Вовлеченность полиморфизмов генов цитохромов Р450 эпоксигеназ в развитие гипертонической болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Быканова, Марина Алексеевна

• Быканова, Марина Алексеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Быканова, Марина Алексеевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Современное видение этиологии и патогенеза гипертонической болезни

1.2. Достижения в области генетики гипертонической болезни

1.3. Эпоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты (АК) и роль эпоксиэйкозатриеновых кислот в регуляцию сосудистого гомеостаза

1.4. Генетико-биохимическая характеристика цитохромов Р450 семейства 2

1.5. Влияние ДНК полиморфизмов генов СУР2Л, СУР2С8, СУР2С9 и СУР2С19 на развитие сердечно-сосудистых заболеваний

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Общая характеристика материала исследования

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Молекулярно-генетические методы

2.2.2. Статистические методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Общая характеристика частот аллелей и генотипов цитохромов Р450

семейства 2 и их связь с развитием гипертонической болезни у жителей Центрального России

3.2. Анализ ассоциации полиморфизмов генов системы цитохромов Р450

эпоксигеназ с риском развития гипертонической болезни

3.3. Гендерные особенности в ассоциациях полиморфизмов генов системы

цитохромов Р450 эпоксигеназ с риском развития гипертонической болезни

3.4. Роль взаимодействия между генами цитохромов Р450 эпоксигеназ в формировании предрасположенности к гипертонической болезни

3.5. Анализ гаплотипов, неравновесия по сцеплению и гаметических корреляций между ДНК-полиморфизмами и риск развития гипертонической болезни

3.6. Биоинформатический анализ регуляторного потенциала полиморфизмов генов CYP2J2, С^2С8, С^2С9 и С^2С19

Глава 4. Заключение

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

113

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АК - арахидоновая кислота

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ГБ - гипертоническая болезнь

ИБС - ишемическая болезнь сердца

МФЗ - мультифакториальные заболевания

НО - наследственная отягощенность

ПАГ - первичная артериальная гипертензия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РХВ - равновесие Харди-Вайнберга

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ЭГ - эссенциальная гипертензия

СУР2С8 - цитохром Р-450, семейство 2, подсемейство С, представитель 8 СУР2С9 - цитохром Р-450, семейство 2, подсемейство С, представитель 9 СУР2С19 - цитохром Р-450, семейство 2, подсемейство С, представитель 19 СУР232 - цитохром Р-450, семейство 2, подсемейство I, представитель 2 ЕЕТs - эпоксиэйкозатриеновые кислоты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вовлеченность полиморфизмов генов цитохромов Р450 эпоксигеназ в развитие гипертонической болезни»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Гипертоническая болезнь (ГБ) - является одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), основным проявлением которого является устойчивое повышение систолического/диастолического давления, оказывающее влияние на все системы органов [Чазов Е.И., 1997; Гогин Е.Е., 2003]. На основе статистических данных Минздрава России, уровень заболеваемости ГБ в РФ в течение последних лет наблюдался стабильно высокий, на уровне 40% от общего числа населения [Александрова Г.А., Поликарпов А.В., 2016]. В абсолютном количестве это более 58 млн. человек. ГБ опасна своими сопутствующими заболеваниями, увеличивая риск возникновения острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта, ишемической болезни сердца [Гармаш В.Я. и др., 2010].

Этиология ГБ сложна, и в данное время ведущая концепция говорит о многофакторности заболевания. Психоэмоциональный стресс [Ланг Г.Ф., 1950; Чернова И.М. и соавт., 2012], нарушение структуры и функций клеточных мембран, которое сказывается на ионном транспорте и повышении внутриклеточного содержания некоторых ионов [Постнов Ю.В., 1998], задержка Na2+ в почках, повышение активности симпатической системы, ренин-ангиотензиновой системы, гиперинсулинемия, нарушение функционального состояния эндотелия [Шляхто Е.В, 2002], а также особенности регулировки генами данных явлений можно назвать главными факторами возникновения ГБ. В результате их совместного влияния возрастает периферическое сопротивление сосудов и сердечный выброс, что формирует устойчивое повышение давления [Тарловская Е.И., 2002].

В связи с большим числом средовых факторов, вовлеченных в патогенез ГБ, выявлено также и большое число генов-кандидатов предрасположенности к

заболеванию. Наиболее изученными являются мутации генов АПФ, ангиотензина, ренина, аддуцина и др. [Чистяков Д.А. и др., 2001; Padma G. et al., 2014], а также гены, имеющие отношение к регуляции сосудистого тонуса [Kusec R., 2013; Kooffreh M.E., 2013].

Существует множество мнений на счет основного патогенного фактора формирования ГБ. Ряд авторов связывают это с загрязнением окружающей среды и формированием неправильного образа жизни - курение, гиподинамия и многое другое [Brook et al., 2009; Foraster et al., 2014]. Но, в итоге, даже не смотря на установленные рисковые факторы и все больший прогресс медицины, количество больных ГБ не только не уменьшается, но продолжает расти. В связи с этим имеется необходимость в изучении новых путей диагностики и лечения. В настоящее время одним из актуальных направлений в изучении патогенеза ССЗ является недавно открытый класс жирных кислот, который представляет собой группу биологически активных веществ, регулирующих сосудистый тонус и контролирующих функционирование сердечно-сосудистой системы. Подобное их действие представляет собой многообещающий путь к разработке лечения различных форм ССЗ, и ГБ, в частности [Полоников А.В. и др., 2016].

Данная работа посвящена изучению вовлеченности генов системы цитохром P450 эпоксигеназы в патогенез гипертонической болезни. До сих пор комплексного анализа по влиянию этой системы на риск развития ГБ не проводилось. Производные АК - эпоксиэйкозатриеновые кислоты, образованные путем преобразования с помощью ферментов цитохромов, также до сих пор не были подробно изучены в направлении их влияния на развитие ГБ.

Степень разработанности темы

Активность работы системы цитохром P450 эпоксигеназ и их экспрессия в различных тканях сильно варьирует, причины этого сложны и не выяснены окончательно. Исследования показали участие эпоксиэйкозатриеновых кислот

в регуляции гипертонии, в развитии инфаркта миокарда и других повреждений сердца, развитии воспаления. [Chen C., Wang D.W., 2013; Westphal C. et al., 2011]. В связи с этим гены, кодирующие систему цитохром P450 эпоксигеназ, рассматриваются как возможные кандидаты, вносящие вклад в развитие ГБ.

Однако при анализе результатов генетико-эпидемиологических исследований на различных популяциях обнаруживаются противоречивые данные [Wu S.N. et al, 2007; Сиротина С.С. и др., 2016]. Объяснить это можно генетической гетерогенностью исследуемых популяций, особенностями отбора участников исследования.

Но необходимо отметить, что в последние годы количество публикаций, посвященных изучению влияния системы цитохром P450 эпоксигеназ на развитие ССЗ и ГБ, в частности, растет [Zhu Q. et al., 2013; Mark K.D., 2014; Yan H. et al., 2015; Geng S. et al., 2017].

Вышеизложенное говорит о необходимости комплексного анализа вовлеченности полиморфных вариантов генов системы цитохром P450 эпоксигеназ в развитие ГБ.

Цель исследования.

Провести комплексный анализ полиморфизмов генов цитохромов Р450 эпоксигеназ, вовлеченных в метаболизм эпоксиэйкозатриеновых кислот, и их вклада в развитие гипертонической болезни у жителей Центральной России.

Задачи исследования:

1. Изучить частоты аллелей цитохромов Р450 подсемейств 2J и 2С и оценить их ассоциации с риском развития гипертонической болезни у жителей Центральной России.

2. Установить различия во взаимосвязях полиморфизмов генов цитохромов Р450 эпоксигеназ с риском развития гипертонической болезни у мужчин и женщин.

3. Дать оценку роли взаимодействия между генами цитохромов Р450 эпоксигеназ в формировании предрасположенности к гипертонической болезни.

4. Провести анализ гаплотипов, неравновесия по сцеплению между полиморфизмами генов цитохромов Р450 эпоксигеназ и оценить их связь с риском развития гипертонической болезни.

5. С помощью биоинформатического анализа оценить регуляторный потенциал исследованных ДНК-полиморфизмов генов СУР2^, СУР2С8, СУР2С9 и СУР2С19.

