Влияние терапии статинами на перфузию миокарда по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у пациентов с гиперхолестеринемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Мартиросян, Лиана Артуровна

• Мартиросян, Лиана Артуровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Мартиросян, Лиана Артуровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................................................................................3

ВВЕДЕНИЕ: АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ..................................................................................................4

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................................................................................................5

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................................................................................7

1.1 Эпидемиология атеросклеротических заболеваний сердечно-сосудистой системы.................7

1.2 ДИСЛИПИДЕМИИ И АТЕРОСКЛЕРОЗ КАК ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ......8

1.3 Инструментальная диагностика атеросклероза...............................................................................13

1.4 Неинвазивные томографические методы оценки структуры миокарда и коронарных АРТЕРИЙ 16

1.5 ВОЗМОЖНОСТИ РАДИОНУКЛИДНОЙ ДИАГНОСТИКИ В ВИЗУАЛИЗАЦИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ.......................................................................................................................... 19

1.6 ВОЗМОЖНОСТИ ТОМОГРАФИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ПЕРФУЗИИ И НАЧАЛЬНЫХ СТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ МИОКАРДА..............................................................................................................................................................23

1.7 ВОЗМОЖНОСТИ СТАТИНОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ........................................29

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..............................................................................32

2. 1 Материал исследования.........................................................................................................................32

2.2 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ..............................................................................................................................34

2. 3 СТАНДАРТНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................................................................................................35

2.4 ПЕРФУЗИОННАЯ ОЭКТ миокарда с 99мТс-МИБИ....................................................................................36

2.4.1 Протокол выполнения ОЭКТ миокарда..................................................................................................36

2.4.2 Визуальный анализ результатов ОЭКТ миокарда.................................................................................39

2.4.3 Количественная обработка данных ОЭКТ миокарда: стандартные параметры.............................40

2.4.4 Количественная обработка данных ОЭКТ миокарда: экспериментальные параметры..................43

2.5 Статистическая обработка.....................................................................................................................44

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ...................................................................................................................................47

3. 1 Клинический статус, данные Эхо-КГ и нагрузочной пробы у больных ГХС................................47

3.2 ВЕРИФИКАЦИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ ОЦЕНКИ НАРУШЕНИЙ ПЕРФУЗИИ МИОКАРДА.........48

3.2.1 Визуальная оценка начальных нарушений и неравномерности перфузии миокарда...........................48

3.2.2 Валидация новых количественных параметров начальных нарушений и неравномерности перфузии миокарда..............................................................................................................................................................48

3.3 Особенности перфузии миокарда при ГХС..........................................................................................52

3.3.1 Визуальная оценка перфузии миокарда при ГХС...............................................................................52

3.3.2 Количественная оценка перфузии миокарда при ГХС...........................................................................53

3.4 СВЯЗЬ НАЧАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПЕРФУЗИИ МИОКАРДА С ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ПАРАМЕТРАМИ ЛЖ И ЛИПИДНЫМ ПРОФИЛЕМ..........................................................................................................................................55

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ..................................................................................................................................69

4.1 ПРЕДПОСЫЛКИ К ИССЛЕДОВАНИЮ..............................................................................................................69

4.2 Отбор пациентов в исследование.........................................................................................................72

4. 3 Способы оценки результатов перфузионной ОЭКТ, их преимущества и недостатки...............74

4.3.1 Визуальный анализ.....................................................................................................................................74

4.3.2 Полуколичественный визуальный анализ................................................................................................77

4.3.3 Автоматический количественный анализ..............................................................................................78

4.4 Новые количественные параметры оценки неравномерности перфузии.....................................80

4.5 ВАЛИДАЦИЯ НОВЫХ КОЛИЧЕСТВЕННЫХ ПАРАМЕТРОВ ОЦЕНКИ НЕРАВНОМЕРНОСТИ ПЕРФУЗИИ..............84

4.6 Особенности перфузии миокарда при ГХС..........................................................................................85

4.7 СВЯЗЬ НАЧАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПЕРФУЗИИ МИОКАРДА С ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ПАРАМЕТРАМИ ЛЖ И

ЛИПИДНЫМ ПРОФИЛЕМ..........................................................................................................................................87

4. 8 ОЦЕНКА ИЗМЕНЕНИЯ ПЕРФУЗИИ МИОКАРДА НА ФОНЕ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ...........................................90

ВЫВОДЫ.................................................................................................................................................................96

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..............................................................................................................97

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................................................................................97

Список сокращений

991ПТс-МИБИ - технеций-99m-метокси-изобутил-изонитрил

(n)AC - коррекция поглощения (без коррекции) (Attenuation Correction)

GLM - общая линейная модель (General Linear Model)

SDS - разность сумм баллов при нагрузке и в покое (Summed Difference Rate, показатель обратимости дефекта)

SRS - суммарное количество баллов в покое (Summed Rest Score)

RE - площадь дефектов перфузии в покое (Rest Extent)

RevE - площадь обратимых дефектов перфузии (Reversibility Extent)

SSS - суммарное количество баллов при нагрузке (Summed Stress Score)

SE - площадь дефектов перфузии при нагрузке (Stress Extent)

TPD - общий дефицит перфузии (Total Perfusion Deficit)

АСБ - атеросклеротическая бляшка

ГХС - гиперхолестеринемия

ДЛП - дислипидемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КДО - конечно-диастолический объем (EDV)

кэВ - килоэлектронвольт

ЛЖ - левый желудочек

(МС)КТ - (мультиспиральная) компьютерная томография ОХС - общий холестерин

(С-)ОЭКТ - (синхронизированная с ЭКГ) однофотонная эмиссионная компьютерная томография РФП - радиофармпрепарат ФВ - фракция выброса

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания Эхо-КГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние терапии статинами на перфузию миокарда по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у пациентов с гиперхолестеринемией»

Введение: актуальность проблемы

Лидирующее место в структуре смертности населения в мире занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). Наиболее значимым фактором риска развития данного заболевания являются дислипидемии, преимущественно гиперхолестеринемия. Нарушения липидного обмена оказывают влияние не только на формирование и дестабилизацию атеросклеротической бляшки (АСБ), но и на микроциркуляцию миокарда. В настоящее время гиперлипидемии рассматриваются в качестве одного из факторов развития эндотелиальной дисфункции гладкомышечных клеток и, следовательно, микрососудистой дисфункции, как при наличии, так и при отсутствии обструктивного поражения коронарного русла.

Известен факт стабилизации атеросклеротических бляшек и замедления их роста на фоне терапии статинами. При этом в большинстве случаев указанные процессы происходят при достижении целевых уровней холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) [1]. Показаны плейотропные эффекты статинов, которые потенциально могут положительно влиять на перфузию миокарда.

В современной практике для оценки клеточной перфузии миокарда широко применяется метод однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) миокарда. Метод основан на оценке распределения внутривенно введенного радиофармпрепарата (РФП), тропного к неповрежденным кардиомиоцитам пропорционально коронарному кровотоку. Выполнение исследования в сочетании с различными нагрузочными пробами позволяет оценить стабильные и преходящие нарушения кровоснабжения (стресс-индуцированная преходящая ишемия) миокарда на клеточном уровне [2]. Метод является полуколичественным и безопасным, его высокая воспроизводимость позволяет выполнять его не только в диагностических целях, но и для оценки эффекта терапии и прогноза [3].

В настоящее время в мировой и отечественной литературе недостаточно работ, посвященных влиянию статинов на микроциркуляцию и перфузию

миокарда. Однако, учитывая совершенствование методик радионуклидной диагностики в последние годы, представляется актуальным оценить влияние терапии статинами на перфузию миокарда, оцененную современным радионуклидным методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, у пациентов с выраженной гиперлипидемией.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: Изучить влияние терапии статинами на перфузию миокарда, оцененную методом ОЭКТ с 99тТс-МИБИ, у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией.

Задачи исследования:

1. Разработать способ количественной оценки начальных нарушений и неоднородности перфузии миокарда левого желудочка по данным ОЭКТ

2. Оценить особенности перфузии миокарда с помощью метода ОЭКТ с 99тТс-МИБИ с КТ-коррекцией поглощения, у больных с выраженной гиперхолестеринемией.

3. Изучить взаимосвязь выраженности нарушения перфузии миокарда левого желудочка с уровнем общего холестерина, холестерина ЛВП и ЛНП.

4. Оценить изменения перфузии миокарда ЛЖ на фоне терапии статинами.

5. Изучить взаимосвязь динамики перфузии миокарда с динамикой изменения показателей липидного профиля.

Научная новизна

Впервые на достаточном материале (п=60) изучены особенности перфузии миокарда по данным ОЭКТ с 99тТс-МИБИ у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией. Разработаны количественные показатели неоднородности включения радиофармпрепарата в миокард (о8ет и оЬег), лучше отражающие экспертную визуальную оценку. Впервые оценено влияние терапии статинами на перфузию миокарда у пациентов с

гиперхолестеринемией, что позволило оценить непосредственное воздействие данного класса препаратов на коронарную микроциркуляцию.

Научно-практическая значимость

Настоящая работа продемонстрировала наличие диффузных нарушений клеточной перфузии по данным перфузионной ОЭКТ у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией. Это объясняет наличие нарушений микроциркуляции коронарного русла при выраженной гиперхолестеринемии, которые прогрессируют при отсутствии статинотерапии. Полученные данные позволили оценить потенциальный дополнительный эффект статинотерапии -воздействие на коронарную микроциркуляцию. Это может являться самостоятельным механизмом, отличным от влияния терапии статинами на состояние и рост атеросклеротической бляшки. Результаты исследования в дальнейшем должны быть использованы при изучении повреждающего воздействия проатерогенных липопротеидов на микроциркуляцию.

Полученные данные позволяют рекомендовать проведение перфузионной ОЭКТ миокарда пациентам с выраженной гиперхолестеринемией (общий холестерин более 7.5 ммоль/л), с целью выявления групп больных высокого риска со сниженным локальным коронарным резервом (ишемией миокарда). Разработанные количественные показатели неоднородности перфузии миокарда должны внедряться в программные пакеты обработки радионуклидных перфузионных изображений миокарда.

Глава I. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология атеросклеротических заболеваний сердечно-сосудистой системы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает лидирующую позицию среди причин смерти во всех развитых странах. При этом смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) намного опережает смертность от инфекционных и онкологических болезней. По оценкам ВОЗ, в 2012 году от ССЗ во всем мире умерло 17.5 миллиона человек, что составило 31% всей мировой смертности [4]. Из этого числа 7.4 млн. (42%) умерли от ИБС, 6.7 млн. (38%) - в результате инсульта. По подсчетам ВОЗ, к 2030 году от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно будут умирать около 23.6 млн. человек. Распространенность ИБС по состоянию на 2013 год у лиц 45-64 лет составляет 5-7% у женщин, 4-7% у мужчин, у лиц 65-84 лет - 10-12% у женщин, 12-14% у мужчин [5]. Считается, что более высокая частота возникновения стенокардии у женщин среднего возраста обусловлена другими причинами функциональной ИБС, не связанными с атеросклерозом (микрососудистые нарушения, синдром Х) [6, 7], которые, однако, также ассоциированы с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений [810]. Ежегодная общая смертность составляет, по разным данным, 1.2-2.4%, при этом сердечная смертность - 0.6-1.4%, частота нефатального ИМ - от 0.6 (по данным исследования RITA-2) до 2.7% (по данным COURAGE) [5, 11-17]. При этом у больных очень высокого риска (с заболеванием периферических артерий, перенесенным ИМ, с встречаемостью сахарного диабета 50%) ежегодная смертность увеличивается до 3.8%, в то время как у больных с гемодинамически незначимым атеросклерозом коронарных артерий смертность находится на уровне 0.63% (данные регистра REACH) [18].

Из 16 млн. случаев смерти от неинфекционных заболеваний в 2012 году у лиц в возрасте до 70 лет, 82% случаев приходятся на группу стран с низким и средним уровнем дохода, в которую входит и РФ. ССЗ - ведущая причина смерти населения в РФ, с вкладом в общую смертность 57% [19]. ССЗ -

наиболее частая причина госпитализаций и потерь трудоспособности населения РФ. Экономический ущерб от ССЗ в РФ в составляет порядка 3% внутреннего валового продукта страны [20]. Статистика смертности от ССЗ в РФ имеет волнообразную форму - с 1991 по 1994 год она возрастала с 621 до 836 случаев на 100000 населения, затем отмечался спад до 747 в 1998 году, после чего смертность снова возрастала до 927 в 2003 году. С этого года по настоящее время отмечается относительно устойчивая тенденция к снижению смертности от ССЗ, с данными о 698 случаях на 100 тыс. населения по итогам 2013 года [19]. При этом эти показатели по-прежнему остаются одними из самых высоких в мире, превышая значения в развитых странах в 4-6 раз [21]. Еще более тревожным фактором является сохранение чрезвычайно высокой доли лиц трудоспособного возраста в статистике смертности от ССЗ в РФ. Так, при общем снижении вклада лиц трудоспособного возраста в общую смертность с 51.4% в 2005 году до 43.3% в 2012 году, доля ССЗ в структуре смертности этой возрастной группы практически не изменилась (с 31.9% в 2005 году до 30.9% 2012 году). При этом основной вклад в смертность лиц трудоспособного возраста (78% в 2013 году) вносят мужчины. Ожидаемая продолжительность жизни мужчин, несмотря на ее постепенный рост, остается крайне низкой (65 лет в 2013 году). Такая статистика требует трактовать ее как "сверхсмертность" лиц трудоспособного возраста, причем преимущественно мужского пола [22].

