Возможность применения мононуклеарных клеток костного мозга в комплексной терапии сердечной недостаточности у больных ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Григорян, Мария Рафаеловна

• Григорян, Мария Рафаеловна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Григорян, Мария Рафаеловна

Список условных сокращений Введение

Г лава 1 Обзор литературы

Глава 2 Материалы и методы исследования 2. t - Клиническая характеристика больных 2,2- Методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Климнко-функпиональнос состояние пациентов в группе обследования

3.2. Анализ результатов ЭКГ в покое 55

3.3. Анализ данных ЭхоКГ в покое 56

3.4. Результаты стрссс-ЭхоКГ 57

3.6. Результаты коронарографни 62

3.7. Лечение 63

3.8. Отдаленные результаты 65-

Глава 4 Обсуждение полученных результатов 87-101 Вы волы 102 Практические рекомендации 103 Список лктературы 104

3 4-12 13-40 41

42-52 53

СПИСОК У (.ИОННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

SCF фактор стимуляций костного мозга

VEGF сосудистый фактор роста

АКШ аортокоронариое шунтирование век взрослые стволовые клетки

ВТК ветвь тупого края

Г-КСФ гранулоцнтарный колоний-стнмулкрующий фактор да диагональная ветвь зюкв задняя межжелудочковая ветвь

ИБС ишемнческая болезнь сердца

ИКД искусственный кардио-дефибрнллятор

ИМ ннфаркт миокарда

ЙНП индекс нарушения перфузии инее индекс нарушения локальной сократимости

КДО конеч нО'Лнастолнческий объем

КДР конечно-днастолический размер ксо консчно-снстолнчсскнй объем

КСР консчно-енстолнчсскнй размер лж левый желудочек

ЛКА левая коронарная артерия мжп межжелудочковая перегородка ов огибающая ветвь

ГТКА правая коронарная артерия пмжв передняя межжелудочковая артерия

РААС рснин-ангиогензин-альдостероноваяснегемл

САС сныпа го-алреналовал система

СККМ (СК) стволовые клетки костного мозга (стволовые клетки) сн сердечная недостаточность

ТЛБАП траислюмннальная баллонная ангиопластика

ФВ фракция выброса хен Хроническая сердечная недостаточность эск эмбриональные стволовые клетки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможность применения мононуклеарных клеток костного мозга в комплексной терапии сердечной недостаточности у больных ИБС»

С медицинской точки зрения, всю историю человечества можно разделить на эпохи, отличительными чертами которых являлись «главные» заболевания, часто определявшие направления развития, а порой и судьбы целых народов и государств.

Какой же «основной диагноз» будет поставлен первой половине XXI века? Безусловно, одним из главных претендентов на зтот «титул» являются атеросклероз и его последствия - гипертония, ншемическая болеть сердца н сердечная недостаточность- Причем, по мнению некоторых исследователей, именно хроническая сердечная недостаточность (ХСН) станет основной проблемой кардиологии, с которой придется столкнуться обществу в ближайшие 50 лет (43).

Уже к настоящему времени количество госпитализаций, обусловленных сердечной недостаточностью, превышает число госпитализаций, связанных с инфарктом миокарда и стенокардией вместе взятых и только в США составляет около 5% всех госпитализаций среди взрослого населения,

Достаточно сказать, что 70% мужчин и 63% женщин с диагнозом ХСН умирают в течение 6 лет с момента появления первых клинических признаков заболевания, причем до половины всех смертельных исходов приходится уже на первый гол болезни (72)- Даже для врачей выглядит парадоксальным тот факт, что прогноз больных ХСН часто хуже, чем у многих онкологических пациентов,

Доказано, что в наши дни наиболее частой причиной развития ХСН является ншемнческая болезнь сердца (ИБС). Потеря критического количества кардномноцнтов вследствие ншемнческого повреждения миокарда приводит к необратимому нарушению функции сердца и, в конечном итоге, к сердечной недостаточности (10; 44).

Активные меры, предпринимаемые по устранению или уменьшению влияния факторов риска (гипертонии* курения, гмпсрхолесгерннемин), способствовали снижению заболеваемости ИБС н ее более доброкачественном)' течению; с другой стороны, повсеместное внедрение ь 80-х годах тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда, а затем ангиопластики и стентирования коронарных артерий (КА), значительно улучшили прогноз у этих пациентов. Вполне возможно, что все большее число больных ИБС выживает только для того, чтобы «дождаться» развития сердечной недостаточности в более позднем периоде заболевания, В той же мере зто касается больных ревматическими пороками сердца, а также и днлатацнонной кардном иопатней

Таким образом, значение сердечной недостаточности ДЛЯ системы здравоохранения будет неуклонно возрастать, причем этот рост неизбежен, поскольку он стимулируется улучшением профилактики, ранней диагностики и совершенствованием методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний (5).

Несмотря на прогресс в лечении XC1-I, обусловленный применением ингибиторов АПФ, (J-блокатороа, сердечных гликозидов. диуретиков, прогноз заболевания остается неблагоприятным, смертность а течение I года после установления диагноза высокой.

Достигнутый предел в эксплуатации современных методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) заставил искать принципиально новые подходы н вновь вернул к жизни давнюю мечту кардиологов -создание регенеративной терапии, способной восстановить утраченные кардиомиоциты. Ключевую роль в регенеративной терапии должны играть так называемые стволовые клетки (б).

