Эффективность и безопасность применения ингаляций ультра-низких доз мелфалана в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19-ассоциированным поражением лёгких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Синицын Евгений Александрович

• Синицын Евгений Александрович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Синицын Евгений Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

1.2 ПАТОГЕНЕЗ

1.3 ДИАГНОСТИКА

1.4 ЛЕЧЕНИЕ СОУГО-19

1.4.1 Немедикаментозные методы лечения

1.4.2 Медикаментозное лечение

1.4.2.1 Этиотропная терапия

1.4.1.2 Патогенетическая терапия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Методика подбора пациентов в группу сравнения

2.4 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

DSS-колит - модель язвенного колита у мышей, вызванного заменой питьевой

воды 5% раствором натриевой соли декстран сульфата

Ig A, M, G - иммуноглобулины класса A, M, G

JAK-киназа - янус-киназа

CD4+ - лимфоциты Т-хелперы

CD8+ - цитотоксические лимфоциты

FasL - Fas-лиганд

АК - антикоагулянты

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АП - антиковидная плазма

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БА - бронхиальная астма

ВАП - вентилятор-ассоциированная пневмония

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГХ - гидроксихлорохин

ДН - дыхательная недостаточность

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - инвазивная вентиляция лёгких

ИГЧ - иммуноглобулин человека

ИЛ - интерлейкин

RH-2R - рецептор интерлейкина

ИФН - интерферон

КИ - клинические исследования

МСКТ ОГК - мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МАНК - метод амплификации нуклеиновых кислот МФ - мелфалан

НИВЛ - неинвазивная вентиляция лёгких

НЯ - нежелательное явление

ОДН - острая дыхательная недостаточность

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОРИТ - отделении реанимации и интенсивной терапии

ПАК - пероральные антикоагулянты

ПКТ - прокальцитонин

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФ - Российская Федерация

СИЗ - средства индивидуальной защиты

СНЯ - серьёзное нежелательное явление

СРБ - С-реактивный белок

ТЭЛА - тромбоэмболия лёгочной артерии

ТЭО - тромбоэмболические осложнения

ФГА - фитогемагглютинин

ФНО - фактор некроза опухоли

ФП - фавипиравир

ФРН - фактор роста нервов

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких

ШКУ - шкала клинического улучшения ВОЗ

ЭКГ - электрокардиография

ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенация

ВВЕДЕНИЕ

Новое заболевание, в настоящий момент известное как новая коронавирусная инфекция COVID-19, быстро распространилось, превратившись в пандемию и угрозу всему миру. Возбудитель заболевания — коронавирус SARS-CoV-2 — характеризуется высокой контагиозностью и способностью вызывать осложнения в виде двусторонней COVID-19-специфичной пневмонии (COVID-ассоциированное поражение лёгких), в части случаев с развитием острого респираторного дистресс-синдрома, тромбозов, острой дыхательной, сердечной, полиорганной недостаточности и смерти [1].

К настоящему моменту нет универсальных подходов к лечению COVID-19. Это обусловлено невозможностью проведения качественных рандомизированных клинических исследований в условиях массовых санитарных потерь. Имеющиеся подходы к лечению опираются либо на мнение одного или группы специалистов, либо на данные ограниченных клинических наблюдений. Практикующие врачи вынуждены принимать решения в условиях «инфодемии», то есть переизбытка информации. Так в системе Pubmed к настоящему времени опубликовано более 320000 статей, посвящённых COVID-19. Только в Российской федерации выпущено 17 вариантов временных клинических рекомендаций и дополнений к ним, содержащих в себе всё большее количество препаратов и различных схем их применения, не говоря об увеличении количества авторов и числа страниц.

Арсенал предлагаемых медикаментов также постоянно увеличивается и видоизменяется, а абсолютное большинство предлагаемых препаратов используется по показаниям, отличающимся от утвержденных в инструкции по применению, то есть «off label». При этом у нас до сих пор нет ни одного препарата для монотерапии с доказанной эффективностью и безопасностью.

В этой связи подход к терапии должен быть максимально персонализированным и основанным на принципе множественных воздействий, а во главу угла должен быть поставлен принцип «не навреди». COVID-19 - новое заболевание. Патогенез его не изучен полностью, но мы понимаем, что он включает в себя большое количество различных механизмов.

Мы боремся не столько с самим вирусом, сколько с нарушением функции иммунной системы, которую он вызывает. Без понимания этих механизмов невозможно определение эффективного метода лечения. Дальнейшее изучение патогенеза и подбора препаратов, комплексно влияющих на отдельные его звенья, приближает нас к подбору наиболее эффективных схем лечения.

Важную роль в лечении среднетяжёлых и тяжёлых форм болезни занимает иммуносупрессивная патогенетическая терапия, направленная на подавление гипериммунного ответа организма. Использующиеся с этой целью препараты (системные глюкокортикостероиды, ингибиторы интерлейкинов и их рецепторов, ингибиторы янус-киназ, моноклональные антитела и так далее) обладают неоднозначной доказательной базой и множеством серьёзных побочных эффектов, ограничивающих их широкое применение в клинической практике. Таким образом, дальнейший поиск новых эффективных и безопасных методов лечения остаётся приоритетным.

Одним из возможных способов решения проблемы безопасности иммуносупрессивной терапии может стать применение ингаляций алкилирующего препарата мелфалан (МФ) в дозе, в 100 раз ниже обычной терапевтической (ультра-низкие дозы), при которой реализуется противовоспалительное, а не цитотоксическое действие за счет блокады поверхностных клеточных цитокиновых рецепторов.

Цель исследования:

Изучить эффективность и безопасность применения ингаляций ультранизких доз МФ у госпитализированных пациентов с СОУГО-19-ассоциированным поражением лёгких.

Задачи исследования:

1. Оценить безопасность ингаляций ультра-низких доз МФ у пациентов с СОУГО-ассоциированным поражением лёгких.

2. Оценить клиническую эффективность ингаляций ультра-низких доз МФ путём оценки динамики показателей порядковой шкалы клинического улучшения ВОЗ (ШКУ), интенсивности одышки по модифицированной шкале Борга.

3. Изучить динамику рентгенологической картины по данным мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки (МСКТ ОГК) при применении ультра-низких доз МФ у пациентов с СОУГО-ассоциированным поражением лёгких.

4. Оценить динамику уровня С-реактивного белка (СРБ) при применении ультра-низких доз МФ у пациентов с СОУГО-ассоциированным поражением лёгких.

Научная новизна

Впервые в мире в клинической практике применён новый патогенетический метод лечения СОУГО-19-ассоциированного поражения лёгких ингаляциями ультра-низких доз алкилирующего препарата МФ.

Разработан и впервые применён на практике алгоритм подбора «зеркальных» пациентов для ретроспективного формирования группы контроля.

Впервые продемонстрирована клиническая эффективность ингаляций ультра-низких доз алкилирующего препарата МФ у пациентов с СОУГО-19-ассоциированным поражением лёгких в виде улучшения клинического состояния по ШКУ, уменьшения интенсивности одышки по шкале Борга, скорости снижения объёма поражения лёгочной ткани по данным МСКТ ОГК и динамики снижения уровня СРБ по сравнению с группой контроля.

Впервые показана безопасность ингаляций ультранизких доз алкилирующего препарата МФ у пациентов с СОУГО-19-ассоциированным поражением лёгких в виде отсутствия отрицательного влияния исследуемого препарата на показатели клинического и биохимического анализов крови, а также отсутствием нежелательных явлений (НЯ) как характерных для терапевтических доз препарата, так и других НЯ, связанных с его применением.

Практическая значимость

Применение патогенетического метода лечения пациентов с СОУГО-ассоциированным поражением лёгких может быть применено в условиях реальной стационарной клинической практики с учётом его доказанной эффективности, высокой безопасности, относительной дешевизны и простоты

выполнения на фоне проведения стандартной терапии СОУГО-19, при соблюдении необходимых регуляторных требований.

Разработанный алгоритм подбора «зеркальных» пациентов для ретроспективного формирования группы контроля может быть применён в других клинических исследованиях, в которых по объективным причинам невозможно использовать плацебо-контроль, при наличии доступа к объёмной электронной базы данных пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение ингаляций ультра-низких доз МФ у пациентов с СОУГО-19-ассоциированным поражением лёгких в составе комплексной терапии является безопасным, что подтверждается отсутствием отрицательного влияния исследуемого препарата на показатели клинического и биохимического анализов крови, а также отсутствием НЯ как характерных для терапевтических доз препарата, так и других НЯ, связанных с его применением.

2. Применение ингаляций ультра-низких доз МФ у пациентов с СОУГО-19-ассоциированным поражением лёгких в составе комплексной терапии является эффективным, что выражается в значимо лучшем клиническом эффекте по ШКУ, более быстром снижении интенсивности одышки по модифицированной шкале Борга и достоверно более высокой скорости уменьшения объёма поражения лёгочной ткани по данным МСКТ ОГК.

3. Ингаляции ультра-низких доз МФ у пациентов с СОУГО-19-ассоциированным поражением лёгких продемонстрировали противовоспалительный эффект, выразившийся в нивелировании статистически значимой разницы уровня СРБ между группами к 7-му дню терапии при исходно достоверно более высоком его уровне в исследуемой группе на момент начала лечения.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность применения ингаляций ультра-низких доз мелфалана в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19-ассоциированным поражением лёгких»

1.1. Актуальность проблемы.

Новая коронавирусная инфекция COVID-19 (CoronaVIrusDisease 2019) — новая зооантропонозная респираторная инфекция, вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2. Вирус был впервые выявлен во время эпидемической вспышки в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай, которая была зарегистрирована 11 декабря 2019г [2]. В связи с эпидемией 30 января 2020г Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила чрезвычайную ситуацию международного значения в области здравоохранения, а 28 февраля 2020г повысила оценку рисков на глобальном уровне с высоких на очень высокие. Распространение COVID-19 среди населения разных стран имеет общие закономерности и выше среди людей мужского пола, старшего возраста, среди людей с нарушениями иммунитета и наличием хронических заболеваний, при которых увеличивается и частота летальных исходов [3].

Изучение проявлений эпидемического процесса COVID-19 за 2020-2022гг. позволило выделить два этапа его развития на территории Российской Федерации (РФ). На первом этапе эпидемии COVID-19 на территории РФ было зафиксировано два подъема уровня заболеваемости населения. Второй этап эпидемии в РФ (январь 2021г. - по настоящее время) был обусловлен изменением биологических свойств вируса SARS-CoV-2 с последующей сменой превалирующих геновариантов (Alpha, Delta и Omicron). На втором этапе эпидемии COVID-19 на территории РФ было зафиксировано три подъема уровня заболеваемости населения [4].

К настоящему моменту на территории РФ зарегистрировано около 21 миллиона случаев COVID-19, из них почти 400000 случаев (1,9%) закончились летальным исходом [5].

Среднее значение уровня заболеваемости COVID-19 в РФ за 2020-2022гг. составило 112,5 на 100000 человек населения. Максимальное значение показателя заболеваемости было зафиксировано в пятый период подъёма уровня заболеваемости (10.01.2021-27.02.2022гг.) и составило 905,37 на 100000 человек

населения. А по такому важному показателю, как избыточная смертность (временное увеличение смертности в популяции по сравнении с ожидаемой) к концу декабря 2021г РФ находится на одном из первых мест в мире (374,6 смертей на 100 000 человек населения с абсолютными потерями более 1 миллиона человек) [4].

Таким образом, перед мировым врачебным сообществом стоит задача в виде разработки и внедрении в клиническую практику новых эффективных и безопасных методов лечения СОУГО-19 для максимального снижения санитарных потерь и экономического бремени, вызванных заболеванием.

1.2 Патогенез

Разработка любого клинического алгоритма невозможна без понимания патогенетических механизмов развития заболевания. Наши представления о патогенезе СОУГО-19 постоянно эволюционируют, учитывая значительный объём поступающей информации. Выделяют две основные стадии воспалительного процесса (Рисунок 1).

