Цитопротекторное и цитотоксическое действие тромбина при повреждении клеток и воспалении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Киселева, Екатерина Владимировна

• Киселева, Екатерина Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Киселева, Екатерина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Полифункциональность и структурные особенности молекулы тромбина.

§1. Полифункциональность тромбина.

§2. Структурные особенности тромбина.

Глава 2. Рецепторы тромбина.

§1. Открытие тромбиновых рецепторов.

§2. Рецепторы, активируемые протеиназами (PAR): особенности структуры и функции.

§3. Активация рецепторов PAR неспецифичными протеазами широкого спектра действия.

Глава 3. Участие рецепторов, активируемых протеиназами, в процессах воспаления.

Глава 4. Рецепторы, активируемые протеиназами, в мозге.

§1. Локализация PARs в мозге.

§2. Ингибиторы тромбина в мозге.

§3. Сериновые протеиназы в тканях мозга.

§4. Эффекты сериновых протеаз на нейроны и глиальные клетки.

§5. Ишемическое и токсическое повреждение мозга.

§6. Толерантность мозга, вызванная тромбином.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Глава 5. Материалы и методы исследования.

Глава 6. Исследование роли тромбина и рецепторов, активируемых протеиназами, в процессах воспаления.

§1. Исследование влияния тромбина на секрецию медиаторов перитонеальными тучными клетками.

§2. Исследование влияния пептида-агониста PARI на секрецию преформированных медиаторов перитонеальными тучными клетками.

§3. Исследование влияния пептида-агониста PAR2 на секрецию преформированных медиаторов перитонеальными тучными клетками.

§4. Исследование экспрессии рецепторов PAR на линии тучных клеток

RBL-2H3.

§5. Исследование влияния десенситизации тромбиновых рецепторов на секреторную активность тучных клеток.

§6. Фармакологический анализ процесса активации перитонеальных тучных клеток крысы тромбином.

§7. Исследование PAR-зависимой активации перитонеальных тучных клеток крыс с перитонитом.

Глава 7. Исследование экспрессии мРНК PAR и влияния тромбина и агонистов его рецепторов на изменение [Ca2+]i в перитонеальных макрофагах крысы.

Глава 8. Исследование влияния агониста рецептора PARI на процесс репарации ткани в модели заживления резаной раны у мышей.

Глава 9. Исследование нейротропных эффектов тромбина и других протеиназ системы гемостаза.

§1. Исследование влияния тромбина на уровень [Ca2+]j в гиппокампальных нейронах.

§2. Влияние тромбина на Са -сигнал, вызванный активацией глутаматных рецепторов NMDA типа.

§3. Влияние тромбина на выживаемость гиппокампальных нейронов.

§4. Влияние тромбина на выживаемость гиппокампальных нейронов в условиях цитотоксичности, вызванной гемоглобином.

§5. Исследование роли тромбина, фактора Ха свертывания крови и активированного протеина С на выживаемость нейронов в условиях цитотоксичности, вызванной глутаматом.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитопротекторное и цитотоксическое действие тромбина при повреждении клеток и воспалении»

Рецепторы PAR уникальны по механизму активации. Особенность PAR заключается в том, что они служат субстратами протеиназ-агонистов, которые расщепляют одну пептидную связь во внеклеточном домене рецептора. Новый N-концевой участок рецептора, так называемый «привязанный» лиганд, взаимодействует с доменом второй внеклеточной петли расщепленного рецептора и активирует его. К настоящему моменту известны четыре члена семейства PAR: PARI, 3, 4 — рецепторы тромбина, PAR2 — рецептор трипсина, факторов Ха и Vila свертывания крови и триптазы тучных клеток. Синтетические пептиды, соответствующие по структуре «привязанным» лигандам PAR, работают как агонисты своих рецепторов и служат инструментом для доказательства участия рецепторов в реализации действия протеиназ на клетки. Показано, что рецепторы тромбина экспрессируются разными типами клеток: тромбоцитами, лейкоцитами, фибробластами, гладкомышечными, эндотелиальными, нервными, глиальными клетками и др. (Macfarlane SR, 2001; Cocks ТМ, 2000).

Весьма актуальной и мало исследованной областью представляется участие тромбина в реакциях воспаления и репарации тканей. Эндотелий сосудов участвует в контроле гемостаза посредством механизмов, вовлекающих синтез и высвобождение про- и антикоагулянтных факторов. При воспалении гемостатический баланс приобретает прокоагулянтный профиль (Esmon С, 2003). Процессы свертывания крови и воспаления тесно связаны.

До последнего времени тромбин рассматривали, в основном, как провоспалительный фактор. Взаимодействуя со своими рецепторами на клетках-мишенях, он вызывает агрегацию тромбоцитов, повышение проницаемости эндотелия, экспрессию Р-селектина на эндотелиоцитах, адгезию, хемотаксис лейкоцитов.

Однако фермент способен проявлять также и антивоспалительные свойства, активируя высвобождение клетками факторов роста, пролиферацию клеток эпителия, эндотелия, гладкомышечных и нервных клеток, блокируя адгезию моноцитов и тромбоцитов, освобождая оксид азота из клеток (Струкова С.М., 2001; Dery О, 1998; Cocks ТМ, 2000; Hollenberg MD, 2002). Механизмы регуляторного действия тромбина в очаге воспаления не изучены. В процесс индукции воспаления активно вовлекаются стромальные клетки соединительной ткани и, прежде всего, периваскулярные тучные клетки. В ответ на стимуляцию иммунными и неиммунными либераторами они высвобождают множество медиаторов (Metcalfe DD, 1997). Среди них — медиаторы и модуляторы воспаления, пролиферации и миграции клеток (гистамин, триптаза, химаза, катепсин G, фактор активации тромбоцитов, цитокины, NO и др.). В связи с этим актуальным для расшифровки особенностей механизмов воспаления и роли протеиназ в развитии воспалительной реакции представляется исследование взаимодействия тромбина с тучными клетками. Данные о влиянии тромбина на тучные клетки неоднозначны. Показано, что он стимулирует дегрануляцию культивируемых тучных клеток костного мозга и кожи, но не вызывает секреции медиаторов перитонеальных тучных клеток (Razin, 1984; Marx, 1986, Nishikawa, 1999). В нашей лаборатории было показано специфическое связывание меченного ФИТЦ (изотиоционат флуоресцеина) .тромбина с перитонеальными тучными клетками (Струкова С.М. и др., 1991) и выявлена активация ионной проницаемости, Na/H обмена и секреции гепарина высокими коцентрациями тромбина (Strukova SM et al., 1996; Умарова Б.А., 1997). Эти данные дают основание предполагать присутствие рецепторов тромбина на мембране перитонеальных тучных клеток. Однако прямых доказательств наличия физиологически активных рецепторов тромбина и условий реализации их эффектов на мембране тучных клеток к моменту начала данной работы не было.

Тромбин также может прямо влиять на миграцию, пролиферацию и способность клеток секретировать различные ростовые факторы и медиаторы воспаления, реализуя свое действие через активацию PAR (Струкова С.М., 1998; Fager G, 1995). Использование тромбина как фактора роста при заживлении ран представляет большой интерес и мало изучено. Однако применение тромбина ограничено из-за лабильности фермента, возможности вирусной контаминации, провоспалительного эффекта высоких концентраций и не представляется перспективным (Струкова С.М., 2001; Major CD, 2003). Поэтому целесообразно использовать для заживления ран пептиды-агонисты рецепторов тромбина. Основной задачей является сохранение их активности и длительное, контролируемое высвобождение пептидов в рану. Иммобилизация пептидов в полимерную биодеградабельную матрицу может быть эффективным решением этой задачи.

В последние годы получены доказательства важной роли тромбина в патогенезе различных повреждений ЦНС, в частности, при геморрагических и ишемических инсультах, травматических повреждениях мозга и посттравматической эпилепсии, болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях, сопровождающихся гибелью нейронов (Tretter L., 1998; Friedmaxm I, 1999; Donovan FM, 1997; Striggow F, 2000). Тромбин образуется из протромбина крови при травме мозга и нарушении гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), и высокие его концентрации обнаруживаются в ЦНС. Недавно выявлена экспрессия мРНК протромбина и фактора Ха в мозгу (Xi G, 2003; Schikamoto Y, 1999; Donovan FM, 1997), что предполагает возможность образования тканевого тромбина и активации специфических рецепторов без нарушения ГЭБ. Экспрессия мРНК рецепторов PAR обнаружена в нейронах и глиальных клетках разных отделов ЦНС (Niclou, 1998; Xi G, 1999; 2002).

В зависимости от концентрации тромбин проявляет нейродегенеративное или цитопротекторное действие на клетки мозга. В высоких концентрациях тромбин вызывает апоптоз астроцитов и нейронов, а в низких концентрациях защищает эти клетки от гибели, вызываемой ишемией, гипогликемией (in vitro) (Striggow F, 2000; Donovan FM, 1997). В моделях in vivo низкие концентрации тромбина проявляли цитопротекторное действие при повреждении мозга, вызванном Р-амилоидом, внутримозговыми геморрагиями или фокальной ишемией (Pike, 1996; Vaugham, 1995; Xi, 1999; 2000; Masada, 2000; Striggow, 2000). Исследование механизмов взаимодействия тромбина с клетками мозга является весьма перспективным и актуальным. Важным механизмом в ишемическом повреждении мозга и гибели нейронов является цитотоксичность, вызванная глутаматом и аспартатом. Гиперстимуляция глутаматных рецепторов вовлекается в патогенез инсультов, травм мозга, нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера) (Kempt JA, 2002). Поиск протекторов, защищающих нейроны от токсического действия глутамата, представляет теоретический и практический интерес. В русле этих исследований весьма актуально изучение механизмов действия тромбина на нейроны при глутаматной цитотоксичности.

