Возможности клеточных технологий при лечении сердечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Волковская, Ирина Васильевна

• Волковская, Ирина Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Волковская, Ирина Васильевна

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности.

1.2. Современная модель регенерации миокарда человека.

1.3. Роль заместительной клеточной терапии. при заболеваниях сердца.

1.4. Общие вопросы терапии стволовыми клетками в кардиологии.

1.5 Трансплантация стволовых клеток в миокард: клинический опыт.

ГЛАВА II

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика пациентов.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Электрокардиографические методы.

2.2.2. Холтеровское мониторирование.

2.2.3. Проба с физической нагрузкой на тредмиле.

2.2.4. Эхо-кардиография.

2.2.5. ОФЭКТ миокарда ЛЖ с 99тТс-тетрофосмином. физической нагрузкой.

2.2.6. Позитронная эмиссионная томография.

2.2.7. Селективная коронароангиография.

2.2.8. Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей.

2.2.9. Лабораторные методы исследования.

2.2.10. Методология исследования качества жизни.

2.3. Метод выделения и получения клеток-предшественников CD 133+.

2.4. Характеристика использованных статистических методов и технических средств.

ГЛАВА III

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Результаты оценки перфузии миокарда ЛЖ с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) с 99тТс-тетрофосмином.

3.2. Оценка перфузии в зависимости от способа введения аутологичных клеток-предшественников CD 133+.

3.3. Оценка качества жизни пациентов.

3.4. Клинические примеры использования аутологичных. клеток-предшественников CD 133+.

ГЛАВА IV

ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности клеточных технологий при лечении сердечной недостаточности»

Последние десятилетия XX века ознаменовались бурным развитием молекулярной медицины, обусловившим прогресс во многих областях медицинской науки. Развитие биотехнологии, молекулярной и клеточной биологии позволило использовать клеточный материал в качестве средства для лечения многих заболеваний. Так уже сейчас клеточная терапия успешно используется для лечения сахарного диабета, различных форм печёночной недостаточности, при болезни Паркинсона, для лечения миодистофиии Дюшена. Между тем возможности клеточных технологий в кардиологии остаются малоизученными и нереализованными [28,29].

Отсутствие регенераторной способности миокарда у взрослых млекопитающих давно стало общепризнанным фактом: кардиомиоциты не пролиферируют, замещение дефекта сердечной мышцы происходит без их участия, в основном за счёт пролиферации клеток стромы - фибробластов [23,24,78]. Однако опубликованные недавно данные показали наличие митотических веретён в кардиомиоцитах после повреждения миокарда. Остаётся непонятным, происходит ли в этих клетках только репликация ДНК и деление ядра (кариокинез) или же они действительно делятся (цитокинез). Редкость обнаружения делящихся кардиомиоцитов в сердце вызывает сомнение, что этот механизм играет большую роль в in situ пролиферации кардиомиоцитов и репарации сердечной мышцы. Действительно при хронической сердечной недостаточности и после ОИМ репарация миокарда происходит в основном за счёт гипертрофии кардиомиоцитов, чем за счёт их деления [38,42]. При остром инфаркте миокарда происходит некроз ткани миокарда с замещением этого участка соединительной тканью, приводящий к необратимому нарушению функции сердца и в конечном итоге к сердечной недостаточности [10,114].

По данным мировой литературы, главной причиной хронической сердечной недостаточности (ХСН) является ИБС — 70%, клапанные пороки сердца - 15%, кардиомиопатии - 8%, другие причины - около 7% [3,4,8,13,14]. Крупноочаговый инфаркт миокарда, вызывающий нарушение локальной сократимости, с последующим снижением общей сократимости миокарда и дилатацией полости JDK является наиболее частой причиной ХСН [18,19,32,57,80].

В настоящее время ХСН остается основной проблемой кардиологии, а в связи с прогрессивным увеличением количества больных с ХСН во всех странах мира, в том числе в России, - и важной общегосударственной проблемой. Несмотря на успехи консервативной терапии в лечении ХСН и оперативных методов лечения, таких как коронарное шунтирование, кардиомиопластика, трансплантация сердца, механическая поддержка (внутриаортальная баллонная контрпульсация, обход желудочков, искусственное сердце), трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация прогноз этой категории больных остаётся неблагоприятным [1,2,8, 11, 16].

Все это послужило мощным стимулом к совершенствованию существующих и поиску принципиально новых, доступных и эффективных методов коррекции функциональной несостоятельности миокарда.

Трансплантация донорских клеток является новой терапевтической стратегией, позволяющей расширить возможности лечения сердечной недостаточности [5,37,49]. По данным литературы, трансплантация различных видов донорских клеток (эмбриональные стволовые клетки, скелетные миобласты, стволовые клетки костного мозга и др.) способствует улучшению функционального состояния пораженного миокарда, что само по себе или в сочетании с хирургической реваскуляризацией миокарда может явиться альтернативным методом лечения больных, страдающих тяжелой формой сердечной недостаточности

15,24,26,35,36,46,70,84,90,106,110,124,131,164].

