Оценка эффективности различных схем глюкокортикостероидной терапии в лечении COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Волошин Никита Игоревич

• Волошин Никита Игоревич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Волошин Никита Игоревич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение, эпидемиология, особенности патогенеза СОУГО-19

1.2. Эффективность и безопасность применения глюкокортикоидов при лечении пациентов с СОУГО-19

1.3. Эффективность и безопасность глюкокортикоидов при лечении пациентов с тяжелой пневмонией

1.4. Экспериментальное биомоделирование острого повреждения лёгких для поиска средств патогенетической терапии

1.4. Модель липополисахарид-индуцированного острого повреждения лёгких

1.5. Эффективность и безопасность глюкокортикоидов при экспериментальном остром повреждении лёгких

1.6. Эффективность и безопасность глюкокортикоидов при прямом остром

респираторном дистресс-синдроме взрослых

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинический этап диссертационного исследования

2.1.1. Дизайн исследования

2.1.2. Условия проведения и продолжительность исследования

2.1.3. Описание проводимых исследований

2.1.4 Этиологическая диагностика

2.1.5. Исследование общеклинического анализа крови

2.1.6. Исследование биохимических параметров крови

2.1.7. Исследование насыщения кислородом гемоглобина артериальной крови

2.1.8. Лучевые методы исследования

2.1.9. Расчетные параметры

2.2. Экспериментальный этап диссертационного исследования

2.2.1. Характеристика объекта исследования

2.2.2. Дизайн экспериментального этапа исследования

2.2.3. Моделирование липополисахарид-индуцированного острого повреждения лёгких

2.2.4. Протокол применения различных режимов системной терапии дексаметазоном в экспериментальном этапе исследовании

2.2.5. Пульсоксиметрия

2.2.7. Биохимическое исследование крови

2.2.8. Коагулограмма

2.2.9. Низкочастотная пьезотромбоэластография

2.2.10. Биохимическое исследование жидкости бронхоальвеолярного лаважа

2.2.11. Цитологическое исследование жидкости бронхоальвеолярного лаважа

2.2.12. Морфологическое исследование лёгочной ткани

2.3. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Применение системной глюкортикоидной терапии у пациентов с СОУГО-19 с целью профилактики (упреждения) гипоксемии

3.2. Характеристика пациентов с СОУГО-19 среднетяжелого и тяжелого течения при поступлении

3.3. Влияние фактора дозы системной глюкокортикоидной терапии на течение и исходы СОУГО-19 среднетяжелого и тяжелого течения

3.4. Влияние фактора длительности глюкокортикоидной терапии на течение и исходы СОУГО-19 среднетяжелого и тяжелого течения

3.5. Совместное влияние факторов дозы и длительности глюкокортикоидной терапии на течение и исходы СОУГО-19 среднетяжелого и тяжелого течения

3.6. Изучение лабораторных критериев эффективности глюкокортикоидной

терапии у пациентов с СОУГО-19 среднетяжелого и тяжелого течения

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Эффективность лечебного режима применения дексаметазона в течение 3 суток при экспериментальном остром повреждении лёгких

4.2. Эффективность лечебного режима применения дексаметазона в течение 7 суток при экспериментальном остром повреждении лёгких

4.3. Эффективность лечебно-профилактического режима применения дексаметазона в течение 3 суток при экспериментальном остром повреждении лёгких

4.4. Результаты патоморфологического исследования лёгких с учетом различных режимов терапии дексаметазоном при экспериментальном остром повреждении

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1. Обсуждение результатов клинического этапа исследования

5.2. Обсуждение результатов экспериментального этапа исследования

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности различных схем глюкокортикостероидной терапии в лечении COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения (клинико-экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Человечество в последние два десятилетия постоянно сталкивается с вызовами, которые ставят перед ним вспышки грозных инфекционных заболеваний (эпидемия коронавирусов MERS-CoV, SARS-CoV, гриппа А/Н1Ш, пандемия новой коронавирусной инфекции (НКИ, COVID-19)). Тяжелые формы данных нозо-логий нередко приводят к значительному воспалительному повреждению легочной ткани: от развития пневмонии до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), летальность при котором достигает 35-45 % [2, 4, 26, 44, 165].

С начала 2020 г. заболевание COVID-19 беспрецедентным бременем легло на системы здравоохранения всех стран, унеся жизни почти 7 млн. человек за 3 года [188].

Это обосновывает интенсивный поиск медицинским сообществом оптимальных средств диагностики, лечения и профилактики COVID-19.

Для реализации научного подхода к оптимизации патогенетической терапии в медицине применяется доклиническое экспериментальное биомоделирование острого повреждения лёгких (ОПЛ) у лабораторных животных, которое максимально приближено к клиническим проявлениям тяжелых форм COVID-19, включая развитие вирус-ассоциированной пневмонии и/или ОРДС [40, 125].

Затрудняет поиск оптимальных средств лечения тот факт, что большинство экспериментальных моделей COVID-19, в которых используется непосредственное заражение вирусом SARS-CoV-2 лабораторных животных приводит к развитию легкой формы заболевания с полным выздоровлением и нулевой летальностью [96, 175]. Поэтому их невозможно использовать для моделирования такой вирус-ассо-циированной пневмонии с гипоксемией и/или ОРДС.

В настоящее время разработаны и активно используются экспериментальные модели максимально схожие по клиническим, лабораторным, морфологическим параметрам со среднетяжёлыми и тяжёлыми формами COVID-19.

По мнению ряда авторов [51, 56, 117, 134] экспериментальная модель липо-полисахарид-индуцированного ОПЛ представленная интратрахеальным введением лабораторным животным (крысам) липополисахарида (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательной бактерии Salmonella Entérica по цитокиновому профилю, особенностям течения близка к патогенезу тяжелых форм COVID-19, проявляющихся вирус-ассоциированной пневмонией и/или ОРДС. Исходя из этого, можно использовать ее для поиска новых и оптимизации уже существующих схем патогенетической терапии НКИ, включающих применение системных глюкокортикоидов (ГК).

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день доказано, что применение системных глюкокортико-стероидов (глюкокортикоиды, ГК) у пациентов с COVID-19 и гипоксемией является эффективным и снижает 28-дневную летальность, количество дней проведения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) и время нахождения пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [4, 70, 91].

Стоит отметить, что в начале пандемии COVID-19 (первое полугодие 2020 г.), применение системной ГК терапии рекомендовано не было. Только после серии публикаций [45, 70], в которых авторы сообщали о преимуществах применения ГК у пациентов с COVID-19 и дыхательной недостаточностью, системная ГК терапия в составе комплексной терапии была включена в отечественные временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронави-русной инфекции (COVID-19) 7-18 версий, а также в зарубежные рекомендации [44, 93, 147, 155].

К настоящему моменту степень разработанности проблемы по оценке эффективности различных схем применения ГК терапии у пациентов с COVID-19 остается низкой. Причинами данного факта, по-нашему мнению, являются малая продолжительность изучения заболевания (пандемия завершилась в 2023 г.), разнородные выборки пациентов, представленных в опубликованных исследованиях [83, 168], отсутствие прямого сравнения эквивалентных доз различных ГК-препаратов

и схем ГК-терапии в рамках одного исследования, невозможность создания экспериментальной модели тяжёлых форм COVID-19 у лабораторных животных при помощи введения вируса SARS-CoV-2 для проведения доклинических исследований.

Однако уже имеются работы, демонстрирующие наличие клинической эффективности применения ГК у пациентов с COVID-19 в дозе эквивалентной 6 мг/сут дексаметазона [70, 83], 12 мг/сут дексаметазона [77], 20 мг/сут дексамета-зона [4, 45, 168] и даже пульс-терапии (47 - 94 мг/сут дексаметазона) [18, 29].

В тоже время имеются данные об отсутствии клинической эффективности и целесообразности применения ГК как в виде трех дневной пульс-терапии, так и в меньших дозах назначенных сроком более 7 суток [120,141, 145, 149].

В итоге, можно констатировать, что в настоящее время в литературе существует малое количество работ по оценке клинической эффективности различных по дозе и длительности схем применения ГК у пациентов с COVID-19 среднетяже-лого и тяжелого течения. Практически отсутствуют исследования, в которых представлено сопоставление клинической и экспериментальной эффективности различных схем ГК терапии в лечении COVID-19 и смоделированном ОПЛ у лабораторных животных.

Таким образом, на сегодняшний день не определена клинически эффективная схема применения ГК у пациентов с COVID-19. Проведённое нами исследование позволит, на основании данных ретроспективного анализа историй болезни и результатов, полученных в эксперименте, определить схему применения ГК с наибольшей клинической эффективностью в лечении тяжелых форм COVID-19, что расширит возможности клиницистов в оптимизации лечения и улучшении прогноза заболевания.

Цель исследования

Оценить эффективность применения различных схем системных глюкокор-тикоидов в лечении COVID-19 среднетяжелого и тяжёлого течения, а также липо-

полисахарид-индуцированного острого повреждения лёгких для оптимизации терапии.

Задачи исследования

1. Осуществить ретроспективный анализ влияния различных схем системной глюкокортикоидной терапии на течение и результаты лечения пациентов с СОУГО-19 среднетяжелого и тяжёлого течения;

2. Установить лабораторные критерии эффективности применения системных глюкокортикоидов у пациентов с СОУГО-19 среднетяжелого и тяжёлого течения;

3. Провести в эксперименте сравнительную оценку влияния отобранных режимов системной глюкокортикоидной терапии дексаметазоном на течение липо-полисахарид-индуцированного острого повреждения легких и выживаемость лабораторных животных;

4. Изучить у лабораторных животных патоморфологические изменения легких при их липополисахарид-индуцированном остром повреждении в условиях применения различных режимов дексаметазона.

Научная новизна исследования

Впервые проведен анализ клинико-лабораторных особенностей пациентов с тяжёлыми формами СОУГО19 с последующей оценкой влияния на течение и исходы данного заболевания различных схем, проводившейся системной глюкокор-тикоидной терапии. Полученные данные позволили обосновать оптимальный с позиции клинической эффективности режим применения ГК у пациентов с тяжелыми формами СОУГО-19.

Установлено, что у пациентов с СОУГО-19 среднетяжелого и тяжелого течения наибольшей клинической эффективностью обладает схема применения глюко-кортикоидов системного действия в дозе эквивалентной 6 мг/сут длительностью,

не превышающей 7 суток, в то время как 20 мг/сут в течение более 7 суток и пульс-терапия (47-95 мг в течение 3 суток) обладают более низкой клинической эффективностью.