Ранняя стадия (Иммунопротекпия)

\ % й

Тяжёлая (поздняя) стадия (Повреждение из-за гиперактивного иммунного ответа)

Ца

V ^ т! -У*" *

ЧУ1* \

Капилпяр«ыи кровеносный сосуд Рисунок 1. Схематическое представление прогрессирования инфекции СОУШ-19 [5]

В рамках ранней стадии после попадания в организм вируса SARS-CoV-2 развиваются стандартные защитные реакции, а успешная элиминация инфекции зависит от исходного состояния здоровья и объёма вирусной нагрузки. В

большинстве случаев иммунный ответ организма достаточен для элиминации вируса, но у некоторых пациентов развивается тяжёлая поздняя стадия, когда уже не сам вирус является основным повреждающим фактором, а гиперергический иммунный ответ с гиперактивацией лейкоцитов и формированием так называемого «цитокинового шторма», что приводит в ряде случаев к развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Рациональное назначение препаратов зависит от стадии инфекционного процесса, вызванного 8ЛЯ8-СоУ-2. Логично применение этиотропных препаратов на ранних этапах при активной репликации вируса, а на поздних - иммунодепрессантов (веществ, которые в терапевтических концентрациях частично или полностью подавляют иммунный ответ на действие антигена) [Ошибка! Источник ссылки не найден.].

Входными воротами для возбудителя являются эпителиальные клетки верхних дыхательных путей, эпителиоциты желудка и кишечника, эндотелиальные клетки капилляров хориоидеи, клетки головного мозга. Начальным этапом заражения является проникновение 8ЛЯ8-СоУ-2 в клетки-мишени, имеющие рецепторы ангиотензинпревращающего фермента II типа (АПФ2). Клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 способствует связыванию вируса с АПФ2, активируя его 8-протеин, необходимый для проникновения SARS-CoV-2 в клетку, где начинается его репликация. Одной из основных мишеней для 8ЛЯ8-СоУ-2 являются альвеолярные клетки II типа, что определяет развитие диффузного альвеолярного повреждения. С учётом наличия рецепторов АПФ2 на клетках других органов и тканей (сердца, надпочечников, мочевого пузыря, головного мозга, а также эндотелия и макрофагов), в клинической практике часто наблюдается картина их поражения. На основании способности 8ЛЯ8-СоУ-2 поражать различные органы и ткани высказывается идея о существовании дополнительных рецепторов и ко-рецепторов вируса помимо АПФ2, в частности, обсуждается роль СЭ147 и других рецепторов в инвазии клеток SARS-CoV-2. После заражения вирус распространяется по дыхательным путям, вызывая большой выброс цитокинов и иммунный ответ в организме. При критическом течении СОУГО-19 развивается патологическая

активация врожденного и приобретенного (ТЫ- и ТЫ7-типы) иммунитета, «дисрегуляция» синтеза «провоспалительных», иммунорегуляторных, «противовоспалительных» цитокинов и хемокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1,2,6,7,8,9,10,12,17,18, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли а (ФНОа), интерферон (ИФН) у-индуцируемый белок 10, ИФНа и ИФНр, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1, макрофагальный воспалительный белок 1а, маркеры воспаления (СРБ, ферритин) [8,9].

Возможно специфическое поражение лимфоцитов с их апоптозом и пироптозом, которые лежат в основе прогностически неблагоприятной лимфопении, синдрома гиперактивности макрофагов и гемофагоцитарного синдрома, нетоза нейтрофильных лейкоцитов (как одной из причин синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Падение уровня лимфоцитов снижает защитные способности иммунной системы и может приводить к обострению хронических заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь и др., и присоединению вторичной инфекции

[3].

«Цитокиновый шторм» при СОУГО-19 в ряде случаев приводит к развитию ОРДС, полиорганной недостаточности и может быть причиной летального исхода [8]. Принятие концепции «цитокинового шторма» в качестве основного патогенетического механизма при 8ЛЯ8-СоУ-2 стало обоснованием к применению иммуносупрессивных препаратов, ингибирующих действие цитокинов, при этом до сих пор нет однозначного определения понятия «цитокиновый шторм» (какие цитокины имеются ввиду и какие пороговые уровни этих показателей используются) [10].

Оксидативный стресс признан одним из ключевых факторов, влияющих как на проникновение 8ЛЯ8-СоУ-2 в организм человека, так и определяющий тяжесть течения болезни. Несколько исследований продемонстрировали, что диспропорция между присутствием антиоксидантов и свободных радикалов в

межклеточной жидкости может влиять на связывание S-белка SARS-CoV-2 с рецептором АПФ2 клетки-хозяина. Активные формы кислорода и активные формы азота являются побочными продуктами различных клеточных процессов. Эти активные молекулы обладают высокой реакционной способностью и играют важную биологическую роль в сигнальных (окислительно-восстановительных) процессах клеток, регуляции воспалительных цитокинов, факторов роста и т.д. Когда окислительно-восстановительный баланс нарушается, увеличение количества свободных радикалов может влиять на усиленную выработку цитокинов, вызывать повреждение клеточных структур и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Более того, основные неинфекционные заболевания (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ожирение и др.) относятся к группе риска тяжёлого течения COVID-19 как раз в связи с тем, что эти заболевания сопровождаются повышенным уровнем окислительного стресса [11]. Из этого следует вывод, что применение антиоксидантов может быть перспективным направлением терапии COVID-19.

В патогенезе COVID-19 важную роль играет поражение микроциркуляторного русла и формирование микротромбозов. При коагулопатии, связанной с COVID-19, наблюдается обширное воспаление и дисфункция эндотелиальных клеток, аномальная динамика кровотока, активированные тромбоциты, высокие концентрации фактора фон Виллебранда, внеклеточная ДНК и вирусная рибонуклеиновая кислота (РНК), что в совокупности приводит к активации фактора XI, образованию тромбина и фибрина [12].

Выраженный альвеолярно-геморрагический синдром характерен для большинства наблюдений. Нередко в качестве осложнения основного заболевания наблюдается тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), описан тромбоз артерий разных органов с развитием их инфарктов (миокарда, головного мозга, кишечника, почек, селезенки), описана также гангрена конечностей. Таким образом, морфологическим субстратом COVID-19 является диффузное альвеолярное повреждение с одновременным тяжелым поражением сосудистого русла различных органов и систем. Термин вирусной (интерстициальной)

пневмонии, широко используемый в клинике, отражает именно развитие диффузного альвеолярного повреждения, которое в ряде случаев может приводить к развитию жизнеугрожающих состояний, в частности к ОРДС [8].

Стоит заметить, что многие аспекты патогенеза коронавирусной инфекции остаются непонятными и нуждаются в дальнейшем комплексном изучении. Ярким примером такого утверждения является так называемый постковидный синдром («Post COVID-19 condition» по определению ВОЗ) - мультисистемное расстройство, развивающееся независимо от тяжести исходного заболевания. Механизмы, лежащие в основе его патофизиологии, до сих пор неясны, а клинические исследования (КИ) с участием таких пациентов показали неоднородность в отношении тяжести начального заболевания, сроков анализа или наличия группы сравнения [13].

1.3 Диагностика

Диагностика заболевания SARS-CoV-2 включает в себя клиническое обследование, в которое входят сбор анамнеза, физикальное обследование (следует отметить, что классические физикальные методы существенно ограничены в связи с использованием персоналом средств индивидуальной защиты (СИЗ)), лабораторные методы (клинический, биохимический, иммунологический анализы крови, исследование диагностического материала с применением методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) или иммунохимических методов), инструментальные методы (пульсоксиметрия, при необходимости - рентгенологическое обследование, электрокардиография (ЭКГ) и др.). При сборе жалоб и анамнеза особое внимание уделяют эпидемиологическим аспектам: устанавливается наличие ранее перенесенного заболевания COVID-19, вакцинации и повторной вакцинации (ревакцинации) против COVID-19, недавних зарубежных поездок и/или контактов с лицами, имеющими клинику острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) или подтверждённый COVID-19. Диагноз устанавливается на основании клинического обследования, данных эпидемиологического анамнеза и результатов лабораторных исследований [8].

По тяжести течения выделяют лёгкую (бессимптомное течение или классическая картина ОРВИ), среднетяжёлую (поражение лёгких без дыхательной недостаточности (ДН)), тяжёлую (поражение лёгких, осложнённое ДН, нестабильной гемодинамикой и т.д.) и крайнетяжёлую (с развитием жизнеугрожающих осложнений, таких как ОРДС, тромбоэмболия, сепсис, полиорганная недостаточность и др.) форму заболевания, что определяет этап оказания помощи и объём обследования больного.

Как известно, золотым стандартом диагностики SARS-CoV-2 является полимеразная цепная реакция (ПЦР) с обратной транскрипцией, направленная на обнаружение РНК вируса в респираторных образцах, таких как мазки из носо- и ротоглотки, мокрота, аспират из бронхов или жидкость бронхоальвеолярного лаважа, которые обладают различной информативностью [14]. В реальной клинической практике основная роль диагностики SARS-CoV-2 отводится ПЦР-исследованию на наличие РНК вируса в назо- и орофарингеальном мазках. При этом показано, что ПЦР-тест может дать отрицательный результат, если в образце количество вирусного генома недостаточно или если пропущен период репликации вируса в верхних дыхательных путях [15]. Хотя инкубационный период COVID-19 оценивается в 5 дней, отрицательные результаты могут быть получены уже на 7 день после заражения [16].

Определённым значением обладает исследование крови на определение титров иммуноглобулинов классов А, M, G (^А, IgM и IgG) к SARS-CoV-2 (в том числе к рецептор-связывающему домену поверхностного гликопротеина S). Важное место в выявлении вовлечения лёгочной ткани в инфекционный процесс занимает рентгенологическое обследование. Наиболее высокой чувствительностью обладает мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки (МСКТ ОГК), позволяющая точно оценить объём и выраженность поражения лёгочной ткани, проявляющееся формированием зон «матового стекла», ретикулярных изменений и зон консолидации.

Общая лабораторная диагностика включает в себя развёрнутый клинический анализ крови, биохимический анализ крови (общий белок, глюкоза,

аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), креатинин, мочевина, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), ферритина), иммунологическое исследование крови (определение уровня СРБ и ИЛ-6 для оценки выраженности воспалительного ответа, прокальцитонина (ПКТ) для диагностики присоединения бактериальной инфекции), проводится исследование гемостаза (фибриноген, Д-димер, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) [8].

По мнению ряда авторов, маркерами определения тяжести течения и прогноза заболевания являются СРБ и ИЛ-6 [17]. При этом наиболее доступным и информативным в условиях реальной клинической практики остаётся определение уровня СРБ - классического белка острой фазы, синтез которого увеличивается уже через 6 часов, а концентрация в крови возрастает в 10-100 раз в течение 24-48 часов после начала воспаления под действием противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, ФНОа). Уровень СРБ быстро изменяется при усилении или уменьшении тяжести воспалительного процесса, что позволяет использовать его при мониторинге за эффективностью терапии воспалительных заболеваний [18].

1.4 Лечение СОУГО-19

Терапия СОУГО-19 включает в себя немедикаментозные и медикаментозные методы лечения.

1.4.1 Немедикаментозные методы лечения

К немедикаментозным методам лечения прежде всего следует отнести прон-позицию и различные методы респираторной поддержки (мало- и высокопоточную оксигенотерапию, неинвазивную и искусственную вентиляцию лёгких), экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО).

По данным ряда метаанализов прон-позиция (положение пациента лёжа на животе) значительно улучшает насыщение кислородом, снижает риск интубации, особенно у пациентов, нуждающихся в респираторной поддержке, в том числе находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [19,20]. У пациентов с признаками нарастания ДН на фоне СОУГО-19 при снижении сатурации кислорода ^а02) < 92% рекомендуется начать оксигенотерапию до

достижения величины 96%. Низкопоточная оксигенотерапия (поток кислорода до 15 л/мин) эффективна при легкой и средней степени тяжести гипоксемической острой дыхательной недостаточности (ОДН) с индексом PaO2/FiO2 300-150 мм рт.ст. (SaO2 на атмосферном воздухе 75-93%). Высокопоточная оксигенотерапия, обеспечивающая доставку подогретой и увлажненной кислородовоздушной смеси через специальные носовые канюли при высоких скоростях потока (до 60 л/мин), даёт возможность достичь БЮ2 до 1,0. Высокопоточная оксигенотерапия эффективна при тяжелой степени гипоксемической ОДН с индексом PaO2/FiO2 менее 150 мм рт.ст. [8,21].