Таким образом актуальность и перспективность исследования роли тромбина и рецепторов, активируемых протеиназами, в процессах воспаления, репарации тканей, а также нейротропных эффектов тромбина не вызывает сомнений и представляет интерес как для фундаментальной физиологии, так и для практической медицины.

Цель и задачи исследования. Целью работы было выяснение роли PAR в реализации функций тромбина при воспалении и повреждении клеток и тканей. Для этого в работе решались следующие задачи:

1. Исследовать влияние тромбина и пептидов-агонистов рецепторов PAR на процесс секреции медиаторов воспаления перитонеальными тучными клетками.

2. Разработать модель острого воспаления у крыс и исследовать секреторный ответ тучных клеток на агонисты рецепторов PAR. Изучить экспрессию рецепторов PAR на клетках, участвующих в воспалительном ответе.

3. На модели кожной раны у мышей изучить действие пептида-агониста рецептора PARI, иммобилизованного в биодеградабельные капсулы сополимера молочной и гликолевой кислот, на процесс репарации тканей.

4. Исследовать влияние тромбина на изменение уровня внутриклеточного кальция в гиппокампальных нейронах крыс при активации глутаматных рецепторов.

5. Исследовать влияние тромбина на выживаемость гиппокампальных нейронов при цитотоксичности, вызванной гемоглобином или глутаматом.

Научная новизна. Впервые показано, что в условиях острого воспаления перитонеальные тучные клетки отвечают на тромбин усилением секреции медиаторов, что, возможно, обусловлено дополнительной экспрессией рецепторов PAR. Показано ускорение заживления кожной раны под действием пептида-агониста PARI, стабилизированного иммобилизацией в биодеградируемые микрочастицы сополимера полимолочной и гликолевой кислот. Установлено, что тромбин за счет активации рецептора PARI нейронов гиппокампа крысы вызывает транзиторное дозозависимое увеличение концентрации внутриклеточного кальция ([Са ]i) в клетках. Показано, что вызванное тромбином увеличение [Са2+]| в гиппокампальных нейронах обусловлено мобилизацией Са2+ из внутриклеточных депо и входом

Са2+ в клетку. Впервые показано, что предварительная активация нейронов низкими концентрациями тромбина снижает

Са2+ -сигнал в ответ на активацию глутаматных рецепторов (NMDA-каналов). Впервые получены данные о цитопротекторном действии низких доз тромбина и фактора Ха свертывания крови в условиях глутаматной цитотоксичности. Показано, что защитный эффект тромбина реализуется через рецептор PARI. Выявлено антиапоптотическое действие активированного протеина С на гиппокампальные нейроны.

Научно-практическая значимость. Полученные в работе факты расширяют теоретические представления о роли тромбина вне системы гемостаза не только как провоспалительного агента, но и регулятора, контролирующего токсические воздействия на клетку. Наши данные демонстрируют возможность межрецепторного взаимодействия PAR и рецепторов глутамата. На основе синтетических аналогов агонистов и антагонистов рецепторов PAR могут быть предложены новые эффективные средства для регуляции процессов воспаления и цитотоксичности. Иммобилизованный в биодеградабельные микрочастицы сополимера молочной и гликолевой кислот пептид-агонист PARI может быть предложен для использования в медицине как новый препарат, ускоряющий заживление ран.

Аппробация материалов диссертации. Основные результаты работы были представлены на VI национальной конференции «Атеротромбоз и артериальная гипертензия» (2001, Москва), XVIII Congress of ISTH (2001, Париж, Франция),

XVIII съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (2001, Казань), 46 Jahrestagung der Gesellschaft fur Thrombose und Hamostaseforchung (2002, Эрфурт, Германия), на юбилейной конференции, посвященной 10-летаю основания Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.Шмидта-Б.Кудряшова (2003, Москва), на III Всероссийской конференции "Механизмы функционирования висцеральных систем", посвященная 175-летию со дня рождения Ф.В.Овсянникова, (2003, Санкт-Петербург), на 14 Симпозиуме Дунайской лиги по борьбе с тромбозами и нарушениями гемостаза (2004, Санкт-Петербург), XIX Съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (2004, Екатеринбург).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит введения, обзора литературы, описания методов исследования, изложения результатов экспериментов, их обсуждения, выводов и списка литературы. Основной материал изложен на 141 страницах машинописного текста, содержит 35 рисунков. Список литературы включает 298 источника.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Киселева, Екатерина Владимировна

Выводы.

1. Активация перитонеальных тучных клеток высокими концентрациями тромбина (>1нМ) вызывает секрецию преформированных медиаторов (гистамина, Р-гексозамиинидазы), а низкими концентрациями (пМ) -синтезируемых de novo (PAF, NO). Установлено, что активация перитонеальных тучных клеток реализуется через PARI. На линии тучных клеток RBL-2H3 показана экспрессия мРНК PARI, -3, -4.

2. Пептид-агонист PAR2 мыши дозозависимо активирует тучные клетки крысы и стимулирует высвобождение гистамина и Р-гексозамиинидазы. Предобработка тучных клеток тромбином приводит к усилению секреторного ответа на пептид-агонист PAR2.

3. Секреция Р-гексозаминидазы перитонеальными тучными клетками крыс с перитонитом в ответ на тромбин и пептид-агонист PARI мыши в 2 раза больше, чем у здоровых животных, что свидетельствует об адаптивном изменении экспрессии рецепторов PAR при остром воспалении.

4. Пептид-агонист PARI, иммобилизованный в микрочастицы биодеградируемого сополимера молочной и гликолевой кислот, сокращает фазы воспаления и пролиферации при заживлении кожной раны у мышей.

5. Активация гиппокампальных нейронов тромбином или пептидом-агонистом

PARI вызывает дозозависимое транзиторное увеличение внутриклеточной концентрации

Са2+, которое обусловлено как мобилизацией Са2+ из внутриклеточных депо, так и с входом Са2+ в клетки. Установлено, что в активацию нейронов тромбином вовлечен рецептор PARI.

6. Тромбин (10 нМ) и пептид-агонист PARI (100 мкМ) защищают культивируемые гиппокампальные нейроны крыс нейроны от апоптоза, вызванного токсическим действием глутамата. Предварительная активация нейронов тромбина в концентрации до 10 нМ уменьшает амплитуду кальциевого сигнала при активации глутаматных рецепторов, что может быть одним из механизмов цитопротекторного эффекта тромбина. Фактор Ха свертывания крови также обладает нейропротективными свойствами, однако его действие реализуется через неизвестный тип PAR, но не через PARI и PAR2.

Заключение.

Проведенные исследования показали, что тромбин регулирует активность перитонеальных тучных клеток и нейронов гиппокампа крысы. В реализации действия тромбина на эти клетки участвует рецептор PARI. Тромбин проявляет свойства модулятора воспалительного процесса: стимулирует секрецию провоспалительных (гистамин, PAF) и антивоспалительных (N0) медиаторов из тучных клеток, вызывает апоптоз 1/10 части нейронов в культуре и снижает количество апоптотических клеток при токсическом действии гемоглобина и глутамата. Модулирующее действие фермента зависит от его концентрации, что может быть связано с активацией разных рецепторов тромбина: PARI, PAR3 или PAR4, кооперативным взаимодействием как рецепторов PAR так и их взаимодействием с рецепторами других специфических агонистов, а также с изменением количества экспрессированных рецепторов при воспалении. В работе обнаружено кооперативное взаимодействие рецепторов PARI и PAR2 на тучных клетках. На гиппокампальных нейронах выявлено взаимодействие рецепторов тромбина и глутамата, поскольку блокирование глутаматных рецепторов отменяет защитный эффект тромбина при токсическом действии гемоглобина. Показано, что предварительная активация нейронов низкими концентрациями тромбина (до ЮнМ) снижает Са2+-ответ, вызванный стимуляцией глутаматных рецепторов NMDA типа, что может быть одним из механизмов защитного действия тромбина при токсическом действии глутамата. На модели острого воспаления у крыс выявлено усиление секреторного ответа тучных клеток на тромбин, что может быть следствием адаптивного изменения экспрессии рецепторов тромбина на клетках в этих условиях. Пептид-агонист PARI, иммобилизованный в капсулы сополимера полимолочной и гликолевой кислот, проявляет ранозаживляющее действие, ускоряя фазы воспаления и пролиферации, что показано на модели кожной раны у мышей. Выявленные в работе модуляторные эффекты тромбина являются, на наш взгляд, основанием для более систематического исследования роли тромбина как регулятора репаративных процессов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Киселева, Екатерина Владимировна, 2004 год

1. Дугина Т.Н., Киселева Е.В., Чистов И.В., Умарова Б.А., Струкова С.М.2002) Рецепторы семейства PAR — связующее звено процессов свертывания крови и воспаления. Биохимия. 67(1):77-87

2. Марквичева Е.А., Купцова С.В., Румш Л.Д., Дугина Т.Н., Ланге М.А., Чистов И.В., Струкова С.М., Зубов В.П. (2002) Приготовление полимерных капсул с иммобилизованным тромбином и пептидами и использование их для заживления ран. Вопр.Мед.Химии 48(6):570-6.

3. Сторожевых Т.П., Пинелис В.Г., Винская Н.П., Сурин А.М., Ходоров Б.И.2003) Бюлл. Експ. Биол. Мед. 18;421-432

4. Сторожевых Т.П. (2002) Механизмы нарушения систем транспорта кальция в нейронах мозга при действии глутамата. Автореф.докт.дисс. 43С.

