Возможности таргетной терапии в лечении больных COVID-19 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Скрипкина Надежда Анатольевна

• Скрипкина Надежда Анатольевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Скрипкина Надежда Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИЧЕСКИХ ВАРИАНТАХ И ТЕРАПИИ НОВОЙ

КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ СОУГО-19 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн научного исследования

2.2 Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.3 Клинико-лабораторное и инструментальное обследование

2.4 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ СРЕДНЕТЯЖЕЛЫМИ ФОРМАМИ СОУГО-19 В ЗАВИСИМОСТИ ОТ

СТЕПЕНИ ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ СРЕДНЕТЯЖЕЛЫМИ ФОРМАМИ СОУГО-19 ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СТАНДАРТНОЙ И ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ

4.1. Динамика клинико-иммунологических показателей пациентов при

применении тоцилизумаба

4.2. Динамика клинико-иммунологических показателей пациентов при

использовании барицитиниба

4.3. Динамика клинико-иммунологической показателей пациентов без

использования таргетной терапии

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности таргетной терапии в лечении больных COVID-19»

Актуальность темы и степень ее разработанности

Коронавирусы - РНК-содержащие вирусы, вызывающие у человека ряд заболеваний - от легких форм острого респираторного заболевания до тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома. В мире, по официальным данным, более 769 миллионов человек заразились новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) и более 6,95 миллионов умерло. В России, к концу августа 2023 года, заразилось более 22,9 миллионов человек, умерло более 399 тысяч [119]. Ситуация с COVID-19, вызванная распространением коронавируса SARS-CoV-2, официально была объявлена чрезвычайной в области здравоохранения на международном уровне 30 января 2020 года (первая вспышка заболевания была зафиксирована в китайском Ухане в декабре 2019 года), а статус пандемии ЧС получила 11 марта 2020 года [11]. 4 мая комитет по чрезвычайной ситуации провел 15-ю встречу и рекомендовал главе ВОЗ объявить о прекращении чрезвычайной ситуации по COVID-19 в общественном здравоохранении, вызывающей международную обеспокоенность. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о завершении режима чрезвычайной ситуации в мире в связи с пандемией COVID-19. Об этом 5 мая сообщил глава организации Тедрос Аданом Гебрейесус.

В настоящее время продолжаются дискуссии об изучении тактики ведения (как лечебной, так и диагностической) больных с COVID-19, изучается состояние здоровья, переболевших COVID-19, так называемый «постковидный синдром». Продолжаются поиски эффективного этиотропного лечения, направленного непосредственно на вирус SARS-CoV-2, изучение эффективности применяемых генно-инженерных биологических препаратов, направленных на купирование «цитокинового шторма».

На «Всероссийском дискуссионном клубе COVID-19 Update» весной 2023 года, несмотря на снижение заболеваемости COVID-19, оставался дискутабелен

вопрос о том, в какие сроки заболевания следует применять данные препараты, на какие маркеры ориентироваться, какие схемы лечения являются более эффективными при ведении больных с различными клиническими формами заболевания. Очевидно, что таргетная терапия, включенная в методические рекомендации по лечению и профилактике больных СОУГО-19, показывает свой клинический эффект, однако, к каким изменениям в иммунной системе приводит ее применение в остром периоде, какова длительность этих изменений, а также какие изменения в иммунной системе происходят в постковидный период остается не до конца изученным и представляет научный и практический интерес.

Цель научного исследования

Цель работы - изучить особенности иммунного статуса у пациентов со среднетяжелым вариантом течения СОУГО-19 в острой фазе и постковидном периоде и оценить их динамику под влиянием таргетной терапии.

Задачи исследования

1) Оценить клинико-лабораторные показатели и особенности иммунной системы у больных среднетяжелыми формами СОУГО-19 в остром периоде.

2) Определить состояние клеточного и гуморального звена иммунитета в зависимости от степени поражения легких при среднетяжелой форме заболевания.

3) Оценить динамику иммунологических показателей в течении заболевания при различных методах таргетной терапии коронавирусной инфекции (ингибиторов ИЛ-6, ингибиторов янус-киназ).

4) Провести сопоставительный анализ изменений клинико-лабораторных, иммунологических показателей в зависимости от применяемых методов лечения.

5) Оценить клинико-лабораторные показатели и особенности иммунитета у больных среднетяжелыми формами СОУГО-19 спустя 6 месяцев после выписки\выздоровления.

Научная новизна

1. Выявлено, что диагностически и прогностически значимыми маркерами тяжести течения заболевания является низкое содержание СЭ3+, СЭ3+ СБ4+.

2. Показана значимость клеточного звена иммунитета в формировании противоинфекционного иммунитета и синтезе специфических антител.

3. Выявлена патогенетически значимая роль провоспалительных цитокинов у больных среднетяжелыми формами COVID-19, приводящего к различным степеням поражения легких.

4. Выявлены особенности формирования противовирусного иммунитета в зависимости от площади поражения легких.

5. Показана целесообразность использования блокады внутриклеточных путей передачи синапса на №Хр с помощью янус-киназы при среднетяжелых формах ШУГО-19.

6. Выявлены дисрегуляторные изменения в иммунной системе спустя 6 месяцев после выписки\выздоровления в виде повышенного уровня Т-лимфоцитов, снижения уровня В-лимфоцитов, NK-клеток.

Теоретическая и практическая значимость

1. Показана роль дисрегуляторных нарушений Т-клеточного звена иммунной системы в процессах синтеза специфических антител.

2. Выявлена корреляция между степенью нарушения иммуннорегуляторной активности лейкоцитов и степенью поражения легочной ткани при среднетяжелом варианте течения COVID-19.

3. Выявлена значимость цитотоксического потенциала иммунокомпетентных клеток как врожденного, так и адаптивного звеньев иммунной системы.

4. Выявлена патогенетически значимая роль ИЛ-6 в прогнозе заболевания и длительности сохраняющихся изменений иммунного статуса в постковидном периоде.

5. Показана значимость янус-киназ в формировании и динамике COVID-19, способствующих гиперактивности интраиммунных сигнальных путей.

6. Показана необходимость дальнейшего диспансерного наблюдения, а также иммунологического мониторинга в постковидном периоде в связи с сохраняющимися дисрегуляторными процессами Т-клеточного звена.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В остром периоде СОУГО-19 изменения в иммунном статусе характеризуются снижением процессов созревания и дифференцировки Т-клеток.

2. Дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов наиболее выражен при большей площади поражения легких.

3. В иммунном статусе больных СОУГО-19 в остром периоде после блокады рецепторов ИЛ-6 отмечено усиление процессов созревания Т-лимфоцитов, их дифференцировка в сторону Т-хелперов, угнетение процессов антителогенеза.

4. В иммунном статусе при использовании ингибиторов янус-киназ отмечается усиление экспрессии СЭ3+, СD4+ рецепторов на Т-лимфоцитах, активация гуморального звена, снижение синтеза цитокинов.

5. Применение ингибитора янус-киназ приводит к гораздо менее выраженным изменениям клеточного звена иммунитета и большей активации гуморального звена, чем в группе реципиентов ингибитора рецепторов ИЛ-6.