Несмотря на то, что в начале пандемии неинвазивная вентиляция лёгких (НИВЛ) при гипоксемической ОДН у пациентов с COVID-19 являлась предметом бурных споров, метод сразу активно начал применяться в реальной клинической практике [22]. В ряде исследований, в том числе отечественных, была продемонстрирована возможность эффективного проведения НИВЛ пациентам с тяжёлым течением COVID-19, осложнённым дыхательной недостаточностью, в том числе вне отделения интенсивной терапии [23,24].

Искусственная вентиляция лёгких (ИВЛ) применяется при прогрессировании ОДН в случае неэффективности и/или недоступности остальных методов респираторной поддержки. При наличии показаний у пациентов с ОРДС не рекомендуется задерживать интубацию трахеи и начало ИВЛ, так как отсрочка интубации трахеи при ОРДС ухудшает прогноз [21].

Рандомизированные клинические исследования (РКИ) по сравнительной оценке ИВЛ и ЭКМО при тяжелом ОРДС вследствие COVID-19 не проводили. По результатам крупного многоцентрового РКИ при раннем применении ЭКМО у пациентов с ОРДС тяжелой степени (PaO2/FiO2 < 80 мм. рт. ст. в течение 6 ч и более, PaCO2 > 60 мм. рт. ст., рН < 7,25), включившего большую долю пациентов с вирусными пневмониями, отмечено стойкое снижение летальности, сохраняющееся в течение 2 месяцев [25], на основании чего Общероссийская Федерация анестезиологов и реаниматологов рекомендовала раннее назначение ЭКМО у пациентов с COVID-19 [21].

1.4.2 Медикаментозное лечение

Как и при любом другом инфекционном заболевании, медикаментозное лечение СОУГО-19 включает в себя этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию.

1.4.2.1 Этиотропная терапия

Предполагаемый механизм действия препаратов этиотропной терапии представлен на рисунке 2 [26].

Рисунок 2. Предполагаемый механизм действия препаратов этиотропной терапии СОУГО-19 [26].

По механизму действия их можно разделить на три группы: препятствующие проникновению вируса в клетку, воздействующие на репликационно-транскрипционный комплекс и другие препараты, обладающие как прямым, так и опосредованным противовирусным действием [27]

I. Препараты, воздействующие на репликационно -транскрипционный комплекс.

Фавипиравир (ФП) - синтетический селективный ингибитор РНК-полимеразы, активный в отношении РНК-содержащих вирусов. Данные КИ по

применению ФП у пациентов с COVID-19 противоречивы. С одной стороны ФП продемонстрировал преимущество перед комбинацией лопинавир+ритонавир по времени элиминации вируса и скорости улучшения рентгенологической картины при достоверно меньшем количестве нежелательных явлений (НЯ) [28]. При этом по данным исследования RECOVERY лопинавир/ритонавир не оказывал влияния на течение COVID-19 у госпитализированных пациентов). С другой - сочетание ФП с интерфероном бета-lb у госпитализированных пациентов с COVID-19-ассоциированным поражением лёгких не показало различий в клинических исходах в сравнении с группой гидроксихлорохина (ГХ) [29], который был признан неэффективным препаратом как для лечения, так и для профилактики COVID-19 [30,31].

По данным двух отечественных многоцентровых открытых контролируемых РКИ III фазы среди 206 и 168 пациентов было продемонстрировано влияние ФП на скорость улучшения клинического статуса и сроки выздоровления, при этом ускорение элиминации вируса было продемонстрировано только в одной работе. В обоих исследованиях ФП хорошо переносился пациентами, сообщений о серьёзных нежелательных явлениях (СНЯ) не было [32,33]. На основании этих данных было разрешено амбулаторное и стационарное применение препарата в РФ [8]. К настоящему моменту опубликованы данные 2-х актуальных метаанализов, посвящённых ФП. В одном из них продемонстрировано, что применение ФП у пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением COVID-19 не принесло значительной пользы, кроме увеличения скорости клинического улучшения к 14-му дню и скорости вирусной эрадикации к 28-му дню. В группе ФП отсутствовало существенное различие в частоте перевода пациентов в ОРИТ, назначения НИВЛ и ИВЛ, развития НЯ и смертности [34]. В метаанализе, включившем 157 исследований, ФП также продемонстрировал более короткое время до клинического улучшения, более высокую скорость клиренса вируса на 5-й день, улучшение рентгенологической картины и уменьшение сроков госпитализации в сравнении с группой контроля, при этом у пациентов, не находящихся на стационарном лечении, существенных различий с группой

контроля зарегистрировано не было [35]. Противоречивость данных об эффективности ФП заставляют относиться к его назначению в клинической практике с осторожностью, требуются дальнейшие исследования.

Имеется ряд неоднозначных сообщений об эффективности применения в клинической практике ингибитора РНК-полимеразы SARS-CoV-2 ремдесивира. В одном из КИ с небольшой статистической мощностью (п=61) сообщалось о снижении летальности у пациентов с тяжёлым течением COVID-19 на фоне его приёма [36]. В другом более мощном и плацебо-контролируемом РКИ (п=1062), в группе ремдесивира было отмечено более быстрое наступление выздоровления без влияния на летальность и отсутствие достоверной разницы с группой плацебо по развитию СНЯ [37]. В свою очередь в обзоре 5 РКИ (п=7767) у госпитализированных взрослых с тяжёлой и крайнетяжёлой формой COVID-19 ремдесивир не приводил к разнице в летальности, снижая при этом время до наступления клинического улучшения [38]. Столь разноречивые результаты объясняются, по-видимому, существенным различием в дизайнах и статистической мощности проводимых КИ. Так, авторы метаанализа, посвящённого ремдесивиру при COVID-19, изначально включили в него 2634 уникальных исследования, из которых только 6 были отобраны для анализа. Этот метаанализ показал, что лечение ремдесивиром снижает летальность и риск перевода на ИВЛ, ускоряет выздоровление по сравнению со стандартной терапией у кислородзависимых пациентов с COVID-19 [39]. Необходимо отметить, что ремдесивир - препарат для внутривенного введения, что существенно ограничивает его применение в амбулаторной практике, и абсолютное число КИ проводилось с участием госпитализированных пациентов. Однако имеются данные о его эффективности у амбулаторных пациентов, как и у 2-х новых пероральных противовирусных препаратов - молнупиравира и нирматрелвира/ритонавира.

Молнупиравир - аналог нуклеозида, который ингибирует репликацию SARS-CoV-2. Нирматрелвир является ингибитором основной 3C-подобной протеазы (3CLpro) SARS-CoV-2, ингибирование которой приводит к

предотвращению вирусной репликации, а Ритонавир выступает в качестве фармакокинетического усилителя, увеличивая плазменную концентрацию нирматрелвира. В метаанализе 3-х РКИ с участием 4241 пациента с нетяжёлым течением COVID-19 было продемонстрировано, что приём этих трех противовирусных препаратов был связан со снижением риска госпитализации или смерти по сравнению с плацебо. При этом лучшие показатели были у комбинации нирматрелвир/ритонавир, затем у ремдесивира, а затем у молнупиравира. Приём препаратов не был связан с повышенным риском НЯ по сравнению с плацебо [40]. Важно отметить включение в данный метаанализ только невакцинированных пациентов, что не позволяет экстраполировать полученные результаты на всех амбулаторных пациентов, учитывая современный масштаб вакцинации.

Риамиловир является эффективным противовирусным препаратом широкого спектра действия с благоприятными токсикологическими свойствами. Соединение может влиять не только на воспалительные реакции организма человека, страдающего от COVID-19, но также может взаимодействовать со структурными (Е)- и (Б)-белками, а также неструктурной протеазой SARS-CoV-2 и, кроме того, с белком ACE-2 клеток-хозяев. Высококонсервативный (Е)-белок может быть потенциальной мишенью для терапевтического воздействия при SARS-CoV-2 для снижения его патогенности [41]. В Китае было организовано двойное слепое РКИ с участием госпитализированных пациентов с COVID-19 (п=52). Исследование было прекращено досрочно в связи с отсутствием новых заражённых SARS-CoV-2, поэтому запланированная статистическая мощность не была достигнута, что существенно повлияло на полученные результаты. Несмотря на это в группе риамиловира процент пациентов с клиническим улучшением был почти в два раза выше, чем в группе плацебо, а среднее время до клинического улучшения было на 5 дней короче. Кроме того, в группе риамиловира наблюдалась более высокая скорость нормализации содержания нейтрофилов, лимфоцитов, уровня СРБ, Д-димера, трансаминаз и ЛДГ [42]. Эти данные соотносятся с результатами отечественного открытого когортного многоцентрового исследования, включившего 214 пациентов со среднетяжёлой

формой заболевания. Установлено, что среднее время наступления улучшения состояния пациентов на фоне лечения препаратом составило 6-7 дней. Первый отрицательный результат анализа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирус 8ЛЯ8-СоУ-2 зафиксирован на 10-11 день лечения, два подряд отрицательных результата ПЦР - к 14-19 дням лечения у 63±4,28%. Температура большей части пациентов (75%) нормализовалась к 4-му дню лечения. Отмечено улучшение результатов КТ ОГК пациентов: после прохождения терапии повторный результат КТ ОГК, выполненной в среднем на 19-й день от начала терапии день показал отсутствие поражения лёгких у 10±3,0% пациентов либо отсутствие его прогрессирования. При проведении КТ ОГК через 1-2 мес. после выписки число пациентов с отсутствием признаков поражения возросло до 27±4,44%. В результате лечения у пациентов зафиксировано достоверное снижение уровня СРБ. Переносимость препарата оценена как хорошая: не было выявлено НЯ или значимых отклонений лабораторных показателей [43]. Полученные данные позволили включить препарат в алгоритма амбулаторной лекарственной терапии пациентов с СОУГО-19, основанного на принципе множественных воздействий [Ошибка! Источник ссылки не найден.] а также в Клинический протокол лечения больных новой коронавирусной инфекцией (СОУГО-19), находящихся на стационарном лечении в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы [44]. Необходимо проведение крупных РКИ для накопления доказательной базы по применению препарата у пациентов с СОУГО-19.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Синицын Евгений Александрович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. COVID-19 Research and Innovation. Powering the world's pandemic response -now and in the future. Available from: https:// cdn.who.int/media/docs/default-source/blue-print/achievementreport-

_grif_web_finalversion15.pdf?sfvrsn=39052c73_9&download=true.

2. CDC. 2019 Novel Coronavirus, Wuhan, China. CDC. 2020. Available at https: //www.cdc. gov/coronavirus/2019-ncov/about/index.html.

3. Биличенко Т. Н. Эпидемиология новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Обзор данных. Академия медицины и спорта. 2020; 1(2): 14-20. doi:10.15829/2712-7567-2020-2-15.

4. Стародубов В.И., Береговых В.В., Акимкин В.Г., Семененко Т.А., Углева С.В., Авдеев С.Н., Зыков К.А., Трофимова Т.Н., Погосова Н.В., Переходов С.Н., Кузин С.Н., Яцышина С.Б., Петров В.В., Хафизов К.Ф., Дубоделов Д.В., Гасанов Г.А., Сванадзе С.Х., Черкашина А.С., Синицын Е.А., Рвачева А.В., Сергеева Н.В., Полосова Т.А., Зыкова А.А., Зеленин Д.А., Горбенко М.Ю., Родюкова И.С., Чаус Н.И., Сницарь А.В. COVID-19 в России: эволюция взглядов на пандемию (часть 1). Вестник РАМН. 2022;77(3):199-207. doi: https://doi.org/10.15690/vramn2118.

5. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, Bucci E, Piacentini M, Ippolito G, Melino G. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Cell Death Differ. 2020 May;27(5):1451-1454. doi: 10.1038/s41418-020-0530-3. Epub 2020 Mar 23. PMID: 32205856; PMCID: PMC7091918.

6. https://стопкоронавирус.рф/(дата доступа: 29.09.2023г).

7. Зыков К.А., Синицын Е.А., Рвачева А.В., Богатырева А.О., Зыкова А.А., Шаповаленко Т.В. Обоснование нового алгоритма амбулаторной лекарственной терапии пациентов с COVID-19, основанного на принципе множественных воздействий. Антибиотики и Химиотерапия. 2021;66(3-4):49-61. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2021-66-3-4-49-61.

8. ВМР_СОУГО-19_V17.pdf (minzdrav.gov.ru)(дата доступа: 15.09.2023г).

