Фенотип опухолеассоциированных макрофагов рака молочной железы и рака толстого кишечника при опухолевой прогрессии и химиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Ларионова Ирина Валерьевна

• Ларионова Ирина Валерьевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Ларионова Ирина Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Опухолеассоциированные макрофаги и их связь с опухолевой прогрессией

1.1.1 Опухолевое микроокружение в разных подтипах рака молочной железы и рака толстого кишечника

1.2. Макрофаги как источник хитиназо-подобных белков

1.2.1 Классификация и источники хитиназо-подобных белков

1.2.2 Роль ХПБ в опухолевой прогрессии

1.2.3 Влияние ХПБ на ангиогенез и хемотаксис

1.3 Взаимодействие ОАМ и противоопухолевой химиотерапии

1.4 Иммунотерапевтические подходы, которые могут улучшить противоопухолевый эффект химиотерапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинического материала

2.2 Характеристика модельной системы ОАМ и клеточных линий

2.3 Антитела для иммунохимических методов окрашивания

2.4 Морфологическое и иммуногистохимическое исследование

2.5 Иммунофлюоресцентный анализ и конфокальная микроскопия

2.6 Тест на эндоцитоз и проточная цитометрия

2.7 ПЦР в режиме реального времени

2.8 Секвенирование нового поколения и биоинформатический анализ данных

2.9 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Ассоциация экспрессии маркеров макрофагов с проявлениями опухолевой прогрессии рака молочной железы и рака толстого кишечника

3.2 Взаимосвязь экспрессии ХПБ и эффективности НАХТ

3.3 Оценка влияния химиотерапевтического агента цисплатина на выживаемость и воспалительный профиль ОАМ

3.4 Анализ влияния цисплатина на транскрипционную программу модельных ОАМ рака молочной железы и рака толстого кишечника

3.5 Валидация результатов секвенирования нового поколения при помощи ПЦР в режиме реального времени

3.6 Изучение экспрессии маркеров ответа ОАМ на цисплатин в опухолевой ткани молочной железы и рака толстого кишечника in situ

3.7 Цисплатин подавляет клиренс компонентов микроокружения опухолеассоциированными макрофагами

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НАХТ - неоадъювантная химиотерапия

ОАМ - опухолеассоциированные макрофаги

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РМЖ - рак молочной железы

РТК - рак толстого кишечника

ХПБ - хитиназо-подобные белки

ХТ - химиотерапия

acLDL - ацетилированный липопротеин низкой плотности

CHO (Chinese hamster ovary cells) - клетки яичника китайского хомячка

EGF - эпидермальный фактор роста

IL-4 - интерлейкин

LPS - липополисахарид

M-CSF - макрофагальный колониестимулирующий фактор TGFb - трансформирующий фактор роста бета SI-CLP - стабилин-1-взаимодействующий хитиназо-подобный белок YKL-39 (CHI3L2) - хитиназо-3-подобный белок

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фенотип опухолеассоциированных макрофагов рака молочной железы и рака толстого кишечника при опухолевой прогрессии и химиотерапии»

Актуальность темы исследования

Опухоль представляет собой сложную систему взаимодействий трансформированных клеток с окружающим гетерогенным клеточным и молекулярным микроокружением, которое влияет на ключевые свойства клеток опухоли, способствующие прогрессированию процесса, а также ее ответу на химиотерапию. В свою очередь, злокачественные клетки изменяют фенотип и функционал инфильтрирующих клеток и стромы для выживания и ухода из-под иммунного надзора [17, 52].

Разнообразие вариантов воспаления в опухоли обусловлено преимущественным развитием в ней ТЫ или ТМ типа иммунных реакций и связанных с ними М1 и М2 вариантами соответственно про- или противоопухолевой дифференцировки макрофагов [164].

Опухолеассоциированные макрофаги (ОАМ) являются основными клетками врожденного иммунитета, которые регулируют взаимоотношения инфильтрирующих иммунокомпетентных клеток с трансформированными клетками и с другими компонентами микроокружения, а также пролиферацию опухолевых клеток, ангиогенез, процессы диссеминации [148, 169]. Изучение их специфической поляризации показало, что ОАМ могут быть представлены М2-подобными макрофагами [164]. Установлено, что при многих злокачественных новообразованиях ОАМ способствуют росту опухоли и ангиогенезу, стимулируют миграцию и инвазию опухолевых клеток и участвуют в образовании метастатических ниш [114, 133, 164]. Высокая пластичность макрофагов в отношении изменения их поляризации под воздействием различных условий микроокружения открывает перспективы направленной дифференцировки макрофагов в противоопухолевый М1-фенотип или блокирования М2-поляризации.

В последние годы получены данные о вовлечении хитиназо-подобных белков в функционирование ОАМ. Хитиназо-подобные белки (ХПБ) - новый класс белков, относящихся к семейству Glyco_18 домен-содержащих белков,

играющих важную роль в процессах воспаления [110]. У человека идентифицировано три хитиназо-подобных белка: УКЬ-40 (CHI3L1), У^-39 (CHI3L2) и стабилин-1-взаимодействующий хитиназо-подобный белок (SI-CLP) [3, 110]. Наиболее исследованным является УКЬ-40, прогностическая роль которого была показана для ряда опухолей [58, 88, 182-184, 215]. Однако, роль и SI-CLP в опухолевой прогрессии практически не изучена, и сведения о молекулярных механизмах действия этих ХПБ фрагментарны. Было показано, что секреция SI-CLP и У^-39, по крайней мере, частично, зависит от их транспорта в секреторные лизосомы, опосредованного стабилином-1, скавенджер рецептором М2-подобных ОАМ [106, 126]. Как известно, макрофаги способны регулировать опухолевое микроокружение посредством поглощения и внутриклеточного сортинга различных компонентов микроокружения, таких как цитокины, факторы роста, компоненты внеклеточного матрикса и других важных регуляторов опухолевого роста.

Изучение популяций макрофагов, несущих разные молекулы ХПБ, которые являются потенциальными регуляторами их функции, даст возможность идентифицировать дополнительно к М1 и М2 фенотипы ОАМ, функционально вовлеченные в опухолевую прогрессию и ответ на НАХТ, которые могут иметь маркерную значимость или служить мишенями для таргетного воздействия.

Функциональная активность разных субпопуляций макрофагов в существенной мере зависит от их локализации в опухолевом очаге, поскольку существует феномен гетерогенности взаимоотношений клеток опухоли и микроокружения, и характер этих взаимодействий может определять особенности функционального статуса макрофагов, способного меняться в зависимости от условий. Для рака молочной железы и рака толстой кишки этот феномен описан М.В.Завьяловой и соавт. [27].

Терапевтическая чувствительность опухолей также существенно зависит от сложного взаимодействия опухолевых клеток с различными компонентами микроокружения опухоли, особенно с иммунными клетками [16, 191]. Недавние исследования показали, что макрофаги способствуют снижению эффективности

химиотерапии (ХТ) и опухолевой прогрессии после химиотерапии следующими путями: активируют реваскуляризацию опухоли, подавляют цитотоксические Т-клетки и активируют антиапоптотическую программу в опухолевых клетках [114, 172]. Однако механизмы прямого действия химиотерапевтических препаратов на ОАМ остаются пока не изучены.

Установлено, что противоопухолевая терапия вызывает рекрутирование моноцитов в опухолевый сайт, в котором располагаются поврежденные химиотерапией клетки и который моноциты воспринимают как незаживающую рану, подлежащую восстановлению [152]. В этом случае инфильтрирующие опухоль макрофаги запускают регенеративную программу, которая поддерживает пролиферацию опухолевых клеток [211]. Однако есть сведения о возможности формирования адаптивного иммунного ответа на клетки опухоли при использовании препаратов, вызывающих иммуногенную гибель опухолевых клеток [231]. В этой связи актуально исследовать, каким образом меняется функциональная программа ОАМ при химиотерапии и каковы возможные механизмы реализации модулирующего влияния ОАМ на эффективность лечения. Пластичность функциональной активности макрофагов, гетерогенность характера взаимодействия микроокружения и опухоли предполагает возможности реализации проопухолевого либо противоопухолевого поведения макрофагов у разных индивидуумов. Назрела необходимость исследований для понимания механизма взаимодействия ОАМ и химиотерапевтических агентов с целью прогнозирования эффективности химиотерапии и разработки терапевтических схем, усиливающих противоопухолевую или ингибирующих проопухолевую активность ОАМ.

Цель: Установить взаимосвязь фенотипа опухолеассоциированных макрофагов с опухолевой прогрессией и эффективностью химиотерапии и оценить влияние химиотерапии на функциональные характеристики и транскрипционный профиль модельных макрофагов рака молочной железы и рака толстого кишечника.

Задачи:

1) Выявить взаимосвязь различных субпопуляций ОАМ в опухолевых образцах рака молочной железы и рака толстого кишечника с проявлениями опухолевой прогрессии (лимфогенное и отдаленное метастазирование, рецидивирование, выживаемость без прогрессирования) с учетом их локализации в компартментах опухоли с разным состоянием стромально-воспалительного и паренхиматозного компонентов.

2) Установить ассоциацию различных субпопуляций ОАМ в опухолевых образцах рака молочной железы и рака толстого кишечника с ответом на неоадъювантную химиотерапию с учетом их локализации в компартментах опухоли с разным состоянием стромально-воспалительного и паренхиматозного компонентов.

3) Провести анализ функционального программирования модельных ОАМ рака молочной железы и рака толстого кишечника под влиянием цисплатина методом высокопроизводительного полно-транскриптомного секвенирования.

4) На основе биоинформатического анализа результатов секвенирования выявить гены ответной реакции модельных ОАМ рака молочной железы и рака толстого кишечника на химиотерапевтическое воздействие и проанализировать экспрессию кодируемых ими белковых продуктов in situ в опухолях человека.

5) Оценить влияние цисплатина на способность макрофагов эндоцитировать регуляторные компоненты опухолевого микроокружения рака молочной железы и рака толстого кишечника.