1.2 Дислипидемии и атеросклероз как основные факторы развития ишемических состояний

Основной причиной развития ишемических заболеваний сердечнососудистой системы является атеросклероз. К другим, менее распространенным причинам возникновения ишемической болезни сердца, относят микроваскулярную дисфункцию и коронарный вазоспазм [23].

Согласно определению ВОЗ, атеросклероз - это вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающая

накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии). В результате образования и роста атеросклеротических бляшек происходит постепенное локальное стенозирование коронарных, мозговых и других артерий. В течение длительных сроков атеросклероз может протекать бессимптомно, лишь со временем приводя к появлению стенокардии, хронической цереброваскулярной недостаточности, перемежающейся хромоте. При этом часто первым проявлением ИБС является инфаркт миокарда или внезапная смерть, вследствие разрыва покрышки (капсулы) атеросклеротической бляшки и тромбоза просвета артерии [24].

Помимо гиперхолестеринемии, приводящей к развитию атеросклероза, к основным факторам риска развития ИБС относятся артериальная гипертензия, сахарный диабет, сидячий образ жизни, ожирение, курение, отягощенный семейный анамнез. Эти же факторы неблагоприятно влияют на прогноз у пациентов с уже установленной ИБС, и это связано преимущественно с их влиянием на прогрессирование атеросклеротического поражения [25-27]. Профилактические и терапевтические меры на различных этапах заболевания, направленные на эти факторы, позволяют снизить риски сердечно-сосудистых осложнений, вызванных атеросклерозом [28, 29].

В 1913 году патоморфологом Н.Н. Аничковым была выдвинута дислипидемическая теория атеросклероза. Согласно ей, пусковым моментом в развитии атеросклероза является инфильтрация интимы и субэндотелия липидами и липопротеидами. По мере накопления липидов в сердцевине бляшки, происходит увеличение ее размеров, в результате чего фиброзная покрышка бляшки под действием специфических энзимов (эластаз, металлопротеиназ) истончается и при определенных стрессорных условиях может разрушиться.

Роль холестерина в развитии атеросклероза у человека долгое время ставилась под сомнение, пока в середине XX в. не начались, по сути, эпидемии инсульта и инфаркта миокарда. Их причины начали интенсивно изучаться в эпидемиологических исследованиях. В результате

Фрамингемского исследования стало ясно, что такие факторы, как гиперхолестеринемия, повышенное АД и курение существенно повышают риск развития ССЗ. Кроме того, важную роль в атерогенезе могут играть не только уровень холестерина, но и уровни триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности (ЛНП и ЛВП), липопротеида(а) и апопротеина Е [30].

В дальнейшем R. Ross и J. Glomset предложили гипотезу развития атеросклероза как ответ на повреждение артериального эндотелия [31]. Согласно этой теории, повреждение эндотелия вызывает адгезию тромбоцитов, высвобождение тромбоцитарного фактора роста, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, образование кластеров моноцитов. К основным факторам, вызывающим повреждение эндотелия, была отнесена окись углерода, поступающая в кровь при активном и "пассивном" курении, повышение АД, в том числе вследствие физических или эмоциональных нагрузок. При этом дислипидемия также была отнесена к повреждающим факторам, в особенности гиперхолестеринемия, обусловленная генетическими причинами или неправильным питанием.

По мере накопления новых данных о природе атеросклероза, теории, уделяющие внимание лишь какому-либо одному фактору, уступали многофакторным идеям. Выдающийся терапевт и кардиолог А.Л. Мясников считал, что в основе развития атеросклероза лежат несколько факторов, не отрицая роли пищевого холестерина и особо подчеркивая важность значения нервных и нервно-гуморальных факторов, в том числе гормональных, ведущих к нарушениям липидного и белкового обменов [32]. Однако, несмотря на скептическое отношение А.Л. Мясникова к воспалительной теории атеросклероза, она также впоследствии нашла подтверждения с открытием С-реактивного протеина, провоспалительных цитокинов и ростовых факторов.

Много лет спустя после открытий Н.Н. Аничкова и С. С. Халатова, представления о природе атеросклероза и факторах атерогенеза были значительно расширены, благодаря многочисленным исследованиям в области

липидологии. Важнейшим событием стало открытие A. Endo "компактина", вещества, конкурентно подавляющего действие фермента ГМГ-КоА-редуктазы - основного регулятора скорости биосинтеза ХС на начальной стадии. Так началась разработка нового класса препаратов - статинов, которые эффективно снижали концентрацию ХС ЛНП в крови. Многочисленные рандомизированные клинические исследования, посвященные статинам, убедительно показали, что снижение уровня ХС ЛНП сопровождается значительным снижением числа новых случаев инфаркта миокарда, инсульта, потребности в проведении интервенционных вмешательств на коронарных артериях [33]. Однако самым важным результатом клинических исследований оказалось снижение среди принимавших статны не только смертности от поражения коронарных артерий, но и общей смертности. Дальнейшие исследования показали, что терапия статинами в высоких дозах может приводить к стабилизации атеросклеротических бляшек и уменьшению их объема [28, 34].

Таким образом, в настоящее время атеросклероз рассматривается как мультифокальное заболевание, в основе которого лежат сложные нарушения в биохимических, иммунологических и молекулярно-генетических процессах. В атерогенез вовлекается сложный комплекс взаимодействий между сосудистой стенкой, форменными элементами крови, растворенными в ней биологически активными веществами и локальным нарушением кровотока (триада Р. Вирхова). В развитии атеросклероза участие в различных комбинациях принимают такие факторы, как липопротеидная инфильтрация, дисфункция эндотелия, локальные спазмы артерий, нарушение микроциркуляции, воспаление сосудистой стенки, отмечается роль аутоиммунных, моноклональных, вирусных, перекисных, генетических и гормональных факторов.

Среди причин, вызывающих ССЗ, выделяют модифицируемые и немодифицируемые факторы риска. К немодифицируемым факторам риска относятся возраст, пол, отягощенная наследственность [35]. К модифицируемым факторам риска, то есть таким, на которые можно и

необходимо влиять, относятся курение, гиподинамия, избыточный вес, артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД) II типа, хронические заболевания почек и дислипидемии (ДЛП).

Курение вызывает отрицательные изменения в составе липидов. У хронических курильщиков снижается уровень защитного ХС ЛВП, повышается уровень атерогенного ХС ЛОНП и ЛНП, усиливается процесс перекисного окисления липидов, что ведет к нарушению функции эндотелия и, как следствие, стойкому спазму артериальных сосудов. Прекращение курения, один из важных принципов первичной и вторичной профилактики атеросклероза не только коронарных, но и периферических артерий.

Артериальная гипертония повышает частоту развития инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти, частоту геморрагических и ишемических инсультов. Исследование MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) показало отчетливую взаимосвязь смертельных случаев от ИБС с уровнями как систолического, так и диастолического артериального давления [36]. Учитывая высокую распространенность артериальной гипертонии среди населения Российской Федерации (более 30% населения старше 40 лет страдают АГ) вклад этого фактора в развитие ИБС и заболеваний сосудов головного мозга весьма значителен, и адекватная гипотензивная терапия является важнейшим фактором профилактики инфаркта миокарда и инсульта.

Сахарный диабет сопряжен с развитием как микрососудистых (диабетическая ангиопатия, ХПН), так и макрососудистых (ИМ, МИ, периферический атеросклероз) осложнений. Наиболее распространен СД II типа, в России насчитывается примерно 5 млн. больных с СД. Частота сердечно-сосудистых осложнений превышает таковую у лиц без диабета примерно в 2-4 раза. По этой причине больные с СД относятся к категории высокого (без сопутствующей ИБС) и очень высокого (с наличием ИБС или клиническими проявлениями атеросклероза другой локализации) риска.

Абдоминальное ожирение является самостоятельным, независимым фактором риска ССЗ, значение которого существенно возрастает при его

сочетании с диабетом, гипертонией, гиперлипидемией, метаболическим синдромом.

Дислипидемии (ДЛП) являются фактором, коррекция которого лежит в основе профилактики ССЗ. Само понятие ДЛП включает широкий спектр нарушений липидного обмена. В настоящее время сохраняют свое ведущее значение ОХС и ХС ЛНП для оценки прогноза и эффективности лечения. Подчеркивается роль повышенного уровня триглицеридов, в частности при СД и метаболическом синдроме. Отдельно необходимо рассматривать ДЛП вследствие генетических нарушений и вторичную ДЛП как результат других заболеваний. Помимо липидных показателей рассматривается роль других лабораторных параметров как маркеров сердечно-сосудистого риска (ССР): высокочувствительного С-реативного белка (вчСРБ), липопротеид-ассоциированной фосфолипазы А2 (Лп-ФЛА2), аполипопротеида А1 (апо А1), аполипопротеида В (апоВ), Лп(а).

1.3 Инструментальная диагностика атеросклероза

В настоящее время известно, что вероятность возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий главным образом обусловлена наличием нестабильных атеросклеротических бляшек (АСБ). Очень часто такие АСБ являются бессимптомными до того момента, когда они становятся причиной инфаркта миокарда (ИМ) либо инсульта, так как не вызывают гемодинамически значимого сужения просвета сосуда [37]. Установлено, что наиболее распространенным субстратом коронарного тромбоза является фиброатерома с тонкой капсулой, отличающаяся повышенным риском разрыва. В основе диагностики нестабильной АСБ при помощи инструментальных методов исследования лежат попытки визуализации характерных особенностей таких АСБ. Не менее важной задачей является оценка общего объема атеросклеротического поражения сосудов. И, разумеется, ключевой диагностической задачей является оценка структурно-

функционального состояния органов, кровоснабжаемых пораженными атеросклерозом артериями.

Основные преимущества инвазивных методик - большая разрешающая способность, возможность четкой визуализации и определения размеров всех компонентов АСБ. С помощью инвазивных методов можно выявить большую часть характерных для нестабильных АСБ морфологических признаков. Ограничения инвазивных методов - сложность обследования, необходимость госпитализации, больший процент осложнений процедуры, относительно высокая стоимость.

Коронароангиография (КАГ) - признанный "золотой стандарт" диагностики ишемической болезни сердца и оценки состояния коронарного русла, при которой атеросклеротические бляшки визуализируются рентгенологически. Основными показаниями к коронарографии являются: решение вопроса о целесообразности хирургического лечения больных ИБС, уточнение диагноза или дифференциальная диагностика у пациентов с неясными проявлениями ИБС, обследование лиц определенных профессий, связанных с риском (летчики, космонавты, водители транспорта и др.), острый инфаркт миокарда в первые часы заболевания (для проведения первичной реваскуляризации миокарда), оценка состояния после операции коронарного шунтирования (определение проходимости шунтов).

Все другие инвазивные методики оценки атеросклеротического поражения артерий на сегодняшний день являются лишь дополняющими данные КАГ, однако имеют свои уникальные достоинства. Так, внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) позволяет получить двухмерное поперечное изображение артериальной стенки. При использовании данного метода изменения эхогенности от компонентов стенки артерии позволяют заподозрить ее структурную нестабильность, наличие пристеночных тромботических масс, диссекцию [38-41]. Внутрисосудистая оптическая когерентная томография (ОКТ) по способу получения изображения близка к УЗИ, но с использованием инфракрасных волн [42]. ОКТ позволяет визуализировать с высокой точностью стенку КА и

компоненты атеросклеротической АСБ: фиброзную капсулу, липидную часть, прилегающую к фиброзной покрышке, кальциноз. При помощи ОКТ можно определить степень инфильтрации фиброзной покрышки клетками воспаления, пристеночный тромбоз, неоинтиму, неоваскуляризацию, с высокой корреляцией с гистологическими данными [43-46]. Метод спектроскопии в ближней инфракрасной области (БИК-спектроскопии) основан на том, что разные ткани поглощают свет с различными длинами волн. При этом образуется спектрограмма поглощения, позволяющая определить химический состав ткани. БИК-спектроскопия позволяет с большей точностью выявлять АСБ с липидным ядром [47]. Это позволяет использовать данную методику для исследования динамики содержания липидов в АСБ на фоне терапии статинами (исследование YELLOW) [48, 49]. Метод термографии позволяет выявить участки повышенной температуры в ткани. Его применение в кардиологической практике основано на том, что нестабильные АСБ инфильтрированы воспалительными клетками, интенсивно потребляющими глюкозу и кислород с выделением тепла. Показано, что у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ температура бляшек выше, чем у пациентов со стабильной стенокардией и в норме [50, 51]. Метод внутрисосудистой магнитно-резонансной томографии (ВС-МРТ) предусматривает проведение внутрисосудистой радиочастотной катушки в КА. ВС-МРТ позволяет визуализировать компоненты АСБ - некротическое ядро, фиброзную покрышку и воспалительный инфильтрат [52, 53]. В основе методики лежит способность дифференцировать компоненты АСБ на основании различного химического состава, содержания воды молекулярного движения или диффузии [54]. При МРТ возможна визуализация пристеночного тромба и оценка его размера и расположения [55]. Имеются предварительные данные о преимуществе ВС-МРТ в определении липидных, волокнистых и кальцинированных компонентов АСБ, по сравнению с ВСУЗИ [56, 57].

