и генетических исследований. В процессе исследования выявлены риски развития вторых опухолей при различных нозологиях у пациентов с солидными опухолями и с гемобластозами, проведен сравнительный анализ. Разработан алгоритм диспансерного наблюденияпациентов, в детстве излеченных от злокачественных образований.

Научные положения, выносимые на защиту

По мере увеличения сроков наблюдения за пациентами, перенесшими в детском возрасте ЗНО, отмечается прогрессивное нарастание частоты и риска возникновения вторых опухолей, от 0,5% до 4,2% в первые 0—5 и 10—15 лет, соответственно. Чаще всего возникают вторые раки щитовидной и молочных желез, опухоли мягких тканей, а также вторые острые лейкозы.

Нозология вторых опухолей зависит от кумулятивной дозы алкилирующих

агентов для вторых острых лейкозов. Первичное лечение опухолей с

применением ЛТ (локальной или краниальной) является фактором риска для

развития второго РЩЖ и РМЖ, вероятно, как за счет индукции гормональных

нарушений, так и прямого повреждения органа. Риск развития вторых опухолей

достоверно выше в группе пациентов с первичными гемобластозами по

7

сравнению с первичными солидными опухолями. Наблюдение за группами первичных пациентов с РБ и герминогенными опухолями указывают на роль генетических факторов (мутации в генах—супрессорах, прежде всего гена ЯШ).

Пристальное диспансерное наблюдение и онкологическая настороженность в отношении пациентов, излеченных в детстве от ЗНО, обеспечивает раннее выявление и хорошие результаты лечения ВО при их возникновении.

Внедрение результатов исследования Результаты проведенного исследования внедрены в практику в поликлинике и клинических подразделениях НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 2 глав собственных результатов, обсуждения, выводов , практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, включающего 9 отечественных и 92 зарубежных источника. Материалы изложены на 190 страницах машинописного текста, иллюстрированы 28 таблицами и 35 рисунками.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиологическая характеристика вторых опухолей у пациентов, в детстве излеченных от онкологических заболеваний

В последние десятилетия в лечении злокачественных новообразований (ЗН) у детей достигнуты значительные успехи, позволившие получить высокие показатели выживаемости, достигающие 80% [1, 2]. Данный результат является следствием достижений иммунологии, молекулярной биологии и цитогенетики, позволивших определить биологические основы онкогенеза, создать риск— адаптированные подходы в терапии ЗН и синтезировать новые лекарственные препараты, действующие на молекулярные мишени злокачественной трансформации клетки (таргетные агенты) [3, 4]. Несомненным достижением стало совершенствование протоколов сопроводительного лечения больных. [5, 6]. Число людей, в детстве излеченных от онкологического заболевания значительно возросло, о чем свидетельствуют данные Olsen J. и Taylor A., согласно которым одному из 640 человек в возрасте от 20 до 39 лет в детстве проводилось лечение по поводу ЗН. В северных странах (Дания, Исландия, Норвегия, Финляндия и Швеция) лица, перенесшие в детстве или подростковом возрасте рак, составляют 0,1% населения [6, 7]. В США число лиц, излеченных от ЗН достигло 13 миллионов человек [8]. Одновременно с этим стало очевидно, что с увеличением числа выживших пациентов и сроков наблюдения за ними необходимо все большее внимание уделять проблеме отдаленных последствий проведенного лечения.

В течение длительного времени у пациентов, излеченных в детстве от злокачественных опухолей, наблюдается рост показателей заболеваемости и смертности, обусловленных проведенным противоопухолевым лечением [1, 5]. Возникновение этих последствий обусловлено такими факторами как нозологическая форма первичного онкологического заболевания, характер проведенной терапии, генетические особенности пациента, возраст излеченного на момент диагностики первичной опухоли [9]. Так, по данным исследования,

посвященного проблемам здоровья лиц, в детстве излеченных от злокачественных

9

опухолей (Childhood Cancer Survivor Study (CCSS)), 62,3% пациентов, перенесших онкологическое заболевание в детском возрасте, имеют одно хроническое заболевание; 37,6% — два, а 23,8% — три и более [10]. Относительный риск (RR) развития хронического заболевания по сравнению с сиблингами составляет 3,3, а относительный риск возникновения жизнеугрожающих заболеваний - 8,2. Наибольший риск развития тяжелых хронических заболеваний отмечен среди пациентов с опухолями костной системы (RR = 38,9), опухолями ЦНС (RR = 12,6) и лимфомой Ходжкина (ЛХ) (RR = 10,2), причем данный показатель оказался выше у лиц женского пола. Следовательно, современные программы терапии злокачественных опухолей у детей должны преследовать цель не только получения максимальных показателей выживаемости детей, но и достижения высокого качества жизни и минимально выраженной степени отдаленных побочных эффектов.