Наиболее изученным источником стволовых клеток человека является костный мозг (КМ), но есть и другие источники - кровь пуповины и плацента новорожденного, Выбор костного мозга в качестве источника получения стволовых клеток для трансплантации был обусловлен его неоспоримыми преимуществами; клетки костного мозга обладают выраженной пролиферативной способностью, костный мозг доступен для многократного получения стволовых клеток, н при этом полностью отсутствуют этические проблемы его использования, отпадает необходимость в последующей иммуносупресивной терапии, т.к. возможна трансплантация аутологичных клеток. Но самое главное - стволовые клетки костного мозга обладают мультипотентностью, дифференцируясь в условиях In vitro и in vivo в различные клетки мезенхямальиого происхождения, такие как фнбробласгы. хоидроциты, а также в кардиомноинты. Эти клетки являются структурными и функциональными стержнями различных видов мезенхимяльных тканей, пронизывающих различные органы человека, Полагают, что регенерация органов» содержащих клетки и ткани мс^енхимального происхождения, имеет единый общий биологический механизм (28),

Вею история развития клеточных технологий в России можно разделить на несколько этапов. Первый связан с именем русского ученого-гистолога Максимова А.А., который в 1908 голу сформулировал концепцию существования стволовых клеток в кроветворной ткани. Второй этап - это фундаментальные исследования Фридениттейна А, Я, (1924-J998) н Черткова И. Л,, открывших в конце 60-х - начале 70-х годов пемопоэтнчсские и стромальные стволовые клетки и, тем самым» заложивших основы наукн о стволовых клетках костного мозга, С середины 90-х годов научные разработки по изучению стволовых клеток в нашей стране практически прекратились. Наиболее значимые досшжения и этот период времени были реализованы группой специалистов Научно-исследовательскою института трансплантологии и искусственных органов. Их работы были связаны с вопросами лечения тяжелых форм сахарного диабета (27).

Эпохой ренессанса в использовании клеточных технологий в России можно назвать последнее десятилетне, и одной из гланиейших задач практического здравоохранения стало определение возможности использования регенеративной терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях и поиск наиболее оптимальных подходов к лечению. Круг изучаемых вопросов охватывает уточнение теоретических положений, работу в эксперименте (15; 19; 23; 19), однако конечная точка приложения деятельности любого исследователя в области медицины - это успешное внедрение полученных результатов в клинику. Так. исследовательские труды последних лет НИИ трансплантологии н искусственных органов (Москва) касаются аспектов выбора путей доставки стволовых клеток и оценки результатов лечения в группах больных ИБС (в том числе ишемическои кардиомнопатнеП) н нднопатнческой днлатацнонной кэрдиомнопатиеП (28). Аналогичного направления сначала придерживались н в НИИ кардиологии Томского Научного центра Северного отделения РАМН (26). В течение последнего года сотрудниками этого же Центра была опубликована оригинальная работа, в результате которой выявлена зависимость эффективности терапии от иммунного статуса, связанного с функциональной активностью стволовых клеток костного мозга. Уровень активности стволовых клеток позволяет определить предложенная авторами методика. Предварительная иммунокоррекцня при низких значениях этого показателя способствует повышению эффективности проводимого лечения (3), Несколько позже появилось еше одно сообщение, в котором убедительно доказывается фиксация мононуклеарных клеток костного мозга в миокарде больных ИБС (2).

В институте клинической кардиологии им. АЛ. Мясникова Роездрава предприняли вполне удовлетворительную попытку использования терапевтической стратегии регенерации миокарда в группах пациентов с ОИМ и ншемической кардномиопатней путем стимуляции выброса стволовых клеток костного мозга под воздействием нейпогена (росткового фактора). Обязательным критерием при отборе больных в эту программу явилось наличие низкой ФВ ЛЖ н отсутствие жизнеспособного миокарда, №

В Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им, АЛ- Бакулева РАМН изучение возможностей использования клеточных технологий в основном представлено двумя направлениями - применением 1. мононуклеарной фракции аутологичных клеток костного мозга и 2 аутологичных клеток-предшественников CD 133+.

Положительные эффекты восстановительной терапии, связанные со значительным улучшением клинкко-функциональных характеристик наблюдались в разнообразных категориях пациентов: с хронической ИБС, с тяжелыми проявлениями сердечной недостаточности (независимо от генеэа); уже получены предварительные данные о результатах использования данного метода среди пациентов с острым коронарным синдромом и с тяжелой ишемией нижних конечностей (14; 7; 8; И; 13, 20).

На 13* сессии РАМН, посвященной достижениям клеточных технологий в медицине, констатирован факт, что отечественными учеными, особенно в последние годы, получены значимые результаты фундаментальных и прикладных исследований, адаптированных для восстановительной и заместительной терапии, Тем не менее, фундаментальные исследования по изучению биологин стволовых клеток не получили должного развития. Между важнейшими, определяющими открытиями в этой области и их внедрением в клиническую практику сохраняется огромная дистанция. Менее 1% всех ранее описанных экспериментальных феноменов, касающихся биологии стволовых и ирогеннторных клеток, нашли применение в клинической медицине. Одним из постановлений общего собрания РАМН явилось: «Считать разработку клеточных технологий для различных областей клинической медицины одним из приоритетных направлений медицинской науки, Включить в перечень приоритетных направлений научных исследований проблематику клеточных технологий в медицине» (18),

Такнм образом, не пользование стволовых клеток - это новое направление медицины, которое грозит перевернуть традиционное представление о возможностях лечения многих заболеваний.