6. В постковидном периоде в клеточном звене иммунной системы сохраняется активация процессов созревания Т-лимфоцитов, при снижении цитотоксических эффектов иммунокомпетентных клеток; депрессия гуморального звена; дисиммуноглобулинемия с преобладанием синтеза ]£ А, что требует дальнейшего иммунологического мониторинга.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности научных положений и выводов подтверждается анализом отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, достаточным объемом совокупной выборки, актуальными методами исследования, современными методами статистической обработки полученных данных.

Материалы диссертации представлены на Международной научно-практической конференции «Новое в диагностике, лечении и профилактике социально значимых инфекций» (Уфа, 27-28 октября 2022 г.); научно-практической конференции «Иммуноопосредованные заболевания в эпоху пандемии СОУГО-19: что нового в диагностике и лечении» (Ростов-на-Дону, 2022);

научно-практической конференции «Мифы и реальность в диагностике и лечении иммуноопосредованных заболеваний» (Ростов-на-Дону, 2023); Российской научно-практической конференции «Управляемые и другие социально значимые инфекции: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 7-8 февраля 2023 г.).

Апробация работы проведена на заседании научно-координационного совета «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения основных заболевании внутренних органов» федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, протокол №29 от «31» октября 2023 г.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 6 журнальных статей в изданиях, рецензируемых Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования науки Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автором проведен анализ современной литературы, осуществлен отбор пациентов в группы, их клиническое обследование, лечение и дальнейшее наблюдение в постковидный период. Выполнена статистическая обработка, анализ полученных данных и обобщение результатов клинико-лабораторных исследований.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИЧЕСКИХ ВАРИАНТАХ И ТЕРАПИИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ СОУГО-19 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 — это глобальная вспышка инфекционного заболевания, вызываемого РНК-содержащим вирусом. 11 февраля 2020 года Международный комитет по таксономии вирусов присвоил официальное название возбудителю инфекции - SARS-CoV-2 [11].

Первые случаи заболевания новым коронавирусом были впервые выявлены в Китае в декабре 2019 года, при этом вирус быстро распространился на другие страны по всему миру. Это побудило ВОЗ 30 января 2020 года объявить чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения, имеющую международное значение. 11 марта 2020 года масштабный всемирный рост заболеваемости был охарактеризован как пандемия. К концу августа 2023 года, в мире было зарегистрировано 769806130 подтвержденных случаев COVID-19, включая 6955497 случаев смерти, о которых было сообщено ВОЗ [119].

Многие вопросы в условиях пандемии приходилось решать впервые. Это и поиск эффективных лекарственных средств, действующих как патогенетически, так и этиологически, и разработка вакцин, и внедрение профилактических мер, и обеспечение ковидных госпиталей всех необходимым, начиная от средств индивидуальной зашиты, заканчивая медицинским персоналом и коечным фондом. Невозможность решить любой из этих вопросов мог приводить лишь к большему количеству жертв и росту заболеваемости вирусом. Понятия «карантин», «самоизоляция» и «социальная дистанция» вошли в повседневный лексикон людей, проживающих в различных, зачастую весьма непохожих регионах, со своей историей, культурой, традициями, конфессиональной принадлежностью. И хотя пандемия закончилась, многие вопросы подлежат осмыслению.

Возбудителем COVID-19 являются коронавирусы, которые входят в семейство Coronaviridae. Это гетерогенная группа возбудителей, которые могут вызывать заболевания не только у человека, но и у животных и птиц. Вирусы,

патогенные для человека, преимущественно поражают верхние дыхательные пути, реже - желудочно-кишечный тракт. Это способствует развитию острых респираторных заболеваний и вирусных поражений кишечника в виде гастроэнтерита.

До 2002 г. считалось, что коронавирусы вызывают легкие по течению болезни, которые продолжаются несколько дней и завершаются, как правило, полным выздоровлением больного. В 2002 г. в Юго-Восточной Азии (изначально в Китае), началась эпидемия тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС). Практически в 10 % случаев заболевание приводило к тяжелому течению и летальному исходу [29]. В декабре 2002 г. в китайской провинции Гуаньдун появились первые случаи тяжелой «атипичной» вирусной пневмонии. Количество заболевших быстро росло, заболевание распространилось в Гонконг, Сингапур, Вьетнам и другие страны Юго-Восточной Азии. Позже заболеваемость распространилась на страны Северной Америки (Канада, США), Европы (Германия, Италия и другие) [37]. Болезнь назвали тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС). Учитывая скорость распространения, высокую для острых респираторных вирусных инфекций летальность (до 5-10% от общего числа заболевших) Всемирная Организация Здравоохранения объявила глобальную угрозу по данному заболеванию. К маю 2003 г. заболевших насчитывалось свыше 4500 человек, более 250 из них умерли. ТОРС-инфекция считается первой значительной эпидемией, возникшей в XXI веке [40].

Через несколько месяцев от начала эпидемии был уточнен возбудитель, вызывающий ТОРС [19]. Им оказался новый вариант коронавируса семейства Coronaviridae. Ему присвоили название «ТОРС-ассоциированный коронавирус» (ТОРС-вирус). По официальным данным в 37 странах зарегистрировано более 8000 случаев заболеваемости, из них 774 летальных исходов. С 2004 года новых случаев атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV, зарегистрировано не было [21].

В 2012 году возник рост заболеваемости, связанный с коронавирусом MERS (MERS-CoV), возбудителем ближневосточного респираторного синдрома,

принадлежащему к роду Betacoronavirus. На протяжении последующих восьми лет было зарегистрировано 2519 случаев заболеваний, вызванной вирусом MERS-CoV, из которых 866 закончились смертельным исходом. Все случаи были зарегистрированы на Аравийском полуострове (82 % случаев зарегистрированы в Саудовской Аравии). MERS-CoV до настоящего времени продолжает циркулировать и вызывать спорадические эпизоды заболеваемости [51].

Новая вспышка острой респираторной инфекции, которая привела к пандемии в 2020 году, была вызвана SARS-CoV-2. Возбудитель представляет собой оболочечный вирус с одноцепочечной РНК, относится к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus, подроду Sarbecovirus. Вирус SARS-CoV-2, как вирус SARS-CoV и MERS-CoV, отнесен ко II группе патогенности.

Для вирусов семейства Coronaviridae характерны булавовидные шипы (пепломеры), выявляемые при электронной микроскопии на поверхности вирусной частицы, которые выглядят как корона [42]. SARS-CoV-2 обладает высокой трансмиссивностью и демонстрирует широкий тканевой тропизм, который определяется восприимчивостью к вирусу конкретных клеток-хозяина. Во время заражения цикл репликации SARS-CoV-2 начинается со связывания белка S с рецептором хозяина ангиотензинпревращающего фермента II типа (АПФ2), который приводят к конформационным изменениям в белке S с последующим поглощением вирусом [57]. SARS-CoV-2 проникает в клетку-хозяина путем прямого слияния белка вирусной оболочки с мембраной клетки-хозяина или слияния мембран внутри эндосомы после эндоцитоза. Затем происходит репликация вируса в цитоплазме, где вирусная РНК использует хозяина и его собственный ферментативный механизм для репликации своего генома, экспрессирует вирусные белки и собирает новые частицы SARS-CoV-2 [60].