1.4 Неинвазивные томографические методы оценки структуры миокарда и коронарных артерий

Рентгеновская компьютерная томография предоставляет данные о распределении рентгеновской плотности в рамках объекта, выраженного в стандартизованной шкале Хаунсфилда (Ни). Появление мультиспиральной (64 рядов детекторов и более) компьютерной томографии (МСКТ) дало новые возможности в неинвазивной диагностике поражения коронарного русла. С помощью этого метода можно выявлять некоторые морфологические признаки дестабилизации АСБ, в частности большой размер, объем АСБ, коронарный тромбоз [58], признаки изъязвления, диссекции артерии, надрыва интимы на уровне АСБ, включения микрокальцинатов в структуру АСБ [59], или же, наоборот, визуализацию АСБ с низкой плотностью (<30 Ни), косвенно указывающую на наличие липидного ядра [60, 61].

МСКТ-ангиография с введением контрастного препарата позволяет различать основные типы АСБ в коронарном русле. Некальцифицированные АСБ содержат структуры с более низкой плотностью и не содержат видимых депозитов кальция. Смешанные АСБ содержат точечные включения кальцинатов. Кальцифицированные АСБ характеризуются массивными включения кальцинатов и определяются как структура с более высокой плотностью по сравнению с контрастированным просветом КА. Указанные типы АСБ имеют по данным МСКТ достоверные различия в рентгеновской плотности [61]. МСКТ позволяет обнаруживать некальцифицированные АСБ в 83% случаев из всех, которые были обнаружены при помощи внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ), смешанные - в 94%, кальцинированные - в 95% [58]. Данные МСКТ и ВСУЗИ касательно определения объема АСБ имеют высокую степень корреляции [62].

В настоящее время при МСКТ не удается достоверно выявить ФАТК, так как у методики недостаточное пространственное разрешение (порядка 0.30.5 мм) для определения толщины фиброзной покрышки. По этой же причине

ни один из показателей МСКТ не позволяет четко отличать поражения с неповрежденной покрышкой у больных ОКС от поражений у больных стабильной стенокардией. Однако о наличии ФАТК можно косвенно судить по наличию "светящегося кольца" в поперечном сечении, которое визуализируется при преобладании липидного компонента в структуре АСБ, проявлениях ангиогенеза и наличии микрокальцинатов [63]. Вероятным потенциалом в направлении улучшения визуализации компонентов АСБ обладают экспериментальные контрастные вещества с использованием наночастиц [64].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мартиросян, Лиана Артуровна, 2017 год

—I—

120

140 160

А

Б

Рис. 11. Связь ФВ по данным ОЭКТ и Эхо-КГ. LOESS - local regression trendline.

Для выявления независимых факторов, влияющих на визуальное восприятие результатов ОЭКТ, выполнен логистический регрессионный анализ всех факторов, включенных в исследование. Для выполнения условия бинарности независимой переменной, ВГ 2 и 4 из анализа были исключены (т.к. ВГ4 не участвует в клинической части исследования, а ВГ2 по сути является пограничной, вызванной вероятными артефактами от КТ-коррекции, см. гл. 4.3.1) (табл. 13).

*

0

Параметр ОШ 95% ДИ p

Возраст 1.07 0.98-1.17 0.14

Анамнез 1.32 0.25-6.88 0.74

Пол 1.57 0.25-9.76 0.63

ИМТ 0.86 0.68-1.08 0.19

КДО ЛЖ 1.07 1.02-1.13 0.01

ФВ ЛЖ 0.97 0.88-1.06 0.47

METS 0.64 0.32-1.28 0.21

ОХС 2.24 1.12-4.48 0.02

ХС ЛНП 2.57 1.20-5.49 0.01

Табл. 13. Лог-регрессионный анализ для выявления независимых предикторов визуальной неравномерности перфузии (попадания в ВГ3). Критерий адекватности общей модели: p=0.003. При моделировании учитывались исходно сцепленные предикторы (а именно - пол и METS, пол и КДО, ОХС и ЛНП). ОШ - отношение шансов (OR, odds ratio). ДИ - доверительный интервал.

ХС ЛВП 0.32 0.04-2.81 0.30

ТГ 1.30 0.45-3.76 0.63

Как следует из табл. 13, достоверными независимыми предикторами появления визуальной неоднородности перфузии миокарда, оказались только

0,1 1 10 КДО ЛЖ, измеренный методом С-ОЭКТ, и уровень ОХС/ЛНП (рис. 12).

Рис. 12. Лог-регрессионный анализ предикторов неравномерности перфузии миокарда.

Корреляционый анализ с раздельными расчетами для мужчин и женщин проводился только в группе ГХС (т.к. в группе Норма недостаточен объем выборки, табл. 14). Общий корреляционный анализ, в том числе с учетом пола как частичной ковариаты (partial correlation), приведен в табл. 15.

Табл. 14. Анализ связей между параметрами функции ЛЖ и липидного профиля и

количественными па раметрами нарушения перфузии.

ГХС (n=60) КДО ФВ ОХС ЛНП ЛВП ТГ

r* p** r Р r Р r Р r Р r Р

Csev Rest Все 0.01 0.93 -0.16 0.22 0.33 <0.01 0.37 <0.01 0.12 0.36 -0.06 0.66

6 0.37 0.03 -0.28 0.09 0.33 0.05 0.32 0.06 0.08 0.66 -0.04 0.81

? 0.04 0.83 -0.30 0.15 0.37 0.07 0.38 0.06 0.08 0.69 -0.12 0.56

Stress Все 0.14 0.27 -0.13 0.33 0.18 0.17 0.16 0.21 0.07 0.58 -0.06 0.62

0.30 0.08 -0.23 0.19 0.29 0.09 0.32 0.06 -0.04 0.80 0.04 0.83

? 0.22 0.30 -0.18 0.38 -0.09 0.66 -0.09 0.66 0.26 0.21 -0.23 0.27

Chet Rest Все -0.14 0.29 0.09 0.49 0.29 0.02 0.32 0.01 0.13 0.31 0.00 1.00

6 0.10 0.58 0.03 0.86 0.30 0.08 0.37 0.03 0.12 0.50 -0.02 0.89

? -0.27 0.20 0.05 0.81 0.16 0.45 0.16 0.43 0.06 0.77 -0.05 0.81

Stress Все 0.01 0.96 -0.02 0.83 0.12 0.38 0.10 0.44 -0.03 0.79 0.05 0.71

6 0.18 0.29 -0.11 0.52 0.29 0.09 0.26 0.13 0.01 0.97 0.03 0.88

? -0.14 0.51 -0.01 0.98 -0.12 0.55 -0.10 0.63 -0.12 0.56 0.02 0.92

Extent Rest X Все 0.33 <0.01 -0.25 0.05 0.07 0.63 0.08 0.56 -0.19 0.15 0.20 0.13

6 0.13 0.45 0.00 0.99 0.11 0.55 0.15 0.40 -0.06 0.75 0.17 0.34

? 0.29 0.16 -0.26 0.22 0.19 0.36 0.09 0.66 -0.12 0.56 0.29 0.16

Str. X Все 0.41 <0.01 -0.28 0.03 0.05 0.72 0.00 0.99 -0.20 0.12 0.18 0.16

6 0.17 0.32 -0.27 0.12 0.28 0.10 0.24 0.16 0.01 0.97 0.11 0.53

? 0.18 0.38 0.13 0.53 0.16 0.43 0.07 0.74 -0.15 0.47 0.35 0.08

Rev. X Все 0.29 0.02 -0.17 0.18 -0.07 0.59 -0.15 0.24 -0.21 0.10 0.17 0.19

6 0.10 0.55 -0.28 0.10 0.09 0.61 -0.04 0.80 0.01 0.96 0.03 0.86

? -0.01 0.96 0.37 0.07 0.07 0.74 -0.05 0.82 -0.21 0.33 0.38 0.06

SRS x Все 0.33 0.01 -0.12 0.37 0.21 0.10 0.17 0.20 -0.01 0.98 0.13 0.32

6 0.14 0.42 0.06 0.72 0.48 <0.01 0.45 <0.01 0.12 0.49 0.19 0.28

? 0.17 0.40 0.03 0.89 0.14 0.50 0.07 0.76 0.05 0.81 0.17 0.42

SSS X Все 0.40 <0.01 -0.22 0.09 -0.11 0.42 -0.14 0.30 -0.25 0.06 0.12 0.37

6 0.19 0.27 -0.19 0.27 0.10 0.52 0.15 0.40 -0.09 0.61 0.11 0.55

? 0.13 0.55 0.14 0.49 0.01 0.98 -0.11 0.59 -0.05 0.82 0.25 0.23

SDS x Все 0.17 0.19 -0.09 0.52 -0.16 0.24 -0.17 0.20 -0.29 0.03 0.14 0.28

6 -0.02 0.89 -0.17 0.33 -0.15 0.38 -0.08 0.64 -0.09 0.61 0.07 0.69

? -0.05 0.81 0.38 0.06 0.01 0.96 -0.09 0.66 -0.15 0.46 0.28 0.17

* коэффициент ранговой корреляции Спирмена, ** уровень значимости для r.

Рис. 13. Связь Rest osev/ohet с ОХС/ХС ЛНП у пациентов с ГХС.

Табл. 15. Анализ связей между параметрами функции ЛЖ и липидного профиля и количественными параметрами нарушения перфузии. Верхняя правая часть - без учета фактора пола, нижняя левая часть - с учетом фактора пола как коварианта.

КДО ФВ ИМТ ОХС ЛНП ЛВП ТГ METS Rest asev Stress asev Rest ahet Stress ahet Rest Extent Stress Extent SRS SSS

r* p** r p r p r p r p r p r p r p r p r p r p r p r p r p r p r p

КДО -0.71 <0.01 0.08 0.46 -0.20 0.08 -0.16 0.16 -0.17 0.13 -0.15 0.19 0.42 <0.01 0.16 0.17 0.22 0.05 -0.06 0.61 0.14 0.20 0.28 0.01 0.29 0.01 0.18 0.11 0.33 <0.01

ФВ -0.60 <0.01 -0.04 0.73 0.10 0.38 0.06 0.58 0.15 0.18 0.10 0.38 -0.36 <0.01 -0.18 0.10 -0.21 0.07 0.08 0.50 -0.03 0.76 -0.30 0.01 -0.28 0.01 -0.18 0.10 -0.28 0.01

ИМТ 0.09 0.45 -0.03 0.77 0.25 0.03 0.21 0.06 -0.21 0.06 0.41 <0.01 -0.53 <0.01 -0.06 0.57 -0.01 0.92 -0.01 0.96 0.04 0.73 0.07 0.51 0.06 0.57 -0.01 0.92 -0.08 0.50

ОХС -0.08 0.50 -0.03 0.82 0.26 0.02 0.97 <0.01 0.25 0.02 0.40 <0.01 -0.38 <0.01 0.26 0.02 0.08 0.46 0.29 0.01 0.07 0.56 0.09 0.42 -0.02 0.89 0.06 0.59 -0.09 0.43

ЛНП -0.04 0.71 -0.06 0.62 0.22 0.05 0.97 <0.01 0.15 0.17 0.25 0.03 -0.34 <0.01 0.27 0.02 0.09 0.40 0.30 0.01 0.05 0.68 0.07 0.53 -0.04 0.71 0.04 0.75 -0.10 0.38

ЛВП -0.04 0.75 0.03 0.80 -0.21 0.06 0.20 0.08 0.10 0.37 -0.30 0.01 -0.04 0.72 0.10 0.38 0.06 0.59 0.02 0.87 0.01 0.92 -0.19 0.09 -0.20 0.08 -0.08 0.50 -0.19 0.08

ТГ -0.12 0.28 0.07 0.55 0.41 <0.01 0.39 <0.01 0.24 0.04 -0.33 <0.01 -0.36 <0.01 -0.02 0.84 -0.07 0.52 0.05 0.64 0.07 0.51 0.20 0.08 0.20 0.07 0.13 0.25 0.09 0.42

METS 0.21 0.06 -0.16 0.15 -0.61 <0.01 -0.31 0.01 -0.27 0.02 0.10 0.39 -0.37 <0.01 -0.07 0.51 -0.01 0.95 -0.06 0.58 -0.02 0.84 0.13 0.24 0.22 0.05 0.18 0.11 0.30 0.01

Rest asev 0.28 0.01 -0.29 0.01 -0.06 0.58 0.23 0.04 0.25 0.03 0.07 0.55 -0.03 0.77 -0.01 0.92 0.46 <0.01 0.60 <0.01 0.34 <0.01 0.29 0.01 0.07 0.56 0.16 0.14 0.05 0.66

Stress asev 0.30 0.01 -0.27 0.02 -0.01 0.93 0.07 0.52 0.09 0.45 0.05 0.66 -0.08 0.49 0.02 0.86 0.46 <0.01 0.29 0.01 0.64 <0.01 0.08 0.47 0.25 0.02 0.10 0.37 0.27 0.01

Rest ahet 0.01 0.97 0.03 0.83 0.01 0.97 0.28 0.01 0.28 0.01 -0.01 0.93 0.04 0.70 -0.01 0.91 0.59 <0.01 0.29 0.01 0.44 <0.01 0.25 0.02 0.11 0.32 0.22 0.05 0.05 0.65

Stress ahet 0.17 0.13 -0.04 0.73 0.04 0.73 0.07 0.55 0.05 0.68 0.01 0.92 0.07 0.51 -0.03 0.82 0.35 <0.01 0.64 <0.01 0.44 <0.01 0.08 0.48 0.18 0.12 0.04 0.71 0.11 0.32

Rest Extent 0.21 0.06 -0.24 0.03 0.07 0.53 0.14 0.20 0.12 0.30 -0.15 0.18 0.22 0.05 0.05 0.67 0.32 <0.01 0.09 0.41 0.28 0.01 0.08 0.48 0.53 <0.01 0.68 <0.01 0.38 <0.01

Stress Extent 0.11 0.34 -0.12 0.30 0.06 0.60 0.08 0.47 0.04 0.70 -0.11 0.32 0.25 0.02 0.06 0.61 0.13 0.27 0.29 0.01 0.17 0.14 0.19 0.09 0.50 <0.01 0.73 <0.01 0.90 <0.01

SRS 0.05 0.65 -0.07 0.53 -0.02 0.88 0.13 0.25 0.10 0.40 -0.01 0.90 0.16 0.17 0.07 0.52 0.21 0.07 0.12 0.30 0.25 0.02 0.04 0.71 0.66 <0.01 0.71 <0.01 0.60 <0.01

SSS 0.16 0.16 -0.11 0.32 -0.09 0.43 0.01 0.98 -0.02 0.89 -0.11 0.34 0.13 0.25 0.14 0.21 0.11 0.34 0.32 <0.01 0.10 0.38 0.12 0.28 0.34 <0.01 0.89 <0.01 0.57 <0.01

коэффициент корреляции Пирсона, ** уровень значимости для г.

