Восстановительное лечение пациентов с дерматологическими нежелательными явлениями таргетной противоопухолевой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.11, доктор наук Шатохина Евгения Афанасьевна

• Шатохина Евгения Афанасьевна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Шатохина Евгения Афанасьевна

Содержание

Список используемых сокращений

Введение

Глава I. Литературный обзор

1.1 Протеинкиназы - мишени таргетной 24 противоопухолевой терапии

1.1.1 Ингибиторы рецепторов тирозинкиназ

1.1.2 Ингибиторы клеточных тирозинкиназ

1.2 Дерматологические нежелательные явления терапии 34 ингибиторами протеинкиназ

1.2.1 Кожные токсические реакции ингибиторов 35 ингибиторов тирозинкиназ EGFR

1.2.2 Кожные токсические реакции ингибиторов тирозинкиназ 43 PDGFR и VEGFR

1.2.3 Кожные токсические реакции ингибиторов тирозинкиназ 46 Бег-ЛЫ

1.3 Лечение и профилактика дерматологических 49 нежелательных явлений ингибиторов протеинкиназ

1.3.1 Лечение дерматологических нежелательных явлений 49 ингибиторов EGFR

1.3.2 Лечение дерматологических нежелательных явлений 59 ингибиторов EGFR и VEGFR

1.3.3 Лечение дерматологических нежелательных явлений 61 ингибиторов Bcr-Abl

1.4 Использование фототехнологий в лечении дерматологических 64 нежелательных явлений противоопухолевой терапии

1.4.1 Эффективность фотобиомодуляции в лечении кожной 65 токсичности противоопухолевой терапии

1.4.2 Параметры фотобиомодуляции

1.4.3 Молекулярные механизмы воздействия фотобиомодуляции

1.4.4 Влияние фотобиомодуляции на опухолевые клеточные линии

1.4.5 Данные экспериментальных и клинических исследований

1.4.6 Канцерогенное воздействие фотобиомодуляции на 75 нормальные клетки

1.4.7 Фототехнологии в лечении дерматологических 76 нежелательных явлений ингибиторов протеинкиназ

1.5. Резюме литературного обзора

Глава II. Пациенты и методы исследования

2.1 Характеристика клинических наблюдений

2.1.1 Этап I. Определение структуры дерматологической 81 токсичности и специфичности кожных проявлений ингибиторов EGFR, мультикиназных ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов тирозинкиназы Bcr-AЫ

2.1.2 Этап II. Изучение эффективности методов терапии 86 дерматологических нежелательных явлений

ингибиторов EGFR, мультикиназных ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl

2.2 Методы исследования 94 2.2.1 Методы I этапа исследования 94 2.2.2. Методы II этапа исследования

2.3 Статистический анализ 101 Глава III. Характеристики дерматологических нежелательных

явлений в зависимости от группы лекарственных препаратов и клинических проявлений

3.1 Структура дерматологической токсичности и специфичности 102 кожных проявлений ингибиторов ЕСРЯ

3.1.1 Клинические проявления дерматологических 103 нежелательных явлений ингибиторов EGFR

3.1.2 Качество жизни пациентов с дерматологическими 116 нежелательными явлениями ингибиторов EGFR

3.1.3 Патоморфологические изменения при акнеподобной сыпи, 119 индуцированной ингибиторами EGFR

3.1.4 Специфика акнеподобной сыпи, индуцированной 120 ингибиторами EGFR, при ультразвуковом исследовании

3.2 Структура дерматологических нежелательных явлений 123 мультикиназных ингибиторов ангиогенеза и специфичность кожных реакций

3.2.1 Клинические проявления дерматологических 124 нежелательных явлений мультикиназных

ингибиторов ангиогенеза

3.2.2 Качество жизни пациентов с дерматологическими 130 нежелательными явлениями мультикиназных

ингибиторов ангиогенеза

3.2.3 Патоморфологические изменения при ладонно-подошвенной 131 кожной реакции, индуцированной мультикиназными ингибиторами ангиогенеза

3.2.4 Специфика ладонно-подошвенной кожной реакции, 133 индуцированной мультикиназными ингибиторами ангиогенеза, при ультразвуковом исследовании

3.3 Структура дерматологической токсичности и специфичности

кожных проявлений ингибиторов тирозинкиназы Всг-АЬ1

3.3.1 Клинические проявления дерматологических 136 нежелательных явлений ингибиторов

тирозинкиназы Bcr-Abl

3.3.2 Качество жизни пациентов с дерматологическими 152 нежелательными явлениями ингибиторов

тирозинкиназы Бег-ЛЬ1

3.3.3 Патоморфологические изменения кожи и результаты 155 иммуногистохимических исследований дерматологических нежелательных явлений

ингибиторов тирозинкиназы Бег-ЛЬ1 Глава IV. Оценка эффективности методов лечения пациентов 165 с дерматологическими нежелательными явлениями 4.1 Корреляционная взаимосвязь дерматологического индекса

качества жизни и клинических показателей дНЯ

4.1.1 Дерматологический индекс качества жизни и клинические 165 проявления акнеподобной сыпи, индуцированной ингибиторами БОБЯ

4.1.2 Дерматологический индекс качества жизни и клинические 166 проявления ладонно-подошвенной кожной реакции, индуцированной мультикиназными ингибиторами ангиогенеза

4.1.3 Дерматологический индекс качества жизни и клинические 167 проявления макулопапулёзной сыпи, индуцированной ингибиторами Бег-ЛЬ1

4.1.4 Дерматологический индекс качества жизни и клинические 168 проявления нарушений кератинизации, индуцированных ингибиторами Бег-ЛЬ1

4.2 Оценка эффективности методов поддерживающего лечения

пациентов c акнеподобной сыпью, индуцированной ингибиторами EGFR

4.3 Оценка эффективности методов лечения пациентов с ладонно- 184 подошвенной кожной реакцией, индуцированной мультикиназными ингибиторами ангиогенеза

4.4 Оценка эффективности методов лечения пациентов с макуло- 198 папулёзной сыпью, индуцированной ингибиторами Bcr-Abl

4.5 Оценка эффективности методов лечения пациентов с 208 нарушениями кератинизации, индуцированными ингибиторами Bcr-Abl

4.6 Определение методов сопроводительного лечения при дНЯ 219 нового ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl

IV поколения PF-114 (I фаза клинического исследования препарата)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

230

Приложение

Список используемых сокращений

АТФ - аденозинтрифосфат

ГМКСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ГС - гиперэозинофильный синдром

ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни

дНЯ - дерматологические нежелательные явления

ИТК - ингибиторы тирозинкиназ

ЛПКР - ладонно-подошвенная кожная реакция

МКИ - мультикиназные ингибиторы

МПС - макулопапулезная сыпь

НИЛИ - низкоинтенсивное лазерное излучение

НК - нарушения кератинизации

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелолейкоз

ФБМ - фотобиомодуляция

ХМЛ - хронический миелоидный лейкоз

Bcr-Abl -тирозинкиназа, онкобелок

PDGFR - рецептор тромбоцитарного фактора роста

BSA - площадь поверхности тела

CTCAE NCI v.4.03 - общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального Института Рака версия 4.03 DLQI - дерматологический индекс качества жизни

mDLQI - модифицированный дерматологический индекс качества жизни

EGF - эпидермальный фактор роста

EGFR - рецептор эпидермального фактора роста

EPH - рецепторы тирозинкиназ и связывающие эфрины

FGFR - рецепторы фактора роста фибробластов

FMS - рецептор, кодирующий ген c-FMS, отвечающий за регуляцию рецептора макрофагального колониестимулирующего фактора

GIST - гастроинтестинальные стромальные опухоли

IGA - общая оценка исследователем

IL-2 - интерлейкин-2

IL-3 - интерлейкин-3

IL-4 - интерлейкин-4

IL-5 - интерлейкин-5

Kit - рецептор фактора роста тучных/стволовых клеток

LLLT - низкоинтенсивное лазерная терапия

ММР - матриксные металлопротеиназы

NF-kB - транскрипционный ядерный фактор каппа B

PDGFR - рецепторы тромбоцитарного фактора роста

PYK2 - безрецепторная тирозинкиназа, регулирующая опухолевые клетки

SM - системный мастоцитоз

SRC - клеточная безрецепторная тирозинкиназа, проонкоген

TIE2 - трансмембранный рецептор тирозинкиназ, регулирующий

ангиопоэтины

TNF-a - фактор некроза опухоли альфа TGF-ß - трансформирующий фактор роста бета VAS - визуально-аналоговая шкала

VEGFR - рецептор вазоэндотелиального фактора роста сосудов

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Восстановительное лечение пациентов с дерматологическими нежелательными явлениями таргетной противоопухолевой терапии»

Актуальность темы исследования.

Приблизительно у 18 миллионов человек во всем мире были диагностированы злокачественные новообразования в 2018 году, за этот же год зарегистрировано около 9,5 миллионов случаев смерти онкологических больных, по данным Всемирной организации здравоохранения [35]. В Российской Федерации в 2018 г. выявлено 624 709 случаев злокачественных новообразований. Показатель заболеваемости на 100 000 населения России составил 425,5, а прирост за 10-летний период 23,7%, при этом показатель смертности населения в России от злокачественных новообразований в 2018 г. составил 200,0 на 100 000 населения, и за 10-летний период данный показатель уменьшился на 2,1% [17]. Уровень смертности от рака постепенно увеличивался в течение 20-го века и достиг своего пика в 1991 году, далее начал снижаться и в 2017 году снижение смертности составило 29% [368]. Такая обнадеживающая динамика была достигнута благодаря улучшению диагностики, способствующей раннему выявлению злокачественных новообразований, и усовершенствованию методов лечения [17; 368].

Успехи в повышении выживаемости онкологических больных могут означать, что в ближайшие годы существенно увеличится количество пациентов в стадии достигнутой ремиссии или испытывающих последствия противоопухолевого лечения. Проблемы таких пациентов решает служба онкологической реабилитации, выделенная во многих странах в отдельное междисциплинарное медицинское направление в составе системы онкологической службы государственного здравоохранения [4; 7].

Признано, что реабилитация онкологических больных должна иметь комплексный характер, включая использование различных методов лечения [7; 30]. Реабилитационные мероприятия должны начинаться на диагностическом этапе, продолжаться в условиях стационара и после выписки пациента [4; 291]. В настоящее время определены и разрабатываются разнообразные направления реабилитации онкологических пациентов [5; 370].

К сожалению, на практике мы наблюдаем «зависимость» врачей всех специальностей от онкологического диагноза, и как следствие пациент не получает своевременного и адекватного сопроводительного лечения [4]. Этот вопрос недостаточно освещен в специализированной российской дерматологической литературе [25; 33; 34], онкологические же издания в основном обсуждают специфические вопросы, относящиеся к специальности «Онкология». Однако нельзя отрицать увеличивающийся интерес к междисциплинарным онкодерматологическим проблемам на фоне увеличивающейся частоты возникновения специфических кожных реакций на современные противоопухолевые препараты [28; 39].

Появление новых высокоэффективных препаратов таргетной терапии радикально изменило возможности противоопухолевого лечения, позволило контролировать многие онкологические заболевания, которые ранее трудно поддавались лечению [36; 270; 50]. Таргетные лекарственные средства в настоящее время широко используются для лечения онкологической патологии, начиная от хронического миелоидного лейкоза до почечно-клеточного рака [49; 27; 51; 44]. Появляются как новые препараты, так и расширяются показания уже используемых таргетных препаратов, увеличивая возможности противоопухолевой терапии [16; 52; 238].

Первоначально считалось, что «целевые» лекарственные средства обладают уникальными механизмами воздействия на раковые клетки и вызывают меньше побочных эффектов, чем традиционная цитотоксическая химиотерапия. Однако, клиницисты и исследователи наблюдают возникновение ряда специфических побочных эффектов таргетных препаратов, некоторые из которых имеют высокую частоту встречаемости [225; 254]. Эти нежелательные явления значительно ухудшают общее состояние пациентов, снижают их качество жизни и увеличивают финансовые затраты на лечение [117; 254].

Таргетные препараты имеют принципиально другой механизм действия, а именно, оказывают не общий цитотоксический эффект на организм, а воздействуют избирательно, блокируя вовлеченные в онкогенез сигнальные молекулы, ферменты протеинкиназы. Нежелательные явления при таком

воздействии имеют совершенно другие проявления, поэтому методы поддерживающего лечения, используемые при токсических реакциях в ответ на традиционную химиотерапию, не дают ожидаемого эффекта, что ведёт к изменению режима противоопухолевой терапии или ее отмене, в конечном итоге сказываясь на результатах терапии и выживаемости пациентов [106].

С таргетными препаратами связан целый ряд дерматологических нежелательных явлений. Наиболее высокая частота кожных реакций наблюдается при лечении ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста, используемыми для лечения колоректального рака (цетуксимаб и панитумумаб), рака легких (гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб), поджелудочной железы (эрлотиниб), молочной железы (лапатиниб), опухолей головы и шеи (цетуксимаб). Важно отметить, что доказана прямая корреляционная связь между степенью выраженности дерматологических побочных эффектов ингибиторов EGFR и их терапевтическим эффектом, а кожные реакции служат своеобразным маркером эффективности [233; 243; 306; 317; 322; 191].

Мультикиназные ингибиторы (МКИ) ангиогенеза представляют собой группу таргетных противоопухолевых препаратов, одобренных для лечения ряда солидных опухолей. Препараты этой группы, такие как аксинитиб, сунитиниб, сорафениб, ленватиниб, регорафениб, имеют несколько «мишеней» для блокады молекулярных путей, специфичных для пролиферации злокачественных клеток, и, в основном, направленных на VEGFR и PDGFR. Их использование снизило частоту многих нежелательных явлений, вызванных цитотоксической химиотерапией. Тем не менее, МКИ приносят свой набор специфических дерматологических нежелательных явлений, возникающих с высокой частотой, значительно влияющих на качество жизни пациентов и возможность продолжать противоопухолевую терапию [142; 261; 282; 385]. Как и при использовании ингибиторов EGFR доказана связь выраженности дерматологических нежелательных явлений и эффективности мультикиназных ингибиторов, что отражается на выживаемости пациентов [229; 280; 289; 381].

Появление ингибиторов тирозинкиназы Бсг-ЛЬ1, блокирующих активность аномального Всг-АЬ1 онкобелка, которому отводится ведущая роль в развитии и прогрессии хронического миелолейкоза (ХМЛ), кардинально изменило вероятность прогрессии заболевания, его прогноз [47; 122; 185] и позволило увеличить выживаемость больных ХМЛ до общепопуляционной [47; 102]. В настоящее время в гематологической практике используются ингибиторы тирозинкиназы Бсг-ЛЬ1 нескольких поколений, терапия препаратами проводится в непрерывном ежедневном режиме в течение всей жизни пациента [48]. Лечение ингибиторами тирозинкиназы Бсг-ЛЬ1 сопровождается токсическими реакциями со стороны различных систем, в том числе кожной токсичностью, которая встречается у 7-89% пациентов и проявляется различной степенью тяжести [379]. Учитывая социальную значимость состояния кожного покрова, влияние на внешний вид, коммуникации в обществе, дерматологические нежелательные явления (дНЯ) могут существенно снижать качество жизни пациента, приверженность терапии, вести к снижению дозы и даже отказу от использования препарата. Кроме того, кожные нежелательные явления могут приводить к значительному физическому и эмоциональному дискомфорту у пациентов [92; 282; 385].

В связи с этим, лечение дерматологических нежелательных явлений и контроль над кожными реакциями, возникающими в ответ на использование ингибиторов БОБЯ, мультикиназных ингибиторов ангиогенеза и ингибиторов тирозинкиназы Бсг-ЛЬ1, приобретают особое значение. Понимание патогенеза развития побочных эффектов таргетных противоопухолевых препаратов, своевременное выявление и адекватное ведение пациентов с нежелательными явлениями обеспечит соблюдение режима лечения и улучшит качество жизни онкологических больных. Необходимы исследования для решения дерматологических проблем при лечении онкологических пациентов.

Степень разработанности темы.

Поддерживающая помощь больным, получающим таргетную противоопухолевую терапию, является достаточно новой проблемой, которая усугубляется увеличением количества таргетных препаратов.

Наиболее часто дерматологические нежелательные явления возникают при использовании ингибиторов БОБЯ (у 50-90% пациентов), в связи с этим достаточно много описаний кожных реакций и исследований по кожной токсичности этой группы препаратов [175; 254; 310; 356]. Данные исследований демонстрируют влияние дерматологической токсичности на качество жизни пациентов, особенно при отровоспалительных и распространенных формах, поражающих лицо и приводящих к несоблюдению режима лечения, необходимости снижения дозировки или даже прекращению лечения [77; 98; 401]. В настоящее время не существует стандартов управления кожными реакциями, индуцированными ингибиторами EGFR. Тем не менее, некоторые рекомендации, полученные в результате междисциплинарных исследований в области онкологии и дерматологии, были опубликованы [77; 98; 233; 264; 309; 317; 326]. Использование рекомендуемого сопроводительного лечения часто не дает ожидаемого результата, и приходится менять режим противоопухолевого лечения, в связи с этим исследования в данном направлении и поиск оптимальных схем восстановительного лечения продолжается [63; 99; 227; 415].

Высокая частота возникновения ладонно-подошвенной кожной реакции (ЛПКР) от 30% до 76% при использовании мультикиназных таргетных препартов затрудняет их клиническое применение, локализация на кистях рук и стопах значительно ухудшают качество жизни пациентов до ограничения самообслуживания [189; 281; 412]. Есть рекомендации по коррекции ЛПКР на начальных стадиях её развития, при неэффективности лечения тактика управления этой кожной реакцией, к сожалению, сводится к коррекции дозы мультикиназных ингибиторов ангиогенеза, их временной отмене и, если реакция возобновляется при повторном назначении препарата, отказа от лечения лекарственным средством. ЛПКР настолько часто осложняет использование МКИ, что алгоритм редукции дозы и отмены терапии при тяжёлой ЛПКР прописан в некоторых инструкциях по применению противоопухолевых препаратов группы МКИ [14; 15]. Но выполнение рекомендаций, прописанных в инструкции, без активного взаимодействия с дерматологом, к сожалению, достаточно часто ведёт к раннему снижению

дозы и необоснованному отказу от терапии высокоэффективным противоопухолевым препаратом [56; 62; 196; 255; 282; 419; 421].

Для ЛПКР, индуцированной МКИ, рандомизированные исследования показали снижение частоты встречаемости при использовании 10% крема с мочевиной [157; 237; 285; 327]. Определённую эффективность при начальных этапах развития ЛПКР показало применение различных антиоксидантных препаратов [278]. Терапевтические подходы в лечении нежелательных явлений ингибиторов БОБЯ и МКИ были предложены российским междисциплинарным составом авторов, ежегодно публикуются в рекомендациях по поддерживающей и сопроводительной терапии российского общества клинической онкологии RUSSCO, но без значительных изменений и уточнений [21-23; 41; 42].

Лечение хронического миелоидного лейкоза таргетными препаратами -ингибиторами тирозинкиназы Бсг-ЛЬ1 - продемострировало абсолютное превосходство над использовавшимися ранее методами лекарственного лечения, что доказано показателями общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования [1; 2; 43; 54; 55; 70]. Препараты данной группы назначаются пожизненно и наличие кожных реакций становится длительным и изнурительным нежелательным явлением. Первый препарат этой группы -иматиниб, в связи с этим, изучение нежелательных явлений иматиниба при отсутствии альтернативных препаратов было более активным, чем в настоящее время [145]. Сегодня пациенты, испытывающие значительные нежелательные явления на одном из препаратов, могут быть переведены на другой ингибитор тирозинкиназы Бсг-ЛЬ1. Поэтому пристальное внимание к нежелательным явлениям и их изучение уменьшилось, как результат, переключение на другой препарат становится не всегда оправдано, особенно по причине кожных изменений, хотя кожные реакции в той или иной степени наблюдаются при лечении любым из ингибиторов Всг-ЛЬ1 [216; 288; 360]. Наибольшее количество публикаций, как в отношении эффективности, так и разнообразия терапии нежелательных реакций посвящены иматинибу. Кожные токсические реакции других ингибиторов в крупных исследованиях чаще всего описаны как сыпь без чёткого указания ее клинической и

морфологической характеристики. Рекомендации по лечению дерматологических нежелательных явлений в литературе ограничиваются предложением использовать наружные и системные глюкокортикостероиды, антигистаминные препараты [49; 379]. Рекомендации по применению других лекарственных средств основаны на публикациях клинических случаев или серии клинических случаев. Российские руководства и рекомендации по лечению гемобластозов в настоящий момент не содержат раздела по сопроводительной терапии при дерматологических нежелательных явлениях.

Таким образом, в настоящий момент не найдены эффективные и четкие алгоритмы профилактики и лечения дНЯ, и снижение дозы или прерывание лечения становится необходимым для пациентов с высокой степенью тяжести кожных реакций на таргетную противоопухолевую терапию, что неизбежно снижает терапевтическую эффективность. Поэтому определение эффективных лечебно-восстановительных мероприятий, основанных на изучении специфики дНЯ таргетной терапии, становится крайне необходимым. Контроль над кожными реакциями поможет восстановить уровень качества жизни онкологических пациентов, продолжить терапию опухоли, и, в итоге, увеличить продолжительность их жизни.

Цель исследования - разработка и научное обоснование использования комбинированных методов восстановительного лечения дерматологических нежелательных явлений таргетной противоопухолевой терапии ингибиторами EGFR, мультикиназными ингибиторами ангиогенеза и ингибиторами тирозинкиназы Всг-АЫ.

Задачи:

1. Изучить структуру и семиотику кожной токсичности ингибиторов EGFR, мультикиназных ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов тирозинкиназы Всг-АЫ и определить ведущие дерматологические нежелательные явления для каждой группы таргетных препаратов по влиянию на качество жизни.

2. Исследовать корреляционные взаимосвязи между клиническими проявлениями изучаемых кожных токсических реакций и уровнем качества

жизни онкологических пациентов, выявить наиболее значимые клинические параметры для каждого из ведущих дерматологических нежелательных явлений.

3. Определить специфические особенности акнеподобной сыпи, индуцированной моноклональными антителами к EGFR по клиническому течению, данным патоморфологического, ультразвукового и бактериологического исследований.

4. Исследовать нарушения микроциркуляции по данным ультразвукового исследования и патоморфологические изменения при ладонно-подошвенной кожной реакции, возникающей при применении мультикиназных ингибиторов ангиогенеза.

5. Изучить морфоструктурные изменения в коже при ведущих дерматологических нежелательных явлениях ингибиторов тирозинкиназы Всг-АЬ1 по данным патоморфологического и иммуногистохимического исследований.

6. Оценить эффективность и определить оптимальные методы восстановительного лечения пациентов с акнеподобной сыпью, индуцированной моноклональными антителами к EGFR, на основании изучения специфики, динамики клинических симптомов и показателя качества жизни.

7. Изучить эффективность комплексного восстановительного лечения с применением физиотерапевтических методов, включающих фотобиомодуляцию и магнитотерапию, у пациентов с ладонно-подошвенной кожной реакцией, возникшей при применении мультининазных ингибиторов ангиогенеза.

8. Исследовать эффективность применения топического кортикостероида и ингибитора кальциневрина у пациентов с макуло-папулезной сыпью, индуцированной противоопухолевой терапией ингибиторами тирозинкиназы Всг-АЬ1.

9. Изучить терапевтический эффект комплексного восстановительного лечения с использованием медикаментозной терапии и гипотонической термальной воды у пациентов с нарушениями кератинизации, возникающими

при лечении ингибиторами тирозинкиназы Всг-АЬ1.

10. Разработать систему дифференцированного применения методов восстановительного лечения пациентов с дерматологическими нежелательными явлениями в зависимости от проявлений кожной токсичности таргетной противоопухолевой терапии.

Научная новизна исследования

Впервые изучена структура кожной токсичности каждой группы таргетных противоопухолевых препаратов по влиянию на качество жизни онкологических пациентов и определены ведущие дНЯ. Выявлена класс-специфичность дерматологических нежелательных явлений для ингибиторов тирозинкиназы Бег-ЛЫ. В работе впервые проведено комплексное изучение дерматологических нежелательных явлений ингибиторов EGFR, мультикиназных ингибиторов ангиогенеза и ингибиторов тирозинкиназы Всг-ЛЬ1 - проведено исследование патоморфологических, бактериологических и ультразвуковых характеристик элементов сыпи ведущих дерматологических нежелательных явлений и определена их специфика.

Определены клинические симптомы ведущих дНЯ, находящиеся в тесной корреляционной взаимосвязи с дерматологическим индексом качества жизни и являющиеся диагностическими критериями раннего выявления кожной токсичности таргетных препаратов.

Полученные новые знания позволили обосновать применение методов восстановительного лечения при дНЯ, сочетающих медикаментозные и немедикаментозные методы терапии, а при лечении акнеподобной сыпи -использование интермиттирующего режима. На основании изучения специфики дНЯ для каждого из них предложены оптимальные методы восстановительного лечения.

Разработан комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий для пациентов с дНЯ таргетных препаратов изучаемых групп. Доказана эффективность и целесообразность предлагаемых методов восстановительной терапии пациентов с акнеподобной сыпью, ладонно-подошвенной кожной реакцией, макулопапулезной сыпью и нарушениями кератинизиции. Комбинированные методы лечения, включающие фотобиомодуляцию и

магнитотерапию при лечении ладонно-подошвенной кожной реакции (ЛПКР) и гипотоническую термальную воду при нарушениях кератинизации, позволили добиться более быстрого регресса клинических проявлений и обеспечить контроль над дНЯ, что значительно улучшило качество жизни онкологических пациентов и позволило продолжить противоопухолевое лечение без изменения режима терапии.

Для нового российского препарата для лечения хронического миелоидного лейкоза - ингибитора тирозинкиназы Всг-ЛЬ1 РБ-114-мезилат -в I фазе исследования определена дозолимитирующая токсичность в виде псориазиформных высыпаний, изучена их специфика на основании клинических, патоморфологических и иммуногистохимических исследований. Разработаны методы профилактики и лечения кожных токсических реакций, которые будут использованы во II и III фазах клинического исследования препарата.

Теоретическая и практическая значимость работы В работе подробно изучены и описаны специфические дерматозоподобные изменения кожи в ответ на применение таргетных противоопухолевых препаратов - ингибиторов БОБЯ, МКИ и ингибиторов тирозинкиназы Бсг-ЛЬ1. Впервые использован метод неинвазивной диагностики кожи - УЗИ для изучения характеристик дНЯ, что важно для онкологических пациентов, так как этот метод диагностики не отягощает кожный процесс и не ухудшает качество жизни больных. Установлена корреляционная связь между клиническими параметрами дНЯ и индексом качества жизни онкологических пациентов, что выявило ведущие клинические симптомы при каждом из дНЯ.

Полученные результаты по изучению специфики дНЯ таргетных препартов имеют большое теоретическое и практическое значение как для лучшего понимания иммунобиологии кожи, механизмов воздействия «целевых» ингибиторов на структурно-функциональные свойства кожи и её придатков, так и для разработки новых методов сопроводительного лечения.

Разработанные методы лечения дНЯ таргетный противоопухолевых препаратов, основанные на изученных в исследовании характеристиках,

имеют большое практическое значение не только дерматологов, но и для онкологов и гематологов. Благодаря четким рекомендациям по сопроводительному лечению кожных нарушений при проведении жизненно важного высокоэффективного противоопухолевого лечения вероятность модификации терапии и отмены таргетных препаратов значительно уменьшится, в результате повысится эффективность терапии опухолей, качество и продолжительность жизни пациентов.

Привлечение внимания к наиболее распространенным и серьезным дНЯ, выраженность которых может служить терапевтическим показателем эффективности противоопухолевого лечения, приведёт к партнерству между онкологами, гематологами и дерматологами. Междисциплинарная интеграция будет способствовать развитию сопроводительной онкодерматологии и предложению новых стратегий восстановительного лечения в реабилитации онкологических пациентов.

Методология и методы диссертационного исследования

Объектом исследования явились дерматологические нежелательные явления при лечении таргетными противоопухолевыми препаратами. Предметом исследования стали специфические клинические, ультразвуковые, патоморфологические и иммуногистохимические характиристики кожных изменений и возможности их лечения с помощью медикаметозных и немедикаментозных методов.

Теоретической основой исследования стали достижения фундаментальной и прикладной медицинской науки, сформулированные в трудах отечественных и зарубежных ученых, посвященных нарушениям со стороны кожи при испозованиии таргетных перпаратов, а также международные и национальные клинические рекомендации по сопроводительной терапии дНЯ, диагностике, лечению и профилактике кожных реакций. В ходе исследования проверялась гипотеза о том, что дерматологические нежелательные явления оказывают значительное негативное влияние на качество жизни больных. В настоящей работе использовались следующие методы исследования: клинические, лабораторные (патоморфологические и иммуногистохимические),

инструментальные (ультразвуковое исследование структур кожи), динамические (проспективное наблюдение), психологические (визуально-аналоговые шкалы, опросники).

Для изучения эффективности предлагаемых методов сопроводительного лечения дизайном данного исследования предусмотрено формирование групп сравнения. Анализу были подвергнуты 8 вариантов терапии больных с дНЯ, каждый из которых имел научное обоснование, исходя из результатов комплексного изучения класспецифичных дНЯ таргетных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение таргетных противоопухолевых препаратов вызывает развитие класс-специфических кожных токсических реакций, которые снижают качество жизни. Изучение модифицированного дерматологического индекса качества жизни у пациентов с дНЯ позволяет определить ведущие дНЯ для каждой группы, а результаты их исследования, включающие определение клинических, ультразвуковых, бактериологических, патоморфологических и иммуногистохимических характеристик позволяет обосновать назначение эффективных методов восстановительного лечения.

2. Раннее назначение системной антибактериальной терапии пациентам с акнеподобной сыпью 1-11 степени тяжести, индуцированной ингибиторами БОБЯ, в сочетании с использованием комбинированных наружных средств в интермиттирующем режиме обеспечивает высокую эффективность сопроводительного лечения.

3. Включение профилактического курса фотобиомодуляции и магнитотерапии в комплексное восстановительное лечение пациентов с ладонно-подошвенной кожной реакцией, индуцированной МКИ, после достижения её регресса комбинированной сопроводительной терапией антиоксидантным препаратом липоевой кислоты внутрь и наружным лечением оказывает наилучший результат по эффективности и поддержанию достигнутого результата.

4. Местное использование мази с такролимусом оказывает сопоставимый эффект с топическим кортикостероидным кремом метилпреднизолона ацепонатом при макулопапулёзной сыпи, возникающей

при лечении ингибиторами тирозинкиназы Bcr-Abl, так как высыпания представляют собой иммуноопосредованный дерматит, связанный с прямым действием ингибиторов на кожные структуры.

5. Комбинированное использование мази кальципотриола и гипотонической термальной воды в сопроводительном наружном лечении пациентов с нарушениями кератинизации, индуцированными ингибиторами тирозинкиназы Bcr-Abl, повышает эффект восстановательной терапии у пациентов с ХМЛ.

Достоверность и обоснованность результатов исследования

Достоверность результатов и обоснованность выводов исследования обеспечены использованием в работе современных и общепринятых методов исследования, адекватных поставленным цели и задачам; использованием сертифицированного оборудования; тщательным планированием каждого эксперимента, при необходимости с участием соответствующих специалистов; использованием методов статистического анализа, соответствующих дизайну конкретного эксперимента; непротиворечивостью полученных результатов и их сопоставимостью с результатами других авторов; обсуждением результатов исследования на международных и всероссийских научных конференциях; публикацией результатов исследования в ведущих рецензируемых научных журналах.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Шатохина Евгения Афанасьевна, 2020 год

использования 6

неддель), курс 12

недель

Мультикиназные ингибиторы ангиогенеза (iVEGFR/PDGFR)

Ладонно-подошвенная кожная реакция (пальмарно-плантарная эритродизестез ия) 1-11 степени тяжести системная терапия липоевая (тиоктовая кислота) 600 мг/сут 12 недель крем, содержащий 10% мочевину, 12 недель мазь, содержащая 0,05% дипропионат бетаметазона и 0,005% кальципотриол, 2 раза в день, 4 недели мазь, содержащая офлоксацин 1%, метилурацил 4%, лидокаин 3%. 2 раза в день, 4 недели

местная терапия

физиотерапия (с 5-й недели, при достижении результата 0-1 степень ЛПКР) низкоинтенсивная лазеротерапия (фотобиомодуляция) длина волны 0,89 мкм + магнитотерапия: магнитная насадка 50 мТл, мощность 5 Вт, частота 150 Гц, по 4 мин на 4 поля (16 мин), курс 10 сеансов по 10 мин, через день

Ингибиторы тирозинкиназы Бег-аЫ

Макуло-папулёзная сыпь 1-11 степени тяжести системная терапия цетиризин 10 мг 1 раз в сутки 20 дней

Местная Терапия крем 0,1% метилпреднизолона ацепонат 1 раз в день 20 дней или крем такролимус 0,1% 1 раз в день 20 дней

Нарушения кератинизации кожи (лихеноидные, псориазиформн ые высыпания, фолл икулярны й кератоз) 1-11 степени тяжести Местная Терапия Эмоленты (липидовосполняющий крем, крем с мочевиной 10%) 6 недель мазь, содержащая 0,05% дипропионат бетаметазона и 0,005% кальципотриол, 2 раза в день, 6 недель гипотоническая термальная вода 2 раза в день до нанесения кремов 6 недель

В ходе проведения исследования не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с применением комбинированных схем дерматологической терапии.К ограничениям исследования можно отнести следующие факты: высокая стоимость таргетной терапии; отсутствие ориентации онкологов и гематологов на коррекцию дерматологических нежелательных явлений на начальных стадиях их возникновения и направление к дерматологам для своевременного лечения.

Дерматологические нежелательные явления являются одной из наиболее часто наблюдаемых токсичностей лечения рака. Несмотря на то, что они редко проявляются как угрожающие жизни нарушения, дНЯ могут привести к снижению дозы или даже прекращению онкологической терапии, влияя на исход заболевания. Кроме того, они оказывают большое влияние на качество жизни пациента. Способность распознавать и управлять кожными токсическими эффектами предоставляет дерматологам важную роль в междисциплинарной команде, основополагающей целью работы которой является определение лучшего поддерживающего лечения онкологических больных.

На основании данных исследований необходимы дальнейшие, более масштабные, проспективные рандомизированные исследования, направленные на лечение дерматологических нежелательных явлений. Дальнейшее изучение механизмов развития дНЯ в зависимости от точек приложения ИТК в кожных структурах позволит не только определить оптимальные патогенетические методы лечения дНЯ и повысить качество жизни больных, но и будет способствовать лучшему пониманию иммунобиологии кожи. Интерес к этому направлению медицины и дальнейшие исследования будут способствовать развитию поддерживающей онкодерматологии в нашей стране.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

1. Дальнейшее изучение специфики и семиотики кожных реакций при использовании таргетных противоопухолевых препаратов с целью определения оптимальной поддерживающей терапии, повышения её эффективности и пролонгации достигнутых результатов.

2. Продолжение исследований, направленных на изучение кожных изменений в ответ на избирательное подавление сигнальных молекул таргетными лекарственными средствами и определение патогенеза токсических кожных реакций.

3. Определение дополнительных критериев ранней диагностики и оценки дерматологических нежелательных явлений для актуализации классификации кожных токсических реакций.

4. Основываясь на данных диссертационного исследования о высокой терапевтической эффективности разработанных комплексных методов, представляется важным дальнейшее изучение и научное обоснование применения комбинированных и сочетанных методов, включающих физиотерапевтические факторы.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления кожной токсичности носят класс-специфический характер. Структура кожной токсичности препаратов таргетной противоопухолевой терапии и их влияние на качество жизни пациентов по показателю mDLQI (p<0,05) представлены дерматологическими нежелательными явлениями, распределившимися по убыванию значимости: для ингибиторов EGFR - акнеподобная сыпь, паронихии, сухость кожи, трещины кожи, зуд, гиперпигментации, гипертрихоз; для мультикиназных ингибиторов ангиогенеза - ладонно-подошвенная кожная реакция, эритема/макулопапулёзная сыпь, сухость кожи, зуд, алопеция; для ингибиторов Bcr-Abl - псориазиформные высыпания/лихеноидные высыпания, макулопапулёзная сыпь, фолликулярный кератоз, сухость кожи, гиперпигментация, периорбитальный отёк, гипопигментация.

2. Модифицированный дерматологический индекс качества жизни (mDLQI) пациентов имеет положительные корреляционные связи с клиническими проявлениями дерматологических нежелательных явлений. Для акнеподобной сыпи выявлена высокая степень корреляционной взаимосвязи с пустулизацией (r=0,86; p<0,0001), жжением и чувствительностью кожи (r=0,82; p<0,0001), для ладонно-подошвенной кожной реакции - высокая корреляционная взаимосвязь с интенсивностью боли (r=0,88; p<0,0001) и эритемой (r=0,87; p<0,0001), для макулопапулёзной сыпи - с выраженностью эритемы (r=0,85; p<0,0001) и папул (г=0,87; p<0,0001), для нарушений кератинизации - с индексом BSA (распространенностью кожного процесса) (r=0,80; p<0,0001) и выраженностью шелушения (r=0,79; p<0,0001).

3. Акнеподобная сыпь, индуцированная моноклональными антителами к EGFR, по клиническим характеристикам, данным патоморфологического, ультразвукового и бактериологического исследований представляет собой асептический фолликулит на фоне повышенной васкуляризации в сосочковом и сетчатом слое дермы, которая не ограничивается локализацией сыпи; имеет нарастающую отрицательную динамику после каждой инфузии

моноклональных антител, начиная с 4-го дня (IGA 2,57+1,28) и пиковым проявлением на 7-й день (IGA 3,87+1,45).

4. Ладонно-подошвенная кожная реакция, возникающая при применении мультикиназных ингибиторов ангиогенеза, имеет гистологические изменения в виде гиперкератоза, паракератоза, апоптоза кератиноцитов, лимфогистиоцитарного инфильтрата, дилатации микрососудов сосочкового слоя дермы, а также усиления васкуляризации, которое нарастало с повышением степени тяжести ладонно-подошвенной кожной реакции и достигало глубоких слоёв кожи по данным ультразвукового исследования с использованием режима цветового допплеровского картирования и оценки микрокровотока при мультипараметрическом исследовании.

5. Ведущие дерматологические нежелательные явления ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl (макулопапулёзная сыпь и нарушения кератинизации) по патоморфологических критериям соответствует иммуноопосредованному дерматиту, а нарушения кератинизации, клинически схожие с псориазом, зарегистрированные при исследовании I фазы нового ингибитора Bcr-Abl препарата PF-114, по данным гистологического и иммуногистохимического исследований не могут быть отнесены к медикаментозно индуцированному псориазу de novo.

6. При акнеподобной сыпи наиболее эффективной восстановительной терапией, позволяющей придерживаться основной схемы противоопухолевого лечения ингибиторами EGFR без прерывания и уменьшения дозировки, является интермиттирующее применение доксициклина, крема с гидрокортизоном и фузидовой кислотой и геля с метронидазолом, что подтверждается динамикой индексов IGA клинических проявлений, показателей шкалы VAS и модифицированного дерматологического индекса качества жизни в сравнении с применением составляющих метода в непрерывном режиме и стандартной терапией (p<0,05).

7. Комплексное восстановительное лечение ладонно-подошвенной кожной токсической реакции, включающее использование альфа-липоевой

кислоты, топической терапии с последующим курсом фотобиомодуляции и магнитотерапии по данным динамики показателей IGA и VAS более эффективно, чем применение стандартной терапии и составляющих метода, что подтверждается повышением качества жизни пациентов по индексу mDLQI (p<0,05) и доказывает целесообразность использования физических факторов в медицинской реабилитации данной категории пациентов.

8. Эффективность комбинированной восстановительной терапии макулопапулезной сыпи, индуцированной ингибиторами тирозинкиназы Bcr-Abl, включающей антигистаминный препарат цетиризин, топический кортикостероид и ингибитор кальциневрина, была сопоставима (p<0,05) с применением составляющих метода, что обосновывает возможность альтернативного использования наружных ингибиторов кальциневрина топическим кортикостероидам при данной кожной токсической реакции.

9. Терапевтический эффект комплексного восстановительного лечения с использованием эмолентов, мази с дипропионатом бетаметазона и кальципотриолом и гипотонической термальной воды у пациентов с нарушением кератинизации, индуцированной ингибиторами тирозинкиназы Bcr-Abl, превосходит эффективность терапевтических комбинаций традиционных методов по показателям mDLQI (p<0,05) и оценки выраженности ксероза по VAS (p<0,05).

10. Разработанный и апробированный комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий, сочетающий медикаментозные и немедикаментозные методы (низкоинтенсивная лазерная терапия, магнитотерапия, термальная вода), позволил сформировать систему дифференцированного применения методов сопроводительной терапии в зависимости от вида кожной токсической реакции. Предлагаемые комбинированные методы терапии приводят к выраженной и пролонгированной коррекции клинических симптомов и повышает качество жизни онкологических пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении препаратами таргетной противоопухолевой терапии необходимо постоянно проводить мониторинг состояния кожного покрова для раннего выявления дерматологических нежелательных явлений, обращая внимание на наиболее значимые клинические проявления, которые могут быть предвестниками развития кожной токсичности: при акнеподобной сыпи

- появление жжения, увеличение чувствительности кожи, возникновение пустул в центральной зоне лица; при ладонно-подошвенной кожной реакции

- появление боли в области стоп и эритемы подошвенной поверхности стоп.

2. При восстановительном лечении акнеподобной сыпи 1-11 степени тяжести, возникающей при лечении ингибиторами EGFR, рекомендуется использовать комбинированный метод терапии длительностью 12 недель, включающий интермиттирующий режим применения доксициклина 100 мг 2 раза в день и крема с фузидовой кислотой 2% и гидрокортизоном ацетатом 1% в периоды обострения 7 дней, перерыв 7 дней, и геля с метронидазолом 1% 2 раза в день.

3. При развитии ладонно-подошвенной кожной реакции 1-11 степени тяжести, индуцированной применением противоопухолевой терапии мультикиназными ингибиторами ангиогенеза, рекомендуется проведение комплексного восстановительного лечения, включающего использование альфа-липоевой кислоты 600 мг в день внутрь в течение 4 недель, крема с мочевиной 10% в течение 12 недель; мазь, содержащую 0,05% дипропионат бетаметазона и 0,005% кальципотриол, 2 раза в день в течение 4 недель; мазь, содержащая офлоксацин 1%, метилурацил 4%, лидокаин 3%, 2 раза в день в течение 4 недель; с 5-й недели проводить профилактическую физиотерапию -низкоинтенсивную лазеротерапию (фотобиомодуляцию), длина волны 0,89 мкм + магнитотерапию, магнитная насадка 50 мТл, мощность 5 Вт, частота 150 Гц, по 4 мин на 4 поля (16 мин), курс 10 сеансов по 16 мин через день.

4. Восстановительная терапия макулопапулёзной сыпи 1-11 степени тяжести на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы Всг-АЫ, включает применение антигистаминного прапарата (цетиризин 10 мг), наружное

использование крема с метилпреднизолона ацепонатом 1 раз в день или мази с такролимусом 0,1% 2 раза в день, курс 20 дней.

5. При возникновении нарушений кератинизации (псориазиформные, лихеноидные высыпания, фолликулярный кератоз) 1-11 степени тяжести на фоне применения ингибиторов тирозинкиназы Всг-АЫ рекомендуется проводить восстановительное лечение, включающее эмоленты (крем с мочевиной 10%, липидовосполняющий крем), мазь, содержащую дипропионат бетаметазона 0,05% и кальципотриол 0,005%, 2 раза в день и гипотоническую термальную воду 2 раза в день в течение 6 недель.

Список литературы

1. Абдулкадыров, К.М. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза / Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. // Вестник гематологии. 2013; 9(3): 4-40.

2. Абдулкадыров, К.М. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии / Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. // Клиническая онкогематология 2016; 9(1): 54-60.

3. Атлас дерматопатологии: дифференциальная диагностика по клинико-патологическим особенностям / под ред. Бурга Г., Кемпфа В., Куцнера Х.; пер. с англ. под общей ред. проф. Олисовой О.Ю., проф. Теплюк Н.П. - М.: МЕДпресс-информ, 2017. - 392 с.

4. Баллюзек, М.Ф. Задачи и возможности терапевтической реабилитации онкологических пациентов / Баллюзек М.Ф., Степанов Б.П. // Клинич. медицина 2013; 9: 53-56.

5. Баллюзек, М.Ф. Организация программ реабилитации онкологических пациентов на основе междисциплинарного подхода / Баллюзек М.Ф., Ионова А.К., Машкова М.В., Степанов Б.П., Чагунава О.Л. // Исследования и практика в медицине 2018; 5(4): 91-97.

6. Бойчук, Н.В. Гистология / Бойчук Н.В., Исламов Р.Р., Кузнецов С.Л. и др. М: ГЭОТАР-МЕД, 2001: 672 с.

7. Боголюбов, В.М. Медицинская реабилитация. Книга 1 / под ред. академика РАМН В.М. Боголюбова. М.: БИНОМ, 2010: 416 с.

8. Бурместер, Г.-Р. Наглядная иммунология / Бурместер Г.-Р., Пецутто А.; пер. с англ. Мосоловой Т.П., под ред. Козловой Л.В. - 4-е изд. - М.: Лаборатория знаний, 2018. - 320 с.

9. Быков, В.Л. Частная гистология человека. Глава 4. Кожа и ее производные. / Быков В.Л. Спб.: Сотис, 2001: 56-70.

10. Воробьева, О.В. Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота — спектр клинического применения / Воробьева О.В. // Журнал неврологии и психиатрии 2011; 111 (10): 86-90.

11.Жукова, О.В. Клиническая эффективность термальной воды Авен в дерматологии / Жукова О.В., Круглова Л.С. // Клиническая дерматология и венерология 2015; 5: 78-85.

12.Зейфман, А.А. Роль селективности ингибиторов тирозинкиназ в развитии побочных эффектов при терапии хронического миелолейкоза / Зейфман А.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Чилов Г.Г. // Клиническая онкогематология: Фундаментальные исследования и клиническая практика 2014; 7 (1): 16-27.

13.3илбернагль, С. Клиническая патофизиология: атлас / Зилбернагль С., Ланг Ф; пер. с англ. под ред. П.Ф. Литвицкого. - М.: Практическая медицина, 2016. - 448 с.

14. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ленвима® (Lenvima®) регистрационный номер: лп-003398. https://www.rlsnet.ru/tn index id 87756.htm

15. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Нексавар. https://www.rlsnet.ru/tn index id 36388.htm

16.Исянгулова, А.З. Применение таргетной терапии в лечении пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочнокишечного тракта и поджелудочной железы / Исянгулова А.З., Хасанов Р.Ш., Еникеев Р.Ф. // Злокачественные опухоли. 2019; 9(4): 49-58.

17.Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. // М.: ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена, 2019. - 250 с.

18.Караулов, А.В. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи / Караулов А.В., Быков С.А., Быков А.С. - М.: Издательство БИНОМ, 2012. - 328 с.

19.Катханова, О.А. Комплексная терапия акнеформных дерматозов / Катханова О. А., Катханов А.М., Степин А.В. // Эксперим. и клинич. дерматокосметол. 2014; 2: 1-6.

20.Колотова, Е.С. PF-114, новый ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, снижает фосфорилирование CrkL и вызывает гибель клеток хронического миелоидного лейкоза / Колотова Е.С., Татарский В.В., Зейфман А.А. и др. // Клиническая онкогематология. 2016;9(1):1-5.

21.Королева, И.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических осложнений противоопухолевой лекарственной терапии / Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А.

и др. // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации ЯШ8СО #ЗБ2, 2017: 7: 514-523.

22.Королева, И. А. Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию / Королева И. А., Болотина Л. В., Гладков О. А. и др. // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #Зб2, 2018; 8: 564-574.

23.Королева, И.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию / Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А. и др. // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #Зб2, 2019: 9: 628-638.

24.Кочергин, Н.Г. Индексы шкалы симптомов и качества жизни в дерматологии / Кочергин Н.Г., Кочергин С.Н. // Материалы VIII Всерос. съезда дерматовенерологов. - М., 2001. - Ч. 1. - С. 148-149.

25.Круглова, Л.С. Коррекция побочных эффектов противоопухолевой терапии сорафенибом / Круглова Л.С., Жукова О.В. // Клиническая дерматология и венерология. 2015; 14(3): 94-97.

26.Лазорко, Н.С. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза / Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. // Клиническая онкогематология 2015; 8(3): 302-308.

27.Лактионов, К.К. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого / Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В. и др. // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #Зб2, 2019; 9: 32-48.

28.Ламоткин, И.А. Онкодерматология: атлас / Ламоткин И.А. - М.: Лаборатория знаний, 2017. - 878 с.

29.Матушевская, Е.В. Акне и розацеа / Матушевская Е.В., Свирщевская Е.В. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 128 с.

30. Медицинская реабилитация. Книга 1 / под ред. В.М. Боголюбова. — М.: БИНОМ, 2010. — 416 с.

31.Носов, Д. А. Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста / Носов Д.А. Материалы V российская онкологическая конференция.

Москва, 27-29 ноября 2001 года.

https://rosoncoweb.ru/librarv/congress/ru/05/15 .php.

32.Олисова, О.Ю. Современная наружная терапия среднетяжелых форм розацеа / Олисова О.Ю., Кочергин Н.Г., Смирнова Е.А. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2016; 19(6): 328-334.

33. Орлова, Е.В. Язвенно-некротический ангиит на фоне приема ленватиниба при раке щитовидной железы / Орлова Е.В., Грабовская О.В., Смирнова Л.М. и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2019; 22(1-2): С. 29-32.

34. Орлова, Е.В. Дерматологические реакции, обусловленные действием противоопухолевых препаратов - ингибиторов рецепторов эпидермального фактора роста / Орлова Е.В., Олисова О.Ю., Севидова Л.Ю., Кочергин Н.Г. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2013; 6: 10-14.

35.Отчет ВОЗ за 2018 г. http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf.

36.Переводчикова, Н. И. Таргетные препараты и их место в современной терапии опухолевых заболеваний / Переводчикова Н.И. // Клиническая онкогематология. 2009; 2(4): 367-373.

37.Потекаев, Н.Н. Дифференциальная диагностика и лечение кожных болезней / Н.Н. Потекаев, В.Г. Акимов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. -456 с.

38. Рудакова, Л.А. Фиксированная комбинация кальципотриола и бетаметазона дипропионата в терапии псориаза: анализ доказательной базы / Рудакова Л.А., Львов А.Н. // Клиническая дерматология и венерология. 2016; 15(2): 85-90.

39.Сакаева, Д.Д. Алгоритмы ведения пациентов с нежелательными явлениями на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR / Сакаева Д.Д. // Мед. Совет 2017; 6: 38-50.

40.Свирщевская, Е.В. Актуальные вопросы патогенеза и терапии розацеа / Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В. // Клинич. дерматол. и венерол. 2017; 16(4): 4-13.

41. Снеговой, А.В. Практические рекомендации по коррекции дерматологических реакций у пациентов, получающих терапию

ингибиторами EGFR / Снеговой А. В., Болотина Л. В., Горбунова В.А. и др. // Злокачественные опухоли 2015; 4(спецвыпуск): 379-385.

42. Снеговой, А.В. Практические рекомендации по коррекции дерматологических реакций у пациентов, получающих терапию ингибиторами EGFR / Снеговой А.В., Болотина Л.В., Горбунова В.А. и др. // Злокачественные опухоли 2016; 4(спецвыпуск 2): 428-433.

43.Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®) / Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. // Вестник гематологии 2009; 5(2): 42-44.

44.Тимофеев, И.В. Продолжительность жизни больных метастатическим почечно-клеточным раком в Российской Федерации: результаты многоцентрового регистрового исследования RENSUR3. / Тимофеев И.В., Варламов И.С., Петкау В.В. и др. // Злокачественные опухоли. 2019; 9(2): 45-52.

45.Тиоктовая (а-липоевая) кислота. Краткая информация из основных исследований и статей. Доказательная база. - М., 2014. - 15 с.

46. Туркина, А.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза / Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. // Клиническая онкогематология 2017; 10: 294-316.

47.Туркина, А.Г. Результаты терапии больных хроническим миелолейкозом по данным российской части международного многоцентрового популяционного исследования EUTOS population-based Study (EUTOS-PBS) / Туркина А.Г., Лазарева О.В, Челышева Е.Ю. и др. // Гематология и трансфузиология. 2019; 64(2): 106-121.

48.Туркина, А.Г. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике / Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. // Клиническая онкогематология. 2017; 10(3): 390-401.

49.Туркина, А.Г. Протокол диагностики и лечения хронического миелолейкоза / Туркина А.Г., Шухов О.А., Челышева Е.Ю. и др. // в кн. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы

крови. Под ред. В.Г. Савченко, в двух томах. М.: Практика, 2018; 2: 741775.

50.Тюляндин, С.А. Таргетная терапия: двадцать лет успехов и поражений / Тюляндин, С.А. // Практ Онкол 2019. 20(4): 274-288.

51.Федянин, М.Ю. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения / Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С. и др. // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019; 9: 324-364.

52. Федянин, М.Ю. Выбор последовательности комбинаций химиопрепаратов и моноклональных антител в лечении больных метастатическим раком толстой кишки / Федянин М.Ю., Тюляндин С.А. // Злокачественные опухоли. 2018; 8(2): 50-59.

53.Шавловская, О.А. Тиоктовая кислота: антиоксидантная терапия неврологических заболеваний / Шавловская О.А. // РМЖ 2014; 22 (13): 960-965.

54.Шуваев, В.А. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге / Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. // Вестник гематологии. 2011; 7(1): 43.

55.Шухов, О.А. Отдаленные результаты терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней и поздней хронической фазе / Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. // Клиническая онкогематология 2016; 9(3): 368.

56.Tahara, M. Влияние прерывания терапии ленватинибом на общую эффективность лечения у пациентов с радиойодрезистентным дифференцированным раком щитовидной железы в исследовании III фазы / Tahara M., Brose M.S., Wirth L.J., Suzuki T., Miyagishi H., et al. // Опухоли головы и шеи 2019; 9(1): 38-50.

57.Agero, A.L. Dermatologic side effects associated with the epidermal growth factor receptor inhibitors / Agero A.L., Dusza S.W., Benvenuto-Andrade C. et al. // J Am Acad Dermatol 2006; 55(4): 657-670.

58.Alloo, A. Ponatinib-induced pityriasiform, folliculocentric and ichthyosiform cutaneous toxicities / Alloo A., Sheu J., Butrynski J.E. et al. // Br J Dermatol 2015; 173(2): 574-577.

59.Al-Watban, F.A. Laser biomodulation of normal and neoplastic cells / Al-Watban F.A., Andres B.L. // Lasers Med Sci 2012; 27: 1039-1043.

60.Amin, S.P. Clinical comparison of four hair removal lasers and light sources / Amin S.P., Goldberg D.J. // J Cosmet Laser Ther 2006; 8(2): 65-68.

61.Amitay-Laish, I. Adverse cutaneous reactions secondary to tyrosine kinase inhibitors including imatinib mesylate, nilotinib, and dasatinib / Amitay-Laish I., Stemmer S.M., Lacouture M.E. // Dermatol Ther 2011; 24: 386-395.

62.Anderson, R. Search for evidence-based approaches for the prevention and palliation of hand-foot skin reaction (HFSR) caused by the multikinase inhibitors (MKIs) / Anderson R., Jatoi A., Robert C. et al. // The Oncologist. 2009; 14(3): 291-302.

63.Andrews, E.D. A retrospective chart review on oral retinoids as a treatment for epidermal growth factor receptor inhibitor- and mitogen-activated protein kinase kinase inhibitor-induced acneiform eruptions / Andrews E.D., Garg N., Patel A.B. // J Am Acad Dermatol 2020; 82: 998.

64.Antunes, F. On the mechanism and biology of cytochrome oxidase inhibition by nitric oxide / Antunes F., Boveris A., Cadenas E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101: 16774-16779.

65.Anzengruber, F. Swiss S1 guideline for the treatment of rosacea / Anzengruber F., Czernielewski J., Conrad C. et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31(11): 1775-1791.

66.Arora, B. Pigmentary changes in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib mesylate / Arora B., Kumar L., Sharma A., Wadhwa J., Kochupillai V. // Ann Oncol. 2004; 15: 358-359.

67.Arteaga, C.L. The epidermal growth factor receptor: from mutant oncogene in nonhuman cancers to therapeutic target in human neoplasia / Arteaga C.L. // J Clin Oncol. 2001; 19: 32-40.

68.Assis, L. Low-level laser therapy (808 nm) reduces inflammatory response and oxidative stress in rat tibialis anterior muscle after cryolesion / Assis L., Moretti A.I., Abrahao T.B., Cury V., Souza H.P., Hamblin M.R., Parizotto N.A. // Lasers Surg. Med. 2012; 44: 726-735.

69.Aygenc, E. Prophylactic effect of pentoxifylline on radiotherapy complications: a clinical study / Aygenc E., Celikkanat S., Kaymakci M. et al. // Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130: 351-356.

70.Baccarani, M. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013 / Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. // Blood. 2013; 122(6): 872-884.

71.Balagula, Y. Clinical presentation and management of dermatological toxicities of epidermal growth factor receptor inhibitors / Balagula Y., Garbe

C., Myskowski P., Hauschild A., Rapoport B., Boers-Doets C.B., Lacouture M.E. // Int J Dermatol 2011; 50: 129-146.

72.Balagula, Y. Pigmentary changes in a patient treated with imatinib / Balagula Y., Pulitzer M.P., Maki R.G., Myskowski P.L. // J Drugs Dermatol. 2011; 10: 1062-1066.

73.Baran, R. Etretinate and the nails (study of 130 cases) possible mechanisms of some side-effects / Baran R. // Clin Exp Dermatol 1986; 11: 148-152.

74.Barbieri, J.S. Trends in Oral Antibiotic Prescription in Dermatology, 2008 to 2016 / Barbieri J.S., Bhate K., Hartnett K.P., Fleming-Dutra K.E., Margolis

D.J. // JAMA Dermatol 2019; 155(3): 290-297.

75.Barolet, D. Prophylactic low-level light therapy for the treatment of hypertrophic scars and keloids: a case series / Barolet D., Boucher A. // Lasers Surg Med 2010; 42: 597-601.

76.Becker, A. Side-effects of long-term administration of erlotinib in patients with nonsmall cell lung cancer / Becker A., van Wijk A., Smit E.F., Postmus P.E. // J Thorac Oncol 2010; 5(9): 1477-1480.

77.Beech, J. Management and grading of EGFR inhibitor-induced cutaneous toxicity / Beech J., Germetaki T., Judge M. et al. // Future Oncol. 2018 Oct; 14(24): 2531-2541.

78.Bell, D.W. Epidermal growth factor receptor mutations and gene amplification in non-small-cell lung cancer: molecular analysis of the IDEAL/INTACT gefitinib trials / Bell D.W., Lynch T.J., Haserlat S.M. et al. // J Clin Oncol. 2005; 23: 8081-8092.

79.Bellmunt, J. Experience with sorafenib and adverse event management / Bellmunt J., Eisen T., Fishman M. et al. // Crit Rev Oncol Hematol 2010; 78: 24-32.

80.Belum, V.R. Dermatologic adverse events to targeted therapies in lower GI cancers: clinical presentation and management / Belum V.R., Cercek A.,

Sanz-Motilva V., Lacouture M.E. // Curr Treat Options Oncol. 2013; 14: 389404.

81.Bender, A. Tetracycline suppresses ATP gamma S-induced CXCL8 and CXCL1 production by the human dermal microvascular endothelial cell-1 (HMEC-1) cell line and primary human dermal microvascular endothelial cells / Bender A, Zapolanski T, Watkins S. et al. // Exp Dermatol 2008; 17: 752-760.

82.Bensadoun, R.J. Low-level laser therapy in the prevention and treatment of cancer therapy-induced mucositis: 2012 state of the art based on literature review and meta-analysis / Bensadoun R.J., Nair R.G. // Curr Opin Oncol 2012; 24: 363-370.

83.Berman, B. Subantimicrobial dose doxycycline: a unique treatment for rosacea / Berman B, Zell D. // Cutis 2005; 75 (4 Suppl): 19-24.

84.Bernier, J. Consensus guidelines for the management of radiation dermatitis and coexisting acne-like rash in patients receiving radiotherapy plus EGFR inhibitors for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck / Bernier J., Bonner J., Vermorken J.B. et al. // Ann Oncol 2008; 19(1): 142149.

85.Bhatia, A. Lichenoid drug eruption due to imatinib mesylate / Bhatia A., Kanish B., Chaudhary P. // Int J Appl Basic Med Res. 2015; 5(1): 68-69.

86.Bidoli, P. Isotretinoin plus clindamycin seem highly effective against severe erlotinib-induced skin rash in advanced non-small cell lung cancer / Bidoli P., Cortinovis D.L., Colombo I. et al. // J Thorac Oncol 2010; 5(10): 1662-1663.

87.Bjordal, J.M. Low level laser therapy (LLLT) and World Association for Laser Therapy (WALT) dosage recommendations / Bjordal J.M. // Photomed Laser Surg 2012; 30: 61-62.

88.Bjordal, J.M. A systematic review with meta-analysis of the effect of low-level laser therapy (LLLT) in cancer therapy-induced oral mucositis / Bjordal J.M., Bensadoun R.J., Tuner J. et al. // Support Care Cancer 2011; 19: 10691077.

89.Bjordal, J.M. A systematic review of low level laser therapy with location-specific doses for pain from chronic joint disorders / Bjordal J.M., Couppe C., Chow R.T., Tuner J., Ljunggren E.A. // Aust. J. Physiother 2003; 49: 107116.

90.Bjordal, J.M. Low-level laser therapy in acute pain: a systematic review of possible mechanisms of action and clinical effects in randomized placebo-controlled trials / Bjordal J.M., Johnson M.I., Iversen V., Aimbire F., LopesMartins R.A. // Photomed Laser Surg 2006; 24: 158-168.

91.Blumenschein, G.R. Jr. Phase II, multicenter, uncontrolled trial of singleagent sorafenib in patients with relapsed or refractory, advanced non-small-cell lung cancer / Blumenschein G.R. Jr., Gatzemeier U., Fossella F. et al. // J Clin Oncol 2009; 27: 4274-4280.

92.Boers-Doets, C.B. Experiences with the FACT-EGFRI-18 instrument in EGFRIassociated mucocutaneous adverse events / Boers-Doets C.B., Gelderblom H., Lacouture M.E. et al. // Support Care Cancer 2013; 21: 19191926.

93.Bolognia, J.L. Toxic erythema of chemotherapy: a useful clinical term / Bolognia J.L., Cooper D.L., Glusac E.J. // J Am Acad Dermatol. 2008; 59: 524-529.

94.Bolognia, J.L. Dermatology / Bolognia J.L., Jorizzo J.J., Schaffer J.V., et al. 4-th edition. Elsevier, London, 2018.

95.Bonnar, E. The Demodex mite population in rosacea / Bonnar E, Eustace P, Powell F.C. // J Am Acad Dermatol 1993; 28: 443-448.

96.Bonner, J.A. More on severe cutaneous reaction with radiotherapy and cetuximab / Bonner J.A., Ang K. // N Engl J Med 2007; 357(18): 1872-1873, author reply 1873.

97.Boone, S.L. Impact and management of skin toxicity associated with anti-epidermal growth factor receptor therapy: survey results / Boone S.L., Rademaker A., Liu D. et al. // Oncology 2007; 72(3-4): 152-159.

98.Bouché, O. Targeted biotherapies in digestive oncology: management of adverse effects / Bouché O., Scaglia E., Reguiai Z. et al. // Gastroenterol Clin Biol 2009; 33: 306-322.

99.Bouché, O. Management of skin toxicities during panitumumab treatment in metastatic colorectal cancer / Bouché O., Ben Abdelghani M., Labourey J.-L. et al. // World J Gastroenterol. 2019; 25(29): 4007-4018

100. Boudou-Rouquette, P. Early sorafenib-induced toxicity is associated with drug exposure and UGTIA9 genetic polymorphism in patients with solid

tumors: a preliminary study / Boudou-Rouquette P., Narjoz C., Golmard J.L. et al. // PLoS One. 2012; 7: e42875.

101. Bouscarat, F. Paronychia and pyogenic granuloma of the great toes in patients treated with indinavir / Bouscarat F., Bouchard C., Bouhour D. // N Engl J Med 1998; 338: 1776-1777.

102. Bower, H. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population / Bower H., Bjorkholm M., Dickman P.W., et al. // Journal of Clinical Oncology. 2016; 34: 2851-2857.

103. Brazzelli, V. Imatinib, dasatinib and nilotinib: a review of adverse cutaneous reactions with emphasis on our clinical experience / Brazzelli V., Grasso V., Borroni G. // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27(12): 1471-80.

104. Breccia, M. Early and tardive skin adverse events in chronic myeloid leukaemia patients treated with imatinib / Breccia M., Carmosino I., Russo E. et al. // Eur J Haematol 2005; 74: 121-123.

105. Bridges, A.J. The rationale and strategy used to develop a series of highly potent, irreversible, inhibitors of the epidermal growth factor receptor family of tyrosine kinases / Bridges A.J. // Curr Med Chem 1999; 6: 825-843.

106. Broekman, F. Tyrosine kinase inhibitors: Multi-targeted or single-targeted? / Broekman F., Giovannetti E., Peters G.J. // World J Clin Oncol. 2011; 2(2): 80-93.

107. Bromm, B. Effects of menthol and cold on histamine-induced itch and skin reactions in man / Bromm B., Scharein E., Darsow U., Ring J. // Neurosci Lett 1995; 187: 157-160.

108. Brose, M. S. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial / Brose M. S., Nutting C.M., Jarz^b B. et al. // Lancet 2014: 384(9940): 319-328.

109. Broshtilova, V. Cross skin reactivity to tyrosine kinase inhibitors in a patient with chronic myeloid leukemia / Broshtilova V., Balabanova M. // J Cancer Ther. 2013; 4(7): 1141-1144.

110. Buddenkotte J. Recent advances in understanding and managing rosacea / Buddenkotte J., Steinhoff M. // F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):1885.

111. Burkhart, C. The Pharmacological Basis of Therapeutics / Burkhart C., Morrell D., Goldsmith L. In: Brunton L.L., Chabner B.A., Knollmann B.C., eds. Goodman & Gilman's. 12th ed. Chapter 65. New York: McGraw-Hill Education; 2011.

112. Burtness, B. NCCN Task Force Report: Management of dermatologic and other toxicities associated with EGFR inhibition in patients with cancer / Burtness B., Anadkat M., Basti S. et al. // J Natl Compr Canc 2009; Netw 7(Suppl 1): S5-S21, quiz S22-24.

113. Busam, K.J. Cutaneous side-effects in cancer patients treated with the antiepidermal growth factor receptor antibody C225 / Busam K.J., Capodieci P., Motzer R. et al. // Br J Dermatol 2001; 144(6): 1169-1176.

114. Cario-André, M. Imatinib mesilate inhibits melanogenesis in vitro / Cario-André M., Ardilouze L., Pain C. et al. // Br J Dermatol. 2006; 155: 493-494.

115. Casas, C. Modulation of Interleukin-8 and staphylococcal flora by Avène hydrotherapy in patients suffering from chronic inflammatory dermatoses / Casas C., Ribet V., Alvarez-Georges S., et al. // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25:Suppl 1: 19-23.

116. Chan, A. A systematic review of patient-reported outcome instruments of dermatologic adverse events associated with targeted cancer therapies / Chan A., Cameron M.C., Garden B. et al. // Support Care Cancer 2015; 23: 22312244.

117. Chan, A. Affordability of cancer treatment for aging cancer patients in Singapore: an analysis of health, lifestyle, and financial burden / Chan A., Chiang Y.Y., Low X.H. et al. // Support Care Cancer 2013; 21:3509-3517.

118. Chang, L. Acquisition of epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cell phenotypes is associated with activation of the PI3K/Akt/mTOR pathway in prostate cancer radioresistance / Chang L., Graham P.H., Hao J. et al. // Cell Death Dis 2013; 4: 875.

119. Chanprapaph, K. Multikinase inhibitor-induced hand-foot skin reaction: a review of clinical presentation, pathogenesis, and management / Chanprapaph K., Rutnin S., Vachiramon V. // Am J Clin Dermatol. 2016; 17: 387-402.

120. Chen, A.P. Grading dermatologic adverse events of cancer treatments: the common terminology criteria for adverse events version 4.0 / Chen A.P., Setser A., Anadkat M.J., et al. J Am Acad Dermatol. 2012; 67: 1025-39.

121. Cheng, H. Why do kinase inhibitors cause cardiotoxicity and what can be done about it? / Cheng H., Force T. // Prog Cardiovasc Dis. 2010; 53: 114120.

122. Chereda, B. Natural course and biology of CML / Chereda B., Melo J.V. // Ann Hematol. 2015; 94(2): 107-121.

123. Chow, R. Inhibitory effects of laser irradiation on peripheral mammalian nerves and relevance to analgesic effects: a systematic review / Chow R., Armati P., Laakso E.L., Bjordal J.M., Baxter G.D. // Photomed Laser Surg 2011; 29: 365-381.

124. Chow, R.T. Efficacy of low-level laser therapy in the management of neck pain: a systematic review and meta-analysis of randomised placebo or active-treatment controlled trials / Chow R.T., Johnson M.I., Lopes-Martins R.A., Bjordal J.M. // Lancet 2009; 374(9705): 1897-1908.

125. Chung, H. The nuts and bolts of low-level laser (light) therapy / Chung H., Dai T., Sharma S.K. et al. // Ann. Biomed. Eng 2012; 40: 516-533.

126. Clarkson, J.E. Interventions for treating oral mucositis for patients with cancer receiving treatment / Clarkson J.E., Worthington H.V., Furness S. et al. // Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 8. Art. No.: CD001973.

127. Cortes, J.E. Results of dasatinib therapy in patients with early chronic-phase chronic myeloid leukemia / Cortes J.E., Jones D., O'Brien S. et al. // J Clin Oncol 2010; 28: 398-404.

128. Cui, X. Significance of elevated ERK expression and its positive correlation with EGFR in Kazakh patients with esophageal squamous cell carcinoma / Cui X., Li S., Li T., et al. // Int J Clin Exp Pathol 2014; 7: 2382-2391.

129. Cunningham, D. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer / Cunningham D., Humblet Y., Siena S. et al. // N Engl J Med 2004; 351(4): 337-345.

130. Dalenc, F. Efficacy of a global supportive skin care programme with hydrotherapy after non-metastatic breast cancer treatment: A randomised, controlled study / Dalenc F., Ribet V., Rossi A.B. et al. // European Journal of Cancer Care 2017; 27(5): e12735 (11 pages).

131. Dalmau, J. Imatinib-associated lichenoid eruption: acitretin treatment allows maintained antineoplastic effect / Dalmau J., Peramiquel L., Puig L. et al. // Br J Dermatol 2006; 154: 1213-1216.

132. Daniel, C.R. 3rd. Chronic paronychia and onycholysis: a thirteen-year experience / Daniel C.R. 3rd, Daniel M.P., Daniel C.M., Sullivan S., Ellis G. // Cutis 1996; 58: 397-401.

133. de Castro, J.L. The effect of laser therapy on the proliferation of oral KB carcinoma cells: an in vitro study / de Castro J.L., Pinheiro A.L., Werneck C.E., Soares C.P. // Photomed.Laser Surg. 2005; 23: 586-589.

134. de C. Monteiro, J.C. Influence of laser phototherapy (lambda 660 nm) on the outcome of oral chemical carcinogenesis on the hamster cheek pouch model: histological study / de C. Monteiro J.C., Pinheiro A.N.L.B., de Oliveira S.C.P.S., et al. // Photomed. Laser Surg. 2011; 29 (11): 741-745.

135. Degen, A. The hand-foot-syndrome associated with medical tumor therapy— classification and management / Degen A., Alter M., Schenck Fetal. // J Dtsch Dermatol Ges 2010; 8: 652-661.

136. de Jong, J.S. Expression of growth factors, growth-inhibiting factors and their receptors in invasive breast cancer: correlation with proliferation and angiogenesis / de Jong J.S., van Diest P.J., van der Valk P., Baak J.P. // J Pathol 1998; 184 (1): 53-57.

137. de Lima, F.M. Dual effect of low-level laser therapy (LLLT) on the acute lung inflammation induced by intestinal ischemia and reperfusion: action on anti-and pro-inflammatory cytokines / de Lima F.M., Villaverde A.B., Albertini R. et al. // Lasers Surg Med 2011; 43: 410-420.

138. Del Rosso, J.Q. Comparison of anti-inflammatory dose doxycycline versus doxycycline 100 mg in the treatment of rosacea / Del Rosso J.Q., Schlessinger J., Werschler P. et al. // J Drugs Dermatol. 2008;7(6):573-576.

139. Del Rosso, J.Q. Two randomized phase III clinical trials evaluating antiinflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, USP capsules) administered once daily for treatment of rosacea / Del Rosso J.Q., Webster G.F., Jackson M. et al. // J Am Acad Dermatol. 2007; 56(5): 791-802.

140. De Wit, M. Prevention and management of adverse events related to regorafenib / De Wit M., Boers-Doets C.B., Saettini A., et al. // Support Care Cancer 2014; 22: 837-846.

141. Ding, F. Risk of hand-foot skin reaction associated with vascular endothelial growth factor-tyrosine kinase inhibitors: A meta-analysis of 57 randomized

controlled trials involving 24,956 patients / Ding F, Liu B, Wang Y. // J Am Acad Dermatol 2019.

142. Dhillon, A.S. MAP kinase signalling pathways in cancer / Dhillon A.S., Hagan S., Rath O., Kolch W. // Oncogene 2007; 26: 3279-3290.

143. Donovan, J.C. Scarring alopecia associated with use of the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib / Donovan J.C., Ghazarian D.M., Shaw J.C. // Archives of Dermatology 2008; 144(11): 1524-1525.

144. Drake, L.A. The antipruritic effect of 5% doxepin cream in patients with eczematous dermatitis. Doxepin Study Group / Drake L.A., Millikan L.E. // Arch Dermatol 1995; 131(12): 1403-1408.

145. Druker, B.J. Imatinib and chronic myeloid leukemia: validating the promise of molecularly targeted therapy / Druker B.J. // Eur J Cancer 2002; 38 Suppl 5: 70-76.

146. Drucker, A.M. Rash with the multitargeted kinase inhibitors nilotinib and dasatinib: meta-analysis and clinical characterization / Drucker A.M., Wu S., Busam K.J. et al. // Eur J Haematol 2013; 90(2): 142-150.

147. Duvic, M. The pathogenesis of psoriasis and the mechanism of action of tazarotene / Duvic M., Asano A.T., Hager C. et al. // J Am Acad Dermatol 1998; 39: 129- 133.

148. Eames, T. (2010) Microbiological analysis of epidermal growth factor receptor inhibitor therapy-associated paronychia / Eames T., Grabein B., Kroth J., Wollenberg A. // J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24 (8): 958960.

149. Eschler, D.C. An evidence-based review of the efficacy of topical antihistamines in the relief of pruritus / Eschler D.C., Klein P.A. // J Drugs Dermatol 2010; 9(8): 992-997.

150. Escudier, B. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma / Escudier B., Eisen T., Stadle W.M. et al. // N. Engl. J. Med. 2007; 356: 125-134.

151. Fabbrocini, G. Dermatologic reactions to cancer therapies / Fabrocini G., Lacouture M.E., Tosti A. Published 2019 by CRC Press: 174 p.

152. Ferguson, F.M. Kinase inhibitors: the road ahead / Ferguson F.M., Gray N.S. // Nat Rev Drug Discov 2018; 17(5): 353-377.

153. Fernandez-Torres, R. Rosaceiform eruption induced by cetuximab / Fernandez-Torres R., Martinez Gomez W., Cuevas Santos J., Paradela S., Fonseca Capdevila E. // Eur J Dermatol 2010; 20(3): 392-393.

154. Fillipin, L.I. Low-level laser therapy (LLLT) prevents oxidative stress and reduces fibrosis in rat traumatized Achilles tendon / Fillipin L.I., Mauriz J.L., Vedovelli K. et al. // Lasers Surg Med 2005; 37: 293-300.

155. Finlay, A.Y. Quality of life in dermatology: after 125 years, time for more rigorous reporting / Finlay A.Y. // Br J Dermatol. 2014; 170: 4-6.

156. Finlay, A.Y. Dermatology life quality index (DLQI) - a simple practical measure for routine clinical use / Finlay A.Y., Khan G.K. // Clin Exp Dermatol. 1994; 19: 210-216.

157. Flaherty, K.T. Sorafenib-related hand-foot skin reaction improves not worsens, with continued treatment / Flaherty K.T., Brose M.S. // Clin Cancer Res. 2009; 15: 7749.

158. Forton, F. Demodicosis and rosacea: epidemiology and significance in daily dermatologic practice / Forton F., Germaux M.A., Brasseur T. et al. // J Am Acad Dermatol 2005; 52: 74-87.

159. Frigo, L. The effect of low-level laser irradiation (In-Ga-Al-AsP—660 nm) on melanoma in vitro and in vivo / Frigo L., Luppi J.S., Favero G.M., et al. // BMC Cancer 2009; 9: 404-404.

160. Fujimaki, Y. Low-level laser irradiation attenuates production of reactive oxygen species by human neutrophils / Fujimaki Y., Shimoyama T., Liu Q. et al. // J Clin Laser Med Surg 2003; 21: 165-170.

161. Galimont-Collen, A.F. Classification and management of skin, hair, nail and mucosal side-effects of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors / Galimont-Collen A.F., Vos L.E., Lavrijsen A.P., Ouwerkerk J., Gelderblom H. // Eur J Cancer 2007; 43(5): 845-851.

162. Gerber, P.A. Preliminary evidence for a role of mast cells in epidermal growth factor receptor inhibitor-induced pruritus / Gerber P.A., Buhren B.A., Cevikbas F. et al. // J Am Acad Dermatol 2010; 63(1): 163-165.

163. Gerber, P.A. Density of Demodex folliculorum in patients receiving epidermal growth factor receptor inhibitors / Gerber P.A., Kukova G., Buhren B.A., Homey B. // Dermatol 2011; 222: 144-147.

164. Geyer, C.E. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer / Geyer C.E., Forster J., Lindquist D. et al. // N Engl J Med. 2006; 355: 2733-2743.

165. Ghodsi, S.Z. Comparison of cryotherapy and curettage for the treatment of pyogenic granuloma: a randomized trial / Ghodsi S.Z., Raziei M., Taheri A., et al. // Br J Dermatol 2006; 154(4): 671-675.

166. Gilliland, D.G. The roles of FLT-3 in hematopoiesis and leukemia / Gilliland DG, Griffin JD. // Blood 2002; 100: 1532-1542.

167. Giovannetti, E. Inhibition of multiple signalling pathways by sorafenib synergizes with erlotinib in non-small lung cancer (NSCLC) cells sensitive and resistant to EGFR-inhibitors / Giovannetti E., Danesi R., Smit E.F. et al. // Proc Amer Assoc Cancer Res 2009; 50: 423.

168. Gobbo, M. Acneiform rash due to epidermal growth factor receptor inhibitors: high-level laser therapy as an innovative approach / Gobbo M., Ottaviani G., Mustacchi G., et al. // Lasers Med Sci 2012; 27(5): 1085-1090.

169. Gomes Henriques, A.C. Low-level laser therapy promotes proliferation and invasion of oral squamous cell carcinoma cells / Gomes Henriques A.C., Ginani F., Oliveira R.M. et al. // Lasers Med Sci 2014; 29: 1385-1395.

170. Gomez, P. Clinical presentation and management of hand-foot skin reaction associated with sorafenib in combination with cytotoxic chemotherapy: experience in breast cancer / Gomez P., Lacouture M.E. // The Oncologist. 2011; 16(11): 1508-1519.

171. Goutos, I. Comparative evaluation of antipruritic protocols in acute burns. The emerging value of gabapentin in the treatment of burns pruritus / Goutos I., Eldardiri M., Khan A.A., Dziewulski P., Richardson P.M. // J Burn Care Res 2010; 31(1): 57-63.

172. Graham, S. Incidence and nursing management of hand-foot skin reaction in patients treated with oral tyrosinekinase inhibitors for metastatic renal cell carcinoma / Graham S., Dutcher J., Rosal-Greif V. et al. Presented at the Oncology Nursing Society 32nd Annual Congress 2007, Las Vegas, NV, April 24-27, 2007.

173. Gratwohl, A. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long-term data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the

European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) / Gratwohl A., Brand R., Apperley J., et al. // Haematologica 2006; 91: 513-521.

174. Grenader, T. Staphylococcus aureus bacteremia secondary to severe erlotinib skin toxicity / Grenader T., Gipps M., Goldberg A. // Clinical Lung Cancer 2008; 9(1): 59-60.

175. Guillot, B. Aspects cliniques et prise en charge des effets secondaires cutanés des inhibiteurs du récepteur à l'EGF / Guillot B., Bessis D. // Ann Dermatol Venereol 2006; 133(12): 1017-1020.

176. Gunal, A.I. Gabapentin therapy for pruritus in haemodialysis patients: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial / Gunal A.I., Ozalp G., Yoldas T.K. et al. // Nephrol Dial Transplant 2004; 19(12): 3137-3139.

177. Guttman-Yassky, E. Characterisation of the cutaneous pathology in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients treated with the EGFR tyrosine kinase inhibitor erlotinib / Guttman-Yassky E., Mita A., De Jonge M. et al. // Eur J Cancer. 2010; 46(11): 2010-2019.

178. Gutzmer, R. Successful treatment with oral isotretinoin of acneiform skin lesions associated with cetuximab therapy / Gutzmer R., Werfel T., Mao R., Kapp A., Elsner J. // Br J Dermatol 2005; 153 (4): 849-851.

179. Hagemann, I. Topical treatment by urea reduces epidermal hyperproliferation and induces differentiation in psoriasis / Hagemann I., Proksch E. // Acta Derm Venereol 1996; 76: 353-356.

180. Hamzavi, I. A randomized bilateral vehicle-controlled study of eflornithine cream combined with laser treatment versus laser treatment alone for facial hirsutism in women / Hamzavi I., Tan E., Shapiro J., Lui H. // J Am Acad Dermatol 2007; 57(1): 54-59.

181. Harari, P.M. Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in oncology / Harari P.M. // Endocr Relat Cancer. 2004; 11: 689-708.

182. Hartmann, J.T. Tyrosine kinase inhibitors - a review on pharmacology, metabolism and side effects / Hartmann J.T., Haap M., Kopp H.G., Lipp H.P. // Curr Drug Metab 2009; 10: 470-481.

183. Hashmi, J.T. Effect of pulsing in low-level light therapy / Hashmi J.T., Huang Y.Y., Sharma S.K. et al. // Lasers Surg Med 2010; 42: 450-466.

184. Hawkins, D. Biological effects of helium-neon laser irradiation on normal and wounded human skin fibroblasts / Hawkins D., Abrahamse H. // Photomed Laser Surg 2005; 23: 251-259.

185. Hehlmann, R. Chronic myeloid leukaemia / Hehlmann R., Hochhaus A., Baccarani M. // The Lancet. 2007; 370(9584): 342-350.

186. Heinrich, M.C. Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: a novel molecular approach to the treatment of KIT-positive malignancies / Heinrich M.C., Blanke C.D., Druker B.J., Corless C.L. // J Clin Oncol 2002; 20: 1692-1703.

187. Helgadottir, H. Personalized Medicine in Malignant Melanoma: Towards Patient Tailored Treatment / Helgadottir H., Rocha Trocoli Drakensjö I., Girnita A. // Front Oncol. 2018; 8: 202.

188. Hepper, D.M. Scarring alopecia associated with the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib / Hepper D.M., Wu P., Anadkat M.J. // J Am Acad Dermatol 2011; 64(5): 996-998.

189. Herzog, T.J. A randomized phase II trial of maintenance therapy with sorafenib in front-line ovarian carcinoma / Herzog T.J., Scambia G., Kim B.G. et al. // Gynecol. Oncol. 2013; 130(1): 25-30.

190. Hoffmann, R. A 4-month, open-label study evaluating the efficacy of eflornithine 11.5% cream in the treatment of unwanted facial hair in women using TrichoScan / Hoffmann R. // Eur J Dermatol 2008; 18 (1): 65-70.

191. Hofheinz, R.D. Management of adverse events during treatment of gastrointestinal cancers with epidermal growth factor inhibitors / Hofheinz R.D., Segaert S., Safont M.J., Demonty G., Prenen H. // Crit Rev Oncol Hematol. 2017; 114:102-113.

192. Hodgson, B.D. Amelioration of oral mucositis pain by NASA near-infrared light-emitting diodes in bone marrow transplant patients / Hodgson B.D., Margolis D.M., Salzman D.E. et al. // Support Care Cancer 2012; 20: 14051415.

193. Hong, S.H. Signaling by tyrosine kinases negatively regulates the interaction between transcription factors and SMRT (silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor) corepressor / Hong S.H., Wong C.W., Privalsky M.L. // Mol Endocrinol 1998; 12: 1161-1171.

194. Hu, J.C. Cutaneous side effects of epidermal growth factor receptor inhibitors: clinical presentation, pathogenesis, and management / Hu J.C., Sadeghi P.,

Pinter-Brown L.C., Yashar S., Chiu M.W. J Am Acad Dermatol 2007; 56(2): 317-326.

195. Huang, X. Severe toxicity of skin rash, fever, and diarrhea associated with imatinib: case report and review of skin toxicities associated with tyrosine kinase inhibitors / Huang X., Patel S., Ahmed N., Seiter K., Liu D. // Drug Design, Development and Therapy 2008, 2: 215-219.

196. Huang, X.Z. Clinical evidence of prevention strategies for capecitabine-induced hand-foot syndrome / Huang X.Z., Chen Y., Chen W.J. et al. // Int J Cancer 2018; 142(12): 2567-2577.

197. Huang, Y.Y. Biphasic dose response in low level light therapy / Huang Y.Y., Chen A.C., Carroll J.D., Hamblin M.R. // Dose Response 2009; 7 (4): 358383.

198. Huang, Y.Y. Biphasic dose response in low level light therapy—an update / Huang Y.Y., Sharma S.K., Carroll J., Hamblin M.R. // Dose Response 2011; 9(4): 602-618.

199. Hudson, D.E. Penetration of laser light at 808 and 980 nm in bovine tissue samples / Hudson D.E., Hudson D.O., Wininger J.M., Richardson B.D. // Photomed Laser Surg 2013; 31: 163-168.

200. Hueso, L. Chemotherapy-induced acral erythema: a clinical and histopathologic study of 44 cases / Hueso L., Sanmartín O., Nagore E., et al. // Actas Dermo-sifiliogr. 2008; 99: 281-290.

201. Huggins, R.H. Hand-foot skin reaction (HFSR) by the multikinase inhibitors (MKIs) sorafenib and sunitinib: Impact on quality of life (QoL) / Huggins R.H., Kuzel T.M., Anderson R.T. et al. // J Clin Oncol (MeetingAbstracts) 2008; 26(15 suppl): 16122.

202. Hwang, Y.S. Stromal transforming growth factor-beta 1 is crucial for reinforcing the invasive potential of low invasive cancer / Hwang Y.S., Park K.K., Chung W.Y. // Arch Oral Biol 2014; 59:687-694.

203. Jabbour, E. Use of second- and third-generation tyrosinekinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia: An evolving treatment paradigm / Jabbour E, Kantarjian H, Cortes J. // Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015; 15: 323-334.

204. Jack, A. Pityriasis rubra pilaris-like eruption associated with the multikinase inhibitor ponatinib / Jack A., Mauro M.J., Ehst B.D. // J Am Acad Dermatol 2013; 69: 249-250.

205. Jackson, J. The effect of eflornithine 13.9% cream on the bother and discomfort due to hirsutism / Jackson J., Caro J.J., Caro G., et al. // Int J Dermatol 2007; 46(9): 976-981.

206. Jacot, W. Acneiform eruption induced by epidermal growth factor receptor inhibitors in patients with solid tumors / Jacot W., Bessis D., Jorda E., et al. // Br J Dermatol 2004; 151(1):238-241.

207. Jatoi, A. Prophylactic tetracycline does not diminish the severity of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor-induced rash: results from the North Central Cancer Treatment Group (Supplementary N03CB) / Jatoi A., Dakhil S.R., Sloan J.A. et al. // Supportive Care in Cancer 2011; 19: 1601-1607.

208. Jatoi, A. Clinical predictors of severe cetuximab-induced rash: observations from 933 patients enrolled in north central cancer treatment group study N0147 / Jatoi A., Green E.M., Rowland K.M. Jr., Sargent D.J., Alberts S.R. // Oncology 2009; 77(2): 120-123.

209. Jatoi, A. Do patients die from rashes from epidermal growth factor receptor inhibitors? A systematic review to help counsel patients about holding therapy / Jatoi A., Nguyen P.L. // The Oncologist. 2008; 13(11): 1201-1204.

210. Jatoi, A. Tetracycline to prevent epidermal growth factor receptor inhibitor-induced skin rashes: results of a placebo-controlled trial from the North Central Cancer Treatment Group (N03CB) / Jatoi A., Rowland K., Sloan J.A. et al. // Cancer 2008; 113(4): 847-853.

211. Jatoi, A. Does sunscreen prevent epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor-induced rash? Results of a placebo-controlled trial from the North Central Cancer Treatment Group (N05C4) / Jatoi A., Thrower A., Sloan J.A. et al. // The Oncologist. 2010; 15(9): 1016-1022.

212. Jenkins, P.A. How to report low-level laser therapy (LLLT)/photomedicine dose and beam parameters in clinical and laboratory studies / Jenkins P.A., Carroll J.D. // Photomed Laser Surg 2011; 29: 785-787.

213. Jennings, M.B. Comparison of salicylic acid and urea versus ammonium lactate for the treatment of foot xerosis. A randomized, double-blind, clinical

study / Jennings M.B., Alfieri D., Ward K., Lesczczynski C. // J Am Podiatr Med Assoc 1998; 88(7): 332-336.

214. Joshi, S.S. Effects of epidermal growth factor receptor inhibitor-induced dermatologic toxicities on quality of life / Joshi S.S., Ortiz S., Witherspoon J.N. et al. // Cancer 2010; 116(16): 3916-3923.

215. Kanada, K.N. Doxycycline indirectly inhibits proteolytic activation of tryptic kallikrein-related peptidases and activation of cathelicidin / Kanada K.N., Nakatsuji T., Gallo R.L. // J Invest Dermatol 2012; 132: 1435-1442.

216. Kantarjian, H. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL / Kantarjian H., Giles F., Wunderle L., et al. // N Engl J Med 2006; 354(24): 2542-2551.

217. Kantarjian, H. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / Kantarjian H., Shah N.P., Hochhaus A. et al. // N Engl J Med 2010; 362: 2260-2270.

218. Karthaus, M. Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor-related skin toxicity: review of interim data from a phase II study (2260314) of panitumumab with FOLFIRI in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer / Karthaus M., Hofheinz R., Mineur L. et al. // J Clin Oncol 2009; 27(15S): e20364.

219. Karu, T. Photobiology of low-power laser effects / Karu T. // Health Phys 1989; 56(5): 691-704.

220. Karu, T.I. Multiple roles of cytochrome C oxidase in mammalian cells under action of red and IR-A radiation / Karu T.I. // IUBMB Life 2010; 62(8): 607610.

221. Karu, T.I. Exact action spectra for cellular responses relevant to phototherapy / Karu T.I., Kolyakov S.F. // Photomed. Laser Surg. 2005; 23(4): 355-361.

222. Karu, T.I. Photobiological modulation of cell attachment via cytochrome C oxidase / Karu T.I., Pyatibrat L.V., Kalendo G.S. // Photochem. Photobiol. Sci. 2004; 3: 211-216.

223. Katzer, K. Topical therapy with nadifloxacin cream and prednicarbate cream improves acneiform eruptions caused by the EGFR-inhibitor cetuximab—a report of 29 patients / Katzer K., Tietze J., Klein E. et al. // Eur J Dermatol 2010; 20(1): 82-84.

224. Kawakami, T. Cutaneous lichenoid eruption caused by imatinib mesylate in a Japanese patient with chronic myeloid leukaemia / Kawakami T., Kawanabe T., Soma Y. // Acta Derm Venereol 2009; 89(3): 325-326.

225. Keefe, D.M. Tumor control versus adverse events with targeted anticancer therapies / Keefe D.M., Bateman E.H. // Nat Rev Clin Oncol 2012; 9:98-109.

226. Khakh, B.S. The double life of ATP / Khakh, B.S., Burnstock G. // Sci. Am. 2009; 301(6): 84-90, 92.

227. Kim, Y.S. A randomized controlled trial of epidermal growth factor ointment for treating epidermal growth factor receptor inhibitor-induced skin toxicities / Kim Y.S., Ji J.H., Oh S.Y. et al. // Oncologist 2020; 25: e186-e193.

228. Kreisler, M. Low-level 809 nm GaAlAs laser irradiation increases the proliferation rate of human laryngeal carcinoma cells in vitro / Kreisler M., Christoffers A.B., Willershausen B., d'Hoedt B. // Lasers Med. Sci. 2003; 18: 100-103.

229. Kucharz, J. Co-occurring adverse events enable early prediction of progression-free survival in metastatic renal cell carcinoma patients treated with sunitinib: a hypothesis-generating study / Kucharz J., Dumnicka P., Kuzniewski M. et al. // Tumori 2015; 101(5): 555-559.

230. Kuenen, B.C. Dose-finding and pharmacokinetic study of cisplatin, gemcitabine, and SU5416 in patients with solid tumors / Kuenen B.C., Rosen L., Smit E.F. et al. // J Clin Oncol. 2002; 20: 1657-1667.

231. Kuraishi, N. Lichenoid drug eruption with palmoplantar hyperkeratosis due to imatinib mesylate: a case report and a review of the literature / Kuraishi N., Nagai Y., Hasegawa M., Ishikawa O. // Acta Derm Venereol 2010; 90(1): 7376.

232. Lacouture, M.E. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors / Lacouture M.E. // Nat Rev Cancer 2006; 6(10): 803-812.

233. Lacouture, M.E. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of EGFR inhibitor-associated dermatologic toxicities / Lacouture M.E., Anadkat M.J., Bensadoun R.J., et al. // Support Care Cancer. 2011; 19(8): 1079-1095.

234. Lacouture, M.E. The PRIDE (Papulopustules and/or paronychia, Regulatory abnormalities of hair growth, Itching, and Dryness due to epidermal growth

factor receptor inhibitors) syndrome / Lacouture M.E., Lai S.E. // Br J Dermatol 2006; 155(4): 852-854.

235. Lacouture, M.E. Skin toxicity evaluation protocol with panitumumab (STEPP), a phase II, open-label, randomized trial evaluating the impact of a pre-Emptive Skin treatment regimen on skin toxicities and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer / Lacouture M.E., Mitchell E.P., Piperdi B. et al. // J Clin Oncol 2010; 28(8): 1351-1357.

236. Lacouture, M.E. Hand-foot skin reaction in cancer patients treated with the multikinase inhibitors sorafenib and sunitinib / Lacouture M.E., Reilly L.M., Gerami P., Guitart J. // Ann Oncol 2008; 19(11): 1955-1961.

237. Lacouture, M.E. Evolving strategies for the management of hand-foot skin reaction associated with the multitargeted kinase inhibitors sorafenib and sunitinib / Lacouture M.E., Wu S., Robert C. et al. // The Oncologist. 2008; 13(9): 1001-1011.

238. Le, T. Newer-generation EGFR inhibitors in lung cancer: how are they best used? / Le T., Gerber D. E. // Cancers, 2019; 11(3): 366.

239. Lev-Tov, H. Inhibition of fibroblast proliferation in vitro using low-level infrared light-emitting diodes / Lev-Tov H., Brody N., Siegel D., Jagdeo J. // Dermatol. Surg. 2013; 39(3 Pt 1): 422-425.

240. Lin, H.-Y. Imatinib-induced exacerbation of psoriasis in a patient with recurrent dermatofi brosarcoma protuberans: A case report and review of the literature / Lin H.-Y., Hsu C.-H., Cheng S.-T., Chang C.-H. // Dermatolog Sinica. 2016; 34(1): 26-28.

241. Lind, J.S. A multicenter phase II study of erlotinib and sorafenib in chemotherapy-naive patients with advanced non-small cell lung cancer / Lind J.S., Dingemans A.M., Groen H.J. et al. // Clin Cancer Res 2010; 16(11): 3078-3087.

242. Lipworth, A.D. Hand-foot syndrome (hand-foot skin reaction, palmar-plantar erythrodysesthesia): Focus on sorafenib and sunitinib / Lipworth A.D., Robert C., Zhu A.X. // Oncology 2009; 77(5): 257-271.

243. Liu, H.B. Skin rash could predict the response to EGFR tyrosine kinase inhibitor and the prognosis for patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis / Liu H.B., Wu Y., Lv T.F. et al. // PLoS One 2013; 8(1):e55128.

244. Liu, Y.H. Effects of diode 808 nm GaAlAs low-power laser irradiation on inhibition of the proliferation of human hepatoma cells in vitro and their possible mechanism / Liu Y.H., Cheng C.C., Ho C.C., et al. // Res Commun Mol Pathol Pharmacol 2004; 115-116: 185-201.

245. Llamas-Velasco, M. Hypopigmented macules secondary to imatinib for the treatment of chronic myeloid leukemia: a histopathologic and immunohistochemical study / Llamas-Velasco M., Fraga J., Kutzner H., et al. // J Cutan Pathol. 2014; 41(5): 417-426.

246. Llovet, J.M. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma / Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. et al. // N. Engl. J. Med. 2008; 359(4): 378-390.

247. Lohr, N.L. Enhancement of nitric oxide release from nitrosyl hemoglobin and nitrosyl myoglobin by red/near infrared radiation: potential role in cardioprotection / Lohr N.L., Keszler A., Pratt P. et al. // J. Mol. Cell Cardiol. 47(2): 256-263.

248. Lopes, N.N. Cyclooxygenase-2 and vascular endothelial growth factor expression in 5-fluorouracil-induced oral mucositis in hamsters: evaluation of two low-intensity laser protocols / Lopes N.N., Plapler H., Chavantes M.C. et al. // Support Care Cancer 2009; 17(11): 1409-1415.

249. Lopes, N.N. Effects of low-level laser therapy on collagen expression and neutrophil infiltrate in 5-fluorouracil-induced oral mucositis in hamsters / Lopes N.N., Plapler H., Lalla R.V. et al. // Lasers Surg. Med. 2010; 42(6): 546-552.

250. Lovato, P. Calcipotriol and betamethasone dipropionate exert additive inhibitory effects on the cytokine expression of inflammatory dendritic cell-Th17 cell axis in psoriasis / Lovato P, Norsgaard H, Tokura Y, R0pke MA. // J Dermatol Sci. 2016; 81(3): 153-164.

251. Lucky, A.W. A randomized, placebo-controlled trial of 5% and 2% topical minoxidil solutions in the treatment of female pattern hair loss / Lucky A.W., Piacquadio D.J., Ditre C.M. et al. // J Am Acad Dermatol 2004; 50(4): 541553.

252. Luo, L. Effects of low-level laser therapy on ROS homeostasis and expression of IGF-1 and TGF-beta1 in skeletal muscle during the repair process / Luo L., Sun Z., Zhang L. et al. // Lasers Med Sci 2013; 28: 725-734.

253. Lynch, T.J. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib / Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R. et al. // N Engl J Med. 2004; 350: 2129-2139.

254. Lynch, T.J. Epidermal growth factor receptor inhibitor-associated cutaneous toxicities: An evolving paradigm in clinical management / Lynch T.J., Kim

E.S., Eaby B. et al. // Oncologist 2007; 12: 610-621.

255. Macedo, L.T. Prevention strategies for chemotherapy-induced hand-foot syndrome: a systematic review and meta-analysis of prospective randomised trials / Macedo L.T., Lima J.P., dos Santos L.V., Sasse A.D. // Support Care Cancer. 2014; 22(6): 1585-1593.

256. Madhusudan, S. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy / Madhusudan S., Ganesan T.S. // Clin Biochem. 2004; 37(7): 618-635.

257. Manchen, E. Management of tyrosine kinase inhibitor-induced hand-foot skin reaction: viewpoints from the medical oncologist, dermatologist, and oncology nurse / Manchen E., Robert C., Porta C. // J Support Oncol. 2011; 9(1): 13-23.

258. Mancini, M.L. Mechanisms of cellular fibrosis associated with cancer regimen-related toxicities / Mancini M.L., Sonis S.T. // Front Pharmacol 2014; 5: 51.

259. Manning, G. The protein kinase complement of the human genome / Manning G., Whyte D.B., Martinez R., Hunter T., Sudarsanam S. // Science. 2002; 298(5600): 1912-1934.

260. McLellan, B. Regorafenib-associated hand-foot skin reaction: practical advice on diagnosis, prevention, and management / McLellan B., Ciardiello

F., Lacouture M.E., Segaert S., Van Cutsem E. // Ann Oncol. 2015; 26(10): 2017-2026.

261. McLellan, B. Cutaneous toxicities of the multikinase inhibitors sorafenib and sunitinib / McLellan B., Kerr H. // Dermatol Ther. 2011; 24(4): 396-400.

262. McPherson, T. Imatinib-associated hyperpigmentation, a side effect that should be recognized / McPherson T., Sherman V., Turner R. // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009; 23(1): 82-83.

263. Melichar, B. Eye complications of cetuximab therapy / Melichar B., Nemcova I. // Eur J Cancer Care 2007; 16(5): 439-443.

264. Melosky, B. Management of skin rash during EGFR-targeted monoclonal antibody treatment for gastrointestinal malignancies: Canadian recommendations / Melosky B., Burkes R., Rayson D. et al. // Curr Oncol 2009; 16(1): 16-26.

265. Meneguzzo, D.T. Prevention and treatment of mice paw edema by near-infrared low-level laser therapy on lymph nodes / Meneguzzo D.T., Lopes L.A., Pallota R. et al. // Lasers Med Sci 2013; 28(3): 973-980.

266. Mester, E. Effect of laser rays on wound healing / Mester E., Spiry T., Szende B., Tota J.G. // Am J Surg 1971; 122(4): 532-535.

267. Miettinen, P.J. Epithelial immaturity and multiorgan failure in mice lacking epidermal growth factor receptor / Miettinen P.J., Berger J.E., Meneses J. et al. // Nature 1995; 376(6538): 337-341.

268. Migliorati, C. Systematic review of laser and other light therapy for the management of oral mucositis in cancer patients / Migliorati C., Hewson I., Lalla R.V. et al. // Support Care Cancer 2013; 21(1): 333-341.

269. Mitsudomi, T. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJT0G3405): an open label, randomised phase 3 trial / Mitsudomi T., Morita S., Yatabe Y. et al. // Lancet Oncol. 2010; 11(2): 121-128.

270. Mocellin, S. Second-line systemic therapy for metastatic colorectal cancer / Mocellin, S., Baretta, Z., Roqué I Figuls et al. // The Cochrane Database of Syst Rev 2017; 1: CD006875.

271. Mok, T.S. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma / Mok T.S., Wu Y.L., Thongprasert S. et al. // N Engl J Med. 2009; 361(10): 947-957.

272. Monk, E. Clinical applications of non-antimicrobial tetracyclines in dermatology / Monk E., Shalita A., Siegel D.M. // Pharmacol Res. 2011; 63(2): 130-145.

273. Monroe, E.W. Relative efficacy and safety of loratadine, hydroxyzine, and placebo in chronic idiopathic urticaria and atopic dermatitis / Monroe E.W., Bernstein D.I., Fox R.W. et al. // Clin Ther 1992; 14(1): 17-21.

274. Mourgues, C. Positive and cost-effectiveness effect of spa therapy on the resumption of occupational and non-occupational activities in women in breast cancer remission: A French multicentre randomised controlled trial /

Mourgues, C., Gerbaud, L., Leger, S. et al. // European Journal of Oncology Nursing 2014; 18(5): 505-511.

275. Murayama, H. Low-power 808-nm laser irradiation inhibits cell proliferation of a human-derived glioblastoma cell line in vitro / Murayama H., Sadakane K., Yamanoha B., Kogure S. // Lasers Med Sci 2012; 27: 87-93.

276. Muro, K. A phase 2 clinical trial of panitumumab monotherapy in Japanese patients with metastatic colorectal cancer / Muro K., Yoshino T., Doi T. et al. // Jpn J Clin Oncol 2009; 39(5): 321-326.

277. Murrell, G.A. Modulation of fibroblast proliferation by oxygen free radicals / Murrell G.A., Francis M.J., Bromley L. // Biochem. J. 1990; 265(3): 659-665.

278. Naganuma, A. ß-Hydroxy-ß-methyl butyrate/L-arginine/L-glutamine supplementation for preventing hand-foot skin reaction in sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma / Naganuma A., Hoshino T., Ohno N. et al. // In Vivo 2019; 33(1): 155-161.

279. Nagata, Y. Effect of rapamycin, an mTOR inhibitor, on radiation sensitivity of lung cancer cells having different p53 gene status / Nagata, Y. , Takahashi A., Ohnishi K. et al. // Int J Oncol 2010; 37(4): 1001-1010.

280. Nagyivanyi, K. Synergistic Survival: A New Phenomenon Connected to Adverse Events of First-Line Sunitinib Treatment in Advanced Renal Cell Carcinoma / Nagyivanyi K., Budai B., Biro K., et al. // Clin Genitourin Cancer 2016; 14(4): 314-322.

281. Naito, S. Overall survival and good tolerability of long-term use of sorafenib after cytokine treatment: final results of a phase II trial of sorafenib in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma / Naito S., Tsukamoto T., Murai M., Fukino K., Akaza H. // BJU Int. 2011; 108(11): 1813-1819.

282. Nardone, B. The effect of hand-foot skin reaction associated with the multikinase inhibitors sorafenib and sunitinib on health-related quality of life / Nardone B., Hensley J.R., Kulik L. et al. // J Drugs Dermatol 2012; 11:e61-e65.

283. Nardone, B. Histopathologic and immunohistochemical characterization of rash to human epidermal growth factor receptor 1 (HER1) and HER1/2 inhibitors in cancer patients / Nardone B., Nicholson K., Newman M. et al. // Clin Cancer Res 2010; 16(17): 4452-4460.

284. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V3.2016. Available at https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/melanoma.pdf. Accessed August 9, 2016.

285. Negri, F.V. Urea-based cream to prevent sorafenib-induced hand-and-foot skin reaction: which evidence? / Negri F.V., Porta C. // J Clin Oncol. 2015; 33(28): 3219-3220.

286. Nelson, M.H. Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase inhibitor with activity in solid tumors / Nelson M.H., Dolder C.R. // Ann Pharmacother. 2006; 40(2): 261-269.

287. Oberoi, S. Effect of prophylactic low level laser therapy on oral mucositis: a systematic review and meta-analysis / Oberoi S., Zamperlini-Netto G., Beyene J., Treister N.S., Sung L. // PLoS ONE 2014; 9(9):e107418.

288. O'Brien, S.G. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / O'Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A. et al. // N. Engl. J. Med. 2003; 348: 994-1004.

289. Ochi, M. Multikinase inhibitor-associated hand-foot skin reaction as a predictor of outcomes in patients with hepatocellular carcinoma treated with sorafenib / Ochi M., Kamoshida T., Ohkawara A. et al. // World J Gastroenterol. 2018; 24(28): 3155-3162.

290. Ocvirk, J. Management of cutaneous side-effects of cetuximab therapy in patients with metastatic colorectal cancer / Ocvirk J., Cencelj S. // J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24(4): 453-459.

291. ODell, M. Cancer Rehabilitation: Principles and Practice / ODell M., Stubblefield M. Demos Medical Publishing, 2009. - 224 p.

292. Oliveira, F.A. Low-level laser therapy decreases renal interstitial fibrosis / Oliveira F.A., Moraes A.C., Paiva A.P. et al. // Photomed Laser Surg 2012; 30(12): 705-713.

293. Olsen, E.A. A randomized clinical trial of 5% topical minoxidil versus 2% topical minoxidil and placebo in the treatment of androgenetic alopecia in men / Olsen E.A., Dunlap F.E., Funicella T. et al. // J Am Acad Dermatol 2002; 47(3): 377-85.

294. Olsen, E.A. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of a novel formulation of 5% minoxidil topical foam versus

placebo in the treatment of androgenetic alopecia in men / Olsen E.A., Whiting D., Bergfeld W. et al. // J Am Acad Dermatol 2007; 57(5): 767-774.

295. Orenay, O.M. Lamellar ichthyosis-like eruption associated with ponatinib / Orenay O.M., Tamer F., Sarifakioglu E., Yildirim U. // Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat 2016; 25(3): 59-60.

296. Ornstein, M.C. A phase II study of intermittent sunitinib in previously untreated patients with metastatic renal cell carcinoma / Ornstein M.C., Wood L.S., Elson P. et al. // J Clin Oncol 2017;35:1764-9.

297. Oron, U. Low-energy laser irradiation reduces formation of scar tissue after myocardial infarction in rats and dogs / Oron U., Yaakobi T., Oron A. et al. // Circulation 2001; 103(2): 296-301.

298. Osio, A. Cutaneous side-effects in patients on long-term treatment with epidermal growth factor receptor inhibitors / Osio A., Mateus C., Soria J.C. et al. // Br J Dermatol 2009; 161(3): 515-521.

299. Ouwerkerk, J. Best practices in the management of toxicities related to anti-EGFR agents for metastatic colorectal cancer / Ouwerkerk J., Boers-Doets C. // Eur J Oncol Nurs 2010; 14(4): 337-349.

300. Paez, J.G. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy / Paez J.G., Jänne P.A., Lee J.C. et al. // Science. 2004; 304(5676): 1497-1500.

301. Pal, A. Target site pharmacokinetics of doxycycline for rosacea in healthy volunteers is independent of the food effect / Pal A., Matzneller P., Gautam A. et al. // Br J Clin Pharmacol 2018; 84(11): 2625-2633.

302. Paolino, G. Skin lesions in patients treated with imatinib mesylate: a 5-year prospective study / Paolino G., Didona D., Clerico R., et al. // Cutis; cutaneous medicine for the practitioner. 2016; 97(6): E12-6.

303. Pardali, K. Actions of TGF-beta as tumor suppressor and pro-metastatic factor in human cancer / Pardali K., Moustakas A. // Biochim Biophys Acta 2007; 1775(1): 21-62.

304. Park, S.R. Severe Imatinib-associated skin rash in gastrointestinal stromal tumor patients: management and clinical implications / Park S.R., Ryu M.H., Ryoo B.Y., et al. // Cancer Res Treat. 2016; 48(1): 162-170.

305. Pastore, S. The epidermal growth factor receptor system in skin repair and inflammation / Pastore S., Mascia F., Mariani V. et al. // J Invest Dermatol 2008; 128: 1365-1374.

306. Peeters, M. Association of progression-free survival, overall survival, and patient-reported outcomes by skin toxicity and KRAS status in patients receiving panitumumab monotherapy / Peeters M., Siena S., Van Cutsem E. et al. // Cancer 2009; 115(7): 1544-1554.

307. Pellicioli, A.C. Laser phototherapy accelerates oral keratinocyte migration through the modulation of the mammalian target of rapamycin signaling pathway / Pellicioli A.C., Martins M.D., Dillenburg C.S. et al. // J Biomed Opt 2014; 19(2): 028002.

308. Perez-Soler, R. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer / Perez-Soler R., Chachoua A., Hammond L.A. et al. // J Clin Oncol 2004; 22(16): 3238-3247.

309. Perez-Soler, R. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR inhibitor rash management forum / Perez-Soler R., Delord J.P., Halpern A. et al. // The Oncologist. 2005; 10(5): 345-356.

310. Perez-Soler, R. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? / Perez-Soler R., Saltz L. // J Clin Oncol 2005; 23(22): 5235-5246.

311. Perez-Soler, R. Topical vitamin K3 (Vit K3, Menadione) prevents erlotinib and cetuximab-induced EGFR inhibition in the skin / Perez-Soler R., Zou Y., Li T., Tornos C., Ling Y. // J Clin Oncol 2006; 24(18).

312. Petrelli, F. Antibiotic prophylaxis for skin toxicity induced by antiepidermal growth factor receptor agents: a systematic review and meta-analysis / Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M. et al. // Br J Dermatol 2016; 175(6): 11661174.

313. Peuvrel, L. Semiology of skin toxicity associated with epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors / Peuvrel L., Bachmeyer C., Reguiai Z. et al. // Support Care Cancer 2012; 20: 909-921.

314. Popat, S. Recurrent responses to non-small cell lung cancer brain metastases with erlotinib / Popat S., Hughes S., Papadopoulos P. et al. // Lung Cancer 2007; 56(1): 135-137.

315. Porzio, G. Efficacy of pregabalin in the management of cetuximab-related itch / Porzio G., Aielli F., Verna L. et al. // J Pain Symptom Manage 2006; 32(5): 397-398.

316. Potapova, O. Contribution of individual targets to the antitumor efficacy of the multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor SU11248 / Potapova O., Laird A.D., Nannini M.A. et al. // Mol Cancer Ther 2006; 5(5): 1280-1289.

317. Potthoff, K. Interdisciplinary management of EGFR-inhibitor-induced skin reactions: a German expert opinion / Potthoff K., Hofheinz R., Hassel J.C. et al. // Ann Oncol 2011: 22:524-535.

318. Powell, K. The effect of laser irradiation on proliferation of human breast carcinoma, melanoma, and immortalized mammary epithelial cells / Powell K., Low P., McDonnell P.A., et al. // Photomed.Laser Surg. 2010; 28: 115 -123.

319. Prime, S.S. The role of TGF-beta in epithelial malignancy and its relevance to the pathogenesis of oral cancer (part II) / Prime S.S., Davies M., Pring M., Paterson I.C. // Crit Rev Oral Biol Med 2004; 15: 337-347.

320. Pretel-Irazabal, M. Adverse Skin Effects of Imatinib, a Tyrosine Kinase Inhibitor / Pretel-Irazabal M., Tuneu-Valls A., Ormaechea-Pérez N. // Actas Dermo-Sifiliogr. 2014; 105(7): 655-662.

321. Quitkin, H.M. The efficacy of silver nitrate cauterization for pyogenic granuloma of the hand / Quitkin H.M., Rosenwasser M.P., Strauch R.J. // J Hand Surg Am 2003; 28(3): 435-438.

322. Racca, P. Efficacy and skin toxicity management with cetuximab in metastatic colorectal cancer: outcomes from an oncologic/dermatologic Cooperation / Racca P., Fanchini L., Caliendo V. et al. // Clin Colorectal Cancer 2008; 7(1): 48-54.

323. Ransohoff, J.D. Cutaneous adverse events of targeted therapies for hematolymphoid malignancies / Ransohoff J.D., Kwong B.Y. // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017; 17(12): 834-51.

324. Radovics, N. Analysis of the effects of vitamin K1 cream on cetuximab-induced acne-like rash / Radovics N., Kornek G., Thalhammer F. et al. // J Clin Oncol 2010; 28(15_suppl):e19671.

325. Rao, A. Efficacy and safety of tacrolimus ointment 0.1% vs. betamethasone 17-valerate 0.1% in the treatment of chronic paronychia: an unblinded randomized study / Rao A., Bunker C. // Br J Dermatol 2010; 163(1): 208.

326. Reguiai, Z. Management of cutaneous adverse events induced by anti-EGFR (epidermal growth factor receptor): A French interdisciplinary therapeutic algorithm / Reguiai Z., Bachet J.B., Bachmeyer C. et al. // Support Care Cancer 2012; 20(7): 1395-1404.

327. Ren, Z. Randomized controlled trial of the prophylactic effect of urea-based cream on sorafenib-associated hand-foot skin reactions in patients with advanced hepatocellular carcinoma / Ren Z., Zhu K., Kang H. et al. // J Clin Oncol. 2015; 33(8): 894-900.

328. Renno, A.C. The effects of laser irradiation on osteoblast and osteosarcoma cell proliferation and differentiation in vitro / Renno AC, McDonnell PA, Parizotto NA, Laakso EL. // Photomed.Laser Surg. 2007; 25: 275-280.

329. Ricciardi, S. Toxicity of targeted therapy in non-small-cell lung cancer management / Ricciardi S., Tomao S., de Marinis F. // Clin Lung Cancer 2009; 10(1): 28-35.

330. Riely, G.J. Clinical course of patients with non-small cell lung cancer and epidermal growth factor receptor exon 19 and exon 21 mutations treated with gefitinib or erlotinib / Riely G.J., Pao W., Pham D. et al. // Clin Cancer Res. 2006; 12: 839-844.

331. Rigopoulos, D. Efficacy and safety of tacrolimus ointment 0.1% vs. betamethasone 17valerate 0.1% in the treatment of chronic paronychia: an unblinded randomized study / Rigopoulos D., Gregoriou S., Belyayeva E. // Br J Dermatol 2009; 160(4): 858-860.

332. Rigopoulos, D. Acute and chronic paronychia / Rigopoulos D., Larios G., Gregoriou S., Alevizos A. // Am Fam Physician 2008; 77(3): 339-346.

333. Rizzi, C.F. Effects of low-level laser therapy (LLLT) on the nuclear factor (NF)-kappaB signaling pathway in traumatized muscle / Rizzi C.F., Mauriz J.L., Freitas Correa D.S. et al. // Lasers Surg Med 2006; 38: 704-713.

334. Robinson, D.R. The protein tyrosine kinase family of the human genome / Robinson D.R., Wu Y.M., Lin S.F. // Oncogene. 2000; 19(49): 5548-5557.

335. Robert, C. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies / Robert C., Soria J.C., Spatz A. et al. // Lancet Oncol 2005; 6(7): 491-500.

336. Roberts, D.T. Terbinafine in chronic paronychia and candida onychomycosis / Roberts D.T., Richardson M.D., Dwyer P.K., Donegan R. // J Derm Treat 1992; 3: 39-42.

337. Rock, E.P. Food and Drug Administration drug approval summary: Sunitinib malate for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and advanced renal cell carcinoma / Rock E.P., Goodman V., Jiang J.X. et al. // The Oncologist. 2007; 12(1): 107-113.

338. Roe, E. Description and management of cutaneous side effects during cetuximab or erlotinib treatments: a prospective study of 30 patients / Roe E., Garcia Muret M.P., Marcuello E. et al. J Am Acad Dermatol 2006; 55(3): 429-437.

339. Rosenbaum, D. Topical steroids more effective than antifungals for chronic paronychia / Rosenbaum D., Merenstein D., Meyer F. // J Fam Pract 2002; 51: 824.

340. Rosenbaum, S.E. Dermatological reactions to the multitargeted tyrosine kinase inhibitor sunitinib / Rosenbaum S.E., Wu S., Newman M.A. et al. // Support Care Cancer 2008; 16(6): 557-566.