На сегодняшний день в структуре сердечно-сосудистых заболеваний опубликованы результаты исследований по применению стволовых клеток костного мозга (СК'КМ) у папистов с ОИМ, хронической ИБС н ишемией нижних конечностей- Однако практически отсутствуют данные о возможности трансплантации аутологичных клеток для лечения сердечной недостаточности у пациентов с ишемнческой болезнью сердца. В то же время, возможность как стимуляции ангиогенеза и нсомногенеж так и плсйотропные эффекты клеточной терапии позволяют предполагать благоприятный эффект от нх трансплантации н данной тяжелой категории больных.

В связи с этим., ие.зью нашего исследовании явилось изучение возможностей использования аутологичных стволовых клеток костного мозга в комплексной терапии сердечной недостаточности у больных ИБС Задачи исследовання:

1. Определить показания к применению мононуклеарных клеток костного мозга в комплексной терапии сердечной недостаточности у больных ИБС.

2. Изучить динамику перфузии и сократительной способности м но карл а под влиянием терапии мононуклеариыми клетками костного мозга,

3. Оценить ближайшие и отдаленные результаты использования стволовых клеток в комплектной терапии сердечной недостаточности у больных ИБС.

Научная нивнзин исследовании:

В диссертации подведены первые итоги по оценке возможности, безопасности, эффективности и дальнейшей целесообразности лечения аутологичными стволовыми клетками коспюго мозга (моионуклеарная фракция) в одной из наиболее тяжелых категорий больных с ИБС» осложненной сердечной недостаточностью

Подобных исследований в отечественной литературе не представлено. Зарубежный опыт ограничивается небольшим количеством публикаций, посвяшеииых этому вопросу. Практическая значимость:

На основании полученных результатов показано, что забор клеточного материала и сама процедура трансплантации аутологичных стволовых клеток костного мозга (ннтракоронариый доступ) являются безопасными и хорошо переносимыми методами,

Несомненным практическим достижением данной работы можно считать научно доказанный положительный клинический эффект ннтракороиарного введения стволовых клеток костного мозга в тяжелой категории больных, заключающийся как в уменьшении проявлений стенокардии, так и в регрессе признаков сердечной недостаточности через год после клеточной терапии. Позитивная динамика в субъективных ощущениях пациентов подтверждается целым спектром параметров неннвазивного обследования: улучшение обшей сократительной способности миокарда (при ЭхоКГ в покое), повышение толерантности к физической нагрузке (при стресс-ЭхоКГ с тредмил-тестом), изменение качественного соотношения зон асинергии миокарда за счет появления новых жизнеспособных участков (при стресс-ЭхоКГ с добутамнном), улучшение сегментарной систолической функции ЛЖ (при тканевом доплер-ЭхоКГ исследовании), а так же повышение перфузии миокарда {при контрастной ЭхоКГ).

Положения, выносимые на защиту:

Показаниями к применению мононуклеарных клеток костного мозга являются: сердечная недостаточность высоко функционального класса на фоне оптимальной мели каментозкой терапии при отсутствии возможности хнруршческого лечения, наличие больших зон постнифарктного кардиосклероза.

Трансплантация аутолощчных стволовых клеток костного мозга является безопасной и хорошо переносимой процедурой в группе больных ИБС н сердечной недостаточностью в виду отсутствия осложнений при заборе костного мозга и введения клеточного материала

Клеточная терапия аутологкчнымн стволовыми клетками костного мозга является высокоэффективным методом лечения а неоперабельной группе пациентов с ИБС. осложненной сердечной недостаточностью. Положительный клинический результат заключается в переходе в более благоприятный функциональный класс стенокардии и в уменьшении симптомов сердечной недостаточности через год после клеточной терапии. При зтом в группе пациентов, перенесших эндоваскуляриые вмешательства, зффект клеточной терапии выражен меньше.

Терапия мононуклеарными клетками костного мозга приводит к улучшению перфузии миокарда и регионе клеточной терапии по данным контрастной ЭхоКГ, при этом увеличение перфузии происходит независимо от проведения эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях. Также отмечается улучшение сегментарной сократительной функции миокарда по данным тканевой доплер-ЭхоКГ ь зонах клеточной терапии, выражающееся в повышении максимальной систолической скорост и,

Работа была выполнена в клинико-диа гностическом отделении (руководитель член-корреспондент РАМН Бушанлшлн Ю.И.) Научного Центра Сердечно-Сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (директор - академик РАМН Бокерия Л .А.),

Считаю своим долгом выразить искреннюю признательность и благодарность моим научным руководителям: директору НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, академику РАМН Бокерия Лео Антоновичу за предоставленную возможность заниматься научной деятельностью и доктору медицинских наук Мацкеплишмыи Симан»' Тейыураюяичу за неоценимую помощь и поддержку на всех зтапах выполнения работы.

Хотелось бы также выразить глубокую благодарность моему учителю руководителю клинико-диагностического отделения, член-корреспонденту РАМН Бужиашлыяи Юрию Иосифовичу, а также всем сотрудникам КДО та активное содействие в выполнении настоящей работы.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Григорян, Мария Рафаеловна

ВЫВОДЫ:

1. Трансплантация аутологичных стволовых клеток костного мозга является безопасной и хорошо переносимой процедурой. При этом не наблюдается осложнений при заборе костного мозга н введения клеточного материала.

2. Показаниями к применению мононуклеарных клеток костного мозга являются: сердечная недостаточность высоко функционального класса на фоне оптимальной медикаментозной терапии при отсутствии возможности хирургического лечения, наличие больших зон постнифарктного кардиосклероза.