Первым этапом заражения вирусом SARS-CoV-2 является его проникновение в клетки-мишени, на поверхности которых имеются рецепторы АПФ2. Клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 (ТСП2) способствует связыванию вируса с АПФ2, активируя его S-протеин, необходимый для проникновения SARS-CoV-2 в клетку. АПФ2 располагается в

цитоплазматической мембране альвеолярных клеток II типа в легких, энтероцитах тонкого кишечника, эндотелиальных клеток артерий и вен, клеток гладкой мускулатуры артерий, макрофагов [36].

В альвеолах эпителиальные клетки, выстилающие нижние дыхательные пути, являются основными вирусными мишенями. Инфекция SARS-CoV-2 индуцирует апоптотическую гибель этих эпителиальных клеток как часть цикла репликации вируса [104]. Активность вируса в клетке повышает проницаемость мембран, увеличивает транспорт жидкости с высоким содержанием альбумина в интерстиций легких, в просвет альвеол. Происходит негативное воздействие на сурфактант, разрушение которого приводит к коллапсу альвеол. Этот процесс является ключевым в нарушении газообмена и развитии ОРДС [70]. Увеличение провоспалительных цитокинов в легких приводит к рекрутированию лейкоцитов, еще больше усиливая местную воспалительную реакцию, которая лежит в основе патологии интерстициальной пневмонии, наблюдаемой у пациентов с СОУГО-19 [99].

8АЯ8-СоУ-2 демонстрирует устойчивую передачу от человека к человеку при прямом контакте и воздушно-капельным путем. Точное определение вклада в различные способы передачи респираторных вирусов было сложной задачей. Установлено, что континуум мелких респираторных частиц малого радиуса действия, от аэрозолей до капель, является основным источником передачи инфекции [68]. Кроме того, снижение вирусной нагрузки после появления симптомов, вероятно, означает, что к моменту госпитализации пациентов с умеренным, тяжелым или критическим течением заболевания риски передачи инфекции снижаются [93].

Внелегочные проявления заболевания также являются довольно распространенным явлением, особенно в тяжелых случаях. Эти состояния включают тромботические осложнения, дисфункцию миокарда, острый коронарный синдром, острое повреждение почек, желудочно-кишечные симптомы, повреждение печени, неврологические заболевания, глазные симптомы и дерматологические осложнения [72]. Существуют ключевые факторы, которые

могут играть решающую роль в патофизиологии полиорганного повреждения. Эти механизмы включают повреждение эндотелиальных клеток, тромбообразование, нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), нарушение регуляции иммунного ответа и прямую вирусную токсичность [45].

Патогенез пневмонии, вызванной SARS-CoV-2, лучше всего объясняется двумя стадиями: ранней и поздней. Ранняя фаза характеризуется репликацией вируса, приводящей к прямому вирусному повреждению тканей. Далее следует поздняя фаза, когда инфицированные клетки хозяина запускают иммунный ответ с рекрутированием Т-лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов, что приводит к высвобождению цитокинов [62]. При более тяжелом течении СОУГО-19 чрезмерная активация иммунной системы приводит к «цитокиновому шторму», характеризующемуся высвобождением высоких уровней цитокинов, особенно ИЛ-6, в кровоток, что вызывает местную и системную воспалительную реакцию [65]. Возможно, именно ИЛ-6 играет ключевую роль в развитии и усилении «цитокинового шторма», лежащего в основе патофизиологии легочных и системных поражений, вызванных SARS-CoV-2 [98].

Как правильно, цитокины (ЦК) обеспечивают согласованные действия иммунной, эндокринной и нервной системы в ответ на стресс [39]. Чрезмерное и неконтролируемое высвобождение провоспалительных цитокинов способствует развитию «цитокинового шторма».

Действие цитокинов на клетку-мишень реализуется с помощью высокоспецифичных высокоаффинных мембранных рецепторов. Рецепторы цитокинов состоят из нескольких субъединиц, причем высокоаффинное связывание является следствием взаимодействия с разными субъединицами, каждая из которых сама способна связывать соответствующий цитокин, но с более низкой аффинностью. Одни субъединицы рецепторов реагируют только с определенными цитокинами, в то время как другие способны формировать общие рецепторы для разных цитокинов. Кроме того, существуют общие групповые рецепторы, способствующие устранению избытка цитокинов в очаге поражения.

Растворимый рецептор, связывающийся с цитокином, - это отщепленный ферментом внеклеточный домен мембранного рецептора. Растворимые рецепторы сохраняют высокую аффинность и благодаря этому способны нейтрализовать цитокины, препятствуя их доступу к мембранным рецепторам; их можно обнаружить в сыворотке и моче. Растворимые рецепторы могут выполнять функции конкурирующих антагонистов, а также участвовать в транспорте, доставке цитокина в очаг поражения и выведении их из организма. В результате взаимодействия цитокина с рецептором инициируется сигнал, передача которого в клетку обычно происходит по разным путям: либо с участием янус-киназы (JAK)-STAT, либо с участием киназы RAS-MAP [39].

JAK ядерной мембраны относится к группе цитоплазматических ферментов с тирозинкиназной активностью, которые способствуют передаче сигналов с поверхности клетки внутрь, которые чрезвычайно важны в провоспалительном процессе передачи сигналов, опосредованных цитокинами. STAT, один из наиболее важных активируемых цитокинами факторов транскрипции в процессе иммунного ответа, фосфорилируется JAK, димеризуется, а затем транспортируется в ядро для регуляции экспрессии родственных генов. Этот путь представляет собой так называемый сигнальный путь JAK-STAT, который простым и эффективным способом способствует цитокиновому шторму, опосредуемому избыточным количеством цитокинов [123].

В настоящее время, две группы цитокинов, выделяемых клетками регуляторных факторов, являются наиболее часто используемыми в диагностике. Это факторы роста и цитокины иммунной системы (ИС). ЦК ИС синтезируются в процессе формирования механизмов естественного или специфического иммунитета и проявляют свою активность при очень низких концентрациях. Обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью, служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций и обладают плейотропной активностью, т.е. один цитокин оказывает влияние на различные процессы. Кроме того, для ЦК ИС характерна последовательность осуществления эффектов: один

цитокин способен стимулировать продукцию другого цитокина или экспрессию его рецепторов [18].

По механизму действия ЦК ИС делятся на следующие группы: провоспалительные ЦК (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, Т№а, IFNа, ШКр, хемокины - ИЛ-8, MCP-1, RANTES и др.) и противовоспалительные ЦК (ИЛ-4, ИЛ-10, Ш^, TGFp и др.) [39].

Провоспалительные цитокины синтезируются CD4+ Т-клетками, макрофагами и дендритными клетками. Они координируют клеточно-опосредованный иммунный ответ и играют значимую роль в стимуляции иммунной системы. Провоспалительные цитокины регулируют рост, активацию и дифференцировку иммунных клеток, а также направление иммунных клеток к очагам инфекции с целью уничтожения внутриклеточных патогенов, включая бактерии и вирусы [51].