Разработана шкала оценки эффективности применения системных глюкокор-тикоидов у пациентов с тяжелыми формами COVID-19, нацеленная на персонали-зацию патогенетической терапии, в основе которой лежат следующие параметры: индекс соотношения нейтрофилов к лимфоцитам, соотношение С-реактивного белка к лимфоцитам, концентрация в крови глюкозы, D-димера, С-реактивного белка.

Установлено, что у пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией без дыхательной недостаточности применение глюкокортикоидных препаратов в дозе 6 мг/сут дексаметазона < 7 суток предотвращает прогрессирование заболевания и развитие гипоксемии, причём в основном у больных без факторов риска и с низким индексом коморбидности.

Экспериментальное исследование эффективности различных схем системной терапии дексаметазоном на модели ЛПС-индуцированного острого повреждения лёгких у лабораторных животных, позволило определить оптимальный режим назначения дексаметазона для клинической практики.

Впервые установлено, что схема с дексаметазоном в дозе 6 мг/сут в течение 3 либо 7 суток, применённая как в лечебном, так и в лечебно-профилактическом режимах в лечении острого повреждения лёгких, приводила к лучшей выживаемости животных на фоне восстановления структуры легочной ткани, снижению маркеров и клеток воспаления в крови и бронхоальвеолярной жидкости. Такая схема лечения сопровождалась минимально выраженной гипергликемией и гиперкоагуляцией в сравнении с остальными вариантами применения дексаметазона.

Впервые выявлены особенности патоморфологической картины легких лабораторных крыс с ЛПС-индуцированным острым повреждением легких на фоне различных схем системного применения дексаметазона в диапазоне доз от 6 до 94 мг/сут. и длительностью от 3 до 7 дней. Показано, что на фоне применения 20 мг/сут дексаметазона в течение 7 суток и пульс-терапии в течение 3 суток значимо

увеличивалось количество тромбозов и геморрагий в лёгких, которые практически отсутствовали у животных при применении дексаметазона в дозе 6 мг/сут в течение 3 либо 7 суток, на малых дозах выявлялись, наоборот, признаки уменьшения аль-веолита, внутриальвеолярной экссудации и ателектатических изменений.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В работе изучены клинико-лабораторные особенности течения СОУГО-19 среднетяжелого и тяжелого течения в зависимости от применяемых схем терапии системными глюкокортикоидами. Установлено, что у данной когорты пациентов наибольшей клинической эффективностью обладает схема применения глюкокор-тикоидов в дозе эквивалентной 6 мг/сут длительностью, не превышающей 7 суток. Выявлен вклад гипергликемии и гиперкоагуляции, развивающихся на фоне использования глюкокортикоидов в дозах эквивалентных 20 мг/сут дексаметазона в течение более 7 суток и пульс-терапии (47-95 мг в течение 3 суток), в снижение клинической эффективности данных схем глюкокортикоидной терапии.

Выявлено, что у пациентов с СОУГО-19-ассоциированной пневмонией без дыхательной недостаточности применение глюкокортикоидных препаратов в дозе 6 мг/сут дексаметазона < 7 суток предотвращает прогрессирование заболевания и развитие гипоксемии, причём в основном у больных без факторов риска и с низким индексом коморбидности.

Установлено, что экспериментальная модель ЛПС-индуцированного острого повреждения по клиническим, лабораторным, патоморфологическим параметрам сопоставима с патологическим процессом в легких человека при СОУГО-19, что позволяет рекомендовать ее для проведения доклинических исследований по оценке эффективности различных схем применения глюкокортикоидов.

Экспериментально доказано и установлено, что схема с лечебным или лечебно-профилактическим применением дексаметазона в дозе 6 мг/сут в течение 3 либо 7 суток, в терапии ЛПС-индуцированного острого повреждения лёгких у крыс, является наиболее эффективной.

На основании динамики лабораторных параметров у пациентов с тяжелыми формами НКИ на фоне применения различных схем глюкортикоидной системного действия терапии разработана прогностическая шкала оценки эффективности применения глюкокортикоидов, использование которой позволит клиницистам своевременно осуществлять назначение и коррекцию проводимой терапии глюкокор-тикоидами.

Методология и методы исследования

В диссертационном исследовании применялись следующие методы исследования:

1. общенаучный теоретический (анализ, синтез, сравнение и обобщение данных);

2. частнонаучный практический (клинический, лабораторный, инструментальный, морфологический, биостатистический).

Клинический этап диссертационного исследования выполнен в дизайне ретроспективного когортного исследования пациентов с COVID-19 среднетяжелого течения, получавших различные схемы системной глюкокортикоидной терапии. Экспериментальный этап представляет собой моделирование, сходного с COVID-19, острого повреждения лёгких у лабораторных животных (крысы) и внутрибрю-шинного применение схем дексаметазона сопоставимого с клинической практикой.

Объектом исследования стали истории болезни пациентов, с COVID-19 сред-нетяжелого и тяжелого течения и лабораторные животные (крысы) с экспериментальным острым повреждением лёгких. Предметом исследования - функциональные и структурные изменения лёгких и ассоциированные с ними изменения функционального состояния других органов и систем у пациентов с COVID-19 среднетя-желого и тяжелого течения и лабораторные животные (крысы) с экспериментальным острым повреждением лёгких на фоне применения различных схем системной глюкокортикоидной терапии.

Проведение диссертационного исследования одобрено локальным комитетом по вопросам этики Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (ВМедА им. С.М. Кирова) (протокол № 258 от 21 декабря 2021 года).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с СОУГО-19-ассоциированной пневмонией без дыхательной недостаточности применение глюкокортикоидных препаратов в дозе 6 мг/сут дексаметазона < 7 суток в 63% случаев предотвращает прогрессирование заболевания и развитие гипоксемии.

Лечение пациентов с тяжёлыми формами СОУГО-19 с применением глюко-кортикоидов в такой же дозе (6 мг/сут и длительностью до 7 суток) показало наибольшую клиническую эффективность по сравнению с пульс-терапией (47-95 мг в течение 3 суток) и схемой с 20 мг/сут дексаметазона в течение более 7 суток.

2. Показатели лейкограммы вместе с интегральными лейкоцитарными индексами в комбинации с концентрацией глюкозы, D-димера, С-реактивного белка в крови показали прогностическую способность в определении эффективности терапии глюкокортикоидами и могут служить ключевыми компонентами шкалы оценки результатов данной терапии.

3. Схема с лечебным или лечебно-профилактическим применением декс-аметазона в дозе 6 мг/сут в течение 3 либо 7 суток при экспериментальном липопо-лисахарид индуцированном остром повреждении легких в сравнении с пульс-терапией увеличивает выживаемость животных, сопровождаясь значимо лучшим восстановлением структуры лёгочной ткани и менее выраженной гиперкоагуляцией и гипергликемией, при этом сопоставимо снижая СРБ в крови и содержание клеток воспаления в бронхоальвеолярной жидкости.

4. Дексаметазон уменьшает выраженность альвеолита, внутриальвеоляр-ной экссудации, эмфизематозных и ателектатических изменений по данным пато-морфологического исследования лёгких лабораторных животных. На фоне применения 20 мг/сут дексаметазона в течение 7 суток и пульс-терапии в течение 3 суток

в 2 раза увеличивалось количество геморрагий и в 3 раза - тромбозов лёгочных сосудов, которые практически отсутствуют при применении дексаметазона в низ-кодозовых режимах (6 мг/сут в течение 3 либо 7 суток).

Достоверность и обоснованность результатов исследования

Достоверность и обоснованность полученных результатов исследования основывается на репрезентативности выборки, соблюдении критериев включения и исключения, использовании современных методов лабораторного и инструментального обследования. На основании синтеза полученных в работе данных логически сформулированы и аргументированы положения, выводы и практические рекомендации, соответствующие цели и задачам исследования. Представленные таблицы и рисунки наглядно иллюстрируют основные результаты исследования. Ма-тематико-статистические методы обработки информации осуществлялись с применением электронных таблиц Excel, программных пакетов IBM SPSS Statistics 23, Statistica 10 и были адекватны поставленным задачам.

Апробация результатов

Исследование выполнено на базе 1 кафедры и клиники терапии усовершенствования врачей ВМедА им. С.М. Кирова и Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации (ГНИИИ ВМ МО РФ).

Основные материалы диссертационного исследования представлены и обсуждены на Всероссийском междисциплинарном конгрессе «Молчановские чтения» (г. Санкт-Петербург, 2022 г.), Конкурсе на лучшие научные работы, выполненные слушателями и курсантами ВМедА им. С.М. Кирова - в соавторстве (г. Санкт-Петербург, 2022 г.), IX Международном молодежном медицинском конгрессе "Санкт-Петербургские научные чтения - 2022" - в соавторстве (г. Санкт-Петербург, 2022 г.), Всероссийском междисциплинарном конгрессе «Молчановские

чтения» (г. Санкт-Петербург, 2023 г.), ХХУ1 Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье» (г. Санкт-Петербург, 2023 г.), Конкурсе на лучшие научные работы, выполненные слушателями и курсантами ВМедА им. С.М. Кирова - в соавторстве (г. Санкт-Петербург, 2023 г.), X (XXIX) Национальном конгрессе эндокринологов с международным участием «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение» (Москва, 2023 г.), XXXIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания - в соавторстве (г. Москва, 2023 г.), II Ежегодной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения заболеваний внутренних органов у военнослужащих», посвященной 120-летию со дня рождения профессора Б.Д. Ивановского (г. Санкт-Петербург,

2023 г.), XXII Конгрессе терапевтов и врачей общей практики Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа РФ «ТЕРапевтическое МАстерство-2023 (ТЕРМА-2023) (г. Санкт-Петербург, 2023 г.), Всероссийском междисциплинарном конгрессе «Молчановские чтения» (Санкт-Петербург, 2024 г.), XXVII Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье» (г. Санкт-Петербург, 2024 г.), VIII научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологической помощи в терапии» - в соавторстве (г. Санкт-Петербург,

2024 г.).

Публикации

Основные результаты проведенного исследования опубликованы в 21 научная работа, из них 8 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.