3, Терапия мононуклеарнымн клетками костного мозга приводит к улучшению перфузии миокарда в регионе клеточной терапии по данным контрастной ЭхоКГ, при этом увеличение перфузии происходит независимо от проведения зндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях. Также отмечается улучшение сегментарной сократительной фунхини миокарда по данным тканевой доплер-ЭхоКГ в зонах клеточной терапии, выражающееся в повышении максимальной систолической скорости (4,2 ± 03 см/сек до и 8,1 ± 0,75 после клеточной терапии).

4, Терапия мононуклеарнымн клетками костного мозга приводит к выраженному снижению ФК стенокардии {в 1 группе с 2,9 ± 0,22 до 2,1 ± 0,26, р <0,05; во 2 группе - с 3,1 ± 0,22 до 2,3 ± 0,31. р <0,05) и СН (1 группа - с 3Л± 0,41 до 2,8 ± 0,3, р =НД; 2 труппа - с 3,1 ± 0,38 до 1,8 ± 0,22, р <0,04), при угон в группе пациентов, перенесших эвдоваскулярные вмешательства, эффект клеточной терапии выражен меньше В отдаленном периоде отмечается положительный эффект проведенного лечения V большинства пациентов, в сроки наблюдения около 12 месяцев, сохраняется увеличение ФВ, сегментарной систолической скорости и перфузии миокарда

П РА КТИЧ ЕСКИЕ РЕ КОЛ Г Е НДА ЦИИ:

1. Применение мононуклеарных клеток костного мозга а комплексной терапии сердечной недостаточности на фоне ишемической болезни сердца должно рассматриваться а группе больных с выраженной сердечной недостаточностью, особенно при отсутствии возможности реваскулярмзацни миокарда. В качестве источника клеточкою материала целесообразно использование пункции гребня крыла подвздошной кости.

2. Введение клеточного материала целесообразно выполнять путем ннтракооонарной инфузии а коронарную артерию, кровоснабжаюшую область миокарда с достоверным наличием жизнеспособности по данным неннвазнвной диагностики (стресс-ЭхоКГ с малыми лозами добутамина).

3. При оценке эффективности клеточной терапии необходима опенка изменения перфузии миокарда и сегментарной систолической скорости миокарда скорости миокарда, при этом приоритетная роль принадлежит Эхо КГ в силу своей неннвазнвносгн, доступности, безопасности и возможности неоднократного использования

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Григорян, Мария Рафаеловна, 2007 год

1. Аладацганли А,В, Левожелулочковая сердечная недостаточность у больных с ИБС, застойной кардномиопатией, пороками интралыюго н аортального клапанов: Дне. . ,локт. мед, наук. -М., 1990,

2. Ахмедов Ш.Д., Бабокнн В.Е., Рябов В.В, н др. Клинический опыт применения аутологнчных мононуклеарных клеток костного мозга в лечении пациентов с ншемнческой болезнью сердца и дилаташюнной кардномнопатней // Кардиология. -2006, -Jfc 7, -С, 10-15.

3. Неленков Ю.Н. Регенеративная терапия у больных ишемичсской карлиомнопатией н острым инфарктом миокарда // II ежегодная конференция "Стволовые клетки и перспективы их использования в здравоохранении" (доклад). -Москва, 2003. -http://www.cbio.qj,

4. Веленков Ю.Н., Агеев Ф,Т„ Марсев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков // Сердечная недостаточность. -2000. -№ I. -С. 4-7.

5. Беленков Ю.К, Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Савченко В.Г. Мобилизация стволовых «легок костного мозга в лечении больных с сердечной недостаточностью // Кардиология. -2003. 3. -С, 7-12.

6. Бокерня Л.А., Бузнашвнли Ю.И., Мацкеплишвилн СХ и Др. Трансплантация клеток костного мозга с целью регенеpaiогонной терапии ншемнческой болезни сердца // Российский национальный конгресс кардиологов «Перспективы российской кардиологии»,

7. Кардиоваекулярная терапия к профилактика (приложение). -2005. -X* 4. -С. 44.

8. Бокерия Л.А., Георгиев Г Л., Голухова Е.З. и др. Возможности использования генных и клеточных технологий для лечения сердечнососудистых заболеваний // Бюллетень НЦ ССХ им. А,Н. Бакулева РАМН. 2004, -№ 3, -С. 19-38.

9. Бокерия Л.А., Работников B.C., Бузиашвнлн Ю.И. и др. Ишемнческая болезнь сердца у больных с низкой сократительной способностью ЛЖ, -М.: ИзД'ВО НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2001, -200 с

10. Бокерия Л, А., Ю.И, Бузиашвнлн Ю.И., Маикеплишвили С.Т., Камардннов Д.Х. Первый опыт применения стволовых клеток костного мозга для регенерациокной терапии ншемической болезни сердца // Кардиология. -2004. № 9.-С. 16-12.

11. Бузиашвнлн Ю.И., Picano Е., Амбатьелло С.Г., Мацкеплишвилн С.Т. Литогенез как антнншемнческнЛ механизм // Кардиология. -2000. -Л? 12.-С. 82-86.

12. Бузиашвнлн Ю.И, Маикеплишвили СТ., Камардннов Д-Х. и др. Возможности использования аутологичных клеток костного мозга у пациентов с сердечной недостаточностью Н Кардноваскулярная терапия и профилактика. -2005. -№5- -С, 79-82.

13. Интервенционные методы лечения ишемнческой болезни сердца / под ред. Бокерня Л.А., Алекяна Б.Г. Коломбо А. Буэнашвнлн Ю.И. -М.: НЦССХ им АЛ. Баку лева РАМН, 2002. -417 с.

14. Капелько В.И. Влияние гипоксии н ишемии на ионный транспорт и сократительную функцию сердечной мышцы // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. -1981. 1.-С. 103-110.

15. Клеточные технологии в медицине (материалы 13й сессии РАМН) И Российские медицинские вести. -2004, 2, -С. 10-15.

16. Крашенинников М.Е. Использование мезенхимальных стволовых и прогеннторных клеток костного мозга для разработки новых биотехнологий в трансплантологи н (экспериментальное исследование): Дис. .канд. биол. наук, -М., 2006, -148 с.

17. Полежаев Л.В. Ахабадзе Л.В., Музлаева Н.А., Явнч М.П. Стимуляция регенерации мышцы сердца, -М.: Наука, 965. -396 с.

18. Румянцев П.П. Кардиомиоциты в процессах репродукции, лифференннровкн и регенерации, -Л: Наука, 1982.

19. Сергеев В. Иммунологические свойства стромальных (мезенхнмальных) стволовых клеток <Ьпр:1/се1Игап5о1. ru.'sciспсс 1,

20. Фрнденштсйн А-Я., Лурия Е.А, Клеточные основы кроветворного мнкроокружсння, -М.: Медицина, 1980, -216 с.

21. Чертков ИЛ,, Фриденштейн А,Я, Клеточные основы кроветворения. М.: Медицина, 1977. -270 с.

22. Шахов В.П., Клеточная кардио.миоиластика мезенхнмальными стволовыми клетками // II ежегодная конференция «Стволовые клетки и перспективы их использования в здравоохранении» (доклад), -Москва, 2003. -ht»p://www.cbio.ru.

23. Шумаков В. И. Блюм кии ВН., Скалсцкнй НИ н др. Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы, М,: Канон, 1994, -384 с.

24. Шумаков В.И., Онишенко Н.А., Крашенинников М.Е. и соавт, Костный мозг как источник получения мезенхимальных клеток для восстановления поврежденных органов /I Вестник трансплантологи и и искусственных органов. -2002. 4, -С. 3-6.

25. Ярнлин А,А. Апогттоз. Природа феномена н его роль в целостном организме // Пагод, физиол. и экспернм. терапия, -1998. -№ 2. -С. 3848.

26. Abbaie A., Biondi-Zoccai G.T Baldi A, Pathophysiologic role of myocardial apoptosis in post-infarction left vcntncular remodeling tf J. Cell Physiol. -2002, -vol. 193, -Ss 2, -P, 145^ 153.

27. An versa P., Nadal-Omard B, Myocyte renewal and ventricular remodelling II Nature, -2002. -vol. 415. 6868. -P. 240-243,

28. A Sahara I., Murohara I„ Sullivan A. el al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for arigiogcnesis it Scicncc, -1997, vol. 275. -As 5302. -P. 964-967.

29. Asai K., Yang G-P„ Gcng Y-J. et al. p-adrcncrgic receptor blockade arrests myocyte damage and preserves cardiac function in the transgenic Gsa mouse //J, Clin. Invest. -1999. vol. 104. -Nt 5- -P. 551-558.

30. Biancov R.t Cossu G. Uno. ncssuno e centomila: searching for the identity of mesodermal progenitors И Exp. Cell Res. -1999. -vol. 251, -№ 2. -P. 257-263.

31. Braze. ton Т., Rossi P. Keshet G., Blau H. From marrow to brain: expression of neuronal phenotypes in adult mice // Science. -2000. -voJ. 290. 5497. -P. 1775-1779.

32. Bristow M. p-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure // Circulation, -2000, -vol. 101. 5. -P, 558-569.

33. Brommc H-, Holts J. Apoptosts in the heart; when and why? it Mot. Cell Biochem, -19%. -vol, 163-164. -P. 261-275.

34. Cleland J-. Khartd A,, Clark A. The heart failure epidemic: exactly how big is it? it Eur. Heart, j, -2001. -vol 22. -№ 8. -P. 623-626.

35. Cleland J. McGovvan J. Heart failure due to ischaemic heart disease: epidemiology, pathophysiology and progression // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1999, -vol. 33 (Suppl 3). -P SI 7-S29.

36. Cohn J, Structural basis for heart failure. Ventricular remodeling and its pharmacological inhibition // Circulation. -1995, -vol. 91. 10. -P. 25042507.

37. Communal C., Sumandca M., Soiaro J. et al. Functional consequences of apoptosis in cardiac myocytes: Myofibrillar proteins are targets for caspasc-3 (Abstract) U Circulation, -2001. -vol. 104. -p. 162,

38. Ekcrt P„ Vaux D, Apoptosis and the immune system It Brit. Med. Bull, -1997. -vol. 53, -Ла 3. -P. 591-603.

39. Galliant S,, Busche S., Schutzc S, ct al. AT2 receptor stimulation induces generation of ccramides in PC 12W cellsU FEBS Lett. -1999. -vol. 443. № l.-P. 75-79.

40. Galliant S., Csikos Т., McflTert S. ct al. The angiotensin AT2 receptor down-regulates neurofilament M in PC12W cclls // Ncurosci. Lett, -1997. -vol. 227. -№ 1.-P. 29-32.

41. Goussev A., Sharov V., Shimoyama H. cl at. Effects of ACE inhibition on cardiomyocytc apoptosis in dogs with heart failure // Am, J Physiol. 1998, -vol. 275. -№ 2 (Pt 2). -P. H626-H631.

42. Hagegc A. Scorsm M.f Samuel J. et al. Cellular cardiomyoplasty: state of the art, evaluation, and future possibilities // Arch. Mai. Cocur, Vaiss, -1998. -vol. 91 №11. -P. 1429-1435.