Противовоспалительные цитокины способны подавлять транскрипцию генов провоспалительных цитокинов в клетках-продуцентах, индуцировать синтез рецепторных антагонистов интерлейкинов, усиливать образование растворимых рецепторов и снижать плотность провоспалительных рецепторов на клетках [114].

Средний инкубационный период инфекции составляет примерно 1 -5 дней, но он может длиться до 14 дней [60]. Некоторые варианты коронавирусной инфекции COVID-19, вызванные новыми штаммами (Омикрон), может характеризоваться более коротким инкубационным периодом (в среднем 3-4- суток).

Первоначальные клинические проявления инфекции SARS-CoV-2 разнообразны и часто сходны с симптомами, вызываемыми другими респираторными вирусами, что представляет проблему для клинической диагностики [50]. При проведении дифференциальной диагностики с острыми респираторными заболеваниями, острыми бронхолегочными заболеваниями во всех подозрительных случаях показано обследование ПЦР, для выявления РНК SARS-CoV-2. Для лабораторного исследования забирается материал, полученный при выполнении мазка из носоглотки и/или ротоглотки. Дифференциальную диагностику стоит проводить с гриппом, острыми вирусными инфекциями,

вызываемыми возбудителями из группы ОРВИ, вирусными гастроэнтеритами, бактериальными возбудителями бронхолегочных заболеваний [23].

Наиболее часто встречаемыми симптомами СОУГО-19 являются повышение температуры тела (90%), кашель различной характеристики (сухой, продуктивный, обструктивный) (80%), одышка (55%), симптомы интоксикации (ломота в мышцах, суставах) (44%), чувство тяжести в грудной клетке (20%), а также головные боли (8%), кровохарканье (5%), диарея и тошнота (3%). Указанные симптомы в начале заболевания могут наблюдаться и при отсутствии повышения температуры тела [69]. Менее распространены следующие симптомы -боль в горле, изменения обоняния (аносмия, гипосмия) и вкуса (агевзия, дисгевзия), кожные сыпи, признаки конъюнктивита [70].

Согласно клинико-патогенетической классификации болезни [23] выделяют следующие периоды болезни: 1) начальный период болезни (вирусемии) - с 1-го по 4-й день заболевания; 2) период органных поражений (капилляро-альвеолита) -с 5-го по 10-11-й день заболевания; 3) период восстановления нарушенных функций органов - с 12-го до 21 -го дня болезни; 4) период реконвалесценции (ранней реконвалесценции - с 22-го дня болезни до 2 месяцев, поздней реконвалесценции до 2 лет); 5) обострение; 6) рецидив.

Существует также классификация СОУГО-19 по степени тяжести [11].

Легкое течение. Сопровождается повышением Т тела до 38 °С, катарального синдрома, общей слабости. Возможны явления диспепсии, изменения обоняния и вкуса, однако, ключевой особенностью легкого течения заболевания является отсутствие поражения паренхимы легких.

Среднетяжелое течение. При этом варианте течения заболевания обязательным критерием является изменения в легких при компьютерной томографии (рентгенографии) органов грудной клетки, типичные для вирусного поражения. Перкуторно определяется притупление легочного звука. Аускультативная картина в легких полиморфна, могут выслушиваться разнокалиберные хрипы. На высоте вдоха хрипы чаще более интенсивные, после кашля они сохраняются, существенно не меняются в зависимости от положения

тела больного. Критерием среднетяжелого течения также является Т тела >38 °C, возможно появление признаков дыхательной недостаточности (частота дыхательных движений >22/мин, SpO2 < 95%, одышка при физической нагрузке). Лабораторным маркером среднетяжелой формы заболевания считается повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) сыворотки крови более 10 мг/л. Совокупность двух и более вышеуказанных критериев, в сочетании с типичным поражением в легких, позволяет классифицировать заболевание как среднетяжелый вариант.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Скрипкина Надежда Анатольевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакушина, Е. В. Иммунологические аспекты коронавирусной болезни, вызванной SARS-COV-2 / Е. В. Абакушина // Гены и клетки. - 2020. -№3(15). - С. 14-21.

2. Андреев, И. В. Поствакцинальный и постинфекционный гуморальный иммунный ответ на инфекцию SARS-CoV-2 / И. В. Андреев, К. О. Нечай, А. И. Андреев // Иммунология. - 2022. - № 43(1). - С. 18-32.

3. Андреева, Е. А. С-реактивный белок в оценке пациентов с респираторными симптомами до и в период пандемии COVID-19 / Е. А. Андреева // Русский медицинский журнал. - 2021. - № 6. - С. 14-17.

4. Ахмедов, В. А. Особенности состояния печени на фоне новой инфекции COVID-19 / В. А. Ахмедов, Г. Р. Бикбавова, Е. Ю. Хомутова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2021. - №16(3). - С. 343-348.

5. Бакулин, И. Г. Патогенетические связи повреждения печени, ожирения и COVID-19 / И. Г. Бакулин, Н. В. Бакулина, С. А. Тихонов // Медицинский алфавит. - 2020. - № 1(30). - С. 5-10.

6. Барицитиниб (baricitinib) описание. Vidal. Режим доступа: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/2874?ysclid=la8gqvter6539340360 / (Дата обращения 08.11.2022).

7. Биличенко, Т. Н. Факторы риска, иммунологические механизмы и биологические маркеры тяжелого течения COVID-19 (обзор исследований) / Т. Н. Биличенко // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2021. - №5(5). - С. 237-244.

8. Бицадзе, В. О. COVID-19, септический шок и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Часть 2 / В. О. Бицадзе, Д. Х. Хизроева, А. Д. Макацария // Вестник РАМН. - 2020. - №75(3). - С. 214-225.

9. Бобкова, С. С. Критический анализ концепции «цитокиновой бури» у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Обзор литературы / С.

С. Бобкова, А. А. Жуков, Д. Н. Проценко // Вестник интенсивной терапии имени А. И. Салтанова. - 2021. - №1. - С. 57-68.

10. Вечорко, В. И. Характер изменения гематологических показателей у больных СОУГО-19 / В. И. Вечорко, Е. М. Евсиков, О. А. Байкова // Профилактическая медицина. - 2020. - № 23(8). - С. 57-63.

11. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19). Версия 16 (18.08.2022)»/ утверждено Министерством Здравоохранения России. - М: Министерство Здравоохранения России, 2022. - 249 с.

12. Выхристенко, Л. Р. Поражение почек при инфекции СОУГО-19 / Л. Р. Выхристенко, А. И. Счастливенко, Л. И. Бондарева // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2021. - №1(20). - С. 7-23.

13. Гуляев, П. В. Выявление постковидного синдрома у пациентов, перенёсших новую коронавирусную инфекцию / П. В. Гуляев, С. В. Реснянская, И. В. Островская // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. - 2022. - №2. - С. 107-128.

14. Доказательная и экспериментальная терапия СОУГО-19. Режим доступа: https://medvestnik.ru/content/medarticles/Dokazatelnaya-i-eksperimentalnaya-1егар1уа-СОУГО-19.Ы:т1/ (дата обращения 19.05.2020).