Внедрение результатов в работу

Результаты и материалы, полученные в ходе проведения исследования, внедрены и используются в научной, преподавательской и лечебно-диагностической работе 1 кафедры и клиники терапии усовершенствования врачей ВМедА им. С.М. Кирова и в научно-исследовательской деятельности Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации (ГНИИИ ВМ МО РФ).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор на основании лично выполненного им анализа информационных источников обосновал актуальность представленного исследования, самостоятельно провел ретроспективный анализ историй болезни пациентов с тяжёлыми формами COVID-19. Им лично была выбрана экспериментальная модель острого повреждения лёгких у лабораторных животных, максимально приближенная по клинико-ла-бораторно-морфологическим характеристикам к тяжелой вирус-ассоциированной пневмонии, и обоснованы, применяемые в эксперименте, режимы и дозы системных глюкокортикоидов, соответствующие цели и задачам исследования.

Автор самостоятельно проводил наблюдение, вёл записи результатов экспериментальных исследований. Самостоятельно и под методическим руководством специалистов ГНИИИ ВМ МО РФ забирал и подготавливал материал для гематологических, биохимических и морфологических исследований. Непосредственно участвовал в их проведении и интерпретации. Все полученные результаты подвергались его личному анализу и статистической обработке с последующим обобщением, синтезом и формулировкой выводов и практических рекомендаций.

Объём и структура работы

Диссертационная работа изложена на 198 страницах печатного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Библиография включает 189 источников литературы (30 отечественных и 159 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 80 таблицами, 18 рисунками и содержит 7 формул.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение, эпидемиология, особенности патогенеза COVID-19

В конце 2019 г. в Китайской Народной Республике произошла вспышка новой коронавирусной инфекции с эпицентром в городе Ухань (провинция Хубэй). Всемирная организация здравоохранения 11 февраля 2020 г. определила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома, коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) - COVID-19 («Coronavirus disease 2019») [4, 46, 57, 105, 116].

COVID-19 (Коронавирусная болезнь, новая коронавирусная инфекция, НКИ) - это потенциально тяжелая острая респираторная инфекция, вызванная коронавирусом, при которой клиническая картина обычно представляет собой респираторную инфекцию с тяжестью симптомов от острого респираторного заболевания до тяжелой вирусной пневмонии, приводящей к потенциально смертельному осложнению - ОРДС [ 46, 105, 177].

По данным анализа историй болезни 5700 пациентов с COVID-19 [150] ОРДС развивается у 15-40% пациентов с вирус-ассоциированной пневмонией.

Примерно 80% пациентов с тяжелым течением заболевания нуждаются в ок-сигенотерапии, из которых 30-40% необходима искусственная вентиляция лёгких. У данной когорты пациентов, нуждающихся в искусственной вентиляции лёгких, летальность составляет примерно от 70% до 90%, а острая дыхательная недостаточность является основной причиной смерти [16, 44, 150].

Вирус SARS-CoV-2 для проникновения в клетки человека использует рецептор ангиотензинпревращающего фермента-2 (ACE2). Вирусные частицы накапливаются преимущественно в пневмоцитах 1 и 2 типов и эпителии бронхов и бронхиол [135, 178].

Морфологическое исследование лёгочной ткани наиболее часто проводилось у пациентов с COVID-19, завершившимся летальным исходом, у которых клиническими вариантами течения были ОРДС, сепсис, полиорганная недостаточность [34,

38, 39, 151]. В таких случаях в патоморфологической картине преобладали следующие паттерны: диффузное альвеолярное повреждение лёгочной ткани, сопровождающееся застоем эритроцитов в легочных сосудах с формированием тромбоци-тарно-фибрин-микротромбов; интерстициальная и внутриальвеолярная экссудация с десквамацией пневмоцитов и формированием гиалиновой мембраны; расширение и коллапс альвеол. Паренхима лёгких была диффузно отечной с инфильтрацией мононуклеарными воспалительными клетками (Т-лимфоцитами класса CD4 и CD8 и макрофагами класса CD 68). Также часто встречающейся находкой у умерших пациентов при патоморфологическом исследовании являлся артериит с отеком всех оболочек сосуда с повреждением и десквамацией эндотелия [41, 92, 117, 151153].

Безусловно, врожденный иммунитет, как первая линия защиты, играет ключевую роль в подавлении воспаления, ассоциированного с COVID-19. Связанные с патогеном молекулярные структуры (PAMP) SARS-CoV-2 распознаются рецепторами распознавания образов (PRR) резидентных альвеолярных макрофагов и аль-веолоцитов II типа. Активируется передача сигналов для индукции противовирусного интерферонового ответа. Взаимодействия PAMP-PRR приводят к активации транскрипционных факторов, способствующих воспалению, что способствует экспрессии интерферона-I и других провоспалительных цитокинов. Проникновение вируса в клетку и репликация вируса также запускает провоспалительный путь NF-кВ, стимулирует выработку хемокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8, и MCP-1, что приводит к накоплению новых источников провоспалительных медиаторов. Медиаторы воспаления привлекают активированные Т-клетки и макрофаги к месту инфекции. Активация воспалительного пути, связанного с NLR-P3, способствует пи-роптозу поражённых вирусом клеток (воспалительная форма запрограммированной гибели клеток), приводящего к гипервоспалительной реакции, так называемому цитокиновому шторму, на инфекцию SARS-CoV-2 и секреции IL-ip [178]. Молекулярные белки, связанные с повреждением (DAMP), такие как белки теплового шока, HMGB-1, окисленные липопротеины и гистоны, высвобождаются из по-

врежденных клеток лёгких и дополнительно активируют воспаление и создают постоянный дефектный воспалительный цикл [148]. Следовательно, устанавливается провоспалительная петля обратной связи (порочный круг), запускающая цитоки-новый шторм, который циркулирует и вызывает локальное повреждение тканей, а также системные эффекты, такие как септический шок, полиорганная недостаточность и гемофагоцитоз в ретикулоэндотелиальных органах [56, 57, 105].

Адаптивный иммунный ответ при COVID-19 подразделяется на гуморальный через нейтрализующие антитела (^ М и/или ^ G) и клеточный ответ через CD 8+ цитотоксические Т-клетки против внутриклеточных вирусов. Оба элемента регулируются антигенспецифическими CD 4+ Т-клетками [117].

У пациентов с СОУГО-19 регистрировались повышенные лабораторные маркеры воспаления: С-реактивный белок (СРБ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), ферри-тин, PGF, УEGF, FGF, G-CSF, GM-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-1a и б, ШЫ-у, Т№-а, ГО-^, IL-2, IL-6, IL-7 и ГЬ-8, которые являются прогностическим фактором смертности и тяжести заболевания [66, 158]. Более того, при многомерном анализе [39] уровни ГО-6 и ТОТ-а у пациентов с COVID-19 на момент поступления были независимо связаны с тяжестью заболевания и смертностью. Повышенные концентрации ГО-6, ГО-8 и Т№-а в плазме также достигли пика перед смертью и в серии аутопсий пациентов с СОУГО-19 коррелировали с патологоанатомическими признаками гемофагоцитоза. Эти данные позволяют предположить, что цитокиновый шторм лежит в основе иммунопатологии тяжелого течения СОУГО-19.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Волошин Никита Игоревич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия : руководство / Г.Г. Автандилов.

- Москва : Медицина, 1990. - 84 с.

2. Актуальные вопросы диагностики, обследования и лечения больных с COVID-19-ассоциированной пневмонией в различных странах и континентах / В.В. Салухов, М.А. Харитонов, Е.В. Крюков [и др.]. - DOI 10.21518/2079-701X-2020-21-96-102 // Медицинский совет. - 2020. - № 21. - С. 96-102.

3. Внебольничная пневмония: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению / С.Н. Авдеев, А.В. Дехнич, А.А. Зайцев [и др.]. - DOI 10.18093/0869-0189-2022-32-3-295-355 // Пульмонология. - 2022. - Т. 32, № 3.

- С. 295-355.

4. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 18 (26.10.2023) / Министерство здравоохранения Российской Федерации; С.Н. Авдеев, Л.В. Адамян, Е.И. Алексеева [и др.]. - Москва, 2023. - URL: https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/064/610/origi-nal/%D0%92%D0%9C%D0%A0_raVID-19_V 18.pdf (дата обращения: 28.05.2024).

5. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 13 (14.10.2020) / Министерство здравоохранения Российской Федерации; С.Н. Авдеев, Л.В. Адамян, Е.И. Алексеева [и др.]. - Москва, 2020. - URL: https://static0.minzdrav. gov. ru/system/attachments/attaches/000/051/777/origi-nal/030902020_raVID-19_v13.pdf (дата обращения: 28.05.2024).

6. Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз / Е.В. Шекунова, М.А. Ковалева, М.Н. Макарова [и др.] - DOI 10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28 // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2013. - Т. 10, № 1. - C. 19-28.

7. ГОСТ 33044-2014. Принципы лабораторной практики GLP: национальный стандарт Российской Федерации: введен в действие с 1 августа 2015 г. -Москва: Стандартинформ, 2015. - 16 с.

8. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях НП объединение специалистов по работе с лабораторными животными: [перевод с англ.] / Rus-LASA НП «Объединение специалистов по работе с лабораторными животными», рабочая группа по переводам и изданию тематической литературы. - Санкт-Петербург, 2012. - 48 с.

9. Жукова, О.В. Сравнительный анализ эффективности лекарственных препаратов в терапии тяжелых форм COVID-19 на основании методик атрибутивной статистики и анализа межлекарственных взаимодействий / О.В. Жукова, И.Н. Каграманян, А.Л. Хохлов. - DOI 10.19163/2307-9266-2020-8-5-316-324 // Фармация и фармакология. - 2020 - Т. 8, № 5. - С. 316-324.

10. К саногенезу влияния глюкокортикоидов при экспериментальном липополи-сахарид-индуцированном остром повреждении легких / Н.И. Волошин, Ю.А. Замиралова, М.А. Тюнин [и др.] // Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье: материалы XXVI Международной медико-биологической конференции молодых исследователей, Санкт-Петербург, 22 апреля 2023 г. - Санкт-Петербург, 2023. - С. 536-537.

11. Клинико-биохимические и патоморфологические особенности прямого острого повреждения лёгких у крыс, вызванного интратрахеальным введением липополисахарида Salmonella enterica / Н.И. Волошин, В.А. Пугач, М.А. Тюнин [и др.]. - DOI 10.57034/2618723X-2022-03-02 // Лабораторные животные для научных исследований. - 2021. - Т. 5, № 3. - С. 16-23.

