PAR-зависимая регуляция активности тучных клеток при воспалении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Русанова, Анна Викторовна

• Русанова, Анна Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Русанова, Анна Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Механизмы воспаления, репарации тканей и сопряжение этих процессов с активацией свертывания крови.

1.1. Воспаление и его механизмы.

1.1.1. Свертывание крови при воспалении.

1.1.2. Участие тучных клеток в воспалительной реакции.

1.2. Репарация тканей и ее механизмы.

Глава 2. Участие протеиназ гемостаза (фактора Ха, тромбина и АРС) в регуляции процессов свертывания крови и воспаления.

2.1. Ключевые протеиназы гемостаза (фактор Ха, тромбин и АРС) и их полифункциональность.

2.1.1. Фактор Ха и его свойства.

2.1.2. Тромбин и его свойства.

2.1.3. Активированный протеин С и его свойства.

2.2. Рецепторы, активированные протеиназами, ключевое звено в регуляции клеточных процессов сериновыми протеиназами.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Глава 3. Материалы и методы исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 4. Функции протеиназ гемостаза в развитии острого экспериментального воспаления (перитонита) у крыс.

4.1. Динамика появления интерлейкинов (IL-1В и IL-6) на ранних этапах развития острого воспаления.

4.2. Дегрануляция перитонеальных тучных клеток как характеристика воспаления.

4.3. Кинетика появления протеиназ гемостаза (тромбина, АРС и фактора Ха) при остром экспериментальном воспалении.

Глава. 5. Влияние протеиназ гемостаза (тромбина, АРС и ф Ха) на секреторную активность перитонеальных тучных клеток крыс в норме, при остром воспалении и роль PAR в ответах клеток.

5.1. Влияние протеиназ гемостаза (тромбина, АРС и фактора Ха) на секреторную активность перитонеальных тучных клеток в норме.

5.2. Участие рецепторов PAR в механизмах действия протеиназ гемостаза (фактора Ха, тромбина и АРС) на активность перитонеальных тучных клеток в норме.

5.3. Влияние АРС на секреторную активность перитонеальных тучных клеток, активированных в модели острого воспаления и участие рецепторов PAR в действии АРС.

Глава. 6. Влияние агонистов и антагонистов PAR на выживаемость перитонеальных тучных клеток при развитии острого воспаления и роль транскрипционного фактора NF-кВ в воспалительном ответе.

Глава. 7. Протекторное действие агонистов PARI в моделях острого воспаления, стресса, кожных ран у мышей и язвы желудка у крыс.

7.1. Протекторное действие АРС в экспериментальной модели острого воспаления у крыс.

7.2. Влияние АРС на секреторную активность перитонеальных тучных клеток при иммобилизационном стрессе.

7.3. Влияние модифицированного пептида-агониста рецептора тромбина (WPAR1-АР) и растительного экстракта (Plantago + Calendula) на динамику заживления кожных ран у мышей.

7.4. Влияние активированного протеина С (АРС) на динамику заживления ацетатной язвы у крыс.

7.5. Сравнительная характеристика действия агонистов рецептора тромбина 1 (PAR1-АР, WPAR1-AP, АРС) и растительного экстракта на процесс заживления ацетатной язвы желудка у крыс.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «PAR-зависимая регуляция активности тучных клеток при воспалении»

Актуальность проблемы

Одной из фундаментальных проблем современной физиологии является понимание механизмов действия протеиназ гемостаза в ходе воспалительных и репаративных процессов в тканях. Основные усилия направлены на выяснение механизмов запуска и развития воспалительных процессов после травматического повреждения тканей с целью поиска путей быстрого и эффективного восстановления функций клеток и тканей. При повреждении тканей активируются процессы воспаления и свертывания крови, образуется целый ряд протеиназ системы гемостаза, в том числе — фактор Ха (фХа), тромбин и активированный протеин С (APC) [Esmon, 2005; Strukova, 2006; Jackson, Xue, 2008].

В настоящее время тромбин рассматривают как регуляторный полифункциональный фактор важных физиологических и патофизиологических процессов. Взаимодействуя со своими рецепторами на клетках-мишенях, он вызывает агрегацию тромбоцитов, .повышение проницаемости эндотелия, экспрессию Р-селектина на эндотелиоцитах, адгезию лейкоцитов, проявляя, таким образом, свое провоспалительное влияние. Вместе с тем, тромбин обладает противовоспалительными и пролиферативными свойствами, активируя высвобождение факторов роста, пролиферацию клеток эпителия, гладкомышечных и др. клеток, образование оксида азота (NO), который блокирует адгезию моноцитов и тромбоцитов к эндотелию. Важным аспектом действия тромбина является активация протеина С (PC) - превращение его в АРС, сериновую протеиназу с сильным противовоспалительным потенциалом. Тромбин реализует свое действие на клетки через рецепторы, активируемые протеиназами (PARs) [Coughlin, 2000; Strukova, 2006; Martorell et al., 2008]. Функции другой сериновой протеиназы свертывания крови — фХа, вне гемостаза мало изучены.

В последнее время активно развивается представление о противовоспалительном и антиапоптотическом действии АРС на эн д отели ал ьные клетки, моноциты, нейроны и др. клетки, а также о его протекторном действии при системном воспалении и сепсисе [Mosnier, Griffin, 2006; Xue et al., 2009; Jackson et al., 2009; Gorbacheva et al., 2010]. Показано взаимодействие APC с двумя мембранными рецепторами на эндотелии -эндотелиальным рецептором протеина С (EPCR) и PARI [Riewald, Ruf, 2005; Feistritzer et al., 2006; Mosnier, Griffin, 2006].

PARs относятся к суперсемейству семидоменных трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белками. PARs отличаются уникальным механизмом активации, вследствие протеолитического расщепления одной пептидной связи во внеклеточном домене рецептора. При этом освобождается новый N-концевой участок рецептора, так называемый «привязанный лиганд» - агонист рецептора. Взаимодействие «привязанного лиганда» с доменом второй внеклеточной петли рецептора запускает активацию клеток. Агонистами PARs являются сериновые протеиназы, в том числе участники каскада свертывания крови, а так же ряд синтетических пептидов, гомологичных по структуре «привязанному лиганду» [Струкова, 2004; Дугина и др. 2004; Coughlin, 2005; Steinhoff et al, 2005; Ossovskaya, Bunnett, 2004; Hollenberg et al., 2005]. Известны четыре члена семейства PAR: PARI, 3 и 4 - рецепторы тромбина и РAR2 - рецептор трипсина, триптазы тучных клеток, факторов свертывания крови - Ха и Vila в комплексе с тканевым фактором (TF) [Hollenberg, Compton, 2002; Hollenberg et al., 2005; Steinhoff et al., 2005]. PARs широко экспрессируются в клетках основных защитных тканей организма: эпителии, эндотелии сосудов и др., что позволяет предполагать их участие в осуществлении острых защитных реакций и патогенезе хронических процессов при воспалении и репарации тканей [Steinhoff et al.,2004; Olianas et al., 2007; Nickel et al., 2006; Jackson, Xue, 2008].

Известно, что при воспалении активируются тучные клетки и освобождают широкий спектр провоспалительных медиаторов, в том числе гистамин, [}-гексозаминадазу, протеазы, цитокины, NO и др. [Макарова и др., 2006; Church et al., 2008]. Роль ключевых сериновых протеиназ в механизмах, ответственных за запуск, развитие и/или регуляцию воспалительных и репаративных процессов в тканях еще не достаточно исследована, хотя известно, что повышается экспрессия PARs на поверхности клеток, участвующих в основных этапах репарации тканей (воспалении, пролиферации клеток и созревании ткани) [Steinhoff et al.,2004; Strukova, 2006]. Ранее в нашей лаборатории было установлено PARI-опосредованное действие тромбина и пептидов - агонистов PARI (PARI-АР) на тучные клетки и выявлена аутокринная регуляция оксидом азота ответа тучных клеток [Strukova et al., 1996, 1999; Dugina et al., 2003]. На модели острого перитонита у крыс было показано усиление секреции медиаторов тучными клетками в ответ на действие PARI-АР, что свидетельствует о дополнительном экспонировании PARI на тучных клетках в условиях воспаления [Dugina et al., 2003]. Показано, что иммобилизованный в полимерные матрицы PARI-АР, ускоряет заживление кожных ран, что подтверждает регуляторную функцию агонистов PARI при воспалении - первой фазе заживления ран [Strukova et al., 2001; Дугина и др., 2004]. Показано, что действие АРС на тучные клетки реализуется через активацию PARI, поскольку их десенситизация тромбином предотвращает вызываемое АРС снижение секреции р-гексозаминидазы [Макарова и др., 2006]. Механизмы протекторного или повреждающего действия протеиназ гемостаза при остром воспалении мало изучены. Также не ясно участие PAR в активации транскрипционных факторов тучных клеток.