15. Задумина, Д. Н. Изменения гематологических показателей при СОУГО-19 / Д. Н. Задумина, В. В. Скворцов // Лечащий Врач. - 2022. - № 11(25). - С. 3036.

16. Зайратьянц, О. В. Патоморфологические изменения в легких при СОУГО-19: клинические и терапевтические параллели / О. В. Зайратьянц, А. Г. Малявин, М. В. Самсонова // Терапия. - 2020. - №5(39). - С. 35-46.

17. Калашникова, Т. А. Особенности иммунного статуса у пациентов с болезнью Крона на фоне терапии инфликсимабом / Т. А. Калашникова, А. А. Яковлев, Л. П. Сизякина // Иммунология. - 2016. - № 37(1). - С. 22-25.

18. Кетлинский, С. А. Цитокины. / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев -СПб.: Фолиант, 2008. - 549 с.

19. Кононенко, А. А. Коронавирусы человека, способные вызывать чрезвычайные ситуации / А. А. Кононенко, А. К. Носков, С. Ю. Водяницкая // Медицинский вестник Юга России. - 2021. - № 12(1). - С. 14-23.

20. Костинов, М. П. Иммунные механизмы 8ЛЯ8-СоУ-2 и потенциальные препараты для профилактики и лечения СОУГО-19 / М. П. Костинов, Е. В. Маркелова, О. А. Свитич // Пульмонология. - 2020. - № 30(5). - С. 700-708.

21. Львов, Д. К. Коронавирусная инфекция. Тяжелый острый респираторный синдром / Д. К. Львов, Л. В. Колобухина, П. Г. Дерябкин // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2015. - №4(13). - С. 35-42.

22. Макинтош, К. СОУГО-19: эпидемиология, вирусология и профилактика. Режим доступа: Мрв://хп--90а2и9Ь.хп--р 1 а1/соу1ё 19/согопауиш-ё1веа8е-2019/?у8сМ=1а82тЬвс3139033832 / (Дата обращения 08.11.2022).

23. Малинникова, Е. Ю. Новая коронавирусная инфекция. Сегодняшний взгляд на пандемию XXI века / Е. Ю. Малинникова // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2020. - № 2(33). - С. 18-32.

24. Малкова, А. А. Ковидный хвост / А. А. Малкова, А. В. Уракова, А. А. Теркулова // БШёКе! - 2021. - № 5(4). - Режим доступа: //суЬег1ешпка.ги/аг1:1с1е/п/коу1ёпуу-Ьуо81 (дата обращения: 22.06.2023).

25. Методические рекомендации «Особенности течения Ьоп§-СОУГО-19 инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия. (18.11.2021)» / утверждены на XVI Национальном Конгрессе терапевтов. - М: Министерство Здравоохранения России, 2021. - 217 с.

26. Митьковская, Н. Коронавирусная инфекция СОУГО-19 и коморбидность / Н. Митьковская, Е. Григоренко, Д. Рузанов // Наука и инновации. - 2020. - №7(209). - С. 50-60.

27. Насонов, Е. Л. Иммунопатология и иммунофармакотерапия коронавирусной болезни 2019 (СОУГО-19): фокус на интерлейкин 6 / Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2020. - №3 (58). - С. 245-261.

28. Отделенов, В. А. Возможность применения препарата барицитиниб у пациентов с СОУГО-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма» / В. А.

Отделенов, В. М. Цветов, Д. А. Сычёв // Качественная Клиническая Практика. -2020. - №4S. - С. 11-14.

29. Покровский, В. В. Коронавирус SARS-CoV - возбудитель атипичной пневмонии: Рекомендации ВОЗ и CDC. / В. В. Покровский, В. В. Малеев, О. И. Киселев. - М.; СПб., 2003. - 35 с.

30. Полушин, Ю. С. Роль ферритина в оценке тяжести COVID-19 / Ю. С. Полушин, И. В. Шлык, Е. Г. Гаврилова // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2021. - № 4 (18). - С. 20-28.

31. Сайганов, С. А. Возможности применения ингибиторов янус-киназ в комплексном лечении пациентов с COVID-19 / С. А. Сайганов, В. И. Мазуров, Е. С. Мельников, Э. Л. Латария // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2020. - №12 (4). - C. 15-24.

32. Сизякина, Л. П. Клинико-иммунологическая характеристика среднетяжелых форм COVID-19 при различных уровнях маркера тканевой деструкции — лактатдегидрогеназы / Л. П. Сизякина, В. Я. Закурская, Н. А. Скрипкина // Медицинский вестник Юга России. - 2021. - № 12 (4). - С. 108-115.

33. Сизякина, Л. П. Динамика показателей иммунного статуса у пациентов с COVID-19, получающих терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6 / Л. П. Сизякина, Н. А. Скрипкина, Е. А. Антонова // Иммунология. - 2022. - № 43(2). - С. 188-196.

34. Сизякина, Л. П. Клинико-иммунологическая характеристика постковидного периода у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19, получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6/ Л. П. Сизякина, Н. А. Скрипкина, Е. А. Антонова // Клиническая иммунология - 2022. - № 43 (5). -С. 606-614.

35. Сизякина, Л. П. Динамика клинико-иммунологических показателей у пациентов, перенесших среднетяжелый вариант течения COVID-19 и получавших терапию с включением ингибитора янус-киназ / Л. П. Сизякина, Н. А. Скрипкина, Е. А. Антонова, Д. В. Сизякин // Иммунология. - 2023. - №44(2). - С. 191-201.

36. Хайтович, А. Б. Патогенез COVID-19 / А. Б. Хайтович, П. А. Ермачкова // Таврический медико-биологический вестник. - 2020. - №4 (23). - С. 113-132.

37. Хикматуллаева, А. С. Современное представление о коронавирусной инфекции / А. С. Хикматуллаева, Р. А .Рахимов, М. А. Абдукадырова // Вестник науки и образования. - 2020. - №22-2(100). - С. 58-66.

38. Хоробрых, Т. В., Махнач, Г. К., Волгин, М. В. и др. Клинико-иммунологические параллели при COVID-19: опыт иммуномодулирующей терапии / Т. В. Хоробрых, Г. К. Махнач, М. В. Волгин // Иммунология. - 2021. -№42 (4). - С. 376-384.

39. Цитокины. Группа компаний «БиоХимМак». Режим доступа: https://www.biochemmack.ru/upload/uf/2d5/2d5659ba30984b167d39f82c83a86ae9.pdf /_(Дата обращения 08.11.2022).

40. Чучалин, А. Г. Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) / А. Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. - 2003. - №22. - С. 1197.

41. Щелканов, М. Ю. Коронавирусы человека (Nidovirales, Coronaviridae): возросший уровень эпидемической опасности / М. Ю. Щелканов, Л. В. Колобухина, Д. К. Львов // НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского МЗ РФ. - 2013. - №10. - С. 49-54.

