Влияние аутотрансплантации различных клеток костного мозга на течение инфаркта миокарда (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Матюков, Андрей Александрович

• Матюков, Андрей Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Матюков, Андрей Александрович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Основные подходы в лечении ишемической болезни сердца.

2.2. Альтернативные подходы в лечении ишемической болезни сердца.

2.2.1. Терапевтический ангиогенез.

2.2.2. Клеточная регенеративная терапия.

2.3. Клеточная терапия в кардиологии.

2.3.1. Использование фетальных кардиомиоцитов в терапии инфаркта миокарда

2.3.2. Использование скелетных миобластов в терапии инфаркта миокарда.

2.3.3. Использование эндотелиальных клеток-предшественников в терапии инфаркта миокарда.

2.3.4. Использование стволовых клеток в терапии инф аркта миокарда.

2.3.4.1. История развития учения о стволовых клетках.

2.3.4.2. Использование эмбриональных стволовых клеток в терапии инфаркта миокарда.

2.3.4.3. Использование гемопоэтических стволовых клеток в терапии инфаркта миокарда.

2.3.4.4. Использование мезенхимальных стромальных клеток в терапии инфаркта миокарда.

2.3.4.5. Использование ядросодержащих клеток костного мозга в терапии инфаркта миокарда.

2.3.5 Способы введения клеток.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Получение, характеристика и окрашивание клеток костного мозга.

3.1.1. Получение ядросодержащих клеток костного мозга.

3.1.2. Получение культуры мезенхимальных стромальных клеток костного мозга.

3.1.3. Характеристика культур мезенхимальных стромальных клеток костного мозга.

3.1.4. Окрашивание клеток.

3.2. Моделирование инфаркта миокарда.

3.3. Введение клеток животным.

3.4. Идентификация меченых трансплантированных клеток в миокарде.

3.5. Электрокардиография.

3.6.Ультразвуковое исследование сердца.

3.7. Методика оценки перфузии миокарда.

3.8. Методика определения размера экспериментального инфаркта миокарда

3.9. Методика измерения дилатации левого желудочка.

3.10. Гистологическое исследование.

3.11. Количественная оценка васкуляризации.

3.12. Статистическая обработка.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Сравнение способов получения ядросодержащих клеток костного мозга.

4.2. Характеристика клеток костного мозга.

4.3. Идентификация меченых трансплантированных клеток в миокарде кролика.

4.4. Электрокардиография.

4.5. Ультразвуковое исследование сердца.

4.6. Перфузия миокарда.

4.7.Течение инфаркта миокарда у кролика.

4.8. Морфометрическая характеристика сердец кроликов.

4.9. Морфологическая характеристика миокарда.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние аутотрансплантации различных клеток костного мозга на течение инфаркта миокарда (экспериментальное исследование)»

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные успехи современной медицины, сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему остаются главной причиной смертности и инвалидизации населения (Беленков Ю.Н. с соавт., 2003; Шахов В.П., Попов C.B., 2004). Высокий уровень летальности во многом определяется особенностями регенерации миокарда. У человека на поздних стадиях онтогенеза кардиомиоциты утрачивают способность к регенерации. В результате этого погибшие в ходе ишемии кардиомиоциты замещаются соединительной тканью (Репин B.C., Сухих Г.Т., 1998). Необратимое повреждение кардиомиоцитов и сосудистых структур вследствие ишемии миокарда приводит к нарушению функции сердца и, в конечном итоге, сердечной недостаточности (Gaudron P. et al., 1993). Используемые в настоящее время консервативные и оперативные методы лечения ишемии миокарда не всегда эффективны или не могут быть применены по ряду причин. Так, например, у больных с дистальным поражением и диффузными изменениями в коронарных артериях достичь реваскуляризации миокарда с помощью методов хирургической коррекции становится невозможным (Бокерия J1.A. с соавт., 2004). В связи с этим разрабатываются новые способы регенерации пораженного миокарда на основе современных достижений молекулярной и клеточной биологии (Репин B.C., 1998; Потапов И.В. с соавт., 2001; Шевченко Ю.Л., 2006). Таким новым направлением в кардиологии и кардиохирургии является использование клеток костного мозга. Данный подход основан на способности клеток костного мозга участвовать в регенерации поврежденного миокарда (Шахов В.П., Попов C.B., 2004; Chachques J.S. et al., 2005). В терапии инфаркта миокарда используют различные клетки костного мозга: гемопоэтические стволовые клетки (Limbourg F.P. et al., 2005), эндотелиальные прогениторные клетки (Katritsis D.G., 2005), мезенхимальные стромальные клетки (Tang Y.L., 2005), нефракционированные ядросодержащие клетки костного мозга (Zhang S., 2004). Применяется как аллогенная, так и аутологичная трансплантация клеток, причем наиболее перспективным считается трансплантация аутологичных клеток в связи с отсутствием необходимости иммуносупрессивной терапии и отсутствием этических и юридических проблем. Наибольшую популярность получила аутотрансплантация мезенхимальных стромальных и нефракционированных ядросодержащих клеток костного мозга. Растущее число экспериментальных работ демонстрирует положительный эффект трансплантации этих клеток на регенерацию поврежденного миокарда (Асеуеэ 1.Ь. е1 а1., 2005; Р1ао Н. е1 а1., 2005; Оао Ь.К е1 а1., 2006; Кгаг^гШ В. е1 а1., 2006; Ме1игт I. е1 а1., 2006). Однако многие вопросы в этой области медицины остаются нерешенными и требуют дальнейшего исследования. Такими являются вопрос о наиболее эффективном типе клеток и вопрос об оптимальном способе введения клеток для восстановления миокарда.