*

Результаты, приведенные в табл. 14, в целом подтверждают данные предыдущих расчетов: имеется связь rest asev с ОХС и ХС ЛНП как у мужчин, так и у женщин (рис. 13), в то время как аналогичных связей у стандартных параметров либо не выявляется, либо они выявляются только у мужчин. Согласно табл. 15, при учете фактора пола исчезла корреляция (т.е. пол сам оказался значимым ковариантом) в следующих парах: Stress Extent/ SSS ^КДО/ФВ, Rev. Extent^ФВ, METS^ФВ/Stress Extent, SSS/SRS/SDS-^КДО. При этом при учете фактора пола усилились связи в парах Rest asev-^KAO^B/SRS, Rest Extent/Stress Extent-^ТГ. Таким образом, параметры а оказались более устойчивыми к влиянию фактора пола пациента, т.е. более универсальными.

3.5 Оценка изменения перфузии миокарда на фоне терапии статинами

По итогам опроса на визите 2 пациенты были разделены на две подгруппы: К+ (хорошая комплаентность) и К- (некомплаентные). Характеристика подгрупп представлена в табл. 16.

Табл. 16. Сопоставление клинических, функциональных параметров, липидного профиля в группах комплаентности.

Показатели Подгруппа p*, фактор

K+ (n=27) К- (n=20) Группа Пол Группа^Пол

Мужчины 17 (63%) 11 (55%) 0.76** - -

Отяг. сем. анамнез 22 (82%) 16 (80%) 0.84 0.23 0.91

Возраст, лет 46.3 ± 9.9 43.2 ± 8.3 0.31 0.73 0.82

КДО, мл 72 ± 18 67 ± 16 0.44 <0.01 0.65

ФВ, % 70 ± 10 73 ± 9 0.54 <0.01 0.90

METS 5.4 ± 0.9 6.3 ± 1.3 <0.01 <0.01 0.13

ИМТ, кг/м2 29.9 ± 4.5 27.6 ± 3.8 0.06 0.72 0.29

САД, мм рт.ст. 129.4 ± 14.6 125.4 ± 14.3 0.31 0.65 0.71

ДАД, мм рт.ст. 84.1 ± 9.3 82.3 ± 8.8 0.55 0.74 0.75

ОХС, ммоль/л 8.5 ± 1.6 7.9 ± 0.8 0.13 0.10 0.79

ХС ЛНП, ммоль/л 6.0 ± 1.6 5.4 ± 0.6 0.09 0.10 0.80

ХС ЛВП, ммоль/л 1.4 ± 0.4 1.3 ± 0.4 0.74 0.23 0.89

ТГ, ммоль/л 2.4 ± 0.9 2.5 ± 1.0 0.66 0.92 0.94

* ОЬМ ** точный тест Фишера

Табл. 17. Сопоставление количественных параметров нарушений перфузии в группах комплаентности.

Показатели Подгруппа p*

K+ (n=27) К- (n=20) Группа Пол

Csev Rest 19.9 ± 2.9 18.8 ± 3.6 0.33 0.28

Stress 19.3 ± 2.7 18.3 ± 3.2 0.45 0.18

Chet Rest 6.4 ± 0.9 6.3 ± 1.4 0.91 0.20

Stress 6.5 ± 1.3 6.1 ± 1.4 0.69 0.29

Extent Rest 8.5 ± 5.2 8.5 ± 3.8 0.81 0.03

Stress 9.6 ± 5.0 10.4 ± 5.1 0.35 0.03

Reversible 4.5 ± 3.7 4.8 ± 3.6 0.60 0.21

TPD Rest 7.1 ± 3.5 7.3 ± 3.0 0.73 0.04

Stress 7.7 ± 3.2 8.5 ± 3.9 0.25 0.07

SRS 4.3 ± 2.7 4.0 ± 1.6 0.91 0.07

SSS 6.3 ± 3.0 7.0 ± 3.2 0.29 0.09

SDS 2.8 ± 1.9 3.0 ± 2.2 0.55 0.28

* GLM

Из табл. 16 и 17 следует, что подгруппы комплаентности оказались сопоставимыми по всем параметрам, включая количественные параметры нарушений перфузии (только ТФН исходно оказалась достоверно ниже в подгруппе К+). Тем не менее, в дальнейших расчетах пол по-прежнему учитывается как потенциально независимый фактор влияния на изменение перфузии миокарда в результате терапии.

Результаты анализа влияния терапии статинами на результат нагрузочной пробы и визуальное изменение перфузии миокарда по данным повторной ОЭКТ приведены в табл. 18, на изменение количественных параметров нарушений перфузии - в табл. 19:

Табл. 18. Результаты нагрузочной пробы и визуального изменения перфузии миокарда в группах комплаентности на 1 и 2 точке

Параметры Подгруппа

К+ (п=27) К- (п=20)

1 точка 2 точка 1 точка 2 точка

Результат нагрузочной пробы

Положительный 1 (4%) 1 (4%) 2 (10%) 2 (10%)

Отрицательный 22 (81%) 19 (70%) 18 (90%) 17 (85%)

Сомнительный 4 (15%) 7 (26%) 0 (0%) 1 (5%)

Визуальная группа

ВГ 1 Все 7 (26%) 7 (26%) 12 (60%) 9 (45%)

Мужчины 2 (29%) 2 (29%) 7 (58%) 4 (44%)

ВГ 2 Все 9 (33%) 8 (30%) 2 (10%) 3 (15%)

Мужчины 4 (44%) 4 (50%) 1 (50%) 2 (67%)

ВГ 3 Все 11 (41%) 12 (44%) 6 (30%) 8 (40%)

Мужчины 11 (100%) 11 (92%) 3 (50%) 5 (63%)

Визуальная оценка динамики перфузии

Без динамики Все 21 (78%) 13 (65%)

Мужчины 14 (67%) 6 (46%)

Отрицательная динамика Все 5 (18%) 7 (35%)

Мужчины 3 (60%) 5 (71%)

Положительная динамика Все 1 (4%) 0 (0%)

Мужчины 0 (0%) 0 (0%)

Распределение частоты различных результатов нагрузочных проб в обоих группах существенно не изменилось. Визуально перфузия миокарда через 1 год в целом также не претерпела выраженных изменений, все изменения в большинстве случаев находились в рамках исходно установленной визуальной группы. Невыраженная, но визуализируемая отрицательная динамика состояния перфузии миокарда отмечалась у 35% пациентов из подгруппы К-, и у 18% из подгруппы К+ (рис. 14).

Рис. 14. Распределение вариантов динамики перфузии миокарда по данным ОЭКТ в подгруппах пациентов по комплаентности к терапии статинами.

Динамика исследуемых количественных параметров в обоих подгруппах комплаентности приведена в табл. 19. В обоих подгруппах в одинаковой мере увеличился КДО (без изменения ФВ), а также некоторые параметры нарушений перфузии (Rest/Stress asev/Extent, SRS, SSS). 9 пациентов (33%) из подгруппы K+ достигли целевого уровня ХС ЛНП (2.6 ммоль/л). У пациентов подгруппы K+, помимо ожидаемых изменений липидного профиля увеличилась ТФН. В подгруппе K- отмечается достоверное относительное усугубление неравномерности перфузии по сравнению с подгруппой К+ (А Stress ahet = -0.2±1.6 и 0.7±1.6, соответственно, p=0.05, рис. 15).

Рис. 15. Сопоставление динамики показателей Stress osev и ohet в подгруппах пациентов по комплаентности к терапии статинами.

Анализ корреляционных связей между динамикой (А) основных изучаемых параметров приведен в табл. 20.

Табл. 19. Динамика основных изучаемых параметров в подгруппах пациентов по комплаентности

Показатели Подгруппа p*, фактор

K+ (n=27) К- (n=20) pA** Время Время* Группа Время* Пол Время* Группа*Пол

1 точка 2 точка A 1 точка 2 точка A

КДО, мл 72.4 ± 18.5 80.3 ± 19.1 8.0 ± 12.9 66.2 ± 16.4 71.7 ± 22.6 5.0 ± 11.6 0.36 <0.01 0.39 0.44 0.13

ФВ, % 70.0 ± 10.2 69.1 ± 9.1 -1.3 ± 6.4 72.9 ± 8.9 71.6 ± 11.1 -1.1 ± 7.7 0.94 0.33 0.97 0.50 0.20

METS 5.4 ± 0.9 6.5 ± 1.7 1.1 ± 1.4 6.3 ± 1.3 6.4 ± 1.1 0.1 ± 1.0 0.03 <0.01 0.05 0.09 0.01

ОХС, ммоль/л 8.5 ± 1.6 5.3 ± 1.3 -3.2 ± 1.1 7.9 ± 0.8 7.9 ± 1.0 0.0 ± 0.8 <0.001 0.00 0.00 0.34 0.73

ХС ЛНП, ммоль/л 6.0 ± 1.6 3.3 ± 1.2 -2.8 ± 1.0 5.4 ± 0.6 5.5 ± 0.8 0.1 ± 0.6 <0.001 0.00 0.00 0.95 0.93

ХС ЛВП, ммоль/л 1.4 ± 0.4 1.2 ± 0.3 -0.2 ± 0.4 1.3 ± 0.4 1.4 ± 0.5 0.0 ± 0.4 0.29 0.30 0.06 0.10 0.48

ТГ, ммоль/л 2.4 ± 0.9 1.9 ± 1.0 -0.4 ± 0.7 2.5 ± 1.0 2.3 ± 1.2 -0.2 ± 0.7 0.04 <0.01 0.30 0.66 0.65

Rest aSev 19.6 ± 3.0 20.9 ± 2.9 1.2 ± 3.5 19.0 ± 3.6 21.1 ± 3.2 2.4 ± 4.2 0.29 <0.01 0.38 0.33 0.94

Stress asev 19.0 ± 2.8 19.9 ± 2.3 0.7 ± 3.5 18.3 ± 3.1 21.1 ± 2.8 2.7 ± 4.0 0.14 0.00 0.14 0.42 0.22

Rest ahet 6.3 ± 0.9 6.2 ± 0.8 -0.1 ± 1.3 6.4 ± 1.4 6.5 ± 1.3 0.2 ± 1.3 0.48 0.85 0.46 0.39 0.61

Stress ahet 6.4 ± 1.4 6.3 ± 0.8 -0.2 ± 1.6 6.2 ± 1.4 6.9 ± 1.1 0.7 ± 1.6 0.05 0.16 0.11 0.75 0.21

Rest Extent 8.3 ± 5.1 6.6 ± 4.6 -1.8 ± 5.2 9.0 ± 4.1 6.8 ± 5.0 -2.3 ± 5.7 0.69 0.02 0.90 0.30 0.13

Stress Extent 9.4 ± 5.0 7.8 ± 4.6 -1.7 ± 4.4 10.7 ± 5.2 8.8 ± 5.2 -2.3 ± 4.5 0.64 0.01 0.77 0.64 0.70

Rev. Extent 4.4 ± 3.7 4.2 ± 3.4 -0.4 ± 3.3 5.0 ± 3.6 4.3 ± 3.9 -1.0 ± 4.4 0.72 0.37 0.55 0.22 0.15

SRS 4.2 ± 2.7 2.9 ± 2.0 -1.3 ± 2.8 4.5 ± 2.7 3.7 ± 2.7 -0.8 ± 2.5 0.62 0.01 0.46 0.39 0.37

SSS 6.1 ± 3.1 5.0 ± 2.5 -1.2 ± 2.6 6.9 ± 3.1 5.8 ± 2.9 -1.7 ± 3.5 0.71 0.03 0.99 0.84 0.90

SDS 2.7 ± 1.9 2.3 ± 1.6 -0.5 ± 2.1 2.9 ± 2.2 2.5 ± 2.0 -0.7 ± 2.9 0.97 0.38 0.86 0.64 0.24

* GLM (многомерный анализ) ** U-тест Манна-Уитни

Табл. 20. Анализ связей между динамикой основных изучаемых параметров в течение 1 года. Верхняя правая часть - без учета фактора пола, нижняя левая часть - с учетом фактора пола как коварианта.