Научная новизна

Впервые получены данные о связи специфических субпопуляций макрофагов, ассоциированных с хитиназо-подобными белками YKL-39 и SI-CLP, с проявлениями опухолевой прогрессии (лимфогенное и отдаленное метастазирование, выживаемость без прогрессирования) при раке молочной

железы и раке толстого кишечника в зависимости от их функциональных характеристик (фенотипа макрофагов). При раке молочной железы выявлены разные закономерности связи ОАМ с клинико-морфологическими характеристиками процесса, зависящие от локализации макрофагов в определенных компартментах опухоли с особенностями состояния паренхиматозного и стромально-воспалительного компонентов. Показано, что инфильтрация CD68+ макрофагов в просветах опухолевых протоков и среди паренхиматозных элементов ассоциирована с отсутствием лимфогенных метастазов, а SI-CLP+ макрофагов, локализованных в нежно-волокнистой строме, сопряжена с наличием лимфогенного метастазирования. У больных РМЖ без метастазов в лимфоузлы низкий уровень инфильтрации CD68+ макрофагами связан с более продолжительной выживаемостью. Впервые выявлено, что высокий уровень экспрессии в макрофагах у больных раком толстого

кишечника без предоперационного лечения ассоциирован с отсутствием лимфогенных метастазов и низким риском отдаленного метастазирования.

Получены новые данные о связи специфических макрофагальных субпопуляций с ответом опухоли на неоадъювантную химиотерапию при раке молочной железы и раке толстого кишечника в зависимости от их функциональных характеристик и локализации в опухоли с учетом состояния стромально-воспалительного и паренхиматозного компонентов. Выявлено, что у больных раком молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию, высокое количество У^-39-позитивных макрофагов в нежно-волокнистой строме и SI-CLP+ макрофагов в общем инфильтрате опухоли связано с отсутствием объективного ответа на неоадъювантную химиотерапию. В то же время высокая экспрессии в общем инфильтрате опухоли и высокая

экспрессия стабилина-1 в нежно-волокнистой строме у больных раком толстого кишечника связана с объективным ответом на неоадъювантную химиотерапию. Полученные результаты позволили выявить новые субпопуляции макрофагов, на основе которых могут быть разработаны потенциальные маркеры опухолевой прогрессии и ответа опухоли на химиотерапию.

Получены новые данные о механизмах перепрограммирования ОАМ под влиянием химиотерапевтического агента цисплатина на основе оценки транскрипционного профиля ОАМ при помощи высокопроизводительного секвенирования. Используемый подход позволил выявить как общие механизмы, так и различия характера программирующего действия цисплатина на фенотип и функциональные особенности модельных макрофагов 2 типа аденокарциномы молочной железы и аденокарциномы толстого кишечника человека. Выявлено, что на транскрипционном уровне под влиянием цисплатина активируются программы хронического воспаления, про-апоптотическая программа, нарушается липидный обмен и процессы эндоцитоза. В макрофагах рака молочной железы активируется в большей степени про-опухолевая программа, в виду активации генов, поддерживающих М2 поляризацию. В макрофагах рака толстого кишечника активированы гены, регулирующие процессы ангиогенеза и кодирующие цитокины, хемокины, ростовые факторы, способные влиять на формирование сосудов, и отмечен дисбаланс их экспрессии, а также активированы гены, вовлеченные в иммуносупрессию, ингибированы гены, вовлеченные в процессы М2 поляризации.

Впервые определены перспективные белковые маркеры ответа макрофагов на воздействие цисплатином, ассоциированные с лимфогенным метастазированием и отсутствием объективного ответа на неоадъювантную химиотерапию. Маркерами неэффективности химиотерапии препаратами платины при раке молочной железы является экспрессия TRAIL и SPP1. В группе больных раком толстого кишечника, получавших цисплатин в схеме НАХТ, отмечается высокая белковая экспрессия маркеров MX1, TNFSF10, CXCL10, IRF7, SPP1, которая соответствует повышенной экспрессии кодирующих их генов в модельной системе опухолеассоциированных макрофагов in vitro.

В работе впервые показано, что цисплатин нарушает в ОАМ механизм регуляции взаимодействия опухолевого микроокружения с опухолевыми клетками через ингибирование клиренса про-опухолевого фактора -эпидермального фактора роста (EGF). Выявлен механизм нарушения эндоцитоза

под влиянием цисплатина, который приводит к нарушению гомеостатического баланса опухоли в ответ на цисплатин и который сопряжен с ингибированием экспрессии генов STX8, DENND1A, EHD1, DNM3, вовлеченных в рецептор-опосредованную интернализацию лигандов, эндосомальный транспорт, образование транспортных везикул.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные новые фундаментальные данные о взаимоотношениях специфических субпопуляций ОАМ, ассоциированных с хитиназо-подобными белками YKL-39 и SI-CLP, с проявлениями опухолевой прогрессии и эффективностью неоадъювантной химиотерапии в перспективе могут быть использованы для разработки критериев прогноза и стратегии лечения при помощи иммуномодуляции макрофагов. У больных раком молочной железы высокий уровень YKL-39-позитивных макрофагов может являться предсказательным маркером неэффективности химиотерапии, а у больных раком толстого кишечника - маркером объективного ответа на химиотерапию. Это указывает на разные механизмы вовлечения YKL-39-позитивных макрофагов в прогрессию рака молочной железы и рака толстого кишечника.

Установленные маркеры ответа ОАМ на воздействие цисплатином могут стать потенциальными биомаркерами для предсказания ответа опухоли на химиотерапевтическое лечение. Так, TRAIL и SPP1 перспективны в отношении прогноза риска неэффективности химиотерапии препаратами платины у больных раком молочной железы. Выявление механизмов функционального программирования ОАМ под влиянием химиотерапии позволит выявить мишени для терапевтического воздействия и создавать новые подходы в лечении онкологических больных, основанные на сочетании химиопрепаратов и иммуномодулирующих агентов, с целью активации иммунного ответа на опухоль. Синергическое действие этих модальностей повысит эффективность противоопухолевой терапии.

Выявленный механизм нарушения эндоцитоза ОАМ под влиянием цисплатина, основанный на ингибировании поглощения про-опухолевого эпидермального фактора роста EGF, может быть использован в качестве мишени для регуляции гомеостатического баланса опухоли в ответ на химиотерапевтическое воздействие.

Методология и методы исследования

Методология включала оценку ассоциативных связей изучаемых показателей ОАМ с особенностями клинического течения заболевания и ответа на терапию у пациентов с опухолями для определения их возможной прогностической и предсказательной маркерной ценности, а также их вовлечения в опухолевую прогрессию. В качестве проявлений опухолевой прогрессии рассматривалось наличие метастазов в лимфатических узлах, возникновение гематогенных метастазов в отдаленном периоде наблюдения, снижение показателей выживаемости пациентов без прогрессирования процесса (ретроспективное исследование). Изучение молекулярных механизмов влияния цисплатина на функциональные свойства ОАМ проведено методом высокопроизводительного секвенирования с использованием макрофагов, специфически программированных в модельной системе. Биоинформатический анализ выявленных при секвенировании высокоэкспрессированных или ингибированных генов позволил обозначить сигнальные пути, которые были валидированы на клинических образцах рака молочной железы и рака толстого кишечника на белковом уровне иммуногистохимическим методом и показали потенциальную маркерную значимость в отношении предсказания эффективности терапии.

Работа выполнена с применением современных методов, позволяющих решить поставленные задачи, и которыми в полной мере владеет соискатель: полнотранскриптомное секвенирование, биоинформатический поиск с использованием современных баз данных, иммунофлюоресцентный анализ и конфокальная микроскопия, иммуногистохимический анализ, проточная

цитометрия, ПЦР в режиме реального времени, тест на эндоцитоз, апоптоз и выживаемость in vitro, ведение культур клеток. Соискатель работал с медицинской документацией для формирования баз данных пациентов, вовлеченных в исследование.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Характер связи опухолеассоциированных макрофагов с проявлениями опухолевой прогрессии и эффективностью химиотерапии зависит от их функциональных характеристик (фенотипа) и от локализации в компартментах опухоли с разным состоянием стромально-воспалительного и паренхиматозного компонентов. Экспрессия хитиназо-подобных белков YKL-39, SI-CLP и стабилина-1 макрофагами при раке молочной железы и раке толстого кишечника ассоциирована с клинико-морфологическими характеристиками злокачественного процесса и ответом на химиотерапию.

2. Химиотерапевтический агент цисплатин модулирует функциональную активность модельных ОАМ путем стимуляции или ингибирования сигнальных путей, различных при раке молочной железы и раке толстого кишечника. Общие различия включают активацию генов, участвующих в процессах регенерации и воспаления. В макрофагах рака молочной железы активируются гены, отвечающие за про-опухолевую поляризацию, для макрофагов рака толстого кишечника характерен дисбаланс экспрессии генов, регулирующих ангиогенез, выраженное ингибирование факторов М2 поляризации.

3. Высокая экспрессия белковых продуктов, кодируемых генами ответа макрофагов на цисплатин (MX1, TNFSF10, CXCL10, IRF7, SPP1) in situ в образцах опухоли больных раком толстого кишечника, получавших препараты платины в схемах НАХТ, соответствует повышенной генной экспрессии этих маркеров in vitro. У больных раком молочной железы высокая белковая экспрессия in situ маркеров ответа макрофагов на

цисплатин (TRAIL, IRF7 и SPP1) ассоциирована с лимфогенным метастазированием и отсутствием объективного ответа на химиотерапию.

4. Воздействие цисплатина приводит к нарушению регуляции опухолевого микроокружения макрофагами, путем ингибирования функции клиренса (эндоцитоза) про-опухолевого эпидермального фактора роста EGF.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным клиническим материалом ретроспективного исследования, высоким методологическим и методическим уровнем с использованием современных информативных методов исследования: иммунологических,

биоинформатических, молекулярно-генетических, морфологических,

экспериментальных моделей in vitro. Обоснованность полученных результатов подтверждается корректной статистической обработкой материала.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации изложены и обсуждены на международном конгрессе Европейского сообщества по исследованию рака (Амстердам, 2018 год), всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2018 год), международном Гейдельбергском симпозиуме (Томск, 2018 год), международном конгрессе Европейского сообщества медицинской онкологии (Мадрид, 2017 год), 5-ом форме Гейдельберга для молодых ученых (Гейдельберг, 2017 год), Всероссийской конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева, «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2017, 2018, 2019 годы), Международной конференции «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2017 годы), Международном конгрессе сообщества по изучению дендритных клеток и макрофагов (Амстердам, 2016 год).