Цель и задачи исследования.

Цель работы: Изучить влияние аутотрансплантации культуры мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга и нефракционированных ядросодержащих клеток костного мозга на течение острого инфаркта миокарда в эксперименте. Задачи исследования:

1. Отработать оптимальный способ получения клеток костного мозга кролика для последующей аутотрансплантации.

2. Определить местонахождение трансплантированных клеток в миокарде при различных путях введения.

3. Сравнить эффективность влияния культуры мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга и нефракционированных ядросодержащих клеток костного мозга на течение инфаркта миокарда у кролика.

4. Оценить влияние трансплантации различных клеток костного мозга на течение экспериментального инфаркта миокарда на различных сроках.

5. Изучить эффективность различных путей введения клеток костного мозга на течение экспериментального инфаркта миокарда.

Научная новизна.

Впервые выполнено сравнение различных способов получения клеток костного мозга.

Впервые на одной модели произведено сравнение влияния трансплантации культуры мультипотентных мезенхимальных стромальных и нефракционированных ядросодержащих клеток костного мозга при разных путях введения на течение инфаркта миокарда у кролика.

Впервые проведена комплексная оценка морфофункционального состояния миокарда после трансплантации различных клеток костного мозга на основе использования современных инструментальных методов обследования (эхокардиографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии).

Впервые охарактеризовано состояние миокарда в отдаленные сроки (1 год) после трансплантации клеток костного мозга.

Получены новые данные о возможности использования витального флуоресцентного красителя для идентификации трансплантированных клеток в миокарде кролика.

Разработаны параметры оценки перфузии миокарда кролика методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Теоретическая и практическая значимость.

Данные, полученные в исследовании, являются теоретической основой для внедрения клеточных технологий в клиническую практику, так как обосновывают оптимальный вид клеток костного мозга и их способ введения при лечении больных с инфарктом миокарда.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клетки костного мозга, трансплантированные интрамиокардиально, сохраняются в зоне введения в течение нескольких недель.

2. Введение культуры мезенхимальных стромальных клеток костного мозга оказывает выраженное положительное влияние на морфофункциональное состояние миокарда в разные сроки наблюдения после коронароокклюзии.

3. Применение нефракционированных ядросодержащих клеток костного мозга приводит к увеличению размера зоны повреждения и ухудшению функционального состояние миокарда при экспериментальном инфаркте у кроликов.

4. Внутривенное введение клеток костного мозга не изменяет течение экспериментального инфаркта миокарда у кроликов.

Апробация работы.

Материалы диссертации докладывались на Международном симпозиуме по биологии клетки в культуре «Стволовые клетки, регенерация, клеточная терапия», Санкт-Петербург, 2004; XI межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии», Санкт-Петербург, 2005; юбилейной студенческой научной конференции, посвященной 100-летию клинической больницы Санкт-Петербургской Педиатрической Медицинской Академии и 80-летию Санкт-Петербургской Педиатрической Медицинской Академии «Студенческая наука - 2005», Санкт-Петербург, 2005; конкурсе бизнес-идей и научно-исследовательских разработок «Молодые. Дерзкие. Перспективные», Санкт-Петербург, 2005; научной конференции «Новые технологии в ядерной медицине», Санкт-Петербург, 2006; Всероссийском симпозиуме «Биология клетки в культуре», Санкт-Петербург, 2006; XII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 2006; Невском радиологическом форуме «Новые горизонты», Санкт-Петербург, 2007.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ. Подана заявка №20006124343 (06.07.2006) на изобретение: «Способ лечения больных пороками клапанов сердца» (соавт. Давыденко В.В., Гриценко В.В.), на которую получено положительное решение (20.06.2007).

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 37 отечественных и 126 иностранных источников. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 39 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Матюков, Андрей Александрович

6. выводы

1. Пункционный способ получения костного мозга у кролика имеет преимущество перед резекционным в связи с лучшим качеством и большим количеством получаемого материала, меньшей инвазивностью процедуры получения костного мозга и ее технической простотой.

2. Через 20 суток после интрамиокардиальной аутотрансплантации меченые мезенхимные стромальные клетки костного мозга и нефракционированные ядро содержащие клетки костного мозга сохранялись в миокарде; после внутривенного введения меченые клетки костного мозга в миокарде не определялись.

3. Интрамиокардиальная аутотрансплантация культуры мезенхимных стромальных клеток костного мозга при экспериментальном инфаркте миокарда приводила к уменьшению площади зоны ишемического повреждения, нормализации показателей систолической функции сердца, а также полному восстановлению перфузии миокарда за счет стимуляции ангиогенеза.