42. Щелканов, М. Ю. История изучения и современная классификация коронавирусов (Nidovirales: Coronaviridae) / М. Ю. Щелканов, А. Ю. Попова, В. Г. Дедков, В. Г. Акимкин, В. В. Малеев // Инфекция и иммунитет. - 2020. - №2. - С. 224-246.

43. A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus. Режим доступа: https://www.who.int/publications/i/item/WH0-2019-nCoV-

Post/C0VID19/condition-Clinical/case/definition-2021.1/_(дата_обращения

06.10.2021).

44. Altmann, D. M. Decoding the unknowns in long covid / D. M. Altmann, R. J. Boyton // BMJ. - 2021. - Vol. 372. - P. 132.

45. Amraei, R. COVID-19, Renin-Angiotensin System and Endothelial Dysfunction / R. Amraei, N. Rahimi // Cells. - 2020. - Vol. 9(7). - P. 1652.

46. Arkatkar, T. B cell-derived IL-6 initiates spontaneous germinal center formation during systemic autoimmunity / T. Arkatkar, S. W. Du, H. M. Jacobs // The Journal of experimental medicine. - 2017. - Vol. 214(11). - P. 3207-3217.

47. Aziz, M. Efficacy of tocilizumab in COVID-19: A systematic review and meta-analysis / M. Aziz, H. Haghbin, E. Abu Sitta // J Med Virol. - 2021. - Vol. 93(3). -P. 1620-1630.

48. Bhimraj, A. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 / A. Bhimraj, R. L. Morgan, A. H. Shumaker // Clin Infect Dis. - 2020. - Vol. 478. - P. 1537-6591

49. Bivona, G. Biomarkers for Prognosis and Treatment Response in COVID-19 Patients / G. Bivona, L. Agnello, M. Ciaccio // Annals of laboratory medicine. -2021. - Vol. 41(6). - P. 540-548.

50. Bordi, L. On behalf of INMI COVID-19 study group and Collaborating Centers2. Differential diagnosis of illness in patients under investigation for the novel coronavirus (SARS-CoV-2) / L. Bordi, E. Nicastri, L. Scorzolini // Euro Surveill. - 2020.

- Vol. 25(8). -Р. 2000170.

51. Brenda, L. University of Rochester School of Medicine and Dentistry. Справочник MSD. - Коронавирусы и острые респираторные синдромы (MERS и SARS). Режим доступа: https://www.msdmanuals.com/ru/ (Дата обращения 08.11.2022)

52. Bullard, J. Predicting infectious Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 from diagnostic samples / J. Bullard, K. Dust, D. Funk // Clin. Infect. Dis.

- 2020. - Vol. 71(10). - P. 2663-2666.

53. Chan, J.F. Simulation of the clinical and pathological manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in golden Syrian hamster model: implications for disease pathogenesis and transmissibility / J.F. Chan, A. J. Zhang, S. Yuan // Clin. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 71(9). - P. 2428-2446.

54. Chippa, V. Post-Acute Coronavirus (COVID-19) Syndrome / V. Chippa, A. Aleem, F. Anjum // StatPearls Publishing. - 2022. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK570608 / (дата обращения 08.11.2022).

55. Cooke, J. Respiratory tract infections (RTIs) in primary care: narrative review of C reactive protein (CRP) point-of-care testing (POCT) and antibacterial use in patients who present with symptoms of RTI / J. Cooke, C. Llor, R. Hopstaken // BMJ Open Resp Res. - 2020. - Vol. 7(1). - P. 624.

56. Cortegiani, A. Rationale and evidence on the use of tocilizumab in COVID-19: a systematic review / A. Cortegiani, M. Ippolito, M. Greco // Pulmonology. - 2021.

- Vol. 27(1). - P. 52-66.

57. Coutard, B. The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade / B. Coutard, C. Valle, X. de Lamballerie // Antiviral Res. - 2020. - Vol. 176. - P. 104742.

58. COVID-19 Treatment Guidance. Version 1.36 (4.5.2020)/ Massachusetts General Hospital. All Rights Reserved, 2020. - 10 p.

59. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Режим доступа: https://www.covid 19treatmentguidelines. nih. gov/ (дата обращения 20.04.2023).

60. Da Silva, S.J.R. Two Years into the COVID-19 Pandemic: Lessons Learned / S.J.R. Da Silva, J.C.F. Do Nascimento, R.P. Germano Mendes // ACS Infect Dis. - 2022.

- Vol. 8(9). - Р. 1758-1814.

61. Du, P. Role of IL-6 inhibitor in treatment of COVID-19-related cytokine release syndrome / P. Du, J. Geng, F. Wang // International journal of medical sciences.

- 2021. - Vol. 18(6). - P. 1356-1362.

62. Elrashdy, F. On the potential role of exosomes in the COVID-19 reinfection/reactivation opportunity / F. Elrashdy, A. A. AlJaddawi, E. M. Redwan // J. Biomol. Struct. Dyn. - 2021. - Vol. 39(15). - P. 5831-5842.

63. Feld, J. Ferritin levels in patients with COVID-19: A poor predictor of mortality and hemophagocytic lymphohistiocytosis / J. Feld, D. Tremblay, S.Thibaud // Int J Lab Hematol. - 2020. - Vol. 42(6). - P. 773-779.

64. Feld, J. COVID-19 and obesity/ J. Feld, D. Tremblay, S. Thibaud // Clin Obes. - 2020. - Vol. 10(3). - P. e12365.

65. Fomina, D. Temporal Clinical and Laboratory Response to Interleukin-6 Receptor Blockade With Tocilizumab in 89 Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia / D. Fomina, M. A. Lysenko, I. P. Beloglazova // Pathogens and Immunity. -2020. - Vol. 5(1). - P. 327-341.

66. Fomina, D. Temporal Clinical and Laboratory Response to Interleukin-6 Receptor Blockade With Tocilizumab in 89 Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia / D. Fomina, M. A. Lysenko, I. P. Beloglazova // Pathogens and Immunity.

- 2020. - Vol. 5(1). - P. 327-341.

67. Fu, Y. Understanding SARS-CoV2-mediated Inflammatory responses: from mechanisms to potential therapeutic tools / Y. Fu, Y. Cheng, Y. Wu // Virol. Sin. - 2020.

- Vol. 35(3). - P. 266-271.

68. Greenhalgh, T. Ten scientific reasons in support of airborne transmission of SARS-CoV-2 / T. Greenhalgh, J.L. Jimenez, K. A. Prather // Lancet. - 2021. - Vol. 397(10285). - P. 1603-5.

69. Gu, J. COVID-19: Gastrointestinal manifestations and potential fecal-oral transmission / J. Gu, B. Han, J. J. Wang // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158(6). - P. 1518-1519.

70. Guan, W. J. China Medical Treatment Expert Group for Covid-19 (2020). Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China / W. J. Guan, Z. Y. Ni, Y. Hu // The New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 382(18). - P. 1708-1720.

71. Guan, W.J. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China / W. J. Guan, Z. Y. Ni, Y. Hu // N. Engl. J. Med. - 2021. - Vol. 383(19). - P. 1701-1715.