Публикации

По теме опубликовано 29 научных работ, в том числе 13 статей - в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, 2 монографии. Получен 1 ноу-хау.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы внедрены в учебный план автономной магистерской программы «Трансляционные химические и биомедицинские технологии» Томского государственного университета. Материалы включены в лекции курса «Биомедицинские технологии контроля и диагностики клеточных систем». Внедрено 1 ноу-хау «Методика оптимизации анализа воздействия химиотерапевтических препаратов на жизнеспособность модельных опухолеассоциированных макрофагов карциномы молочной железы и аденокарциномы кишечника человека».

Личный вклад автора

Личный вклад соискателя состоит в изучении и анализе литературы по теме диссертационного исследования. Соискатель самостоятельно проводил комплекс исследований по изучению влияния химиотерапевтического воздействия на ОАМ, включающие создание системы модельных ОАМ in vitro, полнотранскриптомное секвенирование и биоинформатическую обработку данных, ПЦР в режиме реального времени, проточную цитометрию, конфокальную микроскопию, анализ на эндоцитоз, апоптоз и выживаемость in vitro. Иммуногистохимический анализ проводился совместно соискателем и сотрудниками отделения общей и молекулярной патологии НИИ онкологии Томского НИМЦ.

Разработка дизайна исследования и определение методологии исследования, анализ, создание электронной базы, а также подготовка научных публикаций проводилась вместе с руководителем. Статистическая обработка

материала, обобщение полученных данных и интерпретация результатов, оформление диссертации проводилась самостоятельно.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений, и указателя литературы, включающего 231 источников, из них 6 отечественных и 225 иностранных. Работа содержит 11 таблиц и 44 рисунка.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Опухолеассоциированные макрофаги и их связь с опухолевой прогрессией

Ключевыми клетками иммунной системы, которые определяют внутриопухолевый иммунный статус и взаимодействие опухолевых клеток с иммунным компонентом микроокружения, являются опухолеассоциированные макрофаги (ОАМ) [148]. Существует два основных направления фенотипической и функциональной поляризации макрофагов: классически активированные провоспалительные М1 макрофаги с противоопухолевыми свойствами и альтернативно активированные противовоспалительные М2 макрофаги с проопухолевыми функциями. В большинстве солидных опухолей ОАМ имеют ярко выраженный М2 фенотип, который поддерживает рост первичной опухоли и распространение метастазов [189]. Однако существуют также экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что ОАМ могут сочетать свойства М1 и М2 макрофагов [14]. Влияние ОАМ на прогрессию опухоли может зависеть от типа опухоли, типа опухолевого микроокружения и локализации ОАМ в конкретных внутриопухолевых компартментах [134, 140, 218]. Перепрограммирование М2 фенотипа макрофагов в направлении провоспалительного М1 фенотипа признано в качестве перспективного терапевтического подхода для лечения опухолей [104].

ОАМ происходят из двух основных источников: (а) тканевые резидентные макрофаги, которые являются долгоживущими и образуются из эмбриона (желточный мешок), и (б) макрофаги из циркулирующих моноцитов, которые происходят из костного мозга и рекрутируются в опухолевую ткань под воздействием факторов роста и хемокинов, таких как M-CSF, CCL2 и ССЬ5 [103]. Микроокружение опухоли влияет на программирование как резидентных, так и инфильтрирующих макрофагов в фенотип ОАМ. Считается, что резидентные макрофаги первыми перепрограммируются в проопухолевый фенотип растущей опухолью [103]. ОАМ, происходящие из резидентных макрофагов, могут опосредовать повреждение ДНК, трансформацию и выживание трансформированных клеток и поддерживать связанное с опухолью воспаление.

Моноциты/макрофаги, рекрутируемые в опухолевый сайт, способствуют пролиферации и выживанию опухолевых клеток, а также ангиогенезу и метастазированию.

Значительное количество данных указывает на проопухолевую функцию макрофагов, что было показано на различных экспериментальных моделях и в клинических исследованиях [164]. В солидных опухолях ОАМ могут стимулировать рост первичной опухоли, индуцировать ангиогенез, лимфангиогенез, ремоделирование стромы, метастазирование и иммуносупрессию [21, 133]. ОАМ экспрессируют молекулы, которые непосредственно влияют на пролиферацию опухолевых клеток, включая эпидермальный фактор роста (EGF), члены семейства факторов роста фибробластов (FGF) и трансформирующий фактор роста бета (TGFß) [14, 169]. Способность ОАМ вызывать прогрессию опухоли и ускоренный рост сосудов опосредована повышенной регуляцией и высвобождением нескольких проангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), фактор некроза опухоли a (TNFa), FGF, тимидин фосфорилазу (TP), урокиназный активатор плазминогена (uPA), адреномедуллин (ADM) и семафорин 4D (Sema4D) [133, 169]. ОАМ продуцируют несколько факторов, которые ответственны также за индукцию лимфангиогенеза, включая VEGF-C, VEGF-D, VEGF-A, MMP2, MMP9, CXCL8 и многие другие [21, 133, 169]. ОАМ обеспечивают ремоделирование стромы, инвазию опухолевых клеток и метастазирование, путем высвобождения ряда ферментов, в том числе плазмина, uPA, матриксных металлопротеиназ (MMP), катепсина B, тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и TGF-ß1 [21, 133]. ОAM также секретируют множество цитокинов и хемокинов, таких как CCL3, CCL4, CCL5, CCL22, TGFß и IL10, которые рекрутируют натуральные регуляторные T-клетки (nTreg) в микроокружение опухоли и подавляют эффекторные функции CD4+ и CD8+ T-клеток [148, 164].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ларионова Ирина Валерьевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кжышковска, Ю.Г. Иммунная система и эффективность противоопухолевого лечения / Ю.Г. Кжышковска, М.Н. Стахеева, Н.В. Литвяков и др. // Томск: Изд-во Том. ун-та - 2015. - 164 с.

2. Кжышковска, Ю.Г. Опухолеассоциированные макрофаги / Ю.Г. Кжышковска, И.В. Митрофанова, М.В. Завьялова и др. // М.: Наука - 2017. -224 с.

3. Ларионова, И.В. Хитиназоподобные белки как перспективные маркеры при злокачественных новообразованиях / И.В. Ларионова, Т.Н. Севастьянова, А.А. Ракина и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2018. - Т. 17, № 4. - С. 99-105.

4. Литвяков, Н.В. Экспрессия макрофаг-ассоциированных генов в опухоли молочной железы: связь с опухолевой прогрессией / Н.В. Литвяков, М.М. Цыганов, М.К. Ибрагимова и др. // Сибирский онкологический журнал. 2017. - Т. 16, № 6. - С. 47-56.

5. Патышева, М.Р. Моноциты при злокачественных новообразованиях: перспективы и точки приложения для диагностики и терапии / М.Р. Патышева, М.Н. Стахеева, И.В. Ларионова и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. - Т. 18, № 1. - С. 60-75.

6. Чердынцева, Н.В. Макрофаги и опухолевая прогрессия: на пути к макрофаг-специфичной терапии / Чердынцева Н.В., Митрофанова И.В., Булдаков М.А. и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - Т. 16, № 4. - Стр. 61-74.

7. Abraham, D. Stromal cell-derived CSF-1 blockade prolongs xenograft survival of CSF-1-negative neuroblastoma / D. Abraham, K. Zins, M. Sioud et al. // Int. J. Cancer. - 2010. - Vol. 126, № 6. - P. 1339-52.

8. Aharinejad, S. Colony-stimulating factor-1 blockade by antisense oligonucleotides and small interfering RNAs suppresses growth of human

mammary tumor xenografts in mice / S. Aharinejad, R. Schäfer, P. Paulus et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, № 15. - P. 5378-84.

9. Algars, A. Type and location of tumor infiltrating macrophages and lymphatic vessels predict survival of colorectal cancer patients / A. Algars, H. Irjala, S. Vaittinen et al. // Int. J. Cancer. -2012. - Vol. 131, № 4. -P. 864-73.

10.Alishekevitz, D. Macrophage-Induced lymphangiogenesis and metastasis following paclitaxel chemotherapy is regulated by VEGFR3 / D. Alishekevitz, S. Gingis-Velitski, O. Kaidar-Person et al. // Cell Rep. - 2016. - Vol. 17, № 5. - P. 1344-56.

11.Aljabery, F. M2-macrophage infiltration and macrophage traits of tumor cells in urinary bladder cancer / F. Aljabery, X. Chen, J. Chen et al. // Urol. Oncol. Semin. Orig. Investig. - 2018. - Vol. 36, № 4. - P. 159.e19-159.e26.

12.Allaire, P.D. The Connecdenn DENN domain: a GEF for Rab35 mediating cargo-specific exit from early endosomes / P.D. Allaire, A. L. Marat, C. Dall'Armi et al. Mol. Cell. - 2010. - Vol. 37, № 3. - P. 370-82.

13.Allavena, P. The yin-yang of tumor-associated macrophages in neoplastic progression and immune surveillance / P. Allavena, A. Sica, C. Garlanda et al. // Immunol. Rev. - 2008. - Vol. 222. - P. 155-161.

14.Allavena, P. Immunology in the clinic review series; focus on cancer: tumour-associated macrophages: undisputed stars of the inflammatory tumour microenvironment / P. Allavena, A. Mantovani // Clin. Exp. Immunol. - 2012. -Vol. 167, № 2. - P. 195-205.

15.Bae, J.M. Molecular Subtypes of Colorectal Cancer and Their Clinicopathologic Features, With an Emphasis on the Serrated Neoplasia Pathway / J.M. Bae, J.H. Kim, G.H. Kang // Arch Pathol Lab Med. - 2016. - Vol. 140. - №. 5. - P. 406412.

16.Baghdadi, M. Chemotherapy-induced IL-34 enhances immunosuppression by tumor-associated macrophages and mediates survival of chemoresistant lung cancer cells / M. Baghdadi, H. Wada, S. Nakanishi et al. // J. Clin. Pathol. - 2012. - Vol. 65. - P. 159-63.

17.Balkwill, F.R. Cancer-related inflammation: common themes and therapeutic opportunities / F.R. Balkwill, A. Mantovani // Semin. Cancer Biol. - 2012. - Vol. 22. - P. 33-40.

18.Basu, A. Cellular responses to cisplatin-induced DNA damage / A. Basu, S. Krishnamurthy // J. Nucleic. Acids. - 2010.

19.Becht, E. Immune and Stromal Classification of Colorectal Cancer Is Associated with Molecular Subtypes and Relevant for Precision Immunotherapy / E. Becht, A. de Reynies, N.A. Giraldo et al. // Clin Cancer Res. - 2016. - Vol. 22. - №16. -P. 4057-4066.