5. Струкова С.М., Киреева Е.Г., Дугина Т.Н. (1997) Механизмы взаимодействия тромбина с клетками. 2.Взаимодействие тромбина с клетками эндотелия, тучными и другими. Вестн.моск.ун-та. Биология №1, 8-13

6. Струкова С.М., Чистов И.В., Умарова Б.А., Дугина Т.Н., Сторожевых Т.П., Пинелис В.Г., Глуза Э. (1999) Модуляция активности тучных клеток пептидом-агонистом рецептора тромбина: роль оксида азота. Биохимия. 64 (6):790-798

7. Струкова С.М. (2001) Тромбин регулятор процессов воспаления и репарации тканей. Биохимия. 66(1): 14-27

8. Струкова С.М., Хлгатян С.В., Пинелис В.Г., Дугина Т.Н., Кудинов Ю.В., Бержец В.М., Марков Х.М. (1992) Активация тромбином Na/H-обмена в перитонеальных тучных клетках. Биохимия. 57(6):927-936

9. Струкова С.М., Дугина Т.Н., Киреева Е.Г., Бродский Л.И., Коган А.Е., Ашмарин И.П. (1991) Регуляция тромбоцитстимулирующей и других активностей тромбина модуляторами центра узнавания. Вестник АМН. 10:28-33

10. Струкова С.М., Дугина Т.Н., Чистов И.В., Марквичева Е.А., Купцова С.В., Колокольчикова Е.Г., Румш Л.Д., Зубов В.П., Глуза Э. (1998) Тромбин -регулятор репаративных процессов при заживлении ран. Биоорг.химия. 24(4):288-292

11. Умарова Б.А., Дугина Т.Н., Шестакова Е.В., Глуза Э., Струкова С.М. (2000) Активация тучных клеток крысы при стимуляции рецептора, активируемого протеазой (PAR-1). Бюлл.эксп.биологии и медицины. 129 (4):370-373

12. Ходоров Б.И. Пинелис В.Г., Головина В.А., Фаюк Д.А., Уварова Т.М., Андреева Н.А., Хаспеков Л.Г., Викторов И.В. (1992) О природе «кальциевой перегрузки» нейрона после токсического воздействия глутамата. Биол. мембраны. Т.9. №10. С. 1045-1049.

13. Ходоров Б.И., Сторожевых Т.П., Сурин A.M. Журнал Физиологии 87;459-467

14. Aldenborg F, Enerback L. (1986) Histamine content and mast cell numbers in tissues of normal and athymic rats. Agents Actions. 5-6:454-9.

15. Al-Naemi H, Baldwin AL. (1999) Nitric oxide: role in venular permeability recovery after histamine challenge. Am J Physiol. 277(5 Pt 2):H2010-6.

16. Altieri DC. (1999) Regulation of leukocyte-endothelium interaction by fibrinogen. Thromb.Haemost. 82:781-786

17. Ambrosini G, Altieri DC (1996) Molecular dissection of effector cell protease receptor-1 recognition of Factor Xa. Assignment of critical residues implicated in antibody and ligand binding. J.Biol.Chem. 271;1243-1248

18. Antonaccio MJ, Normandin D, Serafino R, Moreland S. (1993) Effects of thrombin and thrombin receptor activating peptides on rat aortic vascular smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther. 266(l):125-32.

19. Aridor M, Rajmilevich G, Beaven MA, Sagi-Eisenberg R. (1993) Activation of exocytosis by the heterotrimeric G protein Gi3. Science. 262(5139):1569-72.

20. Baghestanian M, Hofbauer R, Kress HG, Wojta J, Fabry A, Binder BR, Kaun C, Muller MR, Mehrabi MR, Kapiotis S, Sengoelge G, Ghannadan M, Lechner K,

21. Valent P. (1997) Thrombin augments vascular cell-dependent migration of human mast cells: role of MGF. Thromb Haemost. 77(3):577-84.

22. Bankl HC, Grossschmidt K, Pikula B, Bankl H, Lechner K, Valent P. (1999) Mast cells are augmented in deep vein thrombosis and express a profibrinolytic phenotype. Hum Pathol. 30(2):188-94.

23. Baranes D, Lederfein D, Huang YY, Chen M, Bailey CH, Kandel ER. (1998) Tissue plasminogen activator contributes to the late phase of LTP and to synaptic growth in the hippocampal mossy fiber pathway. Neuron. 21(4):813-25.

24. Bar-Shavit R, Kahn A, Fenton JW 2nd, Wilner GD. (1983) Chemotactic response of monocytes to thrombin. J Cell Biol. Jan;96(l):282-5.

25. Bernard GR, Ely EW, Wright TJ, Fraiz J, Stasek JE Jr, Russell JA. (2001) Safety and dose relationship of recombinant human activated protein С for coagulopathy in severe sepsis. Crit Care Med. 29(1l):2051-9.

26. Bizios R, Lai L, Fenton JW 2nd, Malik AB. (1986) Thrombin-induced chemotaxis and aggregation of neutrophils. J Cell Physiol. 128(3):485-90.

27. Bohm SK, Khitin LM, Grady EF, Aponte G, Payan DG, Bunnett NW. (1996) Mechanisms of desensitization and resensitization of proteinase-activated receptor-2. J Biol Chem. 271(36):22003-16.

28. Bohm SK, Kong W, Bromme D, Smeekens SP, Anderson A, Kahn M, Coughlin SR, Payan DG, Bunnett NW. (1996) Molecular cloning expression and potential functions of the human proteinase-activated receptor-2. Biochem.J. 314:10091016

29. Bohm SK, Grady EF, Bunnett NW (1997) Mechanisms attenuating signaling by G-protein coupled receptors. Biochem.J. 322:1-18

30. Bohm SK, McConalogue K, Kong W, Bunnet NW (1998) Proteinase-activated receptors: new function for old enzymes. News Physiol.Sci. 13:231-242

31. Bono F, Schaeffer P, Herault JP, Michaux C, Nestor AL, Guillemot JC, Herbert JM. (2000) Factor Xa activates endothelial cells by a receptor cascade between EPR-1 and PAR-2. Arterioscler Thromb Vase Biol. 20(11):E107-12

32. Brass LF (1997) Thrombin receptor antagonists: a network in progress. Coronary Artery Disease, 8; 49-58

33. Bussion A., Nicole O., Docagne F., Sartelet H., Mackenzie E.T., Vivien D. (1998) Up-regulation of a serine protease inhibitor in astrocytes mediates the neuroprotective activity of transforming growth factor beta 1. FASEB J. 12, 1683-1691

34. Camerer E, Rottingen JA, Iversen JG, Prydz H. (1996) Coagulation factors VII and X induce Ca2+ oscillations in Madin-Darby canine kidney cells only when proteolytically active. J Biol Chem. 271(46):29034-42.

35. Ъ1. Camerer E, Huang W, Coughlin SR (2000) Tissue factor and factor X-dependent activation of proteinase-activated receptor 2 by factor Vila. Proc.Natl.Acad.USA 97:5255-5260

36. Camerer E, Kataoka H, Kahn M, Lease K, Coughlin SR. (2002) Genetic evidence that protease-activated receptors mediate factor Xa signaling in endothelial cells. J Biol Chem. 277(18):16081-7.

37. Carney DH, (1992) Enhancement of incisional wound healing and neovascularization in normal rats by thrombin and synthetic thrombin receptor-activating peptides. J. Clin.Invest. 89,1469-1477

38. Cavanaugh KP, Gurwitz D, Cunningham DD, Bradshaw RA. (1990) Reciprocal modulation of astrocyte stellation by thrombin and protease nexin-1. J Neurochem. 54(5):1735-43.

39. Chen LB, Buchanan JM. (1975) Mitogenic activity of blood components. I. Thrombin and prothrombin. Proc Natl Acad Sci USA. 72(l):131-5.

40. Chen LB, Teng NN, Buchanan JM. (1976) Mitogenicity of thrombin and surface alterations on mouse splenocytes. Exp Cell Res. 101(l):41-6.

41. Chen ZL, Strickland S. (1997) Neuronal death in the hippocampus is promoted by plasmin-catalyzed degradation of laminin. Cell. 91(7):917-25.

42. Chen ZL, Indyk JA, Bugge TH, Kombrinck KW, Degen JL, Strickland S. (1999) Neuronal death and blood-brain barrier breakdown after excitotoxic injury are independent processes. JNeurosci. 19(22):9813-20.

43. Choi D.W. (1987) Ionic dependence of glutamate neurotoxicity. J. Neurosci. V.7. P.369-379.

44. Choi D.W. (1992) Excitotoxic cell death. J. Neurobiol. V.23. P.1261-1276.

45. Cirino G, Cicala C, Bucci MR, Sorrentino L, Maraganore JM, Stone SR. (1996) Thrombin functions as an inflammatory mediator through activation of its receptor. J Exp Med. 183(3):821-7.

46. Cirino G, Cicala C, Bucci MR, Sorrentino L, Ambrosini G, Altieri DC (1997) Factor Xa as an inerface between coagulation and inflammation. J.Clin.Invest. 99:2446-2451

47. Cirino G, Napoli C, Bucci M, Cicala С (2000) Inflammation — coagulation network: are serine protease receptors the knot? TIPS. 21: 70-72

48. Citron BA, Smirnova IV, Zoubine MN, Festoff BW. (1997) Quantitative PCR analysis reveals novel expression of prothrombin mRNA and regulation of its levels in developing mouse muscle. Thromb Res. 87(3):303-13.

49. Chen ZL, Strickland S. (1997) Neuronal death in the hippocampus is promoted by plasmin-catalyzed degradation of laminin. Cell. 91(7):917-25.

50. Chen ZL, Indyk JA, Bugge TH, Kombrinck KW, Degen JL, Strickland S. (1999) Neuronal death and blood-brain barrier breakdown after excitotoxic injury are independent processes. J Neurosci. 19(22):9813-20.

