Роль Fcγ-рецепторов в реализации биологического действия C-реактивного белка на иммунокомпетентные клетки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Трулёв, Андрей Сергеевич

• Трулёв, Андрей Сергеевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Трулёв, Андрей Сергеевич

Содержание

Список использованных сокращений

Введение

1. Литературный обзор

1.1. Тучные клетки

1.1.1. Общая информация

1.1.2. Роль тучных клеток в защите организма

1.1.3.Взаимодействие тучных клеток с матриксом соединительной ткани

1.2. Пентраксины: структура — свойства, лиганды, роль в защите организма

1.2.1. С-реактивный белок

1.2.2. Рецепторы для С-реактивного белка

1.3. Бсу-рецепторы

1.3.1. Структура, классы, распространение на клетках, функции

1.3.2. Бсу-рецепторы на тучных клетках

2. Материалы и методы

2.1 Культуры клеток

2.1.1. Тучные клетки линии НМС-1

2.1.2. Фибробласты человека

2.1.3. Клетки линии ТНР-1

2.1.4. Клеточная линия 11-937

2.1.5. Клеточная линия ЕА.11у926

2.1.6. Клеточная линия СОШ320Н8Я

2.2. Приготовление и окраска мазков клеток

2.3. Оценка токсического эффекта исследуемых препаратов на клетки ТНР-1, И-937 и НМС-1

2.4. Проточная цитометрия

2.5. Оценка активации тучных клеток линии НМС-1

2.5.1. Стимуляция тучных клеток

2.5.2. Оценка активации по экспрессии на клетках молекул СБ63 и СБ203с

2.5.3. Оценка активации по выходу гистамина из тучных клеток, методом Шора

2.6. Оценка адгезии клеток друг к другу

2.6.1. Оценка адгезии при помощи спектрофлюориметра

2.6.2. Оценка адгезии клеток при помощи методов проточной цитометрии

2.6.3. Оценка адгезии клеток и-937 по активности миелопероксидазы

2.7. Связывание С-реактивного белка с клетками

2.7.1. Мечение С-реактивного белка биотином

2.7.2. Связывание С-реактивного белка с клетками эндотелия линии ЕА.Ьу926

2.7.3. Связывание С-реактивного белка с тучными клетками линии НМС-1

2.8. Трансфекция

2.8.1. Выделение плазмидной ДНК

2.8.2. Трансфекция клеток

2.9. Статистическая обработка

3. Результаты

3.1. Исследование токсического эффекта различных доз препаратов С-реактивного белка и агрегированного человека на клетки перевиваемых линий ТНР-1, И-937 и НМС-1

3.2. Экспрессия Бсу-рецепторов на клетках исследуемых линий

3.2.1. Экспрессия Бсу-рецепторов на фибробластах

3.2.2. Экспрессия Бсу-рецепторов на клетках линии СОЬ0320Н8К

3.2.3. Экспрессия Рсу-рецепторов на эндотелиальных клетках линии ЕА.Ьу926

3.2.4. Экспрессия Рсу-рецепторов на моноцитоподобных клетках линий ТНР-1 и и-937

3.2.5. Экспрессия Рсу-рецепторов на тучных клетках линии НМС-1

3.2.5.1. Влияние 1БЫу на экспрессию Б су-рецепторов тучными клетками

линии НМС-1

3.3.Связывание С-реактивного белка с клетками

3.3.1. Связывание С-реактивного белка с эндотелиальными клетками линии ЕА.Ьу926

3.3.2. вязывание С-реактивного белка с тучными клетками линии НМС-1

3.4. Влияние С-реактивного белка на дегрануляцию тучных клеток линии НМС-1

3.5. Влияние лигандов Бсу-рецепторов (С-реактивного белка, агрегированного 1§0) на адгезивность клеток

3.5.1. Влияние С-реактивного белка и агрегированного на адгезивные свойства тучных клеток линии НМС-1

3.5.2. Влияние С-реактивного белка на адгезивность фибробластов для тучных клеток линии НМС-1 и моноцитов линии ТНР-1

3.5.3. Влияние С-реактивного белка на адгезию тучных клеток линии НМС-1 к фибробластам в его присутствии

3.5.4. Влияние С-реактивного белка на адгезивность эндотелиальных клеток линии ЕА.Ьу926 для тучных клеток линии НМС-1

3.5.5. Влияние С-реактивного белка на адгезивность эндотелиальных клеток линии ЕА.Ьу926 для моноцитов линии ТНР-1

3.5.6. Влияние С-реактивного белка на адгезивность моноцитов линии ТНР-1 к эндотелиальным клеткам линии ЕА.Ьу926 в присутствии С-реактивного белка

3.5.7. Влияние С-реактивного белка на адгезию моноцитов линии Ц-937 к фибробластам

3.6. Влияние С-реактивного белка на активацию транскрипционного фактора ОТ-кВ

3.6.1. Влияние С-реактивного белка на активацию ОТ-кВ в тучных клетках линии НМС-1

3.6.2. Влияние С-реактивного белка на активацию ОТкВ в клетках

нелимфоидного происхождения

4. ОБСУЖДЕНИЕ

5. ВЫВОДЫ

Список использованной литературы

Список использованных сокращений

48/80 — соединение 48/80, либератор гистамина

АПК — антиген-презентирующая клетка

БСА — бычий сывороточный альбумин

ЗФР — забуференный фосфатами физиологический раствор

кД — килодальтон

МАК — мембраноатакующий комплекс

ОФА — орто-фталевый альдегид

ТК — тучные клетки

Фб — фибробласты

ФХ — фосфорилхолин

ЭТС — эмбриональная телячья сыворотка

А23187 — кальциевый ионофор

algG — агрегированный иммуноглобулин

АРС — аллофикоцианин

С1 q — белок системы комплемента С1 q

СЗа — белок системы комплемента СЗа

С5а — белок системы комплемента С5а

CADM1 — молекула адгезии иммуноглобулинового суперсемейства

(также SgIGSF)

CXCL — лиганд хемокинового рецептора CXCR

CD — кластер дифференцировки

CFSE — сукциниловый эфир карбоксифлюоресцеина

CMV — цитомегаловирус

CRP — С-реактивный белок

СТМС — соединительнотранные тучные клетки

FcyR — рецепторы к Fc-фрагментам иммуноглобулинов (класса G)

FceR — рецепторы к Fc-фрагментам иммуноглобулинов (класса Е)

FITC — флюоресцеина изотиоцианат

G-CSF — гранулоцитарный колониеобразующий фактор

вМ-СБЕ

НАТ

НМС-1 1САМ-1

№

1кВ

1кКБ

1Ь

1ТАМ

1Т1М

К1Т ЬРБ

МАс1САМ-1

МАРК

МСР-1

МСс

МСтс

МСТ

МНС

МПМа

ММС

ОТ-кВ

ЫРХ-1,

РА1-1

— гранулоцитарно-макрофагальный колониеобразующий фактор

— гипоксантин, аминоптерин, тимидин (добавка для культуральных сред)

— лейкозная/опухолевая линия тучных клеток человека

— молекула межклеточной адгезии 1 типа

— интерферон

— иммуноглобулин Е

— иммуноглобулин в

— ингибиторы ОТ-кВ

— киназы ингибиторов ОТ-кВ

— интерлейкин

— иммунорецепторный тирозин-содержащий активационный мотив

— иммунорецепторный тирозин-содержащий ингибиторный мотив

— рецептор ростового фактора стволовых клеток

— липополисахарид

— молекула адгезии эндотелия (мукозный адрессин)

— митогенактивируемая протеинкиназа

— хемотактический белок макрофагов

— химаза-положительные тучные клетки

— триптазо-химаза-положительные тучные клетки

— триптаза-положительные тучные клетки

— главный комплекс гистосовместимости

— воспалительный белок макрофагов

— тучные клетки слизистых

— ядерный фактор кВ

— нейрональный пентраксин 1,

— ингибитор-1 активатора плазминогена

PE — фикоэритрин

PMA — форболмиристиловый эфир уксусной кислоты

RFU — относительные единицы флюоресценции (relative fluorescence units)

RLU — относительные единицы свечения (relative luminescence units)

SAP — сывороточный Р-компонент амилоида (serum amyloid P-

component)

SCF — фактор стволовых клеток

SD S — додецил сульфат натрия

TGFß — трансформирующий ростовой фактор ß

Thl, 2 — Т хелперы первого/второго типа

TLR — Toll -подобные рецепторы

TNF — фактор некроза опухоли

TSG-14 —TNF-индуцируемый ген

VCAM-1 — молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа

VEGF — эндотелиальный фактор роста сосудов

VLA — очень поздние антигены (молекулы межклеточной адгезии)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль Fcγ-рецепторов в реализации биологического действия C-реактивного белка на иммунокомпетентные клетки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. С-реактивный белок принадлежит к семейству пентраксинов, является белком острой фазы. Отличительная черта С-реактивного белка — возможность быстрого, многократного увеличения его концентрации в сыворотке крови при развитии воспаления любой природы и локализации. С-реактивный белок играет важную роль в защите организма. В системе врожденного иммунитета пентраксины играют роль растворимых распознающих белков, сходную с ролью иммуноглобулинов: С-реактивный белок способен опсонизировать бактерии, связываясь с компонентами некротизированных или апоптотических клеток, способствуют их фагоцитозу, тем самым препятствует их накоплению в тканях и развитию аутоиммунных реакций (Du Clos T.W., 1991). При системной красной волчанке имеется некоторая недостаточность продукции С-реактивного белка, а у мышей с нокаутом гена пентраксина (SAP) развивается спонтанный аутоиммунный процесс против компонентов ядер клеток, что указывает на возможную сдерживающую роль пентраксинов в предотвращении аутоиммунитета (Du Clos T.W., Mold С., 2011). До сих пор не описан дефицит С-реактивного белка, связанный с естественной делецией гена или его части. Отсутствие дефицита С-реактивного белка и то, что белок филогенетически консервативен по аминокислотной последовательности, третичной структуре и лиганд-связывающей специфичности, указывает на то, что С-реактивный белок был необходим для выживания (Назаров П.Г., 2010). Кроме того, известно, что С-реактивный белок способен активировать синтез цитокинов в клетках.

С-реактивный белок обладает не только защитными функциями во врожденном иммунитете, но и участвует в патогенезе таких распространенных заболеваний человека, как сердечно-сосудистые, нейродегенеративные заболевания и различные фибротические нарушения. На ранних этапах (в острой фазе) воспаления С-реактивный белок провляет провоспалительную активность, в более поздние сроки - противовоспалительную.