При этом полагают, что восстановление функции миокарда может быть достигнуто путём увеличения количества сократительных клеточных элементов в миокарде и/или путём повышения функционального резерва кардиомиоцитов реципиента за счет стимуляции в них процессов внутриклеточной регенерации [25,55,68,133,163].

В настоящее время возможности клеточной терапии путем трансплантации клеток различных фенотипов в миокард интенсивно изучаются. Не имея стойкой теории механизма ремоделирующего действия трансплантированных клеток, предполагается, что клеточная терапия может решить следующие проблемы: 1- предупреждение развития постинфарктной аневризмы; 2 - замедление процессов ремоделирования ЛЖ; 3 - ограничение очага некроза; 4 - улучшение диастолических свойств миокарда; 5 -улучшение сократительной функции сердца; 6 - улучшение перфузии миокарда [48].

Таким образом, несмотря на то, что в области клеточной терапии остается немало спорных вопросов, большинством исследователей данная методика рассматривается как альтернатива трансплантации органов и представляется весьма перспективным в лечении сердечной недостаточно сти.

Учитывая все сказанное выше, целью нашего исследования явилось оценить результаты использования клеточных технологий (аутологичных клеток-предшественников CD 133+) при лечении больных с тяжелой сердечной недостаточностью различной этиологии.

В соответствии с данной целью были поставлены следующие задачи исследования:

1. Оценить безопасность использования клеточных технологий (CD 133+) в комплексном лечении больных со сниженной сократительной способностью миокарда по данным клинико-инструментальных методов иссследований.

2. Определить наиболее эффективные пути введения клеточного материала (интракоронарно, интрамиокардиально) у больных с сердечной недостаточностью по результатам однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) миокарда. 3. Разработать критерии отбора больных для применения клеточной терапии (аутологичных клеток-предшественников CD 133+).

Научная новизна и практическая значимость:

Клеточная терапия является перспективным и многообещающим методом лечения больных с тяжелыми формами сердечной недостаточности. Описанные в литературе опыты экспериментального и клинического применения клеточных технологий, позволяют надеяться на то, что скоро они могут занять достойное место в лечении данной категории пациентов наряду с другими методами лечения, а так же в сочетании с ними.

Работа является одним из первых в нашей стране исследованием, в котором изучены вопросы безопасности и перспективности использования клеточных технологий (аутологичных клеток-предшественников CD 133+) в комплексном лечении больных с недостаточной сократительной способностью миокарда по данным клинико-инструментальных методов исследований. Результаты, полученные в ходе исследований, позволили определить наиболее эффективные пути введения клеточного материала (интракоронарно, непосредственно в миокард) и сформулировать критерии отбора больных для применения данного метода лечения.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Волковская, Ирина Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Результаты использования костно-мозговых аутологичных клеток-предшественников CD 133+ у больных с ишемической болезнью сердца и идиопатической ДКМП продемонстрировали безопасность процедуры клеточной «кардиомиопластики»

2. После клеточной «кардиомиопластики» с помощью аутологичных клеток-предшественников CD 133+ достоверно улучшается перфузия миокарда на нагрузке начиная с 6 месяцев после вмешательства в «леченных» сегментах с исходно умеренным, значительным и выраженным снижением перфузии. В «нелеченных» сегментах перфузия после клеточной «кардиомиопластики» не меняется

3. После изолированного интрамиокардиального введения аутологичных клеток-предшественников CD 133+ отмечается достоверное улучшение перфузии в «леченных» сегментах с исходно умеренным и значительным снижением перфузии, по сравнению с интракоронарным способом введения

4. Улучшение локальной и глобальной сократимости миокарда, клинических и гемодинамических показателей после введения аутологичных клеток-предшественников CD 133+ возможно свидетельствует о стимуляции регенераторных процессов в кардиомиоцитах как при ишемической, так и при дилатационной кардиомиопатии

5. Введение аутологичных стволовых клеток - предшественников (CD 133+) достоверно улучшает качество жизни больных с сердечной недостаточностью

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Продемонстрированная безопасность и клиническая эффективность клеточной «кардиомиопластики» с помощью аутологичных клеток-предшественников CD 133+ позволяет рекомендовать её использование в качестве выбора метода лечения у пациентов по следующим показаниям: ХСН III - IV ФК по NYHA (ишемического и идиопатического генеза); невозможности выполнить адекватную операцию прямой реваскуляризации миокарда и/или транслюминальную балонную ангиопластику у пациентов с ИБС наличии жизнеспособного миокарда по данным ОФЭКТ, ПЭТ.