Научная новизна

Впервые исследованы частоты аллелей и генотипов полиморфизмов генов цитохрома Р450 семейства 2 и оценена их связь с риском развития гипертонической болезни у жителей Центрального России. Впервые охарактеризованы проявления специфики полиморфных вариантов генов цитохромов Р450 эпоксигеназ с точки зрения предрасположенности к ГБ. Впервые установлено, что взаимодействия между генами цитохромов Р450 семейства 2 составляют значимую основу для формирования предрасположенности к гипертонической болезни.

Научно-практическая значимость работы

Полученные результаты могут быть применены при разработке новых мишеней для таргетной терапии ГБ, а также при создании панелей для тестирования генетической предрасположенности и при формировании курса лечения на основе генетического портрета человека. Данное исследование может быть полезным для практической деятельности врача-генетика, терапевта, кардиолога, позволит создать оптимальный и эффективный план лечения. Также результаты исследования могут применяться в курсах генетики, биохимии, физиологии в медицинских вузах.

Методология и методы исследования

Методология исследования состояла в изучении полиморфных вариантов генов цитохромов Р450 эпоксигеназ (СУР2Л, СУР2С8, СУР2С9 и СУР2С19) на риск развития ГБ в общей выборке и в зависимости от пола, а также в выявлении механизмов воздействия данных полиморфизмов на патогенез ГБ.

Степень достоверности материалов исследования

Степень достоверности исследования определяется достаточным числом участников исследования (1558 человек: 913 пациента с ГБ, 645 контрольная группа), группы пациентов с ГБ и контроля были сопоставимы по полу и возрасту. Диагностирование ГБ производилось квалифицированными врачами-кардиологами в соответствии с рекомендациями ВНОК. Статистический анализ проведен с использованием современных методов статистической обработки.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизмы генов цитохромов Р450 эпоксигеназ являются важной компонентой генетической предрасположенности к гипертонической болезни у жителей Центральной России.

2. Взаимосвязь полиморфизмов генов цитохромов Р450 эпоксигеназ с риском развития гипертонической болезни характеризуется выраженными половыми различиями в предрасположенности к заболеванию.

3. Значительный вклад в предрасположенность к гипертонической болезни вносят взаимодействия между генами цитохромов Р450 эпоксигеназ.

4. Полиморфизмы генов цитохромов Р450 эпоксигеназ являются функционально значимыми вариантами и их регуляторный потенциал может определяться влияниями широкого спектра транскрипционных факторов и микроРНК, многие из которых могут быть патогенетически связаны с развитием гипертонической болезни.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертационного исследования доложены на VII Международной научной конференции молодых ученых-медиков «Молодежная наука и современность» (Курск, 2013), Международной научно-практической конференции, посвященной 81-летию Курского государственного медицинского университета и 50-летию фармацевтического факультета «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2016г.), 3-ей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2016), 26-ом съезде European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Париж, 2016), IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика» (Москва, 2017).

По результатам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из которых 3 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций результатов диссертационных исследований.

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры биологии, медицинской генетики и экологии Курского государственного медицинского университета с участием сотрудников кафедр биохимии, патофизиологии, фармакологии и внутренних болезней.

Внедрение результатов в практику

Результаты работы рекомендованы к введению в практические курсы на кафедре биологии, медицинской генетики и экологии, таких как «биология», «медицинская генетика» и «клиническая генетика» ФГБОУ ВО КГМУ.

Личный вклад автора

Диссертантом выполнен анализ отечественных и зарубежных источников по теме исследования, на основе данного анализа сделан литературный обзор. Диссертантом лично проведено выделение геномной ДНК из базы крови, имеющейся в распоряжении НИИ генетической и молекулярной эпидемиологии на выборке из 1558 человек. Автором выполнено

генотипирование данной выборки на базе Томского НИИ Медицинской генетики в Центре коллективного пользования «Медицинская геномика» на масс-спектрометре MassARRAY Analyzer 4 (Seqeunom). Кроме того, автором проведены статистическая обработка полученных данных, интерпретация и описание результатов и подготовка основных публикаций.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертационная работа имеет следующую структуру: введение, литературный обзор, глава материалов и методов исследования, заключительная глава посвящена результатам собственных исследований и заключение имеющее вид обсуждения полученных результатов, выводы, список литературы и приложения. Работа представлена на 131 странице машинописного текста, содержит 23 таблицы и 8 рисунков. Библиографический список используемой литературы включает 180 источников, из которых 123 зарубежные.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современное видение этиологии и патогенеза гипертонической

болезни

Под гипертонической болезнью понимается стойкое хроническое повышение АД до 140/90 мм рт. ст. и более [Чазов И.Е., 2010]. Большинство (около 90%) артериальных гипертензий (АГ) представляют собой эссенциальную или первичную гипертензию, тогда как остальные случаи АГ связаны с вторичным повышением уровня артериального давления на фоне некоторых заболеваний (симптоматические АГ), таких как болезни почек, атеросклероз почечных артерий, тромбозы почечных вен, гиперальдостеронизм, коарктация аорты, феохромоцитома, энцефалит, панкреатит, тиреотоксикоз и др. [Кушаковский М.С., 1983]. Зачастую название артериальная гипертензия используется в качестве синонима ГБ [Чазов Е.И., 1997].

О таком заболевании как АГ знали еще в 19 веке, и до появления измерительных приборов её диагностировали по некоторым патологическим признакам: гипертрофии миокарда левого желудочка, напряженному пульсу и т.д. [Чазов Е.И.,1992]. Привычный аускультативный способ измерения АГ был введен русским ученым Н.А. Коротковым. С середины XIX века стало формироваться представление о взаимном влиянии на развитие данного заболевания поражения почек и сердца [УоШаМ F. et а1., 1914; Геловани К.А., 1971]. Впоследствии АГ стали связывать в основном с поражением сосудов и эндокринной системы [Кнаппе Г., 1988].

В 20-е годы советский врач-терапевт Ланг Г.Ф. ввел термин «гипертоническая болезнь», т.е. гипертония стала рассматриваться как самостоятельное заболевание, не связанное с патологическими процессами в других органах. Также им была сформулирована нейрогенная теория АГ, которая также была поддержана и, в последующем, развита другим советским

ученым врачом А.Л. Мясниковым [Мясников А.Л., 1965]. Согласно теории Ланга, гипертоническая болезнь или гипертония возникает как следствие хронического нервно-психического напряжения (невроза), которое, в конечном счете, приводит к стойкому возбуждению гипоталомических вегетативных центров регуляции кровообращения и усиленному тоническому сокращению сосудов [Ланг Г.Ф., 1950]. Соматическая нервная система также находится в тесной связи с теми системами, которые оказывают непосредственное влияние на развитие ГБ. Гиперактивность СНС изменяет активность РААС, повышает объем циркулирующей крови, нарушает центральную регуляцию АД [Ахадов Ш. В. и др., 2009].

В нашей стране проблемами этиологии и патогенеза артериальной гипертонии занимались Е.М. Тареев, Н.А. Ратнер, М.С. Кушаковский, Г.Г. Арабидзе, Ю.В. Постнов и другие известные ученые [Ратнер Н. А.,1974; Кушаковский М.С., 1977; Арабидзе Г.Г. 1999; Постнов Ю.В., 1987].

Существенное влияние на формирование ГБ принадлежит гормонам и другим биологически активным веществам, обладающим гипертензивными свойствами. В первую очередь, к таким гормонам можно отнести те, которые непосредственно участвуют в регуляции функций сердечно-сосудистой системы, а именно: брадикинин, ангиотензин, глюкокортикоидные гормоны [Фелиг Ф. и др., 1985]. Отдельными авторами подчеркивается патогенетически значимое для развития АГ снижение продукции половых гормонов и связанное с ним ослабление вазопротективного действия, а также влияния локальных нейрогуморальных систем (почечной, мозговой, сердечной, сосудистой) на гемодинамику [Постнов Ю. В. и др., 1987; Шляхто Е.В. и др. 2002].

Сосудистый эндотелий представляет собой систему, которая способна поддерживать сосудистый гомеостаз путем регуляции тонуса сосудов, транспорта веществ внутрь сосудистой стенки или, наоборот, защищая сосуды от неблагоприятного воздействия различных включений в составе общего тока

крови, участвуя в восстановлении поврежденных участков [Ахадов Ш. В. и др., 2009].