ДКДО ДФВ ДОХС ДЛНП ДЛВП ДТГ ^est csev ДStress csev ARest cher ДStress chet ДН^ Ext. АБИ. Бх1 Д8Н8 Д888

r p r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P r P

ДКДО -0.13 0.40 -0.19 0.21 -0.21 0.15 -0.01 0.95 0.02 0.88 0.06 0.69 0.19 0.21 -0.16 0.29 0.01 0.94 0.02 0.90 0.21 0.17 0.15 0.32 0.27 0.07

ДФВ -0. 12 0.43 0.21 0.16 0.14 0.35 0.29 0.05 -0.02 0.90 -0.19 0.20 -0.27 0.07 0.17 0.26 -0.17 0.26 0.09 0.53 -0.12 0.44 0.21 0.17 -0.05 0.73

ДОХС -0.18 0.24 0.20 0.18 0.96 0.00 0.44 0.00 0.21 0.15 0.08 0.61 0.13 0.40 0.08 0.59 0.11 0.46 -0.06 0.69 -0.17 0.27 0.05 0.73 -0.09 0.54

ДЛНП -0.21 0.17 0.13 0.37 0.96 0.00 0.25 0.09 0.04 0.81 0.13 0.40 0.24 0.11 0.08 0.59 0.18 0.24 -0.11 0.46 -0.13 0.39 0.02 0.88 -0.07 0.67

ДЛВП 0.02 0.92 0.28 0.06 0.42 0.00 0.24 0.10 -0.06 0.70 -0.17 0.26 -0.26 0.08 -0.20 0.17 -0.17 0.27 -0.13 0.40 -0.13 0.40 -0.05 0.73 -0.08 0.59

ДТГ 0.02 0.90 -0.02 0.92 0.22 0.14 0.04 0.79 -0. 05 0.76 0.04 0.81 -0.05 0.73 0.22 0.14 -0.01 0.92 0.23 0.12 -0.05 0.73 0.14 0.36 0.00 0.98

^est osev 0.05 0.76 -0.18 0.23 0.10 0.52 0.14 0.36 -0.14 0.36 0.03 0.84 0.43 0.00 0.51 0.00 0.31 0.04 0.06 0.68 -0.24 0.11 -0.06 0.67 -0.31 0.04

ДЗй^Б Gsev 0.18 0.22 -0.26 0.08 0.14 0.37 0.24 0.10 -0.24 0.10 -0.06 0.71 0.42 0.00 0.24 0.11 0.70 0.00 0.05 0.77 0.32 0.03 0.08 0.58 0.33 0.03

ДRest cher -0.17 0.25 0.18 0.23 0.10 0.50 0.09 0.54 -0.18 0.24 0.22 0.15 0.50 0.00 0.23 0.13 0.39 0.01 0.22 0.14 -0.10 0.49 0.23 0.13 -0.21 0.16

ДStress chet 0.01 0.94 -0.17 0.27 0.11 0.46 0.18 0.24 -0.17 0.26 -0.02 0.92 0.31 0.04 0.70 0.00 0.39 0.01 0.03 0.84 0.16 0.28 0.03 0.82 0.13 0.38

ДRest Ext. 0.03 0.84 0.09 0.58 -0.08 0.60 -0.12 0.42 -0.16 0.28 0.24 0.11 0.08 0.60 0.05 0.72 0.24 0.11 0.03 0.84 0.10 0.53 0.71 0.00 -0.05 0.75

Д8й\ Ext. 0.20 0.18 -0.11 0.46 -0.16 0.29 -0.13 0.41 -0.11 0.45 -0.06 0.71 -0.25 0.09 0.32 0.03 -0.11 0.45 0.16 0.28 0.10 0.49 0.37 0.01 0.89 0.00

ДSRS 0.16 0.28 0.20 0.19 0.04 0.82 0.01 0.93 -0.09 0.57 0.14 0.34 -0.05 0.75 0.09 0.54 0.25 0.10 0.03 0.82 0.70 0.00 0.38 0.01 0.31 0.03

Д888 0.27 0.07 -0.05 0.75 -0.09 0.56 -0.06 0.68 -0.08 0.62 -0.01 0.97 -0.31 0.03 0.32 0.03 -0.21 0.16 0.13 0.39 -0.05 0.77 0.89 0.00 0.32 0.03

* коэс эфициент корреляции Пирсона, ** уровень значимости для r.

Глава IV. Обсуждение

4.1 Предпосылки к исследованию

В перфузионных радионуклидных методах (ОЭКТ и ПЭТ) используются РФП, проникающие в кардиомиоциты, и таким образом оценивается перфузия миокарда на уровне клетки. Учитывая определенные возможности кардиомиоцитов к поддержанию своей жизнеспособности в условиях ишемии, оценка именно клеточной перфузии является наиболее оправданной с клинической точки зрения. Поскольку ни один другой метод неинвазивной лучевой диагностики в кардиологии (Эхо-КГ, КТ, МРТ) до сих пор не способен оценивать клеточную перфузию (т.к. индикаторы этих методов не проникают дальше уровня интерстиция), радионуклидные методы, зародившиеся в 1970-х годах, продолжают оставаться востребованными в практической кардиологии.

Один из основных недостатков методики - низкая пространственная разрешающая способность. В то время как МСКТ и МРТ миокарда еще 10 лет назад достигли эффективной разрешающей способности менее 1-2 мм, у метода ОЭКТ миокарда вплоть до середины 2000-х годов этот параметр составлял порядка 8-10 мм (рис. 16 А-В).

Рис. 16. Эволюция радионуклидых изображений перфузии миокарда. А. 1980-е годы. Б. 1990-е годы. В. 2000-е годы. Г. 2010-е годы.

Тем не менее, ключевое преимущество ОЭКТ - оперирование физиологически обоснованной парадигмой получения изображений - долгое время позволяло методике обходиться имеющейся разрешающей

способностью без ущерба для практической диагностической ценности. Зная, что в норме распределение перфузионного РФП в миокарде равномерно и пропорционально миокардиальному кровотоку [198], основная задача перфузионной сцинтиграфии миокарда - выявление клинически значимых дефектов (стабильных и преходящих) перфузии миокарда - успешно решалась даже на технически несовершенном оборудовании.

Однако всегда существовала вероятность получить неравномерную картину перфузии миокарда в норме (у пациента без ССЗ). Метод ОЭКТ (в отличие, к примеру, от КТ) изначально оперирует неполными данными, что обусловлено конечным числом проекций (обычно 32-64). Кроме того, долгое время данные реконструировались только с помощью алгоритма FBP (filterback projection), крайне чувствительного к недостаточной статистике счета, что приводило к зернистым томографическим изображениям и артефактам в виде расходящихся лучей (рис. 17). Для нивелирования этих эффектов и получения изображений, более приемлемых для визуального восприятия, производители рекомендовали обрабатывать исходные проекции сглаживающими фильтрами (чаще - Баттерворта, реже - Гаусса, Хэмминга и другими). Это приводило к более однородной, но размытой картинке, с низкой эффективной разрешающей способностью. Сглаживание настраивалось так, чтобы достигался некоторый баланс между зернистостью (с высокой вероятностью ложноположительных заключений) и сглаженностью (в которой зачастую упускались достоверные дефекты) (рис. 17).

Рис. 17. Эволюция алгоритмов реконструкции ОЭКТ-данных.

Таким образом, до недавнего времени наблюдаемая "неравномерность" перфузии миокарда не вызывала интереса у специалистов по радионуклидной диагностике, поскольку ее воспринимали всего лишь как артефакт, требующий устранения.

Однако метод ОЭКТ претерпевает постоянное техническое и методическое развитие, причем одновременно в нескольких направлениях:

1. Улучшение свойств кристаллов, фотоэлементов, схемотехники, разработка новых типов детекторов (в частности, технологии CZT).

2. Развитие механической составляющей эмиссионных томографов: эллиптическая орбита вращения гентри, технологии оконтуривания пациента с помощью различных типов сенсоров, позволяющие детекторам на этапе сбора каждого кадра находиться максимально близко к объекту, выполнять коррекцию случайного движения пациента.

3. Разработка метода КТ-коррекции поглощения излучения от изотопа тканями пациента, позволяющего восстановить исходную статистику счета гамма-квантов.

4. Усложнение алгоритмов математической обработки исходных данных (проекций). На смену FBP пришли итеративные алгоритмы (MLEM, OSEM). В последнее время ведущие мировые производители радиодиагностического оборудования разрабатывают свои собственные запатентованные алгоритмы реконструкции, обладающие улучшенными выходными характеристиками (рис. 16Г, 17Г).

Внедрение этих способов привело к тому, что изображения стали более качественными, детальными, и уже не требовали агрессивной сглаживающей фильтрации. Изображение на рис. 16Г получено на гамма-томографе, использованном в данном исследовании. Оно имеет более высокую четкость, более высокое соотношением сигнал-шум, более контрастную делинеацию миокарда от полости ЛЖ без использования сглаживания на этапе реконструкций, то есть без искусственного занижения эффективной разрешающей способности [199]. В данном исследовании она составляла всего

6.3 мм, что вплотную приближается к возможностям ПЭТ с ^аммонием. С учетом того, что в норме толщина стенки миокарда ЛЖ составляет 10-12 мм, можно констатировать, что миокард в любом сечении представлен в среднем двумя пикселами, при этом каждый пиксел имеет высокую чувствительность за счет большого диапазона свечения. В этих условиях, нормальное, равномерное изображение миокарда при визуальном анализе уже можно уверенно отличить от неравномерного (см. рис. 4). Кроме того, у одного и того же пациента при первичном и повторных исследованиях мы получали на данном оборудовании серии изображений, практически идентичных визуально. Это означает высокую воспроизводимость метода, то есть вклад каких-либо технических факторов в получение таких изображений маловероятен.

В этих условиях, улучшение качества получаемых изображений начинает ставить перед радиологом новые вопросы, и главный из них: является ли неравномерность перфузии миокарда вариантом нормы (и если да, то у всех пациентов или же у некоторых категорий) или все же неким предиктором заболевания - неспецифическим, но связанным с начальными нарушениями микроциркуляции?

4.2 Отбор пациентов в исследование

Опыт работы отдела радионуклидной диагностики ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ на новом гамма-томографе с КТ-подсистемой включает более 1500 перфузионных исследований миокарда у пациентов с различной сердечно-сосудистой патологией. Неравномерная перфузия миокарда часто встречалась у пациентов после перенесенного миокардита, с ИБС, включая синдром Х, с сахарным диабетом II типа, ревматоидным артритом, амилоидозом, кардиомиопатиями, тяжелой артериальной гипертензией и другими состояниями. Все эти заболевания в той или иной мере характеризуются нарушениями кровоснабжения на уровне микроциркуляции, что может повлечь за собой появление мелких, диффузных

очагов фиброза. При этом не столь выраженную, но аналогичную по сути картину можно увидеть и у тренированных, практически здоровых людей.

Таким образом, целью нашей работы стало исследование пациентов без всех вышеуказанных кардиологических заболеваний, у которых единственным отклонением от нормы было повышение уровня ОХС выше 7.5 ммоль/л. Мы предположили, что повышение ОХС и ХС ЛНП может приводить к нарушениям клеточной перфузии миокарда, и тем самым реализуя себя в качестве известного фактора развития ИБС. Поскольку планировалось исследовать именно начальные, небольшие по объему отклонения перфузии, группа пациентов должна была быть максимально "чистой", без вклада любых других факторов, потенциально влияющих на перфузию. Согласно таким жестким критериям, из базы данных регистра РоСГХС, включающей на момент набора материала ок. 650 пациентов с ГХС, в исследование удалось отобрать всего 60 пациентов, которые составили основную группу "ГХС". Средний уровень ОХС в полученной группе составил 8.3±1.3 ммоль/л, ХС ЛНП - 5.8±1.2 ммоль/л, максимальное значение ОХС в группе составило 11.9 ммоль/л, ХС ЛНП - 9.1 ммоль/л. Среди всех остальных пациентов из РоСГХС, у которых значения ОХС/ХС ЛНП превышали указанные значения, не было найдено ни одного пациента, удовлетворяющего критериям включения.

Для оценки динамики миокардиальной перфузии, включая показатели негомогенности включения РФП в миокард, нами был выбран интервал в один год. Это связано с тем, что на фоне терапии статинами эндотелиальная функция изменяется уже через 6 мес, но максимальный эффект следует ожидать в течение более продолжительного времени, в частности, через год начинают визуализироваться изменения в структуре и объеме АСБ. Один год также является сроком, в течение которого можно ожидать усугубление влияния гиперхолестеринемии на микроциркуляцию у единичных пациентов без оптимальной липидснижающей терапии.