Тучные клетки (ТК) являются мультифункциональными клетками иммунной системы и играют важную роль в защите организма, в частности, в

таких процессах как фиброз, ангиогенез, перестройка тканей и заживление ран, взаимодействия хозяин-паразит (Быков B.JL, 1999). По ряду признаков ТК близки к базофилам крови, например, они экспрессируют на своей поверхности высокоаффинный рецептор к IgE и содержат в гранулах вазоактивные вещества. Но, в отличие от базофилов и других клеток кровяного происхождения, ТК являются резидентами соединительной ткани и обычно не обнаруживаются в кровяном русле, а располагаются, как правило, в соединительной ткани субэпителиального пространства в коже, легких, по ходу желудочно-кишечного тракта. В ответ на различные стимулы запускается процесс дегрануляции ТК, что способствует запуску процессов воспаления.

Фибробласты (Фб) являются резидентными клетками соединительной ткани. Они создают микроокружение для тучных клеток, для их созревания и функционирования, таким образом, тучные клетки находятся в постоянном контакте с фибробластами и компонентами межклеточного матрикса. Активация тучных клеток необходима для запуска воспалительных реакций в соединительной ткани. Под действием медиаторов тучных клеток повышается проницаемость локальных сосудов, что приводит к увеличению температуры локуса воспаления, покраснению и отёку, что вместе с болью (которая инициируется, в том числе в результате активности тучных клеток) формирует четыре основных признака воспаления (Krishnaswamy, 2010; Rivas, 2010). Кроме того, при воспалении ТК повышают количество контактов с фибробластами, а секретируемые клетками медиаторы влияют на их активность. ТК продуцируют большое количество биологически активных веществ, которые играют как про-, так и противовоспалительную роль. Большинство цитокинов, синтезируемых ТК, оказывает комплексное воздействие на фибробласты: влияют на их пролиферативную активность, на экспрессию на фибробластах рецепторов гистамина, серотонина, TNF, а также на выброс фибробластами хемокинов CCL8, CCL13, CXCL4 и CXCL6 (Müller et al., 2011).

В настоящее время достаточно хорошо изучена провоспалительная активность тучных клеток на стадии инициации воспаления, и репаративная

активность фибробластов на продуктивной стадии воспаление. В то же время данных о кооперации этих клеток в острой фазе воспаления, в том числе данных о роли в этом взаимодействии белков острой фазы крайне мало. Остается спорным вопрос о клеточном рецепторе, через который реализуется действие С-реактивного белка на клетки соединительной ткани. Изучению данной проблемы и посвящена наша работа.

Цель работы. Изучить влияние С-реактивного белка на взаимодействие иммунокомпетентых клеток (тучных клеток, моноцитов) с фибробластами и эндотелиальными клетками, а также оценить роль Fcy-рецепторов в реализации действия С-реактивного белка на клетки. Решались следующие задачи:

1. Исследовать экспрессию Fcy-рецепторов на тучных клетках линии НМС-1, моноцитоподобных клетках линий ТНР-1 hU-937, фибробластах, эндотелиальных клетках EA.hy926.

2. Определить рецепторы для С-реактивного белка на тучных клетках НМС-1 и эндотелиальных клетках EA.hy926.

3. Изучить способность С-реактивного белка вызывать выход гистамина из тучных клеток линии НМС-1.

4. Определить влияние С-реактивного белка на адгезию тучных клеток и моноцитов к клеткам эндотелия и фибробластам.

5. Изучить роль Fcy-рецепторов в активации NF-кВ-сигнального пути при действии С-реактивного белка на клетки.

Научная новизна работы. Показано, что рецепторами для С-реактивного белка на тучных клетках НМС-1, а также на эндотелиальных клетках EA.hy926, служат рецепторы иммуноглобулина класса IgG. Основной рецептор для CRP — низкоаффинный FcyRII. Кроме того, впервые показано, что, действуя на Fcy-рецепторы тучных клеток, С-реактивный белок вызывает изменение их адгезивных свойств. Впервые показано, что пентраксины С-реактивный белок и сывороточный Р-компонент амилоида способствуют прикреплению тучных клеток и моноцитов к матриксу соединительной ткани. Установлено, что

высокоаффинный рецептор FcyRI также является рецептором для CRP на тучных клетках. Но в отличие от FcyRII, конститутивно экспрессированного на их поверхности, экспрессия FcyRI требует индукции и может быть индуцирована IFNy. Воздействие С-реактивного белка на тучные клетки через FcyRI приводит к активации тучных клеток и выбросу гистамина.

Теоретическая и практическая значимость результатов работы. Исследование направлено на изучение неаллергических механизмов активации тучных клеток человека, в частности, на оценку роли Fcy-рецепторов во влиянии белка острой фазы воспаления — CRP. Получены новые данные о значении Fcy-рецепторов в активации тучных клеток. Расшифрованы механизмы вовлечения CRP в патофизиологические процессы. В частности, показано, что влияние С-реактивного белка на тучные клетки вызывает их активацию, проявляющуюся выбросом медиаторов и усилением контактов с окружающей тканью - с фибробластами и белками межклеточного матрикса. Это углубляет теоретические знания о тучных клетках, их роли в процессах иммунорегуляции. Результаты работы способствуют углублению представлений о механизмах участия тучных клеток в патофизиологических процессах, важны для развития представлений об аллергии и воспалительных процессах.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Экспрессия Fcy-рецепторов необходима для взаимодействия С-реактивного белка с клетами организма.

2. При действии С-реактивного белка на иммунокомпетентные клетки усиливается их адгезия к другим клеткам и компонентам межклеточного матрикса.

3. Для индукции выброса гистамина из тучных клеток человека линии НМС-1 под действием С-реактивного белка необходима экспрессия FcyRI.

Реализация работы. По теме диссертации опубликовано 23 печатных работ, в том числе 5 статей, из которых 3 опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на Научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2007, 2009, 2011), 7-й английской школе иммунологов им. Дж. Хэмфри (Москва, 2007), VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007), 6-й Международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии, посвященных 100-летию присуждения И.И. Мечникову Нобелевской премии (Москва, 2008), 3-м Китайско-Российском международном симпозиуме по фармакологии (Китай, Харбин, 2008), Всероссийской научной конференции «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010), заседании Российского научного общества иммунологов (РНОИ) (Санкт-Петербург, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири» (Иркутск, 2012), Национальной конференции «Клиническая иммунология и аллергология -практическому здравоохранению» (Москва, 2012), XI и XII Международных конгрессах «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2012, 2013), I, II и IV Международных симпозиумах «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (Санкт-Петербург, 2007, 2009, 2013).

Объем и структура диссертации. Объем - 140 страниц текста, включая 5 таблиц и 47 рисунков. Список литературы состоит из 189 наименований.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Тучные клетки 1.1.1. Общая информация

Тучные клетки (ТК) являются мультифункциональными клетками иммунной системы и играют важную роль в воспалительных и аллергических реакциях. Клетки достаточно рано появились в эволюции: они представлены во всех классах позвоночных, их аналоги найдены у асцидий. У ракообразных и насекомых в гемолимфе найдены клетки, по своей структуре очень похожие на ТК позвоночных, способные к дегрануляции (например, в ответ на введение липополисахарида) (Crivellato, Ribatti, 2010). Долгое время считалось, что основная функция ТК — исключительно запуск аллергических реакций, сейчас доказана вовлеченность ТК в большое количество физиологических и патологических процессов. Так, показана роль ТК в запуске и регуляции врожденного и приобретенного ответа, ответ против вирусов, бактерий и паразитов; а также участие в создании иммунной толерантности, ангиогенезе, заживлении ран. Кроме того, ТК играют важную роль в таких патологиях, как ревматоидный артрит (Wooley, L.C.Tetlow, 2000), рассеянный склероз (Ibrahim et al., 1996), кардиомиопатия (Arbustini et al., 1997) и ряд хронических воспалений и фибротических болезней (Algermissen et al., 1999; Matsunaga et al., 1999).

ТК широко представлены в соединительной ткани, как правило, в непосредственной близости к эпителиальным поверхностям кожи, желудочно-кишечного тракта, воздухоносных путей. Интересно, что в покровных тканях ТК находятся не равномерно, а наблюдается два градиента плотности ТК. Во-первых, в коже количество ТК увеличивается по мере приближения к эпидермису. Кроме этого, в дистальных отделах тела (в коже лица, ладоней и стоп) ТК больше, чем в проксимальных (кожа спины, груди, живота) (Weber et al., 2003). Таким образом, больше всего ТК находится там, где риск контакта с патогенами максимальный. У других позвоночных, таких как амфибии, рептилии и птицы, тучные клетки или их аналоги по структурным и функциональным характеристикам также

располагаются в слизистых кожи и кишечника. У рыб в различных семействах, таких как лососевые или карповые, тучные клетки находятся в коже, кишечнике и в жабрах (Shelburne, Abraham, 2011). Из перечисленных данных можно сделать вывод, что для тучных клеток позвоночных животных характерно расположение вблизи мест, где наиболее вероятен контакт с патогенами.

ТК являются клетками гемопоэтического происхождения. Для человеческих ТК показано, что они происходят от CD34+CD117+ предшественника (Kirshenbaum et al., 1999). Для дальнейшего развития этих клеток в тучные необходима активация KIT. Это обеспечивает фактор стволовых клеток (Stem Cell Factor (SCF)), связывание SCF с KIT приводит к димеризации и аутофосфорилированию KIT. После активации KIT коммитированные клетки покидают костный мозг и попадают в кровяное русло, из которого мигрируют в ткани, где происходит их окончательная дифференцировка (Gilfillan et al., 2011). На мышах произведены исследования, показывающие, что процессы привлечения ТК тканеспецифичны. Например, для конститутивной миграции предшественника ТК в кишечник, на его поверхности должны экспрессироваться а4р7 интегрины и хемокиновый рецептор CXCR2, в это же время на клетках эндотелия сосудов кишечника должны находиться молекулы MAdCAM-1 и VCAM-1. Причем у мышей экспериментальная делеция в гене 07 интегрина приводит к уменьшению количества ТК в кишечнике, в то время как плотность ТК в желудке, легких и селезенке остается на уровне дикого типа. Таким образом, можно предположить, что, покидая костный мозг, предшественник ТК уже определен в какую ткань и в каком органе он осядет и пройдет дальнейшее созревание, став ТК. Но механизмы коммитирования ТК к определённой ткани ещё не понятны и требуют дальнейшего изучения (Hallgren, Gurish, 2011). В условиях экспериментального аллергического воспаления в легких мышей блокада MAdCAM-1 не приводила к уменьшению количества предшественников ТК в ткани легких, тогда как антитела к VCAM-1 уменьшали привлечение предшественников ТК из кровотока. Кроме того, у мышей с нарушенным геном (37 интегрина в данной модели число ТК оказывалось сниженным на 70 %, по сравнению с мышами дикого типа. Таким

образом, хотя ТК присутствуют практически во всех органах, механизмы привлечения предшественников ТК органоспецифичны, и отличаются в зависимости от физиологических/патологических условий (Gurich, Воусе, 2006).