4. Положительное влияние интрамиокардиальной трансплантации мезенхимных стромальных клеток костного мозга наблюдалось на сроках от 3 дней до 1 года после лигирования коронарной артерии у кроликов, т.е. имело стабильный и долгосрочный терапевтический эффект.

5. Интрамиокардиальная аутотрансплантация нефракционированных ядросодержащих клеток костного мозга сопровождалась увеличением размеров зоны ишемического повреждения и ухудшением показателей сократительной функции сердца, что сочеталось с активацией ангиогенеза и восстановлением показателей перфузии в условиях экспериментального инфаркта миокарда.

6. Внутривенная аутотрансплантация мезенхимных стромальных клеток костного мозга и нефракционированных ядросодержащих клеток костного мозга не влияла на морфофункциональное состояние миокарда и показатели его перфузии.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Интрамиокардиальная аутотрансплантация культуры мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга может быть использована в лечении больных с острым инфарктом миокарда, а также для стимуляции ангиогенеза при ишемической болезни сердца.

2. Аутологичные нефракционированные ядросодержащие клетки костного мозга при интрамиокардиальном введении не могут применяться в острейшую фазу инфаркта миокарда.

3. Внутривенное введение различных клеток костного мозга в острейшую фазу инфаркта миокарда является нецелесообразным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Матюков, Андрей Александрович, 2007 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство.- М.: Медицина, 1990.- 384 с.

2. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. и др. Стволовые клетки и их применение для регенерации миокарда // Журнал сердечная недостаточность.-2003. Т. 4, №4(20). - С.168-173.

3. Берсенев A.B. Аутогенная трансплантация клеток при ишемии нижних конечностей // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2005. -№1. - С.40-43.

4. Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Еремеева М.В. и др. Первый опыт клинического применения терапевтического ангиогенеза с использованием гена VEGFi65 человека // Бюллетень НЦССХ им. А.В.Бакулева РАМН. 2004. - Т.5, №4. -С.134-142.

5. Бокерия Л. А., Панченко В. Я., Беришвили И. И. и др. Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация: опыт 230 операций // Тихоокеанский мед. жур. -2003. Т 1, № 11.-С.5-10.

6. Бокерия Л.А., Бузиашвили Ю.И., Мацкеплишвили С.Т., Камардинов Д.Х. Первый опыт применения стволовых клеток костного мозга для регенерационной терапии ишемической болезни сердца // Кардиология. — 2004. Т.44, №9. - С. 16-22.

7. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Бузиашвили Ю.И., Сигаев И.Ю. Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация. — М.: Медицина, 2001. -142с.

8. Быков В.Л. Цитология и общая гистология: Функциональная морфология клеток и тканей человека. СПб.: СОТИС, 1998. -520 с.

9. Вермель А.Е. Стволовые клетки: общая характеристика и перспективы применения в клинической практике // Клиническая медицина. 2004. - №1. — С.5-11.

10. Давыденко В.В., Мачс В.М. тимулированный ангиогенез новое направление в лечении при ишемических состояниях // Вестн. хрургии. - 2000. -Т. 159, №1 — С.117-120.

11. Давыденко В.В., Мачс В.М., Томсон В.В. и др. Возможность стимуляции ангиогенеза при ишемии препаратом эмриональной мозговой ткани человека: первые экспериментальные результаты // Вестн. хрургии. 2001. - Т. 160, №5 -С.37-40.

12. Деев Р.В. Отечественный опыт изучения эффективности метода «клеточной кардиомиопластики» в эксперименте // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2005. -№1.- С. 17-18.

13. Дыбан А.П. Стволовые клетки в экспериментальной и клинической медицине // Медицинский академический журнал. 2002. - Т.2, №3. - С.3-24.

14. Козлов В.А., Смолянинов А.Б., Козлов К.Л., Кириллов Д.А. Аутологичная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток в терапии инфаркта миокарда // Бюллетень НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова. 2005. - Т.Ш, №1. - С.36.

15. Кругляков П.В., Соколова И.Б., Аминева Х.К. и др. Влияние сроков трансплантации мезенхимных стволовых клеток на репарацию сердечной мышцы крыс после инфаркта // Цитология. 2005. - Т.47, №5. - С.404-416.

16. Кругляков П.В., Соколова И.Б., Аминева Х.К. и др. Терапия экспериментального инфаркта миокарда у крыс с помощью трансплантации сингенных мезенхимных стволовых клеток // Цитология. 2004. - Т.46, №12. -С.1043-1054.

17. Куртова A.B., Зуева Е.Е., Немков A.C. Постинфарктная клеточная регенерационная терапия сердечной мышцы // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2006. - №2 (4). - С.35-43.

18. Махнев Д. А. Имплантация эмбриональных кардиомиоцитов в хирургической болезни сердца (экспериментальное исследование): Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1999. - 22с.

19. Полежаев J1.B. Состояние проблемы регенерации мышцы сердца // Успехи современной биологии. 1995. - Т.115. - С.198-212.