Вторые злокачественные опухоли (ВЗО) являются одним из самых тяжелых

отдаленных последствий проводимой терапии онкологических заболеваний. В

структуре онкологических заболеваний взрослых и детей ВЗО составляют 16%

[11] и оказывают значительное отрицательное воздействие как на качество жизни

пациентов, так и на ее продолжительность [1]. К 20 годам наблюдения показатели

смертности от ВЗО у лиц, излеченных в детстве от онкологических заболеваний,

превышают таковые от первичных опухолей [5]. Согласно результатам

исследования, проведенного Olsen J. et al., в которое вошли 47697 человек за

период наблюдения с 1943 по 2005гг., стандартизированное отношение

заболеваемости (SIR) для вторых злокачественных опухолей составило в среднем

3,3 (95% CI = 3,1 - 3,5), при этом наибольшее значение данного показателя имело

место во время второй декады наблюдения (SIR 7,8), постепенно снижаясь с

увеличением временного интервала между диагностикой первого и второго

злокачественного новообразования [7]. Аналогичные данные были получены

Jenkinson H.C. et al. (в исследование включено 16541 пациентов, находившихся в

ремиссии первого ЗН не менее 3—х лет) [12]. В других работах не было получено

снижения или «плато» частоты ВЗО по мере увеличения времени наблюдения за

10

пациентами. Напротив, частота ВЗО со временем только возрастала [7, 13, 14]. Так, частота развития вторых опухолей (ВО) через 15 лет составляла 4,17%, через 20 лет - 5,37%, а через 30 лет - 10,85% [15]. Похожие данные оказались результатом исследования Grundmann R. и Meyer F., где ВО развивались у 5% лиц, через 15 лет после излечения от ЗН, а при периоде наблюдения 25 лет данный показатель возрастал до 15% [16].

По данным Научного центра медицинской экологии Восточно—Сибирского Научного центра Сибирского отделения РАМН вторые злокачественные опухоли за период наблюдения от 1 до 6 лет развились у 3,2% детей, ранее излеченных от онкологической патологии [17]. К сожалению, как показывают зарубежные исследования, период наблюдения в 6 лет является недостаточным для определения истинной частоты ВО, поскольку со временем продолжается рост ВЗО, но в России работ, анализирующих частоту ВЗО в более отдаленные периоды, после диагностики первой злокачественной опухоли нет.

Данные по кумулятивной заболеваемости ВЗО в зарубежной литературе весьма противоречивы. Так, по результатам ряда исследований, частота развития ВЗО к 20 годам наблюдения после диагностированной первой злокачественной опухоли, составляет 3,3% [1, 13, 18—20], тогда как по другим этот показатель выше в 4 раза и составляет 12% [21]. Подобные противоречия могут быть обусловлены тем, что литературные данные разрознены во времени и представлены сообщениями из клиник разных стран, где используются свои классификации опухолевых процессов и методы терапии первой опухоли могут быть различными.

Структура ВО разнообразная и по данным Friedman D.L. et al., полученным при наблюдении 14359 пациентов, излеченных в детском возрасте от онкологических заболеваний, ВО были диагностированы у 1402 (9,8%). Злокачественная природа второй опухоли установлена у 802 больных, при этом у 67 пациентов были диагностированы третьи и последующие опухоли [1]. В структуре ВЗО преобладали рак молочной железы (РМЖ) (23,4%), рак

щитовидной железы (РЩЖ) (16%), саркомы мягких тканей (9,1%), опухоли ЦНС (9,6%), лейкозы (5,1%) и лимфомы (4,1%) [1].

Кумулятивная заболеваемость для всех вторых опухолей, как злокачественных, так и доброкачественных за 30 лет составила 20,5%, а для ВЗО - 7,9%. При этом данный показатель оказался выше для пациентов, получавших лечение по поводу ЛХ — 18,4%, саркомы Юинга — 10,1% и сарком мягких тканей — 8,85%. Ниже оказалась кумулятивная заболеваемость у лиц, перенесших медуллобластому — 7,8%, остеогенную саркому — 6%, нейробластому — 5,9%, неходжкинские лимфомы (НХЛ) — 5,8%, лейкозы — 5,6%. Менее 5% кумулятивная заболеваемость была при астроцитоме и опухолях почки [1] (Таблица 1).

По данным Савва Н.Н. и др. , при анализе пациентов со ВО, в структуре первичных опухолей преобладали гемобластозы (66,1%), среди которых чаще встречались острые лейкозы [22]. Полученные результаты являются закономерными, поскольку в структуре заболеваемости детей ЗН гемобластозы находятся на первом месте [23]. После успешной терапии ОЛЛ, через 5 лет частота развития ВЗО составила 2,1%, через 10 лет - 4,9% и через 15 лет - 9,4%. Среди ВЗО преобладали ОМЛ/МДС, НХЛ, опухоли кожи и солидные опухоли

[24], одним из объяснений повышенному риску развития ВЗО является хромосомная нестабильность, возникающая в результате проведенного лечения

[25].

Таблица 1 — Частота развития вторых злокачественных опухолей, в зависимости от морфологического варианта первичной опухоли [1].

Первая злокачественная опухоль Частота вторых злокачественных опухолей, %

ЛХ 18,4

Саркомы мягких тканей 8,8

Остеосаркома 6

Саркома Юинга 10,1

Нейробластома 5,9

НХЛ 5,8

Лейкозы 5,6

Медуллобластома 7,8

Астроцитома 4,7

Опухоли почек 4

Кроме наиболее часто встречающихся вариантов ВЗО, было показано, что частота меланомы у лиц, в детстве излеченных от ЗН в 2,5 раза выше, чем в группе сверстников без ЗНО в анамнезе [26].

В исследовании Friedman D.L. et al. наибольший риск развития ВЗО имели пациенты, которым в детстве было проведено лечение по поводу ЛХ (SIR = 8,7 (7,7—9,8)) и саркомы Юинга (SIR = 8,5 (6,2 - 11,7)) [1]. Избыточный абсолютный риск также был выявлен для данных нозологий EAR - 6,9 и 5,1, соответственно. Частота ВЗО через 5, 10 и 20 лет после диагностики опухолей семейства саркомы Юинга оказалась 2,1%, 4.4%, 8,0%, соответственно [27].