После миграции в ткани тучные клетки достигают конечной степени дифференцировки. Основной сигнал, необходимый как для выживания ТК, так и для их дифференцировки, происходит от взаимодействия мембрано-ассоциированной тирозин-киназы c-kit, экспрессируемой ТК в течение всей жизни, и ее лиганда SCF, ростовой фактор экспрессируемый, как правило, фибробластами, стромальными клетками и клетками эндотелия (Воусе, 2003). Также важными факторами роста и дифференцировки ТК являются IL-3, IL-4, IL-9, NGF и TGFP (Beghaldi et al., 2011). Находясь в тканях, ТК подвергаются дальнейшей дифференцировке на различные подтипы (Krishnaswamy, 1997), в чем участвуют и клетки соединительной ткани, например, фибробласты. У грызунов разделяют ТК на соединительнотканные тучные клетки (connective tissue mast cells — CTMC) и тучные клетки слизистых (mucosal mast cells — ММС). Два типа ТК различаются по распределению в тканях, внутреннему содержимому гранул, содержанию гистамина в клетках и по необходимости в Т-клеточных медиаторах для дифференцировки. У человека в зависимости от набора экспрессируемых пептидаз (триптазы или химазы) в гранулах выделяют следующие подтипы ТК: MCj, МСтс и МСо Эти типы тучных клеток отличаются также по представленности в тканях. Полагают, что по большей части характерных черт МСт соответствуют ММС, а МСтс — CTMC (Gilfian, Beaven, 2011). Однако считается, что процесс дифференцировки ТК на два подтипа обратим, и ТК сохраняют возможность переходить из одного подтипа в другой в зависимости от изменений цитокинового окружения или в ответ на изменения условий среды (Galli et al., 2005).

Другая точка зрения на дифференцировку ТК на два подтипа основана на том, что МСт являются Т-зависимыми, то есть их дифференцировка зависит от наличия Th2 цитокинов, таких как IL-3, IL-4, IL-5 и IL-9, тогда как МСтс — Т-независимы. Иначе говоря, МСтс являются «конститутивными» ТК, а МСт

«реактивными», то есть наличие МСтс в тканях не зависит от наличия там Т-клеток, в отличие от МСт, как например, у людей с ВИЧ понижено содержание МСт в кишечнике (Irani et al., 1987).

Это подтверждается, например, экспериментальными данными, что IL-3 и IL-4 важны для поддержания гиперплазии реактивных ТК в кишечнике, вызванной паразитарной инвазией (Madden et al., 1991), а также тем, что IL-9 способен вызывать мастоцитоз в лёгких мышей (Temann et al., 1998). То есть повышенное число интраэпителиальных ТК, необходимое для удаления паразитов, указывает на Т-зависимое изменение в дифференцировке ТК (Воусе, 2003). Здесь стоит отметить, что картина иммунного ответа на паразитарные инфекции напоминает аллергический ответ экспрессией Т1г2-цитокинов, синтезом IgE, местной эозинофилией и гиперплазией ТК.

ТК способны экспрессировать большое количество различных рецепторов на своей поверхности и внутриклеточных, что позволяет предположить способность ТК отвечать на большое количество сигналов. Наблюдения показали, что ТК способны реагировать не только на непосредственное наличие патогенных организмов, но и на вещества эндогенного Происхождения, появляющиеся в ответ на присутствие патогенов или их продуктов. В ответ на стимул ТК способны продуцировать большое количество биологически активных веществ. Медиаторы, экспрессируемые ТК, обычно подразделяют на преформированные и вещества, синтезируемые после активации. К первым относят, прежде всего, гистамин, протеазы (триптаза, химаза, катепсин G, карбоксипептидаза), некоторые цитокины (интерлейкины-1, -3, -5), все эти вещества, как правило, ассоциированы с внутриклеточными гранулами, высвобождаются сразу же после активации. Вещества, индуктивно синтезируемые ТК, — производные арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены), реактивные формы кислорода и азота, цитокины и хемокины, которые могут обладать как про-, так и антивоспалительным эффектом или иметь иммуномодуляторное действие (Metz, Maurer, 2007). Стоит отметить, что фактор некроза опухолей (TNF) относится к обеим группам медиаторов (Krishnaswamy et al., 1997).

Реакции тучных клеток на конкретные сигналы отличаются между собой. Например, аллергены, связавшись с IgE, вызывают, прежде всего, дегрануляцию и выход провоспалительных веществ, таких как гистамин и эйкозаноиды; лиганды TLR, наоборот, меньше индуцируют выход таких медиаторов, зато больше стимулируют выход цитокинов, необходимых для запуска врожденного или адаптивного иммунитета (Bischop, Kramer, 2007). Причем набор продуцируемых цитокинов зависит от того, какие TLR подвергаются стимуляции. Например, стимуляция TLR3 человеческих ТК двухцепочечной РНК приводила к продукции IFNoc, но не TNF, IL-lß, IL-5 или GM-CSF (Kulka et al., 2004). Добавление к человеческим ТК различных лигандов TLR2 приводило к запуску синтеза IL-lß и GM-CSF, при отсутствии продукции IFN первого типа (McCurdy et al., 2003). А активация ТК через TLR9 приводила к выходу TNF и IL-6, тогда как синтез GM-CSF, IL-4 или IL-12 отсутствовал (Zhu, Marshall, 2001).

1.1.2. Роль тучных клеток в защите организма

Не вызывает сомнений, что способность ТК к быстрой дегрануляции в ответ на различные стимулы не может не быть важной для защиты организма. Реакция ТК на агрегацию FcsRI на их поверхности отражает значимость процесса массивного выхода провоспалительных медиаторов в межклеточное пространство в случае проникновения туда каких-либо патогенных организмов. Действительно, чтобы IgE к какому-либо антигену сорбировался на поверхности ТК, до этого должен был произойти иммунный ответ, запущенный именно этим антигеном. То есть процессу дегрануляции ТК по IgE-зависимому пути предшествовал целый каскад физиологических реакций (презентация антигена Т-клеткам, переключение класса антител, синтезируемых B-клетками, на IgE), направленный на достижение устойчивости организма к конкретному инфекционному агенту (Ярилин A.A., 2010). Кроме перекрёстного связывания IgE на поверхности клеточной мембраны, дегрануляцию ТК запускают многие другие вещества как эндогенного (эндотелин-1, нейротензин, СЗа, С5а компоненты комплемента), так и экзогенного происхождения (змеиные или пчелиные яды). Иными словами,

дегрануляция ТК чрезвычайно важна для организма, как возможность немедленного реагирования на повреждение тканей при травмах, при действии токсических или инфекционных агентов.

В настоящее время считают, что спектр функций ТК в защите организма гораздо шире, нежели просто участие в запуске аллергии. ТК вовлечены в регуляцию врожденного и адаптивного ответов, ответ против вирусов, бактерий и паразитов; а также участвуют в создании иммуной толерантности, ангиогенезе, заживлении ран. Основная функция ТК — сенсорная, то есть реагирование на появление инфекционных агентов или на повреждение тканей привлечением нейтрофилов и других эффекторных клеток, или помощь в заживлении ран, посредством воздействия медиаторами на фибробласты и другие элементы соединительной ткани (Воусе, 2003).

Общая черта ТК у различных видов позвоночных животных — расположение в непосредственной близости от кровеносных сосудов. Следовательно, провоспалительные медиаторы ТК сразу же после высвобождения способны действовать на эндотелий. Эффекты действия этих медиаторов — расширение и повышенная проницаемость сосудов, индукция или усиление экспрессии адгезионных молекул. С другой стороны, большая часть секретируемых ТК веществ служат активаторами и хемоаттрактантами например, для эозинофилов (IL-5), нейтрофилов (IL-8 и TNF), дендритных клеток, моноцитов и макрофагов. То есть ТК запускают воспалительный ответ, обеспечивая повышенный приток клеток в место поражения. Здесь интересно заметить, что дилатация и повышенная проницаемость сосудов приводят к увеличению температуры локуса воспаления, покраснению и отёку, что вместе с болью (которая инициируется в том числе пептидами, выделяемыми из предшественников пептидазами, а также действием гистамина на Н1-рецепторы на чувствительных нейронах) и является четырьмя основными признаками воспаления (рис. 1.1.) (Krishnaswamy, 2010; Rivas, 2010).

До сих пор не совсем понятно биологическое значение IgE-зависимой дегрануляции ТК организма при отсутствии аллергии. Эксперименты на мышах

свидетельствуют, что наиболее вероятная функция этого — антипаразитарная, то есть, что перекрестное связывание паразит-специфических ^Е на поверхности ТК

«ü^ ¿ЙШй ^Mfc jrftttt ^¡Mft ЯШ dflMi

ДjSya

Секреция и проницаемость

Клетки эпителия

заживление ран и фнбро)

Активация и привлечение иммунных клеток

Нейтрофил

Фибробласты

Гистаыин VLA4 хиыача LTC-, гепарин /

I истамин püD и протсазы

Нейроны

Глалкомышечные клетки

Спазм бронхов

Эоэииофмл В-кдстка Т-клетк»

Активация и привлечение иммунных клеток

Эндотелиальные клетки

Нейроиммунные взаимодействия, боль

Рисунок 1.1. Влияние медиаторов тучных клеток на клетки организма (Abraham S. N., St.Jones, 2010)

является механизмом распознавания паразитов, и что высвобождающиеся при дегрануляции ТЬ2-цитокины являются ключевыми для противопаразитарной защиты. Это подтверждается тем, что при паразитарных инвазиях появляются специфические антитела класса IgE, и что блокада ТК или их продуктов приводят снижению устойчивости организма к гельминтам (Bischoff, 2007). Помимо этого, исследования с переносом IgE или ТК от мышей дикого типа мышам, у которых они отсутствовали, показали, что перенос ТК и IgE приводит к избавлению от нематод, клещей и простейших. Также стоит отметить, что, хотя в ряде случаев ТК помогают бороться с первичной паразитарной инфекцией, большинство исследований показали, что ТК эффективно помогают только при вторичных

заражениях, то есть демонстрируют причастность к приобретенному иммунитету (Beghaldi et al., 2011).