12. Клиническая эффективность различных режимов системной глюкокортикоид-ной терапии у пациентов с COVID-19 / Н.И. Волошин, В.В. Салухов, A.A. Минаков [и др.]. - DOI 10.21518/ms2024-064 // Медицинский совет. - 2024. -Т. 18, № 5. - С. 32-42.

13. Макарова, Е.В. Применение системных кортикостероидов при новой корона-вирусной инфекции (с позиций международных и российских рекомендаций) / Е.В. Макарова, Л.В. Тюрикова, Н.А. Любавина // Медицинский альманах. -2021. - Т. 1 (66). - С. 74-82.

14. Морфологическая характеристика легких при ингаляции липополисахарида и перфторана (экспериментальное исследование) / А.М. Голубев, А.Н. Кузовлев, Д.В. Сундуков, М.А. Голубев. - DOI 10.15360/1813-9779-2015-1-6-13 // Общая реаниматология. - 2015. - Т. 11, № 1. - С. 6-13.

15. Новый взгляд на этиологию и иммунологические аспекты пневмонии / A.A. Минаков, В.В. Вахлевский, Н.И. Волошин [и др.]. - DOI 10.21518/ms2023-056 // Медицинский совет. - 2023. - Т. 17, № 4. - С. 141-153.

16. Потапнёв, М.П. Цитокиновый шторм: причины и последствия // М.П. По-тапнёв. - DOI 10.33029/0206-4952-2021-42-2-175-18 // Иммунология. - 2021. -Т. 42, № 2. - С. 175-188.

17. Противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов при экспериментальном липополисахарид-индуцированном остром повреждении легких / Н.И. Волошин, ЮА. Замиралова, ВА. Пугач [и др.] // Aктуальные вопросы терапии и эндокринологии у военнослужащих: материалы Всероссийской всеармейской научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Д.Я. Шурыгина, Санкт-Петербург, 19 апреля 2023 г. - Санкт-Петербург, 2023. - С. 21-25.

18. Пульс-терапия стероидными гормонами больных с коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК) / В.Ю. Мареев, ЯА. Орлова, Е.П. Павликова [и др.]. - DOI 10.18087/cardio.2020.6.n1226 // Кардиология. - 2020. - Т. 60, № 6. - С. 15-29.

19. Различные режимы применения глюкокортикостероидов в лечении экспериментального острого повреждения легких: фокус на систему гемостаза / Н.И. Волошин, Е.О. Чучалин, ВА. Пугач [и др.] // Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 150-летию Михайловской клинической больницы

баронета Я.В. Виллие, совместно с 111-й научно-практической конференцией "Гемореология, гемостаз, сосудистая биология": материалы научно-практической конференции, Санкт-Петербург, 2-3 ноября 2023 г. - Санкт-Петербург, 2023. - С. 11-16.

20. Роль лёгких в системе гемостаза (обзор литературы) / А.Н. Арипов, У.К. Каю-мов, Ф.Х. Иноятова, М.Р. Хидоятова. - БО1 10.51620/0869-2084-2021-66-7411-416 // Клиническая лабораторная диагностика. - 2021. - Т. 66, № 7. - С. 411-416.

21. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Министерство здравоохранения Российской Федерации, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России); под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятяна, А.Н. Васильева [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2013. - Ч. 1. - 944 с.

22. Руководство по экспертизе лекарственных средств / Министерство здравоохранения Российской Федерации, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России). -Москва : Гриф и К, 2014. - Т. 1. - 328 с.

23. Салухов, В.В. Эффективность применения различных схем системной противовоспалительной терапии глюкокортикоидами при развитии острого ЛПС-индуцированного повреждения легких в эксперименте / В.В. Салухов, Н.И. Волошин, М.И. Шперлинг. - БО1 10.17816/гшшаг104619 // Известия Российской военно-медицинской академии. - 2022. - Т. 41, № 2. - С. 111-116.

24. Система гемостаза при лечении экспериментального острого повреждения легких различными дозами дексаметазона / Н.И. Волошин, Е.О. Чучалин, В.А. Пугач [и др.]. - БО1 10.17816/Ьгшша492305 // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2023. - Т. 25, № 4. - С. 545-556.

25. Тютрин, И.И. Низкочастотная пьезотромбоэластография цельной крови: алгоритмы диагностики и коррекции гемостазиологических расстройств / И.И. Тютрин, В.В. Удут. - Томск : Издат. дом Томск. гос. ун-та, 2016. - 170 с.

26. Тяжелая внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации Федерации анестезиологов и реаниматологов России / С.Н. Авдеев, В.Б. Бело-бородов, Б.З. Белоцерковский [и др.]. - DOI 10.17116/anaesthesiology20220116 // Анестезиология и реаниматология. - 2023. - № 1. - С. 6-35.

27. Экспериментальная модель прямого острого повреждения лёгких у крыс, вызванного интратрахеальным введением липополисахарида Salmonella enterica / В.А. Пугач, М.А. Тюнин, Н.С. Ильинский [и др.]. - DOI 10.33647/2074-598217-3-84-89 // Биомедицина. - 2021. - Т. 17, № 3. - С. 84-89.

28. Экспериментальное исследование эффективности дексаметазона на модели липополисахарид-индуцированного острого повреждения легких у крыс / Н.И. Волошин, В.А. Пугач, В.В. Салухов [и др.]. - DOI 10.20538/1682-0363-2023-422-30 // Бюллетень сибирской медицины. - 2023. - Т. 22, № 4. - С. 22-30.

29. Эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном у пациентов с COVID-19 / А.А. Зайцев, Е.З. Голухова, М.Л. Мамалыга [и др.]. - DOI 10.36488/cmac.2020.2 // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2020. - Т. 22, № 2. - С. 88-91.

30. Эффекты комбинированного лечения аллогенными мезенхимальными стволовыми клетками костного мозга и эритропоэтином в экспериментальной модели сепсиса / А.В. Аверьянов, А.Г. Коноплянников, Ф.Г. Забозлаев [и др.] // Современная медицинская наука. - 2012. - № 3. - С. 74-85.

31. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation / M.E. Charlson, P. Pompei, K.L. Ales, C.R. MacKenzie. -DOI 10.1016/0021-9681(87)90171-8 // J. Chronic. Dis. - 1987. - Vol. 40, № 5. - P. 373-383.

32. А Review of the Evidence for Corticosteroids in COVID-19 / M. Johns, S. George, M. Taburyanskaya, Y.K. Poon. - DOI 10.1177/0897190021998502 // J. Pharm. Pract. - 2022. - Vol. 35, № 4. - P. 626-637.

33. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia / N. Tang, D. Li, X. Wang, Z. Sun. - DOI 0.1111/jth.14768 // J. Thromb. Haemost. - 2020. - Vol. 18, № 4. - P. 844-847.

34. Acute pulmonary embolism and COVID-19 / N. Poyiadji, P. Cormier, P.Y. Patel [et al.]. - DOI 10.1148/radiol.2020201955 // Radiology. - 2020. - Vol. 297, № 3. - P. E335-E338.

35. Acute respiratory distress syndrome in mechanically ventilated patients with community-acquired pneumonia / C. Cilloniz, M. Ferrer, A. Liapikou [et al.]. - DOI 10.1183/13993003.02215-2017 // Eur. Respir. J. - 2018. - Vol. 51, № 3. - P. 1702215.

36. Acute respiratory distress syndrome: pathophysiology and therapeutic options / C. Pierrakos, M. Karanikolas, S. Scolletta [et al.]. - DOI 10.4021/jocmr761w // J. Clin. Med. Res. - 2012. - Vol. 4, № 1. - P. 7-16.

37. Adcock, I.M. Glucocorticoids / I.M. Adcock, S. Mumby. - DOI 10.1007/164_2016_98 // Handb. Exp. Pharmacol. - 2017. - Vol. 237. - P. 171-196.

38. Altieri, D.C. Inflammatory cell participation in coagulation / D.C. Altieri - DOI 10.1006/scel.1995.0036 // Semin. Cell Biol. - 1995. - Vol. 6, № 5. - P. 269-274.

39. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival / D.M. Del Valle, S. Kim-Schulze, H.H. Huang [et al.]. - DOI 10.1038/s41591-020-1051-9 // Nat. Med. - 2020. - Vol. 26, № 10. - P. 1636-1643.

40. An official American Thoracic Society workshop report: features and measurements of experimental acute lung injury in animals / G. Matute-Bello, G. Downey, B.B. Moore [et al.]. - DOI 10.1165/rcmb.2009-0210ST // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.

- 2011. - Vol. 44, № 5. - P. 725-738.

41. Anticoagulation in COVID-19: A Systematic Review, Meta-analysis, and Rapid Guidance From Mayo Clinic / R. McBane 2nd, V. Torres Roldan, A. Niven [et al.].

- DOI 10.1016/j.mayocp.2020.08.030 // Mayo Clin. Proc. - 2020. - Vol. 95, № 11.

- P. 2467-2486.

42. Anti-inflammatory glucocorticoid action: genomic insights and emerging concepts / A.P. Syed, F. Greulich, S.A. Ansari, N.H. Uhlenhaut. - DOI 10.1016/j.coph.2020.03.003 // Curr. Opin. Pharmacol. - 2020. - Vol. 53. - P. 35-44.

43. Antithrombin inhibits bronchoalveolar activation of coagulation and limits lung injury during Streptococcus pneumoniae pneumonia in rats / G. Choi, J.J. Hofstra, J.J.

Roelofs [et al.]. - DOI 10.1097/01.CCM.0000292012.87482.F4 // Crit. Care Med. -2008. - Vol. 36, № 1. - P. 204-210.

44. ARDS Clinical Practice Guideline 2021 / Committee 2021 from the Japanese Respiratory Society, the Japanese Society of Intensive Care Medicine, and the Japanese Society of Respiratory Care Medicine; S. Tasaka, S. Ohshimo, M. Takeuchi [et al.].

- DOI 10.1016/j.resinv.2022.05.003 // Respir. Investig. - 2022. - Vol. 60, № 4. - P. 446-495.

45. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis / WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, J.A.C. Sterne, S. Murthy [et al.]. - DOI 10.1001/jama.2020.17023 // JAMA. - 2020. - Vol. 324, № 13. - P. 1330-1341.