20.Bidwell, B.N. Silencing of Irf7 pathways in breast cancer cells promotes bone metastasis through immune escape / B.N. Bidwell, C.Y. Slaney, N.P. Withana et al. // Nat Med. 2012. - Vol. 18, № 8. - p.1224-31.

21.Bogels, M. Carcinoma origin dictates differential skewing of monocyte function / M. Bogels, R. Braster, P. G. Nijland et al. // Oncoimmunol. - 2012. - Vol. 1, № 6. - P. 798-809.

22.Boot, R.G. Cloning of a cDNA encoding chitotriosidase, a human chitinase produced by macrophages / R.G. Boot, G.H. Renkema, A. Strijland et al. // Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270, № 44. - P. 26252-6.

23.Boven, L.A. Gaucher cells demonstrate a distinct macrophage phenotype and resemble alternatively activated macrophages / L.A. Boven, M. van Meurs, R. G. Boot et al. // Am. J. Clin. Pathol. - 2004. - Vol. 122, № 3. - P. 359-69.

24.Bracci, L. Immune-based mechanisms of cytotoxic chemotherapy: implications for the design of novel and rationale-based combined treatments against cancer / L. Bracci, G. Schiavoni, A. Sistigu et al. // Cell Death Differ. - 2014. - Vol. 21, № 1. - P. 15-25.

25.Breedveld, F.C. Therapeutic monoclonal antibodies / F. C. Breedveld // Lancet. -2000. - Vol. 355, № 9205. - P. 735-40.

26.Britzen-Laurent, N. GBP-1 acts as a tumor suppressor in colorectal cancer cells / N. Britzen-Laurent, K, Lipnik, M, Ocker et al. // Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 34, № 1. - P. 153-62.

27.Buldakov, M. CD68+, but not stabilin-1+ tumor associated macrophages in gaps of ductal tumor structures negatively correlate with the lymphatic metastasis in human breast cancer / M. Buldakov, M. Zavyalova, N. Krakhmal et al. // Immunobiology. - 2017. - Vol. 222, № 1. - P. 31-8.

28.Busser, B. The multiple roles of amphiregulin in human cancer / B. Busser, L. Sancey, E. Brambilla et al. // Biochim Biophys Acta. - 2011. - Vol. 1816, №2. -P. 119-31.

29.Cantelli, G. TGFb-induced transcription in cancer / G. Cantelli, E. Crosas-Molist, M. Georgouli, V. Sanz-Moreno // Seminars in Cancer Biology. - 2017. - Vol. 42.

- P. 60-69.

30.Castrellon, A. B. The role of carboplatin in the neoadjuvant chemotherapy treatment of triple negative breast cancer / A. B. Castrellon, I. Pidhorecky, V. Valero et al. // Oncol. Rev. - 2017. - Vol. 11, № 1. - P. 7-12.

31.Chen, H. Targeting oncogenic Myc as a strategy for cancer treatment / H. Chen, H. Liu, G. Qing et al. // Signal Transduct Target Ther. - 2018. - Vol. 3. -P.5.

32.Chen, J.J.W. Up-regulation of tumor interleukin-8 expression by infiltrating macrophages: Its correlation with tumor angiogenesis and patient survival in non-small cell lung cancer / J.J.W. Chen, P.L. Yao, A. Yuan et al. // Clin Cancer Res.

- 2003. - Vol. 9, № 2. - P. 729-737.

33.Chen, X. Prognostic value of diametrically polarized tumor-associated macrophages in multiple myeloma / X. Chen, J. Chen, W. Zhang et al. // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 68. - P. 112685-96.

34.Chen, X. SPP1 inhibition improves the cisplatin chemo-sensitivity of cervical cancer cell lines / X. Chen, D. Xiong, L. Ye et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2019. - Vol. 83, № 4. - P. 603-613.

35.Cheng, Z. CD163 as a novel target gene of STAT3 is a potential therapeutic target for gastric cancer / Z. Cheng, D. Zhang, B. Gong et al. // Oncotarget. -2010. - Vol. 8, № 50. - P. 87244-62.

36.Cintin, C. Serum YKL-40 and colorectal cancer / C. Cintin, J. Johansen, I. J. Christensen // Br. J. Cancer. - 1999. - Vol. 79, № 9-10. - P. 1494-9.

37.Coates, A.S. Tailoring therapies--improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015 / A.S. Coates, E.P. Winer, A. Goldhirsch et al. // Ann Oncol. - 2015. - Vol. 26. - № 8. - P.1533-1546.

38.Colton, C.A Expression profiles for macrophage alternative activation genes in AD and in mouse models of AD / C.A. Colton, R.T. Mott, H. Sharpe et al. // J. Neuroinflammation. - 2006. - Vol. 3. - P. 27.

39.Coussens, L. M. Neutralizing tumor-promoting chronic inflammation: A magic bullet? / L. M. Coussens, L. Zitvogel, A. K. Palucka // Science. - 2013. - Vol. 339, № 6117. - P. 286-91.

40.Curtis, C. The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups / C. Curtis, S.P. Shah, S.F. Chin et al. // Nature. - 2012. - Vol. 486. - № 7403. - P.346-352.

41.Dasari, S. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action / S. Dasari, P. B. Tchounwou // European journal of pharmacology. - 2014. - Vol. 740. - P. 364-378.

42.David, C. Stabilin-1 expression in tumor associated macrophages / C. David, J.P. Nance, J. Hubbard et al. // Brain Res. - 2012. - Vol. 24, № 1481. - P. 71-8.

43.De Palma, M. Macrophages limit chemotherapy / M. De Palma, C. E. Lewis // Cancer Discov. - 2011. - Vol. 1, № 1. - P. 54-67.

44.DeNardo, D. G. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy / D. G. DeNardo, D. J. Brennan, E. Rexhepaj et al. // Cancer Discov. - 2011. - Vol. 1, № 1. - P. 54-67.

45.Derynck, R. TGF-P signaling in tumor suppression and cancer progression / R. Derynck, R. J. Akhurst, A. Balmain // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 29, № 2. - P. 117-29.

46.Di Caro, G. Dual prognostic significance of tumour-associated macrophages in human pancreatic adenocarcinoma treated or untreated with chemotherapy / G. Di

Caro, N. Cortese, G. F. Castino et al. // Gut. - 2015. - Vol. 65, № 10. - P. 171020.

47.Di Rosa, M. Evaluation of CHI3L-1 and CHIT-1 expression in differentiated and polarized macrophages / M. Di Rosa, G. Malaguarnera, C. De Gregorio et al. // Inflammation. - 2013. - Vol. 36, № 2. - P. 482-92.

48.Dijkgraaf, E.M. Chemotherapy alters monocyte differentiation to favor generation of cancer-supporting M2 macrophages in the tumor microenvironment / E. M. Dijkgraaf, M. Heusinkveld, B. Tummers et al. // Cancer Res. - 2013. -Vol. 73, № 8. - P. 2480-92.

49.Donnelly, L.E. Acidic mammalian chitinase-a potential target for asthma therapy / L.E. Donnelly, P.J. Barnes // Trends Pharmacol. Sci. - 2004. - Vol. 25, № 10. -P. 509-11.

50.Duhamel, M. Paclitaxel treatment and PC1/3 knockdown in macrophages is a promising anti-glioma strategy as revealed by proteomics and cytotoxicity studies / M. Duhamel, M. Rose, F. Rodet et al. // Mol. Cell Proteomics. - 2018. - Vol.17, № 6. - P. 1126-1143.

51.Eckstein, N. Platinum resistance in breast and ovarian cancer cell lines / N. Eckstein // J Exp Clin Cancer Res. - 2011. - Vol. 30. P. 91.

52.Egeblad, M. Tumors as organs: complex tissues that interface with the entire organism / M. Egeblad, E.S. Nakasone, Z. Werb // Dev Cell. - 2010. - Vol.18, № 6. - P. 884-901.

53.Faibish, M. A YKL-40-neutralizing antibody blocks tumor angiogenesis and progression: a potential therapeutic agent in cancers / M. Faibish, R. Francescone, B. Bentley et al. // Mol. Cancer Ther. - 2011. - Vol. 10. - P. 742-51.

54.Feng, Y. EGF signalling pathway regulates colon cancer stem cell proliferation and apoptosis / Y. Feng, X. Dai, X. Li et al. // Cell proliferation. - 2012. - Vol. 45, № 5. - P. 413-419.

55.Floyd, S. Endocytosis proteins and cancer: a potential link? / S. Floyd, P. De Camilli // Trends Cell Biol. -1998. - Vol. 8, № 8. - P. 299-301.

56.Fontana, E. Context matters-consensus molecular subtypes of colorectal cancer as biomarkers for clinical trials / E. Fontana, K. Eason, A. Cervantes et al. // Ann Oncol. - 2019. - Vol. 30. - № 4. - P.520-527.

57.Forssell, J. High macrophage infiltration along the tumor front correlates with improved survival in colon cancer / J. Forssell, Â. Oberg, M.L. Henriksson et al. // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13, № 5. - P. 1472-9.

58.Francescone, R. A. Role of YKL-40 in the angiogenesis, radioresistance, and progression of glioblastoma / R. A. Francescone, S. Scully, M. Faibish et al. // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, № 17. - P. 15332-43.

59.Fujisawa, T. IL- 13 regulates cancer invasion and metastasis through IL- 13Ra2 via ERK/AP- 1 pathway in mouse model of human ovarian cancer / T. Fujisawa, B. H. Joshi, R. K. Puri // Int. J. Cancer. - 2012. - Vol. 131, № 2. - P. 344-56.

60.Georgoudaki, A.M. Reprogramming Tumor-Associated Macrophages by Antibody Targeting Inhibits Cancer Progression and Metastasis / A.M. Georgoudaki, K.E. Prokopec, V.F. Boura et al. // Cell Rep. - 2016. - Vol. 15, № 9. - P. 2000-11.

61.Germano, G. Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin / G. Germano, R. Frapolli, C. Belgiovine et al. // Cancer Cell. - 2013.

- Vol. 23, № 2. - P. 249-62.

62.Gordon, S. Diversity and plasticity of mononuclear phagocytes / S. Gordon, A. Mantovani // Eur J Immunol. - 2011.- Vol. 41, № 9. - P. 2470-2472.