Контрольную группу составили 20 пациентов с нормальным уровнем ОХС и отсутствием каких-либо соматических заболеваний (группа "Норма"). Также в один из этапов исследования была дополнительно включена группа

пациентов с достоверными дефектами перфузии (п=13, группа "Достоверные дефекты"). Общее число пациентов составило 93.

4.3 Способы оценки результатов перфузионной ОЭКТ, их преимущества и

недостатки

4.3.1 Визуальный анализ

В 1970-80-х годах, еще до внедрения метода ОЭКТ и в отсутствие специализированных программ обработки данных, единственным способом оценки сцинтиграфических изображений был визуальный анализ [200]. Таким образом, в группах пациентов (п=93) прежде всего был проведен анализ визуальных вариантов распределения РФП в миокарде ЛЖ. Таких вариантов было установлено 4, и, соответственно, были сформированы 4 визуальных группы (ВГ): ВГ1 - "равномерная перфузия", ВГ2 - "ложная неравномерность", ВГ3 - "истинная (мозаичная) неравномерность", ВГ4 -"достоверный дефект" (см. рис. 4).

Группа ВГ2 требует отдельного комментария. Как уже упоминалось, с развитием томографического оборудования многие технические проблемы ОЭКТ были постепенно решены. Однако с накоплением опыта работы на гамма-томографе с КТ-коррекцией поглощения ^^ была выявлена новая визуальная особенность AC-изображений: появление округлой зоны снижения перфузии по верхушечным или передне-верхушечным сегментам [120]. Проанализировав около 100 таких случаев, мы пришли к выводу, что для достоверной трактовки каждого конкретного изображения необходимо изучить всю информацию, которую предоставляет программа обработки, а именно: перфузионные nAC-карты, карты перфузии в систолу и диастолу, а также карты сократимости ЛЖ. Типичные примеры приведены на рис. 18.

А

Б

Рис. 18. Дифференциальная диагностика дефектов перфузии миокарда. А. Ложный дефект, визуализируемый на суммарных и диастолических изображениях (стрелки), и не видимый на систолических изображениях. Б. Истинный дефект, визуализируемый также на систолических изображениях перфузии и утолщения (стрелки).

В большинстве случаев этот дефект был трактован как артефакт, а результат исследования признан нормальным. Исходя из этих наблюдений, ранее нами было сформулировано общее правило о необходимости при клиническом анализе оценивать совместно оба набора данных (AC и nAC), и

трактовать исследование как патологическое только если дефект визуализируется на обоих наборах [3, 201].

Мы предполагаем две возможных причины появления таких артефактов на AC-изображениях:

1. Прилежание костных структур (грудины и ребер) к верхушке ЛЖ, и, как следствие, занижение коэффициента усиления при коррекции поглощения от этих зон.

2. Поскольку дефект чаще визуализируется на диастолических изображениях, его можно объяснить "эффектом частичного объема", занижающего статистику счета от изогнутого объекта (верхушки ЛЖ) в момент его временного истончения в диастолу до предела разрешающей способности метода. А поскольку в норме диастола занимает около 60% времени сердечного цикла, то диастолические изображения вносят больший вклад в общую перфузионную карту, в результате чего дефект остается видимым на ней [3, 201]. Для устранения "эффекта частичного объема" обычно уменьшают физический размер пиксела. Для этого мы выполняли запись нескольких контрольных пациентов одновременно в матрицы 64x64 и 128x128. Таким образом, при том же увеличении теоретически достигалась разрешающая способность 3.1 мм. Результаты приведены на рис. 19.

А Б

Рис. 19. Перфузионная ОЭКТ миокарда в различных матрицах. А. 64x64. Б. 128x128

Как видно на рис. 19, увеличение матрицы привело лишь к еще большей неравномерности изображения, которое теперь нельзя считать диагностическим. Причина этого явления заключается, во-первых, в том, что

при увеличении одного измерения матрицы в два раза площадь пиксела уменьшается в 4 раза, то есть собирает в 4 раза меньше гамма-квантов, а с уменьшением статистики счета неизбежно ухудшается качество реконструкций даже при использовании итеративных алгоритмов. Во-вторых, на самом деле разрешающая способность в 3.1 мм не была достигнута, поскольку ограничивающим фактором здесь являлся коллиматор LEHR, его собственная паспортная разрешающая способность составляет те же 6,3 мм. Таким образом, для перфузионной ОЭКТ миокарда увеличение матрицы на данном оборудовании нельзя считать нецелесообразным.

В целом данную техническую особенность удается распознать и правильно трактовать в терминах "норма-патология", что достаточно для клинических задач. Однако появление такого артефакта приводит к тому, что при визуальном анализе достоверно сказать, является ли перфузия равномерной или неравномерной, не удается. Именно по этой причине данные пациенты были отнесены в отдельную визуальную группу ВГ2. Другими словами, это пациенты, у которых результат исследования был признан нормальным, но их нельзя было отнести ни в ВГ1, ни в ВГ3.

Визуальный подход в целом имеет очевидные недостатки - отсутствие возможности сравнительного ("больше-меньше", "лучше-хуже") и динамического анализа ("до-после"), что делает невозможным его использование в сравнительных исследованиях. Однако поскольку визуальная оценка является золотым стандартом в оценке нарушений перфузии при сцинтиграфии миокарда, этот подход был реализован на самом первом этапе нашего исследования (см. раздел "Материал и методы"). Слепой тест межоператорской согласованности в трактовке изображений между двумя экспертами, выявил высокий уровень конкордантности (каппа Коэна - 0.92), что позволило верифицировать указанное разделение пациентов по визуальным группам (ВГ) для последующего количественного анализа.

4.3.2 Полуколичественный визуальный анализ

С 1990-х годов развитие медицинского программного обеспечения направлено на определение неких параметров, которые бы смогли

автоматически отделять норму от патологии. Для перфузионной ОЭКТ миокарда были предложены Базы Нормы, с которыми сравнивались данные пациентов. Однако было крайне важным получить такие количественные параметры, которые бы, в первую очередь, согласовывались с экспертным мнением специалистов-радиологов, которое, как уже было упомянуто, основывалось на визуальном анализе. Этот поиск проводился в работах Berman et al. на протяжении многих лет. Один из подходов был основан на том, что одни и те же изображения независимо анализировались программой (при этом она вычисляла значения SRS и SSS), и экспертом, который выставлял баллы каждому сегменту вручную, и, таким образом, субъективный визуальный анализ преобразовывался в количественные параметры. Суммы баллов SRS и SSS, полученные раздельно программой и экспертом, сравнивались между собой, после чего происходила последовательная корректировка математических моделей в программе, для достижения лучшего согласования [200]. Этот подход (полуколичественный визуальный анализ) сохранился в программах обработки до сих пор, однако его важный недостаток - субъективность (операторзависимость), также не позволяет применять его в сравнительных клинических исследованиях.

4.3.3 Автоматический количественный анализ

По мере валидации количественных параметров для оценки нарушений перфузии (Extents, суммы баллов SRS, SSS), они были внедрены в программы обработки и стандартизованы. После этого были выполнены многочисленные исследования по предсказательной способности этих параметров для прогноза пациентов с ИБС, по их итогам были созданы методические рекомендации по использованию метода перфузионной ОЭКТ в практической кардиологии, с указанием референсных значений этих параметров (см. табл. 2) [3, 158, 179181, 189-194].

Однако по мере накопления опыта, нами были выявлены недостатки использования всех параметров, указанных на рис. 5. В частности, параметры группы Extents (Rest Extent, Stress Extent) не всегда согласовывались с визуальным анализом у пациентов без установленной патологии. Нередко

встречалась ситуация, когда Extent у пациентов из контрольной группы был неоправданно завышен на AC-изображениях (рис. 20):

Рис. 20. Завышенные значения SRS/SSS/SDS у пациента из группы Норма

Это можно объяснить тем, что база нормы для AC-изображений является более чувствительной, чем для nAC-изображений [120]. Однако с практической точки зрения, такая гиперчувствительность количественной оценки вводит в заблуждение врача-радиолога, привыкшего работать на оборудовании без КТ-коррекции. С другой стороны, на nAC-изображениях эти параметры оказываются заниженными (по той же причине - базы нормы nAC-изображений менее чувствительны, т.к. в них заложена большая вариабельность распределения РФП из-за поглощения излучения). При внедрении параметров TPD предполагалось, что они будут лишены этой тенденции к ложно-положительным результатам на AC-изображениях и малой чувствительности на nAC-изображениях, однако на практике они были близки к значениям Extent.

Что касается параметров SRS и SSS, то помимо того, что они были подвержены тем же ошибкам, что и Extent/TPD, они к тому же являются баллами, то есть по сути ординальным (порядковым) параметром, который неудобен для статистического анализа.

Таким образом, еще до начала текущего исследования пришлось констатировать, что стандартные количественные параметры оценки нарушений перфузии, скорее всего, не дадут возможности отразить те начальные нарушения, которые видны у пациентов с ГХС. Возможной причиной этого следует считать тот факт, что эти параметры были внедрены более 20 лет назад. Это означает, во-первых, что они внедрялись в условиях, когда методика еще не имела технических возможностей, которые она имеет сейчас. Во-вторых, эти параметры, как и вся методика в целом, были созданы исключительно для количественной оценки дефектов перфузии (именно поэтому для SSS и SDS есть референсные значения, а для SRS - нет). Но в нашем исследовании предпринимается попытка выйти за стандартные рамки использования методики с учетом ее технического развития, использовать ее для визуализации более тонких и неочаговых нарушений (неравномерности) перфузии миокарда. В попытках решения этой проблемы нами предложено два подхода, которые нашли применение в данном исследовании:

1. При расчетах с использованием стандартных параметров, дополнительно включить в анализ их средние арифметические значения между nAC- и AC-изображениями (х), что теоретически должно сгладить завышенные AC-значения и заниженные nAC-значения.

2. Разработать другие количественные параметры, которые бы позволили измерить собственно неравномерность перфузии.

4.4 Новые количественные параметры оценки неравномерности перфузии

При разработке новых параметров оценки неравномерности мы взяли за основу подход, который используется сервисными специалистами для

контроля качества и калибровки равномерности поля детектора гамма-камеры (рис. 21).

А

Б

Рис. 21. Карты однородности поля детектора. А. Исправный детектор. Б. Некалиброванный детектор с высокой неравномерностью поля.

При этом общий показатель однородности (Integral Uniformity) поля рассчитывается по формуле: 100% (Maximum-Minimum)/ (Maximum+Minimum), а показатели дифференциальной однородности строки/столбца (Row/Column Differential Uniformity): Max Row/Column/(Maximum+Minimum). При этом пограничные значения для всех вышеприведенных показателей однородности указаны в руководстве к оборудованию, и при их превышении необходима калибровка детектора [202].

Однако, несмотря на простоту и популярность такого расчета неоднородности, нам пришлось отказаться от идеи использовать эту формулу для оценки неравномерности перфузии миокарда, по двум причинам:

1. Программа обработки изображений миокарда, в отличие от данной сервисной программы, не предоставляет данные о статистике счета по каждому пикселу - а только в рамках одного из 17 сегментов.

2. Такая формула была бы слишком чувствительна для изображений миокарда, где, как правило, в норме имеются сегменты с заведомо заниженным счетом, обычно это сегменты 2, 3 (см. рис. 6).

Таким образом, этот подход не удалось реализовать в рамках текущего исследования, однако это, вероятно, удастся сделать в будущем. Вместо него, в основу для разработки новых параметров оценки неравномерности перфузии был положен другой подход, который использует только данные, предоставляемые программой обработки, а именно, значения относительной перфузии в каждом из сегментов (рис. 6). Фактически, оба предлагаемых параметра (а8ет и аьеО являются стандартными отклонениями: а8ет -относительно 100%, а а^ - относительно среднего арифметического от всех относительных значений.

Изображения из всех четырех ВГ были смоделированы с использованием графического редактора, с построением яркостных гистограмм, что позволило предположить, как будут изменяться а8ет и а^ при различных вариантах нарушения перфузии (рис. 22).

А

Б

В

Г

Рис. 22. Гистограммы яркостей пикселов при различных вариантах равномерности плоскостного изображения. А. Равномерное изображение. Б. Изображение с единичным

"очагом". В. Диффузно-неравномерное изображение. Г. Изображение с крупными "очагами".

Как следует из рис. 22, при равномерной перфузии (ВГ1) а8еу и а^ должны быть минимальными, для ВГ2 будет характерно увеличение а^ при незначительном увеличении а8еу, для ВГ3 - увеличение а8еу при незначительном увеличении а^, для ВГ4 - значительное увеличение а8еу и а^. Предварительные исследования на небольшом материале, с использованием только пАС-изображений, частично подтвердили это предположение (рис. 23) и позволили оценить мощность последующего исследования [115, 118, 119, 195-197]:

Идеал ВГ1 ВГ2 ВГ3 ВГ4

Рис. 23. Ориентировочные значения о8еу и о^ в визуальных группах.