51. Cheng T, Liu D, Griffin JH, Fernandez JA, Castellino F, Rosen ED, Fukudome K, Zlokovic BV. (2003) Activated protein С blocks p53-mediated apoptosis in ischemic human brain endothelium and is neuroprotective. Nat Med. 9(3):338-42.

52. Chinni C, de Niese MR, Tew DJ, Jenkins AL, Bottomley SP, Mackie EJ. (1999) Thrombin, a survival factor for cultured myoblasts. J Biol Chem. 2;274(14) :9169-74.

53. Choi BH, Suzuki M, Kim T, Wagner SL, Cunningham DD. (1990) Protease nexin-1. Localization in the human brain suggests a protective role against extravasated serine proteases. Am J Pathol. 137(4):741-7.

54. Cocks TM, ???(1999) A protective role for protease-activated receptors in the airways. Nature 398, 156-160

55. Cocks TM, Moffatt JD (2000) Protease-activated receptors: sentries for inflammation? Trends Pharmacol. Sci. 21, 103-108

56. Coelho AM, (2000) Proteinase-activated receptor-2 activation produces delayed rectal hyperalgesia in conscious rats. Neurogastrointerol.Motil. 12, 386

57. Colon GP, Lee KR, Keep RF, Chenevert TL, Betz AL, Hoff JT. (1996) Thrombin-soaked gelatin sponge and brain edema in rats. J Neurosurg. 85(2):335-9.

58. Colotta F, Sciacca FL, Sironi M, Luini W, Rabiet MJ and Mantovani A (1994) Expression of monocyte chemotactic protein-1 by monocytes and endothrlial cells exposed to thrombin. Am. J.Pathol. 144; 975-985

59. Connoly AJ, Ishihara H, Kahn ML, Farese RV, Coughlin SR (1996) Role of the thrombin receptor in development and evidence for a second receptor. Nature (Lond). 381:516-519

60. Corvera CU, Dery O, Bohm SK, Khitin LM, Caughey GH, Payan DG, Bunnet NW (1997) Mast cell tryptase regulates colonic myocytes through proteinase-activated receptor-2. J. Clin. Invest. 100:1383-1393

61. Corvera CU, Dery O, McConalogue K, Gamp P, Thoma M, Al-Ani B, Caughey GH, Hollenberg MD, Bunnett NW. (1999) Thrombin and mast cell tryptase regulate guinea-pig myenteric neurons through proteinase-activated receptors-1 and 2. J.Physiol.517; 741-756

62. Coughlin SR, Vu TK, Hung DT, Wheaton VI. (1992) Characterization of a functional thrombin receptor. Issues and opportunities. J Clin Invest. 89(2):351-5.

63. Coughlin SR. (1999) How the protease thrombin talks to cells. Proc Natl Acad Sci USA. 96(20):11023-7.

64. Coughlin SR. (2000) Thrombin signaling and protease-activated receptors. Nature (Lond). 407:258-264

65. Cunningham D.D. and Donovan F.M. (1997) Regulation of neurons and astrocytes by thrombin and protease nexin-1. Relationship to brain injury. Adv.Exp.Med.Biol. 425, 67-75

66. Dabbagh K, (1998) Thrombin stimulates smooth muscle cell procollagen synthesis and mRNA levels via a PARI mediated mechanism. Thromb. Haemost. 79,405-409

67. D'Andrea MR, Rogahn CJ, Andrade-Gordon P. (2000) Localization of protease-activated receptors-1 and -2 in human mast cells: indications for an amplified mast cell degranulation cascade. Biotech Histochem. 75(2):85-90.

68. D'Andrea MR, Saban MR, Nguyen NB, Andrade-Gordon P, Saban R. (2003) Expression of protease-activated receptor-1, -2, -3, and -4 in control and experimentally inflamed mouse bladder. Am J Pathol. 162(3):907-23.

69. Dackiw AP, Nathens AB, Ribeiro MB, Cheung PY, Marshall JC, Rotstein OD. (1995) Mast cell modulation of macrophage procoagulant activity and TNF production. J Surg Res. 59(1): 1-5.

70. Darrow AL, Fung-Leung WP, Ye RD, Santulli RJ, Cheung WM, Derian CK, Burns CL, Damiano BP, Zhou L, Keenan CM, Peterson PA, Andrade-Gordon P. (1996) Biological consequences of thrombin receptor deficiency in mice. Thromb Haemost. 76(6):860-6

71. Davie EW, Fujikawa K, Kisiel W. (1991) The coagulation cascade: initiation, maintenance, and regulation. Biochemistry. 30(43): 10363-70.

72. Davey MG, Luscher EF. (1967) Actions of thrombin and other coagulant and proteolytic enzymes on blood platelets. Nature. 216(118):857-8.

73. Debeir T, Gueugnon J, Vige X, Benavides J. (1996) Transduction mechanisms involved in thrombin receptor-induced nerve growth factor secretion and cell division in primary cultures of astrocytes. JNeurochem. 66(6):2320-8.

74. Debeir T, Benavides J, Vige X. (1998) Involvement of protease-activated receptor-1 in the in vitro development of mesencephalic dopaminergic neurons. Neuroscience. 82(3):739-52.

75. Degen JL (1999) Hemostatic factors and inflammatory disease. Thromb. Haemost. 82:858-864

76. Dejana E , Mashio AD (1995) Molecular organization and functional regulation of cell to cell junctions in the endothelium. Thromb.Haemost. 74: 309-312

77. Deniel TO, Gibbs VC, Milfay DF, Garovoy MR and Williams LT (1986) Thrombin stimulates C-sis gene expression in microvascular endothelial-cells. J.Biol.Chem. 261:9579-9582

78. Dery O. (1998) Proteinase-activated receptors: novel mechanisms of signaling by serin proteases. The American Physiological Society, 1429-52

79. Deschepper CF, Bigornia V, Berens ME, Lapointe MC (1991) Production of thrombin and antithrombin III by brain and astroglial cell cultures. Brain Res Mol Brain Res. 11 (3-4):355-8

80. Di Cera E, Guinto ER, Vindigni A, Dang QD, Ayala YM, Wuyi M, Tulinsky A. (1995) The Na+ binding site of thrombin. J Biol Chem. 270(38):22089-92.

81. Dihanich M, Kaser M, Reinhard E, Cunningham D, Monard D. (1991) Prothrombin mRNA is expressed by cells of the nervous system. Neuron. 6(4):575-81.

82. Donovan FM, Pike С J, Cotman CW, Cunningham DD. (1997) Thrombin induces apoptosis in cultured neurons and astrocytes via a pathway requiring tyrosine kinase and RhoA activities. JNeurosci. 17(14):5316-26.

83. Echtenacher В., Mannel DM, Hultner L. (1996) Critical protective role of mast cells in a model of acute septic peritonitis. Nature, 381, 75-77

84. Eimerl S., Schramm M. (1995) Resuscitation of brain neurons in the presence of Ca2+ after toxic NMD A activity. J. Neurochem. 65: 739-743.

85. Endo A, Nagai N, Urano T, Takada Y, Hashimoto K, Takada A. (1999) Proteolysis of neuronal cell adhesion molecule by the tissue plasminogen activator-plasmin system after kainate injection in the mouse hippocampus. Neurosci Res. 33(1): 1-8.

86. Esmon C, Xu J, Gu JM, Qu D, Laszik Z, Ferrell G, Kurosawa S, Taylor F, Esmon N (1999) Endothelial protein С receptor. Thromb.Haemost. 82:305-311

87. Esmon CT. (2003) Coagulation and inflammation. J Endotoxin Res. 9(3): 192-8.

88. Fager G (1995) Thrombin and proliferation of vascular smooth muscle cells. Circ.Res. 77; 645

89. Fenton JW 2nd. (1995) Thrombin functions and antithrombotic intervention. Thromb Haemost. 74(l):493-8.

90. Festoff BW, Nelson PG, Brenneman DE. (1996) Prevention of activity-dependent neuronal death: vasoactive intestinal polypeptide stimulates astrocytes to secrete the thrombin-inhibiting neurotrophic serpin, protease nexin I. JNeurobiol. 30(2):255-66.

91. Figueroa BE, Keep RF, Betz AL, Hoff JT. (1998) Plasminogen activators potentiate thrombin-induced brain injury. Stroke. 29(6):1202-7; discussion 1208.

92. Flier L.S. (1993) New concepts about the mast cells. The New England Journal of Medicine 328, 257-265

93. Fox MT, Harriott P, Walker B, Stone SR (1997) Identification of potential activators of PAR2. FEBS Lett. 417:267-269

94. Gaboury JP, Niu XF, Kubes P. (1996) Nitric oxide inhibits numerous features of mast cell-induced inflammation. Circulation. 93(2):318-26.

95. Garcia JGN, Venn AD, Schaphorst KL (1996) Regulation of thrombin-mediated endothelial cell contraction and permeability. Semin.Thromb.Haemost. 22; 309

96. Gilchrist M, MacDonald AJ, Neverova I, Ritchie B, Befus AD. (1997) Optimization of the isolation and effective use of mRNA from rat mast cells. J Immunol Methods. 201(2):207-14.

97. Gingrich MB, Junge CE, Lyuboslavsky P, Traynelis SF. (2000) Potentiation of NMDA receptor function by the serine protease thrombin. J Neurosci. 20(12) .4582-95.

98. Grabham P, Cunningham DD. (1995) Thrombin receptor activation stimulates astrocyte proliferation and reversal of stellation by distinct pathways: involvement of tyrosine phosphorylation. J Neurochem. 64(2):583-91.

99. Grand RJ, Turnell AS, Grabham PW. (1996) Cellular consequences of thrombin-receptor activation. Biochem J. 313:353-68.

100. Grandaliano G, Valente AJ, Abboud HE (1994) A novel biologic activity of thrombin: stimulation of monocyte chemotactic protein production. J.Exp.Med. 179:1737

101. Griffin JH, Zlokovic B, Fernandez JA. (2002) Activated protein C: potential therapy for severe sepsis, thrombosis, and stroke. Semin Hematol. 39(3):197-205.

102. Gruber BL, Marchese MJ, Kew R. (1995) Angiogenic factors stimulate mast-cell migration. Blood. 86(7):2488-93.

103. Gronke RS, Bergman BL, Baker JB (1987) Thrombin interactiom with platelets influence of a platelet protease nexin. J.Biol.Chem. 262:3030-3036

104. Guo H, Liu D, Gelbard H, Cheng T, Insalaco R, Fernandez JA, Griffin JH, Zlokovic BV. (2004) Activated protein С prevents neuronal apoptosis via protease activated receptors 1 and 3. Neuron. 41(4):563-72.

105. Gurwitz D, Cunningham DD. (1988) Thrombin modulates and reverses neuroblastoma neurite outgrowth. Proc Natl Acad Sci USA. 85(10):3440-4.

106. Hamilton JR, Frauman AG, Cocks TM. (2001) Increased expression of protease-activated receptor-2 (PAR2) and PAR4 in human coronary artery by inflammatory stimuli unveils endothelium-dependent relaxations to PAR2 and PAR4 agonists. Circ Res. 89(l):92-8.

107. He S, Walls AF. (1997) Human mast cell tryptase: a stimulus of microvascular leakage and mast cell activation. Eur J Pharmacol. 328(1) :89-97.

108. He S, Gaca MD, Walls AF. (1998) A role for tryptase in the activation of human mast cells: modulation of histamine release by tryptase and inhibitors of iryptase. J Pharmacol Exp Ther.286(1):289-97.

109. Hein L, Ishii K, Coughlin SR, Kobilka BK. (1994) Intracellular targeting and trafficking of thrombin receptors. A novel mechanism for resensitization of a G protein-coupled receptor. J Biol Chem. 269(44):27719-26

110. Hoffmann MC, Nitsch C, Scotti AL, Reinhard E, Monard D. (1992) The prolonged presence of glia-derived nexin, an endogenous protease inhibitor, in the hippocampus after ischemia-induced delayed neuronal death. Neuroscience. 49(2):397-408.

111. Hogaboam CM, Befus AD, Wallace JL. (1993) Modulation of rat mast cell reactivity by IL-1 beta. Divergent effects on nitric oxide and platelet-activating factor release. J Immunol. 151(7):3767-74.

112. Hollenberg MD (1996) Protease-mediated signalling: new paradigms for cell regulation and drug development. Trends Pharmacol. Sci. 17:3-6

113. Hollenberg MD, Saiffedin M, Zwiers (2000) Proteinase-activated receptors (PARs) activation of PARI and PAR2 by a proteolytic fragment of the neuronal growth associated protein B-50/GAP-43. Can.J.Physiol.Pharmacol. 78:81-85

114. Horvat R, Palade GE (1995) The functional thrombin receptor is associated with the plasmalemma and a large endosomal network in cultured human umbilical vein endothelial cells. Journal of Cell Science, 108, 1155-1164

115. Howells GL, Macey MG, Chinni С, Hou H, Fox MT, Stone SR (1997) Proteinase-activated receptor-2: expression by human neutrophils. J. Cell Sci. 110-881-887

116. Hoxie JA, Ahuja M, Belmonte E, Pizarro S, Parton R, Brass LF (1993) Internalization and recycling of activated thrombin receptors. J.Biol.Chem. 268:13756-13763

117. Hua Y., Xi G., Keep R.F., Jang Y., Hoff J.T. (2002) Plasminogen activator inhibitor-1 induction after experimental intracerebral hemorrage. J.Cereb.Blood Flow Metab. 22,55-61.

118. Hua Y, Keep RF, Hoff JT, Xi G. (2003a) Thrombin preconditioning attenuates brain edema induced by erythrocytes and iron. J Cereb Blood Flow Metab. 23(12):1448-54.

119. Hua Y, Wu J, Keep RF, Hoff JT, Xi G. (2003b) Thrombin exacerbates brain edema in focal cerebral ischemia. Acta Neurochir Suppl.86:163-6.

120. Hung DT, Vu TK, Nelken NA, et al. (1992) Thrombin-induced events in non-platelet cells are mediated by the unique proteolytic mechanism established for the cloned platelet thrombin receptor. J. Cell Biol. 116;827

121. Hwa JJ, Ghibudi L, Williams P, Zhang R, Chatteijee M, Sybertz E (1996) Evidence for the presence of proteinase-activated receptor distinct from the thrombin receptor in vascular endothelial cells. Circ.Res. 78:581-588

122. Iikura M, Takaishi T, Hirai K, Yamada H, Iida M, Koshino T, Morita Y. (1998) Exogenous nitric oxide regulates the degranulation of human basophils and rat peritoneal mast cells. IntArch Allergy Immunol. 115(2):129-36.

123. Ishihara H, Connolly AJ, Zeng D, Kahn ML, Zheng YW, Timmons C, Tram T, Coughlin SR.(1997) Protease-activated receptor 3 is a second thrombin receptor in humans. Nature. 386(6624):502-6.

124. Isermann В, Sood R, Pawlinski R, Zogg M, Kalloway S, Degen JL, Mackman N, Weiler H. (2003) The thrombomodulin-protein С system is essential for the maintenance of pregnancy. Nat Med. 9(3):331-7.

125. Jiang Y., Wu J., Keep R.F., Xiang J., Hoff J.T., Xi G. (2002a) Thrombin-receptor activation and thrombin-induced brain tolerance. J. Cereb. Blood Flow Metab. 22, 404-410

126. Jiang Y., Wu J., Keep R.F., Hua Y., Hoff J.T., Xi G. (2002b) Hipoxia-induced factor la accumulation in the brain after experimental intracerebral hemorrage. J. Cereb. Blood Flow Metab. 22, 689-696

127. Jones A, Geczy CL (1990) Thronbin and factor Xa enhance the production of interleukin-1. Immunology 71: 236-241

128. Joyce DE, Gelbert L, Ciaccia A, DeHoff B, Grinnell BW. (2001) Gene expression profile of antithrombotic protein с defines new mechanisms modulating inflammation and apoptosis. J Biol Chem. 276(14):11199-203.

129. Kahn ML, Zheng YW, Huang W, Bigornia V, Zeng D, Moff S, Farese RV, Tam C, Coughlin SR (1998) A dual thrombin receptor system for platelet activation. Nature (Lond). 394:690-694

130. Kahn ML, Nakashini Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR (1999) Protease-activated receptors 1 and 4 mediate activation of human platelets by thrombin. J.Clin.Invest. 103:879-889

131. Kato H, Araki T, Нага H, Kogure K. (1991) Autoradiographic analysis of second-messenger systems in the gerbil hippocampus following repeated brief ischemic insults. Brain Res Bull. 27(6):759-65.

132. Kawabata A, Kuroda R, Minami T, Kataoka K, Taneda M. (1998) Increased vascular permeability by a specific agonist of protease-activated receptor-2 in rathindpaw. Br J Pharmacol. 125(3):419-22.

133. Kemp JA, McKernan RM. (2002) NMD A receptor pathways as drug targets. Nat Neurosci. Nov;5 Suppl:1039-42.

134. Khodorov BI, Storozhevykh TP, Surin AM, Yuryavichus Al, Sorokina EG, Vinskaya NP, Pinelis VG (2002) Neurosci Behav Physiol 32;541547

135. Khodorov В. (2003) Glutamate-induced deregulation of calcium homeostasis and mitochondrial dysfunction in mammalian central neurons. Progress in Biophysics & Mol.Biology.2003. P.3-31.

136. Kinoshita M, Miyamoto T, Ohashi N, Sasayama S, Matsumori A. (2002) Thrombosis increases circulatory hepatocyte growth factor by degranulation of mast cells. Circulation. 106(24):3133-8.

137. King JM, Srivastava KD, Stefano GB, Bilfinger TV, Bahou WF, Magazine HI. (1997) Human monocyte adhesion is modulated by endothelin В receptor-coupled nitric oxide release. J Immunol. 158(2):880-6.

138. Kim YH, Park JH, Hong SH, Koh JY. (1999) Nonproteolytic neuroprotection by human recombinant tissue plasminogen activator. Science. 284(5414):647-50.

139. Kitagawa K, Matsumoto M, Tagaya M, Hata R, Ueda H, Niinobe M, Handa N, Fukunaga R, Kimura K, Mikoshiba К (1990) 'Ischemic tolerance' phenomenon found in the brain. Brain Res. 528(l):21-4.

140. Komuro T, Miwa S, Minowa T, Okamoto Y, Masaki T (1997) The involvement of a novel mechanism distinct from the thrombin receptor in the vasocontaction induced by trypsin. Br. J. Pharmacol. 120; 851-856

141. Kong W, McConalogue K, Khitin LM, Hollenberg MD, Payan DG, Bohm SK, Bunnet NW (1997) Luminal trypsin may regulate enterocytes through proteinase-activated receptor-2. Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 94; 8884-8889

142. Kovanen PT. (1995) Role of mast cells in atherosclerosis. С hem Immunol. 62:132-70.

143. Kubes P, Granger DN. (1996) Leukocyte-endothelial cell interactions evoked by mast cells. Cardiovasc Res. 32(4):699-708.