63.Gottesman, M.M. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters / M. M. Gottesman, T. Fojo, S. E. Bates // Nat. Rev. Cancer. - 2002.

- Vol. 2, № 1. - P. 48-58.

64.Greaves, M. Clonal evolution in cancer / M. Greaves, C. C. Maley // Nature. -2012. - Vol. 481, № 7381. - P. 306-13.

65.Guinney, J. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer / J. Guinney, R. Dienstmann, X. Wang et al. // Nat Med. - 2015. - Vol. 21. - № 11. - P. 13501356.

66.Gulubova, M. The density of macrophages in colorectal cancer is inversely correlated to TGF-01 expression and patients' survival / M. Gulubova, J. Ananiev, Y. Yovchev et al. // J. Mol. Histol. - 2013. - Vol. 44, № 6. - P. 679-92.

67.Ham, M. Inflammatory and microenvironmental factors involved in breast cancer progression / M. Ham, A. Moon // Arch. Pharm. Res. - 2013. - Vol. 36, № 12. -P. 1419-31.

68.Harrison, D. J. Molecular mechanisms of drug resistance in tumours / D. J. Harrison // J. Pathol. - 1995. - Vol. 175, № 1. - P. 7-12.

69.He, C.H. Chitinase 3-like 1 regulates cellular and tissue responses via IL-13 receptor a2 / C. H. He, C. G. Lee, C. S. D. Cruz et al. // Cell Rep. - 2013. - Vol.

4, № 4. - P. 830-41.

70.He, X. miR-4317 suppresses non-small cell lung cancer (NSCLC) by targeting fibroblast growth factor 9 (FGF9) and cyclin D2 (CCND2) / X. He, S.Y. Chen, Z. Yang et al. // J Exp Clin Cancer Res. - 2018. - Vol. 37, № 1. - P. 230.

71.Heindryckx, F. Targeting the tumor stroma in hepatocellular carcinoma / F. Heindryckx, P. Gerwins // World J. Hepatol. - 2015. - Vol. 7, № 2. - P. 165-76.

72. Hollmen, M. Characterization of macrophage--cancer cell crosstalk in estrogen receptor positive and triple-negative breast cancer / M. Hollmen, F. Roudnicky,

5. Karaman et al. // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 9188.

73.Hollmen, M. G-CSF regulates macrophage phenotype and associates with poor overall survival in human triple-negative breast cancer / M. Hollmen, S. Karaman, S. Schwager et al. // Oncoimmunology. - 2015. - Vol. 5. - P. e1115177.

74.Huang, Y. Leptin promotes the migration and invasion of breast cancer cells by upregulating ACAT2 / Y. Huang, Q. Jin, M. Su et al. // Cell Oncol (Dordr). -2017. - Vol. 40, № 6. - P. 537-547.

75.Hung, C.S. Hypermethylation of CCND2 in Lung and Breast Cancer Is a Potential Biomarker and Drug Target / C.S. Hung, S.C. Wang, Y.T. Yen et al. // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 19, № 10.

76.Mahmoud, S.M. Tumour-infiltrating macrophages and clinical outcome in breast cancer / S. M. Mahmoud, A. H. Lee, E. C. Paish et al. // J. Clin. Pathol. - 2012. -Vol. 65, № 2. - P. 159-63.

77.Herraez, E. Cisplatin-induced chemoresistance in colon cancer cells involves FXR-dependent and FXR-independent up-regulation of ABC proteins / E. Herraez, E. Gonzalez-Sanchez, J. Vaquero et al. // Molecular pharmaceutics. -2012. - Vol. 9, № 9. - P. 2565-76.

78.Hinoshita, E. Increased expression of an ATP-binding cassette superfamily transporter, multidrug resistance protein 2, in human colorectal carcinomas / E. Hinoshita, T. Uchiumi, K.I. Taguchi et al. // Clinical cancer research. -2000. -Vol. 6, № 6. - P. 2401-7.

79.H0gdall, E.V. YKL-40 tissue expression and plasma levels in patients with ovarian cancer / E. V. H0gdall, M. Ringsholt, C. K. H0gdall et al. // BMC Cancer. - 2009. - Vol. 9 - P. 8.

80.Hormigo, A. YKL-40 and matrix metalloproteinase-9 as potential serum biomarkers for patients with high-grade gliomas / A. Hormigo, B. Gu, S. Karim et al. // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12, № 19. - P. 5698-704.

81.Hu, B. Isolation and sequence of a novel human chondrocyte protein related to mammalian members of the chitinase protein family / B. Hu, K. Trinh, W.F. Figueira et al. // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271, № 32. - P. 19415-20.

82.Hughes, R. Perivascular M2 macrophages stimulate tumor relapse after chemotherapy / R. Hughes, B. Z. Qian, C. Rowan et al. // Cancer Res. - 2015. -Vol. 75, № 17. - P. 3479-91.

83.Ibrahim, E. Basal vs. luminal A breast cancer subtypes: a matched case-control study using estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 as surrogate markers / E. Ibrahim, A.M. Al-Gahmi, A.A. Zeenelin et al. // Med Oncol. - 2009. - Vol. 26. - P. 372-378.

84.Itik, V. Serum YKL-40 Levels in Patients with Gastric Cancer / V. Itik, O. Kemik, A. Kemik et al. // Biomark. Cancer. - 2011. - Vol. 3. - P. 25-30.

85.Iwamoto, F.M. Serum YKL-40 is a marker of prognosis and disease status in high-grade gliomas / F.M. Iwamoto, A. F. Hottinger, S. Karimi et al. // Neuro Oncol. - 2011. - Vol. 13, № 11. - P. 1244-51.

86.Jacobs, J. CD70: An emerging target in cancer immunotherapy / Jacobs, J Deschoolmeester V2, Zwaenepoel K et al. // Pharmacol Ther. - 2015. - Vol. 155. - P. 1-10.

87.Jacobs, J. Unveiling a CD70-positive subset of cancer-associated fibroblasts marked by pro-migratory activity and thriving regulatory T cell accumulation / J. Jacobs, V. Deschoolmeester, K. Zwaenepoel et al. // Oncoimmunology. - 2018. -Vol. 7, № 7.

88.Jefri, M. YKL-40 regulated epithelial-mesenchymal transition and migration/invasion enhancement in non-small cell lung cancer / M. Jefri, Y. N. Huang, W. C. Huang et al. // BMC Cancer. - 2015. - Vol. 15. - P. 590.

89.Jin, H.M. Genetic characterization of the murine Ym1 gene and identification of a cluster of highly homologous genes / H. M. Jin, N.G. Copeland, D.J. Gilbert et al. // Genomics. - 1998. - Vol. 54, № 2. - P. 316-22.

90.Johansen, J.S. Serum YKL-40, a new prognostic biomarker in cancer patients? / J.S. Johansen, B. V. Jensen, A. Roslind // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2006a. - Vol. 15, № 2. - P. 194-202.

91.Johansen, J.S. Studies on serum YKL-40 as a biomarker in diseases with inflammation, tissue remodelling, fibroses and cancer / J.S. Johansen // Dan. Med. Bull. - 2006b. - Vol. 53, № 2. - P. 172-209.

92.Johansen, J.S. Changes of biochemical markers of bone turnover and YKL-40 following hormonal treatment for metastatic prostate cancer are related to survival / J.S. Johansen, K. Brasso, P. Iversen et al. // Clin. Cancer Res. - 2007. -Vol. 13, № 11. - P. 3244-9.

93.Junker, N. Expression of YKL-40 by peritumoral macrophages in human small cell lung cancer / N. Junker, J.S. Johansen, C.B. Andersen et al. // Lung Cancer. -2005. - Vol. 48, № 2. - P. 223-31.

94.Kang, G.H. Four molecular subtypes of colorectal cancer and their precursor lesions / G.H. Kang // Arch Pathol Lab Med. - 2011. - Vol. 135. - №. 6. - P. 698703.

95.Kasai, K. Syntaxin 8 has two functionally distinct di-leucine-based motifs / K. Kasai, K. Suga, T. Izumi et al. // Cell Mol. Biol. Lett. -2008. - Vol. 13, № 1. - P. 144-54.

96.Katsuno, Y. TGF-ß signaling and epithelial-mesenchymal transition in cancer progression / Y. Katsuno, S. Lamouille, R. Derynck // Curr. Opin. Oncol. - 2013.

- Vol. 25, № 1. - P. 76-84.

97.Kavsan, V. Characterization of genes with increased expression in human glioblastomas / V. Kavsan, K. Shostak, V. Dmitrenko et al. // Genet. - 2005. -Vol. 39, № 6. - P. 37-49.

98.Kavsan, V. M. Gene encoding chitinase 3-Like 1 protein (CHI3L1) is a putative oncogene / V.M. Kavsan, V.P. Baklaushev, O.V. Balynska // Int. J. Biomed. Sci.

- 2011. - Vol. 7, № 3. - P. 230-7.

99.Kawada, M. Chitinase 3-like 1 promotes macrophage recruitment and angiogenesis in colorectal cancer / M. Kawada, H. Seno, K. Kanda et al. // Oncogene. - 2012. - Vol. 31, № 26. - P. 3111-23.

100. Klingen, T.A. Tumor associated macrophages are strongly related to vascular invasion, non-luminal subtypes and interval breast cancer / T.A. Klingen, Y. Chen, H. Aas et al. // Hum Pathol. - 2017; pii:S0046-8177(17)30326-X.

101. Krishnan, V. Tumor associated macrophages in gynecologic cancers / V. Krishnan, B. Schaar, S. Tallapragada et al. // Gynecol. Oncol. - 2018. - Vol. 149, № 1. - P. 205-13.

102. Kryczek, I. B7-H4 expression identifies a novel suppressive macrophage population in human ovarian carcinoma // I. Kryczek, L. Zou, P. Rodriguez et al. // J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203, № 4. - P. 871-81.

103. Ku, B.M. CHI3L1 (YKL- 40) is expressed in human gliomas and regulates the invasion, growth and survival of glioma cells / B. M. Ku, Y.K. Lee, J. Ryu et al. // Int. J. Cancer. - 2011. - Vol. 128, № 6. - P. 1316-26.

104. Kunz, L. Regulation of YKL-40 expression by corticosteroids: effect on pro-inflammatory macrophages in vitro and its modulation in COPD in vivo / L. Kunz, E. van't Wout, A. van Schadewijk et al. // Respir. Res. - 2015. - Vol. 16. -P. 154.