2. Наиболее предпочтительным следует рассматривать интрамиокардиальный способ введения стволовых клеток-предшественников CD 133+ в соответствующую зону миокарда как во время операции на открытом сердце, так и при транскатетерном методе

3. Клеточная «кардиомиопластика» с помощью аутологичных клеток-предшественников CD 133+ осуществима как изолированно, так и в сочетании с другими видами хирургических операций (АКШ, транслюминальной баллонной ангиопластики, коррекцией клапанной патологии)

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Волковская, Ирина Васильевна, 2006 год

1. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в Росии опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? // Журнал сердечная недостаточность.- 2003.- т.4, № 1(17).- с.9 - 11.

2. Беленков Ю.Н. Регенеративная терапия у больных ишемической кардиомиопатией и острым инфарктом миокарда // Докл. на конференции «Стволовые клетки и перспективы их использования в здравоохранении».-М., 2003.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса. // Consilium medicum. 2002, т.4, №3, с 112 - 114.

4. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. и соавт. Стволовые клетки и их применение для регенерации миокарда. // Сердечная недостаточность. 2003, т.4, №4; с. 168-173.

5. Берсенёв А.В. Клеточная трансплантология история, современное состояние и перспективы. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2005, №1; с 49-56.

6. Берсенёв А.В. Причины осложнений, связанных с лабораторной техникой, при трансплантации аутологичных стволовых клеток, http://celltranspl.ru

7. Бова А.А. Хроническая сердечная недостаточность: состояние проблемы, современные подходы к лечению. // Медицинские новости. 2002, № 2; с. 3-12.

8. Бокерия Л.А., Еремеева М.В. Современное состояние и перспективыиспользования ангиогенеза в лечении ишемической болезни сердца. // Гр. и ССХ. 2000, №2; с. 57-61.

9. Бокерия JI.A., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия 2000. - М.: Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2001.

10. Бокерия JI.A., Лищук В.А., Мосткова Е.В. Клеточные технологии в медицине. // Клиническая физиология кровообращения НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2005, № 2, с.5-19.

11. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году. // Здравоохранение Российской Федерации. — 2000, №2, с. 7-22

12. М.Гуревич М.И. Хроническая сердечная недостаточность (руководство для врачей). М.: Берег,- 2000.- 184 с.

13. Донцов В.И., Чернилевский В.Е. Пересадка эмбриональных стволовых клеток: новые возможности в биологии и медицине. // www.medi.ru16.3иц С.В. Диагностика и лечение застойной сердечной недостаточности М.: МЕДпресс,- 2000.

14. Кухарчук А.Д., Радченко В.В., Сирман В.М. Стволовые клетки -эксперимент, теория, клиника. Эмбриональные, мезенхимальные, нейрональные и гемапоэтические стволовые клетки. // Черновцы: Золоты литаври, 2004.- 505 с.

15. Мареев В.Ю. Результаты наиболее интересных исследований по проблеме сердечной недостаточности в 1999 году. // Сердечная недостаточность.-2000.- Т. 1, № 1.- С. 8-17.

16. Мареев В.Ю. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН. // Журнал сердечная недостаточность.- 2003,- т.4, № 1(17).- с.17 18

17. Маслюков А.К., Сугачевская Т.Г. Стволовые клетки и их применение в практической медицине, http://www.transplantology.com.

18. Писаржевский С.А. Некоторые актуальные проблемы биологии стволовых клеток.

19. Полежаев JI.B. Состояние проблемы регенерации мышцы сердца. // Успехи современной биологии. 1995, т.115, №2; с.198.

20. Полежаев JI.B. Факторы регенерации нерегенерирющих органов и тканей. // Вестн РАН, 2000. Т. 70. - с. 597-603.

21. Потапов И.В. Клиническая клеточная кардиомиопластика результаты немецкого исследования TOPCARE-AMI. // По материалам J Am Coll Cardiol 2004; 44:1690-1699

22. Потапов И.В. Трансплантация фетальных кардиомиоцитов и мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в криоповрежденный миокард. // Дисс. канд. мед. наук. М, 2003.

23. Репин B.C. Эмбриональная стволовая клетка: от фундаментальных исследований в клинику. // Патол Физиол и Эксп Тер 2001; 2: 3-8

24. Репин B.C. Трансплантация клеток: новые реальности в медицине. // Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1998. Т. 126(приложение 1) . - с. 14-28.

25. Репин B.C., Сухих Г.Т. Медицинская клеточная биология. М.: РАМН Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1998. - 200 с.

26. Сухих Г.Т. Трансплантация фетальных тканей и клеток: настоящее и будущее. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1998. — Т. 126(приложение 1). с. 3-13.

27. Сухих Г.Т., Богданова И.М., Малайцев В.В. и др. Иммунологические аспекты трансплантации фетальных клеток. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1998; 126(приложение 1): 178181.

28. Фомин И.В. Сердечная недостаточность: реальные масштабы проблемы в России. // Журнал сердечная недостаточность.- 2002.- т.З, № 1(11).- с.31.

29. Шахов В.П. Клеточная Кардиомиопластика мезенхимальными стволовыми клетками // Докл. на конфереции «Стволовые клетки и перспективы их использования в здравоохранении». М. - 2003.