144. Kuliopulos A, Covic L, Seeley SK, Sheridan PJ, Helin J, Costello CE. (1999) Plasmin desensitization of the PARI thrombin receptor: kinetics, sites of truncation, and implications for thrombolytic therapy. Biochemistry. 38(14):4572-85

145. Landau E., Tirosh R., Pinson A., Banai S., Even-Ram S., Maoz M., Katzav S., Bar-Shavit R. (2000) Protection of thrombin receptor expression under hypoxia. J.Biol.Chem. 275, 2281-2287

146. Lee KR, Colon GP, Betz AL, Keep RF, Kim S, Hoff JT. (1996) Edema from intracerebral hemorrhage: the role of thrombin. J Neurosurg. 84(l):91-6.

147. Lee KR, Drury I, Vitarbo E, Hoff JT. (1997) Seizures induced by intracerebral injection of thrombin: a model of intracerebral hemorrhage. J Neurosurg. 87(l):73-8.

148. Libby P, Sukhova G, Lee RT, Liao JK. (1997) Molecular biology of atherosclerosis. Int J Cardiol. 62 Suppl 2.S23-9.

149. Lindahl U, Pejler G, Bogwald J, Seljelid R. (1989) A prothrombinase complex of mouse peritoneal macrophages. Arch Biochem Biophys. 273(1):180-8.

150. Liu Y, Fields RD, Festoff BW, Nelson PG. (1994) Proteolytic action of thrombin is required for electrical activity-dependent synapse reduction. Proc Natl Acad Sci USA. 25 ;91(22):10300-4.

151. Lourbakos A, Chinni C, Thompson P, Potempa J, Travis J, Pike RN (1998) Cleavage and activation of proteinase-activated receptor 2 on human neutrophils by gingipain-R from Porphyromonas gingivalis. FEBS Lett. 435:45-48

152. Lum H, Malik AB (1996) Mechanisms of increased endothelial permeability. Can. J. Physiol. Pharmacol. 74:787-800

153. Macfarlane SR, Seatter MJ, Капке T, Hunter GD, Plevin R. (2001) Proteinase-activated receptors. Pharmacol Rev.53(2):245-82.

154. Malaviya R., Ikeda Т., Ross E., Abraham S.N. (1996) Mast cell modulation of neutrophil influx and bacterial clearance at sites of infection through TNF-a. Nature 381, 77-79

155. Mari B, Guerin S, Far FD, Breitmayer JP, Peyron JF, Rossi B, Auberger P (1996) Thrombin and trypsin induced Ca(2+) mobilization in human T cell lines through proteinase-activated receptors. FASEB J. 10:309-316

156. Masada Т., Xi G., Hua Y., Keep R.F. (2000) The effects of thrombin preconditioning on focal cerebral ischemia in rats. Brain Res. 867,173-179

157. Matsuoka Y, Kitamura Y, Taniguchi T. (1998) Induction of plasminogen in rat hippocampal pyramidal neurons by kainic acid. Neurosci Lett. 252(2):119-22

158. McBane RD 2nd, Miller RS, Hassinger NL, Chesebro JH, Nemerson Y, Owen WG. (1997) Tissue prothrombin. Universal distribution in smooth muscle. Arterioscler Thromb Vase Biol. 17(11):2430-6.

159. McGee MP, Rothberger H. (1986) Assembly of the prothrombin activator complex on rabbit alveolar macrophage high-affinity factor Xa receptors. A kinetic study. J Exp Med. 164(6):1902-14.

160. McGuire JJ, Dai J, Andrade-Gordon P, Triggle CR, Hollenberg MD. (2002) Proteinase-activated receptor-2 (PAR2): vascular effects of a PAR2-derived activating peptide via a receptor different than PAR2. J Pharmacol Exp Ther. 303(3):985-92.

161. Meininger С J, Zetter BR. (1992) Mast cells and angiogenesis. Semin Cancer Biol. 3(2): 73-9.

162. Mentz S, de Lacalle S, Baerga-Ortiz A, Knauer MF, Knauer DJ, Komives EA. (1999) Mechanism of thrombin clearance by human astrocytoma cells. J Neurochem. 72(3):980-7.

163. Metcalfe D.D., Baram D., Mekory Y.A. (1997) Mast cells. Phys. Rew. 77(4), 1031-1079

164. Mirza H, Yatsula V, Bahou WF (1996) The proteinase-activated receptor-2 (PAR-2) mediates mitogenic responses in human vascular endothelial cells. J.Clin.Invest. 97:1705-1714

165. Mizutani A, Tanaka T, Saito H, Matsuki N. (1997) Postsynaptic blockade of inhibitory postsynaptic currents by plasmin in CA1 pyramidal cells of rat hippocampus. Brain Res. 27,761(1).93-6.

166. Molinari JF, Scuri M, Moore WR, Clark J, Tanaka R, Abraham WM. (1996) Inhaled tryptase causes bronchoconstriction in sheep via histamine release. Am J Respir Crit Care Med. 154(3 Pt l):649-53.

167. Molino M, Blanchard N, Belmonte E, Tarver AP, Cerletti C, Brass LF (1995) Proteolysis of the human platelet and endothelial cell thrombin receptor by neutrophil-derivedcathepsinQ.J.Biol.Chem. 270:11168-11175

168. Molino M, Barnathan ES, Numerof R, Clark J, Dreyer M, Brass LF (1997) Interaction of mast cell tryptase with thrombin receptors and PAR2. J.Biol. Chem. 272:4043-4049

169. Molino M, Woolkalis MJ, Pratico D, Andrade-Gordon P, Barnathan ES, Brass LF (1997) Endothelial cell thrombin receptors and PAR2. Two protease-activated receptors located in a single cellular invironment. J. Biol. Chem. 272:11133-11141

170. Molino M, Bainton DF, Hoxie JA, Coughlin SR, Brass LF (1997) Thrombin receptors on human platelets. Initial localization and subsequent redistribution during platelet activation. J.Biol.Chem. 272:6011-6017

171. Morris R, Winyard PG, Blake DR, Morris CJ. (1994) Thrombin in inflammation and healing: relevance to rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 53(1) .72-9.

172. Mosnier LO, Griffin JH. (2003) Inhibition of staurosporine-induced apoptosis of endothelial cells by activated protein С requires protease-activated receptor-1 and endothelial cell protein С receptor. Biochem J. 373(Pt l):65-70.

173. Motohashi O, Suzuki M, ShidaN, Umezawa K, Sugai K, Yoshimoto T. (1997) Hirudin suppresses the invasion of inflammatory cells and the appearance of vimsntin-positive astrocytes in the rat cerebral ablation model. J Neurotrauma. 14(10):747-54.

174. Mousli M, Bronner C, Bueb JL, Tschirhart E, Gies JP, Landry Y. (1989) Activation of rat peritoneal mast cells by substance P and mastoparan. J Pharmacol Exp Ther. 250(l):329-35.

175. Mun-Bryce S, Rosenberg GA. (1998) Matrix metalloproteinases in cerebrovascular disease. J Cereb Blood Flow Metab. 18(11):1163-72.

176. Muramatsu I, Laniyonu A, Moore GJ, Hollenberg MD. (1992) Vascular actions of thrombin receptor peptide. Can J Physiol Pharmacol. 70(7):996-1003.

177. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. (1986) Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 74(5):1124-36.

178. Nagai N., De Mol M., Lijnen H.R., Carmeliet P., Collen D. (1999) Role of plasminogen system component in focal cerebral ischemic infarction: a gene transfer study in mice. Circulation 99, 2440-2444

179. Nagata K, Nakajima K, Hamanoue M, Takemoto N, Kohsaka S. (1993) Microglia-derived plasminogen enhances neurite outgrowth from explant cultures of rat brain. IntJDev Neurosci. ll(2):227-37.

180. Nagy Z, Kolev K, Csonka E, Vastag M, Machovich R. (1998) Perturbation of the integrity of the blood-brain barrier by fibrinolytic enzymes. Blood Coagul Fibrinolysis. 9(6):471-8.

181. Nakanishi-Matsui M, Zheng YW, Sulciner DJ, Weiss EJ, Ludeman MJ, Coughlin SR. (2000) PAR3 is a cofactor for PAR4 activation by thrombin. Nature. 404(6778):609-13.

182. Napoli C, ???(2000) Protease-activated receptor 2 modulates myocardial ischemia-reperfusion injury in the rat heart. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97;3678-3683

183. Niclou SP, Suidan HS, Pavlik A, Vejsada R, Monard D. (1998) Changes in the expression of protease-activated receptor 1 and protease nexin-1 mRNA during rat nervous system development and after nerve lesion. Eur J Neurosci. 10(5):1590-607.

184. Nishikawa H, Kawabata A, Kuroda R, Nishida M, Kawai K. (2000) Characterization of protease-activated receptors in rat peritoneal mast cells. Jpn J Pharmacol. 82(l):74-7.

185. Nishino A, Suzuki M, Ohtani H, Motohashi O, Umezawa K, Nagura H, Yoshimoto T. (1993) Thrombin may contribute to the pathophysiology of central nervous system injury. JNeurotrauma. 10(2):167-79.

186. Nystedt S, Emillson K, Wahlestedt C, Sundelin J (1994) Molecular cloning of a potential proteinase activated receptor. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:9208-9212

187. Nystedt S, Larsson AK, Aberg H, Sundelin J (1995a) The mouse proteinase activated receptor-2 cDNA and gene. Molecular cloning and functional expression. J.Biol.Chem. 270:5950-5955

188. Nystedt S, Emillson K, Larsson AK, Strombeck B, Sundelin J (1995b) Molecular cloning and functional expression of the gene encoding the human proteinase activated receptor-2. Eur.J.Biochem. 232:84-89

189. Nystedt S, Ramakrishnan V, Sundelin J. (1996) The proteinase-activated receptor 2 is induced by inflammatory mediators in human endothelial cells. Comparison with the thrombin receptor. J Biol Chem. 271 (25):14910-5.

190. Ogura A., Miyamoto M., Kudo Y. (1988) Neuronal death in vitro: parallelism between survivability of hippocampal neurones and sustained elevation of1. Ч Icytosolic Ca after exposure to glutamate receptor agonist. Exp. Brain Res. V.73. P.447-458.

191. Okamura T, Hasitz M and Jamieson GA (1978) Platelet glycocalicin: interaction with thrombin and role as thrombin receptor on the platelet surface. J Biol Chem. 253:3435-3443

192. Oliveira SH, Costa CHS, Ferreira SH, Cunha FQ (2002) Sephadex induces eosinophil migration to the rat and mouse peritoneal cavity: involvment of mast cells, LTB4, TNF- a, IL-8 and PAF. Inflammation research, 51, 144-153

193. Pejler G, Sadler JE. (1999) Mechanism by which heparin proteoglycan modulates mast cell chymase activity. Biochemistry. 38(37):12187-95.

194. Pejler G. (1999) Procoagulant and anticoagulant activities of resident and inflammatory peritoneal cells. Inflamm Res. 48(6):344-50.

195. Perez-Pinzon MA, Xu GP, Dietrich WD, Rosenthal M, Sick TJ. (1997) Rapid preconditioning protects rats against ischemic neuronal damage after 3 but not 7 days of reperfusion following global cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 17(2):175-82.

196. Pike C.J., Vaughan P.J., Cunningham D.D., Cotman C.W. (1996) Thrombin attenuates neuronal cell death and modulates astrocyte reactivity induced by beta-amyloid in vitro. J.Nuerochem. 66,1374-1382

197. Pindon A., Berry M and Hantai D. (2000) Thrombomodulin as a new marker of lesion-induced astrogliosis: involvement of thrombin through thr G-protein -coupled protease activated receptor -1 J.Nuerosci. 20,2543-2550

198. Plescia J, Altieri DC. (1996) Activation of Mac-1 (CDllb/CD18)-bound factor X by released cathepsin G defines an alternative pathway of leucocyte initiation of coagulation. BiochemJ. 319:873-9

199. Qian Z, Gilbert ME, Colicos MA, Kandel ER, Kuhl D. (1993) Tissue-plasminogen activator is induced as an immediate-early gene during seizure, kindling and long-term potentiation. Nature. 361(6411):453-7.

200. Qureshi R, Jakschik BA (1988) The role of mast cells in thioglicolate-induced inflammation. J Immunol. 141, 2090-2096

201. Randall R.D., Thayer S.A. (1992) Glutamate-induced calcium transient triggers delayed calcium overload and neurotoxicity in rat hippocampal neurons. J. Neurosci. V.12. P. 1882-1895.

202. Ramos BF, Zhang Y, Jakschik BA. (1994) Neutrophil elicitation in the reverse passive Arthus reaction. Complement-dependent and -independent mast cell involvement. J Immunol. 152(3):1380-4.

203. Ramos BF, Zhang Y, Jakschik В A (1992) Mast cells contribute to fibrin deposition in reverse passive Arthus reaction in mouse skin. Eur J Immunol. 22(2), 2381-5

204. Razin E. and Marx G. (1984) Thrombin-induced degranulation of cultured born marrow derived mast cells. J Immunol. 133(6):3282-5.

205. Riewald M, Kravchenko W, Petrovan RJ, O'Brien PJ, Brass LF, Ulevitch RJ, Ruf W. (2001) Gene induction by coagulation factor Xa is mediated by activation of protease-activated receptor 1 .Blood. 97(10):3109-16.

206. Rogers B, Yakopson V, Teng ZP, Guo Y, Regan RF. (2003) Heme oxygenase-2 knockout neurons are less vulnerable to hemoglobin toxicity. Free Radic Biol Med. 35(8):872-81.

207. Rohatgi T, Henrich-Noack P, Sedehizade F, Goertler M, Wallesch CW, Reymann KG, Reiser G. (2004) Transient focal ischemia in rat brain differentially regulates mRNA expression of protease-activated receptors 1 to 4. JNcurosci Res. 75(2):273-9.

208. Saban R, Saban MR, Nguyen N, Hammond TG, Wershil BK (2001) Mast eel regulation of inflammation and gene expression during antigen-induced bladder inflammation in mice. Physiol genomics 7, 35-43

209. Saifeddine M, Al-Ani B, Cheng C, Wang L, Hollenberg M (1996) Rat proteinase-activated receptor-2: cDNA sequence and activity of receptor-derived peptides in gastric and vascular tissue. Br. J.Pharmacol. 118:521-530

210. Salvemini D, Masini E, Anggard E, Mannaioni PF, Vane J. (1990) Synthesis of a nitric oxide-like factor from L-arginine by rat serosal mast cells: stimulation of guanylate cyclase and inhibition of platelet aggregation. Biochem Biophys

211. Res Commun. 169(2):596-601.

212. Santulli RJ, Derian CK, Darrow AL, Tomko KA, Andrade-Gordon P (1995) Evidence for the presence of a proteinase-activated receptor distinct from the thrombin receptor in human keratinocytes. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:91519155

213. Sawada K, Nishibori M, Nakaya N, Wang Z, Saeki К (2000) Purification and characterization of a trypsin-like serin proteinase from rat brain slices that degrades laminin and type IV collagen and stimulates PAR2. J.Neurochem. 74:1731-1738

214. Schini VB, Vanhoutte PM. (1993) Role of the L-arginine-nitric oxide pathway in vascular smooth muscle. Eur Heart J. 14 Suppl 1:16-21.

215. Schwartz LB, Austen KF, Wasserman SI. (1979) Immunologic release of beta-hexosaminidase and beta-glucuronidase from purified rat serosal mast cells. J Immunol. 123(4):1445-50.

216. Sekiya F, Usui H, Inoue K, Fukudome K, Morita T. (1994) Activation of prothrombin by a novel membrane-associated protease. An alternative pathway for thrombin generation independent of the coagulation cascade. J Biol Chem. 269(51):32441-5.

217. Shibata M, Kumar SR, Amar A, Fernandez JA, Hofman F, Griffin JH, Zlokovic BV. (2001) Anti-inflammatory, antithrombotic, and neuroprotective effects of activated protein С in a murine model of focal ischemic stroke. Circulation. 103(13):1799-805.

218. Shinohara T, Suzuki K, Takada K, Okada M, Ohsuzu F. (2002) Regulation of proteinase-activated receptor 1 by inflammatory mediators in human vascular endothelial cells. Cytokine. 19(2):66-75.

219. Shikamoto Y., Morita T. (1999) Expression of factor X in both the rat brain and cells of central nervous system. FEBS Letters 463, 387-389

220. Shore PA, Burkhalter A, Cohn VH Jr. (1959) A method for the fluorometric assay of histamine in tissues. J Pharmacol Exp Ther. 127:182-6.

221. Shuman MA (1986) Thrombin-cellular interaction. Ann.NYAcad.Sci. 485:228239

222. Smith-Swintosky VL, Zimmer S, Fenton JW 2nd, Mattson MP. (1995) Protease nexin-1 and thrombin modulate neuronal Ca2+ homeostasis and sensitivity to glucose deprivation-induced injury. JNeurosci. 15(8):5840-50.

223. Smith-Swintosky VL, Cheo-Isaacs CT, D'Andrea MR, Santulli RJ, Darrow AL, Andrade-Gordon P. (1997) Protease-activated receptor-2 (PAR-2) is present in the rat hippocampus and is associated with neurodegeneration. J Neurochem. 69(5):1890-6.

224. Srivastava KD, Magazine HI. (1998) Thrombin receptor activation inhibits monocyte spreading by induction of ET(B) receptor-coupled nitric oxide release. J Immunol. 161(9):5039-44.

225. Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, Fartasch M, Heyer G, Skov PS, Luger ТА, Schmelz M. (2003) Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin. J Neurosci. 23(15): б 176-80

226. Stiernberg J., Redin WR, Warner WS, Carney DH. (1993) The role of thrombin and thrombin receptor activating peptide (TRAP-508) in initiation of tissue repair. Thromb. Haemost. 70,158-162

227. Strukova SM, Dugina TN, Khlgatian SV, Redkozubov AE, Redkozubova GP, Pinelis VG (1996) Thrombin-Mediated Events Implicated in Mast Cell Activation. Semin. Thrombosis/Haemostasis. 22(2):145-150

228. Strukova SM, Dugina TN, Chistov IV, Lange MA, Markvicheva EA, Kuptsova S, Zubov VP, Gluza E. (2001) Immobilized Thrombin Receptor Agonist Peptide Accelerates Wound Healing in Mice. Clin.Appl. Thrombosis/Haemostasis. 7(4): 325-329

229. Stubbs MT, Bode W (1993) A player of many parts: the spotlight falls on thrombin's structure. Thromb Res. 69(1):1-58.

230. Stubbs MT, Bode W (1995) The clot thickens: clues provided by thrombin stucture. Trends Biochem Sci. 20(l):23-8.

231. Suidan HS, Stone SR, Hemmings BA, Monard D. (1992) Thrombin causes neurite retraction in neuronal cells through activation of cell surface receptors. Neuron. 8(2):363-75.

232. Suidan HS, Bouver J, Stone SR, Monard D, Tschopp J (1994) Granzyme A released upon stimulation of cytotoxic T lymphocytes activates the thrombin receptor on neuronal cells and astrocytes Proc Natl Acad Sci USA 91:81128116

233. Szabadkai G, Simoni AM, Rizzuto R. (2003) Mitochondrial Ca2+ uptake requires sustained Ca2+ release from the endoplasmic reticulum. J Biol Chem. 278(17):15153-61.