105. Kzhyshkowska, J. Phosphatidylinositide 3-kinase activity is required for stabilin-1-mediated endosomal transport of acLDL / J. Kzhyshkowska, A. Gratchev, H. Brundiers et al. // Immunobiology. - 2005. - Vol. 210, № 2-4. - P. 161-173.

106. Kzhyshkowska, J. Novel stabilin-1 interacting chitinase-like protein (SI-CLP) is up-regulated in alternatively activated macrophages and secreted via lysosomal pathway / J. Kzhyshkowska, S. Mamidi, A. Gratchev et al. // Blood. -2006. - Vol. 107, № 8. - P. 3221-8.

107. Kzhyshkowska, J. Human chitinases and chitinase-like proteins as indicators for inflammation and cancer / J. Kzhyshkowska, A. Gratchev, S. Goerdt // Biomark Insights. - 2007. - Vol. 2. - P. 128-46.

108. Kzhyshkowska, J. Alternatively activated macrophages regulate extracellular levels of the hormone placental lactogen via receptor-mediated uptake and transcytosis / J. Kzhyshkowska, A. Gratchev, C. Schmuttermaier et al. // Immunol. - 2008. - Vol. 180, № 5. - P. 3028-3037.

109. Kzhyshkowska, J. Multifunctional receptor stabilin-1 in homeostasis and disease / J. Kzhyshkowska // Scientific World Journal. - 2010. - Vol. 10. - P. 2039-53.

110. Kzhyshkowska, J. Role of chitinase-like proteins in cancer / J. Kzhyshkowska, S. Yin, T. Liu et al. // Biol. Chem. - 2016. - Vol. 397, № 3. - P. 231-47.

111. La Fleur, L. Expression of scavenger receptor MARCO defines a targetable tumor-associated macrophage subset in non-small cell lung cancer / L. La Fleur, V.F. Boura, A. Alexeyenko et al. // Int J Cancer. - 2018.

112. Lai, MD. Ribosomal proteins and colorectal cancer / MD Lai , J Xu // Curr Genomics. - 2007. - Vol. 8, № 1. - P. 43-9.

113. Lan, C. Expression of M2-polarized macrophages is associated with poor

prognosis for advanced epithelial ovarian cancer / C. Lan, X. Huang, S. Lin et al. // Technol. Cancer Res. Treat. - 2013. - Vol. 12, № 3. - P. 259-67.

114. Larionova, I. Interaction of tumor-associated macrophages and cancer chemotherapy / I. Larionova, N. Cherdyntseva, T. Liu, et al. // Oncoimmunology. - 2019. - Vol. 8, № 7.

115. Le Page, C. BTN3A2 expression in epithelial ovarian cancer is associated with higher tumor infiltrating T cells and a better prognosis / C. Le Page, A. Marineau, P.K. Bonza et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 6.

116. Leek, R.D. Tumor-associated macrophages in breast cancer / R.D. Leek, A.L. Harris // Journal of mammary gland biology and neoplasia. - 2002. - Vol. 7, № 2. - P. 177-89.

117. Levano, K.S. Breast cancer subtypes express distinct receptor repertoires for tumor-associated macrophage derived cytokines / K.S. Levano, E.H. Jung, P.A. Kenny // Biochem Biophys Res Comun. - 2011. - Vol. 411. - P. 107-110.

118. Liang, S. Activation of GPER suppresses migration and angiogenesis of triple megative breast cancer via inhibition of NF-kB/IL-6 signals / S. Liang, Z. Chen, G. Jiang et al. // Cancer Lett. - 2017. - Vol. 386. - P. 12-23.

119. Li, G. Improved therapeutic effectiveness by combining recombinant CXC chemokine ligand 10 with Cisplatin in solid tumors / G. Li, L. Tian, J.M. Hou et al. // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11, № 11. - P. 4217-24.

120. Libreros, S. YKL-40/CHI3L1 drives inflammation on the road of tumor progression / S. Libreros, V. Iragavarapu-Charyulu // J. Leukoc. Biol. - 2015. -Vol. 98, № 6. - P. 931-6.

121. Liguori, M. Functional TRAIL receptors in monocytes and tumor-associated macrophages: A possible targeting pathway in the tumor microenvironment / M. Liguori, C. Buracchi, F. Pasqualini // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 27. - P. 41662-41676.

122. Lin, E.Y. Tumor-associated macrophages press the angiogenic switch in breast cancer / E.Y. Lin, J.W. Pollard // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, № 11. -P. 5064-5066.

123. Linde, N. Vascular endothelial growth factor-induced skin carcinogenesis depends on recruitment and alternative activation of macrophages / N. Linde, W. Lederle, S. Depner et al. // J. Pathol. - 2012. - Vol. 227, № 1. - P. 17-28.

124. Litviakov, N. Expression of M2 macrophage markers YKL-39 and CCL18 in breast cancer is associated with the effect of neoadjuvant chemotherapy / N. Litviakov, M. Tsyganov, I. Larionova et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. -2018. - Vol. 82, № 1. - P. 99-109.

125. Liu, M. The emerging role of CXCL10 in cancer (Review) / M. Liu, S. Guo, J.K. Stiles // Oncol Lett. - 2011. - Vol. 2, № 4. - P. 583-589.

126. Liu, T. Tumor-associated macrophages in human breast cancer produce new monocyte attracting and pro-angiogenic factor YKL-39 indicative for increased metastasis after neoadjuvant chemotherapy / T. Liu, I. Larionova, N. Litviakov et al. // Oncoimmunology. - 2018. - Vol. 7, № 6.

127. Luo, S.D. Osteopontin Involves Cisplatin Resistance and Poor Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinoma / S.D. Luo, Y.J. Chen, C.T. Liu et al. // Biomed Res Int. - 2015.

128. Ma, B. Role of Chitinase 3-like-1 and Semaphorin 7a in Pulmonary Melanoma Metastasis / B. Ma, E. L. Herzog, C. G. Lee et al. // Cancer Res. -2015. - Vol. 75, № 3. - P. 487-96.

129. Mahmoud, S.M.A. Tumour-infiltrating macrophages and clinical outcome in breast cancer / S.M.A. Mahmoud, A.H.S. Lee, E.C. Paish et al. // J Clin Pathol. - 2012. - Vol. 65, №2. - P. 159-163.

130. Makitie, T. Tumor-Infiltrating Macrophages (CD68+ Cells) and Prognosis

in Malignant Uveal Melanoma / T. Makitie, P. Summanen, A. Tarkkanen et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2001. - Vol. 42, № 7. - P. 1414-21.

131. Malesci, A. Tumor-associated macrophages and response to 5-fluorouracil adjuvant therapy in stage III colorectal cancer / A. Malesci, P. Bianchi, G. Celesti et al. // Oncoimmunol. - 2017. - Vol. 6, № 12. - P. 1-11.

132. Malkas, L.H. A cancer-associated PCNA expressed in breast cancer has implications as a potential biomarker / L.H. Malkas, B.S. Herbert, W. Abdel-Aziz, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2006. - Vol. 103, № 51. - P. 19472-7.

133. Mantovani, A. Role of tumor-associated macrophages in tumor progression and invasion / A. Mantovani, T. Schioppa, C. Porta et. al. // Cancer Metastasis Rev. - 2006. - Vol. 25, № 3. - P. 315-22.

134. Mantovani, A. Molecular pathways and targets in cancer-related inflammation / A. Mantovani, C. Garlanda, P. Allavena // Ann. Med. - 2010. -Vol. 42, № 3. - P. 161-70.

135. Mantovani, A. The interaction of anticancer therapies with tumor-associated macrophages / A. Mantovani, P. Allavena // J. Exp. Med. - 2015. -Vol. 212, № 4. - P. 435-45.

136. Medrek, C. The presence of tumor associated macrophages in tumor stroma as a prognostic marker for breast cancer patients / C. Medrek, F. Pontén, K. Jirström et al. // BMC Cancer. - 2012. - P. 1-9.

137. Mellman, I. Endocytosis and cancer / I. Mellman, Y. Yarden // Cold. Spring. Harb. Perspect. Biol. - 2013. - Vol. 5, № 12. - P. a016949.

138. Meng, G. Structure of human stabilin-1 interacting chitinase-like protein (SI-CLP) reveals a saccharide-binding cleft with lower sugar-binding selectivity / G. Meng, Y. Zhao, X. Bai et al. // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, № 51. - P. 39898-904.

139. Mitchem, J.B. Targeting tumor-infiltrating macrophages decreases tumor-initiating cells, relieves immunosuppression, and improves chemotherapeutic responses / J. B. Mitchem, D. J. Brennan, B. L. Knolhoff et al. // Cancer Res. -2013. - Vol. 73, № 3. - P. 1128-41.

140. Mitrofanova, I. Tumor-associated macrophages in human breast cancer parenchyma negatively correlate with lymphatic metastasis after neoadjuvant chemotherapy / I. Mitrofanova, M. Zavyalova, N. Telegina et al. // Immunobiology. - 2017. - Vol. 222, № 1. - P. 101-09.

141. Mitrofanova, I.V. The effect of neoadjuvant chemotherapy on the correlation of tumor-associated macrophages with CD31 and LYVE-1 / I.V. Mitrofanova, M.V. Zavyalova, V.V. Ryabov et al. // Immunobiology. - 2018. -Vol. 223, № 6-7. - P. 449-459.

142. Movahedi, K. Different tumor microenvironments contain functionally distinct subsets of macrophages derived from Ly6C(high) monocytes / K. Movahedi, D. Laoui, C. Gysemans et al. // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70. - № 14. - P. 5728-5739.

143. Mozaffari, F. NK-cell and T-cell functions in patients with breast cancer: effects of surgery and adjuvant chemo- and radiotherapy / F. Mozaffari, C. Lindemalm, A. Choudhury et al. // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol. 97, № 1. - P. 105-111.

144. Neyen, C. Macrophage scavenger receptor a promotes tumor progression in murine models of ovarian and pancreatic cancer / C. Neyen, A. Pluddemann, S. Mukhopadhyay et al. // J. Immunol. - 2013. - Vol. 190, № 7. - P. 3798-805.

145. Nio, J. Cellular expression of murine Ym1 and Ym2, chitinase family proteins, as revealed by in situ hybridization and immunohistochemistry / J. Nio, W. Fujimoto, A. Konno et al. // Histochem. Cell Biol. - 2004. -Vol. 121, № 6. -P. 473-82.