30. Шумаков В.И., Онищенко Н.А., Крашениннеков М.Е. и соавт. Костный мозг как источник получения мезенхимальных клеток для восстановления поврежденных органов. // Вестник трансплантологии и искуственных органов. 2002, №4; с. 3-6.

31. Шумаков В.И., Козаков Э.Н., Онищенко Н.А. и соавт. Первый опыт клинического применения аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга для восстановления сократительной функции миокарда// Рос. кардиол. журн.- 2003.- №5.- С.42-50.

32. Agbulut О., Vandervelde S., Al Attar N. et al. Comparison of human skeletal myoblasts and bone marrow-derived CD 133+ progenitors for the repair of infarcted myocardium. // J Am Coll Cardiol. 2004 Jul 21; 44(2):458-63.

33. A1 Attar N., Razak A.B., Scorsin M. Cellular transplantation: new horizons in the surgical management of heart failure. // J R Coll Surg Edinb. 2002 Dec; 47(6):749-52.

34. Anversa P., et al. Molecular genetic advances in cardiovascular medicine: focus on the myocyte. Circ 2004; 109: 2832.

35. Assmus В., et al. Transplantation of Progenitor Cells And Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction (TOPCARE-AMI). // Circulation 2002; 106: 3009-1017

36. Atkins BZ, Lewis CW, Kraus WE et al. Intracardiac Transplantation of Skeletal Myoblasts Yields Two Populations of Striated Cells In Situ. // Ann Thorac Surg. 1999. - Vol. 67. - P. 124-129

37. Beltrami A.P., Barlucchi L., Torella D. et al. Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration. // Cell. 2003; 114; 6: 763776.

38. Beltrami A.P., Urbanek K., Kajstura J. et al. Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction. // N Engl J Med 2001; 344: 17501757.

39. Bittira В., Shum-Tim D., Al-Khaldi A. et al. Mobilization and homing of bone marrow stromal cells in myocardial infarction.// Eur. J. Cardiothorac. Surg.-2003.- 24: 393-398.

40. Brehm M., Zeus Т., Strauer B.E. Stem cells—clinical application and perspectives. // Herz. 2002 Nov; 27(7):611-20.

41. Cahill K.S., Toma C., Pittenger M.F. et al. Cell therapy in the heart: cell production, transplantation, and applications. // Methods Mol Biol. 2003; 219:73-81.

42. Chachques J.C., Acar C., Herreros J. et al. Cellular cardiomyoplasty: clinical application. // Ann Thorac Surg. 2004 Mar; 77(3): 1121-30.

43. Chachques J.C., Carpenter A. Cellular myoplasty: what are we really trying to achieve? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 2002.- 123: 583-584.

44. Chachques J.C., Cattadori В., Herreros J. et al. Treatment of heart failure with autologous skeletal myoblast. // Herz 2002.- 27:570-578.

45. Chachques J.C., Duarte F., Herreros J. et al. Cellular myogenic and angigenic therapy for patients with cardiac or limb ischemia.// Basic Appl. Myol.- 2003.13:29-37.

46. Chachques J.C., Herreroes J., Prosper F. et al. Autologous human serum for cell culture avoids the implantation of cardioverter-defibrillators in cellular cardiomyoplasty.// Circulation 2003. 108(suppl.4): 623-624.

47. Chachques J.C., Herreros J., Trainini J.C. Cellular cardiomyoplasty.// Rev. Argent. Cardiol.- 2003.- 71: 138-145.

48. Chierchia S., Deferrari L. Cell transplantation: a novel perspective in the treatment of heart failure. // Ital Heart J. 2004 Jun; 5 Suppl 6:108S-115S.

49. Chiu RC, Zibaitis A, Kao RL. Cellular cardiomyoplasty: myocardial regeneration with satellite cell implantation. // Ann Thorac Surg. 1995. - Vol. 60.-P. 12-18.

50. Chiu R.C. Therapeutic cardiac angiogenesis and myogenesis: the promises and challenges on anew frontier.// J. Thorac. Crdiovasc. Surg.- 2001.- 122:851-852.

51. Chiu R.C. Bone-marrow stem cells as a source for cell therapy. // Heart Fail Rev. 2003 Jul; 8(3):247-51.

52. Cowie M.R., Wood D.A., Coats A.J., et al. Incidence and aetiology of heart failure; a population-based study. // Eur. Heart. J. 1999; 20: 421-428.

53. Dorfman J, Duong M, Zibaitis A et al. Myocardial Tissue Engineering With Autologous Myoblast Implantation. // J Thorac Cardiovasc Surg. 1998. -Vol. 116.-P. 744-751.

54. Fuchs S., Satler L.F., Kornowski R. et al. Catheter-based autologous bone marrow myocardial injection in no-option patients with advanced coronary artery disease: a feasibility study. // J Am Coll Cardiol. 2003 May 21; 41(10):1721-4.