43. Hamano К., Li Т., Kobayashi Т. Hirata K. et al. Therapeutic angiogenesis induccd by local autologous bone marrow cell implantation // Ann. Thorac, Surg, -2002. -vol. 73. 4.-P. 1210-1215.

44. Hamano K., Nishtda .M., Hirala K. et al. Local implantation of autologous bone marrow cells for therapeutic oncogenesis in patients with ischemic heart disease: clinical tnai and preliminary results // Jpn. Circular J. -2001. vol. 65, ^ 9, -P. 845-847.

45. Hascgawa K.,, lwai-Kanai Sasayama S, Ncurohormonal regulation of myocardial cell apoptosis during the development of heart failure Hi. Cell Physiol, -2001. -vol. 186.-№l. -P. 11-18.

46. Hatem S, Death by apoptosis of cardiomyocylcs: from the cells to clinics И Ann, Cardiol. Angeiol (Pans). -1997, -vol. 46. -Ne 8, -P 513-516.

47. Herrcro5 J., Prosper F„ Рсгсг A. et at. Autologous intramyocardial injection of cultured skeletal muscle-derived stem cells in patients with non-acute myocardial infarction // Eur. Heart J. -2003. -vol. 24, -№ 22. -P. 20122020.

48. Holt* J. Role of ACE inhibition or ATI blockadc in the remodeling following myocardial infarction // Basic, Res, Cardiol, -1998, -vol. 93 (Suppl, 2), -P. 92-100,

49. Hutchison К., Atkins В., Huctnan M. ei al. Comparison of benefits on myocardial performance of cellular cardiomyoplasty with skeletal myoblasts and fibroblasts // Cell Transplant- -2000. -vol. 9, -St 3. -P. 359-368.

50. Itskovuz-Eldor L., Schuldmex M., Karsenti D. et al. Differentiation of human embryonic stem cells into embryo id bodies compromising the three embryonic germ layers H Mol. Med. 2000. -vol, 6. 2. -P. 88-95.

51. Jackson K . Majka S., Wang H. et al. Regeneration of ischemic cardiac muscle and vascular endothelium by adult stem ceils // J. Clin, Invest. 2001. -vol. 107. II.-P. 1395-1402.

52. Jam M., DerSimoman H., Brenner D, et al. Cell therapy attenuates deleterious ventricular remodeling and improves cardiac performance after myocardial infarction // Circulation. -2001. -vol. 103. -№ 14. -P. 19201927.

53. James T. Norma. and abnormal consequences of apopiosis in the human heart. From postnatal morphogenesis (o paroxysmal arrhythmias // Circulation. -1994, -vol. 90- -Jfe I. P. 556-573.

54. Jiang Y., Jahagtrdar В. Reinhardt R. et al. Plunpoteney of mesenchymal stem cells derived from adult marrow // Nature. -2002. -vol. 4IS. № 6893. -P. 41-49.

55. Ka;stura J., Cbeng W., Rciss K. et al Apoptohc and necrotic myocyte cell deaths are independent contributing variables of infarct size in rats // Lab, Invest, -1996. -vol. 74. -Кг t. -P. 86-107,

56. Kanncl W., Belanger A, Epidemiology of heart failure // Am. Heart J. -1991. -vol, 121. -№ 3 <Pt 1). -P. 951-957.

57. Kchat I., Kcnyagin-Karsenti D., Smr M, et al. Human embryonic stem cells can differentiate into myocytes with structural and functional properties of cardiomyocytes //J. Clin. Invest. -2001, -vol. 108. 3. -P. 407-414.

58. Keller G. The hcmangioblast, -New York: Cold Spring Harbor Laboratory-Press, 2001,-pp. 329-348.

59. Kerr J., Wyilic A,, Clinic A. Apoptosis; a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinctics // Br. J. Cancer, -1972, -vol. 26. -№4, -P, 239-257.

60. Kitamura S,, Kay J., Krohu B, et al. Geometric and functional abnormalities of the left ventricle with a chronic localized noncontractile area U Am. J. Cardiol, -1973, -vol. 31. 6. -P 701-707.

61. Koh G„ Soonpaa M., KJug M., Field L. Strategies for myocardial repair H I. Intcrv. Cardiol -1995. -vol, 8. -Jfe 4. -P. 387-393,

62. Koh C-. SoonpaaM , KJug M- et al. Stable fetal cardiomyocyte grafts in the hearts of dystrophic mice and dogs H J. Clin. Invest, -1995. -vol. 96. ~J4» 4. -P. 2034-2042.

63. Kojima H,, Eshima K., Takayama H„ Sitkowsky M, Leukocyte function-associated antigen-1-dependent lysis of Fas+ (CD95+/Apo-l+) innocent bystanders by antigen-specific CD8+CTL H J. Immunol. -1997. -vol. 159. -J6 6. -P, 2728-2734.

64. Lagassc В., Connors R( Al-Dhaiimy M. ct al. Purified hematopoietic stem celts can differentiate into hepatocytes in vivo it Nat. Med. -2000, -vol. 6. -№ 11.-P. 1229-1234.

65. Lcobon B, Garcm I. Menaschc P ct al. Myoblasts transplanted into rat infarctcd myocardium are functionally isolated from thctr host U Proc, Natl. Acad. Sci, USA, -2003. -vol. 100. -Jfc 13, -P. 7808-7811.

66. Li H., Suzuki J. Bayna E. cl al. Lipopolysacchartde induces apoptosis in adult rat ventricular myocytes via cardiac AT( I) receptors // Am. J. Physiol. Heart Ctrc. Physiol. -2002. -vol. 283. 2. -P, H461-H467,

67. S5. Li R., Jia Z., Wcisel R. et al. Cardiomyocyte transplantation improves heart function U Ann. Thorac. Surg -1996. -vol, 62, 3. -P, 654-661.