46. Athari, S.S. COVID-19 pandemic is not apocalypse, is strong warning / S.S. Athari.

- DOI 10.23880/aii-16000116 // Ann. Immunol. Immunother. - 2020. - Vol. 2, № 1. - P. AII-16000116.

47. Baricitinib versus dexamethasone for adults hospitalised with COVID-19 (ACTT-4): a randomised, double-blind, double placebo-controlled trial / C.R. Wolfe, K.M. Tomashek, T.F. Patterson [et al.]. - DOI 10.1016/S2213-2600(22)00088-1 // Lancet Respir. Med. - 2022 - Vol. 10, № 9. - P. 888-899.

48. Barnes, P.J. Glucocorticosteroids: current and future directions / P.J. Barnes. - DOI 10.1111/j.1476-5381.2010.01199.x // Br. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 163, № 1. -P. 29-43.

49. Bronchoalveolar hemostasis in lung injury and acute respiratory distress syndrome / G.J. Glas, K.F. Van Der Sluijs, M.J. Schultz [et al.]. - DOI 10.1111/jth.12047 // J. Thromb. Haemost. - 2013. - Vol. 11, № 1. - P. 17-25.

50. Butenas, S. Tissue factor in coagulation: which? where? when? / S. Butenas, T. Orfeo, K.G. Mann. - DOI 10.1161/ATVBAHA.108.177402 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2009. - Vol. 29, № 12. - P. 1989-1996.

51. Cellular and molecular features of COVID-19 associated ARDS: therapeutic relevance / G. Scaramuzzo, F. Nucera, A. Asmundo [et al.]. - DOI 10.1186/s12950-023-00333-2 // J. Inflamm. (Lond). - 2023. - Vol. 20, № 1. - P. 11.

52. Cellular origin of pro-coagulant and (anti)-fibrinolytic factors in bleomycin-injured lungs / M. Wygrecka, P. Markart, C. Ruppert [et al.]. - DOI 10.1183/09031936.00097306 // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 29, № 6. - P. 11051114.

53. Chan, K.W. COVID-19: An Update on the Epidemiological, Clinical, Preventive and Therapeutic Evidence and Guidelines of Integrative Chinese-Western Medicine for the Management of 2019 Novel Coronavirus Disease / K.W. Chan, V.T. Wong, S.C.W. Tang. - DOI 10.1142/S0192415X20500378 // Am. J. Chin. Med. - 2023. -Vol. 48, № 3. - P. 737-762.

54. Chapman, H.A. Plasminogen activators, integrins, and the coordinated regulation of cell adhesion and migration / H.A. Chapman. - DOI 10.1016/s0955-0674(97)80126-3 // Curr. Opin. Cell Biol. - 1997. - Vol. 9, № 5. - P. 714-724.

55. Cillóniz, C. Epidemiology, pathophysiology, and microbiology of community-acquired pneumonia / C. Cillóniz, C. Cardozo, C. García-Vidal. - DOI 10.21037/arh.2017.12.03 // Ann. Res. Hosp. - 2018. - Vol. 2. - P. 67-73.

56. Clinical and immunological features of severe and moderate Coronavirus disease 2019 / G. Chen, D. Wu, W. Guo [et al.]. - DOI 10.1172/JCI137244 // J. Clin. Invest.

- 2020. - Vol. 130, № 5. - P. 2620-2629.

57. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China / C. Huang, Y. Wang, X. Li [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(20)30183-5 // Lancet. - 2020. - Vol. 395 (10223). - P. 497-506.

58. Colling, M.E. COVID-19-associated coagulopathy: An exploration of mechanisms / M.E. Colling, Y. Kanthi. - DOI 10.1177/1358863X20932640 // Vasc. Med. - 2020.

- Vol. 25, № 5. - P. 471-478.

59. Comparison of reducing effect on lung injury of dexamethasone and bosentan in acute lung injury: an experimental study / O. Araz, E. Demirci, E. Yilmazel Ucar [et

al.]. - DOI 10.1186/2049-6958-8-74 // Multidiscip. Respir. Med. - 2013. - Vol. 8, № 1. - P. 74.

60. Corticosteroids alleviate lipopolysaccharide-induced inflammation and lung injury via inhibiting NLRP3-inflammasome activation / J.W. Yang, B. Mao, R.J. Tao [et al.]. - DOI 10.1111/jcmm.15849 // J. Cell Mol. Med. - 2020 - Vol. 24, № 21. - P. 12716-12725.

61. Corticosteroids in Acute Lung Injury: The Dilemma Continues / D. Mokra, P. Mikolka, P. Kosutova, J. Mokry. - DOI 10.3390/ijms20194765 // Int. J. Mol. Sci. -2023. - Vol. 20, № 19. - P. 4765.

62. Corticosteroids in Community-Acquired Bacterial Pneumonia: a Systematic Review, Pairwise and Dose-Response Meta-Analysis / T. Pitre, D. Abdali, D. Chaudhuri [et al.]. - DOI 10.1007/s11606-023-08203-6 // J. Gen. Intern. Med. -2023. - Vol. 38, № 11. - P. 2593-2606.

63. Corticosteroids in COVID-19 and non-COVID-19 ARDS: a systematic review and meta-analysis / D. Chaudhuri, K. Sasaki, A. Karkar [et al.]. - DOI 10.1007/s00134-021-06394-2 // Intensive Care Med. - 2021. - Vol. 47, № 5. - P. 521-537.

64. Coughlin, S.R. Thrombin signalling and protease-activated receptors / S.R. Cough-lin. - DOI. 10.1038/35025229 // Nature. - 2000. - Vol. 407 (6801). - P. 258-264.

65. COVID- 19-associated ARDS treated with DEXamethasone (CoDEX): study design and rationale for a randomized trial / B.M. Tomazini, I.S. Maia, F.R. Bueno [et al.]. - DOI 10.5935/0103-507X.20200063 // Rev. Bras. Ter. Intensiva. - 2020. - Vol. 32, № 3 - P. 354-362.

66. COVID-19's immuno-pathology and cardiovascular diseases / E.M. Nasab, H. Aghajani, R.H. Makoei, S.S. Athari. - DOI 10.1177/10815589221141841 // J. In-vestig. Med. - 2023. - Vol. 71, № 2. - P. 71-80.

67. Cunningham, M.A. Tissue factor and factor VIIa receptor/ligand interactions induce proinflammatory effects in macrophages / M.A. Cunningham, P. Romas, P. Hutchinson [et al.] // Blood. - 1999. - Vol. 94, № 10. - P. 3413-3420.

68. Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / S.C. Meijvis, H.

Hardeman, H.H. Remmelts [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(11)60607-7 // Lancet. - 2011. - Vol. 377 (9782). - P. 2023-2030.

69. Dexamethasone Attenuates LPS-induced Acute Lung Injury through Inhibition of NF-kB, COX-2, and Pro-inflammatory Mediators / N.O. Al-Harbi, F. Imam, M.M. Al-Harbi [et al.]. - DOI 10.3109/08820139.2016.1157814 // Immunol. Invest. -2016. - Vol. 45, № 4. - P. 349-369.

70. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 / RECOVERY Collaborative Group, P. Horby, W.S. Lim [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa2021436 // New Eng. J. Med. - 2020. - Vol. 384, № 8. - P. 693-704.

71. Dexamethasone modulates immature neutrophils and interferon programming in severe COVID-19 / S. Sinha, N.L. Rosin, R. Arora [et al.]. - DOI 10.1038/s41591-021-01576-3 // Nat. Med. - 2022. - Vol. 28, № 1. - P. 201-211.

72. Dexamethasone Suppressed LPS-Induced Matrix Metalloproteinase and Its Effect on Endothelial Glycocalyx Shedding / N. Cui, H. Wang, Y. Long [et al.]. - DOI 10.1155/2015/912726 // Mediators Inflamm. - 2015. - Vol. 2015. - P. 912726.

73. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial / J. Villar, C. Ferrando, D. Martinez [et al.]. - DOI 10.1016/S2213-2600(19)30417-5 // Lancet Respir. Med. - 2020. - Vol. 8, № 3. - P. 267-276.

74. Differential anti-inflammatory and anti-oxidative effects of dexamethasone and N-acetylcysteine in endotoxin-induced lung inflammation / D. Rocksén, B. Lilliehöök, R. Larsson [et al.]. - DOI 10.1046/j.1365-2249.2000.01373 // Clin. Exp. Immunol. - 2002. - Vol. 122, № 2. - P. 249-256.

75. Differential effects of anti-cytokine treatment on bronchoalveolar hemostasis in en-dotoxemic chimpanzees / M. Levi, T. van Der Poll, H. ten Cate [et al.]. - DOI 10.1164/ajrccm.158.1.9709007 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 158, № 1. - P. 92-98.

76. Early Corticosteroids in Severe Influenza A / H1N1 Pneumonia and Acute Respiratory Distress Syndrome / C. Brun-Buisson, J. Richard, A. Mercat [et al.]. - DOI

10.1164/rccm.201101-0135OC // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 183, № 9. - P. 1200-1206.

77. Effect of 12 mg vs 6 mg of Dexamethasone on the Number of Days Alive Without Life Support in Adults With COVID-19 and Severe Hypoxemia: The COVID STEROID 2 Randomized Trial / COVID STEROID 2 Trial Group, M.W. Munch, S.N. Myatra [et al.]. - DOI 10.1001/jama.2021.18295 // JAMA. - 2021. - Vol. 326, № 18. - P. 1807-1817.

78. Effect of corticosteroid on lung parenchyma remodeling at an early phase of acute lung injury / P.R. Rocco, A.B. Souza, D.S. Faffe [et al.]. - DOI 10.1164/rccm.200302-256OC // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 168, № 6. - P. 677-684.

79. Effect of Corticosteroids on Mortality and Clinical Cure in Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review, Meta-analysis, and Meta-regression of Randomized Control Trials / N. Saleem, A. Kulkarni, T.A.C. Snow [et al.]. - DOI 10.1016/j.chest.2022.08.2229 // Chest. - 2021. - Vol. 163, № 3. - P. 484-497.

80. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial / A. Torres, O. Sibila, M. Ferrer [et al.]. - DOI 10.1001/jama.2015.88 // JAMA. - 2015. - Vol. 313, № 7. - P. 677-686.