20. Потапов И.В., Онищенко H.A., Крашенинников М.Е. Клеточная кардиомиопластика (аналитический обзор). — Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2001. - №2. - с. 46-53.

21. Потапов И.В. Клеточная кардиомиопластика аутогенными клетками костного мозга итоги трех рандомизированных клинических испытаний // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. — Т. II, №1. - С.2223.

22. Репин B.C. Праматерь всех клеток // Наука и жизнь. 2001. - №10. - С15-22.

23. Репин B.C. Эмбриональная стволовая клетка: у истоков лабораторной жизни // Отечественные записки. 2002. - №7. - С.36-3-40.

24. Репин B.C., Сухих Г.Т. Медицинская клеточная биология. М.: БЭБиМ, 1998. -250с.

25. Репин B.C. Трансплантация клеток: новые реальности в медицине. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1998. - Т. 126 (приложение 1) . - С.14-28.

26. Свищев A.B., Черняев A.JL, Журавлев Н.В. Корреляционный анализ органометрических параметров сердца в норме и патологии // Архив патологии. 1979. -№35.-С.24-29.

27. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекционной защите организма // Соров. образов, журн. 1996. - № 7.- С.9-25.

28. Фриденштейн А.Я., Лурия Е.А. Клеточные основы кроветворного микроокружения. М.: Медицина, 1980. - 216с.

29. Шахов В.П., Афанасьев С.А., Попов C.B., Свиридов И.Н. Общие принципы специфической и неспецифической кардиомиопластики с помощью современных клеточных технологий // Бюллетень НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова. 2005. - T.III, №1. - С.37-38.

30. Шахов В.П., Попов C.B. Стволовые клетки и кардиомиогенез в норме и патологии. Томск: STT, 2004. - 170с.

31. Шевченко Ю.Л. Медико-биологические и физиологические основы клеточных технологий в сердечно-сосудистой хирургии. СПб.: «Наука», 2006. -288с.

32. ШевченкоЮ.Л. Клеточные технологии в кардиологии // Вестник РАМН. -2003. №11. - С.6-10.

33. Шумаков В.И., Онищенко H.A., Крашенинников М.Е. и др. Костный мозг как источник получения мезенхимных клеток для восстановительной терапии поврежденных органов // Вестн. трансплантологии и искусств, органов. 2002.- №4. С.46-53.

34. Aceves J.L., Archundia A., Diaz G. et al. Stem cell perspectives in myocardial infarctions // Rev Invest Clin. 2005. - Vol.57, №2. - P.156-162.

35. Al-Khaldi A. Therapeutic angiogenesis using autologous bone marrow stromal cells: improved blood flow in a chronic limb ischemia model //Ann Thorac Surg. -2003. Vol.75, №1. - P.204-209.

36. Asakura A. Stem cells in adult skeletal muscle // Trends Cardiovasc. Med.- 2003. №13. -P.123-128.

37. Assmus B., Schachinger V., Teupe C. et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI) // Circulation. 2002. - Vol.10. - №106. - P.3009-3017.

38. Azarnoush K., Maurel A., Sebbah L. et. al. Enhancement of the functional benefits of skeletal myoblast transplantation by means of coadministration of hypoxia-inducible factor lalpha // J Thorac Cardiovasc Surg. 2005. - Vol.30, №1. -P.173-179.

39. Balsam L.B., Wagers A.J., Christensen J.L. et al. Haematopoietic stem cells adopt mature haematopoietic fates in ischaemic myocardium // Nature.- 2004. -Vol428, №.8 P.668-673.

40. Battegay, EJ. Angiogenesis: mechanistic insights, neovascular diseases, and therapeutic prospects // Mol Med. 1995. - №73. - P.333-346.

41. Blankesteijn W. M., Creemers E Lurgens E . et al. Dynamics of cardiac wound healing following myocardial infarction: observations in genetically altered mice //Acta Physiol Scand. -2001. №173. -P.75-82.

42. Blocklet D., Toungouz M., Berkenboom G. et al. Myocardial homing of nonmobilized peripheral-blood CD34+ cells after intracoronary injection // Stem Cells. 2006. - Vol. 24, №2. - P.333-336.

43. Chachques J.S., Salanson-Lajos C., Lajos C. et al. Cellular cardiomyoplasty for myocardial regeneration // Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2005. - Vol.13, №3. -P.287-296.

44. Chen S.L., Fang W.W., Qian J. et al. Improvement of cardiac function after transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells in patients with acute myocardial infarction // Chin Med J (Engl). 2004. - Vol.117, №10. - P. 14431448.

45. Cheng X., Liao Y.H, Li B. et al. Changes of rat lymphocyte proliferation and cytotoxic activity after acute myocardial infarction in vitro // Chin J Pathophysiol. -2005. Vol.21, №9. - P. 1848-1850.

46. Cheng X., Liao Y.H., Ge H.X. et al. Thl/Th2 functional imbalance after acute myocardial infarction: coronary arterial inflammation or myocardial inflammation // J Clin Immunol. 2005. - Vol.25, №3. - P.246-253.

47. Dai W., Hale S., Kloner R Stem cell transplantation for the treatment of myocardial infarction // Transpl Immunol. 2005. - Vol.45, №5. - P. 1123-1130.