Средний возраст пациентов на момент диагностики первой опухоли составляет от 6 до 8,6 лет. [18, 28]. Период между развитием первой и второй опухоли может быть различным для разных вариантов опухолей. По данным Friedman D.L. et al. продолжительность периода в среднем составила 17,8 (5,0 -35,2) лет [1]. В другой работе - от 7,6 до 19.7 лет [29] (Таблица 2).

Таблица 2 — Время до развития второй злокачественной опухоли в зависимости от нозологического варианта первичной опухоли.

Нозология первой злокачественной Время до развития второй

опухоли злокачественной опухоли, годы

Лейкозы 7,6

Лимфомы 9,8

Рак щитовидной железы 17

Опухоли желудочно—кишечного 19,7

тракта

Наиболее коротким период времени до возникновения ВО оказался при лейкозах - 7,6 лет, при РЩЖ - 17 лет и наиболее продолжительным - при опухолях ЖКТ - 19,7 лет [29]. Похожие данные получены Friedman D.L. et al., в исследовании которого период времени до развития ВО оказался 8,9 лет в случаях, когда первой опухолью были лейкозы, в то время как для вторых злокачественных новообразований тонкой и толстой кишки он был значительно продолжительнее и в среднем составлял 23,1 года [1] По данным Rihani R. et al. период до развития вторых гемобластозов также оказался достаточно коротким — от 35 до 63 месяцев [30].

1.2. Классификация и факторы риска развития вторых опухолей

В настоящее время единой классификации ВО нет и в зависимости от связи с первичной опухолью и особенностями проведенного лечения можно представить следующие возможности систематизации ВО:

По своему происхождению вторые опухоли делятся на следующие группы:

— композитные опухоли;

— индуцированные или вторичные опухоли;

— первично—множественные опухоли.

Композитные опухоли непосредственно связаны с уже имеющимся злокачественным заболеванием, например, бластный криз ХМЛ или трансформация фолликулярной лимфомы в более агрессивный вариант неходжкинской лимфомы - диффузную В—крупноклеточную [31, 32].

Индуцированные или вторичные опухоли связаны с проведенным лечением по поводу первой опухоли и возникают под действием мутагенных агентов, нарушающих стабильность генетического аппарата клетки. Подобным эффектом обладают цитостатики и лучевая терапия [33].

Первично—множественные опухоли по своему происхождению не связаны с первой опухолью и могут возникать одновременно (синхронно) или неодновременно с ней. Как правило, при первично—множественных опухолях выявляют комплексные генетические аберрации (делеции 13q13.3, транслокации с вовлечением 6р23) [34]. Новым направлением в определении генетических основ первично—множественных опухолей стало изучение микроРНК, по профилю активации, которых можно судить о наличии эпигеномных предпосылок для развития ЗН [35]. В литературе приводится уникальное наблюдение синдрома множественных злокачественных опухолей, когда у ребенка в возрасте 8 лет была диагностирована фибросаркома, в 13 лет - остеосаркома и в 19 лет - рак молочной железы [36].

В онкогенезе ВЗО играют большую роль внешние и внутренние факторы. Под внутренними факторами понимают иммунорегуляторные дисфункции и

генетические аберрации, которые стали известны для наследственно— обусловленной ретинобластомы [37].

К внутренним факторам риска развития ВЗО относят причины, связанные с самим пациентом (возраст на момент постановки диагноза первой опухоли, пол, наличие предшествующих генетических или наследственных синдромов), с нозологической формой первой опухоли, а также проведенным противоопухолевым лечением. По данным исследования, проведенного группой CCSS, факторами риска развития вторых опухолей (как доброкачественных, так и злокачественных) являются использование ЛТ в терапии первичной опухоли, женский пол, подростковый возраст на момент постановки диагноза первой опухоли и ЛХ, как нозологическая форма первой опухоли [1]. Классическим примером генетической предрасположенности к развитию ВЗО после проведенного в детстве химио—лучевого лечения являются наследственно— обусловленные формы ретинобластомы [38, 39].

Еще одним эндогенным фактором, который влияет на возникновение ВО является возраст, в котором была диагностирована первая ЗО. Так, ранний возраст пациента на момент диагностики первой опухоли (<10 лет) являлся фактором риска развития второй злокачественной опухоли ЦНС, щитовидной железы, мягких тканей и костной системы. Одновременно с этим для возникновения рака молочной железы (РМЖ), как второй опухоли, неблагоприятным фактором был подростковый возраст и проведение ЛТ в анамнезе, что, вероятно, связано с канцерогенным влиянием ЛТ на активно пролиферирующую ткань молочной железы в пубертатном периоде [1, 38, 40 —42].

Возраст пациента на момент диагностики первой опухоли косвенно влияет

на морфологический вариант ВЗО. Так, было показано, что у детей, излеченных

от первой опухоли в более младшем детском возрасте (менее 10 лет) среди ВЗО

преобладали опухоли ЦНС, щитовидной железы, саркомы мягких тканей и

костей. Тогда как у лиц женского пола и в случаях диагностики первой опухоли в

более старшем возрасте - рак молочной железы. Особенно четко данная

тенденция прослеживалась, если первой опухолью была ЛХ или нейробластома, в

15

лечении которых использовались высокие дозы антрациклиновых антибиотиков [1].

К эндогенным фактором, роль которых изучается в генезе ВЗО, относится пол пациента. В исследовании Olsen J.H. et al. проведен анализ частоты ВО в зависимости от пола. Оказалось, что относительный риск возникновения второй злокачественной опухоли среди людей, излеченных от онкологического заболевания в детском возрасте, был достоверно выше для лиц мужского пола (RR 3,8), по сравнению с женским (RR 3,0) [7]. По данным Friedman D.L. et al., напротив, частота ВО у лиц женского пола была выше [1].

Еще одним внутренним фактором, роль которого обсуждается в генезе ВО, следует отнести полиморфизм системы глутатион S—трансферазы, белков, участвующих в детоксикации и восстановлении поврежденной структуры ДНК, сниженная активность которых лежит в основе предрасположенности к ВО [43]. Кроме того, среди больных с наследственными генетическими синдромами (Ли— Фраумени, нейрофиброматоз 1 типа) отмечен повышенный риск развития ВО [44].

1.3. Роль биологических особенностей и терапии первой злокачественной

опухоли в возникновении вторых опухолей

В настоящее время определено большое количество цитогенетических аберраций, нарушений сигнальных путей, лежащих в основе онкогенеза. Часть из них является первичными генетическими событиями и под действием канцерогенных факторов активизирует опухолевую трансформацию клетки [33, 45].

Ретинобластома является уникальной моделью изучения возникновения ВО, поскольку при наследственно—обусловленной форме ретинобластомы высокий риск возникновения ВЗО за счет действия эндогенных (генетических) и экзогенных (химио—лучевое лечение) факторов.

Наследственно—обусловленные формы ретинобластомы отмечаются у 30—

40% больных. При этом у пациента имеет место билатеральная ретибластома или

случаи данного заболевания у других членов семьи. Частота возникновения ВО

16

(SIR) после терапии ретинобластомы составляет 20,4 (15,6—26,1), тогда как для спорадических случаев - 1,86 (0,96—3,24) по сравнению с общей популяцией [46].

У пациентов с наследственно—обусловленной формой ретинобластомы среди ВЗО чаще диагностировались саркомы мягких тканей, саркомы костей, меланома, карцинома мочевого пузыря и опухоли ЦНС [47]. Мягкотканные саркомы являлись наиболее частыми ВЗО и при спорадических случаях ретинобластомы. Повышенный абсолютный риск по сравнению с общей популяцией составляет для наследственно—обусловленных форм ретинобластомы 8,6 на 1000 человеко—дней. Относительный риск развития ВЗО костей — 314 (180—511), мягкотканных сарком - 243 (148—375), карциномы мочевого пузыря - 124 (34—319). Костные саркомы в 94% представлены остеосаркомами, а саркомы мягких тканей - лейомиосаркомами (35%) и рабдомиосаркомами. Среди случаев спорадической ретинобластомы статистически значимое повышение SIR было выявлено для сарком мягких тканей.

В случаях проведения ЛТ по поводу ретинобластомы, ВЗО были диагностированы у 89% пациентов, при этом в 40% случаев локализация этих новообразований находилась в зоне первичного облучения (63% мягкотканых сарком, 50% остеосарком и 10% случаев меланомы кожи). При возникновении ВЗО вне зоны облучения преимущественной локализацией сарком костей были нижние конечности, тогда как локализацией вторых злокачественных сарком мягких тканей были прямая кишка, мочевой пузырь, печень [46].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Михайлова, Светлана Николаевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Friedman, D.L. Subsequent neoplasms in 5—year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study / D.L. Friedman, J. Whitton, W. Leisenring, et al. // J Natl Cancer Inst. — 2010— Vol. 102. — № 14. — P. 1083— 1095.

2. Haddy, R.I. Lifetime follow—up care after childhood cancer / R.Haddy I., T.B. Haddy // J Am Board Fam Med. — 2010. — Vol. 23. — № 5. — P. 647—654.

3. Reiter, A. Non—Hodgkin's lymphomas of childhood and adolescence: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage - a report of the Berlin— Frankfurt—Munster Group / A. Reiter, M. Schrappe, R. Parwaresch et al. // J. Clin. Oncol. - 1995. - Vol. 13. - № 2. - P. 359—372.

4. Pуководство по химиотерапии опухолевых заболеваний // под ред. Н.И.Переводчиковой. - М.: «Практическая медицина», 2011. - 511с.

5. Acharya, S. Thyroid neoplasms after therapeutic radiation for malignancies during childhood or adolescence / S. Acharya, K. Sarafoglou, M. LaQuaglia, et al. // Cancer. — 2003. — Vol. 97. — № 10. — P. 2397—2403.

6. Taylor, A. J. Risk of thyroid cancer in survivors of childhood cancer: results from the British Childhood Cancer Survivor Study / A.J. Taylor, A.P. Croft, A.M. Palace, et al. // Int J Cancer. — 2009. — Vol. 125. — № 10. — P. 2400—2405.

7. Olsen, J.H. Lifelong cancer incidence in 47,697 patients treated for childhood cancer in the Nordic countries / J.H. Olsen, T.Moller, H.Anderson, et al. // J Natl Cancer Inst. — 2009. — Vol. 101. — № 11. — P. 806—813.

8. Gosain, R. Symptoms and symptom management in long—term cancer survivors / R. Gosain, K. Miller //Cancer J. - 2013. - Vol.19 - № 5. - P.405—409.

9. Mertens, A.C. Late mortality experience in five—year survivors of childhood and adolescent cancer: the Childhood Cancer Survivor Study / A.C. Mertens, Y. Yasui, J.P.Neglia, et al. // J Clin Oncol. — 2001. — Vol. 19. — № 13. — P. 3163— 3172.

10. Oeffinger, K.C. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer / K.C. Oeffinger, A.C.Mertens, C.A. Sklar, et al. // N Engl J Med. — 2006. — Vol. 355. — № 15. — P. 1572—1582.

11. Travis, L.B. The epidemiology of second primary cancers / L.B Travis // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2006. — Vol. 15. — № 11. — P. 2020—2026.

12. Jenkinson, H.C. Long—term population—based risks of second malignant neoplasms after childhood cancer in Britain / H.C. Jenkinson, M.M. Hawkins, C. A.Stiller, et al. // Br J Cancer. — 2004. — Vol. 91. — № 11. — P. 1905—1910.

13. Inskip, P.D. New malignancies following childhood cancer in the United States, 1973—2002 / P.D. Inskip, R.E. Curtis // Int J Cancer. — 2007. — Vol. 121. — № 10. — P. 2233—2240.

14. Meadows, A.T. Second neoplasms in survivors of childhood cancer: findings from the Childhood Cancer Survivor Study cohort / A.T. Meadows, D.L. Friedman, J.P. Neglia, et al. // J Clin Oncol. 2009. - Vol. 27. — №14. - Р. 2356—2362.

15. Hijiya, N. Acute leukemia as a secondary malignancy in children and adolescents: current findings and issues / N. Hijiya, K.K. Ness, R.C. Ribeiro, et al. // Cancer. — 2009. — Vol. 115. — № 1. — P. 23—35.

16. Grundmann RT. Second primary malignancy among cancer survivors — epidemiology, prognosis and clinical relevance / R.T. Grundmann, F. Meyer // Zentralbl Chir. - 2012. - Vol. 137. — №6. - Р. 565—574.

17. Евменова, О.А. Вторая опухоль у ребенка / О.А. Евменова, Е.П. Мацеха // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2004. — Том 1. — № 2. — P. 106—108.

18. Henderson, T.O. Risk factors associated with secondary sarcomas in childhood cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study / T. O. Henderson, P. Rajaraman, M. Stovall, et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2012. — Vol. 84. — № 1. — P. 224—230.

19. MacArthur, A. C. Risk of a second malignant neoplasm among 5—year survivors of cancer in childhood and adolescence in British Columbia, Canada / A. C. MacArthur, J. J. Spinelli, P. C. Rogers, et al. // Pediatr Blood Cancer. — 2007. — Vol. 48. — № 4. — P. 453—459.

20. Mike, V. Incidence of second malignant neoplasms in children: results of an international study / V. Mike, A. T. Meadows, G. J. D'Angio // Lancet. — 1982. — Vol. 8311. — №.2 — P. 1326—1331.

21. Leone, G. The incidence of secondary leukemias / G. Leone, L. Mele, A. Pulsoni, et al. // Haematologica. — 1999. — Vol. 84. — № 10. — P. 937—945.

22. Савва, Н.Н. Злокачественные новообразования у детей Республики Беларусь: Заболеваемость, выживаемость, смертность и паллиативная помощь / Н.Н. Савва, А.А. Зборовская, О.В. Алейникова. — Минск: ГУ РНМБ, 2008. — 184 с.

23. Детская онкология. Национальное руководство / под ред. М.Д.Алиева, В.Г.Полякова, Г.Л.Менткевича, С.А.Маяковой. - М.: Изд. группа РОНЦ, 2012. -681 с.

24. Tavernier, E. Secondary or concomitant neoplasms among adults diagnosed with acute lymphoblastic leukemia and treated according to the LALA—87 and LALA—94 trials / E. Tavernier, Q.H. Le, S. de Botton, et al. // Cancer. - 2007. -Vol.110. №12. - Р. 2747—2755.

25. Brassesco, M. S. Cytogenetic instability in childhood acute lymphoblastic leukemia survivors / M. S. Brassesco, D. J. Xavier, M. L. Camparoto, et al. // J Biomed Biotechnol. — 2011— Vol. 2011. — P.1—8.

26. Pappo, A.S. Melanoma as a subsequent neoplasm in adult survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study / A.S. Pappo, G.T. Armstrong, W. Liu, et al. //Pediatr Blood Cancer. - 2013. - Vol. 60. — №3. — Р. 461—466.

27. Sultan, I. Second malignancies in patients with Ewing Sarcoma Family of Tumors: A population—based study / I. Sultan, R. Rihani, R. Hazin, et al. //Acta Oncologica. - 2010. - №49. - Р.237-244.

28. Tabone, M. D. Outcome of radiation—related osteosarcoma after treatment of childhood and adolescent cancer: a study of 23 cases / M. D. Tabone, P. Terrier, H. Pacquement, et al. // J Clin Oncol. — 1999. — Vol. 17. — № 9. — P. 2789—2795.

29. Guerin, S. Concomitant chemo—radiotherapy and local dose of radiation as risk factors for second malignant neoplasms after solid cancer in childhood: A case-control study / S. Guerin, C. Guibout, A. Shamsaldin, M.—G. Dondon // Int. J. Cancer.

- 2006. - Vol.120. P.96-102.

30. Rihani, R. Secondary hematopoietic malignancies in survivors of childhood cancer: an analysis of 111 cases from the Surveillance, Epidemiology, and End Result—9 registry / R. Rihani, F. Bazzeh, N. Faqih, et al. // Cancer. - 2010. - Vol. 116.

— № 18. — P. 4385—4394.

31. Trimaldi, J.A. Follicular lymphoma with progression to diffuse large B— cell lymphoma and concurrent CD5—negative mantle cell lymphoma—3 entities in a lymph node / J.A. Trimaldi, J.W. Bowers, C. Bello et al. //Cancer Control. - 2014. -Vol.21. - №3. - P.251—254.

32. Клиническая онкогематология // под ред. М.А.Волковой. - М.: «Медицина», 2001. - 571с.

33. Заридзе Д.Г.Канцерогенез. — М.: «Медицина», — 2004. — 576с.

34. Morelle, A. Clinical and genetic characterization of basal cell carcinoma and breast cancer in a single patient. / A. Morelle, R. Cericatto, A.C. Krepischi, I.R. Ruiz // Springerplus. — 2014. — №3. — 454.

35. Qu, X. A three—marker FISH panel detects more genetic aberrations of AR, PTEN and TMPRSS2/ERG in castration—resistant or metastatic prostate cancers than in primary prostate tumors./ X. Qu, G. Randhawa, C. Friedman, B.F. Kurland, L. Glaskova // PLoS One. — 2013. — Vol.8 — №9. — p.e74671.

36. Cohen, R.J. The risk of developing second cancers among survivors of childhood soft tissue sarcoma / R.J. Cohen, R.E. Curtis, P.D. Inskip, et al // Cancer. — 2005. — Vol. 103— №11. — Р.2391—2396.

37. Gutjahr, P. Klinik und Praxis der Pädiatrischen Onkologie // Deutscher Ärzte—Verlag. — Köln, 1993 — 558 р.

38. Henderson, T. O. Secondary sarcomas in childhood cancer survivors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study / T.O. Henderson, J. Whitton, M. Stovall, et al. // J Natl Cancer Inst. — 2007. — Vol. 99. — № 4. — P. 300—308.

39. Hawkins M.M. Late deaths after treatment for childhood cancer / M.M. Hawkins, J.E. Kingston, L.M. Kinnier // WilsonArchives ofDisease in Childhood. — 1990. — №65. — P.1356—1363.

40. Neglia, J.P. New primary neoplasms of the central nervous system in survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study / J. P. Neglia, L. L. Robison, M. Stovall, et al. // J Natl Cancer Inst. — 2006. — Vol. 98. — № 21. — P. 1528—1537.

41. Sigurdson. A. J. Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood (the Childhood Cancer Survivor Study): a nested case—control study / A.J. Sigurdson, C.M. Ronckers, A.C. Mertens, et al. // Lancet. — 2005. — Vol. 365. — № 9476. — P. 2014—2023.

42. Tucker, M. A. Therapeutic radiation at a young age is linked to secondary thyroid cancer. The Late Effects Study Group / M.A. Tucker, P.H. J ones, J.D. Boice, Jr., et al. // Cancer Res. — 1991. — Vol. 51. — № 11. — P. 2885—2888.

43. Leone G. Incidence and susceptibility to therapy—related myeloid neoplasms / G. Leone, L. Fianchi, L. Pagano, et al // Chemico—Biological Interactions. — 2010. — vol. 184, — №1-2, — p. 39-45.

44. Lindor N.M. Mayo Familial Cancer Program. The concise handbook of family cancer syndromes./ N.M. Lindor, M.H. Greene // J Natl Cancer Inst. — 1998.— №90. — P. 1039-1071.

45. Ichikawa, M. Meiosis error and subsequent genetic and epigenetic alterations invoke the malignant transformation of germ cell tumor. / M. Ichikawa, Y. Arai, M. Haruta, et al. // Genes Chromosomes Cancer. — 2013. —№3 — P.274-286.

46. Marees, T. Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow—up / T. Marees, A. C. Moll, S. M. Imhof, et al. // J Natl Cancer Inst. — 2008. — Vol. 100. — № 24. — P. 1771-1779.

47. Moll A.C. Second primary tumors in patients with retinoblastoma. A review of the literature. / A.C. Moll, S.M. Imhof, L.M. Bouter, et al //Ophthalmic Genet. — 1997.—№ 18— P.27-34.

48. Fletcher, O. Lifetime risks of common cancers among retinoblastoma survivors. / O. Fletcher, D. Easton, K. Anderson, et al // J Natl Cancer Inst. — 2004. — Vol.96. — №5.— P.357-363.

49. Hijiya, N. Cumulative Incidence of Secondary Neoplasms as a First Event After Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia / N. Hijiya, M.M. Hudson, S. Lensing et al. // JAMA.— 2007.— Vol.297.— №11.— Р.1207-2715.

50. Perkins, S.M. Risk of subsequent malignancies in survivors of childhood leukemia / S.M. Perkins, T. Dewees, E.T. Shinohara, et al. // J Cancer Surviv. — 2013.

— Vol.7. — №4. — Р.544-550.

51. Кулева, С.А. Вторые злокачественные опухоли у детей с лимфомой Ходжкина, / С.А. Кулева, Н.В. Кочурова, Б.А. Колыгин // Детская онкология. — 2004. — Vol. 1. — №1 — P. 27—31.

52. Bhatia, S. Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin's disease / S. Bhatia, L.L. Robison, O. Oberlin, et al. // N Engl J Med. — 1996.

— Vol. 334. — № 12. — P. 745-751.

53. Moskowitz, C.S. Breast cancer after chest radiation therapy for childhood cancer / C.S. Moskowitz, J.F. Chou, S.L. Wolden, et al // J Clin Oncol. — 2014. — Vol.32. — №21. — Р.2217-2223.

54. Zang, E.A. Differences in lung cancer risk between men and women: Examination of the evidence. / E.A. Zang, E.L. Wynder //J. Nat. Cancer Inst. — 1996.

— №88. — Р. 183-192.

55. Sasco, A.J. Tobacco smoking and cancer: A brief review of recent epidemiological evidence. / Sasco, A.J.; Secretan, M.B.; Straif, K. // Lung Cancer. — 2004. — Suppl. 45. — Р.3-9.

56. Ginsberg, J.P. Long—term Survivors of Childhood Ewing Sarcoma: Report From the Childhood Cancer Survivor Study / J.P. Ginsberg, P. Goodman, W. Leisenring, et al. // J Natl Cancer Inst. — 2010. — Vol.102—№16. — Р.1272-1283.

57. Longhi, A. Late effects of chemotherapy and radiotherapy in osteosarcoma and Ewing sarcoma patients: the Italian Sarcoma Group Experience (1983—2006) /

Longhi A., Ferrari S, Tamburini A et al. // Cancer. — 2012. — Vol.118. —№20. — Р.5050-5059.

58. Felix, C.A. Secondary leukemias induced by topoisomerase—targeted drugs / Felix C.A. // Biochim Biophys Acta. — 1998. — Vol.1400. — № 1—3. — P.233-255.

59. Relling, M.V. Granulocyte colony—stimulating factor and the risk of secondary myeloid malignancy after etoposide treatment / Relling M.V., Boyett J.M., Blanco J.G., et al // Blood. — 2003. — №101. — Р.3862-3867.

60. Collins, M.K. Interleukin 3 protects murine bone marrow cells from apoptosis induced by DNA damaging agents / Collins M.K., Marvel J., Malde P. et al // J Exp Med. — 1992.— №176. — Р. 1043-1051.

61. Aplan, P.D. Site—specificDNA cleavage within the MLL breakpoint cluster region induced by topoisomerase II inhibitors. / Aplan P.D., Chervinsky D.S., Stanulla M. et al // Blood. — 1996. — Vol.87— №7 — Р.2649-2658.

62. Pui, C.H. Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia / Pui C.H., Ribeiro R.C., Hancock M.L., et al. // N Engl J Med. — 1991. — Vol. 325. — № 24. — P. 1682-1687.

63. Swerdlow, S.H. WHO Classification of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid tissues. — 4th Ed. — / S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. // International Agency for Research on Cancer. - Lyon, 2008. - Р. 439.

64. Кулева, С. А. Эволюция структуры индуцированных вторых опухолей на примере первичной саркомы Юинга у детей / С.А. Кулева // Онкология. — 2013. — Т. 14. — № 1 — P. 28—38.

65. Perkins, J.L. Nonmelanoma skin cancer in survivors of childhood and adolescent cancer: a report from the childhood cancer survivor study / Perkins J. L., Liu Y., Mitby P. A., et al. // J Clin Oncol. — 2005. — Vol. 23. — № 16. — P. 3733-3741.

66. Sadetzki, S. Risk of thyroid cancer after childhood exposure to ionizing radiation for tinea capitis / Sadetzki S., Chetrit A., Lubina A., et al. // J Clin Endocrinol Metab. — 2006. — Vol. 91. — № 12. — P. 4798-4804.

67. Mihailescu, D. Multiple neoplasms in an irradiated cohort: pattern of occurrence and relationship to thyroid cancer outcome / Mihailescu D., Shore— Freedman E., Mukani S., et al. // J Clin Endocrinol Metab. — 2002. — Vol. 87. — № 7. — P. 3236-3241.

68. Shore, R.E. Thyroid tumors following thymus irradiation / Shore R.E., Woodard E., Hildreth N., et al. // J Natl Cancer Inst. — 1985. — Vol. 74. — № 6. — P. 1177-1184.

69. Sigurdson, A.J. Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood (the Childhood Cancer Survivor Study): a nested case—control study / Sigurdson A.J., Ronckers C.M., Mertens A.C., et al. // Lancet. — 2005. — Vol. 365. — № 9476. — P. 2014-2023.

70. Acharya, S. Thyroid neoplasms after therapeutic radiation for malignancies during childhood or adolescence / Acharya S., Sarafoglou K., LaQuaglia M., et al. // Cancer. — 2003. — Vol. 97. — № 10. — P. 2397-2403.

71. Brignardello, E., Corrias A., Isolato G. et al. Ultrasound screening for thyroid carcinoma in childhood cancer survivors: a case series / Brignardello E., Corrias A., Isolato G. et al // J Clin Endocrinol Metab. — 2008. — Vol.93 — №12. — P. 48404843.

72. Schwartz, B. Risk of second bone sarcoma following childhood cancer: role of radiation therapy treatment / Schwartz B., Benadjaoud M.A., Cléro E. et al // Radiat Environ Biophys. — 2014. — Vol. 53— № 2. — P.381-390.

73. Robinson, E. Clinical aspects of postirradiation sarcomas. / Robinson E., Neugut A.I., Wylie P. // J Natl Cancer Inst. — 1988. — №.80. — P.233-240.

74. Bielack, S. Osteosarcoma of the trunk treated by multimodal therapy: Experience of the cooperative osteosarcoma study group COSS. / Bielack S., Wulff B., Delling G., et al // Med Pediatr Oncol — 1995. — №24. — P.6-12.

75. Weatherby, R.P. Postirradiation sarcoma of bone: Review of 78 Mayo Clinic cases. / Weatherby R.P., Dahlin D.C., Ivins J.C. // Mayo Clin Proc. — 1981. — №56. — P.294-306.

76. Henderson T. Risk Factors Associated with Secondary Sarcomas in Childhood Cancer Survivors: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study / T. Henderson, P. Rajaraman, M. Stovall, et al.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2012. — Vol.84. — №1.— Р.224-230.

77. Menu—Branthomme A. Radiation dose, chemotherapy and risk of soft tissue sarcoma after solid tumours during childhood. / Menu—Branthomme A., Rubino C., Shamsaldin A., et al// Int J Cancer. — 2004. — №110. — Р.87-93.

78. Jenkinson, H.C. A study of soft tissue sarcomas after childhood cancer in Britain./ Jenkinson H.C., Winter D.L., Marsden H.B., et al // Br J Cancer. — 2007. — №97. — Р.695-699.