9. Piras M, Cau F, Manchia M, Paribello P, Saba L, Suri JS, Faa G, Pichiri G, Cerrone G, Scano A, Orm G, La Nasa G, Coghe F, Castagnola M, Fanni D, Gerosa C.

Strong ACE-2 expression in the choroidal vessels: do high choroid plexuses serve as a gateway for SARS-CoV-2 infection on the human brain? Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022 Apr;26(8):3025-3029. doi: 10.26355/eurrev_202204_28633. PMID: 35503602.

10. С.С. Бобкова, А.А. Жуков, Д.Н. Проценко, В.В. Самойленко, И.Н. Тюрин. Критический анализ концепции «цитокиновой бури» у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Обзор литературы. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;1:57-68. DOI: 10.21320/1818-474X-2021-1-57-68.

11. Jerotic D, Ranin J, Bukumiric Z, Djukic T, Coric V, Savic-Radojevic A, Todorovic N, Asanin M, Ercegovac M, Milosevic I, Pljesa-Ercegovac M, Stevanovic G, Matic M, Simic T. SOD2 rs4880 and GPX1 rs1050450 polymorphisms do not confer risk of COVID-19, but influence inflammation or coagulation parameters in Serbian cohort. Redox Rep. 2022 Dec;27(1):85-91. doi: 10.1080/13510002.2022.2057707. PMID: 35361071; PMCID: PMC8979533.

12. Becker RC. COVID-19 update: Covid-19-associated coagulopathy. J Thromb Thrombolysis. 2020 Jul;50(1):54-67. doi: 10.1007/s11239-020-02134-3. PMID: 32415579; PMCID: PMC7225095.

13. Castanares-Zapatero D, Chalon P, Kohn L, Dauvrin M, Detollenaere J, Maertens de Noordhout C, Primus-de Jong C, Cleemput I, Van den Heede K. Pathophysiology and mechanism of long COVID: a comprehensive review. Ann Med. 2022 Dec;54(1): 1473-1487. doi: 10.1080/07853890.2022.2076901. PMID: 35594336; PMCID: PMC9132392.

14. WHO. 2020. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Technical Guidance: Laboratory Testing for 2019-nCoV in Humans.https://www.who.int/emergencies/diseases/novelcoronavirus-2019/technical-guidance/laboratory-guidance Available at: [Google Scholar].

15. Zou L, Ruan F, Huang M, Liang L, Huang H, Hong Z, Yu J, Kang M, Song Y, Xia J, Guo Q, Song T, He J, Yen HL, Peiris M, Wu J. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med. 2020 Mar

19;382(12): 1177-1179. doi: 10.1056/NEJMc2001737. Epub 2020 Feb 19. PMID: 32074444; PMCID: PMC7121626.

16. Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, Jones FK, Zheng Q, Meredith HR, Azman AS, Reich NG, Lessler J. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 May 5;172(9):577-582. doi: 10.7326/M20-0504. Epub 2020 Mar 10. PMID: 32150748; PMCID: PMC7081172.

17. Fang Liu et all. Prognostic value of interleukin-6, C-reactive protein, and procalcitonin in patients with COVID-19. Journal of Clinical Virology 127 (2020) 104370.

18. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. М. 2009. 800 с.

19. Ashra F, Chen R, Kang XL, Chiang KJ, Pien LC, Jen HJ, Liu D, Hsiao SS, Chou KR. Effectiveness of prone position in acute respiratory distress syndrome and moderating factors of obesity class and treatment durations for COVID-19 patients: A meta-analysis. Intensive Crit Care Nurs. 2022 Oct;72:103257. doi: 10.1016/j.iccn.2022.103257. Epub 2022 Apr 11. PMID: 35672215; PMCID: PMC8995327.

20. Li J, Luo J, Pavlov I, Perez Y, Tan W, Roca O, Tavernier E, Kharat A, McNicholas B, Ibarra-Estrada M, Vines DL, Bosch NA, Rampon G, Simpson SQ, Walkey AJ, Fralick M, Verma A, Razak F, Harris T, Laffey JG, Guerin C, Ehrmann S; Awake Prone Positioning Meta-Analysis Group. Awake prone positioning for non-intubated patients with COVID-19-related acute hypoxaemic respiratory failure: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med. 2022 Jun;10(6):573-583. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00043-1. Epub 2022 Mar 16. PMID: 35305308; PMCID: PMC8926412.

21. Заболотских И.Б., Киров М.Ю., Лебединский К.М., Проценко Д.Н., Авдеев С.Н., Андреенко А.А., Арсентьев Л.В., Афончиков В.С., Афуков И.И., Белкин А.А., Боева Е.А., Буланов А.Ю., Васильев Я.И., Власенко А.В., Горбачев В.И., Григорьев Е.В., Григорьев С.В., Грицан А.И., Еременко А.А., Ершов Е.Н.,

Замятин М.Н., Иванова Г.Е., Кузовлев А.Н., Куликов А.В., Лахин Р.Е., Лейдерман И.Н., Ленькин А.И., Мазурок В.А., Мусаева Т.С., Николаенко Э.М., Орлов Ю.П., Петриков С.С., Ройтман Е.В., Роненсон А.М., Смёткин А.А., Соколов А.А., Степаненко С.М., Субботин В.В., Ушакова Н.Д., Хороненко В.Э., Царенко С.В., Шифман Е.М., Шукевич Д.Л., Щеголев А.В., Ярошецкий А.И., Ярустовский М.Б. Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Методические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов». Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2022;1:5-140. https://doi.org/10.21320/1818-474X-2022-1-5-140.

22. Авдеев С.Н. Важность использования неинвазивной вентиляции легких при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Национальное здравоохранение. 2020; 1 (1): 33-38.

23. Bellani G, Grasselli G, Cecconi M, Antolini L, Borelli M, De Giacomi F, Bosio G, Latronico N, Filippini M, Gemma M, Giannotti C, Antonini B, Petrucci N, Zerbi SM, Maniglia P, Castelli GP, Marino G, Subert M, Citerio G, Radrizzani D, Mediani TS, Lorini FL, Russo FM, Faletti A, Beindorf A, Covello RD, Greco S, Bizzarri MM, Ristagno G, Mojoli F, Pradella A, Severgnini P, Da Macalle M, Albertin A, Ranieri VM, Rezoagli E, Vitale G, Magliocca A, Cappelleri G, Docci M, Aliberti S, Serra F, Rossi E, Valsecchi MG, Pesenti A, Foti G. Noninvasive Ventilatory Support of Patients with COVID-19 outside the Intensive Care Units (WARd-COVID). Ann Am Thorac Soc. 2021 Jun; 18(6):1020-1026. doi: 10.1513/AnnalsATS.202008-1080OC. PMID: 33395553; PMCID: PMC8456729.

24. Avdeev SN, Yaroshetskiy AI, Tsareva NA, Merzhoeva ZM, Trushenko NV, Nekludova GV, Chikina SY. Noninvasive ventilation for acute hypoxemic respiratory failure in patients with COVID-19. Am J Emerg Med. 2021 Jan;39:154-157. doi: 10.1016/j.ajem.2020.09.075. Epub 2020 Oct 1. PMID: 33067061; PMCID: PMC7527350.

25. Combes A, Hajage D, Capellier G, Demoule A, Lavoue S, Guervilly C, Da Silva D, Zafrani L, Tirot P, Veber B, Maury E, Levy B, Cohen Y, Richard C, Kalfon P,

Bouadma L, Mehdaoui H, Beduneau G, Lebreton G, Brochard L, Ferguson ND, Fan E, Slutsky AS, Brodie D, Mercat A; EOLIA Trial Group, REVA, and ECMONet. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med. 2018 May 24;378(21):1965-1975. doi: 10.1056/NEJMoa1800385. PMID: 29791822.

26. Ong CWM, Migliori GB, Raviglione M, MacGregor-Skinner G, Sotgiu G, Alffenaar JW, Tiberi S, Adlhoch C, Alonzi T, Archuleta S, Brusin S, Cambau E, Capobianchi MR, Castilletti C, Centis R, Cirillo DM, D'Ambrosio L, Delogu G, Esposito SMR, Figueroa J, Friedland JS, Ho BCH, Ippolito G, Jankovic M, Kim HY, Rosales Klintz S, Ködmön C, Lalle E, Leo YS, Leung CC, Märtson AG, Melazzini MG, Najafi Fard S, Penttinen P, Petrone L, Petruccioli E, Pontali E, Saderi L, Santin M, Spanevello A, van Crevel R, van der Werf MJ, Visca D, Viveiros M, Zellweger JP, Zumla A, Goletti D. Epidemic and pandemic viral infections: impact on tuberculosis and the lung: A consensus by the World Association for Infectious Diseases and Immunological Disorders (WAidid), Global Tuberculosis Network (GTN), and members of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases Study Group for Mycobacterial Infections (ESGMYC). Eur Respir J. 2020 Oct 1;56(4):2001727. doi: 10.1183/13993003.01727-2020. PMID: 32586885; PMCID: PMC7527651.

27. Sinitsyn EA, Smolyakova EV, Kamyshanov SS, Zykov KA. COVID-19: an Update on the Modern Etiotropic Therapy Methods for the New Coronavirus Infection. Journal of Clinical Practice. 2023;14(3):95-102. doi: https://doi.org/10.17816/clinpract473 52.

28. Coomes EA, Haghbayan H. Favipiravir, an antiviral for COVID-19? J Antimicrob Chemother. 2020 Jul 1;75(7):2013-2014. doi: 10.1093/jac/dkaa171. PMID: 32417899; PMCID: PMC7239147.

29. Khamis F, Al Naabi H, Al Lawati A, Ambusaidi Z, Al Sharji M, Al Barwani U, Pandak N, Al Balushi Z, Al Bahrani M, Al Salmi I, Al-Zakwani I. Randomized controlled open label trial on the use of favipiravir combined with inhaled interferon beta-1b in hospitalized patients with moderate to severe COVID-19 pneumonia. Int J

Infect Dis. 2021 Jan;102:538-543. doi: 10.1016/j.ijid.2020.11.008. Epub 2020 Nov 9. PMID: 33181328; PMCID: PMC7833906.

30. WHO Living guideline: Drugs to prevent COVID-19. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-prophylaxes-2021-1 (Date of access: 29.09.2022).

31. Gupta T, Thakkar P, Kalra B, Kannan S. Hydroxychloroquine in the treatment of coronavirus disease 2019: Rapid updated systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2022 Mar;32(2):e2276. doi: 10.1002/rmv.2276. Epub 2021 Jul 10. PMID: 34245622; PMCID: PMC8420202.

32. Балыкова Л.А., Грановская М.В., Заславская К.Я., Симакина Е.Н., Агафьина А.С., Иванова А.Ю., Колонтарев К.Б., Пушкарь Д.Ю. Новые возможности направленной противовирусной терапии COVID-19: результаты многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата Арепливир // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 3. С. 16-29.

33. Руженцова Т.А., Чухляев П.В., Хавкина Д.А.,1 Гарбузов А.А., Плоскирева А.А., Осешнюк Р.А., Солуянова Т.Н., Шестакова И.В., Вафин А.Ю., Дмитрикова Е.П., Мустафаев Д.М., Домостроева Т.Н., Отпущенникова М.В., Покровский К.А., Русанова М.Г., Быстрицкий Д.А., Маркова Т.Н., Каплун Е.А., Петина Д.В., Костина Н.Е., Лесина В.С., Щербак С.Г., Агафьина А.С., Брук, Ю.Ф., Бронов О.Ю., Шульц Е.И., Красавина Э.Н., Самсонов М.Ю., Зинченко А.В., Никольская М.В., Разживина В. А., Филон О.В. Эффективность и безопасность применения фавипиравира в комплексной терапии COVID-19 легкого и среднетяжелого течения // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 4. С. 00-00.

34. Lan SH, Lai CC, Chang SP, Lu LC, Hung SH, Lin WT. Favipiravir-based treatment for outcomes of patients with COVID-19: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Expert Rev Clin Pharmacol. 2022 Jun;15(6):759-766. doi: 10.1080/17512433.2022.2078701. Epub 2022 May 30. PMID: 35579014.