Одним из нарушений, патогенетически связанных с развитием АГ, является тканевая инсулинорезистентность. Инсулин стимулирует транспорт глюкозы в регуляторные клетки, имеющие связь с ядрами гипоталамуса, что ведет к повышению активности симпатической нервной системы, что в дальнейшем усиливает секрецию ренина, обратное всасывание натрия и задержку жидкости. Стойкий повышенный тонус симпатической системы ведет к нарушению в работе капилляров и снижению их численности. Это снижает число работающих миоцитов, которые являются основными потребителями глюкозы, что способствует повышению инсулинорезистентности [Reaven G.M., 1988; Kaplan N.M., 1989; Henefeld M. et al., 1980].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), контролируя водно-солевой обмен, также вносит вклад в патогенез ГБ. При активации этой системы ангиотензин II, образовавшийся из ангиотензина I, формирует внутриклубочковую и системную гипертензию, вызывает замену паренхимной ткани на соединительную и фиброз почечной ткани, уменьшает скорость фильтрации в клубочковой зоне, вызывает констрикцию коронарных артерий, изменение стенок сосудов и миокарда, влияет на секрецию альдостерона, стимулирует выделение антидиуретического гормона. В итоге это влечет повышение обратного всасывания воды и натрия [Muller D.N., Luft F., 2006; Daien V. et al., 2012]. Альдестерон (АС), вырабатываемый надпочечниками, регулирует мембранный ионный транспорт и также способен увеличивать обратное всасывание воды и натрия, повышая общий объем циркулирующей крови. Он действует на процессы местного воспаления в эндотелии мелких артерий, увеличивает синтез коллагена, способствует патологическому изменению сердечно-сосудистой системы [Kupari M. et al., 1998].

Причиной дисфункции эндотелия могут быть нарушения в синтезе и продукции оксида азота, который является ингибирующим фактором роста.

При его недостатке происходит увеличение продукции факторов роста -различных вазоактивных веществ, которые приводят к ремоделированию сосудов. Накопление свободных радикалов может привести к понижению активности оксида азота [Шулутко Б.И., 2001; Po^ K.K. et al., 2013]. Длительное отсутствие достаточного количества NO может привести к формированию АГ, атеросклерозу и другим поражениям сердечно-сосудистой системы [Vanhoutte P.M., 1996].

В качестве факторов риска развития ГБ рассматриваются различные факторы среды, такие как курение, избыточное употребление алкоголя и поваренной соли, гиподинамия, хронический стресс и связанное с ним психическое перенапряжение, а также такие факторы как пол, возраст и ожирение [Тарловская Е.И., 2002; Краевский Е.В. и др., 1988].

Начиная с 30-х годов прошлого столетия, формируются представления о значимости наследственной компоненты предрасположенности к артериальной гипертензии и, фактически, начинает развиваться генетическая концепция АГ [Пандиков Г.А., 1927]. Изучая наследственные факторы и некоторые условия окружающей среды, влияющие на развитие ГБ, Дж. Пикеринг полагал, что неблагоприятные факторы внешней среды проявляют эту особенность генотипа у лиц, предрасположенных к эссенциальной гипертензии [Pickering G., 1977].

Обоснованность положения о значимой роли генетических факторов при ГБ укрепилась многочисленными экспериментальными данными, продемонстрировавшими системные нарушения транспорта катионов через плазматические мембраны клеток различных типов, в том числе непосредственно вовлеченных в регуляцию сосудистого тонуса и АД [Постнов Ю.В., Орлов С.Н., 1987]. Согласно данной концепции генетическая компонента является основой для формирования нарушений ионтранспортной функции и структуры цитоплазматических мембран клеток, конечным итогом которых является накопление кальция внутри клеток [Постнов Ю. В. 2001, Постнов Ю. В. 2004, Гайтон А. и др., 2008]. В последующем патогенетическая значимость

мембранной концепции патогенеза ГБ была подтверждена в работах Емельяновой О.Г. [Емельянова О.Г., 1999], Бабкиной Л.А. [Бабкина Л.А., 2002] и Ушачева Д.В. [Ушачев Д.В., 2011].

После активации адаптивных реакций, выделяются различные клеточные факторы роста, приводящие к гипертрофии и гиперплазии гладкомышечной ткани сосудов и сердечной мышцы. Все эти патологические изменения приводят к сужению просвета сосудов и повышенной сократимости, а значит -поддерживают гипертензию [Шляхто Е.В. и др., 2002]. Повышенное АД увеличивает напряжение желудочка, приводит к повреждению миокарда продуктами свободнорадикального окисления [Сологуб Т.В. и др., 2008]. В свою очередь это ведет к нарушению гемодинамики, и, в длительной перспективе, приводит к повышенному синтезу альдостерона, повышенному обратному всасыванию натрия, задержке воды, затем происходит истощение депрессорных механизмов почек (изменение уровня простагландина Е2, брадикинина, калликреина), сосудов (дофаминэргическая сосудистая системы, окись азота) и сердца (предсердный натрийуретический фактор) [Бычина Е.С., 2014].

Таким образом, ГБ можно отнести к полиэтиологическим заболеваниям со сложным патогенезом, вклад в который вносят изменения не только в сердечно-сосудистой системе, но и нервной и выделительной системах, одним из основных факторов развития заболевания является генетическая предрасположенность.

1.2. Достижения в области генетики гипертонической болезни

Существует большое количество теорий формирования ГБ, патогенез заболевания сложен, но является очевидным тот факт, что болезнь имеет мультифакторную природу [Пузырев В.П., 2008]. При использовании генеалогического метода был установлен феномен «семейной кумуляции», что объясняет отягощение средовых факторов генетическую составляющую [Пузырев В.П., 2003]. Отягощенный семейный анамнез является значимым

фактором при прогнозировании риска возникновения ГБ [Глотов А.С., 2007]. Также наследственную детерминацию можно обнаружить при изучении конкордантности уровня АД для пар монозиготных и дизиготных близнецов одного и того же пола, вклад генетической компаненты отмечается до 70% [Шарандак А.П. и др, 2002; Padmanabhan S., 2012].

О вкладе гена судят по силе его влияния на клинические проявления болезни, по этому гены системы РААС расцениваются как основные гены -кандидаты, вносящие вклад в предрасположенность к появлению ГБ [Реге1га Т.У. et а!., 2008]. Полиморфизм ББ гена АСЕ, основным маркером которого является наличие или отсутствие определенного фрагмента ДНК, дает стойкую ассоциацию с развитием ГБ и гипертрофией миокарда левого желудочка у европейской популяции [Шулутко Б. И., 2000; РиПшапп V. О. et а!., 2005]. Подтверждено это было и на китайской выборке, где также установлена ассоциация аллеля Б с риском развития ГБ [Zhan ^ et а!., 2008].

Вместе с генами АСЕ функциональное состояние РААС определяет и полиморфизм А1166С гена рецепторов 1 типа ангиотензина II (АОТШ) [Ташак S. et а!., 2009]. Из двух вариантов в позиции 1166 аллель С указывается как преобладающий у больных ГБ [Кати1атеп К. et а!., 1999; К1киуа М. et а!., 2003]. В России проведены несколько исследований, в которых наблюдался тот же результат, аллель С была ассоциирована с повышенным риском развития ГБ [Чистяков Д. А. с соавт., 2000; Бойцов С. А., Линчак Р. М., 2003].