В настоящем исследовании методика расчета а8еу и а^ была усовершенствована:

1. По аналогии с другими количественными параметрами, были использованы оба набора данных - АС- и пАС-, при этом в формулу расчета о подставлялись максимальные значения из каждой пары. Необходимость такого подхода обоснована визуальными различиями между АС- и пАС-

изображениями, описанными выше, при этом появляется возможность избежать влияния артефактов обоих наборов данных.

2. Стандартная обработка обычно проводится при разделении полярной карты на 17 сегментов, однако мы сочли необходимым исключить из статистического обсчета базальные сегменты перегородочной стенки (сегменты 2 и 3, см. рис. 6). Это связано с тем, что ЛЖ не имеет идеально сферической формы, и при автоматическом его оконтуривании в большинстве случаев в указанных сегментах находится не только миокард, но и участок хуже перфузируемого фиброзного кольца. В результате в этих сегментах программа часто указывает заниженные значения относительной перфузии (P), что имитирует рубцовое повреждение и завышает значения asev и ahet.

4.5 Валидация новых количественных параметров оценки неравномерности перфузии

Как уже упоминалось, важнейшим свойством количественного параметра должна быть хорошая корреляция с золотым стандартом -визуальной оценкой. Поэтому следующей задачей исследования стало определение из всего вышеуказанного списка параметров тех, которые с наибольшей достоверностью смогут разграничить визуальные группы, сформированные нами по неравномерности перфузии (включая ВГ4).

Результаты, приведенные в разделе 3.2.2, можно представить в виде следующих тезисов:

1. Все параметры, как стандартные, так и экспериментальные, оказались способными отграничить "норму" (ВГ 1, 2, 3) от "патологии" (ВГ 4) (p<0.01). Это ожидаемый результат, но здесь важно отметить, что asev и ahet оказались как минимум не хуже стандартных параметров. Более того, asev и ahet, в отличие от сумм баллов, являются непрерывным количественным параметром, а в отличие от Extent, лишены непредсказуемого завышения при нормальной визуальной картине.

2. Rest asev позволяет разграничить ВГ 1 с ВГ 2 (p=0.045) и 3 (p<0.01), stress chet и asev - ВГ 1 с ВГ 3 (p<0.05, рис. 7). Эти результаты несколько хуже полученных в предварительных исследованиях. Причина, по-видимому, в том, что в данном анализе использовались оба набора данных - AC и nAC. При этом, очевидно, произошло искусственное сглаживание значений не только в ВГ2 (где это было полезно, т.к. таким образом были нивелированы все артефакты), но и в ВГ3, при этом визуально различные неравномерности оказались наложенными друг на друга. В результате, согласно расчетам, пациенты из группы ВГ2 оказались ближе к ВГ3. Для более точной проверки этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования с большим числом пациентов в группах, также необходима дальнейшая доработка экспериментальных параметров.

3. Стандартные параметры не показали достоверных различий между визуальными группами, что подтверждает гипотезу, указанную в главе 4.4.3. При этом некоторые из стандартных параметров (Stress Extent AC, х, Reversibility Extent AC, x, SRS AC, x, SSS AC, x) имели достоверно более высокие значения у мужчин, чем у женщин. Все эти параметры, кроме SRS, отражают степень преходящей ишемии, поэтому такой результат в группах пациентов без ИБС и отрицательным результатом нагрузочной пробы следует скорее трактовать, как ложноположительный, нежели как диагностический. Это означает, что стандартные параметры требуют различной интерпретации в зависимости от пола, что в свете необходимости максимальной стандартизации параметров является скорее недостатком, чем достоинством.

4.6 Особенности перфузии миокарда при ГХС

По результатам визуальной оценки, 45% пациентов с ГХС имели неравномерную перфузию миокарда (ВГ3, рис. 8). В группе нормы в ВГ3 попали 4 молодых человека мужского пола, по этой причине достоверных различий по визуальным критериям между группами Норма и ГХС достигнуть не удалось (p=0.07). Однако здесь, по-видимому, важнее задаться вопросом -

почему у здоровых, тренированных молодых людей, для которых нормой является ВГ1 (рис. 24А), может встречаться неравномерная перфузия (рис. 24Б.).

А Б

Рис. 24. А. Пациент А., 33 года, 193 см, 94 кг, ОХС 4.7 ммоль/л, 9.0 METS, КДО 95 мл, ФВ 61%. Перфузия миокарда равномерная (ВГ1). Б. Пациент К., 32 года, 182 см, 78 кг, ОХС 6.0 ммоль/л, 8.8 METS, КДО 85 мл, ФВ 58% (N>50%). Перфузия миокарда неравномерная (ВГ3).

К сожалению, на данном этапе исследования у нас нет ответа на этот вопрос, однако есть данные о том, что и в группе ГХС неравномерная перфузия достоверно чаще отмечалась у мужчин (p=0.04). В целом, как уже было упомянуто, статистическое сравнение долей (процентов попадания в определенную ВГ) намного менее чувствительно, чем сравнение количественных данных.

При сравнении количественных параметров у пациентов из группы Норма и группы ГХС, большинство стандартных параметров демонстрировали достоверные различия между мужчинами и женщинами, что, как уже упоминалось, препятствует их стандартизации. В группах Норма и ГХС они достоверно не различались, и более того, все nAC-параметры были парадоксально выше в группе Норма, чем в группе ГХС (табл. 9). Вероятно, это также обусловлено недостаточно чувствительными базами нормы для nAC-данных, и таким образом, они оказываются непригодными для изучения начальных нарушений перфузии.

Из всего списка параметров, достоверно более высокое значение в группе ГХС по сравнению с нормой отмечается только у Rest ahet (p<0.01, рис.

9). Фактически этот результат и является статистическим подтверждением выдвигаемой гипотезы о более выраженной неравномерности перфузии миокарда у пациентов с ГХС. При этом Stress ahet аналогичной достоверной связи не продемонстрировал, более того, на фоне нагрузочных проб у пациентов с ГХС неравномерность перфузии в целом несколько уменьшалась. Теоретически это можно было бы связать с упомянутыми выше техническими факторами (влияние вводимой активности и т.п.). Однако с учетом приложенных нами усилий по исключению каких-либо нарушений протокола исследования, такой результат позволяет сделать предположение, что у пациентов с ГХС в зонах, где микроциркуляция была нарушена в покое, на фоне гиперемии, вызванной нагрузочной пробой, клеточная перфузия могла улучшаться.

4.7 Связь начальных нарушений перфузии миокарда с функциональными

параметрами ЛЖ и липидным профилем.

У пациентов из группы ВГ4 отмечалась достоверно большие значения КДО и меньшие значения ФВ. Это ожидаемый результат, поэтому при дальнейшем анализе ВГ4 была исключена из расчетов, поиск различий проводился только в пределах ВГ 1, 2 и 3. Несмотря на то, что мы стремились набрать максимально "чистую" основную группу, в ней все же остаются факторы, которые теоретически могут повлиять на характер перфузии миокарда. К ним относятся:

1. Возраст: вероятно выявление возрастных изменений перфузии, несмотря на малый разброс возраста с сформированной группе

2. Наличие отягощенного семейного анамнеза

3. ИМТ: при увеличении массы пациента усиливается поглощение излучения тканями тела пациента, теоретически увеличивается вероятность попадания пациента в ВГ2 [120]

4. Пол: может оказаться решающим фактором, поскольку он сопряжен с множеством других факторов, отличающихся у мужчин и женщин, а именно:

- липидный профиль (ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ). Влияние липидного профиля на перфузию миокарда - это ключевая гипотеза исследования, однако у женщин в основной группе уровень ОХС был достоверно выше, чем у мужчин. По этой причине для оценки независимых вкладов фактора пола и липидного профиля использовались более сложные статистические методы

- ТФН, которая, разумеется, достоверно выше у мужчин

- КДО может иметь выраженную корреляцию с неравномерностью перфузии, поскольку при большем КДО ЛЖ в целом больше в размерах, и с учетом ограниченной разрешающей способности метода, неравномерности более крупных объектов также могут быть видны лучше. При этом у мужчин, разумеется, КДО достоверно выше.

- ФВ ЛЖ, поскольку при высокой ФВ выше и систолическая амплитуда стенок ЛЖ, а более подвижные объекты выглядят на изображениях более сглаженно, и, следовательно, равномерно. При этом известно, что при ОЭКТ миокарда у лиц с КДО<50мл (а это в основном женщины) ФВ может быть завышен, опять же по причине ограниченного разрешения метода [203].

После формирования указанных гипотез и их проверки методами мультифакторного анализа, было установлено следующее:

1. Возраст, фактор отягощенного анамнеза, ТФН, ХС ЛВП, ТГ - не влияют на неравномерность перфузии миокарда. Формирование достаточно однородной по возрасту группы, с одной стороны, позволило нам исключить возраст как один из потенциально влияющих кофакторов, с другой - не дало возможности оценить статистически влияние времени экспозиции ГХС на ухудшение перфузии миокарда (хотя на уровне наблюдений такая зависимость отмечается). Вероятно, нам удастся выполнить этот анализ в последующих исследованиях.

2. ИМТ был достоверно выше в ВГ2, чем в ВГ1 ф=0.03), ФВ была достоверно ниже в ВГ3, чем в ВГ1 ф=0.01).

3. КДО и ОХС/ХС ЛНП (ОХС и ХС ЛНП сопряжены) - параметры, которые вносили наибольший вклад в визуальную неравномерность перфузии (рис. 1 0). Поскольку между этими параметрами нет собственной корреляции

(r=-0.20, p=0.08, при добавлении пола в кофакторы - r=-0.08, p=0.50, см. табл. 15), их вклад следует считать независимым друг от друга. Эти параметры также имели корреляцию с Rest asev и ahet (рис. 13), и продемонстрировали достоверную прогностическую мощность по данным лог-регрессионного анализа (рис. 12).

Обсуждение полученных результаты можно представить в виде следующих тезисов:

1. Неравномерная перфузия миокарда визуализируется чаще у мужчин в силу большего КДО. При этом у женщин в целом выше частота попадания в ВГ1, чем у мужчин, при том, что у них уровень ОХС был достоверно выше. Это говорит о том, что у женщин попадание в ВГ3 происходит при более высоком ОХС, т.е. происходит недооценка потенциально патологической неравномерности перфузии из-за ограничений разрешающей способности, возникающих при низком КДО. Предпосылки к этому заключению мы наблюдали в наших предыдущих исследованиях, где было показано, что при дилатации ЛЖ у больных ИБС, ФВ ЛЖ по данным ОЭКТ был в среднем на 10% ниже, чем по данным Эхо-КГ [203]. В данном исследовании мы повторили и углубили этот анализ уже на текущей группе пациентов. Было выявлено, что несмотря на то, что ФВ ЛЖ по данным ОЭКТ и Эхо-КГ в целом снова имели тесную корреляцию (r=0.67, p<0.001), и лишь в единичных случаях расходились на 2 стандартных отклонения (рис. 11 А), эти расхождения увеличивались по мере уменьшения КДО (ФВОЭКТ завышалась, рис. 11Б). Очевидно, что оба этих эффекта, возникающих при КДО<60мл -завышение ФВ и сглаживание неравномерностей перфузии ЛЖ - имеют одну и ту же причину: недостаточную разрешающую способность ОЭКТ. При этом, как уже упоминалось, мы не имеем возможности использовать в таких случаях увеличенную матрицу записи, поскольку это приведет лишь к ложноположительным результатам. Решение этой проблемы, вероятно, в использовании специализированных кардиологических гамма-томографов.

2. Мужчины и женщины попадают в "сомнительную" группу ВГ2 по разным причинам. Так, у женщин ВГ1 и 2 не различаются ни по одному

параметру (см. табл. 6), что означает, что у них после КТ-коррекции ВГ2 оказывается ближе к норме, чем к патологии. В то же время у мужчин ВГ 1 и 2 различаются по нескольким параметрам. Таким образом, тезис 2 из главы 4.5 следует уточнить: сомнительные изображения (ВГ2) ближе к истинной неравномерности (ВГ3) только у мужчин.

В целом, анализ результатов, изложенных в пп. 4.6 и 4.7, выявил прямую корреляцию между уровнем ОХС/ХС ЛНП и неравномерностью перфузии миокарда в покое, независимо от пола. Однако с учетом параллельной связи неравномерности перфузии с КДО, остается открытым вопрос, является ли большая неравномерность перфузии миокарда у мужчин ложноположительным результатом (т.е. ее следует считать вариантом нормы), или же наоборот, равномерная перфузия у женщин при высоком уровне ОХС является ложноотрицательным результатом? С учетом всего массива полученных данных, по-видимому, можно констатировать лишь то, что при трактовке результатов ОЭКТ у пациентов с небольшим ЛЖ (КДО<60 мл) необходимо несколько снижать визуальный порог между нормой и патологией. У остальных пациентов необходимо трактовать результаты с учетом всех изображений, предоставляемых программой обработки: систолических и диастолических перфузионных карт, карт систолического движения и утолщения стенок ЛЖ, сопоставлять данные с результатом нагрузочной пробы.