48. De Carlo M., Milano A. D., Pratali S. et al. Symptomatic improvement after transmyocardial laser revascularization. How long does it last? // Ann. Thorac. Surg. 2000. - Vol.70. - P.l 130-1133.

49. Deng Z.R., Yang C., Ma A.Q. et al. Dynamic changes of plasma VEGF, SDF-1 and peripheral CD34+ cells in patients with acute myocardial infarction // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2006. - Vol.26, №11). - P.637-640.

50. Deten A., Volz H.C., Clamors S. et al. Hematopoietic stem cells do not repair the infarcted mouse heart // Cardiovasc Res. 2005. - Vol.65, №1. - P.52-63.

51. Dobaczewski M., Bujak M., Zymek P. et al. Extracellular matrix remodeling in canine and mouse myocardial infarcts // Cell Tissue Res. 2006. - Vol.324, №3. -P.475-488.

52. Eglitis M.A., Mezey E. Hematopoietic cells differentiate into both microglia and macroglia in the brains of adult mice // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. - Vol.94. -P.4080-4085.

53. Ehrin J. Armstrong, David A. Morrow and Marc S. Sabatine Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes: Part I: Introduction and Cytokines // Circulation. 2006. - Vol.113. - P.72-75.

54. Eliopoulos N., Al Khaldi A., Beausejour C.M. et al. Human cytidine deaminase as an ex vivo drug selectable marker in gene-modified primary bone marrow stromal cells // Gene Ther. 2002. - № 9. - P.452- 462.

55. Elmadbouh I., Haider H.Kh., Jiang S. et al. Ex vivo delivered stromal cell-derived factor-1 alpha promotes stem cell homing and induces angiomyogenesis in the infarcted myocardium // J Mol Cell Cardiol. 2007. - Vol.42, №4. - P.792-803.

56. Ertl G., Frantz S. Healing after myocardial infarction // Cardiovascular Research. -2005. Vol.66.-P.22-32.

57. Eryilmaz S., Inan M. B., Eren N. T. et al. Coronary endarterectomy with offpump coronary artery bypass surgery // Ann. Thorac. Surg. — 2003. -Vol. 75, №3. -P.865-869.

58. Foley A., Mercola M. Heart induction: embriology to cardiomyocyte regeneration // Trends Cardiovasc. Med. -2004. -№14. -P.121-125.

59. Frangogiannis N.G., Entman M.L. Chemokines in myocardial ischemia // Trends Cardiovasc Med. 2005. - Vol.15, №5. - P. 163-169.

60. Frangogiannis N.G., Smith C.W., Entman M.L. The inflammatory response in myocardial infarction // Cardiovasc Res. 2002. - Vol.53. - P.31 - 47.

61. Frantz S., Ducharme A., Sawyer D. et al. Targeted deletion of caspase-1 reduces early mortality and left ventricular dilatation following myocardial infarction // JMCC. 2003. - Vol.35. - P.685-694.

62. Friedenstein A.J., Petrakova K.V., Kurolesova A.I. et al. Heterotopic of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hematopoietic tissues // Transplantation. 1968. - Vol.2, № 6. - P.230-247.

63. Gaudron P., Eilles C., Kugler I. Progressive left ventricular dysfunction after myocardial infarction // Circulation. 1993. - Vol.87. - P.755-762.

64. Ge J., Li Y., Qian J. et al. Efficacy of Emergent Transcatheter Transplantation of Stem Cells for Treatment of Acute Myocardial Infarction (TCT-STAMI) // Heart. -2006. Vol.14, №6. - P.46-59.

65. Graham M. M., Chambers R.J., Davies R. F. Angiographic quantification of diffuse coronary artery disease: reliability and prognostic value for bypass operations //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999. - Vol.118, №4. - P. 618-627.

66. Hartman R., Whittaker P. The physics of transmyocardial laser revascularization //J. Clin. Laser. Med. Surg. 1997. - Vol.15, №6. - P.255-259.

67. Haunstetter A., Izumo, S. Apoptosis: basic mechanisms and implications for cardiovascular disease // Circ Res. 1998. - Vol.82. -P.l 111-1129.

68. Hofmann M., Wollert K.C.,Meyer G.P. et al. Monitoring of bone marrow cell homing into the infarcted human myocardium // Circulation. 2005. - Vol.111, №3. - P.2198-2202.

69. Huang R.C., Yao K., Zou Y.Z. et al. Long term follow-up on emergent intracoronary autologous bone marrow mononuclear cell transplantation for acute inferior-wall myocardial infarction // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2006. - Vol.86, №25.-P.l 107-1110.

70. Huss R. Perspectives on the morphology and biology of CD34- negative stem cells. // J Hematother Stem Cell Res. 2000. - №9. - P.783-793.

71. Ianus A., Holz G.G., Theise N.D. In vivo derivation of glucose-competent pancreatic endocrine cells from bone marrow without evidence of cell fusion // J Clin Invest. 2003. - Vol.111.-P.843-850.

72. Jackson K.A., Majka S.M.,Wang H. et al. Regeneration of ischemic cardiac muscle and vascular endothelium by adult stem cells // J Clin Invest. 2001. -Vol.107. -P.1395-1402.

73. Jordan, J.E., Zhao, Z.Q., Vinten-Johansen, J. The role of neutrophils in myocardial ischemia-reperfusion injury. // Cardiovasc Res. 1999. - Vol.43. - P.860-878.

74. Kahn J., Byk T., Jansson-Sjostrand L. et al. Overexpression of CXCR4 on human CD34" progenitors increases their proliferation, migration, and NOD/SCID repopulation // Blood 2004. - Vol.103. - P.2942-2949.

75. Kajstura J., Cheng W., Reiss K. et al. Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are independent contributing variables of infarct size in rats // Lab Invest. 1996. Vol.74.-P.86-107.

76. Kalka C., Masuda H., Takahashi T. et al. Transplantation of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization // Proc Natl Acad Sei USA. 2000. - Vol.97. - P.3422-3427.

77. Kan I., Melamed E., Offen E. Integral therapeutic potential of bone marrow mesenchymal stem cells // Curr. Drug. Targ. 2005. - №6. - P.31 -41.

78. Kang W.J., Kang H.J., Kim H.S. et al. Tissue Distribution of 18F-FDG-Labeled Peripheral Hematopoietic Stem Cells After Intracoronary Administration in Patients with Myocardial Infarction // J Nucl Med. 2006. - Vol.47, №8. - P. 1295-1301.

79. Karpov R.S., Popov S.V., Markov V.A. et al. Autologous mononuclear bone marrow cells during reparative regeneratrion after acute myocardial infarction // Bull Exp Biol Med. 2005. - Vol.140, №5. - P.640-643.

80. Katritsis D.G., Sotiropoulou P.A., Karvouni E. et al. Transcoronary transplantation of autologous mesenchymal stem cells and endothelial progenitors into infarcted human myocardium // Catheter Cardiovasc Interv. 2005. - Vol. 65, №3.-P.321-329.

81. Kawamoto A., Gwon H.C., Iwaguro H. et al. Therapeutic potential of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for myocardial ischemia // Circulation. 2001. - Vol.103, №5.-P.634-637.

82. Kawamoto A., Asahara T., Losordo D.W. et al. Transplantation of endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization// Cardiovasc Radiat Med. 2002. -№3. -P.221-225.

83. Kawamoto A., Tkebuchava T., Yamaguchi J. et al. Intramyocardial transplantation of autologous endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization of myocardial ischemia // Circulation. 2003. - Vol. 107, №3. -P.461-468.

84. Kessler P.O., Byrne B.J. Myoblast cell grafting into heart muscle: cellular biology and potential application // Annu. Rev. Physiol. 1999. - Vol. 61. - P.219-242.

85. Kocher A.A, Schuster M.D., Szabolcs M.J. et al. Neovascularization of ischemic myocardium by human bone-marrow-derived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis, reduces remodeling and improves cardiac function // Nat Med. 2001. -№7. -P.430 -436.

86. Krause U., Harter C., Seckinger A. et al. Intravenous delivery of autologous mesenchymal stem cells limits infarct size and improves left ventricular function in the infarcted porcine heart // Stem Cells Dev. 2007. - Vol. 16, №1. - P.31-37.

87. Krausgrill B., Schwinger R.H., Muller-Ehmsen J. Mesenchymal stem cells for cardiac regeneration // Med Klin (Munich). 2006. - Vol. 101, №22 (Suppl 1). -P.202-206.

88. Lagasse E., Connors H., Al-Dhalimy M. et al. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo // Nature Med. 2000. - №6. - P. 12291234.

89. Lee M.S., Makkar R.R. Stem-cell transplantation in myocardial infarction: a status report // Ann. Intern. Med. 2004. - Vol.140, №9. - P.729-737.

90. Liao Y., Cheng X. Autoimmunity in myocardial infarction // International Journal of Cardiology. -2007. №1. -P.128-136.

91. Limbourg F.P., Ringes-Lichtenberg S., Schaefer A. et al. Haematopoietic stem cells improve cardiac function after infarction without permanent cardiac engraftment // Eur J Heart Fail. 2005. - №7. - P.722-729.

92. Luttun A., Carmeliet G., Carmeliet P. Vascular progenitors: from biology to treatment // Trends Cardiovasc Med. 2002. - №12. - P.88-96.

93. Marthur A., Martin J.F. Stem cells and repair the heart // Lancet. 2004. - Vol. 364. -P.183-192.

94. Martin G. R. Isolation of a pluripotent cell line from early mouse embryos cultured in medium conditioned by teratocarcinoma stem cells // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1981. - № 78. - P.7634-7638.

95. Masuya M., Drake C.J., Fleming P.A.et al. Hematopoietic origin of glomerular mesangial cells //Blood. -2003. Vol.101. -P.2215-2218.

96. Matsumoto R., Omura T., Yoshiyama M. et. al. Vascular endothelial growth factor-expressing mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of acute myocardial infarction // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. - Vol.25, №6. -P.1168-1173.