35. Hung DT, Ghula S, Aziz JMA, Makram AM, Tawfik GM, Abozaid AA, Pancharatnam RA, Ibrahim AM, Shabouk MB, Turnage M, Nakhare S, Karmally Z, Kouz B, Le TN, Alhijazeen S, Phuong NQ, Ads AM, Abdelaal AH, Nam NH, Iiyama T, Kita K, Hirayama K, Huy NT. The efficacy and adverse effects of favipiravir on patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis of published clinical trials and observational studies. Int J Infect Dis. 2022 Jul;120:217-227. doi: 10.1016/j.ijid.2022.04.035. Epub 2022 Apr 22. PMID: 35470021; PMCID: PMC9023375.

36. Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A, Feldt T, Green G, Green ML, Lescure FX, Nicastri E, Oda R, Yo K, Quiros-Roldan E, Studemeister A, Redinski J, Ahmed S, Bernett J, Chelliah D, Chen D, Chihara S, Cohen SH, Cunningham J, D'Arminio Monforte A, Ismail S, Kato H, Lapadula G, L'Her E, Maeno T, Majumder S, Massari M, Mora-Rillo M, Mutoh Y, Nguyen D, Verweij E, Zoufaly A, Osinusi AO, DeZure A, Zhao Y, Zhong L, Chokkalingam A, Elboudwarej E, Telep L, Timbs L, Henne I, Sellers S, Cao H, Tan SK, Winterbourne L, Desai P, Mera R, Gaggar A, Myers RP, Brainard DM, Childs R, Flanigan T. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Jun 11;382(24):2327-2336. doi: 10.1056/NEJMoa2007016. Epub 2020 Apr 10. PMID: 32275812; PMCID: PMC7169476.

37. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R, Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz-Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; ACTT-1 Study Group Members. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 -Final Report. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1813-1826. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. Epub 2020 Oct 8. PMID: 32445440; PMCID: PMC7262788.

38. Kaka AS, MacDonald R, Greer N, Vela K, Duan-Porter W, Obley A, Wilt TJ. Major Update: Remdesivir for Adults With COVID-19 : A Living Systematic Review and Meta-analysis for the American College of Physicians Practice Points. Ann Intern Med. 2021 May;174(5):663-672. doi: 10.7326/M20-8148. Epub 2021 Feb 9. Update in: Ann Intern Med. 2021 Dec;174(12):W114-W115. Update in: Ann Intern Med. 2022 May;175(5):701-709. Erratum in: Ann Intern Med. 2021 Mar 16;: Erratum in: Ann Intern Med. 2022 Mar;175(3):458. PMID: 33560863; PMCID: PMC7901604.

39. Beckerman R, Gori A, Jeyakumar S, Malin JJ, Paredes R, Povoa P, Smith NJ, Teixeira-Pinto A. Remdesivir for the treatment of patients hospitalized with COVID-19 receiving supplemental oxygen: a targeted literature review and meta-analysis. Sci Rep. 2022 Jun 10;12(1):9622. doi: 10.1038/s41598-022-13680-6. PMID: 35688854; PMCID: PMC9186282.

40. Lai CC, Wang YH, Chen KH, Chen CH, Wang CY. The Clinical Efficacy and Safety of Anti-Viral Agents for Non-Hospitalized Patients with COVID-19: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Viruses. 2022 Aug 2;14(8):1706. doi: 10.3390/v14081706. PMID: 36016328; PMCID: PMC9415971.

41. Hudecova IMJCGKMPL. Triazavirin might be the new hope to fight Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Ceska Slov Farm. 2021 Spring;70(1):18-25. English. PMID: 34237949.

42. Wu X, Yu K, Wang Y, Xu W, Ma H, Hou Y, Li Y, Cai B, Zhu L, Zhang M, Hu X, Gao J, Wang Y, Qin H, Wang W, Zhao M, Wu X, Zhang Y, Li L, Li K, Du Z, Mol BWJ, Yang B. Efficacy and Safety of Triazavirin Therapy for Coronavirus Disease 2019: A Pilot Randomized Controlled Trial. Engineering (Beijing). 2020 Oct;6(10):1185-1191. doi: 10.1016/j.eng.2020.08.011. Epub 2020 Sep 8. PMID: 32923016; PMCID: PMC7476906.

43. Сабитов А.У., Белоусов В.В., Един А.С., Олейниченко Е.В., Гладунова Е.П., Тихонова Е.П., Кузьмина Т.Ю., Калинина Ю.С., Сорокин П.В. Практический опыт применения препарата Риамиловир в лечении пациентов с COVID-19

средней степени тяжести. Антибиотики и Химиотерапия. 2020;65(7-8):27-30. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-7-8-27-30.

44. Анциферов М.Б., Аронов Л.С., Белевский А.С. и др. Клинический протокол лечения больных новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), находящихся на стационарном лечении в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы. Под редакцией А. И. Хрипуна. - М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», 2020. - 28 с.: ил.

45. Khaitov M, Nikonova A, Shilovskiy I, Kozhikhova K, Kofiadi I, Vishnyakova L, Nikolskii A, Gattinger P, Kovchina V, Barvinskaia E, Yumashev K, Smirnov V, Maerle A, Kozlov I, Shatilov A, Timofeeva A, Andreev S, Koloskova O, Kuznetsova N, Vasina D, Nikiforova M, Rybalkin S, Sergeev I, Trofimov D, Martynov A, Berzin I, Gushchin V, Kovalchuk A, Borisevich S, Valenta R, Khaitov R, Skvortsova V. Silencing of SARS-CoV-2 with modified siRNA-peptide dendrimer formulation. Allergy. 2021 Sep;76(9):2840-2854. doi: 10.1111/all.14850. Epub 2021 May 10. PMID: 33837568; PMCID: PMC8251148.

46. Huang D, Yu H, Wang T, Yang H, Yao R, Liang Z. Efficacy and safety of umifenovir for coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and metaanalysis. J Med Virol. 2021 Jan;93(1):481-490. doi: 10.1002/jmv.26256. Epub 2020 Jul 14. PMID: 32617989; PMCID: PMC7361300.

47. Rajendran K, Krishnasamy N, Rangarajan J, Rathinam J, Natarajan M, Ramachandran A. Convalescent plasma transfusion for the treatment of COVID-19: Systematic review. J Med Virol. 2020 Sep;92(9):1475-1483. doi: 10.1002/jmv.25961. Epub 2020 May 12. PMID: 32356910; PMCID: PMC7267113.

48. Brown BL, McCullough J. Treatment for emerging viruses: Convalescent plasma and COVID-19. Transfus Apher Sci. 2020 Jun;59(3):102790. doi: 10.1016/j.transci.2020.102790. Epub 2020 Apr 20. PMID: 32345485; PMCID: PMC7194745.

49. Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis. J Med Virol. 2020 Apr;92(4):418-423. doi: 10.1002/jmv.25681. Epub

2020 Feb 7. Erratum in: J Med Virol. 2020 0ct;92(10):2249. PMID: 31967327; PMCID: PMC7167049.

50. Zhao Q, He Y. Challenges of Convalescent Plasma Therapy on COVID-19. J Clin Virol. 2020 Jun;127:104358. doi: 10.1016/j.jcv.2020.104358. Epub 2020 Apr 10. PMID: 32305026; PMCID: PMC7146649.

51. Baklaushev VP, Averyanov AV, Sotnikova AG, et al. Safety and efficacy of convalescent plasma for COVID-19: The preliminary results of a clinical trial. J Clin Pract. 2020;11(2):38-50. doi: 10.17816/clinpract35168.

52. Axfors C, Janiaud P, Schmitt AM, et al. Association between convalescent plasma treatment and mortality in COVID-19: A collaborative systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. BMC Infect Dis. 2021;21(1): 1170. doi: 10.1186/s12879-021 -06829-7.

53. Qian Z, Zhang Z, Ma H, Shao S, Kang H, Tong Z. The efficiency of convalescent plasma in COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Front Immunol. 2022 Jul 28;13:964398. doi: 10.3389/fimmu.2022.964398. PMID: 35967398; PMCID: PMC9366612.

54. Tayyar R, Wong LK, Dahlen A, et al. High-titer post-vaccine COVID-19 convalescent plasma for immunocompromised patients during the first Omicron surge. Transpl Infect Dis. 2023;25(2):e14055. doi: 10.1111/tid.14055.

55. Bruzzesi E, Ranzenigo M, Castagna A, Spagnuolo V. Neutralizing monoclonal antibodies for the treatment and prophylaxis of SARS-CoV-2 infection. New Microbiol.

2021 Jul;44(3):135-144. PMID: 34783348.

56. Takashita E, Yamayoshi S, Simon V, van Bakel H, Sordillo EM, Pekosz A, Fukushi S, Suzuki T, Maeda K, Halfmann P, Sakai-Tagawa Y, Ito M, Watanabe S, Imai M, Hasegawa H, Kawaoka Y. Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Omicron BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 Subvariants. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):468-470. doi: 10.1056/NEJMc2207519. Epub 2022 Jul 20. PMID: 35857646; PMCID: PMC9342381.

57. Pei L, Zhang S, Huang L, Geng X, Ma L, Jiang W, Li W, Chen D. Antiviral agents, glucocorticoids, antibiotics, and intravenous immunoglobulin in 1142 patients

with coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. Pol Arch Intern Med. 2020 Sep 30;130(9):726-733. doi: 10.20452/pamw.15543. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32749826.

58. Xiang HR, Cheng X, Li Y, Luo WW, Zhang QZ, Peng WX. Efficacy of IVIG (intravenous immunoglobulin) for corona virus disease 2019 (COVID-19): A metaanalysis. Int Immunopharmacol. 2021 Jul;96:107732. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107732. Epub 2021 Apr 30. PMID: 34162133; PMCID: PMC8084608.

59. Stiehm ER. Adverse effects of human immunoglobulin therapy. Transfus Med Rev. 2013 Jul;27(3):171-8. doi: 10.1016/j.tmrv.2013.05.004. Epub 2013 Jul 6. PMID: 23835249.

60. Marcolino MS, Meira KC, Guimaraes NS, Motta PP, Chagas VS, Kelles SMB, de Sa LC, Valacio RA, Ziegelmann PK. Systematic review and meta-analysis of ivermectin for treatment of COVID-19: evidence beyond the hype. BMC Infect Dis. 2022 Jul 23;22(1):639. doi: 10.1186/s12879-022-07589-8. PMID: 35870876; PMCID: PMC9308124.

61. Min JY, Jang YJ. Macrolide therapy in respiratory viral infections. Mediators Inflamm. 2012;2012:649570. doi: 10.1155/2012/649570. Epub 2012 Jun 6. PMID: 22719178; PMCID: PMC3375106.

62. Lee N, Wong CK, Chan MCW, Yeung ESL, Tam WWS, Tsang OTY, Choi KW, Chan PKS, Kwok A, Lui GCY, Leung WS, Yung IMH, Wong RYK, Cheung CSK, Hui DSC. Anti-inflammatory effects of adjunctive macrolide treatment in adults hospitalized with influenza: A randomized controlled trial. Antiviral Res. 2017 Aug;144:48-56. doi: 10.1016/j.antiviral.2017.05.008. Epub 2017 May 20. PMID: 28535933.

63. Tran DH, Sugamata R, Hirose T, Suzuki S, Noguchi Y, Sugawara A, Ito F, Yamamoto T, Kawachi S, Akagawa KS, Ömura S, Sunazuka T, Ito N, Mimaki M, Suzuki K. Azithromycin, a 15-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A(H1N1)pdm09 virus infection by interfering with virus internalization process. J

Antibiot (Tokyo). 2019 Oct;72(10):759-768. doi: 10.1038/s41429-019-0204-x. Epub

2019 Jul 12. PMID: 31300721.

64. Bosseboeuf E, Aubry M, Nhan T, Pina JJ, Rolain JM, Raoult D, Musso D. Azithromycin inhibits the replication Zika virus. J Antivir Antietrovir. 2018; 10:6-11.

65. Madrid PB, Panchal RG, Warren TK, Shurtleff AC, Endsley AN, Green CE, Kolokoltsov A, Davey R, Manger ID, Gilfillan L, Bavari S, Tanga MJ. Evaluation of Ebola Virus Inhibitors for Drug Repurposing. ACS Infect Dis. 2015 Jul 10;1(7):317-26. doi: 10.1021/acsinfecdis.5b00030. Epub 2015 May 11. PMID: 27622822.