68. Lloyd-Jones D.t Larson M-, Leip E. et al. Lifetime risk for developing congcstivc heart failure: the Framingham Heart Study // Circulation. -2002. -vol. 106. -Jfe 24. -P. 3068-3072,

69. Lockshin R,. Beaulaton J, Programmed cell death // Life Sci, -1974. -vol. I5. №9. -P. 1549-1565,

70. Maggi C. Therapeutic opportunities from the pharmacological manipulation of the Fas system ti Pharmacol. Res. -1998, -vol. 38, -Jfe I. -P. I -34.

71. Maggs P., Never Т., Ellis F.-jr. Effect of left ventricular akincsis on cardiac performance Experimental study using a new model It Circulation. -1979, -vol. 59. -Jfe 5, -P. 1019-1024.

72. Mcnasche P. Myoblast-based ccll transplantation // Heart Fail Rev. -2003. -vol, 8.-J63.-P. 221-227.

73. Mcnasche P., Hagcgc A., Scorsin M. et al. Myoblast transplantation for heart failure tt Lancct. -2001, -vol. 357. -Jfe 9252. -P, 279-280.

74. Mcnasche P., Hagcgc A., Scorsin M. et al. Autologous skeletal myoblast transplantation for cardiac insufficiency. First clinical case // Arch. Mai. Coeur, Vatss. -2001. -vol. 94. -Jfc 3. -P. 180-182.

75. Menasche P., Magcgc A., Vilquin J. et al. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction // У Amcr. Coll. Cardiol. -2003. -voL 41. 7. -P. 1078-1083.

76. Muny C., Wiseman R. Schwartz S. Hauschka S. Skeletal myoblast transplantation for repair of myocardial necrosis It J. Clin. Invest, -1996. vol. 98. 11. -P. 2512-2523.

77. Kakatomc M„ Matoba R„ Ogura Y. et al, Detection of cardiomyoeyte apoptosis in forensic autopsy eases Я InL J. Legal, Med. -2002. -vol, 116. №I.-P. 17-21.

78. Narula J„ Hajjar R., Dec G, Apoptosis in the failing heart И Cardiology Clinics. -1998, -vol. 16, -№ 4. -P, 691-710.

79. National Institutes of Health update on existing human embryonic stem cells fhttp//wyw.nih.ftov/newa/steiwel1/0827Q 1 list .htm).

80. National Institutes of Health. Stem cells: Scientific progress and future research directions fhitp.k.C4viTO^mh^>v'ne\vs^femcell/scireix*rtJiim>.

81. Olivetti G,, Abbi R., Quaini F. ct al. Apoptosis in the failing human heart // N. Engl. J. Med -1997. -vol. 336. -ffe 16. -P. 1131-1141.

82. Orlic D., Kajstura J., Chimetui S. ct al. Bone marrow cells regenerate in fare led myocardium If Nature. -2001. -vol. 410. -Ss 6829- -P. 701-705.

83. Pagans F., DerSimoman H., Zawadzka A. ct al. Autologous skeletal myoblasts transplanted to ischemia-damaged myocardium in humans // J. Am Col!. Cardiol, -2003. -vol. 41. 5. -P, 879-888.

84. Pcrin E„ Dohmann H-, Borojevic R, et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure // Circulation, -2003. -vo!. 107. 18. -P. 2294-2302.

85. Pittcnger M„ Marshal D. Mesenchymal stem cells of human adult bone marrow. -New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001, -pp. 349374,

86. Pouzet В. Vilqutn J. Hagege A, et al. Intramyocardial transplantation of autologous myoblasts: can tissue processing be optimized? // Circulation. -2000, -vol, 102. 19 (Suppl. 3),-P. П1-210-Ш-215.

87. Prabhu S„ C'handrasekar B. Beta-adrenergic blockade ut developing heart failure rcduccs myocardial BCL-xS gene expression and apoptosis (Abstract) H Circulation. -2000. -vol, 102. -P. 214.

88. Prabhu S„ Wang G., Luo J. ct al. Bcla-adrencrgic receptor blockade modulates Bcl-X(S) expression and rcduccs apoptosis in fading myocardium ft 1. Mol. Cell. Cardiol. -2003. -vol. 35. 5, -P. 483-493.

89. Prockop D. Marrow stromal cclls as stem cells for nonhcmatopoictic tissues И Science. -1997. -vol. 276. 5309. -P. 71-74.

90. Regitz-Zagrosek V., Fielitz J,t Fleck E, Myocardial angiotensin receptors in human hearts // Basic, Res. Cardiol. -1998. -vol, 93 (Suppl, 2). -P. 37-42,

91. Reinecke H. Poppa V., Murry C. Skeleial muscle stem cclls do not transdiflerentiate into cardiomyocytes after cardiac grafting // J. Mol. Cell. Cardiol. -2002. -vol. 34 № 2. -P. 241-249.

92. Ш. Rcmme W Modulation of the remn-angiotenstn-aldosterone system -pivotal in heart failure treatment HZ. Kardiol -1999. -vol. 88 (Suppl. 3). -P, SI2-S17,

93. Reyes M-, Lund Т., Lenvik T. ct al. Purification and ex vivo expansion of postnatal human marrow mesodermal progenitor cells // Blood- -2001. -vol. 98.-tfr 9.-P. 2615-2625.