55. Fuchs S., Baffour R., Zhon Y.E. et al. Transendocardial delivery of autologous bone marrow enhances collateral perfusion and regional function in pigs with chronic experimental myocardial ischemia.// J. Am. Coll. Cardiol.- 2001.37:1726-1732.

56. Fukuda K. Development of Regenerative Cardiomyocytes from Mesenchymal Stem Cells for Cardiovascular Tissue Engineering. // Artificial Organs. 2001. -Vol. 25.-P. 187-193.

57. Gao L.R. May cell transplantation repair infarcted myocardium? // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2004 Aug 17; 84(16):1332-3.

58. Gehling U.M., et al. In vitro differentiation of endothelial cells from AC133-positive progenitor cells. // Blood 2000; 95; 10: 3106-3112

59. Gordon PR, et al. Large-scale isolation of CD133+ progenitor cells from G-CSF mobilized peripheral blood stem cells. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 17-22.

60. Hagege A.A., Carrion C., Menasche P. et al. Viability and differentiation of autologous skeletal myoblast grafts in ischemic cardiomyopathy.// Lancet -2003.- 361: 491-492.

61. Hamano K., Nishida M., Hirata K. Et al. Local implantation of autologous bone marrow cells for therapeutic angiogenesis in patients with ischemic heart disease: clinical trial and preliminary results.// Jpn. Citcul. J.- 2001.- 65: 845847.

62. Hassink R.J., Brutel de la Riviere A., Mummery C.L. et al. Transplantation of cells for cardiac repair. // J Am Coll Cardiol. 2003 Mar 5; 41(5):711-7.

63. Hattori R., Matsubara H. Therapeutic angiogenesis for severe ischemic heart diseases by autologous bone marrow cells transplantation. // Mol Cell Biochem.2004 Sep; 264(1-2): 151-5.

64. Hayashi M., Li T.S., Ito H. et al. Comparison of intramyocardial and intravenous routes of delivering bone marrow cells for the treatment of ischemic heart disease: an experimental study. // Cell Transplant. 2004; 13(6):639-47.

65. Ho K.K., Pinsky J.L., Kannel U.B. et al. The Epidemiology of Heart Failure: Framingham Study. // J. Am. Coll. Cardiol. 1993.- Vol. 22 (suppl. A): 6A-13A.

66. Hristov M., et al. Endothelial progenitor cells: mobilization, differentiation, and homing. // Arterioscler Thromb Vase Biol 2003; 23: 1185-1189

67. Hwang W.S., Ryu Y.J., Park J.H. et al. Evidence of pluripotenthuman embryonic stem cell lines derived from a cloned blastocyst. // Science 2004; 303: 5664.

68. Hwang W.S., Roh S.I., Lee B.C. et al. Patient-sciencific embryonic stem cell derived from human SCNT blastocyst. // Science 2005; 308: 1777.

69. Ii M., Nishimura H., Iwakura A. et al. Endothelial progenitor cells are rapidly recruited to myocardium and mediate protective effect of ischemic preconditioning via "imported" nitric oxide synthase activity. // Circulation.2005 Mar 8; 111(9): 1114-20.

70. Jiang Y., Jahagirdar B.N., Reinhardt R.L. et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow.// Nature 2002.- 418:41-49.

71. Kajstura J, et al. Senescence and death of primitive cells and myocytes leads to premature cardiac aging and heart failure. Circ Res 2003; 93: 604-613

72. Kannel W.B., Но K.K., Thom T. Changing epidemiological features of cardiac failure. // Eur. Heart. J. 1994; 72: S3-S9.

73. Kannel W.B., Belanger A J. Epidemiology of Heart Failure. // Am. Heart J.-1991,-Vol. 121,951-957.

74. Kawada H., Fujita J., Kinjo K. et al. Nonhematopoietic mesenchymal stem cells can be mobilized and differentiate into cardiomyocytes after myocardial infarction. //Blood. 2004 Dec 1; 104(12):3581-7.

75. Keating A. Bone marrow cells for cardiac repair. // Biol Blood Marrow Transplant. 2005 Feb; 11(2 Suppl 2):2-6.

76. Kim E.J., Li R.K., Weisel R.D. et al. Angiogenesis by endothelial cell transplantation.//J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 2001.- 122:963-971.

77. Koh GY, Soonpaa MH, Klug MG et al. Stable fetal cardiomyocyte grafts in the hearts of dystrophic mice and dogs. // J Clin Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 2034-2042.

78. Kraitchman D.L., Heldman A.W., Atalar E. Et al. In vivo magnetic resonanse imaging of mesenchymal stem cells in myocardial infarction.// Circulation.-2003.- 107:2290-2293.

79. Laugwitz K.L., et al. Postnatal isll+ cardioblasts enter fully differentiated cardiomyocyte lineages. //Nature 2005; 433: 647

80. Leor J, Aboulafia-Etzion S, Dar A et al. Bioengineered Grafts to Repair the Infarcted Myocardium. A New Approach to Repair the Infarcted Myocardium? // Circulation. 2000. - Vol. 102suppl III. - P. III-56-III-61.