Ген ангиотензина (АОТ) имеет множество полиморфных вариантов, наиболее изученными из них, с точки зрения влияния на патогенез ГБ, являются М235Т, Т174М Уеипетайге X. et а!., 1992; Чистяков Д. А. с соавт, 1999; Образцова Г. И. с соавт., 2006]. Для них характерны замены в белке ангиотензиногене в позиции 235 аминокислотной последовательности аминокислоты метионина на триптофан и замена в позиции 174 замещение аминокислоты триптофана на метионин, соответственно. Исследования их влияния проводились на большом количестве различных этнических

популяций, в частности, в московской популяции ассоциация между полиморфизмом Т174М и ГБ была установлена [Чистяков Д. А. c соавт, 1999]. Но результаты полученные на хорватской популяции говорят об отсутствии ассоциаций полиморфных вариантов М235Т и Т174М с развитием заболевания [Barbalica M. et al., 2006]. На европейских популяциях было проведено два крупных исследования, включавших в первом случае более 5 тысяч человек, из которого следовало, что риск появления ГБ у индивидов, имеющих аллель 235Т, возрастает соответственно на 15 % [Kunz R. et al., 1997]. Наибольшая по численности выборка, взятая для рассмотрения влияния данных генов - это выборка на монголоидной популяции, состоящая более чем из 26818 человек. В ней был подтвержден повышенный риск развития ГБ для носителей аллелей 174М полиморфизма Т174М и М235 полиморфизма М235Т гена AGT [Pereira T. V. et al., 2008]. Вышеперечисленные генетические маркеры используются для диагностики предрасположенности к ГБ, а также риска возникновения инфаркта миокарда. [Lin R. et al., 2012].

Еще одним важным маркером предрасположенности к ГБ является полиморфизм А1166С гена AGTR1. Он кодирует рецепторы к ангиотензину II и определяет активность РААС [Tamaki S. et al., 2009]. В позиции 1166 аденин заменяется на цитозин, что ведет к изменению регуляции экспрессии гена с помощью микроРНК miR155, которая способна связываться только с матричной РНК синтезированной с аллелем А [Sethupathy P. et al., 2007]. Исследования проведенные на различных этнических популяциях подтверждают увелечение доли аллеля С у пациентов с ГБ в сравнении со здоровыми индивидами [Чистяков Д. А. и др., 2000; Kikuya M. et al., 2003].

Полиморфный вариант AGTR2 в котором гуанин заменен на аденин в позиции 1675 также влияет на регуляцию экспрессии гена. При этом действуют другие механизмы влияния, аллель G позволяет экспрессировать на высоком уровне ген и увеличивает количество рецепторов ангиотензина II. Генотипы

А/А и G/A были ассоциированы с повышением риска ГБ [Kuznetsova T. et al., 2006; Yamada T. et al., 1996].

Сигнальные молекулы, занимающиеся передачей информации от мембранных рецепторов в ядро клетки и приводящие к стимуляции пролиферации сосудистого эндотелия и гладких мышц представляют собой группу G-белков [Poch E. et al, 2000]. Этот белок состоит из трех субъединиц, кодируют эти составные части более 20 генов [Wettschureck N. et al., 2005]. Полиморфные варианты некоторых их них наиболее явно показывают зависимость заболевания от присутствия или отсутствия определенного аллеля. К примеру, ген GNfi3 во многих исследованиях отмечается как имеющий ассоциацию с развитием ГБ [Siffert W., 2003; Dzida G. et al., 2002].

Белок аддуцин, влияющий на активность транспорта ионов через мембрану, располагается в мембране клеток почечных канальцев и исследуется для выявления предрасположенности к солечувствительной ГБ. Полиморфизм G1378T дает замену гуанина на тимин, что приводит к изменению белка и такая его форма активирует Na+, К+-АТФазу, что приводит к задержке натрия в организме, что запускает механизм развития гипертензии [Efendiev R. et al, 2004]. Для полиморфизма G460W замена в 460 положении глутамина на триптофан приводит к увеличению обратного всасывания натрия в канальцах нефронов, низкому уровню ренина в плазме и повышению чувствительности к соли [Bianchi G. et al., 1994; Huang X. H. et al., 2007].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Быканова, Марина Алексеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова, Г.А. Заболеваемость всего населения России в 2015 году: Статистические материалы / Г. А. Александрова, А. В. Поликарпов. - М., 2016. - 139с.

2. Алмазoв, В.А. Apтepиальнaя гипeртeнзия / B. A. Aлмазoв, Е. В. Шляxтo // Клин. мeдицина. - 1990. - № 12. - С. 88-94.

3. аааАссоциация полиморфизма -844G>A гена каталазы с повышенным риском развития артериальной гипертонии у курильщиков / О. Ю. Бушуева [и др.] // Терапевтический архив. - 2016. - Том 88, № 9. - С. 50-54.

4. Бабкина, Л. А. Исследование количественного содержания аминокислотного спектра белков мембран эритроцитов при гипертонической болезни и роли генетических и средовых факторов в его детерминации : дис. ... канд. мед. наук : 03.00.04 / Людмила Александровна Бабкина. - Курск, 2002. - 166 с.

5. Браунвальд, Е., К. Внутренние болезни. Книга 2 / Е. Браунвальд, К. Дж. Иссельбахер, Р. Г. Петерсдорф. - М : Медицина, 1993. - 544 с.

6. Бычина, Е.С. Состояние сосудистого русла у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с метаболическим синдромом и субклиническим гипотиреозом: дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 ; 14.01.02 / Екатерина Сергеевна Бычина - Москва, 2014. - 140 с.

7. Вейр, Б. Анализ генетических данных. Дискретные генетические признаки. / Б. Вейp. - М.: Мир, 1995. - 400 с.

8. Вoвлeчeннoсть пoлимopфизмoв гета СУР232 эпoкcигeнaзы apaxидoнoвoй кислоты в фopмиpoвaниe пpeдpacпoлoжeннocти к ишeмичeскoй бoлeзни сepдцa у русских: пилотное исследование / С. С. Сиротина [и др.] // 3-я Всероссийская нaучнo-пpaктичecкaя конференция с междутародным учacтиeм «Медико-биологические aспeкты мультифaктopиaльнoй пaтoлoгии», Курск, 17-19 мaя 2016 г. - Курск, 2016. - С. 94-95.

9. Гайтон, А. Медицинская физиология / А. Гайтон, Дж. Холл. - М.: Логосфера, 2008. — 1296 с.

10. Гармаш, В. Я. Гипертоническая болезнь : учебное пособие / В. Я. Гармаш, О. М. Урясьев, К. В. Труфанов. - Рязань: РГМУ, 2010. - 89 с.

11. Геловани, К.А. Артериальная гипертония при аномалиях развития почки / К.А. Геловани // Сборник трудов института клинической и экспериментальной кардиологии им. М.Д. Цинамзгваришвили МЗ ГССР. — Тбилиси, 1971. - Т. 10-11. - С. 77-80.

12. ^гин, E.E. Гипepтoничecкaя бoлeзнь: нoвoe в диaгнocтикe и лeчeнии. Клиничecкaя oцeнкa ^ичин и мeхaнизмoв развития / E.E. ^гин. - М.: Извecтия,1997. - 400 с.

13. ^гин, E.E. Гипepтoничecкaя бoлeзнь - ocнoвнaя ^ичита, oпрeдeляющaя сepдeчнo-cocудиcтую зaбoлeвaeмocть и cмepтнocть в cтpaнe / E. E. Гoгин // Тeрaпeвтичecкий aрxив. - 2003. - Т. 75, №9. - С. 31-36.

14. Емeльянoвa, O. Г. Иccлeдoвaниe рoли гeнeтичecких и cpeдoвыx фaктopoв в дeтepминaции гипepтoничecкoй бoлeзни : диc. ... танд. мeд. нaук. 03.02.07 ; 03.02.07 / Oкcaнa Гeннaдиeвнa Eмeльянoвa. - M., 1999. - 142 с.

15. Ивaнoв, B.П. Бeлки клeтoчных мeмбpaн и cocудиcтыe ддотонии у чeлoвeкa / B. П. Ивaнoв, A. B. Пoлoникoв, M. A. Солодиловa. - Куpcк: КГМУ, КМИ, 2004. - 280 с.

16. Кляритская, И.Л. Полиморфизм гета цитохромa CYP2C19 и клиническое зтачение его определения / И.Л.Кляритскaя, Ю.С.Рaботяговa // Крымский терaпевтический журнaл. - 2013. - №1. - С.19-25.

17. Кнаппе, Г. Гормонотерапия. Руководство : пер. с нем. / Х. Шахбах, Г. Кнаппе, В. Карол. - М.: Медицина, 1988. - 416 с.

18. Кушaкoвcкий, M. С Гипepтoничecкaя бoлeзнь / M. C. Кушaкoвcкий. - M.: Meдицинa, 1977. - 216 с.

19. Кушaкoвcкий, M. C. Гипepтoничecкaя бoлeзнь и втopичныe apтepиaльныe гипepтeнзии / M. C. Кушaкoвcкий. - Л.: Meдицинa, 1983. - 288 с.

20. Ланг, Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Г.Ф. Ланг. - Л.: Медгиз, 1950. - 496 с.

21. Маниатис, Т. Методы генной инженерии. Молекулярное клонирование / Т.Маниатис, Э.Фрич, Д.Сэмбрук. - М.: Мир, 1984. - 480 с.

22. Мясников, А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз / А.Л. Мясников. - М.: Медицина, 1965. - 615 с.

23. Оганов, Р. Г. Национальные клинические рекомендации / Р. Г. Оганов, М. Н. Мамедов. - М.: Силицея-Полиграф, 2008. - 392 с.

24. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в современной кардиологической практике / Н.Г.Гоголашвили [и др.]. - Красноярск: Изд-во КрасГМУ, 2012. - 156 с.

25. Основы биохимии Ленинджера. В 3 т. Т.2. / Д.Нельсон, М.Кокс. - М.: БИНОМ, 2014. - 636 с.

26. Оценка aктивности и клиническое зтачение симпaтоaдренaловой системы у больных aртериaльной гипертензией / Ш. В. Aхaдов [и др.] // Российский тардиологический журнaл. - 2009. - Т.76, №2. - С.13-17

27. Оценка индивидуального риска эссенциальной артериальной гипертензии на основе комплексного изучения механизмов ее развития / Т.Ю.Кузнецова [и др.] // Медицинский академический журнал. - Т.6, №1. - 2006. - С.102-113.

28. Пандиков, Г.А. Мaтериaлы к учению о гипертонии: семейнaя гипертония / Г. А. Шндиков. - Омск: Изд. мед. о-ва, 1927. - 19 с.

29. Полиморфизм GLY460TRP гета A-aддуцинa и предрaсположенность к гипертонической болезни. Знaчение генно-средовых взaимодействий для возникновения зaболевaния в русской популяции / А.В.Полоников [и др.] // ^рдиология. - 2011. - Т. 51, №10. - С.33-39.

30. Полиморфизм гета сосудистого рецепторa aнгиотензинa II при сердечнососудистых зaболевaниях / Д. А. Чистяков [и др.] // Терaпевтический aрхив. -2000. - Т.76, №4. - С.30-35

31. Полоников, А.В. Промоторный полиморфизм -1293G>C гета CYP2E1 увеличивaет риск рaзвития гипертонической болезни у мужчин,

злоупотребляющих влкоголем / A. В. Полоников, В. П. Ивaнов, М. A. Солодиловa // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2013. - Том 155, №6. - С.695-698.

32. Полоников, А. В. Связь мембранных белков эритроцитов с подверженностью к первичной артериальной гипотензии и роль генетических и средовых факторов в их детерминации : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.00.15 / А. В. Полоников ; Курск. гос. мед. ун-т. - Москва, 1999. - 25 с.

33. Полоников, А. В. Эколого-токсикогенетическaя концепция мультифaкториaльных зaболевaний: от понимaния этиологии до клинического применения / A. В. Полоников, В. П. Ивaнов, М. A. Солодиловa // Мед. генетика - 2008. - Т. 7, № 11. - С. 3-20.

34. Постнов, Ю.В. Гипертоническaя болезнь ^к мембрaннaя татология / Ю.В. Постнов // ^рдиология. - 1998. - Т. 38, № 12. - С. 41-48.

35. Постнов, Ю.В. О роли недостaточности митохондривльного энергообрaзовaния в развитии первичной гипертензии: нейрогеннaя состввляющвя пaтогенезa гипертензии / Ю. В. Постнов // ^рдиология. -2004. - № 6. - С. 52-58.

36. Постнов, Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Ю. В. Постнов, С. Н. Орлов. - М.: Медицина, 1987. - 188 с.

37. Постнов, Ю. В. О роли кальциевой перегрузки митохондрий и энергетического дефицита в патогенезе первичной артериальной гипертензии / Ю.В. Постнов // Архив патологии. - 2001. - Т.63, №3. - С. 3-10.

38. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации: Первый доклад экспертов научного общества по изучению артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ I) // Кардиология. - 2000. - Т. 40, №11. - С. 65-96.

39. Пузырев, В. П. Генетика артериальной гипертензии: соврем. исслед. парадигмы / В. П. Пузырев // Клиническая медицина. - 2000. - Т. 81, № 1. -С. 12-18.

40. Пузырев, В. П. Генетический вклад на феномен сочетанной патологии у человека / В. П. Пузырев // Медицинская генетика. - 2008. - Т. 7, №9. - С. 39.

41. Распространённость артериальной гипертензии и роль некоторых факторов риска в её развитии / Е. В. Краевский [и др.] // Артериальные гипертонии. - 1988. -С. 12-17.

42. Ратнер, H.A. Артериальные гипертонии / H. A. Ратнер. - М.: Медицина, 1974. - 416 с.

43. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных: применение пакета прикл. программ 81айвйса / О. Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. -312 с.

44. РосИ, Е. Мо1еси1аг Ьав1в оf Бак БешШу^ in Иишап Иурег1ешюп. Еvаluаtiоn оf rеnin-аngiоtеnsin-аldоstеrоnе systеm gеnе роlymоrрhisms / Е. Рос^ D. Gоnzälеz, V. Gi^r // Нурег1ешюп. - 2001. - Уо1. 38, N 5. - Р. 1204-1209.

45. Северин, Е.С. Биохимия / Е. С. Северин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. -777 с.

46. Сологуб, Т. В. Свободнорадикальные процессы и воспаление (патогенетические, клинические и терапевтические аспекты) : учебное пособие для врачей / Т. В. Сологуб. - М.: Академия Естествознания, 2008. -162 с.

47. Солодилова, М. А. Роль генетических и средовых факторов в детерминации количественного содержания основных белков мембран эритроцитов человека: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.15 / М. А. Солодилова ; Курск. гос. мед. ун-т. - Москва, 1999. - 10 с.

48. Тарловская, Е. И. Актуальные вопросы диагностики и лечения артериальной гипертонии / Е. И. Тарловская. - Киров: КГМА, 2002. - 66 с.

49. Ушачев, Д. В. Вклад полиморфных вариантов генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний в фенотипическую изменчивость количественного содержания белков клеточных мембран при гипертонической болезни: дис. ... канд. мед. наук: 03.02.07 / Дмитрий Владимирович Ушачев. - Белгород, 2011. - 164 с.

50. Чазов, Е. И. Болезни сердца и сосудов / Е. И. Чазов // Руководство для врачей в 4-х томах. Т. 3. Гипертоническая болезнь. - М., 1992. - 448с.

51. Чазов, Е. И. Артериальные гипертонии / Е. И. Чазов // Болезни сердца и сосудов: руководство для врачей. - М., 1982. - Т. 3. - С. 147-149.

52. Чазов, Е. И. Болезни органов кровообращения / Е.И.Чазов. - М.: Медицина, 1997. - 828 с.

53. Чазов, Е. И. Диагностика и лечение артериальной гипертензии / Е. И. Чазов // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - С. 5-26.

54. Шляхто, Е. В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е. В. Шляхто, О. М. Моисеева // Артериальная гипертензия. - 2002. - Т.8, № 2. - С. 45-49.

55. Шулутко, Б.И. Артериальная гипертензия / Б.И. Шулутко. - СПб.: РЕНКОР, 2001. - 382 с.

56. Эндокринология и метаболизм: пер. с англ. В 2 т. Т. 1, 2. / Ф. Фелиг [и др.]. - М.: Медицина, 1985. - 517 с.

57. A common polymorphism G-50T in cytochrome P450 2J2 gene is associated with increased risk of essential hypertension in a Russian population / A. V. Polonikov [et al.] // Disease Markers. - 2008. - N. 24. - P. 119-126.

58. A novel polymorphism of the CYP2J2 gene is associated with coronary artery disease in Uygur population in China / Q. Zhu [et al.] // Clin Biochem. - 2013. -N. 46(12). - P. 1047-1054.