66. Tsaganos T., Raftogiannis M., Pratikaki M., Christodoulou S., Kotanidou A., Papadomichelakis E., Armaganidis A., Routsi C., Giamarellos-Bourboulis E.J. Clarithromycin Leads to Long-Term Survival and Cost Benefit in Ventilator-Associated Pneumonia and Sepsis. Antimicrob Agents Chemother. 2016 May 23; 60 (6): 36403646. doi: 10.1128/AAC.02974-15. PMID: 27044546; PMCID: PMC4879428.

67. Bajpai J, Pradhan A, Verma AK, Kant S. Use of hydroxychloroquine and azithromycin combination to treat the COVID-19 infection. World J Exp Med. 2022 May 20;12(3):44-52. doi: 10.5493/wjem.v12.i3.44. PMID: 35765514; PMCID: PMC9168786.

68. Ayerbe L, Risco-Risco C, Forgnone I, Perez-Pinar M, Ayis S. Azithromycin in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2022 Feb 2;77(2):303-309. doi: 10.1093/jac/dkab404. PMID: 34791330; PMCID: PMC8690025.

69. Rashad A, Nafady A, Hassan MH, Mansour H, Taya U, Bazeed SES, Aref ZF, Sayed MAA, Nafady-Hego H, Abdelmaksoud AA. Therapeutic efficacy of macrolides in management of patients with mild COVID-19. Sci Rep. 2021 Aug 11;11(1): 16361. doi: 10.1038/s41598-021-95900-z. PMID: 34381155; PMCID: PMC8357809.

70. Malik I, Kovac G, Padrtova T, Hudecova L. Ingavirin might be a promising agent to combat Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Ceska Slov Farm.

2020 Summer;69(3): 107-111. English. PMID: 32972153.

71. Малявин А.Г., Крихели Н.И., Рогова И.В., Асадулин П.О., Кучер С.А., Харьковский В.А. Терапия пациентов с COVID-19: результаты оценки

эффективности и безопасности включения препарата Ингавирин® в схему рекомендованной стандартной терапии в реальной клинической практике. Терапия. РНМОТ. 2021, https: //therapy-j ournal .ru/ru/archive/article/40428.

72. Russell B, Moss C, Rigg A, Van Hemelrijck M. COVID-19 and treatment with NSAIDs and corticosteroids: should we be limiting their use in the clinical setting? Ecancermedicalscience. 2020 Mar 30;14:1023. doi: 10.3332/ecancer.2020.1023. PMID: 32256706; PMCID: PMC7105332.

73. Yang Z, Liu J, Zhou Y, Zhao X, Zhao Q, Liu J. The effect of corticosteroid treatment on patients with coronavirus infection: a systematic review and meta-analysis. J Infect. 2020 Jul;81(1):e13-e20. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.062. Epub 2020 Apr 10. PMID: 32283144; PMCID: PMC7195158.

74. Zhou W, Liu Y, Tian D, Wang C, Wang S, Cheng J, Hu M, Fang M, Gao Y. Potential benefits of precise corticosteroids therapy for severe 2019-nCoV pneumonia. Signal Transduct Target Ther. 2020 Feb 21;5(1):18. doi: 10.1038/s41392-020-0127-9. PMID: 32296012; PMCID: PMC7035340.

75. Ma S, Xu C, Liu S, Sun X, Li R, Mao M, Feng S, Wang X. Efficacy and safety of systematic corticosteroids among severe COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Signal Transduct Target Ther. 2021 Feb 21;6(1):83. doi: 10.1038/s41392-021-00521-7. PMID: 33612824; PMCID: PMC7897363.

76. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, Staplin N, Brightling C, Ustianowski A, Elmahi E, Prudon B, Green C, Felton T, Chadwick D, Rege K, Fegan C, Chappell LC, Faust SN, Jaki T, Jeffery K, Montgomery A, Rowan K, Juszczak E, Baillie JK, Haynes R, Landray MJ. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):693-704. doi: 10.1056/NEJMoa2021436.

77. COVID STEROID 2 Trial Group, Munch MW, Myatra SN, Vijayaraghavan BKT, Saseedharan S, Benfield T, Wahlin RR, Rasmussen BS, Andreasen AS, Poulsen LM, Cioccari L, Khan MS, Kapadia F, Divatia JV, Brachner AC, Bestle MH, Helleberg M, Michelsen J, Padmanaban A, Bose N, M0ller A, Borawake K, Kristiansen KT,

Shukla U, Chew MS, Dixit S, Ulrik CS, Amin PR, Chawla R, Wamberg CA, Shah MS, Darfelt IS, J0rgensen VL, Smitt M, Granholm A, Kj^r MN, M0ller MH, Meyhoff TS, Vesterlund GK, Hammond NE, Micallef S, Bassi A, John O, Jha A, Cronhjort M, Jakob SM, Gluud C, Lange T, Kadam V, Marcussen KV, Hollenberg J, Hedman A, Nielsen H, Schj0rring OL, Jensen MQ, Leistner JW, Jonassen TB, Kristensen CM, Clapp EC, Hjorts0 CJS, Jensen TS, Halstad LS, Bak ERB, Zaabalawi R, Metcalf-Clausen M, Abdi S, Hatley EV, Aksnes TS, Gleipner-Andersen E, Alarcon AF, Yamin G, Heymowski A, Berggren A, La Cour K, Weihe S, Pind AH, Engstrem J, Jha V, Venkatesh B, Perner A. Effect of 12 mg vs 6 mg of Dexamethasone on the Number of Days Alive Without Life Support in Adults With COVID-19 and Severe Hypoxemia: The COVID STEROID 2 Randomized Trial. JAMA. 2021 Nov 9;326(18):1807-1817. doi: 10.1001/jama.2021.18295. Erratum in: JAMA. 2021 Dec 14;326(22):2333. Erratum in: JAMA. 2022 Jan 18;327(3):286. PMID: 34673895; PMCID: PMC8532039.

78. Jamaati H, Hashemian SM, Farzanegan B, Malekmohammad M, Tabarsi P, Marjani M, Moniri A, Abtahian Z, Haseli S, Mortaz E, Dastan A, Mohamadnia A, Vahedi A, Monjazebi F, Yassari F, Fadaeizadeh L, Saffaei A, Dastan F. No clinical benefit of high dose corticosteroid administration in patients with COVID-19: A preliminary report of a randomized clinical trial. Eur J Pharmacol. 2021 Apr 15;897:173947. doi: 10.1016/j.ejphar.2021.173947. Epub 2021 Feb 16. PMID: 33607104; PMCID: PMC7885705.

79. Oganesyan A, Menzulin R, Surovoy Y, Nikiforchin A, Zykov K. Target Groups for a Short Dexamethasone Course among Critically Ill COVID-19 Patients. Crit Care Res Pract. 2021 Jul 16;2021:5557302. doi: 10.1155/2021/5557302. PMID: 34877019; PMCID: PMC8645403.

80. Jung C, Wernly B, Fj0lner J, Bruno RR, Dudzinski D, Artigas A, Bollen Pinto B, Schefold JC, Wolff G, Kelm M, Beil M, Sigal S, van Heerden PV, Szczeklik W, Czuczwar M, Elhadi M, Joannidis M, Oeyen S, Zafeiridis T, Marsh B, Andersen FH, Moreno R, Cecconi M, Leaver S, Boumendil A, De Lange DW, Guidet B, Flaatten H; and the COVIP study group. Steroid use in elderly critically ill COVID-19 patients. Eur

Respir J. 2021 Oct 7;58(4):2100979. doi: 10.1183/13993003.00979-2021. PMID: 34172464; PMCID: PMC8246007.

81. Chen CH, Wang CY, Wang YH, Chen CY, Chen KH, Lai CC, Wei YF, Fu PK. The effect of inhaled corticosteroids on the outcomes of patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Expert Rev Clin Pharmacol. 2022 May;15(5):593-600. doi: 10.1080/17512433.2022.2094769. Epub 2022 Jul 10. PMID: 35786288.

82. Визель А.А., Сагьдиева М.К., Визель И.Ю., Яркаева Ф.Ф., & Визель Л.А. (2021). ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГАЛЯЦИЙ БУДЕСОНИДА НА РАННИХ СРОКАХ COVID-19 ЛЕГКОГО ТЕЧЕНИЯ. Практическая пульмонология, (3), 16-20. doi: 10.24412/2409-6636-2021-12417.

83. Sanofi press releases. 2020 Apr 27. Sanofi and Regeneron provide update on U.S. Phase 2/3 adaptive-designed trial in hospitalized COVID-19 patients. Available from: https://bit.ly/3f24XnG (Date of access: 30.09.2022).

84. Lomakin NV, Bakirov BA, Protsenko DN, Mazurov VI, Musaev GH, Moiseeva OM, Pasechnik ES, Popov VV, Smolyarchuk EA, Gordeev IG, Gilyarov MY, Fomina DS, Seleznev AI, Linkova YN, Dokukina EA, Eremeeva AV, Pukhtinskaia PS, Morozova MA, Zinkina-Orikhan AV, Lutckii AA. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm Res. 2021 Dec;70(10-12):1233-1246. doi: 10.1007/s00011-021-01507-5. Epub 2021 Sep 29. PMID: 34586459; PMCID: PMC8479713.

85. Тавлуева Е.В., Иванов И.Г., Лыткина К.А. и др. Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике. Клин фармакол тер 2021;30(3):31-7 [Tavlueva EV, Ivanov IG, Lytkina KA, et al. Levilimab in patients with COVID-19 in real-life practice. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2021;30(3):31-37 (In Russ.)].

86. Furlow B. COVACTA trial raises questions about tocilizumab's benefit in COVID-19. Lancet Rheumatol. 2020 0ct;2(10):e592. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30313-1. Epub 2020 Sep 9. PMID: 32929415; PMCID: PMC7480990.

87. Snow TAC, Saleem N, Ambler G, et al. Tocilizumab in COVID-19: a metaanalysis, trial sequential analysis, and meta-regression of randomized-controlled trials. Intensive Care Med. 2021 Jun;47(6):641-652. doi: 10.1007/s00134-021-06416-z.

88. Selvaraj V, Khan MS, Bavishi C, et al. Tocilizumab in Hospitalized Patients with COVID-19: A Meta Analysis of Randomized Controlled Trials. Lung. 2021 Jun;199(3):239-248. doi: 10.1007/s00408-021-00451-9.

89. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10285):1637-1645. doi:10.1016/S0140-6736(21)00676-0.

90. Ганюкова Н.Г., Ликстанов М.И., Косинова М.В., Кушнир И.Н., Мозес В.Г., Мозес К.Б. Эффективность таргетной терапии ингибитором ИЛ-6 (олокизумаб) в купировании гипервоспаления при среднетяжелой пневмонии, обусловленной вирусом SARSCOV-2. Фундаментальная и клиническая медицина. 2020; 5(4): 813. https://doi.org/10.23946/2500-0764-2020-5-4-8-13.

91. Audemard-Verger A, Le Gouge A, Pestre V, Courjon J, Langlois V, Vareil MO, Devaux M, Bienvenu B, Leroy V, Goulabchand R, Colombain L, Bigot A, Guimard T, Douadi Y, Urbanski G, Faucher JF, Maulin L, Lioger B, Talarmin JP, Groh M, Emmerich J, Deriaz S, Ferreira-Maldent N, Cook AR, Lengellé C, Bourgoin H, Mekinian A, Aouba A, Maillot F, Caille A. Efficacy and safety of anakinra in adults presenting deteriorating respiratory symptoms from COVID-19: A randomized controlled trial. PLoS One. 2022 Aug 4;17(8):e0269065. doi: 10.1371/journal.pone.0269065. PMID: 35925914; PMCID: PMC9351999.

92. Atluri K, Aimlin I, Arora S. Current Effective Therapeutics in Management of COVID-19. J Clin Med. 2022 Jul 1;11(13):3838. doi: 10.3390/jcm11133838. PMID: 35807123; PMCID: PMC9267414.

93. Ao G, Wang Y, Li A, Tran C, Yang Q. The effect of canakinumab on clinical outcomes in patients with COVID-19: A meta-analysis. J Infect. 2022 Jun;84(6):834-

872. doi: 10.1016/j.jinf.2022.03.011. Epub 2022 Mar 14. PMID: 35301014; PMCID: PMC8920470.