4.8 Оценка изменения перфузии миокарда на фоне терапии статинами

Поскольку подгруппы комплаентности были сформированы ретроспективно, фактически уже после завершения исследования, появилась возможность провести анализ профиля пациентов, попавших в ту или иную подгруппу. В частности, выяснилось, что в подгруппу К+ (п=27) попали пациенты с достоверно более низкой ТФН, с большим ИМТ и большим уровнем ОХС/ХС ЛНП. То есть, статины принимали те пациенты, чье состояние на этапе включения в исследование было в некотором роде хуже,

чем и можно объяснить их комплаентность. В целом, вопрос приверженности терапии статинами в России стоит достаточно остро. Как показало исследование DYSIS II, только 12% пациентов из группы высокого риска достигают целевого уровня ХС ЛНП, и, несмотря на это, по данным исследования ЭССЕ РФ, только 36% пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями принимают статины [204, 205].

Параметры перфузии миокарда исходно в двух подгруппах не различались. Через 1 год после начала терапии в обоих подгруппах не было достоверных различий по частоте различных результатов нагрузочных проб. У одной пациентки из подгруппы ^ и у двух из подгруппы К-, у которых на первой точке нагрузочная проба была трактована как положительная, эти результаты сохранились и на второй точке, при этом ухудшения исходно равномерной перфузии миокарда не отмечалось. Это подтверждает известный тезис о том, что при нормальной картине визуализирующего теста положительный результат нагрузочной пробы следует считать скорее ложноположительным [169]. Отмечалось некоторое увеличение частоты сомнительных результатов пробы на второй точке в подгруппе однако здесь важно подчеркнуть, что и ТФН в этой подгруппе достоверно увеличилась, достигнув значений подгруппы К-, в то время как в подгруппе К- ТФН не изменилась. В подгруппе ^ уровень ОХС снизился с среднем на 3.2 ммоль/л, ХС ЛНП - на 2.8 ммоль/л, в подгруппе К- динамики липидного профиля не отмечалось.

При визуальной оценке результатов перфузионной ОЭКТ миокарда отмечается, что в целом выраженных изменений перфузии в обоих подгруппах не происходило. В подгруппе К- визуальное ухудшение перфузии отмечалось в 35% случаев, в подгруппе ^ - в 18% случаев, в основном у мужчин (в обоих подгруппах), при этом "ухудшение" перфузии происходило в рамках одной и той же ВГ. Лишь у одной пациентки из подгруппы К+ можно отметить положительную динамику: перфузия миокарда визуально стала несколько менее неравномерной (рис. 14). В связи с этим можно отметить, что, во-первых, метод ОЭКТ демонстрирует хорошую воспроизводимость, во-

вторых, визуальный анализ, как уже отмечалось выше, не позволяет количественно измерить изменение перфузии миокарда в динамике (рис. 25).

Рис. 25. Визуальная картина вариантов динамики перфузии миокарда по данным ОЭКТ.

При анализе динамики количественных параметров перфузии миокарда следует отметить, что стандартные параметры парадоксально улучшались на 2 точке, что не согласуется с визуальным анализом. Это наблюдение заставляет повторить озвученный в главе 4.6 тезис о том, что стандартные параметры следует признать непригодными для оценки начальных нарушений перфузии, а также для оценки небольших ее изменений. Авторам единственного зарубежного исследования со схожим дизайном удалось продемонстрировать достоверное улучшение перфузии миокарда на фоне терапии правастатином с использованием стандартных параметров. Однако в этом исследовании принимали участие пациенты с установленной ИБС (и с более выраженными нарушениями перфузии), в качестве нагрузочной пробы использовался вазодилататор (дипиридамол), а в качестве РФП вводился редко используемый в настоящее время ^^-хлорид [206].

В то же время Rest и Stress asev в нашем исследовании достоверно ухудшались в целом (в обоих подгруппах), ухудшение было более выраженным в подгруппе K-, но не достигало критериев достоверности. При этом динамика stress ahet была достоверно хуже в подгруппе K-, однако в целом Rest и Stress ahet достоверно не изменились (рис. 15).

Изменения asev и ahet хорошо отражали данные визуального анализа и позволили выявить некоторые закономерности. Так, если на первой точке пациенты с ГХС характеризовались более выраженной неравномерностью перфузии (выше значения Rest ahet), то с течением времени у них происходит ухудшение параметра asev, отражающего общую тяжесть нарушений. Таким образом, можно сделать вывод, что у пациентов с ГХС постепенно происходит объединение мелких участков неравномерности перфузии в более крупные, которые со временем могут достигнуть уровня "дефекта". Фактически мы наблюдаем за процессом возникновения признаков ИБС на уровне клеточной перфузии. Для иллюстрации приведем пример пациентки из подгруппы K-, у которой за время наблюдения впервые появились признаки достоверной преходящей ишемии (рис. 26)

А Б

Рис. 26. Пациент Т, подгруппа K-. А. Результаты ОЭКТ на 1 точке. Б. Результаты ОЭКТ на 2 точке: появление достоверной преходящей ишемии миокарда ЛЖ.

Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что методике перфузионной ОЭКТ, несмотря на ее важную роль в кардиологической

диагностике, по-прежнему не хватает стандартизации [207]. Стандартные параметры количественной оценки нарушений перфузии, несмотря на свою доказанную мощность в стратификации риска ССО [189], оказались непригодными для измерения начальных нарушений и неравномерности перфузии, которые отчетливо видны при визуальном анализе и могут иметь определенную прогностическую значимость. В настоящее время методике все еще недостает разрешающей способности, однако техническое развитие продолжается, и уже сейчас требуется внедрение других параметров, которые могли бы лучше отражать получаемую при визуальном анализе информацию о нарушениях перфузии и ее динамике.

Предлагаемые нами параметры asev и ahet имеют некоторые преимущества по сравнению со стандартными, в частности:

1. Это количественные параметры, которые могут быть вычислены с большей точностью (имеет смысл их вычисление до одного знака после запятой), в то время как Extent и TPD - это целые числа, а суммы баллов (SRS, SSS и SDS) - это порядковые числа, к которым применение сравнительных тестов, строго говоря, некорректно.

2. Они являются адаптацией простого статистического критерия -среднеквадратичного отклонения (а). Поэтому они позволяют естественным образом описывать значения относительной перфузии в процентах - базового параметра, лежащего в самой основе полуколичественной оценки перфузионных сцинтиграмм.

3. Эти параметры, в отличие от стандартных, можно применить к любой комбинации сегментов (так, например, в рамках данного исследования из анализа были исключены 2 и 3 сегменты, что не помешало рассчитать показатели а для остальных сегментов). Это может быть полезным для расчетов по стенкам ЛЖ или бассейнам определенных КА.

4. Эти параметры вычисляются с использованием совместно AC- и nAC-изображений, что позволяет частично нивелировать влияние артефактов обоих наборов, которые затрудняют визуальный анализ. В то время как стандартные параметры вычисляются раздельно для AC-данных (и имеют

при этом завышенные значения) и nAC-данных (и имеют при этом заниженные значения), поскольку используют для этого разные базы норм. Проблему может частично решить использование среднего арифметического от обоих значений.

5. В отличие от стандартных параметров, а^ и а^ не подвержены существенному влиянию фактора пола, и демонстрируют последовательное увеличение значений при визуальном ухудшении перфузии (в то время как стандартные параметры склонны к парадоксальным значениям).

6. Как было показано в данном исследовании, эти параметры являются более чувствительными, они позволили количественно охарактеризовать изменения перфузии, которым ранее можно было дать лишь визуальное описание.

Отметим также недостатки предлагаемых параметров. Во-первых, мы отдаем себе отчет в том, что вводим целых два новых параметра. При этом при различных вариантах нарушений перфузии один из них должен увеличиваться при неизменном втором. Это является излишним отягощением и без того большого списка стандартных параметров. Мы предприняли попытку объединить эти два параметра в один производный, путем их перемножения. К сожалению, производный параметр полностью утратил свою мощность при статистическом анализе. Во-вторых, эти параметры, так же, как и группа TPD, не имеет соответствующего разностного значения, то есть не может быть использована для оценки тяжести преходящей ишемии. В-третьих, корреляции между а^ /а^ и визуальным анализом все же нельзя признать достаточными. Причина этого, вероятно, в том, что а^ и а^ рассчитываются по 17 стандартным сегментам, т.е. довольно крупным усредненным блокам. Желателен доступ к значениям яркости каждого пиксела (что используется при расчете TPD) или хотя бы более мелкая сегментация миокарда ЛЖ. Мы продолжим поиски более удачных параметров в дальнейших исследованиях.

Таким образом, проведенное исследование, в соответствии с поставленными задачами, позволило сделать следующие выводы:

Выводы

1. Количественная оценка начальных нарушений и неоднородности перфузии миокарда левого желудочка по данным ОЭКТ возможна с помощью предложенных параметров asev и ahet, которые вычисляются как стандартные отклонения от 100% и среднего арифметического от всех относительных значений, соответственно, с использованием изображений с коррекцией и без коррекции поглощения. asev и ahet в большей мере, чем стандартные параметры, отражают экспертную визуальную интерпретацию результатов ОЭКТ миокарда.

2. У пациентов с ГХС визуально отмечается более выраженная неравномерность включения РФП в миокард ЛЖ, по сравнению с контрольной группой (Rest ahet = 6.5±1.2 и 5.9±0.9, соответственно, p<0.01).

3. Отмечалась положительная корреляция Rest asev и ahet с уровнем ОХС и ХС ЛНП (г=0.33, p<0.01; r=0.37, p<0.01; r=0.29, p=0.02; r=0.32, p=0.01, соответственно). Связей количественных показателей неравномерности перфузии с уровнем ХС ЛВП и ТГ не выявлено.

4. В группе пациентов, принимавших статины в течение 1 года, визуальное ухудшение перфузии миокарда ЛЖ отмечалось в 18% случаев, в группе некомплаентных - у 35%, изменение параметра stress ahet составило -0.2±1,6 и 0.7±1.6, соответственно (p=0.05).

5. Достоверных взаимосвязей динамики показателей липидного профиля с изменением перфузии миокарда в обоих группах комплаентности не выявлено.

Практические рекомендации

Настоящая работа продемонстрировала наличие диффузных нарушений клеточной перфузии у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией, и отсутствие ее отрицательной динамики на фоне терапии статинами. Это демонстрирует клинический эффект статинов, отличный от стабилизации атеросклеротической бляшки, что должно учитываться в практических рекомендациях по статинотерапии пациентов с уровнем холестерина более 7.5. ммоль/л и отсутствуем ИБС. Список литературы

1. Беленков Ю.Н., Сергиенко И.В., Лякишев А.А., Кухарчук В.В. Статины в современной кардиологической практике. Монография. 2007.

2. Аншелес А.А., Шульгин Д.Н., Соломяный В.В., Сергиенко В.Б. Влияние результатов проб с физической нагрузкой на данные однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда и коронарографии у больных ишемической болезнью сердца. Радиационная онкология и ядерная медицина. 2013. № 1. С. 75-84.

3. Сергиенко В.Б., Аншелес А.А., Шульгин Д.Н., Иванов К.П., Миронов С.П. Методические рекомендации: перфузионная сцинтиграфия и ОЭКТ миокарда. Кардиологический вестник. 2015. Т. X. № 2. С. 6-21.

4. Информационный бюллетень ВОЗ №317. 2015.

5. National Institutes of Health NH, Lung, and Blood Institute. Morbidity & Mortality: 2012 Chart Book on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Bethesda,MD:National Heart, Lung, and Blood Institute; 2012.

6. Reis S.E., Holubkov R., Conrad Smith A.J., Kelsey S.F., Sharaf B.L., Reichek N., Rogers W.J., Merz C.N., Sopko G., Pepine C.J. Coronary microvascular dysfunction is highly prevalent in women with chest pain in the absence of coronary artery disease: results from the NHLBI WISE study. Am Heart J. 2001. 141(5): 735-741.

7. Han S.H., Bae J.H., Holmes D R., Jr., Lennon R.J., Eeckhout E., Barsness G.W., Rihal C.S., Lerman A. Sex differences in atheroma burden and endothelial function in patients with early coronary atherosclerosis. Eur Heart J. 2008. 29(11): 1359-1369.

8. Kitta Y., Obata J.E., Nakamura T., Hirano M., Kodama Y., Fujioka D., Saito Y., Kawabata K., Sano K., Kobayashi T., Yano T., Nakamura K., Kugiyama K. Persistent impairment of endothelial vasomotor function has a negative impact on outcome in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2009. 53(4): 323-330.

9. Gulati M., Cooper-DeHoff R.M., McClure C., Johnson B.D., Shaw L.J., Handberg E.M., Zineh I., Kelsey S.F., Arnsdorf M.F., Black H.R., Pepine C.J., Merz C.N. Adverse cardiovascular outcomes in women with nonobstructive coronary artery disease: a report from the Women's Ischemia Syndrome Evaluation Study and the St James Women Take Heart Project. Arch Intern Med. 2009. 169(9): 843-850.

10. Jespersen L., Hvelplund A., Abildstrom S.Z., Pedersen F., Galatius S., Madsen J.K., Jorgensen E., Kelbaek H., Prescott E. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J. 2012. 33(6): 734-744.

11. Boden W.E., O'Rourke R.A., Teo K.K., Hartigan P.M., Maron D.J., Kostuk W.J., Knudtson M., Dada M., Casperson P., Harris C.L., Chaitman B.R., Shaw L., Gosselin G., