«Оптимизация восстановительного лечения дерматологических нежелательных явлений ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Полонская Александра Сергеевна

• Полонская Александра Сергеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Полонская Александра Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальность сопроводительной терапии дерматологических нежелательных явлений у онкологических пациентов, получающих таргетную противоопухолевую терапию

1.2 Общие сведения о рецепторе эпидермального фактора роста. Обзор таргетных противоопухолевых препаратов класса ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста

1.3 Классификация дерматологических нежелательных явлений ингибиторов БОБЯ

1.4 Патогенез дерматологических нежелательных явлений ингибиторов EGFR -акнеподобной сыпи, паронихий и пиогенных гранулем

1.4.1 Патогенез акнеподобной сыпи

1.4.2 Патогенез паронихий и пиогенных гранулем

1.5 Клиническая картина дерматологических нежелательных явлениях ингибиторов EGFR

1.5.1 Акнеподобная сыпь

1.5.2 Паронихии и пиогенные гранулемы

1.6 Современные подходы к лечению дерматологических нежелательных явлений ингибиторов БОБЯ

1.6.1 Лечение акнеподобной сыпи на фоне терапии ингибиторами БОБЯ

1.6.2 Лечение паронихий и пиогенных гранулем на фоне терапии ингибиторами БОБЯ

1.7 Возможности оптимизации схем сопроводительного лечения дерматологических нежелательных явлений ингибиторов БОБЯ

1.7.1 Бальнеотерапия

1.7.2 Низкоинтенсивная лазерная терапия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Условия проведения исследования

2.2 Дизайн исследования

2.3 Материалы исследования

2.4 Демографическая и нозологическая характеристика клинических наблюдений пациентов с дерматологическими нежелательными явлениями ингибиторов БОБЯ на этапе включения в исследование

2.5 Характеристика групп пациентов с акнеподобной сыпью

2.6 Характеристика групп пациентов с паронихиями и пиогенными гранулемами

2.7 Методы исследования

2.7.1 Оценка тяжести дерматологических нежелательных явлений

2.7.2 Оценка клинических изменений

2.7.3 Оценка качества жизни

2.7.4 Фотодокументирование

2.7.5 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка частоты развития паронихий и пиогенных гранулем у пациентов на фоне таргетной противоопухолевой терапии моноклональными антителами к БОБЯ

3.2 Оценка эффективности разработанных схем комплексного восстановительного лечения пациентов с акнеподобной сыпью, индуцированной ингибиторами EGFR

3.3 Оценка эффективности разработанных схем комплексного восстановительного лечения пациентов с паронихиями и пиогенными гранулемами, индуцированными ингибиторами EGFR

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Оптимизация восстановительного лечения дерматологических нежелательных явлений ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста»»

Актуальность темы исследования

Злокачественные новообразования (ЗНО) являются важной медико-социальной проблемой, что обусловлено высоким уровнем заболеваемости и смертности, значимым влиянием на социальную и экономическую жизнь ввиду психоэмоционального стресса, изменения образа жизни пациентов и их родственников, снижения трудоспособности вплоть до ее полной потери [15, 21]. В связи с этим, совершенствование работы онкологической службы и разработка новых методов лечения ЗНО являются приоритетными задачами современной медицины.

Появление таргетных противоопухолевых препаратов стало важным достижением в онкологии, которое позволило существенно повысить эффективность лекарственной противоопухолевой терапии и ожидаемую продолжительность жизни онкологических пациентов [25]. Принципиальной особенностью механизма действия таргетных противоопухолевых препаратов является целевое воздействие на ключевые молекулярные пути онкогенеза [150]. Лечение таргетными препаратами сопряжено с развитием широкого спектра нежелательных реакций, отличных от побочных эффектов «классических» химиотерапевтических препаратов как по патогенезу, так и по клиническим проявлениям [42, 115, 137, 151]. Своевременная диагностика и эффективная коррекция нежелательных явлений на фоне таргетной терапии являются актуальной междисциплинарной задачей сопроводительной терапии онкологических пациентов.

Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (БОБЯ) - таргетные противоопухолевые препараты, применяемые при лечении метастатического и генерализованного рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения, генерализованного рака прямой кишки, в качестве лекарственной терапии 3 линии при диссеминированных формах плоскоклеточного рака анального канала

и кожи перианальной области, немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточного рака головы и шеи [1, 3, 11, 23, 24]. К наиболее частым побочным эффектам ингибиторов EGFR относятся дерматологические нежелательные явления - класс-специфический спектр патологических изменений кожи и ее придатков, включающий акнеподобную сыпь, ксероз кожи (сухость), паронихии и пиогенные гранулемы, изменения волос (гипертрихоз, трихомегалия, алопеция) [6, 101, 134]. Несмотря на то, что дерматологические нежелательные явления ингибиторов EGFR крайне редко носят жизнеугрожающий характер, в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных реакций Национального института рака (CTCAE-NCI) 5 версии, при развитии 2-3 степени тяжести нежелательных реакций рекомендуется рассмотреть вопрос об изменении режима противоопухолевой терапии - снижении дозы, временной или полной отмене таргетной терапии, что может отрицательно сказаться на эффективности проводимого противоопухолевого лечения и продолжительности жизни пациентов [55]. В исследовании Boone SL и соавт. (2007 г) было продемонстрировано, медицинские специалисты в 32% наблюдений полностью прекратили терапию ингибиторами EGFR в связи с развитием кожных токсических реакций, 60% -снизили дозу таргетного препарата на 10-50% [41]. Важно отметить значимое отрицательное влияние дерматологических нежелательных явлений на качество жизни онкологических пациентов, что связано как с локализацией высыпаний на эстетически значимых участках кожи (волосистая часть головы, лицо, зона декольте, кисти), так и с субъективными симптомами - зудом, жжением, покалыванием при акнеподобной сыпи, болью при паронихиях и пиогенных гранулемах [3, 102]. Таким образом, сопроводительное лечение дерматологических нежелательных явлений, развивающихся на фоне терапии ингибиторами EGFR, является важным этапом ведения онкологических пациентов, который позволяет снизить тяжесть развивающихся кожных токсических реакций и минимизировать необходимость деэскалации дозы или отмены таргетного препарата, способствует повышению качества жизни

онкологических пациентов и их приверженности проводимому противоопухолевому лечению [102, 104].

Степень разработанности темы исследования

При профилактическом и сопроводительном лечении дерматологических нежелательных явлений ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста наибольшее внимание справедливо уделяется акнеподобной сыпи - самому раннему и частому виду кожных токсических реакций ингибиторов БОБЯ. На сегодняшний день акнеподобная сыпь рассматривается как косвенный маркер эффективности проводимой противоопухолевой терапии [96, 99, 130, 166, 169]. Результаты крупных исследований продемонстрировали, что у пациентов с активной акнеподобной сыпью (2-3 степень тяжести в соответствии с СТСАБ-N01) отмечались наиболее высокие показатели выживаемости, уменьшалась скорость прогрессирования основного заболевания [99, 133, 169]. Актуальные практические рекомендации по сопроводительному лечению акнеподобной сыпи Российского общества клинических онкологов (КиББСО), Европейского общества клинических онкологов (ББЫО), Международной ассоциации по поддерживающей терапии рака (ЫАБСС) подразумевают непрерывный прием пероральных антибактериальных препаратов тетрациклинового ряда -доксициклина моногидрата или миноциклина гидрохлорида, а также наружную терапию топическими глюкокортикостероидными препаратами (тГКС) умеренной силы на протяжении 8-12 недель [7, 101, 104]. Безусловно, длительный непрерывный прием антибактериальных препаратов повышает общую фармакологическую нагрузку и формирует риск развития антибиотикорезистентности. У онкологических пациентов, страдающих ксерозом и истончением кожи на фоне проводимой химиотерапии, использование тГКС в непрерывном режиме на протяжении более 4 недель потенциально опасно развитием местных и системных побочных эффектов.

Таким образом, разработка оптимизированных схем лечения акнеподобной сыпи, позволяющих уменьшать длительность приема антибактериальных

препаратов и использования тГКС, несомненно, остается важной научной и практической задачей.

Не менее важной проблемой является клиническая оценка степени тяжести дерматологических нежелательных явлений ингибиторов БОБЯ. Согласно 5 версии СТСАБ-ЫО выделяется 5 степеней тяжести акнеподобной сыпи, учитывающие в первую очередь площадь пораженной поверхности тела, влияние на повседневную активность и наличие признаков вторичного местного или системного инфекционного процесса [55]. В клиническом аспекте для оценки степени тяжести и выбора тактики сопроводительного лечения немаловажную роль играет морфологическая характеристика эффлоресценций и их количество. В отношении паронихий и пиогенных гранулем в 5 версии СТСАБ-ЫО выделяется всего 2 степени тяжести, при этом также не дается четкого описания распространенности и интенсивности кожного патологического процесса [55]. Таким образом, целесообразна разработка детальных оценочных шкал для акнеподобной сыпи, паронихий и пиогенных гранулем.

Несмотря на более чем 15-летний опыт назначения ингибиторов БОБЯ и широкую распространенность ассоциированных побочных эффектов со стороны кожи, обращает на себя внимание значительная неоднородность данных по частоте развития промежуточных дерматологических нежелательных явлений -паронихий и пиогенных гранулем, варьирующая от 10% до 55% [18, 72, 94, 101, 103, 166]. Современные схемы сопроводительного лечения паронихий и пиогенных гранулем КШБСО, ББМО и МАБСС носят весьма ограниченный характер [7, 101, 104]. Зачастую проведение медикаментозной терапии позволяет добиться улучшения течения кожного патологического процесса не ранее 3-4 недели терапии, а при длительном сохранении паронихий и пиогенных гранулем предлагается проведение травмирующих и болезненных процедур частичной резекции ногтевой пластины [7, 77, 101, 104]. Установление частоты данных нежелательных явлений позволит определить целесообразность проведения активного профилактического лечения. С учетом характерного торпидного течения паронихий и пиогенных гранулем, высокой резистентности проводимому

сопроводительному лечению, существенного отрицательного влияния на качество жизни пациентов, вплоть до ограничения самообслуживания, а также длительного сохранения высыпаний после отмены ингибитора БОБЯ, оптимизация схем лечения паронихий и пиогенных гранулем является актуальной проблемой сопроводительной медицины в онкологии.

Цель исследования

Разработка оптимальной стратегии восстановительного лечения пациентов с дерматологическими нежелательными явлениями (акнеподобной сыпью, паронихиями и пиогенными гранулемами), получающих таргетную противоопухолевую терапию ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста.

Задачи исследования

1. Изучить частоту развития промежуточных и поздних дерматологических нежелательных явлений на фоне терапии ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста у пациентов с акнеподобной сыпью.

2. Определить эффективность разработанных схем восстановительного лечения пациентов с акнеподобной сыпью, индуцированной ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста, включающих интермиттирующую терапию доксициклином моногидратом, наружное лечение и бальнеотерапию по данным динамики показателей визуально-аналоговой шкалы субъективных симптомов и шкалы тяжести акнеподобной сыпи.

3. Оценить клиническую эффективность схем восстановительного лечения пациентов с паронихиями и пиогенными гранулемами на фоне терапии ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста, включающих медикаментозную терапию в сочетании с низкоинтенсивной лазерной терапией с учетом общих терминологических критериев нежелательных реакций, показателей визуально-аналоговой шкалы субъективных симптомов и шкалы тяжести паронихий и пиогенных гранулем.

4. Провести сравнительный анализ эффективности разработанных схем восстановительного лечения изучаемых дерматологических нежелательных явлений ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста с учетом качества жизни онкологических пациентов.

5. Разработать научно-обоснованный клинический алгоритм восстановительного лечения дерматологических нежелательных явлений ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста - акнеподобной сыпи, паронихий и пиогенных гранулем.

Научная новизна

Впервые установлена высокая частота развития промежуточных и поздних дерматологических нежелательных явлений у пациентов с акнеподобной сыпью на фоне таргетной противоопухолевой терапии моноклональными антителами к рецептору эпидермального фактора роста.

Впервые доказана высокая эффективность разработанного восстановительного комплексного лечения акнеподобной сыпи -дерматологического нежелательного явления ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста, включающего интермиттирующую терапию доксициклина моногидратом, наружное лечение и бальнеотерапию.

Впервые доказана высокая эффективность разработанных комплексных схем восстановительного лечения паронихий и пиогенных гранулем, ассоциированных с терапией ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста, включающих медикаментозную терапию в сочетании с физиотерапевтическим лечением низкоинтенсивной лазерной терапией.

Впервые доказано, что применение разработанных схем восстановительного лечения дерматологических нежелательных явлений ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста акнеподобной сыпи, паронихий и пиогенных гранулем позволяет достичь быстрого стойкого регресса кожного патологического процесса, повысить качество жизни онкологических пациентов и их приверженность проводимой лекарственной противоопухолевой терапии.

Впервые доказано, что применение разработанного научно-обоснованного алгоритма комплексного восстановительного лечения дерматологических нежелательных явлений ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста с применением терапевтических и физиотерапевтических (низкоинтенсивная лазерная терапия, бальнеотерапия) методов позволяет продолжать таргетную терапию без модификации режима противоопухолевого лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установленная высокая частота промежуточных и поздних дерматологических нежелательных явлений (паронихии и пиогенные граулемы) ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста у пациентов с акнеподобной сыпью определяет необходимость проведения динамического контроля за состоянием кожи и ее придатков врачом-дерматовенерологом у онкологических пациентов данной категории с целью своевременного назначения сопроводительной терапии. Разработанные комплексные схемы сопроводительного лечения дерматологических нежелательных явлений ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста акнеподобной сыпи, паронихий и пиогенных гранулем, включающие медикаментозные и физиотерапевтические (бальнеотерапия, низкоинтенсивная лазерная терапия) методы, позволяют в короткие сроки достичь контроля над дерматологическими нежелательными явлениями и характеризуются высокой эффективностью в отношении объективных и субъективных симптомов дерматологических нежелательных явлений. Доказано, что применение разработанных комплексных схем лечения акнеподобной сыпи, паронихий и пиогенных гранулем оказывает наиболее благоприятное влияние на качество жизни онкологических пациентов.

Методология и методы исследования

Исследование было открытым, рандомизированным, проспективным. В период с 2020 г. по 2022 г. в исследовании приняли участие 114 пациентов с дерматологическими нежелательными явлениями ингибиторов рецептора

эпидермального фактора роста - акнеподобной сыпью, паронихиями и пиогенными гранулемами. В ходе исследования решалась задача разработки оптимальной стратегии восстановительного лечения дерматологических нежелательных явлений таргетных противоопухолевых препаратов из группы ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста - акнеподобной сыпи, паронихий и пиогенных гранулем.

Для изучения эффективности разработанных схем лечения дерматологических нежелательных явлений ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста дизайном исследования предусмотрено формирование групп сравнения. Анализу были подвергнуты 3 варианта терапии пациентов с акнеподобной сыпью и 3 варианта терапии пациентов с паронихиями и пиогенными гранулемами, каждый из которых имел научное обоснование, исходя из результатов изучения их эффективности и безопасности.

В настоящей работе использовались клинические (визуально-аналоговые шкалы, опросники, индексы) и аналитические методы исследования, с использованием методик статистического анализа, адекватных поставленным задачам.

Протокол проведения научного исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ ДПО «ЦГМА» (выписка от 09.06.2020, протокол № 03-2/2020).

Положения, выносимые на защиту

1. Высокая частота развития паронихий и пиогенных гранулем у пациентов с акнеподобной сыпью на фоне таргетной противоопухолевой терапии моноклональными антителами к рецептору эпидермального фактора роста определяет необходимость тщательного динамического наблюдения за состоянием околоногтевых тканей у данной категории пациентов для своевременного назначения сопроводительного лечения.

2. Разработанный комплексный метод восстановительного лечения пациентов с акнеподобной сыпью, включающий интермиттирующее применение

доксициклина моногидрата, топические комбинированные препараты и бальнеотерапию, является наиболее эффективной стратегией в достижении контроля над кожным патологическим процессом и купировании субъективных симптомов, что обусловлено суммацией эффектов составляющих метода и базируется на противовоспалительном действии.

3. При восстановительном лечении паронихий и пиогенных гранулем на фоне терапии ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста наибольшей эффективностью в отношении объективных и субъективных симптомов дерматологических нежелательных явлений обладает разработанная комплексная схема, включающая наружное лечение в сочетании с низкоинтенсивной лазерной терапией.

4. Применение разработанных научно-обоснованных алгоритмов комплексного терапевтического и физиотерапевтического лечения дерматологических нежелательных явлений ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста способствует быстрому регрессу эффлоресценций и оказывает выраженное положительное влияние на качество жизни онкологических пациентов, что повышает приверженность проводимому противоопухолевому лечению и позволяет продолжать таргетную терапию в полном объеме без редукции дозы ингибитора рецептора эпидермального фактора роста.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность и обоснованность полученных результатов обеспечивается применением современных методов исследования, соответствием дизайна исследования поставленным цели и задачам, включением достаточного количества пациентов, применением методов статистического анализа, соответствующих разработанному дизайну исследования и поставленным задачам. Полученные результаты согласуются с результатами других авторов.

Материалы диссертационной работы применяются в ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена, Клиническом госпитале «Лапино» (ГК «Мать и дитя»),

Университетской клиники МНОЦ ФГБУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», в учебном процессе кафедры физической и реабилитационной медицины с курсом клинической психологии и педагогики, кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО «ЦГМА».

Результаты диссертационной работы были представлены на Научно-практической онлайн-конференции молодых ученых ФГБУ ДПО ЦГМА (Москва, 2020), Онлайн-конференции «Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия» (Москва, 2021), VI Междисциплинарной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в дерматологии и косметологии» (2022 г.), в виде постерного доклада на симпозиуме Европейской академии дерматологии и венерологии (БАБУ, 2022 г.).

Апробация диссертаци проведена на совместном заседании кафедры физической и реабилитационной медицины с курсом клинической психологии и педагогики и кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации от 24.02.2022 г. (протокол №24/1 от 24 февраля 2022 г.).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы. Автор самостоятельно определил цель и задачи исследования, разработал дизайн диссертационного исследования. Автор самостоятельно разработал шкалы оценки клинических изменений при акнеподобной сыпи, паронихиях и пиогенных гранулемах, развивающихся на фоне таргетной противоопухолевой терапии ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста. Автор самостоятельно осуществлял набор и курацию пациентов. Полученные результаты автор самостоятельно систематизировал, подвергал сравнительному анализу, проводил статистическую обработку. Автором самостоятельно сформулированы выводы и практические

рекомендации. Проведено внедрение в практику и учебный процесс разработанных методов восстановительного лечения онкологических пациентов с дерматологическими нежелательными явлениями таргетной противоопухолевой терапии ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликованы 6 печатных работ в журналах, включенных в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК при Минобрнауки Российской Федерации, из них 3 статьи - в изданиях, включенных в базу данных SCOPUS. Издано 1 учебно-методическое пособие по теме диссертационной работы.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 160 страницах печатного текста, состоит из введения, 3 глав («Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты собственных исследований»), заключения, перспектив дальнейшей разработки темы, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы и двух приложений. Список литературы включает 189 источников, из них 27 - отечественных, 162 - иностранных. Диссертационная работа иллюстрирована 26 рисунками, 18 таблицами и 2 клиническими примерами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальность сопроводительной терапии дерматологических нежелательных явлений у онкологических пациентов, получающих таргетную противоопухолевую терапию

По данным Международного агентства по изучению рака Всемирной организации здравоохранения, заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований (ЗНО) продолжает неуклонно расти. В 2020 году заболеваемость ЗНО составила более 19 миллионов случаев [71], смертность - почти 10 миллионов случаев [69]. При сохранении существующих тенденций ожидается, что к 2040 г. уровень заболеваемости ЗНО вырастет до 30 миллионов [70], что делает профилактику и разработку эффективных методов лечения ЗНО приоритетными задачами современной медицины и объясняет динамичное развитие онкологии, в частности - лекарственной противоопухолевой терапии. За 80 лет существования лекарственная противоопухолевая терапия прошла внушительный путь от первых исследований хлорэтильных производных азотистого иприта (A. Gilman, F. Philips (1946 г.) [53] до современных препаратов противоопухолевой иммунотерапии [150]. В 1970 г. был разработан тамоксифен -первый таргетный противоопухолевый препарат, блокирующий рецепторы эстрогена [182]. В 1990-2000 гг. продолжилась активная разработка широкого спектра препаратов таргетной противоопухолевой терапии (ингибиторы BCR-ABL, VEGFR, EGFR, HER2, mTOR и др.). Особенностью механизма действия таргетных препаратов является избирательное действие на сигнальные пути, играющие ключевые роли в жизнедеятельности опухолевых клеток, в результате которого угнетается их рост, размножение и распространение [150]. Целенаправленное влияние на основные молекулярные пути онкогенеза позволило значимо повысить эффективность лекарственной противоопухолевой терапии и ожидаемую продолжительность жизни онкологических пациентов [6,

25, 105, 150]. В то же время специфический механизм действия таргетных противоопухолевых препаратов стал причиной развития новых нежелательных явлений. Ввиду особенностей патогенеза нежелательных явлений таргетной терапии существовавшие ранее схемы сопроводительного лечения оказались малоэффективными, что потребовало разработки новых подходов к их коррекции [42, 115, 137, 151].

На сегодняшний день сопроводительная терапия является неотъемлемой составляющей курации онкологических пациентов. К задачам сопроводительной терапии в онкологии относятся: уменьшение интенсивности симптомов и осложнений злокачественных новообразований, профилактика и лечение нежелательных явлений противоопухолевой терапии, повышение комплаентности проводимой противоопухолевой терапии, улучшение эмоционального статуса онкологических пациентов и ухаживающих лиц, психосоциальная поддержка онкологических пациентов [30]. Не вызывает сомнений, что решение поставленных задач подразумевает широкое междисциплинарное взаимодействие. Важность тесного сотрудничества онкологов и дерматовенерологов в рамках сопроводительной терапии обусловлена тем, что дерматологические нежелательные явления - одни из наиболее часто встречающихся побочных эффектов противоопухолевой терапии [1, 61, 180]. При этом наибольшая частота данных нежелательных реакций наблюдается при проведении таргетной противоопухолевой терапии. Дерматологические нежелательные явления крайне редко носят жизнеугрожающий характер, за исключением везикулобуллезных высыпаний, синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла. Несмотря на это, развитие кожных токсических реакций 3 степени тяжести в соответствии с СТСАЕ-ЫС1 является показанием для модификации режима противоопухолевой терапии, вплоть до полной отмены лекарственного препарата, вызвавшего данные нежелательные явления [55, 152]. Также необходимо принимать во внимание значительное отрицательное влияние дерматологических нежелательных реакций на качество жизни онкологических пациентов [94]. Снижение качества жизни обусловлено как локализацией

высыпаний на эстетически значимых участках тела (волосистая часть головы, лицо, зона декольте, кисти), так и наличием субъективных симптомов (болезненности, зуда, жжения, дизестезии), ухудшающих физическое и психологическое состояние, ограничивающих повседневную деятельность пациентов [27, 40, 123, 163, 180]. В связи с вышеперечисленным, часть пациентов готова отказаться от проведения лекарственной противоопухолевой терапии [94]. Таким образом, сопроводительное лечение дерматологических нежелательных явлений, ассоциированных с таргетной противоопухолевой терапией, приобретает особое значение.

На сегодняшний день в арсенале онкологов имеется широкий спектр таргетных препаратов, различающихся как по «мишеням» воздействия (VEGFR, Bcr-Abl, CDK4/6, EGFR, Her2-neu, RAS/RAF/MAPK, KIT, BRAF, MEK, RANKL и др.), так и по механизму действия (моноклональные антитела и «малые молекулы») [22]. Знание дерматовенерологом клинических особенностей и патогенеза дерматологических нежелательных явлений в зависимости от класса применяемых противоопухолевых препаратов является ключом к успешному выбору тактики сопроводительной терапии онкологических пациентов [181].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полонская Александра Сергеевна, 2022 год

использовать

любую форму

удаления

волос.

Гипергидроз Ограничен 1 Более 1 Связан с - -

анатомической анатомической электролитным

зоной (ладони, зоны; /гемодинамиче

стопы, или пациенты ским

аксиллярные обращаются за нарушениями

впадины); медицинской

меры помощью;

самостоятельно оказывает

го ухода психосоциальн

эффективны ое воздействие

Гиперкерато Присутствуют - Ограничение - -

з самообслужива

ния

Гипертрихоз увеличение увеличение - - -

длины, длины,

толщины или толщины или

густоты волос, густоты волос,

которые по крайней

пациент либо мере, на

может открытых

маскировать участках тела

путем [лицо(не

периодическог ограничено

о бритья или областью

удаления бороды / усов),

волос, либо руки], что

недостаточно требует

обеспокоен частого бритья

чрезмерным или

ростом, чтобы использования

использовать средств для

любую форму удаления волос

удаления и для

волос. маскировки;

оказывает

психосоциальн

ое воздействие.

Гипогидроз - Симптоматичн Повышение Тепловой удар Смерт

ый; температуры ь

ограничение тела;

повседневной ограничение

активности; самообслужива

ния;

Липогиперт Бессимптомная 10-30% ББЛ, > 30% ББЛ, - -

рофия ; <10% ББЛ; связана с повышенная

повышенной чувствительнст

чувствительно ь; показано

стью; лечение

ограничение наркотическим

повседневной и препаратами

активности; или НПВС;

ограничение

самообслужива

ния;

Изменения Присутствуют - - - -

ногтей

Изменение Бессимптомны - - -

цвета ногтей е; клиническое

или

диагностическо

е наблюдение

Потеря Бессимптомное Симптоматиче - - -

ногтевых отделение ское отделение

пластин ногтевой ногтевой

пластины от пластины от

ногтевого ложа ногтевого ложа

или потеря или потеря

ногтевых ногтевых

пластин пластин;

огрничение

повседневной

активности;

Повреждени Бессимптомное - - - -

е ; клинические

поверхности или

ногтевых диагностическо

пластин е наблюдение;

медицинское

вмешательство

не показано

Болевые Слабо Умеренная; Выраженная; - -

ощущения в выраженная ограничение ограничение

коже повседневной самообслужива

деятельности; ния;

Синдром Минимальные Кожные Значительные - -

пальмар- но- изменения изменения в кожные

план- тарной кожи или виде изменения

эритро- дерматит шелушения, (шелушение,

дизесте- зии (эритема, образования пузыри,

отечность или пузырей, кровоизлияния,

гиперкератоз) кровоизлияния отечность и

без боли. , отечность или отёк или

гиперкератоз, гиперкератоз) с

сопровождают болью,

ся болью, ограничивающ

ограничивающ ей

ей самообслужива

повседневную ние.

жизнедеятельн

ость.

Фоточувств Безболезненная Эритема с Эритема > 30% Жизнеугрожаю Смерт

ительность эритема, <10% повышенной ББЛ, эритема щие ь

ББЛ; чувствительно сопровождаетс последствия;

стью, 10-30% я показано

ББЛ формирование срочное

м пузырей; лечение.

показано

лечение

пероральными

глюкокортикос

тероидами;

показано

лечение

болевого

синдрома

(наркотические

обезболивающ

ие, НПВС)

Зуд Слабо Распространен Распространен - -

выраженный ный ный

или периодический постоянный

локализованны зуд, зуд

й зуд сопровождающ

ийся

изменениями

кожи в ответ

на

почесывания

(отек,

образование

папул,

экскориаций,

лихенификаци

я, образование

корок)

Пурпура Комбинирован Комбинирован Комбинирован - -

ные участки ные участки ные участки

кожи с кожи с кожи с

высыпаниями, высыпаниями, высыпаниями,

площадью площадью 10- площадью

<10% ББЛ, 30% ББЛ, >30% ББЛ;

кровоточащие спонтанная

при кровоточивость

травматизации

Акнеподобн Папулы и/или Папулы и/или Папулы и/или Папулы и/или Смерт

ая сыпь пустулы, пустулы, пустулы, пустулы, ь

покрывающие покрывающие покрывающие> покрывающие

<10% BSA, 10-30% BSA, 30% BSA, любой % BSA,

которые могут которые могут которые могут который связан

быть связаны быть связаны быть связаны или не связан с

или не связаны или не связаны или не связаны симптомами

с симптомами с симптомами с симптомами зуда или

зуда или зуда или зуда или чувствительнос

повышенной повышенной повышенной тью,

чувствительнос чувствительно чувствительнос осложнение

тью стью; тью; ограничен системной

оказывает ие инфекцией,

психо- самообслужива использование

социальное ния; осложнени в/в

воздействие; е местной антибиотиков;

ограничивает вторичной угрожающие

повседневную инфекцией, жизни

активность. необходимы последствия.

оральные

антибиотики.

Макулопапу Покрывает Покрывает 10- Покрывает - -

лезная сыпь менее 1 0% 30% более 30%

поверхности поверхности поверхности

тела. Может тела. Может тела и

сопровождатьс сопровождатьс сопровождаетс

я я я сильными

субъективными субъективным субъективными

ощущениями и ощущениями ощущениями

(кожный зуд, (кожный зуд, (кожный зуд,

жжение и жжение и жжение и

другие). другие), другие),

нарушающими ограничение

качество самообслужива

жизни. ния.

Или

Покрывает

более 30%

поверхности

тела, не

сопровождаетс

я или

сопровождаетс

я слабо

выраженными

субъективным

и ощущениями

(кожный зуд,

жжение и

другие), не

нарушающими

качество

жизни.

Боль в Слабо Умеренная; Выраженная; - -

области выраженная ограничение ограничение

скальпа повседневной самообслужива

активности; ния;

Гиперпигме Распространен Распространен - - -

нтация кожи ие ие

гиперпигмента гиперпигмента

ции <10% BSA, ции >10%

не влияет на BSA, влияет на

психосоциальн психосоциальн

ый статус ый статус

Гипопигмен Гипопигментац Гипопигментац - - -

тация кожи ия или депигментация, покрывающая <10% BSA, не оказывает психосоциальн ого влияния. ия или депигментация , покрывающая >10% ББЛ, оказывает психосоциальн ое влияние.

Уплотнение Слабо Умеренно Выраженное Генерализован Смерт

кожи выраженное выраженное уплотнение, ное ь

уплотнение, уплотнение, потеря уплотнение,

сохраняется сохраняется горизонтально сопровождающ

горизонтальная горизонтальная й и ееся]

подвижность подвижность вертикальной симптомами

кожи кожи, но не подвижности нарушения

(скользящие вертикальная; кожи; дыхания и

движения) и ограничение ограничение питания;

вертикальная повседневной подвижности

подвижность активности; суставов или

кожи (щипок) кожи в области естественных отверсттий (рот, анус); ограничение самообслужива ния;

Изъязвление Комбинирован Комбинирован Комбинирован Язва любого Смерт

кожи ная площадь ная площадь ная площадь размера, с ь

язв <1 см; язв 1-2 см; язв >2 см; рраспространен

стойкая частичная полная потеря ной

эритема в потеря толщины кожи, деструкцией,

области толщины кожи включая некрозом

интактной за счет кожи повреждение тканей, или

кожи, или подкожной или некроз повреждением

ассоциированн жировой подкожной мышц, костей,

ая с клетчатки жировой или

повышением клетчатки, поддерживающ

локальной который может их структур с

температуры и распространить или без полной

отеком ся вплоть до фасции потери толщины кожи

Синдром - - Отслойка кожи Отслойка кожи Смерт

Стивенса- <10% площади 10-30% ь

Джонсона поверхности площади

тела, поверхности

ассоциированн тела,

ая с ассоциированн

симптомами ая с

(эритема, симптомами

пурпура, (эритема,

отслойка пурпура,

эпидермиса, отслойка

отслойка эпидермиса,

слизистых) отслойка

слизистых)