В процессе гибели/выживаемости эндотелиальных, тучных, моноцитов и других клеток, участвующих в воспалении, пролиферации, ангиогенезе и др. вовлекается транскрипционный фактор NF-кВ (семейство пяти ДНК-связывающих белков, включая NF-KBp65 (RelA)). Получены данные о том, что активация NF-кВ в моноцитах и клетках эндотелия, которая ведет к фосфорилированию и деградации его ингибитора IkBs и транслокации субъединиц NF-кВ в ядро, вносит вклад как в гибель клеток при воспалении, так и в выживание клеток, повышая экспрессию антиапоптотических генов [Levi et al., 2004; Joyce et al., 2001].

Роль PAR рецепторов в действии тромбина и АРС на выживаемость и гибель тучных клеток при развитии острого воспаления изучена не достаточно. Имеется мало данных о влиянии фактора Ха, тромбина и АРС на секрецию гистамина перитонеальными тучными клетками в норме и при воспалении. О рецепторном механизме действия протеиназ гемостаза на эти клетки в норме и при воспалении, их влиянии на активность транскрипционного фактора NF-кВ в перитонеальных тучных клетках.

Таким образом, исследование роли ключевых протеиназ гемостаза, а также рецепторов, активируемых протеиназами, в воспалительных процессах представляется весьма актуальным и перспективным как для фундаментальной физиологии, так и для практической медицины.

Цели и задачи исследования

Целью настоящей работы являлось выяснение механизмов действия ключевых протеиназ гемостаза (фХа, тромбина и АРС) как регуляторов активности тучных клеток на ранних стадиях острого перитонита.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить кииетику появления эндогенных протеиназ гемостаза на начальных этапах развития острого воспаления и сравнить ее с появлением медиаторов воспаления - IL-1 р и IL-6.

2. Исследовать влияние ключевых протеиназ гемостаза на секреторную активность перитонеальных тучных клеток в норме и при остром воспалении.

3. Выяснить роль PAR в секреторном ответе тучных клеток на действие протеиназ гемостаза в норме и при остром воспалении.

4. Исследовать роль транскрипционного фактора NF-кВ в ответе тучных клеток при остром воспалении и при действии на клетки агонистов и антагонистов PAR.

5. Исследовать влияние агонистов и антагонистов PAR на выживание перитонеальных тучных клеток при развитии острого воспаления.

6. Исследовать протекторное действие агонистов PARI в моделях острого воспаления, стресса, кожных ран у мышей и язвы желудка у крыс.

Научная новизна работы

Впервые обнаружено, что:

• маркеры воспаления - IL-ip и IL-6 появляются в перитонеальной полости и в тучных клетках крыс на начальных этапах развития острого экспериментального воспаления; однократное внутрибрюшинное введение АРС при остром воспалении снижает секрецию IL-ip и IL-6 тучными клетками;

• фактор Ха (в пМ концентрациях) активирует перитонеальные тучные клетки крыс, повышая секрецию гистамина, а в высоких концентрациях (нМ) блокирует секрецию медиатора, стабилизируя тучные клетки. Эти эффекты фХа реализуются через два рецептора - PARI и PAR2;

• антагонисты PARI и PAR2 рецепторов (в низкой концентрации (<1 мкМ)) стабилизируют тучные клетки, полученные от животных с острым воспалением, блокируя секрецию гистамина и активацию транскрипционного фактора NF-kB;

• тромбин и АРС (в нМ концентрациях) защищают тучные клетки от гибели, блокируя активацию транскрипционного фактора NF-kB и транслокацию NF-KBp65 в ядро;

• однократное внутрибрюшинное введение АРС снижает секрецию медиаторов воспаления из тучных клеток, полученных от животных, подвергшихся иммобилизационному стрессу;

• агонисты PARI (АРС, пептид — агонист PARI, модифицированный пептид -агонист WPAR1-AP) проявляют противовоспалительное и ранозаживляющее действие на модели экспериментальной язвы желудка у крыс. Агонисты PARI в очень низких концентрациях (нМ), освобождаясь из полимерных носителей, супрессируют фазу воспаления и сдвигают фазу пролиферации на более ранние сроки, ускоряя заживление экспериментальной язвы желудка у крыс.

Теоретическая и практическая значимость работы

Важность работы для фундаментальной физиологии и практической медицины обусловлена необходимостью понимания механизмов действия протеиназ гемостаза при воспалении. Выявлен NF-кВ-зависимый механизм протекторного действия низких концентраций АРС и тромбина на тучные клетки при остром воспалении. Обнаружено провоспалительное действие низких концентраций и противовоспалительное действие высоких концентраций фактора Ха. Показано, что агонисты PARI (АРС и пептиды -агонисты PARI) в низких концентрациях и при однократном введении ускоряют заживление экспериментальной язвы желудка у крыс.

Данные о прямом цитопротекторном действии протеиназ гемостаза могут служить основой для разработки новых подходов к лечению воспалительных процессов и создания на базе агонистов и антагонистов PAR препаратов с противовоспалительными, противоапоптотическими и репаративными свойствами. Апробация материалов диссертации

Основные результаты работы были доложены на Всероссийской конференции "Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром" (Россия, Ярославль, 2005); XIII международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2006» (Россия, Москва, 2006); Международной конференции «Биотехнология и медицина» (Россия, Москва, 2006); III Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Россия, Москва, 2007); Всероссийской конференция с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Россия, Москва, 2008); II съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (Молдова, г. Кишинэу, 2008); IV Всероссийской научной конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Россия, Москва, 2009); VII научной конференции с международным участием «Гемореология и микроциркуляция» (Россия, Ярославль, 2009); XXIIst Congress of ISTH (USA, Boston, 2009); Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС - синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Россия, Москва, 2009); на заседании кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ (Россия, Москва, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 26 печатных работ (в том числе 8 статей) в отечественной и зарубежной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах и включает введение, обзор литературы, описание объекта и методов исследования, результаты, обсуждение, заключение, выводы, список цитируемой литературы (содержит 247 источника). Работа иллюстрирована 51 рисунками и 3 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Русанова, Анна Викторовна

выводы

1. Острое воспаление приводит к появлению в перитонеальной жидкости протеиназ гемостаза - тромбина и активированного протеина С (АРС), активации перитонеальных тучных клеток, освобождению ими провоспалительных цитокинов (IL-ip и IL-6) . Пик появления тромбина совпадает с пиком дегрануляции тучных клеток и предшествует пику появления АРС.

2. Действие протеиназ гемостаза (фактора Ха, тромбина и АРС) на секрецию медиаторов воспаления тучными клетками реализуется через PAR-опосредованные механизмы.

3. Противовоспалительное действие низких концентраций АРС (<5 нМ) и тромбина (<10 нМ) и провоспалительное действие высоких концентраций тромбина (>10 нМ) в норме и при воспалении реализуется через PARI рецептор.

4. Фактор Ха (в пМ концентрациях) активирует перитонеальные тучные клетки крыс, повышая секрецию гистамина, а в высоких концентрациях (400 нМ) блокирует секрецию медиатора, стабилизируя тучные клетки. Провоспалительные эффекты фХа реализуются через PAR2, а противовоспалительные - через два рецептора - PARI и PAR2.

5. Тромбин и АРС (в нМ концентрациях) через PAR-зависимый путь защищают тучные клетки от гибели при остром воспалении, блокируя активацию транскрипционного фактора NF-кВ и транслокацию NF-KBp65 в ядро. Антагонисты PARI и PAR2 рецепторов (в низкой концентрации) стабилизируют тучные клетки, полученные от животных с острым воспалением, блокируя секрецию гистамина и активацию транскрипционного фактора NF-kB.