72. Gupta, A. Extrapulmonary manifestations of COVID-19 / A. Gupta, M. V. Madhavan, K. Sehgal // Nat Med. - 2020. - Vol. 26(7). - P. 1017-1032.

73. Gupta, S. Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19 / S. Gupta, W. Wang, S.S. Hayek // JAMA Intern Med. - 2021. - Vol. 181(1). - P. 41-51.

74. Hamada, H. Multiple redundant effector mechanisms of CD8+ T cells protect against influenza infection / H. Hamada, E. Bassity, A. Flies // J. Immunol. - 2013.

- Vol. 190(1). - P. 296-306.

75. Hennigan, S. Interleukin-6 inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis / S. Hennigan, A. Kavanaugh // Therapeutics and clinical risk management. - 2008. -Vol. 4(4). - P. 767-775.

76. Henry, B. M. Laboratory abnormalities in children with mild and severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A pooled analysis and review / B. M. Henry, S. W. Benoit, W.C. Hsieh // Clin Biochem. - 2020. - Vol. 81. - P. 1-8.

77. Hou, Y. J. SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract / Y. J. Hou, K. Okuda., C. E. Edwards // Cell. - 2020. -Vol. 182(2). - P. 429-446.

78. Huang, I. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia - A systematic review, meta-analysis, and meta-regression / I. Huang, M. A. Lim, R. Pranata // Diabetes Metabolic syndrome. -2020. - Vol. 14(4). - P. 395-403.

79. Jamilloux, Y. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anticytokine interventions / Y. Jamilloux, T. Henry, A. Belot // Autoimmun Rev. - 2020. - Vol. 19(7) - P. 102567.

80. Kang, Y. Cardiovascular manifestations and treatment considerations in covid-19 / Y. Kang, T. Chen, D. Mui // Heart. - 2020. - Vol. 106(15). - P. 1132-1141.

81. Karim, M. Numb-associated kinases are required for SARS-CoV-2 infection and are cellular targets for antiviral strategies / M. Karim, S. Saul, L. Ghita // Antiviral research. - 2022. - № 204(10). - C. 53-67.

82. Kernan, K. F. Hyperferritinemia and inflammation/ K. F. Kernan, A. C. Joseph // Int Immunol. - 2017. - №29. - C. 401-409.

83. Kim, J. S. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19 / J. S. Kim, J. Y. Lee, J. W. Yang // Theranostics. - 2021. - Vol. 11(1). - P. 316-329.

84. Kim, J. S. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19 / J. S. Kim, J. Y. Lee, J. W. Yang // Theranostics. - 2021. - Vol. 11(1). - P. 316-329.

85. Kumar, M. Pathophysiology and treatment strategies for COVID-19/ M. Kumar, S. Al Khodor // Journal of translational medicine. - 2020. - Vol. 18(1). - P. 353.

86. Lan, S. H. Tocilizumab for severe COVID-19: a systematic review and metaanalysis / S.H. Lan, C.C. Lai, H.T. Huang // Int J Antimicrob Agents. - 2020. - Vol. 56(3). - P.106103.

87. Lee, C. Y-P. Serological approaches for COVID-19: epidemiologic perspective on surveillance and control / C. Y-P. Lee, R. T. P. Lin, L. Renia // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 879.

88. Leisman, D. Е. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes / D. Е. Leisman, L. Ronner, R. Pinotti // Lancet Respir Med. - 2020. - Vol. 8(12). - P. 1233-1244.

89. Li, Z. Development and clinical application of a rapid IgM-IgG combined antibody test for SARS-CoV2 infection diagnosis / Z. Li, Y. Yi, X. Luo // J. Med. Virol. - 2020. - Vol. 92(9). - P. 1518-1524.

90. Liu, Y. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19 / Y. Liu, L.-M. Yan, L. Wan // Lancet Infect. Dis. - 2020. - Vol. 20(6). - P. 656-657.

91. Marconi, V. C. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 trial / V. C. Marconi, A. V. Ramanan, S. de Bono // Lancet Respir Med. - 2021. - Vol. 9(12). - P. 1407-1418.

92. Mariette, X. Effectiveness of Tocilizumab in Patients Hospitalized With COVID-19: A Follow-up of the CORIMUNO-TOCI-1 Randomized Clinical Trial / X. Mariette, O. Hermine, P.L. Tharaux // JAMA Intern Med. - 2021. - Vol. 181(9). - P. 1241-1243.

93. McEllistrem, M. C. SARS-CoV-2 is associated with high viral loads in asymptomatic and recently symptomatic healthcare workers / M. C. McEllistrem, C. J. Clancy, D. J. Buehrle // PLoS One. - 2021. - Vol. 16(3). - P. e0248347.

94. Mohammad, Z. Liver Function in Novel Coronavirus Disease (COVID-19): A Systematic Review and Meta-Analysis / Z. Mohammad // medRxiv. - 2020. - Режим доступа: https://r.org/10.1101/2020.05.20.20108357 (дата обращения: 23.05.2020).

95. Nalbandian, A. Post-acute COVID-19 syndrome / A. Nalbandian, K. Sehgal, A. Gupta // Nature medicine. - 2021. - Vol. 27(4). - P. 601-615.

96. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Pneumonia in adults: diagnosis and management. Clinical guideline. Режим доступа: https://www.nice.org.uk/guidance/cg191 (дата обращения: 24.04.2021).

97. Panigada, M. Hypercoagulability of COVID-19 patients in intensive care unit: A report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis / M. Panigada, N. Bottino., P. Tagliabue // J. Thromb Haemost. - 2020. - Vol. 18(7). - P. 1738-1742.

98. Pelaia, C. Therapeutic Role of Tocilizumab in SARS-CoV-2-Induced Cytokine Storm: Rationale and Current Evidence / C. Pelaia, C. Calabrese, E. Garofalo // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22(6). - P. 3059.

99. Perico, L. Immunity, endothelial injury and complement-induced coagulopathy in COVID-19 / L. Perico, A. Benigni, F. Casiraghi // Nature reviews. Nephrology. - 2021. - Vol. 17(1). - P. 46-64.

100. Rello, J. Clinical phenotypes of SARS-CoV-2: Implications for clinicians and researchers / J. Rello, E. Storti, M. Belliato // Eur Respir J. - 2020. - Vol. 55(5). - P. 2001028.

101. Ricci, D. Minnate. Immune Response to SARS-CoV-2 Infection: From Cells to Soluble Mediators / D. Ricci, M. P. Etna, F. Rizzo // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22(13). - P. 7017.

102. Rosario, C. The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, Still's disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome / C. Rosario, G. Zandman-Goddard, E.G. Meyron-Holtz // BMC Med. - 2013. - Vol. 11. - P. 185.

103. Salvarani, C. Effect of tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: A Randomized Clinical Trial / C. Salvarani, G. Dolci, M. Massari // JAMA Intern Med. - 2021. - Vol. 181(1). - P. 24-31.

104. Shi, Y. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses / Y. Shi, Y. Wang, C. Shao // Cell Death Differ. - 2020. - Vol. 27(5). - Р. 1451-1454.