59. A survey of haplotype variants at several disease candidate genes: the importance of rare variants for complex diseases / P. Y. Liu [et al.] // J. Med. Genet. - 2005. - Vol.42. - P. 221-227

60. A/C 1166 gene polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor and ambulatory blood pressure / M. Kikuya [et al.] // Hypertens Res. - 2003. - N. 26(2). - P. 141-145.

61. Agresti, A. An Introduction to Categorical Data Analysis. - New York: John Wiley & Sons, 2007. - 372 c.

62. AGT gene polymorphisms (M235T, T174M) are associated with coronary heart disease in a Chinese population / X. Li [et al.] // Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2013. - N. 14(4). - P. 354-359.

63. Allabi, A. C. CYP2C9, CYP2C19, ABCB1 (MDR1) genetic polymorphisms and phenytoin metabolism in a Black Beninese population / A. C. Allabi, J. L. Gala, Y. Horsmans // Pharmacogenet Genomics. - 2005. - № 15(11). - P. 779-786.

64. Altered erythrocytemembrane protein composition mirrors pleiotropic effects of hypertension susceptibility genes and disease pathogenesis / A. V. Polonikov [et al.] // Journal Of Hypertension. - 2015. - Vol. 33, №11. - P. 2265-2277.

65. Alvarez, D.F. Role of EETs in regulation of endothelial permeability in rat lung / D. F. Alvarez, E. A. Gjerde, M. I. Townsley // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2004. - №. 286. - P445-451.

66. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms and susceptibility of pre-eclampsia: a meta-analysis / R. Lin [et al.] // Ann Hum Genet. - 2012. - N. 76(5). - P. 377-386.

67. Antiinflammatory prop erties of cytochrome P450 epoxygenasederived eico sanoids / K. Node [et al.] // Science. - 1999. - N. 285. - P. 1276-1279.

68. Antisense oligonucleotides against cytochrome P450 2C8 attenuate EDHF-mediated Ca(2+) changes and dilation in isolated resistance arteries / S. S. Bolz [et al.] // FASEB J. - 2000. - N. 14. - P. 255-260.

69. Arachidonic acid-metabolizing cytochrome P450 enzymes are targets of -3 fatty acids / C. Arnold [et al.] // J Biol Chem. - 2010. - N. 285. P. 32720 -32733.

70. Association of alpha-adducin gene and G-protein beta3-subunit gene with essential hypertension in Chinese / X. H. Huang [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2007. - N. 87(24). - P. 1682-1684.

71. Association of genetic variant and platelet function in patients undergoing neuroendovascular stenting / X. G. Li [et al.] // Postgrad Med J. 2017 Mar 9. pii: postgradmedj -2016-134745.

72. Associations betweenhuman aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass and function / M. Kupari [et al.] // Circulation. - 1998. - N. 97. - P. 569-575.

73. Associations of CYP3A4, NR1I2, CYP2C19 and P2RY12 polymorphisms with clopidogrel resistance in Chinese patients with ischemic stroke / R. Liu [et al.] // Acta Pharmacol Sin. - 2016. - N. 37(7). - P. 882-888.

74. Bonventre, J.V. Phospholipase A and Signal Transduction / J.V. Bonventre // J. Am. Soc. Nephrol. - 1992. - V. 3. - P. 128-150.

75. Boron, W. F. Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach / W. F. Boron, W. B. Saunders. - Amsterdam: Elsevier, 2003. - 1319 p.

76. Bylund, J. Analysis of cytochrome P450 metabolites of arachidonic and linoleic acids by liquid chromatography-mass spectrometry with ion trap MS / J. Bylund, J. Ericsson, E. H. Oliw // Anal Biochem. - 1998. - N. 265. - P. 55-68.

77. Campbell, W. B. Epoxyeicosatrienoic acids and endotheliumdependent responses / W. B. Campbell, I. Fleming // Pflugers Arch. - 2010. - N. 459. - P. 881-895.

78. Capdevila, J. Role of cytochrome P450 epoxygenase in regulating renal membrane transport and hypertension / J. Capdevila, W. Wang // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2013. - N. 22. - P. 163-169.

79. Capdevila, J.H. Cytochrome P450 and arachidonic acid bioactivation. Molecular and functional properties of the arachidonate monooxygenase / J. H. Capdevila, J. R. Falck, R. C. Harris // J Lipid Res. - 2000. - N. 41. - P. 163181.

80. Chen, C. CYP epoxygenase derived EETs: from cardiovascular protection to human cancer therapy / C. Chen, D. W. Wang // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2013. - N. 13 (12). - P. 1454-1469.

81. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism / Z. Desta [et al.] // Clinical Pharmacokinetics. - 2002. - N. 41 (12). - P. 913-958.

82. Cloning of CYP2J2 gene and identification of functional polymorphisms / L. M. King [et al.] // Mol Pharmacol. - 2002. - N. 61(4). - P. 840-852.

83. Common variation in cytochrome P450 epoxygenase genes and the risk of incident nonfatal myocardial infarction and ischemic stroke / K. D. Marciante [et al.] // Pharmacogenet Genomics. - 2008. - N. 18(6). - P. 535-543.

84. CYP2C8 polymorphisms in Caucasians and their relationship with paclitaxel 6alpha-hydroxylase activity in human liver microsomes / N. Bahadur [et al.] // Biochem Pharmacol. - 2002. - N. 64(11). - P. 1579-1589.

85. CYP2C9 promoter region single-nucleotide polymorphisms linked to the R150H polymorphism are functional suggesting their role in CYP2C9*8-mediated effects / L. H. Cavallari [et al.] // Pharmacogenet Genomics. - 2013. - N. 23(4). -P. 228-231.

86. CYP2J2 rs890293 polymorphism is associated with susceptibility to Alzheimer's disease in the Chinese Han population / H. Yan [et al.] // Neurosci Lett. - 2015. - N. 593. - P. 56-60.

87. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study / J.P. Collet [et al.] // Lancet. - 2009. - N. 373 (9660). - P. 309-317.

88. Cytochrome P450 2J2 is highly expressed in hematologic malignant diseases and promotes tumor cell growth / C. Chen [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 2011.

- N. 336. - P. 344-355.

89. Cytochrome P450 and arachidonic acid metabolites: Role in myocardial ischemia/reperfusion injury revisited / G.J. Gross [et al.] // Cardiovasc Res. - 2005.

- N. 68(1). - P. 18-25.

90. Cytochrome P450 subfamily 2J polypeptide 2 expression and circulating epoxyeicosatrienoic metabolites in preeclampsia / F. Herse // Circulation. - 2012. -N. 126. - P. 2990-2999.

91. Cytochrome P450: progress and predictions / M. J. Coon [et al.] // FASEB J. -1992. - N. 6. - P. 669-673.

92. Daily, E.B. Cytochrome P450 2C8 pharmacogenetics: a review of clinical studies / E. B. Daily, C. L. Aquilante // Pharmacogenomics. - 2009. - N. 10(9). -P. 1489-1510.

93. Deng, Y. Cytochrome P450 epoxygenases, soluble epoxide hydrolase, and the regulation of cardiovascular inflammation / Y. Deng, K. N. Theken, C. R. Lee // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2010. - N. 48(2). - P. 331-341.

94. Detection of human CYP2C8, CYP2C9, and CYP2J2 in cardiovascular tissues / T. C. Delozier [et al.] // Drug Metab Dispos. - 2007. - N. 35. - P. 682-688.

95. Detrimental effects of arachidonic acid and its metabolites in cellular and mouse models of Alzheimer's disease: Structural insight / Z. Amtul [et al.] // Neurobiology of Aging. - 2012. - N. 33 (4). - P. 831.e21-31.

96. Discovery of sexual dimorphisms in metabolic and genetic biomarkers / K. Mittelstrass [et al.] // PLoS Genet. - 2011. - N. 7(8). - e1002215.

97. Donnelly M. K. Role of cytochrome p450 fatty acid metabolism in the pathophysiology of subarachnoid hemorrhage : PhD Thesis / Mark Kenneth Donnelly. - University of Pittsburgh, 2014. - L261.

98. Ehret, G. B. Genes for blood pressure: an opportunity to understand hypertension / G. B. Ehret, M. J. Caulfield // Eur Heart J. - 2013. - N. 34. - P. 951-961.

99. Eicosapentaenoic acid metabolism by cytochrome P450 enzymes of the CYP2C subfamily / E. Barbosa-Sicard [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. -2005. - N. 329. - P. 1275-1281.