Впрочем, механизм, при помощи которого ТК оказывают противопаразитарное действие, понятен не до конца. Скорее всего, играют роль пептидазы, высвобождающиеся при дегрануляции ТК, TNF, IL-5, IL-4 и IL-13, привлекающие и активирующие эозинофилы и нейтрофилы, Т- и В-клетки. И хотя схожие механизмы должны работать и у человека, доказательств этому пока нет (Bischoff, 2007).

Также ТК участвуют в противовирусной защите. Как уже было сказано выше, они экспрессируют TLR3, то есть, способны реагировать на двуцепочечную РНК. Активация TLR3 мышиных тучных клеток приводит к выработке факторов, привлекающих CD8+ Т-клетки (Orinska et al., 2005). Человеческие ТК также реагируют на двуцепочечную РНК: увеличивается продукция IFNa, снижается степень адгезии клеток к белкам внеклеточного матрикса и выход медиаторов в ответ на агрегирование IgE (Kulka et al., 2004), (Kulka, Metcalfe, 2006).

Запуск тучными клетками воспаления важен и для инициации адаптивного иммунного ответа. Эксперименты на мышах показали, что при воспалении происходит миграция ТК в лимфатические узлы; находясь там, ТК продуцируют М1Р-1а, который усиливает миграцию наивных Т-лимфоцитов (Wang et al., 2005), a IL-1 и гистамин привлекают в лимфатические узлы антиген-презентирующие клетки (АПК) (Jawdat et al., 2004). Таким образом, происходит максимальное вовлечение Т-лимфоцитов, несущих Т-клеточные рецепторы к разнообразным антигенам, и облегчение их взаимодействия с АПК, например, дендритными клетками или клетками Лангерганса. Вдобавок при воспалении усиливается экспрессия костимулирующих молекул CD40, CD80, CD86 на дендритных клетках, что тоже привносит свой вклад в процесс созревания наивных антиген-специфичных Т-клеток. В итоге происходит увеличение эффективности иммунного ответа, что выражается в элиминации патогена и создании иммунной памяти.

Стоит отметить, что ТК сами могут экспрессировать на своей поверхности молекулы межклеточной адгезии ICAM-1, ICAM-3, CD80, CD86 и CD40L, что позволяет им взаимодействовать с Т-клетками (Krishnaswamy, et al., 1997). Также ТК способны к индуцированной экспрессии МНС класса II (Henz et al., 2001), а значит, можно предположить, что ТК участвуют в презентации антигена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трулёв, Андрей Сергеевич, 2013 год

Список использованной литературы

1. Бутюгов, А. А. Взаимодействие реактантов острой фазы воспаления и цитокинов с бактериальными токсинами : Автореф. дисс. ... канд. мед. наук :14.00.36 / А. А. Бутюгов. - СПб., 1998. - 19 с.

2. Быков, B.JI. Серкреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток / B.JI. Быков // Морфология. -1999. -№2. -С. 64-72.

3. Исаков, Д. В. Влияние С-реактивного белка на передачу сигналов от интерлейкина 4 : Автореф. дисс. ... канд. мед. наук :- 14.00.36 / Д. В. Исаков. - СПб, 2001. - 19 с.

4. Кокряков, В. Н. Биология антибиотиков животного происхождения. — СПб.; Наука, 1999. - 162 с. - ISBN 5-02-026110-6.

5. Маянский, А. Н. Нуклеарный фактор кВ и воспаление // А. Н. Маянский, Н. А. Маянский, М. И. Заславская. // Цитокины и воспаление. - 2007. - №2. — Т. 6. - С. 3-9.

6. Назаров, П. Г. Реактанты острой фазы воспаления. — СПб.; Наука, 2001. -423 с. - ISBN 5—02-026122-Х.

7. Назаров П. Г. Пентраксины в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета, организации матрикса, фертильности / П. Г. Назаров // Мед. акад. журн. -2010. - Т. 10. - №4. - С. 107-124.

8. Орлов, С. В. Взаимодействие С-реактивного белка с интерлейкином 4 не влияет на биологическую активность IL-4. / Орлов С. В., Исаков Д. В., Собота А. и др. // Цитокины и воспаление. - 2002. — Т. 1, № 2. - С. 163.

9. Пронина, А. П.. Влияние факторов острой фазы воспаления на активацию базофилов и тучных клеток in vitro : Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. -: 14.03.09 / А. П. Пронина. - СПб, 2011. - 19 с.

Ю.Старикова, Э. А. Изучение взаимодействия мононуклеарных фагоцитов с эндотелиальными клетками: роль цитокинов: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. - 14.00.36 / Э. А. Старикова. - СПб, 2006. - 19 с.

П.Ярилин, А. А. Иммунология. - М.; ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с. - ISBN 978-5-9704-1319-7.

12.Abel, M. Mast cell-fibroblast interactions induce matrix metalloproteinase-9 release from fibroblasts: role for IgE-mediated mast cell activation / M. Abel, H. Vliagoftis // Journal of immunology. - 2008. - 180. - P. 3543-3550.

13.Abraham, S. N. Mast cell-orchestrated immunity to pathogens / S. N. Abraham, A. L. St. John // Nature Reviews Immunology. — № 10. — P. 440-452.

14.Adachi, S. Necessity of extracellular domain of W (c-kit) receptors for attachment of murine cultured mast cells to fibroblasts / S. Adachi, Y. Ebi, S. Nishikawa et al. // Blood. - 1992. - V. 79. - № 3. - P 650-656.

15.Agrawal, A. Overexpressed nuclear factor-kappa B can participate in endogenous C-reactive protein induction and enhances the effects of C / EBPbeta and signal transducer and activator of transcription-3 / A. Agrawal, D. Samols, I. Kushner et al. // Immunology. - 2003. - 108. - P. 539-547.

16.Akers, I. A. Mast cell tryptase stimulates human lung fibroblast proliferation via protease-activated receptor-2 / I. A. Akers, M. Parsons, M. R. Hill et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2000. - 278. - P. L193-L201.

17.Algermissen, B. Mast cell chimase and triptase during tissue turnover: analisis on in vitro mitogenesis of fibroblasts and keratinocytes and alterations in cutaneous scars / B. Algermissen, B. Hermes, I. Feldmann-Boeddeker et al. // Exp. Dermatol. - 1999. - 8. - P. 193-198.

18. Andrews, R. P. Regulation of the very late antigen-4-mediated adhesive activity of normal and nonreleaser basophils: roles for Src, Syk, and phosphatidylinositol 3-kinase / R. P. Andrews, C. L. Kepley, L. Youssef et al. // J. Leukoc. Biol. -2001.-70.-P. 776-782.

19.Arbustini, E. Ten-year experience with endomyocardial biopsy in myocarditis presenting with congestive heart failure: frequency, patologic characteristics, treatment and follow-up. / E. Arbustini, A. Gavzzi, B. Dal Bello et al // Gior Ital Cardiol. - 1997. - 27. - P. 209-223.

20.Banki, Z. Cross-linking of CD32 induces maturation of human monocyte-derived dendritic cells via NF-kB signaling pathway. / Banki Z., Kacani L., Mullauer B. et al // J. Immunol. - 2003. - Vol. 5 - 170. - P. 3963 - 3970.

21.Barker, J. N. The pathophysiology of psoriasis / J. N Barker // Lancet. - 1991. -338.-P. 227-30.

22.Beghaldi, W. Mast cells as cellular sensors in iflammation and immunity / W. Beghdadi, L. C. Madjene, M. Benhamou et al. // Frontiers in Immunology. -2011.-V. 2.-1-15.

23.Bhadky, S. Possible protective role for C-reactive protein in atherogenesis: compliment activation by modified lipoprotein halts before detrimental terminal sequence. / S. Bhadky, M. Torzevsky, K. Paptolka et al. // Circulation. - 2004. -№109.-P. 1870-1876.

24.Bharadwaj, D. Serum amyloid P component binds to Fey Receptors and opsonizes particles for phagocytosis / D. Bharadwaj, C. Mold, E. Markham et al. // The Journal of Immunology. - 2001. - 166. - P. 6735 - 6741.

25.Bharadwaj, D. The Major receptor for C-reactive protein on leukocytes is FcyReceptor II / D. Bharadwaj, M. P. Stein, M. Volzer et al. // J Exp Med. -1999. - 190. - № 4. - P. 585-590.

26.Bischoff, S. C. Human mast cells, bacteria and intestinal immunity / S. C. Bischoff, S. Kramer S. // Immunological Reviews. - 2007. - Vol. 217. - P. 329337.

27.Bischoff, S. C. Role of mast cells in allergic and non-allergic immune responses: comparison of human and murine data. Nat Revlmmun, 2007, 7, 93-104.

28.Boumiza, R. Marked improvement of the basophil activation test by detecting CD203c instead of CD63. / R. Boumiza, G. Monneret, M. F. Forissier et al. // Clin Exp Allergy. - 2003. - 33(2). - P. 259-65.

29.Boyce, J. A. Mast cells: beyond IgE / J. A. Boyce // J Allergy Clin Immunol. -2003.-V. 111.-24-32.

30.Bruhns, P. Specificity and affinity of human Fey receptors and their polymorphic variants for human IgG subclasses / P. Bruhns, B. Iannscoli, P. England et al. //. Blood. - 2009. - 113. - P. 3716-3725.

31.Buchanan, A. Engineering a therapeutic IgG molecule to address cysteinylation, aggregation and enhance thermal stability and expression / A. Buchanan, V. Clementel, R. Woods et al. // MAbs. - 2013. - Mar 1;5(2). - P. 255-62.

32.Bühring, H. J. The basophil-specific ectoenzyme ENPP3 (CD203c) as a marker for cell activation and allergy diagnosis / H. J. Bühring, A. Streble, P. Valent. // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2004. - Vol. 133. - № 4. - P. 317-329.

33.Butterfield, J. Establishment of an immature mast cell line from a patient with mast cell leukemia / J. H. Butterfield, D. Weiler, G. Dewald // Leuk Res. - 1988. -12(4).-P. 345-355.

34.Caamano, J. NF-kB Family of transcription factors: central regulators of innate and adaptive immune functions. // J. Caamano, C. A. Hunter. // Clinical Microbiology, - 2002, - № 3, -V. 16, - P. 414-429.

35.Chandran, V. Soluble biomarkers differentiate patients with psoriatic arthritis from those with psoriasis without arthritis / V. Chandran, R. J. Cook, J Edwin et al. //Rheumatology. -2010. -49. - P. 1399-1405.