105. Sims, J.T. Characterization of the cytokine storm reflects hyperinflammatory endothelial dysfunction in COVID-19 / J.T. Sims, V. Krishnan, C.Y. Chang // J Allergy Clin Immunol. - 2021. - Vol. 147(1). - P. 107-111.

106. Smoke, S.M. Early clinical outcomes with tocilizumab for severe COVID-19: a two-centre retrospective study / S.M. Smoke, K. Raja, P. Hilden // Int J Antimicrob Agents. - 2021. - Vol. 57(2). - P. 106265.

107. Smolen, J.S. Safety Profile of Baricitinib in Patients with Active Rheumatoid Arthritis with over 2 Years Median Time in Treatment / J.S. Smolen, M.C. Genovese, T. Takeuchi // J Rheumatol. - 2019. - Vol. 46(1). - P. 7-18.

108. Soy, M. Cytokine storm in COVID-19: pathogenesis and overview of antiinflammatory agents used in treatment / M. Soy, G. Keser, P. Atagunduz // Clin Rheumatol. - 2020. - Vol. 39. - P. 2085-2094.

109. Stebbing, J. Baricitinib Study Group (2020). Mechanism of baricitinib supports artificial intelligence-predicted testing in COVID-19 patients / J. Stebbing, V. de Bono, S. Krishnan // EMBO molecular medicine. - 2020. - Vol. 12(8). - P. 12697.

110. Stone, J. H. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 / J. H. Stone, M. J. Frigault, N. J. Serling-Boyd // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 383(24).

- P. 2333-44.

111. Taylor, P. C. Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis / P. C. Taylor, E. C .Keystone, D. van der Heijde // N. Engl. J. Med. - 2017. -Vol. 376(7). - P. 652-662.

112. Terpos, E. Hematological findings and complications of COVID -19/ E. Terpos, I. Ntanasis-Stathopoulos, I. Elalamy // American journal of Hematoogy - 2020.

- Vol. 7(95). - P. 834-847.

113. Tharmarajah, E. IL-6 inhibition in the treatment of COVID-19: A metaanalysis and meta-regression / E. Tharmarajah, A. Buazon, V. Patel // The Journal of infection. - 2021. - Vol. 82(5). - P. 178-185.

114. Turner, M. D. Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease / M. D. Turner, B. Nedjai, T. Hurst // Biochimica et Biophysica Acta. - 2014. - Vol. 1843(11). - P. 2563-2582.

115. Vallejo, A. CoVEX study group. IFN-y+ cell response and IFN-y release concordance after in vitro SARS-CoV-2 stimulation / A. Vallejo, P. Vizcarra, C. Quereda // European journal of clinical investigation. - 2021. - Vol. 51(12). - P.13636.

116. Verderese, J. P. Neutralizing Monoclonal Antibody Treatment Reduces Hospitalization for Mild and Moderate COVID-19: A Real-World Experience / J. P. Verderese, M. Stepanova, B. Lam // Clin Infect Dis. - 2021. - Vol. 74(6). - P. 1063-1069.

117. Wang, Y. The effects of SARS-CoV-2 infection on modulating innate immunity and strategies of combating inflammatory response for COVID-19 therapy / Y. Wang, M. Wu, Y. Li // J Biomed Sci. - 2022. - Vol. 29(1). - P. 27.

118. Wang, Y.-T. Spiking Pandemic Potential: Structural and Immunological aspects of SARS-CoV-2 / Y.-T. Wang, S. Landeras-Bueno, L.-E. Hsieh // Trends in Microbiol. - 2020. - Vol. 28(8). - P. 605-618.

119. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. Режим доступа: https: //covid 19. who. int/table/faara обращения 08.09.2023).

120. Witt, D. M. American Society of Hematology 2018 guidelines for Management of Venous Thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy / D.M. Witt, R. Nieuwlaat, N. P. Clark // Blood Adv. - 2018. - Vol. 2(22). - P. 3257-3291.

121. Wu, C. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan / C. Wu, X. Chen, Y. Cai // JAMA Intern Med. - 2020. - Vol. 180(7). - P. 934-943.

122. Yong, S. J. Long COVID or post-COVID-19 syndrome: putative pathophysiology, risk factors, and treatments / S. J. Yong // Infect. Dis. (Lond). - 2021.

- Vol. 53(10). - P. 737-754.

123. Zegeye, M. M. Activation of the JAK/STAT3 and PI3K/AKT pathways are crucial for IL-6 trans-signaling-mediated pro-inflammatory response in human vascular endothelial cells Cell Commun / M. M. Zegeye, L. Madelene, F. Knut // Signal. - 2018.

- Vol. 16(1). - P. 55.

124. Zhang, H.Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target / H. Zhang, J. M. Penninger, Y. Li // Intensive Care Med. - 2020. - Vol. 46(4). - P. 586-590.

125. Zhang, X., Zhang, Y. Baricitinib, a drug with potential effect to prevent SARS-COV-2 from entering target cells and control cytokine storm induced by COVID-19 / X. Zhang, Y. Zhang // Int Immunopharmacol. - 2020 - Vol. 86. - P. 1057-164.

126. Zheng, S. Viral load dynamics and disease severity in patients infected with SARS-CoV-2 in Zhejiang province, China, January-March 2020: Retrospective cohort study / S. Zheng, J. Fan, F. Yu // BMJ. - 2020. - Vol. 369. - P. 1443.

127. Zhou, Y. G. Aberrant pathogenic GM-CSF+ T cells and inflammatory CD14+ CD16+ monocytes in severe pulmonary syndrome patients of a new coronavirus / Y. G. Zhou, B. Q. Fu, X. H. Zheng // bioRxiv. - Режим доступа: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.12.945576v1 (дата обращения: 20.02.2020).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ АЛАНИНАМИНОТРАНФЕРАЗА

АСТ АСПАРТАТАМИНОТРАНСФЕРАЗА

АПФ2 АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩИЙ ФЕРМЕНТ II ТИПА

АЧТВ АКТИВИРОВАННОЕ ЧАСТИЧНОЕ ТРОМБОПЛАСТИНОВОЕ ВРЕМЯ

ВОЗ ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

ИЛ-1 ИНТЕРЛЕЙКИН-1

ИЛ-6 ИНТЕРЛЕЙКИН-6

ИЛ-10 ИНТЕРЛЕЙКИН-10

ИС ИММУННАЯ СИСТЕМА

ИФН-у ГАММА-ИНТЕРФЕРОН

ЛДГ ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗА

ОДН ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ОРДС ОСТРЫЙ РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ

ПЦР ПОЛИМЕРАЗНАЯ ЦЕПНАЯ РЕАКЦИЯ

СРБ С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК

ТОРС ТЯЖЕЛЫЙ ОСТРЫЙ РЕСПИРАТОРНЫЙ СИНДРОМ

ТСП2 ТРАНСМЕМБРАННАЯ СЕРИНОВАЯ ПРОТЕАЗА ТИПА 2

ХОБЛ ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ

ЦИК ЦИТОКИНЫ

ЧС ЧРЕЗВЫЧАЙНАЯ СИТУАЦИЯ

Th Т-ХЕЛПЕРЫ

JAK ЯНУС-КИНАЗЫ