100. Elmarakby, A.A. Reno-protective mechanisms of epoxyeicosatrienoic acids in cardiovascular disease / A.A. Elmarakby // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2012. - N. 302. - R321-R330.

101. Endothelial expression of human cytochrome P450 epoxygenase CYP2C8 increases susceptibility to ischemia-reperfusion injury in isolated mouse heart / M.L. Edin [et al.] // FASEB J. - 2011. - N. 25. - P. 3436-3447.

102. Epoxyeicosatrienoic acids (EETs): metabolism and biochemical function / A. A. Spector [et al.] // Progress in Lipid Research. -2004. - N. 43 (1). - P. 55-90.

103. Epoxyeicosatrienoic acids function as selective, endogenous antagonists of native thromboxane receptors: identification of a novel mechanism of vasodilation / D.J.Behm [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 2009. - N. 328. - P. 231-239.

104. Evaluation of Oxidative Stress Response Related Genetic Variants, Pro-oxidants, Antioxidants and Prostate Cancer / N. Lavender [et al.] // AIMS Med Sci.

- 2015. - N. 2(4). - P. 271-294.

105. Evidence for association of polymorphisms in CYP2J2 and susceptibility to essential hypertension / S. N. Wu [et al.] // Ann Hum Genet. - 2007. - N. 71 (Pt 4).

- P. 519-525.

106. Fleming, I. Cytochrome P450 and vascular homeostasis / I. Fleming // Circ. Res. - 2001. - N. 89(9). - P. 753-762.

107. Fleming, I. The pharmacology of the cytochrome P450 epoxygenase/soluble epoxide hydrolase axis in the vasculature and cardiovascular disease / I. Fleming // Pharmacological Reviews. - 2014. - N. 66(4). - P. 1106-1140.

108. Gene - gene interaction between CYP2J2 and PPAR -y gene on late-onset Alzheimer's disease in the eastern Chinese Han population / G. Shuang [et al.] // Behav Brain Res. - 2017. - N. 322(Pt B). - P. 362-367.

109. Genetic markers in the EET metabolic pathway are associated with outcomes in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage / M.K. Donnelly [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2015. - N. 35. - P. 267-276.

110. Genetic polymorphisms and functional characterization of the 5'-flanking region of the human CYP2C9 gene: in vitro and in vivo studies / M. Shintani [et al.] // Clin Pharmacol Ther. - 2001. - N. 70(2). - P. 175-182.

111. Genotype and age at Parkinson disease diagnosis / N. S. Searles [et al.] // Int J Mol Epidemiol Genet. - 2013. - N. 4(1). -P. 61-69.

112. Haplotype analysis of the CYP2J2 gene associated with myocardial infarction in a Chinese Han population / Z. Jie [et al.] // Cell Biochem Funct. - 2010. - N. 28(6). - P. 435-439.

113. Harris, T.R. Soluble epoxide hydrolase: gene structure, expression and deletion / T. R. Harris, B. D. Hammock // Gene. - 2013. - N. 526 (2). - P. 61-74.

114. Henefeld, M. Das metabolische Syndrome / M. Henefeld, W. Leonhardt // Deutsch. Ges. Wes. - 1980. - V. 36. - P. 545-551.

115. Human cytochrome P450 epoxygenases: variability in expression and role in inflammation-related disorders / P. Shahabi [et al.] // Pharmacology & Therapeutics. - 2014. - N. 144 (2). - P. 134-61.

116. Human microRNA-155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR1 3-prime untranslated region: a mechanism for functional single-nucleotide polymorphisms related to phenotypes / P. Sethupathy [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - N. 81. - P. 405-413.

117. Hypertension-linked mutation in the adducin alphasubunit leads to higher AP2-mu2 phosphorylation and impaired Na+K+-ATPase trafficking in response to GPCR signals and intracellular sodium / R. Efendiev [et al.] // Circ Res. - 2004. -N. 95(11). - P. 1100-1108

118. Impact of genetic polymorphisms in CYP2C8 and rosiglitazone intake on the urinary excretion of dihydroxyeicosatrienoic acids / J. Kirchheiner [et al.] // Pharmacogenomics. - 2008. - N. 9(3). - P. 277-288.

119. Inhibition of cytochrome P450 2C9 improves endothelium-dependent, nitric oxidemediated vasodilatation in patients with coronary artery disease / S. Fichtlscherer [et al.] // Circulation. - 2004. - N. 109(2). - P. 178-183.

120. Kaplan, N. M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension / N. M. Kaplan //Arch. Intern. Med. - 1989.

- V.149. - P.1514-1520.

121. Konkel, A. Role of cytochrome P450 enzymes in the bioactivation of polyunsaturated fatty acids / A. Konkel, W.H. Schunck // Biochim Biophys Acta. -2011. - N. 1814. - P. 210-222.

122. Lewontin, R.C. On measures of gametic disequilibrium / R. C. Lewontin // Genetics. - 1988. - Vol.120. - P. 849-852.

123. Membrane position of ibuprofen agrees with suggested access path entrance to cytochrome P450 2C9 active site / K.Berka [et al.] // The Journal of Physical Chemistry. A. - 2011. - N. 115 (41). - P. 11248-11255.

124. Molecular cloning and expression of CYP2J2, a human cytochrome P450 arachidonic acid epoxygenase highly expressed in heart / S. Wu [et al.] // J Biol Chem. - 1996. - N. 271. - P. 3460-3468.

125. Molecular genetics of essential hypertension / M. Singh [et al.] // Clin Exp Hypertens. - 2016. - N. 38. - P. 268-277.

126. Molecular modeling of two CYP2C19 SNPs and its implications for personalized drug design / D. Q. Wei [et al.] // Protein Pept Lett. - 2008. - N. 15(1). - P. 27-32.

127. Moore, J.H. Detecting, characterizing, and interpreting nonlinear gene-gene interactions using multifactor dimensionality reduction / J. H. Moore // Adv Genet.

- 2010. - N. 72. - P. 101-116.

128. Moore, J.H. Epistasis and its implications for personal genetics / J. H. Moore, S. M. Williams // Am J Hum Genet. - 2009. - N. 85(3). - P. 309-320.

129. Morisseau, C. Impact of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids on human health / C. Morisseau, B. D. Hammock // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 2013. - N. 53. - P. 37-58.

130. mRNA expression of nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 2 (NFATc2) and peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG)

transcription factors in colorectal carcinoma / V. Zafari [et al.] // Bosn J Basic Med Sci. - 2017. - N._. - P._.

131. Muller, D. N. Direct renin inhibition with aliskiren in hypertension and target organ damage / D. N. Muller // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2006. - N. 1. - P. 221-228.

132. Mustafina, O.E. Association of the T174M polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Russians and Tatars from Bashkortostan / O. E. Mustafina, T. R. Nasibullin, E. K. Khusnutdinova // EK. Mol Biol (Mosk). - 2002. - N. 36(4). - P. 599-604 (in Russian).

133. Neuroprotective effects of arachidonic acid against oxidative stress on rat hippocampal slices / Z. J. Wang [et al.] // Chemico-biological interactions. - 2006. - N. 163 (3). - P. 207-217.

134. Newman, J.W. Epoxide hydrolases: Their roles and interactions with lipid metabolism / J. W. Newman, C. Morisseau, B. D. Hammock // Progress in lipid research. - 2005. - N. 44. - P. 1-51.

135. Novel variants detected in AGT gene among patients with essential hypertension / G. Padma [et al.] // Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2015. -N. 16(3). - P. 642-646.

136. Ober, C. Sex-specific genetic architecture of human disease / C. Ober, D.A. Loisel, Y. Gilad // Nat. Rev. Genet. - 2008. - Vol. 9, № 12. - P. 911-922.

137. Overexpression of cytochrome P450 CYP2J2 protects against hypoxiareoxygenation injury in cultured bovine aortic endothelial cells / B. Yang [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 60. - P. 310-320.

138. Padmanabhan, S. Genetic and molecular aspects of hypertension / S. Padmanabhan, M. Caulfield, A. F. Dominiczak // Circ Res. - 2015. - N. 116. - P. 937-959.