36.Chang, J. W. C-reactive protein induces NF-kB activation through intracellular calcium and ROS in human mesangial cells. / J. W. Chang, C. S. Kim, S. B. Kim et al. //Nephron Exp. Nephrol. - 2005. - Vol. 101. - P. 165 - 172.

37.Coimbra, S. A Circulating adipokine levels in Portuguese patients with psoriasis vulgaris according to body mass index, severity and therapy / S. Coimbra, H. Oliveira, F. Reis et al. // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2010. - 24. - P. 1386 - 1394.

38.Crivellato, E. The mast cell: an evolutionary perspective. / E. Crivellato, D. Ribatti // Biological Reviews. - 2010. - 85. - P. 347-360.

39.Crowell, R. E. C-reactive proteine receptors on the human monocytic cell line U-937. Evidence for additional binding to FcyRI / R. E. Crowell, T. W. Du Clos, G. Montoya et al // Journal of immunology. - 1991. - 147. - P. 3445-3451.

40.Daeron, M. Regulation of high-affinity IgE receptor-mediated mast cell activation by murine low-affinity IgG receptors / M. Daeron, O. Malbec, S. Latour et al // J Clin Invest. - 1995. - 95. - P. 577-585.

41.Dastych, J.,Aggregation of low affinity IgG receptors induces mast cell adherence to fibronectin / J. Dastych, M. C. Hardison, D. D. Metcalfe // J. Immunol. 1997. -Vol. 158, № 4. - P. 1803 - 1809.

42.Devaraj, S. CRP promotes monocyte-endothelial cell adhesion via Fc-receptors in human aortic endothelial cells under static and shear flow conditions / S. Devaraj, B. Davis, S. I. Simon, I. Jialal // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. -Vol. 291, № 3. - P. HI 170 - HI 176.

43.Dicamelli, R. Binding reactivity of C-reactive protein for polycations / R. Dicamelli, L. A. Potempa, J. Siegel et al. // The Journal of Immunology. - 1980. -Vol. 125. -No. 5. -P. 1933-1938.

44.Dougherty, T. J. Preferential binding and aggregation of rabbit C-reactive protein with arginine-rich proteins / T. J. Dougherty, H. Gewurz, JN Siegel // Mol Immunol. - 1991. - 10. - P. 1113-20.

45.Du Clos, T. W. The inteaction of C-reactive protein and serum amyloid P component with nuclear antigens / J. Immunol. - 1991. -№1. - P. 253-560.

46. Du Clos, T. W. Mold C. Pentraxins (CRP, SAP) in the process of complement activation and clearance of apoptotic bodies through Fcgamma receptors / T. W. Du Clos, C. Mold //Curr. Opin. Organ Transplant. - 2011. - №16. - P.15-20.

47.Eberlein-Konig, B. Comparison of basophil activation tests using CD63 or CD203c expression in patients with insect venom allergy / B. Eberlein-Konig, R. Varga, M. Mempel et al. // Allergy. - 2006. - 61(9). - P. 1084-1085.

48.Edjell, C. - J. S. Permanent cell line expressing human factor VHI-related antigen established by hybridization / C. - J. S. Edjell, C. C. McDonald, J. B. Gracham // Prot Natl. Acad Sci USA. - 1983. - Vol. 80. - P 3734-3737.

49.Ernst, L. K. Three genes for the human high affinity Fc receptor for IgG (FcyR) encode four distinct transcription products. / L. K. Ernst, J. G. van der Winkel, I. Chiu et al. // J. Biol. Chem, - 2001. - Vol. 267. - P. 15692-15700.

50.Foley, T. T. Rat mast cells enhance fibroblast proliferation and fibroblast-populated collagen lattice contraction through gap junctional intercellular

communications. / T. T. Foley, G. C. Saggers, K. E. Moyer, H. P. Ehrlich // Plast Reconstr Surg. - 2011. - 127(4). - P. 1478-1486.

51.Gabay, C., Interleukin-4 (IL-4) and IL-13 enhance the effect of IL-lbeta on production of IL-1 receptor antagonist by human primary hepatocytes and hepatoma HepG2 cells: differential effect on C-reactive protein production / C. Gabay, B. Porter, D. Guenette, et al. // Blood. - 1999. - Vol. 93. - Issue 4. - P. 1299-1307.

52.Galli, S. J. Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells / S. J. Galli, J. Kalesnikoff, M. A. Grimbaldeston et al. // Recent Advances. Annu Rev Immunol 2005; 23: 749 - 786.

53.Gershov, D. C-reactive protein binds to apoptotic cells, protects the cells from assembly of the terminal complement components, and sustains an antiinflammatory innate immune response: implications for systemic autoimmunity / D. Gershov, S. Kim, N. Brot et al. // J. Exp. Med. - 2000. - V. 192.-№9.-P. 1353- 1363.

54.Gessner, J. E. The IgG Fc receptor family. / J. E. Gessner, H. Heiken, A. Tamm et al // Ann Hematol. - 1998. - № 76. - P. 231-248.

55.Gilfillan, A. M. Mast cell biology: introduction and overview // A. M. Gilfillan, SJ Austin, D. D. Metcalfe Mast Cell Biology: Contemporary and Emerging Topics, eds. A. M. Gilfillan, D. D. Metcalfe, Austin / New York: Landes Bioscience / Springer Science_Business Media; 2011.

56.Gilfillan, A. M. Regulation of mast cell responces in health and desease / A. M. Gilfillan, M. A. Beaven // Crit Rev Immunol. - 2011. - 31(6). - P 475-529.

57.Gröger, M., Dermal microvascular endothelial cells express CD32 receptors in vivo and in vitro / M. Gröger, G. Sarmay, E Fiebiger et al. //. The Journal of Immunology. - 1996. - vol. 156. -№. 4. -P. 1549-1556.

58.Gröger, M. Dermal microvascular endothelial cells express the 180-kDa macrophage mannose receptor in situ and in vitro. / M. Gröger, W. Holnthoner, D. Maurer et al. // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165. - P. 5428-5434.

59.Gruber, B. L. Human mast cells activate fibroblasts. Tryptase is a fibrogenic factor stimulating collagen messenger ribonucleic acid synthesis and fibroblast chemotaxis / B. L. Gruber, R. R. Kew, A. Jelaska et al // The journal of Immunology. - 1997. - 158. - P. 2310-2317.

60.Guo, C. B. Immunophenotyping and functional analysis of purified human uterine mast cells / C. B. Guo, A. Kagey-Sobotka, L. M. Lichtenstein et al. // Blood. - 79. -. P. 708 - 712.

61.Guo, N. Mast cell-derived prostaglandin D2 controls hyaluronan synthesis in human orbital fibroblasts via DPI activation: implications for thyroid eye disease. / N. Guo, C. J. Baglole, C. W. O'Loughlin et al. // J Biol Chem. - 2010. - May 21. — 285(21):15794-804.

62.Gurich, M. F., Boyce J. A. Mast cells: Ontogeny, homing and recruitment of a unique innate effector cell / M. F. Gurich, J. A. Boyce // J. Allergy Clin. Immunol 2006, 117, 1285-1291.

63. Hajjar, K. A. Binding of plasminogen to Cultured Human Endothelial Cells / K. A. Hajjar, P. C. Harpel, E. A. Jaffe et al. // J. Biol. Chem., 1986, - V. 261. - No. 25.-P. 11656-11662.

64.Hallgren, J. Mast cell trafficking and maturation / Hallgren J., Gurish M. F. // Mast Cell Biology: Contemporary and Emerging Topics, eds. A. M. Gilfillan, D. D. Metcalfe, Austin / New York: Landes Bioscience / Springer Science_Business Media; 2011.

65.Harrison, L. Chemokine Expression in the Monocytic Cell Line THP-1 in Response to Purified Shiga Toxin 1 and / or Lipopolysaccharides. / L. Harrison, L., C. van den Hoogen, W. van Haaften et al. // Infection and immunity. - 2005. -Vol. 73.-P. 403-412.

66.Hashimoto, Y. Human neutrophil aggregation and increased adherence to human endothelial cells induced by heat-aggregated IgG and immune complexes / Y. Hashimoto, E. R. Hurd // Clin Exp Immunol, - 1981, - Jun. - p. 538-47.

67.Hedberg A. Deposition of chromatin-IgG complexes in skin of nephritic MRL-lpr / lpr mice is associated with increased local matrix metalloprotease activities / A.

Hedberg, S. Fismen, K. A. Fenton et al. // Exp Dermatol. - 2010 - 8. - P. 265274.

68.Henz, B. M. Mast cells as initiators of immunity and host defense / B. M. Henz, M. Maurer, U. Lippert et al. // Exp Dermatol. - 2001. - 10. - P. 1-10.

69.Heuertz, R. M. Native and modified C-reactive protein bind different receptors on human neutrophils / R. M. Heuertz, G. P. Schneider, L. A. Potempa et al. // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2004. - 37. - P. 320-335.

70.Hmama, Z. Monocyte Adherence Induced by Lipopolysaccharide Involves CD 14, LFA-1, and Cytohesin-1 / Z. Hmama, K. L. Knutson, P. Herrera-Velit et al. // J. of Biol. Chem. - 1999. - Vol. 247. - P. 1050-1057.

71.Hundt, M. Lack of specific receptors for C-reactive protein on white blood cells / M. Hundt, M. Zielinska-Skowronek,. R. E. Schmidt // Eur. J. Immunol. - 31. -2001.-P. 3475-3483.

72.Huttenlocher, A. Adhesion in cell migration / A. Huttenlocher, R. R. Sandborg, A. F. Horwitz // Curr. Opin. Cell Biol. - 1995. - 7. - P. 697 - 706.

73.Ibrahim, M. Z. The mast cell in the multiple sclerosis brain / M. Z. Ibrahim, A. T. Reder, R. Lawand et al. // J Neuroimmunol. - 1996. - 70. -P. 131-138.

74.1keda, T. A New Cytokine-Dependent Monoblastic Cell Line With t(9;ll) (p22;q23) Differentiates to Macrophages With Macrophage Colony-Stimulating Factor(M-CSF) and to Osteoclast-Like Cells With M-CSF and Interleukin-4 / T. Ikeda, K. Sasaki, K. Ikeda et al. // Blood. - 1998. - Vol. 91. - P. 4543-4553.

75.1rani, A. M. Deficiency of the triptase-positive, chimase-negative mast cell tipe in gastrointestinal mucosa of patients with defective T lymphocyte function / A. M. Irani, S. Craig, G. DeBlois et al. // J Immunol. - 1987. - 138. - P. 4381-4386.