146. Nishikawa, K.C. gp38k (CHI3L1) is a novel adhesion and migration factor for vascular cells / K. C. Nishikawa, A.J. Millis // Exp. Cell. Res. - 2003. - Vol. 287, № 1. - P. 79-87.

147. Nolan, E. Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for BRCA1-mutated breast cancer / E. Nolan, P. Savas, A.N. Policheni et al. // Sci Transl Med. - 2017;9;pii:eaal4922.

148. Noy, R. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy / R. Noy, J.W. Pollard // Immunity. - 2014. - Vol. 41, № 1. - P. 49-61.

149. Okita, A. Consensus molecular subtypes classification of colorectal cancer as a predictive factor for chemotherapeutic efficacy against metastatic colorectal cancer / A. Okita, S. Takahashi, K. Ouchi et al. // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9. -№ 27. - P. 18698-18711.

150. Ong, S.M. Macrophages in human colorectal cancer are pro-inflammatory and prime T cells towards an anti-tumour type-1 inflammatory response / S.M. Ong, Y.C. Tan, O. Beretta et al. // Eur. J. Immunol. - 2012. - Vol. 42, № 1. - P. 89-100.

151. Orth, J.D. Dynamin at the actin-membrane interface / J. D. Orth, M. A. McNiven // Curr. Opin. Cell Biol. - 2003. - Vol 15, № 1. - P. 31-9.

152. Owen, W. Basal cell carcinoma presenting as a nonhealing wound case report / W. Owen, K. Thurs // Adv. skin wound care. - 2009. - Vol. 22, № 8. - P. 353-5.

153. Paulus, P. Colony-stimulating factor-1 antibody reverses chemoresistance in human MCF-7 breast cancer xenografts / P. Paulus, E. R. Stanley, R. Schäfer et al. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, № 8. - P. 4349-56.

154. Peiser, L. The function of scavenger receptors expressed by macrophages and their role in the regulation of inflammation / L. Peiser, S. Gordon // Microbes Infect. - 2001. - Vol. 3, № 2. - P. 149-59.

155. Perou, C.M. Molecular portraits of human breast tumours / C.M. Perou, T. S0rlie, M.B. Eisen et al. // Nature. - 2000. - Vol. 406. - № 6797. - P. 747-752.

156. Perrotta, C. Nitric oxide generated by tumor-associated macrophages is responsible for cancer resistance to cisplatin and correlated with syntaxin 4 and acid sphingomyelinase inhibition / C. Perrotta, D. Cervia, I. Di Renzo et al. // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - P. 1186.

157. Peter, M.E. The role of CD95 and CD95 ligand in cancer / M.E. Peter, A. Hadji, A.E. Murmann et al. // Cell Death Differ. - 2015. - Vol. 22, № 5. - P. 8856.

158. Petrau, C. CD70: A Potential Target in Breast Cancer? / C. Petrau, M. Cornic, P. Bertrand et al. // J Cancer. - 2014. - Vol. 5, № 9. - P. 761-4.

159. Piao, S. Targeting the lysosome in cancer / S. Piao, R.K. Amaravadi // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2016. - Vol. 1371, № 1. - P. 45-54.

160. Pickup, M. The roles of TGF beta in the tumour microenvironment / M. Pickup, S. Novitskiy, H.L. Moses // Nat. Rev. Cancer. - 2013. - Vol. 13, № 11. -P. 788-99.

161. Prekeris, R. Differential roles of syntaxin 7 and syntaxin 8 in endosomal trafficking / R. Prekeris, B. Yang, V. Oorschot et al. // Mol. Biol. Cell. -1999. -Vol. 10, № 11. - P. 3891-908.

162. Polo, S. Endocytosis and cancer / S. Polo, S. Pece, P.P. Di Fiore // Curr. Opin. Cell Biol. -2004. - Vol. 16, № 2. - P.156-161.

163. Qian, H. Stabilins are expressed in bone marrow sinusoidal endothelial cells and mediate scavenging and cell adhesive functions / H. Qian, S. Johansson, P. McCourt et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 390, № 3. -P. 883-6.

164. Qian, B.Z. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis / B.Z. Qian, J.W. Pollard // Cell. - 2010. - Vol. 141, № 1. - P. 39-51.

165. Ranok, A. Structural and thermodynamic insights into chitooligosaccharide binding to human cartilage chitinase 3-like protein 2 (CHI3L2 or YKL-39) / A. Ranok, J. Wongsantichon, R.C. Robinson et al. // J. Biol. Chem. - 2015. - Vol. 290, № 5. - P. 2617-29.

166. Rathcke, C.N. YKL-40, a new inflammatory marker with relation to insulin resistance and with a role in endothelial dysfunction and atherosclerosis / C.N. Rathcke, H. Vestergaard // Inflamm. Res. - 2006. - Vol. 55, № 6. - P. 221-7.

167. Rehli, M. Transcriptional regulation of CHI3L1, a marker gene for late stages of macrophage differentiation / M. Rehli, H.-.H. Nille, C. Ammon et al. // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 45. - P. 44058-67.

168. Renkema, G.H. Synthesis, sorting, and processing into distinct isoforms of human macrophage chitotriosidase / G.H. Renkema, R. G. Boot, A. Strijland et al. // Eur. J. Biochem. - 1997. - Vol. 244, № 2. - P. 279-85.

169. Riabov, V. Role of tumor associated macrophages in tumor angiogenesis and lymphangiogenesis / V. Riabov, A. Gudima, N. Wang et al. // Front Physiol.

- 2014. - Vol. 5, - P. 1-13.

170. Riabov, V. Stabilin-1 is expressed in human breast cancer and supports tumor growth in mammary adenocarcinoma mouse model / V. Riabov, S. Yin, B. Song et al. // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 21. - P. 31097-110.

171. Roelands, J. Immunogenomic Classification of Colorectal Cancer and Therapeutic Implications / J. Roelands, P.J.K. Kuppen, L. Vermeulen et al. // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18. - №. 10.

172. Ruffell, B. Macrophages and therapeutic resistance in cancer / B. Ruffell, L. M. Coussens // Cancer Cell. - 2015. - Vol. 27, № 4. - P. 462-72.

173. Salamon, J. Antibody directed against human YKL-40 increases tumor volume in a human melanoma xenograft model in scid mice / J. Salamon, T. Hoffmann, E. Elies et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 4.

174. Santagata, S. Taxonomy of breast cancer based on normal cell phenotype predicts outcome / S. Santagata, A. Thakkar, A. Ergonul // J. Clin. Invest. - 2014.

- Vol. 124. - P. 859-870.

175. Sasaki, T. The role of epidermal growth factor receptor in cancer metastasis and microenvironment / T. Sasaki, K. Hiroki, Y. Yamashita // Biomed. Res. Int. -2013. - № 14.

176. Schimpl, M. Human YKL-39 is a pseudo-chitinase with retained chitooligosaccharide-binding properties / M. Schimpl, C. L. Rush, M. Betou et al. // Biochem J. - 2012. - Vol. 446, № 1. - P. 149-57.

177. Schultz, N. A. YKL-40-A protein in the field of translational medicine: a role as a biomarker in cancer patients? / N. A. Schultz, J. S. Johansen // Cancers (Basel). - 2010. - Vol. 2, № 3. - P. 1453-91.

178. Schmidt, H. Elevated serum level of YKL- 40 is an independent prognostic factor for poor survival in patients with metastatic melanoma / H. Schmidt, J. S. Johansen, J. Gehl // Cancer. - 2006. - Vol. 106, № 5. - P. 1130-9.

179. Semiglazov, V.F. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer / V. F. Semiglazov, V. V. Semiglazov, G. A. Dashyan et al. // Cancer. - 2007. - Vol.110, № 2. - P. 244-54.

180. Sever, S. Dynamin and endocytosis / S. Sever // Curr. Opin. Cell Biol. -2002. -Vol. 14, № 4. - P. 463-7.

181. Shangary, S. Targeting the MDM2-p53 interaction for cancer therapy / S. Shangary, S. Wang // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, № 17. - P. 5318-24.

182. Shao, R. YKL-40, a secreted glycoprotein, promotes tumor angiogenesis / R. Shao, K. Hamel, L. Petersen et al. // Oncogene. - 2009. - Vol. 28, № 50. - P. 4456-68.

183. Shao, R. Breast cancer expression of YKL-40 correlates with tumour grade, poor differentiation, and other cancer markers / R. Shao, Q. Cao, R. Arenas et al. // Br. J. Cancer. - 2011. - Vol. 105, № 8. - P. 1203-9.

184. Shao, R. Secreted glycoprotein YKL-40: A potential cancer biomarker and therapeutic target / R. Shao // Integr. Cancer Sci. Therap. - 2018. - Vol. 5, № 1. -P. 1-1.

185. Sharma, M. MICAL-L1 links EHD1 to tubular recycling endosomes and regulates receptor recycling / M. Sharma, S. S. Giridharan, J. Rahajeng et al. // Mol. Biol. Cell. - 2009. - Vol. 20, № 24. - P. 5181-94.

186. Shree, T. Macrophages and cathepsin proteases blunt chemotherapeutic response in breast cancer / T. Shree, O. C. Olson, B. T. Elie et al. // Genes Dev. -2011. - Vol. 25, № 23. - P. 2465-79.

187. Shu, Q.H. Prognostic value of polarized macrophages in patients with hepatocellular carcinoma after curative resection / Q.H. Shu, Y.S. Ge, H.X. Ma et al. // Cell Mol. Med. - 2016. - Vol. 20, № 6. P. 1024-35.

188. Shuhui, L. Role of mammalian chitinases in asthma / L. Shuhui, Y.K. Mok, W. S. Wong // Int. Arch. Allergy. Immunol. - 2009. - Vol. 149, № 4. - P. 36977.

189. Sica, A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas / A. Sica, A. Mantovani // J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 122, № 3. - P. 787-95.

190. Soares, K. C. PD-1 / PD-L1 blockade together with vaccine therapy facilitates effector T-cell infiltration into pancreatic tumors / K. C. Soares, A. A. Wu, K. Olino et al. // J. Immunother. - 2014. - Vol. 38, № 1. - P. 1-11.

191. Stakheyeva, M. Role of the Immune Component of Tumor Microenvironment in the Efficiency of Cancer Treatment: Perspectives for the Personalized Therapy / M. Stakheyeva, V. Riabov, I. Mitrofanova et al. // Curr Pharm Des. - 2017. - Vol. 23, № 32. - P. 4807-4826.