97. Menard C., Hagege A.A., Agbulut O. et al. Transplantation of cardiac-committed mouse embryonic stem cells to infarcted sheep myocardium: a preclinical study // Lancet. 2005. - Vol.366(9490). - P. 1005-1012.

98. Menasche P. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction // J Am Coll Cardiol. 2003. - №41. -P.1078-1083.

99. Min J.Y., Huang X., Xiang M. et al. Homing of intravenously infused embryonic stem cell-derived cells to injured hearts after myocardial infarction // J Thorac Cardiovasc Surg. 2006. - Vol.131, №4. - P.889-897.

100. Min J.Y., Yang Y., Sullivan M.F. et al. Long-term improvement of cardiac function in rats after infarction by transplantation of embryonic stem cells // J Thorac Cardiovasc Surg. -2003. Vol.125, №2. -P.361-369.

101. Min J.Y., Yang Y., Converso K.L. et al. Transplantation of embryonic stem cells improves cardiac function in postinfarcted rats // J Appl Physiol. 2002. - Vol. 92, №1. -P.288-296.

102. Mocini D., Staibano M., Mele L. et al. Autologous bone marrow mononuclear cell transplantation in patients undergoing coronary artery bypass grafting // Am Heart J. 2006. - Vol. 151, № 1. - P. 192-197.

103. Murry C.E., Soonpaa M.H., Reinecke H. et al. Haematopoietic stem cells do not transdifferentiate into cardiac myocytes in myocardial infarcts // Nature. 2004. -Vol.428(6983). -P.664-668.

104. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S.et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium // Nature. 2001. - Vol.410. - P.701-705.

105. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C. et al. Left ventricular systolic and diastolic dysfunction after infusion of tumor necrosis factor-alpha in conscious dogs // J Clin Invest. 1992. - №90. - P.389- 398.

106. Parissis J.T., Adamopoulos S., Venetsanou K.F. et al. Serum profiles of C-C chemokines in acute myocardial infarction: possible implication in postinfarction left ventricular remodeling // J Interferon Cytokine Res. 2002. - Vol.22, №2. - P.223-229.

107. Perin B.C. Stem cell therapy for cardiovascular disease // Tex Heart Inst J.-2006. Vol.33, №2. - P.204-208.

108. Petersen B.E., Bowen W.C., Patrene K.D. et al. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells // Science. 1999. - Vol.284. - P.l 168-1170.

109. Piao H., Youn T.J., Kwon J.S. et al. Effects of bone marrow derived mesenchymal stem cells transplantation in acutely infarcting myocardium // Eur J Heart Fail. 2005. - №7. - P.730-738.

110. Pittenger M.F., Martin B.J., Finkel T. Mesenchymal Stem Cells and Their Potential as Cardiac Therapeutics // Circ. Res. 2004. - Vol.95, №1. - P.9-20.

111. Rafii S., Heissig B., Hattori K. Efficient mobilization and recruitment of marrow-derived endothelial and hematopoietic stem cells by adenoviral vectors expressing angiogenic factors // Gene Ther. 2002. - №9. - P.631-641.

112. Ren G., Dewald O., Frangogiannis N.G. Inflammatory mechanisms in myocardial infarction // Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2003. -№2. - P.242-256.

113. Reyes M., Lund T., Lenvik T. et al. Purification and ex vivo expansion of postnatal human marrow mesodermal progenitor cells // Blood. 2001. - Vol. 98. -P.2615-2625.

114. Sakakibara Y., Tambara K., Sakaguchi G. et al. Toward surgical angiogenesis using slow-released basic fibroblast growth factor // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -2003. -Vol.24, №1. P. 105-111.

115. Schenk S., Mal N., Finan A. et al. Monocyte chemotactic protein-3 is a myocardial mesenchymal stem cell homing factor // Stem Cells. 2007. - Vol. 25, №1. -P.245-251.

116. Schachinger V., Assmus B., Britten M.B. et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one-year results of the TOPCARE-AMI Trial // J Am Coll Cardiol. 2004. - Vol.19, №8. -P.1690-1699.

117. Shake J.G., Gruber P.J., Baumgartner W.A. et al. Mesenchymal stem cell implantation in a swine myocardial infarct model: engraftment and functional effects // Ann Thorac Surg. 2002/ - №73. -P.1919-1926.

118. Siepe M., Heilmann C., Samson P. et al. Stem cell research and cell transplantation for myocardial infarction // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2005. - №28. -P. 18-24.

119. Strauer B.E., Brehm M., Zeus T. et al. Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans //Circulation. 2002. - Vol.106, №15. - P. 1913-1918.

120. Szmitko P.E., Fedak P.W., Weisel R.D. et al. Endothelial progenitor cells: new hope for a broken heart // Circulation. 2003. - Vol.107. - P.3093-3100.

121. Takashi E., Ashraf M. Pathologic assessment of myocardial cell necrosis and apoptosis after ischemia and reperfusion with molecular and morphological markers // J Mol Cell Cardiol. 2000. - №32. - P.209 -224.