81. Effect of dexamethasone on acute respiratory distress syndrome induced by the H5N1 virus in mice / T. Xu, J. Qiao, L. Zhao [et al.]. - DOI 10.1183/09031936.00130507 // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 33, № 4. - P. 852-860.

82. Effect of dexamethasone on the content of pulmonary surfactant protein D in young rats with acute lung injury induced by lipopolysaccharide / L.H. Shu, X.D. Xue, L.H. Shu [et al.] // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2007. - Vol. 9, № 2. - P. 155158.

83. Effectiveness of corticosteroids to treat severe COVID-19: A systematic review and meta-analysis of prospective studies / H. Li, B. Yan, R. Gao [et al.]. - DOI 10.1016/j.intimp.2021.108121 // Int. Immunopharmacol. - 2021. - Vol. 100. - P. 108121.

84. Effects of different doses of methylprednisolone therapy on acute respiratory distress syndrome: results from animal and clinical studies / S. Hong, C. Jian, H. Wang [et al.]. - DOI 10.1186/s 12890-022-02148-y // BMC Pulm Med. - 2022. - Vol. 22, № 1. - P. 348.

85. Effects of hydrocortisone on oxygen free radicals released by polymorphonuclear neutrophils in lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice / L. Zhang, K.L. Shen, T. Zhou [et al.] // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2004. - Vol. 42, № 9. - P. 659662. - [Article in Chinese].

86. Efficacy and safety of adjunctive corticosteroids in the treatment of severe community-acquired pneumonia: a systematic eview and meta-analysis of randomized controlled trials / J.Y. Wu, Y.W. Tsai, W.H. Hsu [et al.]. - DOI 10.1186/s13054-023-04561-z // Crit. Care. - 2023. - Vol. 27, № 1. - P. 274.

87. Efficacy and safety of corticosteroids for community-acquired pneumonia: A systematic review and meta-analysis / Y.D. Wan, T.W. Sun, Z.Q. Liu [et al.]. - DOI 10.1378/chest.15-1733 // Chest. - 2016. - Vol. 149, № 1. - P. 209-219.

88. Efficacy and safety of glucocorticoids use in patients with COVID-19: a systematic review and network meta analysis / Q. He, C. Wang, Y. Wang [et al.]. - DOI 10.1186/s12879-023-08874-w // BMC Infect. Dis. - 2023. - Vol. 23, № 1. - P. 896.

89. Elevated levels of plasminogen activator inhibitor-1 in pulmonary edema fluid are associated with mortality in acute lung injury / P. Prabhakaran, L.B. Ware, K.E. White [et al.] - DOI 10.1152/ajplung.00312.2002 // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2003. - Vol. 285, № 1. - P. L20-L28.

90. Elimination of interleukin 6 attenuates coagulation activation in experimental endo-toxemia in chimpanzees / T. van der Poll, M. Levi, C.E. Hack [et al.]. - DOI 10.1084/jem.179.4.1253 // J. Exp. Med. - 1994. - Vol. 179, № 4. - P. 1253-1259.

91. Elnoby, A.S. Clinical Consideration of Glucocorticoids in COVID-19 / A.S. Elnoby. - DOI 10.1177/0897190020987124 // J. Pharm. Pract. - 2021. - Vol. 34, № 2. - P. 181-182.

92. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 / Z. Varga, A.J. Flammer, P. Steiger [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(20)30937-5 // Lancet. - 2020. - Vol. 395 (10234). - P. 1417-1418.

93. ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia / I. Martin-Loeches, A. Torres, B. Nagavci [et al.]. - DOI 10.1183/13993003.00735-2022 // Eur. Respir. J. - 2023. - Vol. 61, № 4. - P. 2200735.

94. Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers : Guidance for Industry // U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - July 2005. - 30 р. - URL: https://www.fda.gov/regulatory-infor-mation/search-fda-guidance-documents/estimating-maximum-safe-starting-dose-initial-clinical-trials-therapeutics-adult-healthy-volunteers (дата обращения: 28.05.2024).

95. Etoposide and Corticosteroid Combination Therapy Improves Acute Respiratory Distress Syndrome in Mice / T. Aoyagi, Y. Sato, M. Toyama [et al.]. - DOI 10.1097/SHK.0000000000001231 // Shock. - 2019. - Vol. 52, № 1. - P. 83-91.

96. Evidence of a wide gap between COVID-19 in humans and animal models: a systematic review / S.N. Ehaideb, M.L. Abdullah, B. Abuyassin, A. Bouchama. - DOI 10.1186/s13054-020-03304-8 // Crit. Care. - 2020. - Vol. 24, № 1. - P. 594.

97. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways / S.J. van Deventer, H.R. Buller, J.W. ten Cate [et al.] // Blood. - 1990. - Vol. 76, № 12. - P. 2520-2526.

98. Extrinsic coagulation blockade attenuates lung injury and proinflammatory cytokine release after intratracheal lipopolysaccharide / D.L. Miller, K. Welty-Wolf, M.S. Carraway [et al.]. - DOI 10.1165/ajrcmb.26.6.4688 // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2002. - Vol. 26, № 6. - P. 650-658.

99. Gibson, P.G. COVID-19 acute respiratory distress syndrome (ARDS): clinical features and differences from typical pre-COVID-19 ARDS / P. Gibson, L. Qin, S.H.

Puah. - DOI 10.5694/mja2.50674 // Med. J. Aust. - 2020. - Vol. 213, № 2. - P. 5456.

100. Glucocorticoid and cyclic nucleotide regulation of plasminogen acti- vator and plasminogen activator-inhibitor gene expression in primary cultures of rat hepatocytes / J.H. Heaton, V.L. Nebes, L.G. O'Dell [et al.]. - DOI 10.1210/mend-3-1-185 // Mol. Endocrinol. - 1989. - Vol. 3, № 1. - P. 185-92.

101. Glucocorticoids and insulin promote plasminogen activator inhibitor 1 production by human adipose tissue / P.E. Morange, J. Aubert, F. Peiretti [et al.]. - DOI 10.2337/diabetes.48.4.890 // Diabetes. - 1999. - Vol. 48, № 4. - P. 890-895.

102. Glucocorticoids can reduce mortality in patients with Severe community-acquired pneumonia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PREPRINT (Version 1) / G. Xue, Y. Penglei Lina Yu [et al.]. - DOI 10.21203/rs.3.rs-3576792/v1 // Research Square. - November 10th, 2023. - URL: https://www.researchsquare.com/article/rs-3576792/v1 (дата обращения: 28.05.2024).

103. Glucocorticosteroids enhance replication of respiratory viruses: Effect of adjuvant interferon / B.J. Thomas, R.A. Porritt, P.J. Hertzog [et al.]. - DOI 10.1038/srep07176 // Sci. Rep. - 2014. - Vol. 4. - P. 7176.

104. Guidelines for the Diagnosis and Management of Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency (CIRCI) in Critically Ill Patients (Part II): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017 / S.M. Pastores, D. Annane, B. Rochwerg; Corticosteroid Guideline Task Force of SCCM and ESICM. - DOI 10.1097/CCM.0000000000002840 // Crit. Care Med. - 2018. - Vol. 46, № 1. - P. 146-148.

105. Gustine, J.N. Immunopathology of Hyperinflammation in COVID-19 / J.N. Gustine, D. Jones. - DOI 10.1016/j.ajpath.2020.08.009 // Am. J. Pathol. - 2021. - Vol. 191, № 1. - P. 4-17.

106. Harris, L.K. Corticosteroids in Community-Acquired Pneumonia: A Review of Current Literature / L.K. Harris, A.J. Crannage. - DOI 10.1177/8755122521995587 // J. Pharm. Technol. - 2021. - Vol. 37, № 3. - P. 152-160.

107. Hench, P.S. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydro-corticosterone; compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis / P.S. Hench, E.C. Kendall, C.H. Slocumb // Proc. Staff. Meet. Mayo Clin. - 1949. - Vol. 24, № 8. - P. 181-197.

108. High versus standard doses of corticosteroids in severe COVID-19: a retrospective cohort study / E. Monreal, S. Sainz de la Maza, E. Natera-Villalba [et al.]. - DOI 10.1007/s10096-020-04078-1 // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 40, № 4. - P. 761-769.

109. High-dose cortico- steroid treatment is associated with an increased risk of developing cerebral venous thrombosis / E. Stolz, C. Klötzsch, F. Schlachetzki, A. Rahimi.

- DOI 10.1159/000070197 // Eur. Neurol. - 2003. - Vol. 49, № 4. - P. 247-248.

110. High-Dose versus Low-Dose Corticosteroids in COVID-19 Patients: a Systematic Review and Meta-analysis / R.S.J. Tan, K.T. Ng, C.E. Xin [et al.]. - DOI 10.1053/j.jvca.2022.05.011 // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 2022. - Vol. 36, № 9. - P. 3576-3586.

111. How factor VIIa works in hemophilia / S. Butenas, K.E. Brummel, B.A. Bouchard, K.G. Mann. - DOI 10.1046/j.1538-7836.2003.00181.x // J. Thromb Haemost. -2003. - Vol. 1, № 6. - P. 1158-1160.

112. Huang, L.Q. Effects of cyclosporin A and dexamethasone on haemostatic and vasoactive functions of vascular endothelial cells / L.Q. Huang, J.A. Whitworth, C.N. Chesterman. - DOI 10.1097/00001721-199507000-00011 // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 1995. - Vol. 6, № 5. - P. 438-445.

113. Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia / P.F. Dequin, F. Mezi-ani, J.P. Quenot [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa2215145 // N. Engl. J. Med. - 2023.

- Vol. 388, № 21. - P. 1931-1941.

114. Hyperglycemia and Diabetes Induced by Glucocorticoids in Nondiabetic and Diabetic Patients: Revision of Literature and Personal Considerations / E. Ceccarelli, Ch. Mattaliano, A. Brazzi [et al.]. - DOI 10.2174/1389201020666190102145305 // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2021. - Vol. 19, № 15. - P. 1210-1220.

115. Idell, S. Endothelium and disordered fibrin turnover in the injured lung: newly recognized pathways / S. Idell. - DOI 10.1097/00003246-200205001-00017 // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30, Suppl 5. - P. S274-S280.

116. Imaging and clinical features of patients with 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis / Y. Cao, X. Liu, L. Xiong, K. Cai. - DOI 10.1002/jmv.25822 // J. Med. Virol. - 2020. - Vol. 92, № 9. - P. 1449-1459.

117. Immunology, immunopathogenesis and immunotherapeutics of COVID-19: an overview / L.M. Khosroshahi, M. Rokni, T. Mokhtari, F. Noorbakhsh. - DOI 10.1016/j.intimp.2020.107364 // Int. Immunopharmacol. - 2021. - Vol. 93. - P. 107364.

118. Impact of corticosteroids in coronavirus disease 2019 outcomes: Systematic review and Meta-analysis / E.J. Cano, X. Fonseca Fuentes, C. Corsini Campioli [et al.]. -DOI 10.1016/j.chest.2020.10.054 // Chest. - 2021 - Vol. 159, № 3. - P. 1019-1040.

119. Interleukin-1 blockade attenuates mediator release and dysregulation of the hemostatic mechanism during human sepsis / M.A. Boermeester, P.A. van Leeuwen, S.M. Coyle [et al.]. - DOI 10.1001/archsurg.1995.01430070061012 // Arch. Surg. - 1995. - Vol. 130, № 7. - P. 739-748.

120. Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalised severe COVID-19 patients: results from a randomised controlled clinical trial / M. Edalati-fard, M. Akhtari, M. Salehi [et al.] - DOI 10.1183/13993003.02808-2020 // Eur. Respir. J. - 2020. - Vol. 56, № 6. - P. 2002808.

121. Ischemia-reperfusion lung injury in rabbits: mechanisms of injury and protection / T. Sakuma, K. Takahashi, N. Ohya [et al.]. - DOI 10.1152/ajplung.1999.276.1.L137 // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 276, № 1. - P. L137-L145.

122. Janus kinase inhibitors for the treatment of COVID-19 / A. Kramer, C. Prinz, F. Fichtner [et al.]. - DOI 10.1002/14651858.CD015209 // Cochrane Database Syst Rev. - 2022. - Vol. 6, № 6. - P. CD015209.

123. Johnson, R.M. Dexamethasone in the management of covid-19 / R.M. Johnson, J.M. Vinetz. - DOI 10.1136/bmj.m2648 // BMJ. - 2020. - Vol. 370. - P. m2648.

124. Jones, M. NEWSDIG: The National Early Warning Score Development and Implementation Group / M. Jones. - DOI 10.7861/clinmedicine.12-6-501 // Clin. Med (Lond). - 2012. - Vol. 12, № 6. - P. 501-503.

125. Lakdawala, S.S. The search for a COVID-19 animal model / S.S. Lakdawala, V.D. Menachery. - DOI 10.1126/science.abc6141 // Science. - 2020. - Vol. 368 (6494).

- P. 942-943.

126. Laterre, P.F. Anticoagulant therapy in acute lung injury / P.F. Laterre, X. Wittebole, J.F. Dhainaut. - DOI 10.1097/01.CCM.0000057912.71499.A5 // Crit. Care Med. -2003. - Vol. 31, Suppl 4. - P. S329-S336.

127. Levi, M. Bidirectional relation between inflammation and coagulation / M. Levi, T. van der Poll, H.R. Buller. - DOI 10.1161/01.CIR.0000131660.51520.9A // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 22. - P. 2698-2704.

128. Levi, M. Inflammation and coagulation / M. Levi. -DOI.10.1002/9783527692156.ch32 // Inflammation: From Molecular and Cellular Mechanisms to the Clinic / by ed. J.-M. Cavaillon, M. Singer. - Weinheim : Wiley-VCH Verlag GmbH & Co, 2017. - Chapter 32. - P. 833-860. - ISBN 9783527692156.

129. Local activation of coagulation and inhibition of fibrinolysis in the lung during ventilator associated pneumonia / M.J. Schultz, J. Millo, M. Levi [et al.]. - DOI 10.1136/thorax.2003.013888 // Thorax. - 2004. - Vol. 59, № 2. - P. 130-135.

130. Local macrophage proliferation, rather than recruitment from the blood, is a signature of TH2 inflammation / S.J. Jenkins, D. Ruckerl, P.C. Cook [et al.]. - DOI 10.1126/science.1204351 // Science. - 2011. - Vol. 332 (6035). - P. 1284-1288.

131. Low-dose corticosteroids for adult patients with septic shock: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis / S.L. Rygard, E. Butler, A. Granholm [et al.]. - DOI 10.1007/s00134-018-5197-6 // Intensive Care Med. - 2018.

- Vol. 44, № 7. - P. 1003-1016.

132. Low-dose methylprednisolone treatment in critically ill patients with severe community-acquired pneumonia / G.U. Meduri, M.C. Shih, L. Bridges [et al.]. - DOI

10.1007/s00134-022-06684-3 // Intensive Care Med. - 2022. - Vol. 48, № 8. - P. 1009-1023.

133. Lycorine ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via inhibiting NLRP3 inflammasome activation and pyroptosis / Q. Liang, W. Cai, Y. Zhao [et al.]. - DOI 10.1016/j.phrs.2020.104884 // Pharmacol. Res. - 2020. - Vol. 158. - P. 104884.

134. Matute-Bello, G. Animal models of acute lung injury / G. Matute-Bello, C.W. Fre-vert, T.R. Martin. - DOI 10.1152/ajplung.00010.2008 // Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. - 2008. - Vol. 295, № 3. - P. L379-L399.

135. McKechnie, J.L. The Innate Immune System: Fighting on the Front Lines or Fanning the Flames of COVID-19? / J.L. McKechnie, C.A. Blish. - DOI 10.1016/j.chom.2020.05.009 // Cell Host Microbe. - 2020. - Vol. 27, № 6. - P. 863869.

136. Methyl p-hydroxycinnamate exerts anti-inflammatory effects in mouse models of lipopolysaccharide-induced ARDS / S.M. Kim, J.H. Min, J.H. Kim [et al.]. - DOI 10.3892/mmr.2021.12553 // Mol. Med. Rep. - 2022. - Vol. 25, № 1. - P. 37.

137. Miller, W.L.The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders / W.L. Miller, R.J. Auchus. - DOI 10.1210/er.2010-0013 // Endocr. Rev. - 2011. - Vol. 32, № 1. - P. 81-151.

138. Mishra, G.P. Corticosteroids for COVID 19: the search for an optimum duration of therapy / G.P. Mishra, J. Mulani. - DOI 10.1016/s2213-2600(20)30530-0 // Lancet Respir. Med. - 2021.- Vol. 9, № 1. - P. e8.

139. Neutrophil extracellular traps contribute to immunothrombosis in COVID-19 acute respiratory distress syndrome / E.A. Middleton, X.Y. He, F. Denorme [et al.]. - DOI 10.1182/blood.2020007008 // Blood. - 2020. - Vol. 136, № 10. - P. 1169-1179.

140. Neutrophil extracellular traps in COVID-19 / Y. Zuo, S. Yalavarthi, H. Shi [et al.]. - DOI 10.1172/jci.insight.138999 // JCI Insight. - 2020. - Vol. 5, № 11. - P. e138999.

141. No clinical benefit of high dose corticosteroid administration in patientswith COVID-19: a preliminary report of a randomised clinicaltrial / H. Jamaati, S.M.

Hashemian, B. Farzanegan [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejphar.2021.173947 // Eur. J. Pharmacol. - 2021. - Vol. 897. - P. 173947.

142. Noreen, S. Dexamethasone: Therapeutic potential, risks, and future projection during COVID-19 pandemic / S. Noreen, I. Maqbool, A. Madni. - DOI 10.1016/j.ejphar.2021.173854 // Eur. J. Pharmacol. - 2021. - Vol. 894. - P. 173854.

143. Okajima, K. Antithrombin prevents endotoxin-induced pulmonary vascular injury by inhibiting leukocyte activation / K. Okajima // Blood Coagul. Fibrinolysis. -1998. - Vol. 9, Suppl 2. - P. S25-S37.

144. Opal, S.M. Phylogenetic and functional relationships between coagulation and the innate immune response / S.M. Opal. - DOI 10.1097/00003246-200009001-00017 // Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 28, Suppl 9. - P. S77-S80.

145. Optimal Duration of Systemic Corticosteroids in Coronavirus Disease 2019 Treatment: A Systematic Review and Meta-analysis / P. Ssentongo, N. Yu, N. Voleti [et al.]. - DOI 10.1093/ofid/ofad105 // Open Forum Infect. Dis. - 2021. - Vol. 10, № 3. - P. ofad105.

146. Page, E.D. Mechanisms of thrombosis and cardiovascular complications in COVID-19 / E.D. Page, R.A.S. Ariens. - DOI 10.1016/j.thromres.2021.01.005 // Thromb. Res. - 2021. - Vol. 200. - P. 1-8.

147. Pan-American Guidelines for the treatment of SARS-CoV-2/COVID-19: a joint evidence-based guideline of the Brazilian Society of Infectious Diseases (SBI) and the Pan-American Association of Infectious Diseases (API) / A.N. Barbosa, A. Che-babo, C. Starling [et al.]. - DOI 10.1186/s12941-023-00623-w // Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. - 2023. - Vol. 22, № 1. - P. 67.

148. Pathogenic T-cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storms in severe COVID-19 patients / Y. Zhou, B. Fu, X. Zheng [et al.]. - DOI 10.1093/nsr/nwaa041 // Natl. Sci. Rev. - 2020. - Vol. 7, № 6. - P. 998-1002.

149. Pharmacological principles guiding prolonged glucocorticoid treatment in ARDS / G.U. Meduri, D. Annane, M. Confalonieri [et al.]. - DOI 10.1007/s00134-020-06289-8 // Intensive Care Med. - 2020. - Vol. 46, № 12. - P. 2284-2296.

150. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area / S. Richardson, J.S. Hirsch, M. Narasimhan [et al.]. - DOI 10.1001/jama.2020.6775 // JAMA. - 2020. -Vol. 323, № 20. - P. 2052-2059.

151. Pulmonary and cardiac pathology in African American patients with COVID-19: an autopsy series from New Orleans / S.E. Fox, A. Akmatbekov, J. Harbert [et al.]. -DOI 10.1016/S2213-2600(20)30243-5 // Lancet Respir. Med. - 2020. - Vol. 8, № 7. - P. 681-686.