Подкожная Бессимптомная Умеренные Выраженные, - -

эмфизема или со слабо симптомы; или имеющие

выражеными показано медицинское

симптомами; минимальное, значение, но не

клинические локальное или несущие

или неинвазивное немедленной

диагностическо медицинское угрозы жизни

е наблюдение; вмешательство симптомы;

медицинское ; показана

вмешательство госпитализация

не показано; /продление

сроков текущей

госпитализаци

и; ограничение

повседневной

активности;

Телеангиэкт <10% площади >10% площади

азии поверхности поверхности

тела тела;

психосоциальн

ое влияние;

Токсический - - - Отслойка кожи Смерт

эпидермальн > 30% площади ь

ый некролиз поверхности

тела,

ассоциированн

ая с

симптомами

(эритема,

пурпура,

отслойка

эпидермиса)

Крапивница Уртикарные Уртикарные Уртикарные - -

элементы <10% элементы 10- элементы >

площади 30% площади 30% площади

поверхности поверхности поверхности

тела, показана тела; показана тела; показано

наружная системная лечение

терапия терапия; препаратами

для

внутривенного

введения;

Изменения Бессимптомны Умеренные; Тяжелые, но не Жизнеугрожаю Смерт

кожи и е изменения минимальные сразу щее состояние; ь

подкожных или слабо или локальные, угрожающие показано

тканей - выраженные возможно жизни; срочное

другие, симптомы, несистемное/ показана медицинское

уточнить обнаруживаютс неинвазивное госпитализация вмешательство.

специфику я клинически вмешательство или продление

или ; ограничение существующей

диагностически повседневной госпитализаци

; медицинское активности и; ограничение

вмешательство самообслужива

не требуется; ния

ё О)

и

а к

О)

№ К о

о £

о

р

^3 о о

н р

щ

а

О)

а о й о о а о КС о Е а а

а

£ о а а

х а ас

а

а а о ч

О)

а а Е

X

О)

о й о

3

а

О)

о «

а

х

а

О) *

О) Й

О)

№ а Е

X

>а и Й О)

а а ас

а а

4

а о\ а н о ^3 о

и О)

а

О)

а

н о

^3 р

а

о

а

о «

и

о

а н

«

о 2 а й

О) «

о

а о

о

и

о о о н

ё о

и

а н

О)

№ а о ч о

Й О)

а

О)

а а

¡а

Начало таргетной противоопухолевой терапии ингибитором

Динамическое наблюдение врачом-дерматовенерологом 1 раз в 14 дней

Папулопустулезные высыпания

» да

Установление диагноза «Дерматологическое нежелательное явление таргетной противоопухолевой терапии ингибитором ЕбРЯ - Акнеподобная сыпь 1-2 степени тяжести»

Воспаление околоногтевых валиков

да

Установление диагноза «Дерматологическое нежелательное явление таргетной противоопухолевой терапии ингибитором ЕбРЯ -Паронихии/пиогенная гранулема»

Г

> До 10% поверхности площади тела

> шТАПС до 5 баллов

> Слабо/умеренно выраженные зуд/гиперчувсгвительносгь (ВАШ до 5 баллов)

1. Интермиттирующая терапия (начиная с 3 дня введения ингибитора ЕбРЙ в течение 7 дней, с последующим 7-дневным перерывом): Табл. доксициклина моногидрат -100 мг 1 табл. 2 р/сутки; комбинированный крем фузидовая кислота 2%, бетаметазонз валерат 0,01% 2р/сутки

2. Непрерывная терапия: крем ивермектин 1% 1 раз в сутки

Общая длительность терапии -12 недель

10-30% поверхности площади тела шТАПС 5-8 баллов Умеренно/сильно выраженные зуд/гиперчувствительность (ВАШ 5-8 баллов)

1. Интермиттирующая терапия (начиная с 3 дня введения ингибитора ЕСРИ в течение 7 дней, с последующим 7-дневным перерывом): Табл. доксициклина моногидрат -100 мг 1 табл. 2 р/сутки; комбинированный крем фузидовая кислота 2%, бетаметазона валерат 0,01% 2р/сутки

2. Непрерывная терапия: Гипотоническая термальная вода 1 раз в сутки, экспозиция 15 минут; крем ивермектин IX1 раз в сутки, Общая длительностьтерапии -12 недель

> 1 степень тяжести по СТСАЕ-МС1 «5.0

> шТППГ до баллов