79. Neglia, J.P. New primary neoplasms of the central nervous system in survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study / Neglia J.P., Robison LL., Stovall M. et al // Natl Cancer Inst. — 2006. — Vol.98. — №21. — Р.1528-1537.

80. Armstrong, G.T. Long—Term Outcomes Among Adult Survivors of Childhood Central Nervous System Malignancies in the Childhood Cancer Survivor Study / G.T. Armstrong, Q. Liu , Y. Yasui et al // Journal of the National Cancer Institute. — 2009. — Vol.101. — Issue 13. — Р.946-958.

81. Лимфомы у детей // под ред. Г. Л. Менткевича, С. А. Маяковой. — М.: «Практическая медицина», 2014. —238 с.

82. Oeffinger, K.C. Breast cancer surveillance practices among women previously treated with chest radiation for a childhood cancer / Oeffinger K.C., Ford J.S., Moskowitz C.S., et al. // JAMA. — 2009. — Vol. 301. — № 4. — P. 404—414.

83. Denlinger, C.S. Survivorship: healthy lifestyles, version 2.2014 / Denlinger C.S., Ligibel J.A., Are M., et al // J Natl Compr Canc Netw. — 2014. — Vol.12— №9. — Р. 1222-1237.

84. Boukheris, H. Risk of salivary gland cancer after childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study / Boukheris H., Stovall M., Gilbert E.S., et al // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2013. — Vol.85. — № 3. — Р.776-783.

85. Price, P.J. Transforming potential of the anticancer drug adriamycin. / Price P.J., Suk W.A., Skeen P.C.. et al. //Science. — 1975. — №187. — P.1200-1201.

86. Marquardt, H. Tumorigenicity in vivo and induction of malignant transformation and mutagenesis in cell cultures by adriamycin and daunomycin. / Marquardt H., Philips F.S., Sternberg S.S. // Cancer Res. — 1976. —№ 36. — P.2065-2069.

87. Frohling, S. Chromosomal abnormalities in cancer / Frohling S., Dohner H. // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 359. — № 7. — P. 722-734.

88. Nottage, K. Secondary colorectal carcinoma after childhood cancer / Nottage K., McFarlane J., Krasin M.J., et al // J Clin Oncol. — 2012. — Vol. 30—№ 20. — P. 2552-2558.

89. Wilson, C.L. Renal carcinoma after childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study / Wilson C.L., Ness K.K., Neglia J.P., et al // J Natl Cancer Inst. — 2013. — Vol.105. — №7. — P.504-508.

90. Menu—Branthomme, A. Radiation dose, chemotherapy and risk of soft tissue sarcoma after solid tumours during childhood / Menu—Branthomme A., Rubino C., Shamsaldin A., et al // Int J Cancer — 2004. — Vol. 110. — P. 87-93.

91. Henderson, T.O. Secondary gastrointestinal cancer in childhood cancer survivors: a cohort study / Henderson T.O., Oeffinger K.C., Whitton J., et al //Ann Intern Med. — 2012. — Vol.156. — №11. — P.757-766.

92. Danner—Koptik, K.E. Second malignancies after autologous hematopoietic cell transplantation in children / Danner—Koptik K.E., Majhail N.S., Brazauskas R., et al // Bone Marrow Transplant. — 2013. — Vol.48— №3. — P.363-368.

93. Cohen, A. Risk for secondary thyroid carcinoma after hematopoietic stem—cell transplantation: an EBMT Late Effects Working Party Study / Cohen A., Rovelli A, Merlo D.F., et al // J Clin Oncol. — 2007. — Vol.25— №17— P.2449-2454.

94. Okui, M. Bronchioloalveolar carcinoma as a second malignancy in a pediatric osteosarcoma survivor: case report / Okui M., Goto T., Hayashi Y., et al // World J Surg Oncol. — 2013. — №11. — P.135.

95. Hawkins, M.M. Late deaths after treatment for childhood cancer / Hawkins M.M., Kingston J.E., Kinnier Wilson L.M. // Arch Dis Child. — 1990. — Vol. 65. — № 12. — P. 1356-1363.

96. Lawless, S.C. Mortality experiences among 15+ year survivors of childhood and adolescent cancers / Lawless S.C., Verma P., Green D.M., et al. // Pediatr Blood Cancer. — 2007. — Vol. 48. — № 3. — P. 333-338.

97. Armstrong. G.T. Late mortality among 5—year survivors of childhood cancer: a summary from the Childhood Cancer Survivor Study / Armstrong G.T., Liu Q., Yasui Y., et al // J Clin Oncol. — 2009. — Vol. 27 — №14. — P. 2328-2338.

98. Rowe, J.M. Therapy of secondary leukemia / Rowe J.M. // Leukemia. — 2002. — Vol. 16. — № 4. — P. 748-750.

99. Dickerman, J.D. The late effects of childhood cancer therapy / Dickerman J.D. // Pediatrics. — 2007. — Vol. 119. — № 3. — P.554—68.

100. Zebrack, B.J. Health care for childhood cancer survivors: insights and perspectives from a Delphi panel of young adult survivors of childhood cancer / Zebrack B.J., Eshelman D.A., Hudson M.M., et al. // Cancer. — 2004. — Vol. 100. — № 4. — P. 843-850.

101. Rebholz, C.E. Health care use of long—term survivors of childhood cancer: the British Childhood Cancer Survivor Study. / Rebholz C.E., Reulen R.C., Toogood A.A., et al // J Clin Oncol. — 2011. — Vol.29. — №31. — P. 4181-4188.