6. Однократное внутрибрюшинное введение АРС снижает секрецию цитокинов (IL-1В и IL-б) тучными клетками крыс при остром воспалении и секрецию гистамина и В-гексозаминидазы тучными клетками при иммобилизационном стрессе.

7. На модели язвы желудка у крыс установлено противовоспалительное и ранозаживляющее действие агонистов PARI — активированного протеина С (АРС), пептида - агониста PARI-АР, модифицированного пептида - агониста WPAR1-AP. Агонисты PARI в очень низких концентрациях ингибируют фазу воспаления и сдвигают фазу пролиферации на более ранние сроки, ускоряя заживление экспериментальной язвы желудка у крыс.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В нашей работе установлено, что острое экспериментальное воспаление приводит к появлению в перитонеальной жидкости протеиназ гемостаза - тромбина и АРС, активации и дегрануляции перитонеальных тучных клеток и освобождению ими провоспалительных цитокинов (IL-ip и IL-6). Пик появления тромбина на 90-й минуте воспаления совпадает с пиком дегрануляции тучных клеток и предшествует пику появления активированного протеина С (АРС), который может вносить вклад в стабилизацию клеток. Фактор Ха системы гемостаза, образуемый на стадии инициации свертывания крови, в очень низких (пМ) концентрациях, еще до появления тромбина может проявлять провоспалительную активность, стимулируя секреторную функцию тучных клеток, а в более высоких концентрациях (80-400 нМ) - снижает секрецию медиатора - гистамина. Фактор Ха проявляет провоспалительные свойства через PAR2, а противовоспалительные свойства - через два рецептора - PARI и PAR2. Результаты наших исследований показали, что тромбин в низких концентрациях (<10 нМ) разнонаправлено влияет на перитонеальные тучные клетки (ПТК) в зависимости от их состояния. Так, тромбин не оказывал влияния на ПТК с низкой спонтанной активностью, но стабилизировал спонтанно активированные клетки, снижая секрецию медиатора воспаления - гистамина. В высоких концентрациях тромбин (>10 нМ) усиливал секрецию медиаторов ПТК вне зависимости от состояния клеток. С помощью специфических ингибиторов PARI показано, что провоспалительное действие тромбина на тучные клетки реализуется через активацию PARI рецепторов. Другая протеиназа - АРС регулировала активность ПТК крысы, как в норме, так и при их активации неиммунными стимулами такими как вещество 48/80, высокие концентрации тромбина и др.), снижая секрецию медиаторов воспаления. АРС в узком диапазоне низких концентраций проявлял противовоспалительное действие, снижая секрецию медиаторов ф-гексозаминидазы и гистамина) тучными клетками с разной спонтанной активностью.

Противововоспалительное действие АРС на тучные клетки реализуется через активацию

PARI рецепторов. Антагонисты PARI и PAR2 рецепторов, благодаря своим структурным особенностям, а именно наличию ароматического кольца и кластера положительно заряженных аминокислот, в высоких концентрациях являются неселективными активаторами ПТК крысы, подобно веществу 48/80. Обнаружено, что 30-и минутное экспериментальное острое воспаление приводило к активации тучных клеток и к увеличению сеТсреции гистамина на 40% по сравнению с нормой. АРС стабилизировал

ПТК, полученые от животных с острым перитонитом, реализуя свое действие через

PARl-опосредованный механизм. Антагонисты PARI и PAR2 рецепторов, также как и

126

APC, снижали секрецию гистамина из ПТК, полученных от животных с острым перитонитом. Мы впервые показали, что острое воспаление приводит к транслокации субъединицы NF-KBp65 в ядро тучных клеток. Этот процесс приводит к активации генов, ответственных за синтез проапоптотических факторов и гибель клеток. АРС в низких концентрациях (0,1-5 нМ) супрессирует через PARI активацию NF-кВ и запуск провоспалительных и проапоптотических механизмов. На модели острого воспаления мы показали, что однократное внутрибрюшинное введение АРС блокирует синтез IL-1(3 и IL-6 в ПТК и дальнейшее их высвобождение в перитонеальную полость. Однократное внутрибрюшинное введение АРС снижает секрецию медиаторов из ПТК, полученных от животных, подвергшихся иммобилизационному стрессу. Модифицированный пептид-агонист рецептора тромбина (WPAR1-AP) включается в воспалительную и пролиферативную фазы заживления ран, очевидно, регулируя функции клеток в очаге повреждения и ускоряя заживления кожных ран у мышей. На модели экспериментальной язвы желудка у крыс нами установлено противовоспалительное и ранозаживляющее действие агонистов PARI (АРС, PAR1-AP и WPAR1-AP), инкапсулированных в биодеградабельные микрочастицы или гель. Агонисты PARI в очень низких концентрациях (нМ), освобождаясь из полимерных носителей, супрессировали фазу воспаления и сдвигали фазу пролиферации на более ранние сроки, ускоряя заживление экспериментальной язвы желудка у крыс.

Таким образом установлено, что ключевые протеиназы гемостаза (фактор Ха, тромбин и АРС) вносят существенный вклад в регуляцию PAR-зависимой активности тучных клеток при остром воспалении и репарацию тканей при их повреждении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Русанова, Анна Викторовна, 2010 год

1. Балезина О.П., Герасименко Н.Ю., Дугина Т.Н., Струкова С.М. Особенности нейротропного действия тромбина // Успехи физиол. наук. 2004. 35(3) — С. 37-49.

2. Гончарова Н.Ю., Зеленина Е.В., Аврамова J1.B. II изозим гексокиназы имеет участок, ответственный за взаимодействие фермента с митохондриальными мембранами. // Биохимия 1994. 6. - С. 826-838.

3. Горбачева JI.P., Сторожевых Т.П., Пинелис В.Г., Ишивата С., Струкова С.М. Модуляция тромбином и фактором Ха выживаемости гиппокампальных нейронов // Биохимия. 2006. 71(10). - С. 1338-1346.

4. Дериан С.К., Демиано Б.П., Д'Андре М.Р., Андраде-Гордон П. Регуляция тромбином клеточной функции через рецепторы, расщепляемые протеиназами: применение для терапии // Биохимия. 2002. 67(1). - С. 66-76.

5. Дугина Т.Н., Киселева Е.В., Чистов И.В., Умарова Б.А., Струкова С.М. Рецепторы семейства PAR связующее звено процессов свертывания крови и воспаления. // Биохимия. - 2002. 67(1). - С. 77-87.

6. Киселева Е.В., Сторожевых Т.П., Пинелис В.Г., Глуза Е., Струкова С.М. Участие тромбина в активации нейронов гиппокампа крысы // Бюлл.эксп.биол.мед. 2004. 134(5). -С. 519-523.

7. Колодзейская М.В., Соколовская Л.И., Волков Г.Л. Роль А-цепи в функционировании активного центра а-тромбина человека (обзор) // Биохимия. — 2008. 73(3).-С. 293-301.

8. Макарова A.M., Русанова A.B., Горбачева Л.Р., Умарова Б.А., Струкова С.М. Влияние активированного протеина С на секреторную активность перитонеальных тучных клеток крысы // Бюлл. эксп. биол. мед. 2006. 142(10). - С. 382-385.

9. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д. Б., Ройт А. Иммунология // Изд. «Логосфера», Москва-2007.w i \

10. Пастушенков JI.B., Пастушенков А. Л., Пастушенков B.J1. Лекарственные растения. Лениздат, 1990.

11. Русанова А. В., Васильева Т. В., Смирнов М. Д., Струкова С.М. Тучные клетки как мишень антивоспалительного действия АРС // Цитокины и воспаление — 2009. 8(3). С. 48-54.

12. Струкова С.М. Роль тромбоцитов и сериновых протеиназ в сопряжении свертывания крови и воспаления // Биохимия. 2004. 69. - С. 1314-1331.

13. Струкова С.М. Тромбин регулятор процессов воспаления и репарации тканей. -Биохимия. - 2001. 66. - С. 14-27.

14. Струкова С.М., Дугина Т.Н., Киреева Е.Г и др. Регуляция тромбоцитостимулирующей и других активностей тромбина // Вестн. АМН СССР. 1991. 1.-С. 28-33.

15. Струкова С.М., Киреева Е.Г., Дугина Т.Н. Механизмы взаимодействия тромбина с клетками. Взаимодействие тромбина с клетками эндотелия, тучными и другими. // Вестник МГУ. Биология. 1997. 1. - С. 8-13.

16. Струкова С.М., Серейская A.A., Осадчук Т.В. Структурные основы специфичности тромбина // Усп. совр. биол. 1989. 107. - С. 41-54.

17. Струкова С.М., Чистов И.В., Умарова Б.А., Дугина Т.Н., Сторожевых Т.П., Пинелис В.Г., Глуза Э. Модуляция активности тучных клеток пептидом-агонистом рецептора тромбина: роль оксида азота. // Биохимия. 1999. 64(6). - С. 790-799.

18. Умарова Б.А., Дугина Т.Н., Шестакова Е.В., Глуза Э., Струкова С.М. Активация тучных клеток крысы при стимуляции рецептора, активируемого протеазой (PARI). // Бюлл. экспер. биол. мед. 2000. 5. - С. 370-373.

19. Умарова Б.А., Струкова С.М., Шапиро Ф.Б., Коган А.Е., Кулиева С.В. Участие тромбина в активации секреции гепарина тучными клетками при иммобилизационном стрессе у крыс. // Бюлл.экспер.биол.мед. 1997. 2. - С. 143-145.

20. Шаехова Н.В., Попов Г.К., Астахова Л.В., Лалаян Т.В. Роль микроокружения спинномозговых нервов в формировании болевой чувствительности. // Известия Челябинск, науч. центра. 2001. 4 (13). - С. 77-81.

21. Abraham Е., Laterre P., Garg R., Levy Н., Talwar D., Trzaskoma M.S., et al. Drotrecogin Alfa (Activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death // N Engl J Med. 2005. 353. - P.1332-1341.

22. Ando S., Otani H., Yagi Y., Kawai K., Araki H., Fukuhara Sh., Inagaki Ch. Proteinase-activated receptor 4 stimulation-induced epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial cells // Resp. Res. 2007. - P. 8-31.

23. Aridor M., Raimilevich G., Beaven M.A., Sagi-Eisenberg R. Activation of exocytosis by the heterotrimeric G protein Gi3. // Science. 1993. 262 (5139). - P. 1569-1572.

24. Artuc M., Hermes B., Algermissen B. and Henz B.M. Expression of prothrombin, thrombin and its receptors in human scars. // Exp Dermatol. 2006. 15(7). - P. 523-529.

25. Ayala Y.M., Cantwell A.M., Rose T., Bush L.A., Arosio D., Di Cera E. Molecular mapping of thrombin-receptor interactions // Proteins. 2001. 1;45(2). - P. 107-16.

26. Bachli E.B., Pech C.M., Johnson K.M., Johnson D.J., Tuddenham E.G., and McVery J.H. Factor Xa and thrombin, but not factor Vila, elicit specific cellular responses in dermal fibroblasts // J. Thromb. Haemost. 2003. 1. - P. 1935-1944.

27. Bae JS., Yang L., Rezaie AR. Receptors of the protein C activation and activated protein C signaling pathways are colocalized in lipid rafts of endothelial cells. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. 104(8). - P. 2867-72.

28. Balazs A.B., Fabian A.J., Esmon Ch.T., and Mulligan R.C. Endothelial protein C receptor (CD201) explicitly identifies hematopoietic stem cells in murine bone marrow // Blood. 2006. 107(6).-P. 2317-2321.

29. Beg A.A., Sha W.C., Bronson R.T., Ghosh S., Baltimore D. Embryonic lethality and liver degeneration in mice lacking the RelA component of NF-kB // Nature. 1995. 376. - P. 167-70.

30. Bernard G.R., Vincent J.-.L, Laterre P.-F., LaRosa S.P., Dhainaut J.-F., Lopez-Rodriguez A., et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis // N Engl J Med.- 2001. 344. P. 699-709.

31. Birukova A. A., Birukov K. G., Smurova K., Adyshev D., Kaibuchi K., Alieva I., Garcia J. G. N., Verin A. D. Novel role of microtubules in thrombin-induced endothelial barrier dysfunction // FASEB J. 2004. 18. - P. 1879-1890.

32. Bischoff S.C. Role of mast cells in allergic and non-allergic immune responses: comparison of human and murine data. // Nature reviews. 2007. 7. - P. 93-104.

33. Blanc-Brude O.P., Archer F., Leoni P., Derian C., Bolsover S., Laurent G.J., Chambers R.C. Factor Xa stimulates fibroblast procollagen production, proliferation, and calcium signaling via PARI activation//Exp Cell Res. -2005. 10;304(1). P. 16-27.

34. Bock P. E., Panizzi P., Verhamme I. M. A. Exosites in the substrate specificity of blood coagulation reaction // J Thromb Haemost. 2007. 5(1). - P. 81-94.

35. Bohuslav J., Chen L.-f., Kwon H., Mu Y., Greene W.C. p53 Induces NF-kB Activation by an IkB Kinase-independent Mechanism Involving Phosphorylation of p65 by Ribosomal S6 Kinase 1 // J Biol Chem. 2004. 279; 25(18). - P. 26115-26125.

36. Borensztajn K., Stiekema J., Nijmeijer S., Reitsma P., Peppelenbosch M., Spek A. Factor Xa Stimulates Proinflammatory and Profibrotic Responses in Fibroblasts via Protease-Activated Receptor-2 Activation // AJP 2008. 172(2). - P. 309-320.

37. Bradford M.M. A rapid sensitive method for the principle of protein-dye binding. // Anal. Biochem. 1976. 72. - P. 248-254.

38. Brohi K., Cohen M.J., Ganter M.T., Matthay M.A., Mackersie R.C., Pittet J.F. Acute traumatic coagulopathy: initiated by hypoperfusion: modulated through the protein C pathway? // Ann Surg. 2007. 245(5). - P. 812-8.

39. Buresi M.C., Buret A.G., Hollenberg M.D., Mac Naughton W.K. Activation of proteinase activated receptor 1 stimulates epithelial chloride secretion through a unique MAP kinase- and cyclooxygenase- dependent pathway // FASEB J. 2002. 16. - P. 1515-1525.

40. Bushell T. The emergence of proteinase-activated receptor-2 as a novel target for the treatment of inflammation-related CNS disorders // J Physiol. 2007. 581. -P. 7-16.

41. Camerer E., Huang W., Coughlin S.R. Tissue factor- and factor X-dependent activation of protease-activated receptor 2 by factor Vila // PNAS. 2000. 97(10). - P. 5255-5260.

42. Chen Y.H., Pouyssegur J., Courtneidge S.A. and Van Obberghen-Schilling E. Activation of Src family kinase activity by the G protein-coupled thrombin receptor in growth-responsive fibroblasts. // J Biol Chem. 1994. 269. - P. 27372-27377.

43. Cheng T., Liu D., Griffin J.H., Fernandez J.A., Castellino F., Rosen E.D., et al. Activated protein C blocks p53-mediated apoptosis in ischemic human brain endothelium and is neuroprotective //Nat Med. 2003. 9. - P. 338-342.

44. Chien E.K., Sweet L., Phillippe M., Marietti S., Kim T.T., Wolff D.A., Thomas L., Bieber E. Protease-activated receptor isoform expression in pregnant and nonpregnant rat myometrial tissue // J Soc Gynecol Investig. 2003. 10(8). - P. 460-8A

45. Church M., Shute J., Sampson A. Mast cells derived mediators. // Elsevier Health Sciences-2008. 13.-P. 189-213.

46. Cirino G., Cicala C., Bucci M.R., Sorrentino L., Maraganore J.M., Stone S.R. Thrombin functions as an inflammatory mediator through activation of its receptor. // J Exp Med. 1996. 183.-P. 821-827.

47. Cirino G., Napoli C., Bucci M.R., Cicala C. Inflammation-coagulation network: are serine protease receptors the knot? // Trends Pharmacol Sci. 2000. 21(5). - P. 170-172.

48. Coelho A.M., Ossovskaya V., Bunnett N.W. Proteinase-activated receptor-2: physiological and pathophysiological roles // Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents. -2003. 1(1).-P. 61-72.

49. Connolly A.J., Suh D.Y., Hunt T.K., and Coughlin S.R. Mice lacking the thrombin receptor, PARI, have normal skin wound healing. // Am J Pathol. 1997. 151. - P. 1199-1204.

50. Coughlin S.R. How the protease thrombin talks to cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1999. 96.-P. 11023-11027.

51. Coughlin S.R. Protease-activated receptors and platelet function // Thromb. Haemost. -1999. 82.-P. 353-356.

52. Coughlin S.R. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology // J Thromb Haemost. 2005. 3(8). - P. 1800-1814.

53. Coughlin S.R. Protease-activated receptors in the cardiovascular system // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2002. 67. - P. 197-208.

54. Coughlin S.R. Protease-activated receptors in vascular biology // Thromb. Haemost. -2001.86.-P. 298-307.

55. Coughlin S.R. Thrombin signaling and protease activated receptors // Nature. 2000. 407. , - P. 258-264.

56. Dahlback B., Villoutreix B.O. Regulation of Blood Coagulation by the Protein C Anticoagulant Pathway Novel Insights Into Structure-Function Relationships and Molecular Recognition// Arterioscler Thromb Vase Biol.-2005. 25.-P. 1311-1320.

57. Dahlbahck B., Stenflo J. The protein C anticoagulant system // In: Stamatoyannopoulos G., Majerus P.W., Perlmutter R.M., Varmus H., eds. The molecular Basis of Blood Diseases, 3rd edn. Philadelphia: W.B. Saunders Co. 2001. P. 614-656.

58. De'ry O., Corvera C.U., Steinhoff M., Bunnett N.W. Proteinase-activated receptors: novel mechanisms of signaling by serine proteases // Am. J. Physiol. 1998. 274 (43). - P. C1429-C1452.

59. Dejana E, Del Maschio A. Molecular organization and functional regulation of cell to cell junctions in the endothelium. // Thromb Haemost. 1995. 74(1). P. 309-12.

60. Dhainaut J.F., Marin N., Mignon A., Vinsonneau C: Hepatic response to sepsis: interaction between coagulation and inflammatory processes // Crit Care Med. — 2001. 29. P. S42-S47.

61. Dugina T.N., Kiseleva E.V., Glusa E., Strukova S.M. Activation of mast cells induced by agonists of proteinase-activated receptors under normal conditions and during acute inflammation in rats // Eur. J. Pharmacol. 2003. 471(2). - P. 141-147.

62. Ely E.W., Laterre P.F., Angus D.C., et al. Drotrecogin alfa (activated) administration across clinically important subgroups of patients with severe sepsis // Crit Care Med. 2003. 31. -P. 12-19.

63. Esmon C. T. Thrombomodulin as a model of molecular mechanisms that modulate protease specificity and function at the vessel surface. // Faseb J. 1995. 9. - P. 946-955.

64. Esmon C.T. Does inflammation contribute to thrombotic events? // Haemostasis. 2000. 30(2). - P. 34-40.

65. Esmon C.T. Is APC activation of endothelial cell PARI important in severe sepsis?: No. // J. Thrombosis and Haemostasis. 2005. 3. - P. 1910-1911.

66. Esmon C.T. The protein C pathway // Chest. 2003. 124. - P. 26S-32S.

67. Esmon C.T., Gu J-M, Xu J, Qu D, Stearns-Kurosawa D J., Kurosawa S.H. Regulation and functions of the protein C anticoagulant pathway // Haematologica 1999. 84. - P. 363-368.

68. Faust S.N., Levin M., Harrison O.B., Goldin R.D., Lockhart M.S., Kondaveeti S., Laszik Z., Esmon C.T., Heyderman R.S: Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis//N Engl JMed. -2001. 345. P. 408-416.

69. Feistritzer C., Lenta R., Riewald M. Protease-activated receptors-1 and -2 can mediate endothelial barrier protection: role in factor Xa signaling // J Thromb Haemost. 2005. 3. - P. 2798-805.

70. Feistritzer C., Riewald M. Endothelial barrier protection by activated protein C through PARI-dependent sphingosine 1-phosphate receptor-1 crossactivation // Blood. 2005. 105. - P. 3178-3184.

71. Fukudome K., Esmon C.T. Identification, cloning, and regulation of a novel endothelial cell protein C/activated protein C receptor // J Biol Chem. 1994. 269. - P. 26486-26491.

72. Galli S.J., Kalesnikoff J., Grimbaldeston M.A., Piliponsky A.M., Williams C.M.M., and Tsai M. Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells: recent Advances // Annu. Rev. Immunol. 2005. 23. - P. 749-786.

73. Galli S.J., Zsebo K.M. and Geissler E.N. The kit ligand, stem cell factor. // Adv. Immunol. 1994. 55. - P. 1-96.

74. Galligan L., Livingstone W., Volkov Y., Hokamp K., Murphy C., Lawler M., Fukudome K., and Smith O. Characterization of protein C receptor expression in monocytes // Br J Haematol. -2001. 115. P.408-414.

75. Ganopolsky J.G., Castellino F.J: A protein C deficiency exacerbates inflammatory and hypotensive responses in mice during polymicrobial sepsis in cecal ligation and puncture model //Am J Pathol.-2004. 165.-P. 1433-1446.

76. Gilfillan A.M. and Tkaczyk Ch. Integrated signaling pathways for mast-cell activation. // Nature reviews. 2006. 6. - P. 218-230.

77. Gorbacheva L., Pinelis V., Ishiwata S., Strukova S., Reiser G. Activated protein C prevents glutamate- and thrombin-induced activation of nuclear factor-kappa B in cultured hippocampal neurons. //Neuroscience 2010. 165(4).-P. 1138-46.

78. Grand R.J., Turnell A.S., Grabham P.W. Cellular consequences of thrombin-receptor activation // Biochem J. 1996. 313. - P. 353-68.

79. Griffin J.H., Fernandez J.A., Mosnier L.O., Liu D., Cheng T., Guo H., Zlokovic B.V. The promise of protein C // Blood Cells Mol Dis. 2006. 36(2). - P. 211-6.

80. Guma M., Ronacher L., Liu-Bryan R., Takai S., Karin M., Corr M. Caspase 1-Independent Activation of Interleukin-1 in Neutrophil-Predominant Inflammation. // ARTHRITIS & RHEUMATISM 2009. 60(12). - P. 3642-3650.

81. Haley M., Xizhong C., Minneci P.C., Deans K.J., Natanson C., Eichacker P.Q. Recombinant human activated protein C in sepsis: assessing its clinical use // Am J Med Sci. -2004. 328.-P. 215-219.

82. Hayden M.S., Ghosh S. Signaling to NF-kappaB // Genes Dev. 2004. 15; 18(18). - P. 2195-224.

83. Heikkila H., Latti S., Leskinen M., Hakala J., Kovanen P., Lindstedt K. Activated Mast Cells Induce Endothelial Cell Apoptosis by a Combined Action of Chymase and Tumor Necrosis Factor-a // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008. 28. - P. 309-314.

84. Heuer J.G., Sharma G.R., Gerlitz B., Zhang T., Bailey D.L., Ding C., Berg D.T., Perkins D., Stephens E.J., Holmes K.C., Grubbs R.L., Fynboe K.A., Chen Y.F., Grinnell B., Jakubowski136

85. J.A. Evaluation of protein C and other biomarkers as predictors of mortality in a rat cecal ligation and puncture model of sepsis // Grit Care Med. 2004. 32. - P. 1570-1578.

86. Hertzberg M. Biochemistry of factor X. // Blood Rev. 1994. 8(1). - P. 56-62.

87. Ho W.C., Dickson K.M., Barker P.A. Nuclear Factor-KB Induced by Doxorubicin Is Deficient in Phosphorylation and Acetylation and Represses Nuclear Factor-KB-Dependent Transcription in Cancer Cells // Cancer Res. 2005. 65(10). - P. 4273-81.

88. Hoffmann J.N., Vollmar B., Laschke M.W., Fertmann J.M., Jauch K-W., Menger M.D. Microcirculatory alterations in ischemia-reperfusion injury and sepsis: effects of activated protein C and thrombin inhibition // Critical Care. 2005. 9(4). - P. S33-S37.

89. Hollenberg M., Compton S.J. Proteinase Activated Receptors // Pharmacol.Rev. 2002. 54.-P. 203-217.

90. Hollenberg M.D., Houle S. Proteinases as hormone-like signal messengers // Swiss Med Wkly. -2005. 23; 135(29-30). P. 425-32.

91. Huntington J.A. Molecular recognition mechanisms of thrombin // J Thromb Haemost. -2005. 3.-P. 1861-72.

92. Isobe H., Okajima K., Harada N., Liu W., Okabe H. Activated protein C reduces stress-induced gastric mucosal injury in rats by inhibiting the endothelial cell injury // J Thromb Haemost. 2004. 2. - P. 313-20.

93. Jackson C., Xue M. Activated protein C—An anticoagulant that does more than stop clots // IJBCB 2008. 40. - P. 2692-2697.

94. Jackson M., Smith M., Smith S., Jackson C., Xue M., Little S. Activation of Cartilage Matrix Metalloproteinases by Activated Protein C // ARTHRITIS & RHEUMATISM 2009. 60(3).-P. 780-791.

95. Jacques S.L., Kuliopulos A. Protease-activated receptor-4 uses dual prolines and an anionic retention motif for thrombin recognition and cleavage // Biochem J. 2003. 376. - P. 733-740.

96. Jin G., Hayashi T., Kawagoe J., Takizawa T., Nagata T., Nagano I., Syoji M., Abe K. Deficiency of PAR-2 gene increases acute focal ischemic brain injury // J Cereb Blood Flow Metab. 2005. 25(3). - P. 302-13.

97. Joyce D.E., Gelbert L., Ciaccia A., DeHoff В., Grinnell B.W. Gene expression and profile of antithrombotic protein с defines new mechanisms modulating inflammation and apoptosis // J Biol Chem. 2001. 276. - P. 11199-11203.

98. Joyce D.E., Grinnell B.W. Recombinant human activated protein С attenuates the inflammatory response in endothelium and monocytes by modulating nuclear factor-кВ // Crit Care Med. -2002. 30(1). P. S288-S292.

99. Joyce D.E., Nelson D.R., Grinnell B.W. Leukocyte and endothelial cell interactions in sepsis: relevance of the protein С pathway // Crit Care Med. 2004. 32. - P. S280-S286.

100. Kahn M.L., Nakashini Matsui M., Shapiro M.J., Ishihara H., Coughlin S.R. Protease-activated receptors 1 and 4 mediate activation of human platelets by thrombin // J.Clin.Invest. -1999. 103. P. 879-889.

101. Kahn M.L., Zheng Y.W., Huang W., et al. A dual thrombin receptor system for platelet activation//Nature. 1998. 394. - P. 690-694.

102. Kandere-Grzybowska K., Kempuraj D., Cao J., Cetrulo C., Theoharides T. Regulation of IL-1-induced selective IL-6 release from human mast cells and inhibition by quercetin. // British J. of Pharmacol. 2006. 148. - P. 208-215.

103. Kanke Т., Takizawa Т., Kabeya M., Kawabata A. Physiology and pathophysiology of proteinase activated receptors (PARs): PAR 2 as a potential therapeutic target //J. Pharmoc. Sci.-2005. 97.-P. 38-42.

104. Karin M., Ben-Neriah Y. Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-kB activity // Ann. Rev. Immunol. 2000. 18. - P. 621-663.

105. Kawabata A. PAR2: structure, function and relevance to human diseases of the gastric mucosa. // Cambr.univ.press. 2002. P. 1462-3994.

106. Kovanen P.T. Mast cells and degradation of pericellular and extracellular matrices: potential contributions to erosion, rupture and intraplaque haemorrhage of atherosclerotic plaques // Cardiovas. Bios. 2007. 35(5). - P. 857-861.

107. Kulka M., Befus A.D. The dynamic and complex role of mast cells in allergic disease. // Arch Immunol Ther Exp (Warz) 2003. 51. - P. 111 -120.

108. Kurosawa S., Esmon C.T., Stearns-Kurosawa D.J. The soluble endothelial protein C receptor binds to activated neutrophils: involvement of proteinase-3 and CDllb/CD18 // J. Immunol. 2000. 165. - P. 4697-4703.

109. Levi M., Keller T.T., van Gorp E., and ten Cate H. Infection and inflammation and the coagulation system. // Cardiovasc. Res. 2003. 60. - P. 26-39.

110. Levi M., Poll T., Buller H.R. Bidirectional Relation Between Inflammation and Coagulation. // Circulation. 2004. 109. - P. 2698-2704.

111. Lindahl U., Pejler G., Bogwald J., and Seljelid R. A prothrombinase complex of mouse peritoneal macrophages. // Arch. Biochem. Biophys. 1989. 273. - P. 180-188.

112. Lindmark E., Tenno T., and Siegbahn A. Role of platelet P-selectin and CD40 ligand in the induction of monocytic tissue factor expression. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. 20. - P. 2322-2328.

113. Ludeman M.J., Kataoka H., Srinivasan Y., Esmon N., Esmon C.T. Coughlin S.R. PARI cleavage and signaling in response to activated protein C and thrombin. // J Biol Chem. 2005. 280. - P. 13122-13128.

114. Luo W., Wang Y., Reiser G. Protease-activated receptors in the brain: receptor expression, activation, and functions in neurodegeneration and neuroprotection. // Brain Res Rev. 2007. 56. - P. 331-345.

115. Lust M., Vulcano M., Danese S. The protein C pathway in inflammatory bowel disease: the missing link between inflammation and coagulation. // Trends Mol Med. 2008. 14(6). - P. 237-44.

116. Macfarlane S.R., Seatter M.J., Kanke T., Hunter G.D., Plevin R. Proteinase-activated receptors. // Pharmacol Rev. 2001. 53. - P. 245-282.

117. Major C.D., Santulli R.J., Derian C.K., Andrade-Gordon P. Extracellular mediators in atherosclerosis and thrombosis: lessons from thrombin receptor knockout mice. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003. 23. - P. 931-939.

118. Martorell L., Martinez-Gonzales J., Rodriguez C. Thrombin and protease-activated receptors (PARs) in atherothrombosis. // Thromb Haemost. 2008. 99. - P. 305-315.

119. Maruotti N., Crivellato E., Cantatore F., Vacca A., Ribatti D. Mast cells in rheumatoid arthritis. // Clin Rheumatol. 2007. 26. - P. 1-4.

120. Mather T., Oganessyan V., Hof P., Huber R., Foundling S., Esmon C., Bode W. The 2.8 A crystal structure of Gla-domainless activated protein C. // Embo J 1996. 15. - P. 6822-6831.

121. McLaughlin J.N., Shen L., Holinstat M., Brooks J.D., DiBenedetto E., Hamm H.E. Functional Selectivity of G Protein Signaling by Agonist Peptides and Thrombin for the Protease-activated Receptor-1. // J Biol Chem. 2005. 280(26) - P. 25048-25059.

122. McLean K.s Schirm S., Johns A., Morser J., Light D.R. FXa-induced responses in vascular wall cells are PAR-mediated and inhibited by ZK-807834. // Thromb Res. 2001. 103(4)-P. 281-97.

123. Metcalfe D.D., Baram D. and Mekori Y.A. Mast cells. // Physiol. Rev. 1997. 77. - P. 1033-1079.

124. Minhas N., Xue M., Fukudome K., Jackson C. Activated protein C utilizes the angiopoietin/Tie2 axis to promote endothelial barrier function. // The FASEB J. 2010. 24. - P. 873-881.

125. Mizutani A., Okajima K., Uchiba M., Noguchi T. Activated protein C reduces ischemia reperfusion-induced renal injury in rats by inhibiting leukocyte activation. // Blood. 2000. 95. -P. 3781-3787.

126. Molino M., Barnathan E.S., Numerof M., Clark J., Dreyer M., Cumashi A., Hoxi J.A., Schechter N., Woolkalis M., Brass L.F. Interactions of mast cell tryptase with thrombin receptors and PAR-2. // J. Biol. Chem. 1997. 272. - P. 4043-4049.

127. Moore K.L., Andreoli S.P., Esmon N.L., Esmon C.T., Bang N.U. Endotoxin enhances tissue factor and suppresses thrombomodulin expression of human vascular endothelium in vitro. //J Clin Invest. 1987. 79. - P. 124-130.

128. Moore K.L., Esmon C.T., Esmon N.L. Tumor necrosis factor leads to the internalization and degradation of thrombomodulin from the surface of bovine aortic endothelial cells in culture. //Blood.- 1989. 73.-P. 159-165.

129. Mosnier L.O., Griffin J.H. Protein C anticoagulant activity in relation to antiinflammatory and anti-apoptotic activities. // Front Biosci. 2006. 1(11). - P. 2381-99.

130. Mosnier L.O., Zlokovic B.V., Griffin J.H. The cytoprotective protein C pathway. // Blood.-2007. 109.-P. 3161-3172.

131. Murakami K., Okajima K., Uchiba M. Activated protein C attenuates endotoxin-induced pulmonary vascular injury by inhibiting activated leukocytes in rats. // Blood. 1996. 87. - P. 642-647.

132. Nakamura M., Gabazza E.C., Imoto I., Yano Y., Taguchi O., Horiki N., Fukudome K., Suzuki K., Adachi Y. Anti-inflammatory effect of activated protein C in gastric epithelial cells. // J Thromb Haemost.- 2005. 3. P. 2721-9.

133. Nakanishi-Matsui M, Zheng YW, Sulciner DJ, Weiss EJ, Ludeman MJ, Coughlin SR. PAR3 is a cofactor for PAR4 activation by thrombin. // Nature. 2000. 6; 404(6778). - P. 60913.

134. Nelken N.A., Soifer S.J., O'Keefe J., Yu T.K., Charo I.F., Coughlin S.R. Thrombin receptor expression in normal and atherosclerotic human arteries. // J Clin Invest. 1992. 90. - P. 1614-1621.

135. Nguyen M., Arkell J., and Jackson C. J. Activated protein C directly activates human endothelial gelatinase A. // J Biol. Chem. 2000. 275. - P. 9095-9098.

136. Nielsen J.S., Larsson A., Rix T., Nyboe R., Gjedsted J., Krog J., Ledet T., Tonnesen E. The effect of activated protein C on plasma cytokine levels in a porcine model of acute endotoxemialntensive. // Care Med. 2007. 33(6). - P. 1085-93.

137. Noorbakhsh F., Vergnolle N., Hollenberg M.D., Power Ch. Proteinase-activated receptors in the nervous system. // Nature rev. 2003. 4. - P. 981-990.

138. Nystedt S., Emilsson K., Wahlestedt C., Sundelin J. Molecular cloning of a potential proteinase activated receptor. // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. 91. - P.9208-9212.

139. Oganesyan V., Oganesyan N., Terzyan S., Qu D., Dauter Z., Esmon N.L., Esmon C.T. The crystal structure of the endothelial protein C receptor and a bound phospholipid. // J Biol Chem. 2002. 277. - P. 24851-24854.

140. Oka S., Gabazza E.C., Taguchi Y., Yamaguchi M., Nakashima Sh., Suzuki K., Adachi Y. and Imoto I. Role of activated protein C on Helicobacter pylori-assosiated gastritis. // Infect Immun. 2000. 68 - P. 2863-69.

141. Okabe H.S., Roth J.L., Pfeiffer C.J. A method for experimental, penetrating gastric and duodenal ulcers in rats. Observations on normal healing. // Amer. J. of Digestive disease. 1971. 16(3). - P.277-284.

142. Okajima K. Prevention of endothelial cell injury by activated protein C: the molecular mechanism(s) and therapeutic implications. // Curr Vase Pharmacol. 2004. 2(2). - P. 125-33.

143. Okajima K., Koga S., Kaji M., Inoue M., Nakagaki T., Funatsu A., Okabe H., Takatsuki K., Aoki N. Effect of protein C and activated protein C on coagulation and fibrinolysis in normal human subjects. // Thromb Haemost. 1990.19; 63(1). - P. 48-53.

144. Olejar T., Matej R., Zadinova M., Pouckova P. Proteinase-activated receptor-2 expression on cerebral neurones after radiation damage: immunohistochemical observation in Wistar rats. // Int J Tissue React. 2002. 24(3). - P. 81-8.

145. Olson E.E., Lyuboslavsky P., Traynelis S.F., McKeon R.J. PAR-1 deficiency protects against neuronal damage and neurologic deficits after unilateral cerebral hypoxia/ischemia. // J Cereb Blood Flow Metab. 2004. 24. - P. 964-971.

146. Ossovskaya V.S., Bunnett N.W. Protease-activated receptors: contribution to physiology and disease. // Physiol Rev. 2004. 84. - P. 579-621.

147. Pe'rez-Casal M., Downey C., Fukudome K., Marx G., Toh Ch. H. Activated protein C induces the release of microparticle-associated endothelial protein C receptor // Blood. 2005. 105.-P. 1515-1522.

148. Pejler G. Procoagulant and anticoagulant activities of resident and inflammatory peritoneal cells // Inflamm. Res. 1999. 48. - P. 344-350.

149. Pejler G., Abrink M., Ringvall M., Wernersson S. Mast Cell Proteases // Advances in Immunology 2007. 95(13). - P. 167-255.

150. Qu D., Wang Y., Esmon N.L., Esmon C.T. Regulated endothelial protein C receptor shedding is mediated by tumor necrosis factor-a converting enzyme/ADAM17 // J Thromb Haemost. 2006. 4 - P. 1-8.

151. Rauch B.H., Millette E., Kenagy R.D., Daum G., Clowes A.W. Thrombin- and Factor Xa-Induced DNA Synthesis Is Mediated by Transactivation of Fibroblast Growth Factor Receptor-1 in Human Vascular Smooth Muscle Cells // Circ Res. 2004. 94. - P. 340-345.

152. Ravanti L. and Kahari V.M. Matrix metalloproteinases in wound repair (review). // Int. J Mol. Med. 2000. 6. - P. 391-407.

153. Regan M., Barbul A., Schlag G., Redl H. Eds.Wound Healing, New-Yourk, Springer Verlag, 1994, 1(8).

154. Remick D.G. Pathophysiology of sepsis // Am J Pathol. 2007. 170(5). - P. 1435-44.

155. Rezaie A.R. Exosite-dependent regulation of the protein C anticoagulant pathway // Trends in Cardiovascular Medicine. 2003. 13. - P. 8-15.

156. Riewald M., Ruf W. Protease-activated receptor-1 signaling by activated protein C in cytokine-perturbed endothelial cells is distinct from thrombin signaling // J Biol Chem. 2005. 280.-P. 19808-19814.

157. Rocha S., Garrett M.D., Campbell K.J., Schumm K., Perkins N.D. Regulation of NF-jB and p53 through activation of ATR and Chkl by the ARF tumour suppressor // The EMBO J. -2005. 24.-P. 1157-1169.

158. Rohatgi T., Sedehizade F., Reymann K.G., et al. Protease-activated receptors in neuronal development, neurodegeneration, and neuroprotection: thrombin as signaling molecule in the brain//Neurosci. -2004. 10. P. 501-512.

159. Ruf W. Protease-activated receptor signaling in the regulation of inflammation // Crit Care Med. 2004. 32. - P. S287-S292.

160. Ruf W., Dorfleutner A., Riewald M. Specificity of coagulation factor signaling // J ThrombHaemost. — 2003. l.-P. 1495-1503.

161. Saito T., Bunnett N. W. Protease-Activated Receptors // NeuroMol. Med. 2005. 7. - P. 79-99.

162. Sambrano G.R., Huang W., Faruqi T., Mahrus S., Craik C., and Coughlin S.R. Cathepsin G activate protease-activated receptor-4 in human platelets // J Biol Chem. 2000. 275. - P. 6819-6823.

163. Scheffer G.L., Flens M.J., Hageman S., Izquierdo M.A., Shoemaker R.H., Scheper R.J. Expression of the vascular endothelial cell protein C receptor in epithelial tumour cells // Eur J Cancer. 2002. 38. - P. 1535-1542.

164. Schoenmakers S., Reitsma P., Spek A. Blood coagulation factors as inflammatory mediators. // Blood Cells Mol Dis. 2004. 32(2). - P. 325-33.

165. Schwartz L., Austen K., Wasserman S. Immunologic release of P-hexosaminidase and P-glucuronidase from purified rat serosal mast cells. // J Immunol. 1979. 123(4). - P. 1445-1450.

166. Shore P. A. The chemical determination of histamine. Methods // Biochem. Anal. Suppl. -1971. P. 89-97.

167. Slungaard A. Platelet factor 4 modulation of the thrombomodulin-protein C system // Crit Care Med. 2004. 32. - P. S331-S335.

168. Sokolova E., Reiser G. Prothrombin/thrombin and the thrombin receptors PAR-1 and PAR-4 in the brain: localization, expression and participation in neurodegenerative diseases // Thromb Haemost. 2008. 100(4). - P. 576-81.

169. Song D, Ye X, Xu H, Liu S. Activation of endothelial intrinsic NF-{kappa}B pathway impairs protein C anticoagulation mechanism and promotes coagulation in endotoxemic mice. // Blood. 2009. \1\\ 14(12). - P. 2521-9.

170. Steinhoff M., Vergnolle N., Young S.H. Agonists of proteinase-activated receptor-2 induce inflammation by a neurogenic mechanism //Nature Medicine. 2000. 6. - P.151-158.

171. Stiernberg J., Redin W.R., Warner W.S., Carney D.H. The role of thrombin and thrombin receptor activating peptide (TRAP-508) in initiation of tissue repair // Thromb. Haemost. 1993 70. - P.158-162.

172. Striggow F., Riek-Burchardt M., Kiesel A., et al. Four different types of protease-activated receptors are widely expressed in the brain and up-regulated in hippocampus by severe ischemia //Eur J Neurosci. 2001. 14.-P. 595-608.

173. Strukova S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation-dependent thrombosis // Front Biosci. 2006. 11. - P. 59-80.

174. Strukova S., Gorbacheva L., Storozhevykh T., Pinelis V., Smirnov M. Factor Xa protects cultured hippocampal neurons from glutamate toxicity. // J Thromb Haemost 2006. 4. - P. 1409-10.

175. Strukova S.M., Chistov I.V., Umarova B.A., Dugina T.N., Storozhevykh, T.P. Pinelis V.G., and Glusa E. Modulation of Mast Cell Activity by a Peptide Agonist of the Thrombin Receptor: Role of Nitric Oxide. // Biochemistry. 1999. 64. - P. 658-664.

176. Strukova S.M., Dugina T.N., Chistov I.V. Lange M., Markvicheva E.A., Kuptsova S., Zubov V.P., Glusa E. Immobilized thrombin receptor agonist peptide accelerates wound healing in mice // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2001. 7. - P. 325-329.

177. Strukova S.M., Dugina T.N., Khlgatian S.V., Redkozubov A.E., Redkozubova G.P., and Pinelis V.G. Thrombin-mediated events implicated in mast cell activation. // Semin. Thromb. Hemost. 1996. 22. - P. 145-150.

178. Stubbs M.T., Bode W. A player of many parts: the spotlight falls on thrombin's structure // Thromb Res. 1993. 69(1). - P. 1-58.

179. Swift S., Leger A.J., Talavera J., Zhang L., Bohm A., Kuliopulos A. Role of the PARI Receptor 8th Helix in Signaling The 7-8-1 receptor activation mechanism // J Biol Chem. -2006. 281(7).-P. 4109-4116.

180. Takano S., Kimura S., Ohdama S. and Aoki N. Plasma thrombomodulin in health and diseases. // Blood. 1990. 76. - P. 2024-2029.

181. Taoka Y., Okajima K., Uchiba M., Murakami K., Harada N., Johno M., Naruo M. Activated Protein C Reduces the Severity of Compression-Induced Spinal Cord Injury in Rats by Inhibiting Activation of Leukocytes // J. Neurosci. 1998. 18(4). - P. 1393-1398.

182. Tarnawski A.S. Cellular and molecular mechanisms of gastrointestinal ulcer healing // Dig. Dis. Sci. 2005. 50. - P. S24-S33.

183. Thon I.L., Uvnas B. Degranulation and histamine release, two consecutive steps in the response of rat mast cells to compound 48/80. // Acta. Physiol. Scand. 1967. 71(4). - P. SOS-SIS.

184. Toltl L., Swystun L., Pepler L., Liaw P. Protective effects of activated protein C in sepsis. // Thromb Haemost- 2008. 100. P. 582-592.

185. Ubl J.J., Sergeeva M., Reiser G. Desensitisation of protease-activated receptor-1 (PAR-1) in rat astrocytes: evidence for a novel mechanism for terminating Ca2+ signalling evoked by the tethered ligand // J Physiol. 2000. 1; 525(2). - P. 319-30.

186. Uehara A., Muramoto K., Takada H., and Sugawara S. Neutrophil serine proteinases activate human nonepithelial cells to produce inflammatory cytokines through protease-activated receptor 2 // J Immunol. 2003. 170. - P. 5690-5696.

187. Van de Wouwer M., Collen D., Conway E. Thrombomodulin protein C - EPCR system: integrated to regulate coagulation and inflammation. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2004. 24. -P. 1374.

188. Vergnolle N. Protease-activated receptors and inflammatory hyperalgesia // Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro. 2005. 100(1). - P. 173-176.

189. Vergnolle N. Proteinase-activated receptors (PARs) in infection and inflammation in the gut. // IJBCB 2008. 40. - P. 1219-1227.

190. Vergnolle N. Review article: proteinase-activated receptors-novel signals for gastrointestinal pathophysiology // Aliment Pharmacol Ther. 2000. 14. - P. 257-266.

191. Vergnolle N., Ferazzini M., D'Andrea M,R„ Buddenkotte J„ Steinhoff M. Proteinase-activated receptors: novel signals for peripheral nerves // Trends Neurosci. 2003. 26. - P.496-500.

192. Versteeg H.H., Spek C.A., Richel D.J., Peppelenbosch M.P. Coagulation factors Vila and Xa inhibit apoptosis and anoikis // Oncogen. 2004. 15; 23(2). - P. 410-7.

193. Villegas-Mendez A, Monies R, Ambrose LR, Warrens AN, Laffan M, Lane DA. Proteolysis of the endothelial cell protein C receptor by neutrophil proteinase 3. // J Thromb Haemost. 2007. 5(5). - P. 980-8.

194. Vu T.K., Hung D.T., Wheaton V.I., et al. Molecular cloning of a functional thrombin receptor reveals a novel proteolytic mechanism of receptor activation // Cell. 1991. 64. - P. 1057-1068.

195. Wang H., Babic A., Mitchell H., Liu K., Wagner D. Elevated soluble ICAM-1 levels induce immune deficiency and increase adiposity in mice. // The FASEB J. 2005. 7. — P. 1-18.

196. Wang H., Reiser G. Thrombin signaling in the brain: the role of protease-activated receptors // Biol Chem. 2003. 384. - P. 193-202.

197. Wang H., Ubl J.J., Strieker R., et al. Thrombin (PAR-l)-induced proliferation in astrocytes via MAPK involves multiple signaling pathways // Am J Physiol Cell Physiol. 2002. 283.-P. 1351-1364.

198. Xu H., Gonzalo J.A., St Pierre Y., Williams I.R., Kupper T.S., Cotran R.S., Springer T.A., Gutierrez-Ramos J.C. Leukocytosis and resistance to septic shock in intercellular adhesion molecule 1-deficient mice // J Exp Med. 1994. 180(1). - P. 95-109.

199. Xu J., Qu D., Esmon N.L., Esmon C.T. Metalloproteolytic Release of Endothelial Cell Protein C Receptor // J Biol Chem. 2000. 275(8):25. - P. 6038-6044.

200. Xue M., Campbell D., Jackson CJ. Protein C is an autocrine growth factor for human skin keratinocytes // J Biol Chem. 2007b. 4;282(18). - P. 13610-6.

201. Xue M., March L., Sambrook P.N., Fukudome K., and Jackson C. J. EPCR is overexpressed in RA synovium and mediates the anti-inflammatory effects of APC in RA monocytes. // Ann Reum Dis. 2007c. 66(12). - P. 1574-80.

202. Xue M., Smith M., Little C., Sambrook P., March L., Jackson C. Activated protein C mediates a healing phenotype in cultured tenocytes. // J. Cell Mol Med. 2009. 13(4). - P. 74957.

203. Xue M., Thompson P., Kelso I., and Jackson C. Activated protein C stimulates proliferation, migration and wound closure, inhibits apoptosis and upregulates MMP-2 activity in cultured human keratinocytes // Exp Cell Res. 2004. 299. - P. 119-127.

204. Zeng W., Matter W.F., Yan S.B. et al.: Effect of drotrecogin alfa (activated) on human endothelial cell permeability and Rho kinase signaling // Crit Care Med. 2004. 32. - P. S3 02-S308.