94. Patoulias, Dimitrios et al. "Janus kinase inhibitors and major COVID-19 outcomes: time to forget the two faces of Janus! A meta-analysis of randomized controlled trials." Clinical rheumatology vol. 40,11 (2021): 4671-4674. doi: 10.1007/s10067-021-05884-4.

95. RECOVERY Collaborative Group. Baricitinib in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial and updated meta-analysis. Lancet. 2022 Jul 30;400(10349):359-368. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01109-6. PMID: 35908569; PMCID: PMC9333998.

96. Moores LK, Tritschler T, Brosnahan S, Carrier M, Collen JF, Doerschug K, Holley AB, Iaccarino J, Jimenez D, LeGal G, Rali P, Wells P. Thromboprophylaxis in Patients With COVID-19: A Brief Update to the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2022 Jul;162(1):213-225. doi: 10.1016/j.chest.2022.02.006. Epub 2022 Feb 12. PMID: 35167861; PMCID: PMC8839802.

97. Zeng J, Liu F, Wang Y, Gao M, Nasr B, Lu C, Zhang Q. The effect of previous oral anticoagulant use on clinical outcomes in COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Am J Emerg Med. 2022 Apr;54:107-110. doi: 10.1016/j.ajem.2022.01.059. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35152118; PMCID: PMC8810267.

98. Tunjungputri RN, Tetrasiwi EN, Mulansari NA, Harimurti K, Nelwan EJ. Parenteral and Oral Anticoagulant Treatment for Hospitalized and Post-Discharge COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Acta Med Indones. 2022 Apr;54(2): 190-209. PMID: 35818663.

99. Valeriani E, Porfidia A, Ageno W, Spoto S, Pola R, Di Nisio M. High-dose versus low-dose venous thromboprophylaxis in hospitalized patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Intern Emerg Med. 2022 Sep;17(6):1817-1825. doi: 10.1007/s11739-022-03004-x. Epub 2022 Jun 27. PMID: 35759185; PMCID: PMC9244067.

100. Loffredo L, Di Castelnuovo A, Chiariello GA, Pignatelli P, Violi F. Full versus prophylactic-intermediate doses of anticoagulants in COVID-19: a meta-analysis. Haematologica. 2022 Aug 1;107(8):1933-1939. doi: 10.3324/haematol.2022.280652. PMID: 35354256.

101. Meng H, Sun Y, Lu J, Fu S, Meng Z, Scott M, Li Q. Exogenous surfactant may improve oxygenation but not mortality in adult patients with acute lung injury/acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis of 9 clinical trials. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2012 Oct;26(5):849-56. doi: 10.1053/j.jvca.2011.11.006. Epub 2012 Jan 20. PMID: 22265270.

102. Avdeev SN, Trushenko NV, Chikina SY, Tsareva NA, Merzhoeva ZM, Yaroshetskiy AI, Sopova VI, Sopova MI, Rosenberg OA, Schermuly RT, Kosanovic D. Beneficial effects of inhaled surfactant in patients with COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome. Respir Med. 2021 Aug-Sep;185:106489. doi: 10.1016/j.rmed.2021.106489. Epub 2021 May 29. PMID: 34087610; PMCID: PMC8163691.

103. Аверьянов А.В., Клыпа Т.В., Балионис О.И., Бычинин М.В., Черняк А.В., Троицкий А.В., Трифонова Е.В. Ингаляционный сурфактант при высокопоточной кислородотерапии у больных COVID-19: результаты ретроспективного анализа. Медицинский Совет. 2020;(17):75-80. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-17-75-80.

104. Suhail S, Zajac J, Fossum C, Lowater H, McCracken C, Severson N, Laatsch B, Narkiewicz-Jodko A, Johnson B, Liebau J, Bhattacharyya S, Hati S. Role of Oxidative Stress on SARS-CoV (SARS) and SARS-CoV-2 (COVID-19) Infection: A Review. Protein J. 2020 Dec;39(6):644-656. doi: 10.1007/s10930-020-09935-8. Epub 2020 Oct 26. PMID: 33106987; PMCID: PMC7587547.

105. Laforge M, Elbim C, Frere C, Hemadi M, Massaad C, Nuss P, Benoliel JJ, Becker C. Author Correction: Tissue damage from neutrophil-induced oxidative stress in COVID-19. Nat Rev Immunol. 2020 Sep;20(9):579. doi: 10.1038/s41577-020-00425-7. Erratum for: Nat Rev Immunol. 2020 Sep;20(9):515-516. PMID: 32778830; PMCID: PMC7416988.

106. Wang M, Wu T, Zuo Z, You Y, Yang X, Pan L, Hu Y, Luo X, Jiang L, Xia Z, Deng M. Evaluation of current medical approaches for COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMJ Support Palliat Care. 2021 Mar;11(1):45-52. doi: 10.1136/bmjspcare-2020-002554. Epub 2020 Sep 21. PMID: 32958501.

107. Patil AD, Kasabe PJ, Dandge PB. Pharmaceutical and nutraceutical potential of natural bioactive pigment: astaxanthin. Nat Prod Bioprospect. 2022 Jul 7;12(1):25. doi: 10.1007/s13659-022-00347-y. PMID: 35794254; PMCID: PMC9259778.

108. Mohammed Ali HSH, Altayb HN, Bayoumi AAM, El Omri A, Firoz A, Chaieb K. In silico screening of the effectiveness of natural compounds from algae as SARS-CoV-2 inhibitors: molecular docking, ADMT profile and molecular dynamic studies. J Biomol Struct Dyn. 2022 Mar 7:1-16. doi: 10.1080/07391102.2022.2046640. Epub ahead of print. PMID: 35253618.

109. Ao G, Li J, Yuan Y, Wang Y, Nasr B, Bao M, Gao M, Qi X. Intravenous vitamin C use and risk of severity and mortality in COVID-19: A systematic review and metaanalysis. Nutr Clin Pract. 2022 Apr;37(2):274-281. doi: 10.1002/ncp.10832. Epub 2022 Feb 11. PMID: 35148440; PMCID: PMC9088481.

110. Beran A, Mhanna M, Srour O, Ayesh H, Stewart JM, Hjouj M, Khokher W, Mhanna AS, Ghazaleh D, Khader Y, Sayeh W, Assaly R. Clinical significance of micronutrient supplements in patients with coronavirus disease 2019: A comprehensive systematic review and meta-analysis. Clin Nutr ESPEN. 2022 Apr;48:167-177. doi: 10.1016/j.clnesp.2021.12.033. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35331487; PMCID: PMC8755558.

111. Kwak SG, Choo YJ, Chang MC. The effectiveness of high-dose intravenous vitamin C for patients with coronavirus disease 2019: A systematic review and metaanalysis. Complement Ther Med. 2022 Mar;64:102797. doi: 10.1016/j.ctim.2021.102797. Epub 2021 Dec 22. PMID: 34953366; PMCID: PMC8692241.

112. D'Ecclesiis O, Gavioli C, Martinoli C, Raimondi S, Chiocca S, Miccolo C, Bossi P, Cortinovis D, Chiaradonna F, Palorini R, Faciotti F, Bellerba F, Canova S, Jemos C, Salé EO, Gaeta A, Zerbato B, Gnagnarella P, Gandini S. Vitamin D and SARS-CoV2

infection, severity and mortality: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2022 Jul 6;17(7):e0268396. doi: 10.1371/journal.pone.0268396. PMID: 35793346; PMCID: PMC9258852.

113. Mishra P, Parveen R, Bajpai R, Agarwal N. Vitamin D Deficiency and Comorbidities as Risk Factors of COVID-19 Infection: A Systematic Review and Metaanalysis. J Prev Med Public Health. 2022 Jul;55(4):321-333. doi: 10.3961/jpmph.21.640. Epub 2022 Jun 13. PMID: 35940187; PMCID: PMC9371781.

114. Tabatabaeizadeh SA. Zinc supplementation and COVID-19 mortality: a metaanalysis. Eur J Med Res. 2022 May 23;27(1):70. doi: 10.1186/s40001-022-00694-z. PMID: 35599332; PMCID: PMC9125011.

115. Lan SH, Lee HZ, Chao CM, Chang SP, Lu LC, Lai CC. Efficacy of melatonin in the treatment of patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Med Virol. 2022 May;94(5):2102-2107. doi: 10.1002/jmv.27595. Epub 2022 Jan 23. PMID: 35032042; PMCID: PMC9015545.

116. Menczel Schrire Z, Phillips CL, Chapman JL, Duffy SL, Wong G, D'Rozario AL, Comas M, Raisin I, Saini B, Gordon CJ, McKinnon AC, Naismith SL, Marshall NS, Grunstein RR, Hoyos CM. Safety of higher doses of melatonin in adults: A systematic review and meta-analysis. J Pineal Res. 2022 Mar;72(2):e12782. doi: 10.1111/jpi. 12782. Epub 2021 Dec 30. PMID: 34923676.

117. Mohamed Kamel GA, Harahsheh E, Hussein S. Diacerein ameliorates acetaminophen hepatotoxicity in rats via inhibiting HMGB1/TLR4/NF-kB and upregulating PPAR-y signal. Mol Biol Rep. 2022 Jul;49(7):5863-5874. doi: 10.1007/s11033-022-07366-5. Epub 2022 Apr 2. PMID: 35366176; PMCID: PMC8975726.

118. de Oliveira PG, Termini L, Durigon EL, Lepique AP, Sposito AC, Boccardo E. Diacerein: A potential multi-target therapeutic drug for COVID-19. Med Hypotheses. 2020 Nov;144:109920. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109920. Epub 2020 Jun 1. PMID: 32534337; PMCID: PMC7263256.

119. Duarte MBO, Leal F, Argenton JLP, Carvalheira JBC. Outcomes of COVID-19 Patients under Cytotoxic Cancer Chemotherapy in Brazil. Cancers (Basel). 2020 Nov

24;12(12):3490. doi: 10.3390/cancers12123490. PMID: 33255220; PMCID: PMC7760330.

120. Цветов В.М., Бурашникова И.С., Сычев Д.А., Поддубная И.В. Возможность и перспективы применения препаратов из группы цитостатиков у пациентов с COVID-19 на примере циклофосфамида. DOI: https://dx.doi.Org/10.18565/pharmateca.2021.1.10-13.

121. Revannasiddaiah S., et al. A potential role for cyclophosphamide in the mitigation of acute respiratory distress syndrome among patients with SARS-CoV-2. Med. Hypoth. 2020; 144:109850. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109850.

122. Filimonova EV, Davydova LA, Lysenko MA, Tsarenko SV. Interstitial inflammation and pulmonary fibrosis in COVID-19: The potential role of cytostatic therapy for severe lung injury. Respir Med Case Rep. 2022;38:101676. doi: 10.1016/j.rmcr.2022.101676. Epub 2022 May 27. PMID: 35663110; PMCID: PMC9135639.

123. Синицын Е.А., Зыкова А.А., Шамин Р.В., Рвачева А.В., Богатырева А.О., Шаповаленко Т.В., Марьин Г.Г., Зыков К.А. Эффективность и безопасность применения ингаляций ультра-низких доз мелфалана в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19. Acta biomedica scientifica. 2022; 7(2): 12-23. doi: 10.29413/ABS.2022-7.2.2

124. Krumbhaar EB: Role of the blood and bone marrow in certain forms of gas poisoning. Part I. JAMA 1919;72:39-41.

125. Colvin M. Cancer medicine / Eds. J.F.Holland et all. Philadelphia, 1993. P. 733754.

126. Зыков К.А., Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Клинико-иммунологические и морфологические изменения при терапии бронхиальной астмы иммунодепрессивными препаратами. Москва 2009г.

127. Melmon and Morrelli's "Clinical Pharmacology: Basic Principles in Therapeutics." /edited by Kenneth L. Melmon et al. Third edition. McGraw - Hill, Inc. Health Professions Division. New York, St. Louis. 1992 p.616-617

https://archive.Org/details/melmonmorrellisc00kenn/page/616/mode/2up?q=616 (Date of access: 30.09.2022).

128. Osterlund C, Lilliehôôk B, Ekstrand-Hammarstrôm B, Sandstrôm T, Bucht A. The nitrogen mustard melphalan activates mitogen-activated phosphorylated kinases (MAPK), nuclear factor-kappaB and inflammatory response in lung epithelial cells. J Appl Toxicol. 2005 Jul-Aug;25(4):328-37. doi: 10.1002/jat.1070. PMID: 16025434.