152. Pulmonary embolism in COVID-19 patients: French multicentre cohort study / C. Fauvel, O. Weizman, A. Trimaille [et al.]. - DOI 10.1093/eurheartj/ehaa500 // Eur. Heart. J. - 2020. - Vol. 41, № 32. - P. 3058-3068.

153. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19 / M. Ackermann, S.E. Verleden, M. Kuehnel [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa2015432 // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 383, № 2. - P. 120128.

154. Recombinant human activated protein C inhibits local and systemic activation of coagulation without influencing inflammation during Pseudomonas aeruginosa pneumonia in rats / G. Choi, J.J. Hofstra, J.J. Roelofs [et al.]. -DOI.10.1 097/01 .CCM.0000261888.32654.6D // Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 35, № 5. - P. 1362-1368.

155. Recommendations and guidelines for the diagnosis and management of Coronavirus Disease-19 (COVID-19) associated bacterial and fungal infections in Taiwan / H.Y. Wu, P.H. Chang, Y.S. Huang [et al.]. - DOI 10.1016/j.jmii.2022.12.003 // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2023. - Vol. 56, № 2. - P. 207-235.

156. Recommendations for SARS-CoV-2/COVID-19 testing: a scoping review of current guidance / I. Arevalo-Rodriguez, P. Seron, D. Buitrago-Garda [et al.]. - DOI 10.1136/bmjopen-2020-043004 // BMJ Open. - 2023. - Vol. 11, № 1. - P. e043004.

157. Risk assessment model for venothromboembolism in post-hospitalized patients / S.H. Yale, S.C. Medlin, H. Liang [et al.] // Int. Angiol. - 2005. - Vol. 24, № 3. - P. 250-254.

158. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China / C. Wu, X. Chen, Y. Cai [et al.]. - DOI 10.1001/jamainternmed.2020.0994 // JAMA Intern. Med. - 2020.

- Vol. 180, № 7. - P. 934-943.

159. Ruiz-Spinelli, A. Severe community-acquired pneumonia in the post COVID-19 era / A. Ruiz-Spinelli, G. Waterer, J. Rello. - DOI 10.1097/MCC.0000000000001083 // Curr. Opin. Crit. Care. - 2023. - Vol. 29, № 5. - P. 400-406.

160. Sarett, L.H. Partial synthesis of pregnene-4-triol-17(b), 20(b), 21-dione-3, 11 and pregnene-4-diol-17(b), 21-trione-3,11,20 monoacetate / L.H. Sarett // J. Biol. Chem.

- 1946. - Vol. 162. - P. 601-632.

161. Second week methyl-prednisolone pulses improve prognosis in patients with severe coronavirus disease 2019 pneumonia: An observational comparative study using routine care data / G. Ruiz-Irastorza, J.I. Pijoan, E. Bereciartua [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0239401 // PloS one. - 2020. - Vol. 15, № 9. - P. e0239401.

162. Seeger, W. Differential sensitivity to fibrinogen inhibition of SP-C-npoTHB. SP-B-based surfactants / W. Seeger, A. Gunther, C. Thede. - DOI 10.1152/aj-plung.1992.262.3.L286 // Am. J. Physiol. - 1992. - Vol. 262, № 3 Pt 1. - P. L286-L291.

163. Sepsis and ARDS: The Dark Side of Histones / Z. Xu, Y. Huang, P. Mao [et al.]. -DOI 10.1155/2015/205054 // Mediators Inflamm. - 2015. - Vol. 2015. - P. 205054.

164. Serial abnormalities of fibrin turnover in evolving adult respiratory distress syndrome / S. Idell, K.B. Koenig, D.S. Fair [et al.] // Am. J. Physiol. - 1991. - Vol. 261.

- № 4 Pt 1. - P. L240-L248.

165. Severe COVID-19 versus multisystem inflammatory syndrome: comparing two critical outcomes of SARS-CoV-2 infection / R. Fraser, A. Orta-Resendiz, D. Dockrell [et al.]. - DOI 10.1183/16000617.0197-2022 // Eur. Respir. Rev. - 2023. - Vol. 32, № 167. - P. 220197.

166. SN50 attenuates alveolar hypercoagulation and fibrinolysis inhibition in acute respiratory distress syndrome mice through inhibiting NF-kB p65 translocation / Y.

Wu, Y. Wang, B. Liu [et al.]. - DOI 10.1186/s12931-020-01372-6 // Respir. Res. -2020. - Vol. 21, № 1. - P. 130.

167. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology / F. Buttgereit, J.A. da Silva, M. Boers [et al.]. - DOI. 10.1136/ard.61.8.718 // Ann. Rheum. Dis. -2002. - Vol. 61, № 8. - P. 718-722.

168. Systemic corticosteroids for the treatment of COVID-19: Equity-related analyses and update on evidence / C. Wagner, M. Griesel, A. Mikolajewska [et al.]. - DOI 10.1002/14651858.CD014963.pub2 // Cochrane Database Syst. Rev. - 2021. - Vol. 11, № 11. - P. CD014963.

169. Takahashi, H. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions / H. Takahashi, M. Shibuya. - DOI 10.1042/CS20040370 // Clin. Sci. (Lond). - 2005. - Vol. 109, № 3.

- P. 227-241.

170. Tang, Q. Association between Glucocorticoids and Mortality in Patients with Severe Pneumonia: A Systematic Review and Meta-Analysis Based on Randomized Controlled Trials / Q. Tang, Q. Chen, Y. Li. - DOI 10.1155/2022/1191205 // Comput. Math. Methods Med. - 2022. - Vol. 2022. - P. 1191205.

171. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps / B.J. Barnes, J.M. Adrover, A. Baxter-Stoltzfus [et al.]. - DOI 10.1084/jem.20200652 // J. Exp. Med. - 2020. - Vol. 217, № 6. - P. e20200652.

172. Ten, S. Clinical review 130: Addison's disease 2001 / S. Ten, M. New, N. Maclaren.

- DOI 10.1210/jcem.86.7.7636 // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, № 7. - P. 2909-2922.

173. The ARRIVE guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal research / N. Percie du Sert, V. Hurst, A. Ahluwalia [et al.]. - DOI 10.1113/JP280389 // J. Physiol.

- 2020. - Vol. 598, № 18. - P. 3793-3801.

174. The harmful effect of prolonged high-dose methylprednisolone in acute lung injury / D. Teng, Q.F. Pang, W.J. Yan [et al.]. - DOI 10.1016/j.intimp.2012.12.004 // Int. Immunopharmacol. - 2013. - Vol. 15, № 2. - P. 223-226.

175. The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice / L. Bao, W. Deng,

B. Huang [et al.]. - DOI 10.1038/s41586-020-2312-y // Nature. - 2020. - Vol. 583 (7818). - P. 830-833.

176. The role of bronchoalveolar hemostasis in the pathogenesis of acute lung injury / J.J.H. Hofstra, J.J. Haitsma, N.P. Juffermans [et al.]. - DOI 10.1055/s-0028-1092878 // Semin. Thromb. Hemost. - 2008. - Vol. 34, № 5. - P. 475-484.

177. The species severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2 / Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. - DOI 10.1038/s41564-020-0695-z // Nat. Microbiol. - 2020. - Vol. 5, № 4. - P. 536-544.

178. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention / M.Z. Tay,

C.M. Poh, L. Renia [et al.]. - DOI 10.1038/s41577-020-0311-8 // Nat. Rev. Immuol.

- 2020. - Vol. 20, № 6. - P. 363-374.

179. Time course of procoagulant activity and D dimer in bronchoalveolar fluid of patients at risk for or with acute respiratory distress syndrome / T. Fuchs-Buder, P. de Moerloose, B. Ricou [et al.]. - DOI 10.1164/ajrccm.153.1.8542111 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 153, № 1. - P. 163-167.

180. Timmermans, S. A General Introduction to Glucocorticoid Biology / S. Timmer-mans, J. Souffriau, C. Libert. - DOI 10.3389/fimmu.2019.01545 // Front. Immunol.

- 2019. - Vol. 10. - P. 1545.

181. Tran, A., Rochwerg B. In adults hospitalized with COVID-19, adding baricitinib vs. dexamethasone to remdesivir did not differ for MV-free survival / A. Tran, B. Rochwerg. - DOI 10.7326/J22-0074 // Ann Intern Med. - 2022. - Vol. 175, № 10.

- P. JC115.

182. Updating and validating the Charlson comorbidity index and score for risk adjustment in hospital discharge abstracts using data from 6 countries / H. Quan, B. Li, C.M. Couris [et al.]. - DOI 10.1093/aje/kwq433 // Am. J. Epidemiol. - 2011 - Vol. 173, № 6. - P. 676-682.

183. Use of Glucocorticoids and Risk of Venous tromboembolism: A Narrative Review / C. Simion, E. Campello, E. Bensi [et al.]. - DOI 10.1055/s-0040-1722270 // Semin. Tromb. Hemost. - 2021. - Vol. 47, № 6. - P. 654-661.

184. Vandewalle, J. Glucocorticoids in Sepsis: To Be or Not to Be / J. Vandewalle, C. Libert. - DOI 10.3389/fimmu.2020.01318 // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11. -P. 1318.

185. Ventilation-induced lung injury in rats is associated with organ injury and systemic inflammation that is attenuated by dexamethasone / N. Nin, O. de Penuelas, M. Paula [et al.]. - DOI 10.1097/01.CCM.0000205663.92384.E7 // Crit. Care Med. - 2006. -Vol. 34, № 4. - P. 1093-1098.

186. Ventilator-induced coagulopathy in experimental Streptococcus pneumoniae pneumonia / J.J. Haitsma, M.J. Schultz, J.J. Hofstra [et al.]. - DOI 10.1183/09031936.00045908 // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32, № 6. - P. 15991606.

187. Ward, P.A. Oxidative stress: acute and progressive lung injury / P.A. Ward. - DOI 10.1111/j.1749-6632.2010.05552.x // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1203. -P. 53-59.

188. WHO COVID-19 dashboard : WHO Health Emergencies Programme / World Health Organization. - URL: https://data.who.int/dashboards/covid19/cases?n=c (дата обращения: 28.05.2024).

189. 2024 Focused Update: Guidelines on Use of Corticosteroids in Sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome, and Community-Acquired Pneumonia / D. Chaudhuri, A.M. Nei, B. Rochwerg [et al.]. - DOI 10.1097/CCM.0000000000006172 // Crit. Care Med. - 2024. - Vol. 52, № 5. - P. e219-e233.