94. Rose A„ Gelijns A., Moskowitz A. ct al. Long-term mcchamcal left ventricular assistance for end-stage heart failure H N. Engl, J, Med. -2001. -vol. 345, -Ks 20. -P. 1435-1443,

95. Ruflolo R.-jr., Feucrstcm G„ Ohlstein E. Recent observations with beta-adrenoceptor blockade, Beneficial effects in hypertension and heart failure И Am. J. Hypcrtervs -1998. -vol. 11. -№ 1 (Pt 2). -P. 9S-I4S.

96. Sabbah H„ Sharov V„ Gupta R. ct al. Chronic therapy w'lth metoprolol attenuates cardiomyocyte apoptosis in dogs with heart failure // J- Am. Coll, Cardiol. -2000. -vol, 36. 5. -P. 1698-1705.

97. Sam F., Sawyer D„ Chang D. et al. Progressive left ventricular remodeling and apoptosis late after myocardial infarction tn mouse heart // Am, J, Physiol, -2000. -vol. 279. I,-P. H422-H42S.

98. Schimcrt G., Falsrtti H„ Bunnell I. ct al. Excision of akinetic left ventricular wall for intractable heart failure// Ann. Intern. Med. -1969. -vol. 70. ~Нв 3, -P. 437-444,

99. Scorsin M„ Marotte F., Sabn A, ct al. Can grafted cardiomyocytes colonize реп-infarct myocardial areas? Circulation, -1996. vol. 94. -Ns 9 (Suppl.). -P. 11-337-11-340.

100. Sharov V., Sabbah H. Shimoyama H. ei al. Evidence of cardiocyte apoptosis in myocardium of dogs with chronic heart failure // Am. J, Pathol. -1996. -vol. 148. I. -P. 141-149.

101. Stmmiak Т., Grygielska В., Jerzykowska О. ct al. Autologous bone marrow stem cell transplantation in acute myocardial infarction-report of two cases // (Cardial. Pol. -2003, -vol 59. -№ 12. -P. 502-510.

102. Siragy H. Angiotensin II receptor blockers; review of the bmding characteristics It Am. J. Cardiol -1999. -vol 84. 10A. -P. 3S-8S.

103. Stamm C., Westphal В. Kleme H. et al Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration //Lancet -2003, -vol 361. -Ns 935 L-P. 45-46.

104. Strauer В., Brchrn M. Zeus T. et al Repair of infarcied myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans//Circulation. -2002. -vol 106, -Ks 15.-P. 1913-1918.

105. Takahasfti Т. Kafka C.r Masuda H. ct al Ischemia- and cytokme-imJuccd mobilization of bone marrow-denved endothelial progenitor cells for neovascularization it Nat. Med. -1999. -vol 5. -№ 4. -P. 434-438.

106. Takeda K. Yu Z., Nishikawa T. et al. Apoptosis and DNA fragmentation in the bulbus cordis of the developing rat heart // J. Mol Cell. Cardiol -1996. -vol 28. -Jfe L -P. 209-215,

107. Tзлака M., Ito H., Adachi S. et al Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocyte* //Circ. Res. -1994. -vol 7S. -Jfr 3, -P. 426-433.

108. Thomson I, liskovitz-Eldor L„ Shapiro S. ct al. Embryonic stem ccll lines derived from human blastocysts !t Science. -1998. vol, 282, -№ 5391. -P. 1145-1147.

109. Timmer T,r de Vires E,, de Jong S. Fas reccptor-mediated apoptosis: a clinical application? //J. Pathol, -2002. -vol. 196. 2 -P. 125-134.

110. Toma C, Pittengcr M-, Cahill K-. et al. Human mesenchymal stem cells differentiate to a cardiomyocyte phenotypc m the adult murine heart // Circulation. -2002, -vol. 105, 1. -P. 93-98.

111. Tonuta S., Li R,, Weisel R. et al. Autologous transplantation of bone marrow cells improves damaged heart function И Circulation. 1999. -vol, 100. -№ 19 (Suppl,), -P. 11247-11256.

112. Tse H., Kwong Y., Chan J. et al. Angiogenesis in isehaemic myocardium by intramyocardial autologous bone marrow mononuclear cell implantation // Lancet. -2003. -vol. 361. -Jfe 9351. -P. 47-49.

113. Vanhaecke J. Droogne W., Van Cleemput J., Van de Wclf F, Beta-blockers in cardiac insufficiency // Ann. Cardiol. Angetol (Parts). -1997, -vol. 46. J& 8. —P. 527-529.

114. Wang Lt Shum-Tim D., Galipcau J et al, Marrow stromal celts for cellular cardiomyoplasty; feasibility and potential clinical advantages // J, Thorae. Cardiovasc. Surg, 2000. -vol. 120. —JSfc 5. -P. 999-1006.

115. Wyllie A. Apoptosis (the 1992 Frank Rose Memorial Lecture) // Br. J. Cancer. -1993. -vol. 67. 2. -P. 205-208.t36. Wyllie A. Apoptosis: an overview // Br. Med. Bull. -1997 -vol. 53. Л» 3. P. 451-465.

116. Wyllie A.r Kerr J., Cume A. Cell death: the significance of apoptosis // Intem. Bev. Cytol. -1980. -vol. 68. -P. 251-306,

117. Young L., Dawson C„ Etiopoulos A, Viruses and apoptosis // Br. Med, Bull, -1997. -vol. 53. -Jfe 3, -P. 509-521.

118. Zether A. Successful double-blind study of post-infarction patients. Repairing the heart with bone marrow // MMW Fortschr. Med. -2005. -vol. 147. №48. -P. 13.