129. Подколзин А.А., Гуревич К.Г. Действие биологически активных веществ в малых дозах. М.: КМК, 2002, с.17, с.95-96.

130. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.Н. Рецепторы физиологически активных веществ Волгоград: Семь ветров, 1999, с.637.

131. Pukhalsky AL, Shmarina GV. Stimulatory and protective effects of alkylating agents applied in ultra-low concentrations. Pharmacology. 2001;62(3):129-32. doi: 10.1159/000056084. PMID: 11287812.

132. Hattori M, Okazaki H, Ishida Y, Onuma M, Kano S, Honjo T, Minato N. Expression of murine IL-2 receptor beta-chain on thymic and splenic lymphocyte subpopulations as revealed by the IL-2-induced proliferative response in human IL-2 receptor alpha-chain transgenic mice. J Immunol. 1990 May 15;144(10):3809-15. PMID: 2332632.

133. Suda T, Okazaki T, Naito Y, Yokota T, Arai N, Ozaki S, Nakao K, Nagata S. Expression of the Fas ligand in cells of T cell lineage. J Immunol. 1995 Apr 15;154(8):3806-13. PMID: 7706720.

134. Chinnaiyan AM, O'Rourke K, Tewari M, Dixit VM. FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis. Cell. 1995 May 19;81(4):505-12. doi: 10.1016/0092-8674(95)90071-3. PMID: 7538907.

135. Ройт А., Бростофф Дж. и др. Иммунология. - М.: Мир, 2000. - 182-183.

136. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Алёшкин В.А. // Бюл. экспер. биол. 2006. Т. 142, №10. С. 418.

137. Pukhalsky A, Shmarina G, Alioshkin V, Sabelnikov A. Alkylating drugs applied in non-cytotoxic doses as a novel compounds targeting inflammatory signal pathway.

Biochem Pharmacol. 2006 Nov 30;72(11):1432-8. doi: 10.1016/j.bcp.2006.03.008. Epub 2006 Mar 14. PMID: 16620792.

138. Fine A, Anderson NL, Rothstein TL, Williams MC, Gochuico BR. Fas expression in pulmonary alveolar type II cells. Am J Physiol. 1997 Jul;273(1 Pt 1):L64-71. doi: 10.1152/ajplung.1997.273.1 .L64. PMID: 9252541.

139. Sayama K, Yonehara S, Watanabe Y, Miki Y. Expression of Fas antigen on keratinocytes in vivo and induction of apoptosis in cultured keratinocytes. J Invest Dermatol. 1994 Sep;103(3):330-4. doi: 10.1111/1523-1747.ep12394858. PMID: 7521376.

140. Woolveridge I, de Boer-Brouwer M, Taylor MF, Teerds KJ, Wu FC, Morris ID. Apoptosis in the rat spermatogenic epithelium following androgen withdrawal: changes in apoptosis-related genes. Biol Reprod. 1999 Feb;60(2):461-70. doi: 10.1095/biolreprod60.2.461. PMID: 9916015.

141. Griffith TS, Brunner T, Fletcher SM, Green DR, Ferguson TA. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege. Science. 1995 Nov 17;270(5239): 1189-92. doi: 10.1126/science.270.5239.1189. PMID: 7502042.

142. Gochuico BR, Miranda KM, Hessel EM, De Bie JJ, Van Oosterhout AJ, Cruikshank WW, Fine A. Airway epithelial Fas ligand expression: potential role in modulating bronchial inflammation. Am J Physiol. 1998 Mar;274(3):L444-9. doi: 10.1152/ajplung.1998.274.3.L444. PMID: 9530181.

143. Kuwano K, Miyazaki H, Hagimoto N, Kawasaki M, Fujita M, Kunitake R, Kaneko Y, Hara N. The involvement of Fas-Fas ligand pathway in fibrosing lung diseases. Am J Respir Cell Mol Biol. 1999 Jan;20(1):53-60. doi: 10.1165/ajrcmb.20.1.2941. PMID: 9870917.

144. Dieleman LA, Ridwan BU, Tennyson GS, Beagley KW, Bucy RP, Elson CO. Dextran sulfate sodium-induced colitis occurs in severe combined immunodeficient mice. Gastroenterology. 1994 Dec;107(6):1643-52. doi: 10.1016/0016-5085(94)90803-6. PMID: 7958674.

145. Hans W, Schölmerich J, Gross V, Falk W. Interleukin-12 induced interferon-gamma increases inflammation in acute dextran sulfate sodium induced colitis in mice. Eur Cytokine Netw. 2000 Mar;11(1):67-74. PMID: 10705301.

146. Hartmann G, Bidlingmaier C, Siegmund B, Albrich S, Schulze J, Tschoep K, Eigler A, Lehr HA, Endres S. Specific type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram mitigates experimental colitis in mice. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Jan;292(1):22-30. PMID: 10604928.

147. Tomoyose M, Mitsuyama K, Ishida H, Toyonaga A, Tanikawa K. Role of interleukin-10 in a murine model of dextran sulfate sodium-induced colitis. Scand J Gastroenterol. 1998 Apr;33(4):435-40. doi: 10.1080/00365529850171080. PMID: 9605267.

148. Kojouharoff G, Hans W, Obermeier F, Männel DN, Andus T, Schölmerich J, Gross V, Falk W. Neutralization of tumour necrosis factor (TNF) but not of IL-1 reduces inflammation in chronic dextran sulphate sodium-induced colitis in mice. Clin Exp Immunol. 1997 Feb;107(2):353-8. doi: 10.1111/j.1365-2249.1997.291-ce1184.x. PMID: 9030875; PMCID: PMC1904573.

149. Neurath MF, Fuss I, Pasparakis M, Alexopoulou L, Haralambous S, Meyer zum Büschenfelde KH, Strober W, Kollias G. Predominant pathogenic role of tumor necrosis factor in experimental colitis in mice. Eur J Immunol. 1997 Jul;27(7):1743-50. doi: 10.1002/eji.1830270722. PMID: 9247586.

150. Соколов Е.И., Пухальский А.Л., Зыков К.А., Шмарина Г.В., Матько Л.Ю., Демидов Ю.И., Кокаровцева С.Н., Шевелев В.И. Иммуномодулирующие эффекты ингаляций ультра низких доз алкилирующего цитостатика мелфалана у больных бронхиальной астмой. Пульмонология. 2002;(5):81-86.

151. A.Pukhalsky, K.Zykov Ultra-low doses of Melphalan in the treatment of patients with severe asthma: basis of new approach. 3-d Congress of EuropeanRegion International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD) Suppl. book, May, 2004. P.206.

152. Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 6 от 28.04.2020. 28042020_MR_COVID-19_v6.pdf (rosminzdrav.ru).

153. Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 7 от 03.06.2020. Минздрав России утвердил 7 версию методических рекомендаций по лечению COVID-19 (minzdrav.gov.ru).

154. Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 8 от 03.09.2020. 030902020_raVID-19_v8.pdf (minzdrav.gov.ru).

155. Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 9 от 26.10.2020. МР_COVID-19_(v9).pdf (minzdrav.gov.ru).

156. https://www.who.int/publications/i/item/covid- 19-therapeutic-trial-synopsis. Date of access: 27.09.2022.

157. Borg GA. Psychophysical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc. 1982;14(5):377-81. PMID: 7154893.

158. https://www.rlsnet.ru/pharm-groups/immunodepressanty-37. Date of access: 11.10.2023.

159. Pukhalsky A., Toptygina A., Khaudukov S. Interleukin-2 receptor в chain as a possible target for low doses of mafosfamide. Mediators Inflam, 1995, 4, p.175-180.

160. https://www.rlsnet.ru/active-substance/melfalan-89. Date of access: 11.10.2023.

161. Alkodaymi MS, Omrani OA, Fawzy NA, Shaar BA, Almamlouk R, Riaz M, Obeidat M, Obeidat Y, Gerberi D, Taha RM, Kashour Z, Kashour T, Berbari EF, Alkattan K, Tleyjeh IM. Prevalence of post-acute COVID-19 syndrome symptoms at different follow-up periods: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2022 May;28(5):657-666. doi: 10.1016/j.cmi.2022.01.014. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35124265; PMCID: PMC8812092.

162. Carvelli J, Meziani F, Dellamonica J, Cordier PY, Allardet-Servent J, Fraisse M, Velly L, Barbar SD, Lehingue S, Guervilly C, Desgrouas M, Camou F, Piperoglou C,

Vely F, Demaria O, Karakunnel J, Fares J, Batista L, Rotolo F, Viotti J, Boyer-Chammard A, Lacombe K, Le Dault E, Carles M, Schleinitz N, Vivier E; FOR COVID Elimination (FORCE) Study Group. Avdoralimab (Anti-C5aR1 mAb) Versus Placebo in Patients With Severe COVID-19: Results From a Randomized Controlled Trial (FOR COVID Elimination [FORCE]). Crit Care Med. 2022 Dec 1;50(12):1788-1798. doi: 10.1097/CCM.0000000000005683. Epub 2022 Oct 10. PMID: 36218354; PMCID: PMC9674430.

163. Wu H, Daouk S, Kebbe J, Chaudry F, Harper J, Brown B. Low-dose versus highdose dexamethasone for hospitalized patients with COVID-19 pneumonia: A randomized clinical trial. PLoS One. 2022 Oct 3;17(10):e0275217. doi: 10.1371/journal.pone.0275217. PMID: 36190994; PMCID: PMC9529091.

164. Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP, Golob JL, Gandhi TN, Wang L, Zhou N, Petty LA, Baang JH, Dillman NO, Frame D, Gregg KS, Kaul DR, Nagel J, Patel TS, Zhou S, Lauring AS, Hanauer DA, Martin E, Sharma P, Fung CM, Pogue JM. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19. medRxiv [Preprint]. 2020 Jun 3:2020.05.29.20117358. doi: 10.1101/2020.05.29.20117358. Update in: Clin Infect Dis. 2020 Jul 11;: PMID: 32577684; PMCID: PMC7302290.

165. Paknahad Z, Moravejolahkami AR. Probiotics Against Viruses; COVID-19 is a Paper Tiger: A Systematic Review. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2021;21(7):1252-1260. doi: 10.2174/1871530320666200917114033. PMID: 32940192.

166. GINA Main Report 2022 Front Cover (ginasthma.org). Date of access: 15.12.2022.

167. Hosoba R, Makita S, Shiotsuka M, Kobayashi O, Nakano K, Muroya M, Okada N, Suzuki M, Ida H, Fukuhara S, Munakata W, Suzuki T, Maruyama D, Maeshima AM, Matsushita H, Yamamoto N, Ohe Y, Iwata S, Izutsu K. COVID-19 pneumonia in a patient with adult T-cell leukemia-lymphoma. J Clin Exp Hematop. 2020 Dec 15;60(4):174-178. doi: 10.3960/jslrt.20030. Epub 2020 Sep 3. PMID: 32879154; PMCID: PMC7810254.

168. Filimonova EV, Davydova LA, Lysenko MA, Tsarenko SV. Interstitial inflammation and pulmonary fibrosis in COVID-19: The potential role of cytostatic therapy for severe lung injury. Respir Med Case Rep. 2022;38:101676. doi: 10.1016/j.rmcr.2022.101676. Epub 2022 May 27. PMID: 35663110; PMCID: PMC9135639.

169. Циклофосфамид — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула (rlsnet.ru). Дата доступа: 16.12.2022г.

170. Schalter F, Durholz K, Bucci L, Burmester G, Caporali R, Figuereido C, Cobra JF, Manger B, Zaiss MM, Schett G. Does methotrexate influence COVID-19 infection? Case series and mechanistic data. Arthritis Res Ther. 2021 Jun 10;23(1): 166. doi: 10.1186/s 13075-021 -02464-4. PMID: 34112217; PMCID: PMC8190723.

171. Ganjei Z, Faraji Dana H, Ebrahimi-Dehkordi S, Alidoust F, Bahmani K. Methotrexate as a safe immunosuppressive agent during the COVID-19 pandemic. Int Immunopharmacol. 2021 Dec;101(Pt B):108324. doi: 10.1016/j.intimp.2021.108324. Epub 2021 Oct 30. PMID: 34731780; PMCID: PMC8556580.