234. Thon IL, Uvnas B. (1967) Degranulation and histamine release, two consecutive steps in the response of rat mast cells to compound 48-80. Acta Physiol Scand. 71(4):303-15.

235. Tretter L, Chinopoulos C, Adam-Vizi V. (1998) Plasma membrane depolarization and disturbed Na+ homeostasis induced by the protonophore carbonyl cyanide-p-trifluoromethoxyphenyl-hydrazon in isolated nerve terminals. MolPharmacol. 53(4):734-41.

236. Tsirka SE, Gualandris A, Amaral DG, Strickland S. (1995) Excitotoxin-induced neuronal degeneration and seizure are mediated by tissue plasminogen activator. Nature. 377(6547):340-4.

237. Tsirka SE, Bugge TH, Degen JL, Strickland S. (1997) Neuronal death in the central nervous system demonstrates a non-fibrin substrate for plasmin. Proc Natl Acad Sci USA. 2;94(18):9779-81.

238. Tsirka SE. (1997) Clinical implications of the involvement of tPA in neuronal cell death. J Mol Med. 75(5):341-7.

239. Tsirka SE, Rogove AD, Bugge TH, Degen JL, Strickland S. (1997) An extracellular proteolytic cascade promotes neuronal degeneration in the mouse hippocampus. J Neurosci. 17(2):543-52.

240. Tsopanoglou NE, Maragoudakis ME (1999) On the mechanism of thrombin-induced angiogenesis. Potentiation of vascular endothelial growth factor activityon endothelial cells by up-regulation of its receptors. J.Biol. Chem. 274: 2396923976

241. Turgeon VL, Houenou LJ. (1997) The role of thrombin-like (serine) proteases in the development, plasticity and pathology of the nervous system. Brain Res Brain Res Rev. 25(l):85-95

242. Turgeon VL, Lloyd ED, Wang S, Festoff BW, Houenou LJ. (1998) Thrombin perturbs neurite outgrowth and induces apoptotic cell death in enriched chick spinal motoneuron cultures through caspase activation. J Neurosci. 1;18(17):6882-91.

243. Turgeon VL, Milligan CE, Houenou LJ. (1999) Activation of the protease-activated thrombin receptor (PAR)-l induces motoneuron degeneration in the developing avian embryo. JNeuropathol Exp Neurol. 58(5):499-504.

244. Van de Weerdt ML, Coghe J, Uystepruyst C, Deby-Dupont G, Lekeux P. (1999) Ketoprofen and phenylbutazone attenuation of PAF-induced lung inflammation in calves. Vet J 157(1):39-49.

245. Vaughan P.J., Pike C.J., Cotman C.W., Cunningham D.D. (1995) Thrombin receptor activation protects neurons and astrocytes from cell death produced by environmental insults. J.neurosci. 15, 5389-5401

246. Vergnolle N. (1999) Proteinase-activated receptor-2-activating peptides induce leukocyte rolling, adhesion, and extravasation in vivo. J Immunol. 163(9):5064-9.

247. Vergnolle N, Hollenberg MD, Sharkey KA, Wallace JL (1999) Characterization of the inflammatory response to proteinase-activated receptor-2 (PAR2)-activating peptides in the rat paw. Br J Pharmacol. 127(5):1083-90.

248. Vergnolle N, Hollenberg MD, Wallace JL. (1999) Pro- and anti-inflammatory actions of thrombin: a distinct role for proteinase-activated receptor-1 (PARI). Br J Pharmacol. 126(5) :1262-8.

249. Vergnolle N. (2000) Review article: proteinase-activated receptors novel signals for gastrointestinal pathophysiology. Aliment Pharmacol Ther. 14(3) .257-66.

250. Vergnolle N (2000) Proteinase activated receptor-2 (PAR2): a new mediator of pain. Neurogastrointerol.Motil. 12, 409

251. Vergnolle N (2000) Injection of proteinase-activated receptor-2 activating peptides in the rat hindpaw induces hyperalgesia. FASEB J. 14, A386

252. Vergnolle N, Bunnett NW, Sharkey KA, Brussee V, Compton SJ, Grady EF, Cirino G, Gerard N, Basbaum Al, Andrade-Gordon P, Hollenberg MD, Wallace JL. (2001) Proteinase-activated receptor-2 and hyperalgesia: A novel pain pathway. Nat Med. 7(7):821-6.

253. Versteeg HH, Spek CA, Richel DJ, Peppelenbosch MP. (2004) Coagulation factors Vila and Xa inhibit apoptosis and anoikis. Oncogene. 23(2):410-7.

254. Vliagoftis H. (2002) Thrombin induces mast cell adhesion to fibronectin: evidence for involvement of protease-activated receptor-1. J Immunol. 169(8) :4551-8.

255. Vouret-Craviari V, Grail D., Chambard JC et al. (1995) Post-translational and activation-dependent modificatios of the G protein-coupled thrombin receptor. J.Biol.Chem. 270:8367-8372

256. Vu TK, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR. (1991a) Molecular cloning of a functional thrombin receptor reveals a novel proteolytic mechanism of receptor activation. Cell.64(6):1057-68.

257. Vu TK, Wheaton VI, Hung DT, Charo I, Coughlin SR. (1991b) Domains specifying thrombin-receptor interaction. Nature (Lond) 353:674-677

258. Wang YF, Tsirka SE, Strickland S, Stieg PE, Soriano SG, Lipton SA. (1998) Tissue plasminogen activator (tPA) increases neuronal damage after focal cerebral ischemia in wild-type and tPA-deficient mice. Nat Med. 4(2):228-31.

259. Weinstein JR, Gold SJ, Cunningham DD, Gall CM. (1995) Cellular localization of thrombin receptor mRNA in rat brain: expression by mesencephalic dopaminergic neurons and codistribution with prothrombin mRNA. J Neurosci. 15(4):2906-19.

260. Werb Z (1997) ECM and cell surface proteolysis: regulating cellular ecology. Cell 91:439-442

261. Wilcox JN, Rodriguez J, Subramanian R, Ollerenshaw J, Zhong C, Hayzer DJ, Horaist C, Hanson SR, Lumsden A, Salam ТА (1994) Characterization of thrombin receptor expression during vascular lesion formation. Circ Res. 75(6):1029-38.

262. Wallrapp C, Hahnel S, Muller Pillasch F, Burghardt B, Gress TM (2000) A novel transmembrane serine protease (TMPRSS3) overexpressed in pancreatic cancer. Cancer Res. 60:2602-2606

263. Xi G., Wagner K.R., Keep R.F., Hua Y., de Courten-Myers G.M., Broderick J.P., Brott T.G., Hoff J.T. (1998) The role of blood clot formation on early edema development following experimental intracerebral hemorrage. Stroke 29,2580-2586.

264. Xi G., Keep R.F., Hua Y., Xiang J.M., Hoff J.T. (1999) Attenuation of thrombin-induced brain edema by cerebral thrombin preconditioning. Stroke 30,1247-1255

265. Xi G., Keep R.F., Hua Y., Hoff J.T. (2000) Induction of colligin may attenuate brain edema following intracerebral hemorrage. Acta Neurochir. 76,501-505

266. Xi G, Wu J, Jiang Y, Hua Y, Keep RF, Hoff JT. (2003) Thrombin preconditioning upregulates transferrin and transferrin receptor and reduces brain edema induced by lysed red blood cells. Acta Neurochir Suppl.86:449-52.

267. Xu WF, Andersen H, Whitmore ТЕ, Presnell SR, Gilbert T, Foster DC (1998) Cloning and characterization of human ptorease-activated receptor 4. Proc.Natl.Acad.Sci. USA 95:6642-6646

268. Yamazaki Y, Shikamoto Y, Fukudome K, Kimoto M, Morita T. (1999) Fibroblasts, glial, and neuronal cells are involved in extravascular prothrombin activation. J Biochem. 126(4):655-61.

269. Zhang R, Ogletree ML, Moreland S. (1996) Characterization of thromboxane A2/prostaglandin endoperoxide receptors in aorta. Eur J Pharmacol. 317(1):91-6.

270. Zhang Y, Ramos BF, Jakschik В A (1992) Mast cells enhance the antibody-mediated injury of skin basement membrane in mice. J Immunol. 149(7), 24827

271. Zhang Y, Ramos BF, Jakschik В A (1992) Role of mast cells in plasma permeation due to immune injury of thr skin basement membrane. Immunology 77(3), 422-7

272. Zhang Y, Ramos BF, Jakschik В A (1992) Neutrophil recruitment by tumor necrosis factor from mast cells in immune complex peritonitis. Science 258(5090), 1957-9

273. Zhang Y, Ramos BF, Jakschik BA, Baganoff MP, Deppeler CL, Meyer DM, Widomski DL, Fretland DJ, Bolanowski MA (1995) Interleukin 8 and mast cell-generated tumor necrosis factor-alpha in neutrophil recruitment. Inflammation, 19(1), 119-32

274. Zhang Y, Ramos BF, Jakschik В A (1995) The role of mast cells and their mediators in IgG-antigen complex-mediated inflammation. Am J Ther., 2(10), 761-767

275. Zhuo M, Holtzman DM, Li Y, Osaka H, DeMaro J, Jacquin M, Bu G. (2000) Role of tissue plasminogen activator receptor LRP in hippocampal long-term potentiation. J Neurosci. 20(2):542-9.

276. Zoubine, M.N., Ma, J.Y., Smirnova, I.V., Citron, B.A., and Festoff, B.W. (1996) A molecular mechanism for synapse elimination: novel inhibition of locally generated thrombin delays synapse loss in neonatal mouse muscle. Develop. Biol., 179,447-457.