81. Lee M.S., Lill M., Makkar R.R. Stem cell transplantation in myocardial infarction.// Rev. Cardiovascular Med.- 2004.- 5(2).- P.82-98.

82. Leobon В., Garcin I., Menasche P. et al. Myoblasts transplantated into rat infarcted myocardium are functionally isolated from their host.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2003.- 100:7808-7811.

83. Leor J, Patterson M, Qumones MJ et al. Transplantation of Fetal Myocardial Tissue Into the Infarcted Myocardium of Rat A Potential Method for Repair of Infarcted Myocardium? // Circulation. 1996. - Vol. 94suppl II. . - P. 11-33211-336.

84. Li R.K., Jia Z.Q., Weisel R.D. et al. Survival and Function of Bioengineered Cardiac Grafts. // Circulation. 1999. - Vol. 100suppl II. - P. II-63-II-69.

85. Li R.K., Jia Z.Q., Weisel R.D. et al. Smooth Muscle Cell Transplantation into Myocardial Scar Tissue Improves Heart Function. // J Mol Cell Cardiol. 1999. -Vol. 31.-P. 513-522.

86. Li RK, Mickle DAG, Weisel RD et al. Natural history of fetal rat cardiomyocytes transplanted into adult rat myocardial scar tissue. // Circulation. 1997. - Vol. 96(suppl И). - P. II-179-11-187.

87. Li RK, Tumiati LC, Weisel RD, Mickle DAG. Isolation of cardiomyocytes from human myocardium for primary cell cultures. // J Tissue Cult Methods. -. 1993.-Vol. 15.-P. 147-154.

88. Li R.K., Jia Z.Q., Weisel R.D. et al. Cardiomyocyte transplantation improves heart function. // Ann Thorac Surg. 1996, 62:654-61.

89. Li T.S., Hamano K., Hirata K. et al. The safety and feasibility of the local implantation of autologous bone marrow cells for ischemic heart disease. // J Card Surg. 2003 Jul-Aug; 18 Suppl 2:S69-75.

90. Linke A., et al. Stem cells in the dog heart are self-renewing, clonogenic, and multipotent and regenerate infarcted myocardium, improving cardiac function. // PNAS 2005; 102; 25

91. Linton M.F, Fazio S.// Macrophages lipoprotein metabolism and atherosclerosis: insights from murine bone marrow transplantation studies. // Curr. Opin. Lipidol. 1999, VI0, N2, P. 97-105

92. Loscalzo J. Stem cells and regeneration of the cardiovascular system: facts, fictions, and uncertainties. // Blood Cells Mol Dis. 2004 Jan-Feb; 32(l):97-9.

93. Makino S., Fukuda K., Miyoshi S., et al. Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro. // J Clin Invest 1999; 103:697-705

94. Mangi A.A., Noiseux N., Kong D. Et al. Mesenchymal stem cells modified with Akt prevent remodeling and restore performance of infarcted hearts.// Nat. Med.- 2003.-9: 1195-1201.

95. Markham D.W., Taylor D.A. Cell therapy for myocardial repair // Adv. Therapy of Cardiac Surgery. 2003. Chapter 41, p. 439-448.

96. Mathur A., Martin J.F. Stem cells and repair of the heart. // Lancet. 2004 Jul 10-16; 364(9429): 183-92.

97. Matsumoto K., et al. In vitro proliferation potential of AC 133 positive cells in peripheral blood. // Stem Cells 2000: 18; 3: 196-203

98. McConnel P.I., Michler R.E. Clinical trials in the surgical management of congestive heart failure: surgical ventricular restoration and autologous skeletal myoblast and stem cell cardiomyoplasty.// Cardiology 2004.- V.101.- №1-3.-P.48-60.

99. McMurray J.J., Petrie M.C., Murdoch D.R., et al. Clinical epidemiology of heart failure: public and private health burden. // Eur. Heart. J. 1998; 19: 9-16.

100. McMurray J.J., Stewart S. Epidemiology, aetiology, and prognosis of heart failure. //Heart. 2000; 83: 596-602.

101. Menasche P., Hagege A.A., Scorsin M. et al. Myoblast transplantation for heart failure. // Lancet 2001; 357: 279-280.

102. Menasche P., Hagege A.A., Vilquin J.T. et al. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunctions.// J. Amer. Cell Cardiol.- 2003.- 41: 1078-1083.

103. Muller A, et al. Cardiomyocytes of non-cardiac origin in myocardial biopsies of human transplanted hearts. Circ 2002; 106: 31

104. Murry CE, Wiseman RW, Schwartz SM et al. Skeletal Myoblast Transplantation for Repair of Myocardial Necrosis. // J Clin Invest. 1996. — Vol. 98.-P. 2512-2523.

105. Nadal-Ginard В., Kajstura J., Leri A., Anversa P. Myocyte death, growth, and regeneration in cardiac hypertrophy and failure. // Circ Res. 2003 Feb 7; 92(2): 139-50.

106. Oh H., et al. Cardiac progenitor cells from adult myocardium: homing, differentiation, and fusion after infarction. // PNAS 2003; 100: 12313.

107. Orlic D., Hill J.M., Arai A.E. Stem cells for myocardial regeneration. // Circ Res. 2002 Dec 13; 91(12):1092-102.

108. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S et al. Bone marrow stem cells regenerate infarcted myocardium. // Pediatr Transplantation 2003; 7(Suppl. 3): 86-88.Orlic D. BM stem cells and cardiac repair: where do we stand in 2004? // Cytotherapy. 2005; 7(1):3-15.

109. Ozbaran M., Omay S.B., Nalbantejil S. et al. Autologous peripheral stem cell transplantation in patients with cogestive heart failure due to ischemic heart disease.//Eur. J. Cardiothorac. Surg.- 2004,- V.25.- №3.- P.342-350.

110. Penn M.S., et al. Role of stem cell homing in myocardial regeneration. // Int J Cardiol. 2004; 95 Suppl 1: S23

111. Peichev M, et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells identites a population of functional endothelial precursors. Blood 2000; 95: 952-958

112. Perin E. Transendocardial injection of autologous mononuclear bone marrow cells in end-stage ischemic heart failure patients: one-year follow-up. // Int J Cardiol. 2004 Jun; 95 Suppl l:S45-6.

113. Perin E.C., Dohmann H.F., Borojevic R. et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. // Circulation. 2003 May 13;107(18):2294-302.

114. Prosper F., Perez A., Merino J. Adult stem cell for myocardial repair. // Basic Appl. Myology. 2003. Vol. 13, №1, p.15-22.

115. Rafii Sh., Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and regeneration // Nature. Medicine. 2003. № 1, p.702-711.

116. Reinecke H., Zhang M., Bartosek Т. et al. Survival, Integration and Differentiation of Cardiomyocyte Grafts. A Study in Normal and Injured Rat Hearts. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 193-202.

117. Reinecke H., MacDonald G.H., Hauschka S.D. et al. Electromechanical Coupling between Skeletal and Cardiac Muscle: Implications for Infarct Repair. // J Cell Biol. 2000. - Vol. 149. - P. 731-740.

118. Reinecke H., Poppa V., Murry C.E. Skeletal Muscle Stem Cells Do Not Transdifferentiate Into Cardiomyocytes After Cardiac Grafting. // J Mol Cell Cardiol. 2002. - Vol. 34. - P. 241-249.

119. Roell W., Lu Z.J., Bloch W. et al. Cellular cardiomyoplasty improves servival after myocardial injury. // Circulation 2002; 21: 2435-2441.

120. Seshi. B, Kumar.S. Sellers.D.// Human Bone Marrow Stromal Cell: Coexpression of Markers Specific for Multiple Mesenchymal Cell Lineages //Blood Cells, Molecules, and Diseases 2000, V.26, N.3, June, P. 234-246.

121. Sakai Т., Li R.K., Weisel R.D. Autologous Heart Cell Transplantation Improves Cardiac Function After Myocardial Injury. // Ann Thorac Surg. -1999. Vol. 68. - P. 2074 -2081.

122. Shake J.G., Gruber P.J., Baumgarther W.A. et al. Mesenchymal stem cells implantation in a swine myocardial infarct model.// Ann. Thorac. Surg.- 2002,73:1919-1925.

123. Sherman W. Cellular therapy for myocardial disease: nonsurgical approache.// Basic Appl. Myol.- 2003.- 13:11-14.

124. Shintani S, et al. Mobilization of endothelial progenitor cells in patients with acute myocardial infarction. Circ 2001; 103: 2776 -2779

125. Siminiak Т., Kalawski R., Jerzykowska O. Et al. Transplantation of autologous skeletal myoblasts in the treatment of patients with postinfarction heart failure.// Europ. J. Heart Failure.- 2004.- v.3(suppl.l).- P. 123-124.

126. Smith P.C., Serruys P.W., Nienaber C.A. et al. Percutaneous transendocardial delivery of skeletal myoblasts for cellular cardiomyoplasty: phase I multicentral clinical trial.// Circulation 2003.- 108(suppl.4): 623-624.

127. Soonpaa M.H., Koh G.Y., Klug M.G. et al. Formation of nascent intercalated disks between grafted fetal cardiomyocytes and host myocardium. // Science. 1994. - Vol. 264. - P. 98-101.

128. Stamm C., et al. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration. Lancet 2003; 361: 45-46

129. Stamm C., Kleine H.D., Westfall B. Et al. CABG and bone marrow stem cell transplantation after myocardial infarction.// Thorac. Cardiovasc. Surg.-2004.- V.52.-№3.- P.152-158.

130. Strauer B.E., Brehm M., Zeus Т., et. al. Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation humans.//Circulation 2002; 106: 1913-1918.

131. Sutton G.C. Epidemiologic Aspects of Heart Failure // Am. Heart J.,-1990.-Vol. 120.-P. 1538-1540.

132. Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology: Guidelines of the Diagnosis of Heart Failure // Eur. Heart J.- 1995.- Vol. 16.-P. 741-751.

133. Taylor D.A., Atkins B.Z., Hungspreugs P. et al. Regenerating functional myocardium: Improved performance after skeletal myoblast transplantation. // Nature Medicine. 1998. - Vol. 4. -P. 929-933.

134. Thompson C.A. Transvascular cellular cardiomyoplasty.// Int. J. Cardiol.-2004.- V.95(suppl.l).- P.47-49.

135. Thompson C.A., Nasseri B.A., Makower J. et al. Percutaneous transvenous cellular cardiomyoplasty. A novel nonsurgical approach for myocardial cell transplantation.// J. Am. Coll. Cardiol.- 2003.- 41: 1964-1971.

136. Thomson J.A., Itskovitz-Eldor J., Shapiro S.S. et al. Embryonic stem cell lines derived from human blastocyst. // Science 1998; 282: 1145.

137. Toma С., Pittenger M.F., Cahill K.S. et al. Human Mesenchymal Stem Cells Differentiate to a Cardiomyocyte Phenotype in the Adult Murine Heart. // Circulation. 2002. - Vol. 105. - 93-98.

138. Toma C., Byrne B.J., Golob J. et al. Efficient Myogenic Conversion of Human Mesenchymal Stem Cells with Forced Expression of MyoD. // Circulation. 1999. - Vol. 100(suppl I). - P. 1-164.

139. Tomita S., Li R.K., Jia Z.Q. et al. Bone Marrow Cells Transplanted in a Cardiac Scar Induced Cardiomyogenesis and Angiogenesis and Improved Damaged Heart Function. // Circulation. 1999. - Vol. 100(suppl I). - P. 1-911-92.

140. Tomita S., Li R.K., Weisel R.D. et al. Autologous transplantation of bone marrow cell inproves damaged heart function. // Circulation. 1999. — Vol. 100(suppl II). - P. II-247-II-256.

141. Tomita S., Muekle D.A., Weisel R.D. et al. Improved heart function with myogenesis and angiogenesis after autologous porcine bone marrow stromal cell transplantation.// J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 2002.- 123:1132-1140.

142. Tse H.F., Kwong Y.L., Chan J.K. et al. Angiogenesis in ischaemic myocardium by intramyo cardial autologous bone marrow mononuclear cell implantation. //Lancet. 2003 Jan 4;361(9351):47-9

143. Urbanek K., Quaini F., Tasca G. et al. Intense myocyte formation from cardiac stem cells in human cardiac hypertrophy. // PNAS 2003; 100; 18: Ю440-10445.

144. Vasa M., Fichtlscherer S., Adler K. Et al. Increase in circulating endothelial progenitor cells by stem therapy in patients with stable coronary artery disease.// Circulation 2001.- 103:2885-2890.

145. Wang F.S., Trester C. Bone marrow cells and myocardial regeneration. // Int J Hematol. 2004 May; 79(4):322-7.

146. White S.M., Claycomb W.C. Cardiac cell transplantation: protocols and applications. // Methods Mol Biol. 2003; 219:83-95.

147. Wollert K.C., Meyer G.P., Lotz J. et al. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial. //Lancet. 2004 Jul 10-16; 364(9429): 141-8.

148. Yao K.J., Li R.K., Weisel R.D. et al. Heart cell transplantation improves heart function in dilated cardiomyopathic hamster.// Circulation 200.-102(suppl 3):204-209.

149. Yau T.M., Tomita S., Weisel R.D. et al. Beneficial effect of autologous cell transplantation on infarcted heart function: comparison between bone marrow stromal cells and heart cells. // Ann Thorac Surg. 2003 Jan; 75(1): 169-76; discussion 176-7

150. Yin A.H., et al. AC133 a novel marker for human hematopoietic stem and progenitor cells. //Blood 1997; 90; 12: 5002-5012

151. Yoo K.J., Li R.K., Weisel R.D. et al. Autologous Smooth Muscle Cell Transplantation Improved Heart Function in Dilated Cardiomyopathy. // Ann Thorac Surg. 2000. - Vol. 70. - P. 859 -865.

152. Yoon P.D., Kao R.L., Magovern G.J. Myocardial regeneration: transplanting satellite cells into damaged myocardium. // Tex Heart Inst J. 1995. - Vol. 22. -P. 119-125.

153. Zhang S., Zhang P., Guo J. et al. Enhanced cytoprotection and angiogenesis by bone marrow cell transplantation may contribute to improved ischemic myocardial function. // Eur J Cardiothorac Surg. 2004 Feb; 25(2): 188-95.

154. Zhang F., Gao X., Yiang Z.J. et al. Cellular cardiomyoplasty.// Cardivascular. Rad. Med.- 2003.- 4: 39-42.