122. Tang Y.L., Zhao Q., Zhang Y.C. et al. Autologous mesenchymal stem cell transplantation induce VEGF and neovascularization in ischemic myocardium // Regul Pept. 2004. - Vol.117, №1. - P.3-10.

123. Tang Y.L., Zhao Q., Qin X. et al. Paracrine action enhances the effects of autologous mesenchymal stem cell transplantation on vascular regeneration in rat model of myocardial infarction // Ann Thorac Surg. 2005. - Vol.80, №1. - P.229-236.

124. Tang Y.L. Autologous mesenchymal stem cells for post-ischemic myocardial repair 11 Methods Mol Med. 2005. - №112. - P. 183-192

125. Taylor D.A. Cell-based myocardial repair: how should we proceed? // Int. Cardiol. 2004. - №95 (Suppl). - P.8-12.

126. Tomanek R.J., Schatteman G.C. Angiogenesis: new insights and therapeutic potential // Anat Ree. 2000. - Vol.261. - P.126 -135.

127. Thomson J. A., Itskovitzeldor J., Shapiro S. S. et al. Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts // Science. 1998. - Vol.282. - P.l 145-1147.

128. Ulrich M.M., Janssen A.M., Daemen M.J. et al. Increased expression of ©bronectin isoforms after myocardial infarction in rats // J Mol Cell Cardiol. 1997. - Vol.29.-P.2533-2543.

129. Urbich C., Dimmeier S. Endothelial progenitor cells: functional characterization // Trends Cardiovasc. Med. 2004. - Vol. 14, №8. -P.318-322.

130. Vandervelde S., Luyn M.J., Tio R.A. et. al. Signaling factors in stem cellmediated repair of infarcted myocardium // Mol Cell Cardiol. 2005. - Vol. 39, №2. -P.363-376.

131. Waksman R., Fournadjiev J., Baffour R. et al. Transepicardial autologous bone marrow-derived mononuclear cell therapy in a porcine model of chronically infarcted myocardium // Cardiovasc Radiat Med. 2004. - №5. - P. 125-131.

132. Wang J.A., Fan Y.Q., Li C.L. et al. Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells transplanted into damaged rabbit heart to improve heart function // J Zhejiang Univ Sei B. 2005. - №4. - P.242-248.

133. Wang Y., Haider H.Kh., Ahmad N. et al. Evidence for ischemia induced host-derived bone marrow cell mobilization into cardiac allografts // J Mol Cell Cardiol. -2006.- Vol.41, №3. P.478-487.

134. Willems I.E., Arends J.W., Daemen, M.J. Tenascin and fibronectin expression in healing human myocardial scars // J Pathol. 1996. - №179. - P.321-325.

135. Wollert K.C., Meyer G.P., Lotz J. et al. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial // Lancet. 2004. - Vol.364(9429). - P.141-148.

136. Yamamoto N., Kohmoto T., Gu A. et al. Angiogenesis is enchanced in ischemic canine myocardium by transmyocardial laser revasculari-zation // J. Amer. Coll. Cardiol. 1998. - Vol.31. - P. 1426-1433.

137. Yeh E.T., Zhang S., Wu H.D et al. Transdifferentiation of human peripheral blood CD34+-enriched cell population into cardiomyocytes, endothelial cells, and smooth muscle cells in vivo // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P.2070-2073.

138. Yoon J., Min B.G., Kim Y.H. Differentiation, engraftment and functional effects of pre-treated mesenchymal stem cells in a rat myocardial infarct model // Acta Cardiol. 2005. - Vol.60. - P.277-284.

139. Zhang G., Nakamura Y., Wang X. et al. Controlled Release of Stromal Cell-Derived Factor-1 alpha In situ Increases C-kit+ Cell Homing to the Infarcted Heart // Tissue Eng. 2007. - № 22. - P.1236-1244.

140. Zhang J., Chen J., Liao Y.H. et al. Myocardial inflammation and remodeling driven by cardiac myosin specific-T lymphocytes // J Hong Kong Coll Cardiol. -2005. №13. — P.130.

141. Zhang S., Jia Z., Ge J. et al. Purified human bone marrow multipotent mesenchymal stem cells regenerate infarcted myocardium in experimental rats // Cell Transplant. 2005. -№10. -P.787-798.

142. Zhang S., Zhang P., Guo J. et al. Enhanced cytoprotection and angiogenesis by bone marrow cell transplantation may contribute to improved ischemic myocardial function // Eur J Cardiothorac Surg. 2004. - №2. - P. 188-195.

143. Zhang S., Jia Z., Guo J. et al. Transplantation of bone marrow cells upregulated vascular endothelial growth factor and its receptor and improved ischemic myocardial function // Beijing Da Xue Xue Bao. 2003. - Vol.35, №4. - P.429-433.

144. Zhang S., Guo J., Zhang P. et al. Long-term effects of bone marrow mononuclear cell transplantation on left ventricular function and remodeling in rats // Life Sci. 2004. - Vol.74, №23. -P.2853-2864.

145. Zhang Y.M., Hartzell C., Narlow M. et al. Stem cells derived cardiomyocytes demonstrate arrythmic potential // Circulation. -2002. Vol.106, №10. - P.1294-1299.