76.1rani, A. M. Recombinant human stem cell factor stimulates differentiation of mast cells from dispersed human fetal liver cells / A. M. Irani, G. Nilsson et al. // Blood. - 1992. - 80(12). - P. 3009-3021.

77.Issakov, D. V. Interaction of IL-4 with C-reactive protein: impact on biological activity of IL-4 in cultured cells. / Issakov D. V., Orlov S. V., Sobota A. et al. //

Abstr. 6th John Humphrey Advanced Summer Programme in Immunology / Molecular Basis of the Immune Response. - Puschino, 2002. - P. 48-49.

78.Ito, A. SglGSF: a new mast-cell adhesion molecule used for attachment to fibroblasts and transcriptionally regulated by MITF / A. Ito, T. Jippo, T. Wakayama, et al. // Blood. - 101. - 2003. - P. 2601 - 2608.

79.Jawdat, DM IgE-mediated mast cell activation induces Langerhans cell migration in vivo. / D. M. Jawdat, E. J. Albert, G. Rowden et al. // J Immunol. - 2004. -173.-P. 5275-5282.

80.Jensen, B. M. Pharmacological targeting of the KIT growth factor receptor: a therapeutic consideration for mast cell disorders. / B. M. Jensen, C Akin, A. M. Gilfillan // Br J Pharmacol. 2008; 154:1572 - 1582.

81.Ji, S. -R. Monomeric C-reactive protein activates endothelial cells via interaction with lipid raft microdomains / S. - R. Ji, L. Ma, C. - J. Bai et al. // FASEB J. -2009.-23.-P. 1806-1816.

82.Jones, S. L. Two Signaling Mechanisms for Activation of aM[32 Avidity in Polymorphonuclear Neutrophils / S. L. Jones, U. G. Knaus, G. M. Bokoch et al. // The journal of biological chemistry. - 1998. - Vol. 273. - No. 17. - P. 10556 -10566.

83.Jonsson, F. Human FcyRIIA induces anaphylactic and allergic reactions / F. Jonsson, D. A. Mancardi, W. Zhao et al. // Blood. - 2012. - 119(11). - P. 25332544.

84. Jordana, M. Gauldie Effect of histamine on proliferation of normal human adult lung fibroblasts / M. Jordana, A. D. Befus, M. T. Newhouse // Thorax. - 988. -43.-P. 552-558.

85.Jouanguy, E. IL-12 and IFN-g in host defense against mycobacteria and salmonella in mice and men / E. Jouanguy, R. Doffinger, S. Dupuis et al. // Curr. Opin. Immunol. - 1999. - 11. - P. 346.

86.Kaplan, M. H. Interaction of C-reactive protein complexes with the complement system. I. Consumption of human complement associated with the reaction of C-reactive protein with pneumococcal C-polysaccharide and with the choline

phosphatides, lecithin and sphingomyelin / M. H. Kaplan, J. E. Volanakis // J. Immunol. - 112. - 1974. - P. 2135-2147.

87.Karin, M. Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-kB activity. // M. Karin, Y. Ben-Neriah. // Ann Rev. Immunol., - 2000, - № 18, - P. 621-663.

88.Karlberg, M. FcyRI-Mediated Activation of Human Mast Cells Promotes Survival and Induction of the Pro-survival Gene Bfl-1 / M. Karlberg, Z. Xiang, G. Nilsson // J Clin Immunol. - 2008. - 28. - P. 250 - 255.

89.Kawanami, D. C-reactive protein induces VCAM-1 gene expression through NF-kappaB activation in vascular endothelial cells. / Kawanami D., Maemura K., Takeda N. et al // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 185, N 1. - P. 39-46.

90.Kepley, C. L. Negative regulation of FceRI signaling by FcyRII costimulation in human blood basophils / C. L. Kepley, J. C. Cambier, P. A. Morel et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2000. - 106. - P. 337-348.

91.Kimura, A. Transforming growth factor-ß regulates growth as well as collagen and fibronectin synthesis of human marrow fibroblasts / A. Kimura, O. Katoh, H. Hyodo et al. // British Journal of Haematology. - 1989. - 72. - P. 486-491.

92.Kinashi, T. Affinity Modulation of Very Late Antigen-5 ThroughPhosphatidylinositol 3-Kinase in Mast CellsThe / T. Kinashi, T. Asaoka, R. Setoguchi et al. // Journal of Immunology. - 1999. - 162. - P. 2850 - 2857.

93.Kinashi, T. Steel factor and c-kit regulate cell-matrix adhesion. / T. Kinashi, T. A. Springer // Blood. - 1994. - 83. - P. 1033 - 1038.

94.Kirshenbaum, AS Demonstration that human mast cells arise from a progenitor cell population that is CD34+, c-kit+ and expresses aminopeptidase N (CD 13) / A. S. Kirshenbaum, J. P. Goff, T Semere et al. // Blood. - 1999. - 94(7). - P. 2333-2342.

95.Klumpp, D. J. Uropathogenic Escherichia coli potentiates type 1 pilus-induced apoptosis by supperssing NF-kB. / D. J. Klumpp, A. S. Weiser, Sengupta S., et al. // Infect. Immun. - 2001. - Vol. 69. - P. 6689-6695.

96.Kolb-Bachofen, V. Egenhofer Expression of membrane-associated C-reactive protein by human monocytes: indications for a selectin-like activity participating

in adhesion / V. Kolb-Bachofen, N. Puchta-Teud, C. Egenhofer // Glycoconjugate Journal. - 1995. - 12. - P. 122-127.

97.Koma, Y. Distinct role for c-kit receptor tyrosine kinase and SglGSF adhesion molecule in attachment of mast cells to fibroblasts / Y. Koma, A. Ito, K. Watabe et al // Laboratory Investigation. - 2005. - 85. - P. 426-435.

98.Krishnaswamy, G. The human mast cell / Krishnaswamy G., Ajitawi O., Chi D. S. Mast cells: methods and protocols ed. G. Krishnaswamy, D. S. Chi // Methods in molecular biology. - vol. 315. - P. 13-34.

99.Kriiger-Krasagakes, S. Interactions of immature human mast cells with extracellular matrix: expression of specific adhesion receptors and their role in cell binding to matrix proteins / S. Kriiger-Krasagakes, A. Grutzkau, R. Baghramian et al. // J Invest Dermatol. - 1996. - 106. - P. 538-543.

100. Kriiger-Krasagakes, S. Adhesion of human mast cells to extracellular matrix provides a co-stimulatory signal to cytokine production / S. Kriiger-Krasagakes, A. Grutzkau, K. Krasagakis et al. // Immunology. - 1999. - 98. - P. 253-257.

101. Kuehn, H. S. Btk-dependent Rac activation and actin rearrangement following FcepsilonRI aggregation promotes enhanced chemotactic responses of mast cells / H. S. Kuehn, M Radinger, JM Brown et al. // J Cell Sci 2010. - 123. -P. 2576-2585.

102.Kulka, M. Activation of mast cells by double-stranded RNA: evidence for activation through Toll-like receptor 3 / M. Kulka, K. Alexopoulou, R. A. Flavell et al. // J Allergy Clin Immunol 2004; 114(1): 174-182.

103.Kulka, M. TLR3 activation inhibits human mast cell attachment to fibronectin and vitronectin / M. Kulka, D. D. Metcalfe // Mol. Immunol. - 2006. - 43. - P. 1579-1586.

104.Lam, V. IgE alone stimulates mast cell adhesion to fibronectin via pathways similar to those used by IgE + antigen but distinct from those used by Steel factor / V. Lam, J. Kalesnikoff, C. W. K. Lee et al. // Blood 2003. - 102. - P. 14051413.

105.Lennartsson, J. Normal and oncogenic forms of the receptor tyrosine kinase kit Stem Cells / J. Lennartsson, T. Jelacic, D. Linnekin et al. // 2005. - 23. - P. 16 -43.

106.Levi-Schaffer, F. Mast cell / fibroblast interactions in health and disease // Human basophils and mast cells: biological aspects ed. : G. Marone. Chem Immunol, Basel, Karger, 1995, vol 61, p 161-185.

107.Levi-Schaffer, F. Human foreskin mast cell viability and functional activity is maintained ex vivo by coculture with fibroblasts / F. Levi-Schaffer, R. Kelav-Appelbaum, E. Rubinchik // Cellular Immunology. - 1995. - 1625. - P. 211-216.

108.Levi-Schaffer, F. Mast cell / fibroblast interactions / F. Levi-Schaffer, E. Rubinchik // Clinical and experimental allergy. - 1994. - v. 24. - P. 1016-1021.

109.Levi-Schaffer, F. Fibroblasts maintain the phenotype and viability of the rat heparin-containing mast cell in vitro / F. Levi-Schaffer, K. F. Austen, J. P. Caulfield J. P // J Immunol. - 1985. - V. 135. - № 5. - P. 3454-3462.

11 O.Li, L. Conditioned media from a cell strain derived from a patient with mastocytosis induces preferential development of cells that possess high affinity IgE receptors and the granule protease phenotype of mature cutaneous mast cells / L. Li, J. J. Macpherson, S. Adelstein et al. // J Biol Chem. - 1995. - 270(5). - P. 2258-2263.

111. Liang, Y. - J. C-reactive protein activates the nuclear factor-kB pathway and induces vascular cell adhesion molecule-1 expression through CD32 in human umbilical vein endothelial cells and aortic endothelial cells. / Liang Y. - J., Shyu K. - G., Wang B. - W., Lai L. - P. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2006. - Vol. 40. - P. 412-420.

112. Lin R. Lovastatin reduces nuclear factor kappaB activation induced by C-reactive protein in human vascular endothelial cells. / Lin R., Liu J., Peng G. et al // Biol. Pharm. Bull. - 2005. - Vol. 28, N 9. - P. 1630-1634.

113.Lorentz, A. Regulatory effects of stem cell factor and interleukin-4 on adhesion of human mast cells to extracellular matrix proteins / A. Lorentz, D. Schuppan, A. Gebert et al // Blood. - 2002. - 99. - P. 966 - 972.

114.Love, K. S. IFN-y-Stimulated Enhancement of MHC Class II Antigen Expression by the Human Mast Cell Line HMC-1 / K. S. Love, R. R. Lakshmanan, J. H. Butterfield et al. // Cellular Immunology. - 1996. - 170. - P. 85-90.

115.Lu, et al Mast cells are essential intermediaries in regulatory T-cell tolerance / L. - F. Lu, E. F. Lind, D. C. Gondek et al // Nature. - 442. - 2006. - 997-1002.

llö.Madden, K. B. Antibodies to IL-3 and IL-4 supress helminth-induced intestinal mastocytosis / K. B. Madden, J. F. Urban, H. J. Ziltener et al. // J Immunol 1991; 147.-P. 1387-1391.

117.Malbec, O. The mast cell IgG receptors and their roles in tissue inflammation / O. Malbec, M. Daeron // Immunological Reviews. - 2007. - Vol. 217: 206 - 221.

118.Mallbris, L. Psoriasis is associated with lipid abnormalities at the onset of skin disease / L. Mallbris, F. Granath, A. Hamsten et al. // J Am Acad Dermatol. -2006.-Vol. 54.-№ 4.-P. 614-621.

119.Marnell, L. C-reactive protein: Ligands, receptors and role in inflammation / L. Marnell, C. Mold, T. W. du Clos // Clinical Immunology. - 2005. - №117. - P. 104-111.

120.Marnell, L. C-Reactive protein binds to FcyRl in transfected COS cells / L. Marnell, C. Mold, M. A. Voizer et al. // The journal of Immunology. - 1995. -155.-P. 2185-2193.

121.Matsunaga, Y. Stromal mast cells and nerve fibers in various chronic liver diseases: relevance to hepatic fibrosis / Y. Matsunaga, H. Kawasaki, T. Terada // Am J Gastroenterol. - 1999. - 94. - P. 1923-1932.

122.Maurer, M. Mast cells promote homeostasis by limiting endothelin-1-induced toxicity / M. Maurer, J. Wedemeyer, M Metz et al. // Nature. - 2004. -432(7016).-512-516.

123.Maurer, M. Critical role of IL-10 in the induction of low zone tolerance to contact allergens / M. Maurer, W. Seidel-Guyenot, M. Metz et al. // J. Clin. Invest. - 112. - 2003. - P. 432-439.

124.McCurdy, J. D. Cutting edge: distinct Toll-like receptor 2 activators selectively induce different classes of mediator production from human mast cells / J. D. McCurdy, T. J. Olynych, L. H. Maher et al. // J Immunol. - 2003. - 170. - P. 1625-1629.

125.Mensing, H. Leukotriene B4 induces in vitro fibroblast chemotaxis / H. Mensing B. M., Czarnetzki // Journal of investigative dermatology. - 1984. - 82. - P. 9-12.

126.Metz, M. Mast cells — key effector cells in immune responses / M. Metz, M. Maurer // Trends in immunology. - 2007. - Vol. 28. - №5. - 234-241.

127.Metz, M. Mast cells can enhance resistance to snake and honeybee venom / M. Metz, A. M. Piliponsky, C. C. Chen et al // Science 2006, v. 313, 526-530.

128.Mineo, C. FcyRIIB Mediates C-Reactive Protein Inhibition of Endothelial NO Synthase / C. Mineo, A. K. Gormley, I. S. Yuhannaet al. // Circ Res. - 2005. -97.-P. 1124-1131.

129.Misiak-Tioczek, A. The regulation of mast cell migration. Part 1: cell adhesion molecules / A. Misiak-Tloczek, E. Brzezinska-Biaszczyk // Postepy Hig Med Dosw. - 2007. - 61. - P. 485-492.

130.Mold, C. Serum amyloid P component and C-reactive protein opsonize apoptotic cells for phagocytosis through Fey receptors. / C. Mold, R. Baca, T. W. Du Clos. J. Autoimmunity. - 2002. - №19. - P. 147-154.

131.Montuori, N. Expression of the 67-kDa Laminin Receptor in Acute Myeloid Leukemia Cells Mediates Adhesion to Laminin and Is Frequently Associated with Monocytic Differentiationl. / N. Montuori, N. Montuori, C. Selleri et al. // Clinical Cancer Research. - 1999. - Vol. 5. - P. 1465-1472.

132.Moon, T. C. Regulation of cyclooxygenase-2 and endogenous cytokine expression by bacterial lipopolysaccharide that acts in synergy with c-kit ligand and FcyRI crosslinking in cultured mast cells / T. C. Moon, M. Murakami, M. D. Ashraf et al. //. Cell Immunol. - 1998. - 185. - P. 146 - 152.

133. Mora, A. NF-kB / Rel participation in the lymphokine-dependent proliferation of T lymphoid cells. / A. Mora, J. Youn, A. Keegan, and M. Boothby. // J. Immunol. - 2001. - 166. - P. 2218 - 2227.

134.Mortensen, R. F. Interaction of C-reactive protein with lymphocytes and monocytes: complement-dependent adherence and phagocytosis / R. F. Mortensen, A. P. Osmand, T. F. Lint et al. // Journal of immunology. - 1976. -117.-P. 774-781.

135.Muller, K. Radiation-induced mast cell mediators differentially modulate chemokine release from dermal fibroblasts / К Muller, V. Meineke // J Dermatol Sci. -2011. -3. - P. 199-205.

136.Muta, T. A 13-amino-acid motif in the cytoplasmic domain of FcyRIIB modulates B-cell receptor signaling / T. Muta, T. Kurosaki, Z. Misulovin et al. // Nature. - 1994. - 368. - P. 70-73.

137.Mutin, M. Immunologic phenotype of cultured endothelial cells: quantitative analysis of cell surface molecules. / M. Mutin, F. Dignat-George, J. Sampol J // Tissue antigens. - 1998. - Vol. 50. - P. 449-458.

138. Neg, P. M. C-reactive protein: a predominant LPS-binding acute phase protein responsive to Pseudomonas infection. P. M. Neg, Z. Jin, S. S. Tan et al. // J. Endotoxin Res. - 2004. - №10. - P. 163-174.

139. Neish, A. S. Prokaryotic regulation of epithelial responses by inhibition of 1кВ-а ubiquitination. / Neish A. S., Gewirtz А. Т., Zeng H., et al. // Science. - 2000. -Vol. 289.-P. 1560-1566.

140.Nezlin, R. Interactions between immunoglobulin G molecules / R. Nezlin // Immunol Lett. - 2010. - 132(1-2). - P. 1-5.

141.Nilsson, G. Phenotypic characterization of the human mast cell line HMC-1 / G. Nilsson, T. Blom, M. Kusche-Gullberg et al. // Scand J Immunol. - 1994. - V. 39.-P. 489-498.

142.Nilsson, G. Stem cell factor-dependent human cord blood derived mast cells express alpha- and beta-tryptase, heparin and chondroitin sulphate / G. Nilsson, T. Blom, I. Harvima et al. // Immunology. - 1996. - 2. - P. 308-14.

143 .Nilsson, G. Phenotypic characterization of stem cell factor-dependent human foetal liver-derived mast cells / G. Nilsson, K. Forsberg, M. P. Bodger et al // Immunology. - 1993. - Jun;79(2). - P. 325-30.

144.0kayama, Y. Further Characterization of FcyRII and FcyRIII Expression by Cultured Human Mast Cells / Y. Okayama, D. D. Hagaman, M. Woolhiser et al. // Int Arch Allergy Immunol. - 2001. - 124. - P. 155 - 157.

145.0kayama, Y. Expression of a functional high-affinity IgG receptor, FcyRI, on human mast cells: up-regulation by IFN-y / Y. Okayama, A. S. Kirshenbaum, D. D. Metcalfe // The Journal of Immunology. - 2000. - 164. - P. 4332 - 4339.

146.0rinska, Z, TLR3-induced activation of mast cells modulates CD8+ T-cell recruitment / Z. Orinska, E. Bulanova, V. Budagian et al. // Blood. - 2005. - 106. -P. 978-987.

147.Pasceri, V. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, J. T. Willerson, E. T. Yeh et al. // Circulation. -2000. - 102. - P. 2165 - 2168.

148.Pepys, M. B. C-reactive protein: a critical update / M. B. Pepys, G. M. Hirschfield // J. Clin. Invest. - 2003. - 111. - P. 1805 - 1812.

149. Rescigno, M. Dendritic cell survival and maturation are regulated by different signaling pathways. / Rescigno M., Martino M., Sutherland C. L. et al. // J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 188. - P. 2175-2182.

150.Rocker, C. Affinity of C-reactive protein toward FcyRI is strongly enhanced by the y-chain / C. Rocker, D. E. Manolov, E. V. Kuzmenkina et al. // Am J Pathol. -2007.-170.-P. 755-763.

151.Ronald, J. A. Differential regulation of transendothelial migration of THP-1 cells by ICAM-1 / LFA-1 and VCAM-1 / VLA-4. / J. A. Ronald, C. V. Ionescu, K. A. Rogers et al. // Journal of Leukocyte Biology. - 2001. - Vol. 7. - P. 601609.

152.Rosbottom, A. TGF-bl regulates adhesion of mucosal mast cell homologues to laminin-1 through expression of integrin a7. / A. Rosbottom, C. L. Scudamore, H. von der Mark et al. // J. Immunol. - 2002. - 169. - P. 5689 - 5695.

153.Ruoss, S. J. Mast cell tryptase is a mitogen for cultured fibroblasts / S. J. Ruoss, T. Hartmann, G. H. Caughey // J. Clin. Invest. - 1991. - 88. - P. 493-499.

154.Saeland, E. Human C-reactive protein does not bind to FcgammaRIIa on phagocytic cells / E. Saeland, A. Royen, K. van Hendriksen et al. //. J. Clin. Invest. - 2001. - 107. - P. 641 - 643.

155.Salonen, E. - M. Binding of fibronectin by the acute phase reactant C-reactive protein / E. - M. Salonen, T. Vartio, K. Hedman et al. // Journal of biological ' chemestry. - 1984. - 259. - 3. - P. 1496-1501.

156.Samoszuk, M. Degranulating mast cells in fibrotic regions of human tumors and evidence that mast cell heparin interferes with the growth of tumor cells through a mechanism involving fibroblasts / M. Samoszuk, E. Kanakubo, J. K. Chan // BMC Cancer. - 2005. - 5. - P. 121-130.

157.Schoeler, D. Interleukin-6 enhances whereas tumor necrosis factor a and interferons inhibit integrin expression and adhesion of human mast cells to extracellular matrix proteins / D. Schoeler, A. Griitzkau, B. M. Henz et al. // J. Invest. Dermatol. - 2003. - 120. - P. 795 - 801.

158.Shore, P. A. A method for the fluorometric assay of histamine in tissues / P. A. Shore, A. Burkhalter, V. H. Cohn V. H. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1959. - Vol. 127.-P. 182-186.

159.Sellge, G. Human Intestinal Fibroblasts Prevent Apoptosis in Human Intestinal Mast Cells by a Mechanism Independent of Stem Cell Factor, IL-3, IL-4, and Nerve Growth Factor / G. Sellge, A. Lorentz, T. Gebhardt et al. // The Journal of Immunology. - 2004. - 172. - P. 260 - 267.

160.Sempowski, G. D. Subsets of murine lung fibroblasts express membrane-bound and soluble IL-4 receptors. Role of IL-4 in enhancing fibroblast proliferation and collagen synthesis / G. D. Sempowski, M. P. Beckmann, S. Derdak et al. // Journal of Immunology. - 1994. - 152. - P. 3606-3614.

161. Shapira, S. Suppression of NF-kB activation by infection with Toxoplasma gondii / Shapira S., Speirs K., Gerstein A., et al. // J. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 185.-P. S66-S72.

162.Shelburne, C. P., Abraham S. N The mast cell in innate and adaptive immunity. // Mast Cell Biology: Contemporary and Emerging Topics eds. A. M. Gilfillan,

Metcalfe DD. - Austin / New York: Landes Bioscience / Springer Science_Business Media; 2011. - P. 162-185.

163. Shetlar, M. R. Comparison of Serum C-Reactive Protein, Glycoprotein and Seromucoid in Cancer,Arthritis, Tuberculosis and Pregnancy / M. R. Shetlar, J. A. Bullock, C. L. Shetlar et al. // Experimental Biology and Medicine. - 1955. -88.-P. 107-109.

164.Sime, W. Human mast cells adhere to and migrate on epithelial and vascular basement membrane laminins LM-332 and LM-511 via a3ßl integrin / W. Sime,C. Lunderius-Andersson, M. Enoksson, et al. // Journal of Immunology. -2009.-183.-P. 4657-4665.

165.Smith, T. J. HMC-1 mast cells activate human orbital fibroblasts in coculture: evidence for up-regulation of prostaglandin E2 and hyaluronan synthesis / T. J. Smith, S. J. Parikh // Endocrinology. - 1999. - 8. - P. 3518-25.

166.Stein, M-P. C-reactive protein binding to FcyRIIa on human monocytes and neutrophils is allele-specific / M-P. Stein, J. C. Edberg, R. P. Kimberly et al. // J Clin Invest. - 2000. - 105. - P. 369-376.

167.Strober, B. Effects of etanercept on C-reactive protein levels in psoriasis and psoriatic arthritis British / B. Strober,C. Teller,P. Yamauchi et al. // Journal of Dermatology. - 2008. - 159. - P. 322 - 330.

168.Swanson, S. J. Characteristics of the Binding of Human C-Reactive Protein (CRP) to Laminin / S. J. Swanson, M. M. McPeek., R. F. Mortensen // Journal of Cellular Biochemistry. - 1989. - 40. - P. 921-132.

169.Tashiro, K. Chymase inhibitor prevents the nonalcoholic steatohepatitis in hamsters fed a methionine- and choline-deficient diet / K. Tashiro, S. Takai, D. Jin et al. // Hepatology Research 2010. - 40. - P. 514 - 523.

170.Temann, U. A. Expression of interleukin 9 in the lungs of transgenic mice causes airway inflammation, mast cell hyperplasia, and brochial hyperresponsiveness / U. A. Temann, G. P. Geba, J. A. Rankin et al. // J Exp Med 1998.-188.-P. 1307-1320.

171.Thompson, H. L. Regulation of adhesion of mouse bone marrow-derived mast cells to laminin. / H. L. Thompson, P. D. Burbelo, D. D. Metcalfe // J. Immunol. - 1990. - 145. - P. 3425 - 3431.

172.Tkaczyk, C. NTAL phosphorylation is a pivotal link between the signaling cascades leading to human mast cell degranulation following Kit activation and FceRI aggregation / C. Tkaczyk, V. Horejsi, S. Iwaki et al. // Blood. - 2004. -104.-P. 207-214.

173.Tkaczyk, C. Activation of human mast cells through the high affinity IgG receptor / C Tkaczyk, Y. Okayama,M. R. Woolhiser et al. // Molecular Immunology.-38.-2001.-P. 1289-1293.

174.Trautmann, A. Human Mast Cells Augment Fibroblast Proliferation by Heterotypic Cell-Cell Adhesion and Action of IL-4 / A. Trautmann, G. Krohne, E. - B. Brocker et al. // The Journal of Immunology. - 1998. - Vol. 160. - No. 10.-P. 5053-5057.

175.Tseng, J. Binding of human C-reactive protein (CRP) to plasma flbronectin occurs via the phosphorylcholine-binding site / J. Tseng, R. F. Mortensen // Molecular Immunology. - 1988. - Vol 25. - Issue 8. - P. 679-686.

176.Tseng, J. The Effect of Human C-Reactive Protein on the Cell-Attachment activity of flbronectin and laminin / J. Tseng, R. F. Mortensen // Experimental Cell Research. - 1989. - P. 303-313.

177.Tsuruda, T. Adrenomedullin in mast cells of abdominal aortic aneurysm / T. Tsuruda, J. Kato J, K. Hatakeyama et al. // Cardiovasc Res. - 2006. - 70. - №1. -P. 158-64.

178.Umehara, H. Fractalkine, a CX3C chemokine, functions predominantly as an adhesion molecule in monocytic cell line THP-1 / H. Umehara, E. T. Bloom, T. Okazaki et al. // Immunology and cell biology. - 2001. - Vol. 79. - P. 298-302.

179.Verma, S. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein / S. Verma, S. H. Li, M. V. Badiwala et al. // Circulation. - 2002. - 105. - P. 1890 - 1896.

180.Wang, H. W. Mast cell activation and migration to lymph nodes during induction of an immune response in mice / H. W. Wang, N. Tedla, A. R. Lloyd et al. // J Clin Invest. - 1998. - 102. - P. 1617 - 1626.

181.Weber, A. Pattern analisis of human cutaneous mast cell populations by total body surface mapping / A. Weber, J. Knop, M. Maurer // British Journal of Dermatology. - 2003. - 148. - P. 224-228.

182.Wedi, B. Human HMC-1 mast cells exclusively express the FcyRII subtype of IgG receptor / B. Wedi, H. Lewrick, J. H. Butterfield et al. // Arch Dermatol Res. -1996.-289.-P. 21-27.

183.Weiser, J. N. Phosphorylcholine on the lipopolysaccharide of Haemophilus influenzae contributes to persistence in the respiratory tract and sensitivity to serum killing mediated by C-reactive protein / J. N. Weiser, K. I. Pan, K. L. McGowan et al. // J. Exp. Med. - 1998. -№187. - P. 631-640.

184.Wooley, D. E. Mast cell activation and its relation to proinflammatory cytokine prodution in the rheumatoid lesion / D. E. Wooley, L. C. Tetlow // Artritis Res. -2000.-2.-P. 65-74.

185.Woolhiser, M. R. Activation of human mast cells by aggregated IgG through FcgRI: additive effects of C3a / M. R. Woolhiser, K. Brockow, D. D. Metcalfe // Clinical Immunology. - 110. - 2004. - P. 172 - 180.

186. Woolhiser, M. R. IgG-dependent activation of human mast cells following up-regulation of FcyRI by IFN-y / M. R. Woolhiser, Y. Okayama, A. M. Gilfillan et al. // Eur. J. Immunol. - 2001. - 31. - P. 3298 - 3307.

187.Woollard, K. J. Direct modulatory effect of C-reactive protein on primary human monocyte adhesion to human endothelial cells / K. J. Woollard, D. C. Phillips, H. R. Griffiths // Clinical & Experimental Immunology. - 2002. - Vol. 130. - Issue 2. - P. 256 - 262.

188.Xu, J. - W. C-Reactive Protein Suppresses Insulin Signaling in Endothelial Cells: Role of Spleen Tyrosine Kinase / J. - W. Xu, I. Morita, K. Ikeda et al. // Molecular Endocrinology. - 2007. - 21. - P. 564 - 573.

189.Xu, X. Mast cells and eosinophils have a potential profibrogenic role in Crohn disease. / X. Xu, A. Rivkind, A. Pikarsky et al. // Scand J Gastroenterol. - 2004. -5.-P. 440-7.

190.Yamamoto, T. Mast cells enhance contraction of three-dimensional collagen lattices by fibroblasts by cell-cell interaction: role of stem cell factor / c-kit / T. Yamamoto, K. Hartmann, B. Eckeset al. // Immunology. - 2000. - V. 99. - №3. -P. 435-439.

191.Yoneda, M. High-sensitivity C-reactive protein is an independent clinical feature of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and also of the severity of fi brosis in NASH / M. Yoneda, H. Mawatari, K. Fujita et al. // J Gastroenterol. -2007.-42.-P. 573-582.

192.Zhao, W. FcyRIIa, not FcyRIIb, is constitutively and functionally expressed on skin-derived human mast cells / W. Zhao, C. L. Kepley, P. A. Morel et al. // J Immunol. - 2006. - 177. - № 1. - P. 694 - 701.

193.Zhu, F. G. CpG-containing oligodeoxynucleotides induce TNF-alpha and IL-6 production but not degranulation from murine bone marrow-derived mast cells / F. G. Zhu, J. S. Marshall // J Leukoc Biol. - 2001. - 69. - №2. - P. 253-262.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает благодарность д-ру J.H. Butterfield (Mayo Clinic, Rochester, MN, USA) за предоставленную линию тучных клеток НМС-1, Л. А. Буровой за преоставленный препарат очищенных Fc-фрагментов иммуноглобулинов; C.B. Орлову, A.M. Ефремову и Д.А. Могиленко за помощь в освоении молекулярно-биологических методов; О.В. Шамовой, И.В. Кудрявцеву, В.В. Гусельниковой и H.A. Ивановой за техническую помощь, оказанную при выполнении работы; профессору A.B. Полевщикову, Э.А. Стариковой и С.А. Кузнецовой за советы по выполнению исследования, сотрудникам Отдела общей и частной морфологии за помощь в морфологических вопросах. Хочется выразить благодарность всем сотрудникам и студентам отдела иммунологии и лаборатории регуляции липидного обмена НИИЭМ СЗО РАМН за внимание и дружескую поддержку.

Огромное спасибо Е.Г. Сухоруковой и профессору В.Н. Кокрякову за рецензирование работы, полезные советы и замечания.

Особую благодарность автор выражает своим научным руководителям Петру Григорьевичу Назарову и Андрею Петровичу Перевозчикову за переданные знания, профессиональный опыт и помощь на всех этапах работы.