192. Stoimenov, I. PCNA on the crossroad of cancer / I. Stoimenov, T. Helleday // Biochem Soc Trans. - 2009. - Vol. 37, № 3. - P. 605-13.

193. Su, Y.-W. A single institution experience of incorporation of cisplatin into adjuvant chemotherapy for patients with triple-negative breast cancer of unknown BRCA mutation status / Y. - W. Su, C.-Y. Hung, H.-B. Lam et al. // Clin. Med. Insights Oncol. - 2018.

194. Sugimura, K. High infiltration of tumor-associated macrophages is associated with a poor response to chemotherapy and poor prognosis of patients undergoing neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer / K. Sugimura, H. Miyata, K. Tanaka et al. // J. Surg. Oncol. - 2015. - Vol. 111, № 6. - P. 752-9.

195. Suzuki, T. Comprehensive gene expression profile of LPS-stimulated human monocytes by SAGE / T. Suzuki, S. Hashimoto, N. Toyoda et al. // Blood.

- 2000. -Vol. 96. - P. 2584-91.

196. Tang, H. YKL-40 induces IL-8 expression from bronchial epithelium via MAPK (JNK and ERK) and NF-kB pathways, causing bronchial smooth muscle proliferation and migration / H. Tang, Y. Sun, Z. Shi et al. // J. Immunol. - 2013.

- Vol. 190, № 1. - P. 438-46.

197. Tianjian, Yu. Role of tumor microenvironment in triple-negative breast cancer and its prognostic significance / Tianjian Yu and Genhong Di. // Chin J Cancer Res. - 2017. - Vol. 29. - P. 237-252.

198. Vacchelli, E. Trial Watch: Chemotherapy with immunogenic cell death inducers / E. Vacchelli, F. Aranda, A. Eggermont et al. // Oncoimmunology. -2014. - Vol. 3, № 1. - P. 179-188.

199. Voronov, E. Unique versus redundant functions of IL-1a and IL-1P in the tumor microenvironment / E. Voronov, S. Dotan, Y. Krelin et al. // Front Immunol. - 2013. - Vol. 4. - P. 177.

200. Wagner, S. Suppression of interferon gene expression overcomes resistance to MEK inhibition in KRAS-mutant colorectal cancer / S.Wagner, G. Vlachogiannis, A. De Haven Brandon et al. // Oncogene. - 2019. - Vol. 38, № 10. - P. 1717-1733.

201. Wan, G. Elevated YKL-40 expression is associated with a poor prognosis in breast cancer patients / G. Wan, L. Xiang, X. Sun et al. // Oncotarget. -2017. -Vol. 8, № 3. - P. 5382-91.

202. Wang, B. Association of intra-tumoral infiltrating macrophages and regulatory T cells is an independent prognostic factor in gastric cancer after radical resection / B. Wang, D. Xu, X. Yu el al. // Ann. Surg. Oncol. - 2011. -Vol. 18, № 9. - P. 2585-93.

203. Wang, J. Expression of tumor-related macrophages and cytokines after surgery of triple-negative breast cancer patients and its implications / J. Wang, H. Chen, X. Chen et al. // Med Sci Monit. - 2016. - Vol. 22. - P. 115-120.

204. Wang, S.C. PCNA: a silent housekeeper or a potential therapeutic target? /

S.C. Wang // Trends Pharmacol Sci. - 2014. - Vol. 34, № 5. - P. 178-86.

205. Wang, X. Fas expression is downregulated in gastric cancer / X. Wang, Z. Fu, Y. Chen et al. // Mol Med Rep. - 2017. - Vol. 15, № 2. - P. 627-634.

206. Wei, R. Osteopontin -- a promising biomarker for cancer therapy / R. Wei, J.P.C. Wong, H.F. Kwok // J Cancer. - 2017. - Vol. 8, № 12. - P. 2173-2183.

207. Weir, G. M. Anti-PD-1 increases the clonality and activity of tumor infiltrating antigen specific T cells induced by a potent immune therapy consisting of vaccine and metronomic cyclophosphamide / G.M. Weir, O. Hrytsenko, T. Quinton et al. // J. Immunother. Cancer. - 2016. - Vol. 4, № 1. - P. 1-13.

208. Weizman, N. Macrophages mediate gemcitabine resistance of pancreatic adenocarcinoma by upregulating cytidine deaminase / N. Weizman, Y. Krelin, A. Shabtay-Orbach et al. // Oncogene. - 2014. - Vol. 33, № 29. - P. 3812-9.

209. Wurm, F.M. Production of recombinant protein therapeutics in cultivated mammalian cells / F.M. Wurm // Nat Biotechnol. - 2004. - Vol. 22, № 11. - P. 1393-1398.

210. Wurm, F.M. First CHO genome / F.M. Wurm, D. Hacker // Nat Biotechnol. - 2011. - Vol. 29, № 8. - P. 718-720.

211. Wynn, T.A. Macrophages in tissue repair, regeneration and fibrosis / T. A. Wynn, K. M. Vannella // Immunity. - 2016. - Vol. 44, № 3. - P. 450-462.

212. Wyckoff, J. A paracrine loop between tumor cells and macrophages is required for tumor cell migration in mammary tumors / J. Wyckoff., W. Wang, E. Y. Lin et al. // Cancer res. - 2004. - Vol. 64, № 19. - P. 7022-9.

213. Wyckoff, J.B. Direct visualization of macrophage-assisted tumor cell intravasation in mammary tumors / J. B. Wyckoff, Y. Wang, E. Y. Lin et al. // J. Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, № 6. - P. 2649-56.

214. Xiao, W. Human secreted stabilin-1-interacting chitinase-like protein aggravates the inflammation associated with rheumatoid arthritis and is a potential macrophage inflammatory regulator in rodents / W. Xiao, G. Meng, Y. Zhao et al. // Arthritis Rheumatol. - 2014. - Vol. 66, № 5. - P. 1141-52.

215. Xu, L. Prognostic value of diametrically polarized tumor-associated macrophages in renal cell carcinoma / L. Xu, Y. Zhu, L. Chen et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2014. - Vol. 21, № 9. - P. 3142-50.

216. Yafei, Z. Correlation between macrophage infiltration and prognosis of ovarian cancer-a preliminary study / Z. Yafei, G. Jun, G. Guolan // Biomed. Res.

- 2016. - Vol. 27, № 2. - P. 305-12.

217. Yang, J. The role of tumor-associated macrophages in breast carcinoma invasion and metastasis / J. Yang, X. Li, X.P. Liu et al. // Int J Clin Exp Pathol. -2015. - Vol. 8, № 6. - P. 6656-6664.

218. Yang, M. Diverse functions of macrophages in different tumor microenvironments / M. Yang, D. McKay, J.W. Pollard et al. // Cancer Res. -2018. - Vol. 78, № 19. - P. 5492-503.

219. Yin, S. Cisplatin and TRAIL enhance breast cancer stem cell death / S. Yin, L. Xu, S. Bandyopadhyay et al. // Int J Oncol. - 2011. - Vol. 39, № 4. -P.891-8.

220. Yu, X. Scavenger receptors: emerging roles in cancer biology and immunology / X. Yu, C. Guo, F.B. Fisher et al. // Adv. Cancer Res. - 2015. -Vol. 128. - P. 309-64.

221. Yuan, Z.Y. High infiltration of tumor-associated macrophages in triple-negative breast cancer is associated with a higher risk of distant metastasis / Z.Y Yuan, R.Z. Luo, R.J. Peng et al. // Onco Targets Ther. - 2014. - Vol. 7. - P. 1475-80.

222. Zavyalova, M.V. The presence of alveolar structures in invasive ductal NOS breast carcinoma is associated with lymph node metastasis / M. V. Zavyalova, V. M. Perelmuter, S. V. Vtorushin et al. // Diagn. Cytopathol. - 2013.

- Vol. 41, № 3. - P. 279-82.

223. Zheng, P. Exosomal transfer of tumor-associated macrophage-derived miR-21 confers cisplatin resistance in gastric cancer cells / P. Zheng, L. Chen, X. Yuan et al. // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2017. - Vol. 36, № 1. - P. 1-13.

224. Zhang, H. Infiltration of diametrically polarized macrophages predicts overall survival of patients with gastric cancer after surgical resection / H. Zhang, X. Wang, Z. Shen et al. // Gastric Cancer. - 2015. - Vol. 18, № 4. - P. 740-50.

225. Zhang, J. High Infiltration of Tumor-Associated Macrophages Influences Poor Prognosis in Human Gastric Cancer Patients, Associates with the Phenomenon of EMT / J. Zhang, Y. Yan, Y. Yang et al. // Med (United States). -2016. - Vol. 9, № 6. - P. 1-6.

226. Zhang, W.J. Tumor-associated macrophages correlate with phenomenon of epithelial-mesenchymal transition and contribute to poor prognosis in triple-negative breast cancer patients / W.J. Zhang, X. H. Wang, S.T. Gao et al. // J. Surg. Res. - 2018. - Vol. 222. - P. 93-101.

227. Zhao, L. An integrated analysis identifies STAT4 as a key regulator of ovarian cancer metastasis / L. Zhao, G. Ji, X. Le et al. // Oncogene. - 2017. - Vol. 36, № 24. - P. 3384-3396.

228. Zhao, Y. Overexpression of Interferon Regulatory Factor 7 (IRF7) Reduces Bone Metastasis of Prostate Cancer Cells in Mice / Y. Zhao, W. Chen, W. Zhu et al. // Oncol Res. - 2017. - Vol. 25, № 4. - P. 511-522.

229. Zhu, Y. The genetic association between EGF A61G polymorphism (rs4444903) and risk of colorectal cancer: An update meta-analysis and trial sequential analysis / Y. Zhu, Z. Chen, H. Jiang et al. // Medicine. - 2019. - Vol. 98, № 2.

230. Zhu, Z. Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation / Z. Zhu, T. Zheng, R. J. Homer et al. // Science. -2004. - Vol. 304, № 5677. - P. 1678-82.

231. Zitvogel, L. Mechanism of action of conventional and targeted anticancer therapies: reinstating immunosurveillance / L. Zitvogel, L. Galluzzi, M.J. Smyth et al. // Immunity. - 2013. - Vol. 39. - № 1. - P. 74-88.