139. Pan, Q. Epistasis, complexity, and multifactor dimensionality reduction / Q. Pan, T. Hu, J. H. Moore // Methods Mol Biol. - 2013. - N. 1019. - P. 465-477

140. Pearce, N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? / N. Pearce // Int. J. Epidemiol. - 1993. - Vol.22, №6. - P. 1189-1192.

141. Pereira, T. V. Meta-Analysis of the Association of 4 Angiotensinogen Polymorphisms with Essential Hypertension. A Role Beyond M235T / T. V. Pereira, A. C. E. Nunes, M. Rudnicki // Hypertension. - 2008. - N. 51. - P. 778-783.

142. Persistence of smoking-induced dysregulation of miRNA expression in the small airway epithelium despite smoking cessation / G. Wang [et al.] // PLoS One.

- 2015. - N. 10(4). - e0120824.

143. Pickering G. Hypertension: causes, conseqences and management / G. Pickering. - London: Churchill Livingstone, 1977. - 150 p.

144. Pinsonneault, J. Pharmacogenomics of multigenic diseases: sex-specific differences in disease and treatment outcome / J. Pinsonneault, W. Sadee // AAPS Pharm Sci. - 2003. - N. 5. - E29.

145. Powell, W. S. Biosynthesis, biological effects, and receptors of hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs) and oxoeicosatetraenoic acids (oxo-ETEs) derived from arachidonic acid / W. S. Powell, J. Rokach // Biochim Biophys Acta.

- 2015. - N. 1851 (4). - P. 340-355.

146. Protective actions of epoxyeicosatrienoic acid: dual targeting of cardiovascular PI3K and KATP channels / S.Bodiga [et al.] // J Mol Cell Cardiol. - 2009. - N. 46. - P. 978-988.

147. Rapoport, S.I. Arachidonic acid and the brain / S. I. Rapoport // The Journal of Nutrition. - 2008. - N. 138 (12). - P. 2515-2520.

148. Reaven, G.M. Role of insulin resistance in human disease / G. M. Reaven // Diabetes. - 1988. - V. 37. - P.1595-1607.

149. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensivity in essential hypertension / Giner V. [et al.] // Hypertension. - 2000. -N. 35. - P. 512-517.

150. Risk of coronary artery disease associated with polymorphism of the cytochrome P450 epoxygenase CYP2J2 / M. Spiecker [et al.] // Circulation. -2004. - N. 110. - P. 2132-2136.

151. Roman, R.J. P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function / R. J. Roman // Physiol Rev. - 2002. - N. 82. - P. 131185.

152. Single nucleotide polymorphisms in the CYP2J2 and CYP2C8 genes and the risk of hypertension / L. M. King [et al.] // Pharmacogenet Genomics. - 2005. - N. 15. - P. 7-13.

153. SNPassoc: an R package to perform whole genome association studies / J. R. González [et al.] // Bioinformatics. - 2007. - N. 23(5). - P. 644-645.

154. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies / X. Solé [et al.] // Bioinformatics. - 2006. - N. 22(15). - P. 1928-1929.

155. Sodium excretion as a modulator of genetic associations with cardiovascular phenotypes in the European Project on Genes in Hypertension / T. Kuznetsova [et al.] // J Hypertens. - 2006. - N. 24(2). - P. 235-242.

156. Spector, A. A. Cytochrome P450 epoxygenase pathway of polyunsaturated fatty acid metabolism / A. A. Spector, , H. Y. Kim // Biochimica et Biophysica Acta. - 2015. - N. 1851 (4). - P. 356-365.

157. Spiecker, M. Cytochrome P450 epoxygenase CYP2J2 and the risk of coronary artery disease / M. Spiecker, J. Liao // Trends Cardiovasc. Med. - 2006. - V. 16, № 6. - P. 204-208.

158. Stable 5,6-epoxyeicosatrienoic acid analog relaxes coronary arteries through potassium channel activation / W. Yang [et al.] // Hypertension. -2005. - N. 45. -P. 681-686.

159. Syndecan-1 expression is regulated in an isoform-specific manner by the farnesoid-X receptor / A.M.Anisfeld [et al.] // J Biol Chem. - 2009. - N. 284(11). - 7404 p.

160. System Inhibitors and Renal Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Hypertens 2012; 25: 126-132.

161. Tamaki, S. Association between polymorphism of the AGTR1 and cardiovascular events in a Japanese general sample (The Shigaraki Study) / S. Tamaki, Y. Nakamura, Y. Tabara // International Journal of Cardiology. - 2009. -N. 136, (3). - P. 354-355.

162. The C718T polymorphism in the 3'-untranslated region of glutathione peroxidase-4 gene is a predictor of cerebral stroke in patients with essential hypertension / A. V. Polonikov [et al.] // Hypertension research. - 2003. - V. 35, №5. - P. 507-512.

163. The common functional polymorphism -50G>T of the CYP2J2 gene is not associated with ischemic coronary and cerebrovascular events in an urban-based sample of Swedes / C. Fava [et al.] // Journal of Hypertension. - 2010. - N. 28. -P. 294-299.

164. The common functional polymorphism -50G>T of the CYP2J2 gene is not associated with ischemic coronary and cerebrovascular events in an urban-based sample of Swedes / C. Fava [et al.] // J Hypertens. - 2010. - N. 28 (2). - P. 294299.

165. The enzymology of prostaglandin endoperoxide H synthases-1 and -2 / W. L. Smith, I. Song // Prostaglandins & other lipid mediators. - 2002. - N. 68-69. - P. 115-128.

166. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans / S.M. de Morais [et al.] // J Biol Chem. - 1994. - N. 269(22). - P. 15419-15422.

167. Treatment of Hypertension With Renin-Angiotensin System Inhibitors and Renal Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis / V. Daien [et al.] // Am J Hypertens. - 2012. - N. 25 (1). - P. 126-132.

168. Two point mutations within the adducin genes are involved in blood pressure variation / G. Bianchi [et al.] // The Proceedings of the National Academy of Sciences Online (US). - 1994. - Vol. 91. - P. 3999-4003.

169. Upstream and coding region CYP2C9 polymorphisms: correlation with warfarin dose and metabolism / B.P. King [et al.] // Pharmacogenetics. - 2004. -N. 14(12). - P. 813-822.

170. Vascular protective effects of cytochrome p450 epoxygenase derived eicosanoids / M. Spiecker, J. K. Liao // Arch. Biochem. Biophys. - 2005. - N. 433(2). - P. 413-420.

171. Volhard, F. Die Brightsche Nierenkrankheit / F. Volhard, Th. Fahr. - B., 1914. - 292 p.

172. Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction in hypertension / P.M. Vanhoutte // J. Hypertens. - 1996. - Vol. 14, N 5. - P. S83-S93.

173. Wang, W. Y. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension / W. Y. Wang, R. Y. Zee, B. J. Morris // Clinical Genetics. - 1997. - N. 51. - P. 31-34.

174. Westphal, C. CYP-eicosanoids--a new link between omega-3 fatty acids and cardiac disease? / C. Westphal, A. Konkel, W. H. Schunck // Prostaglandins & Other Lipid Mediators. - 2011. - N. 96 (1-4). - P. 99-108.

175. Wlodawer, P. On the organization and mechanism of prostaglandin synthetase / P. Wlodawer, B. Samuelsson // The Journal of Biological Chemistry. - 1973. - N. 248 (16). - P. 5673-5678.

176. Xenobiotic-metabolizing enzymes and transporters in the normal human brain: Regional and cellular mapping as a basis for putative roles in cerebral function / F. Dutheil [et al.] // Drug Metab Dispos. - 2009. - N. 37. - P. 1528-1538.

177. Xu, Z. SNPinfo: integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies / Z. Xu, J. A. Taylor // Nucleic Acids Res. - 2009. - N. 37 (Web Server issue). - W600-605.

178. Yamada, T., Horiuchi, M., Dzau, V. J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death / T. Yamada, M. Horiuchi, V. J. Dzau // Proc. Nat. Acad. Sci. - 1996. - N. 93. - P. 156-160.

179. Zordoky, B.N. Effect of cytochrome P450 polymorphism on arachidonic acid metabolism and their impact on cardiovascular diseases / B.N.Zordoky, O.S.Ayman // Pharmacology and Therapeutics. - 2010. N. 125. - P. 446-463.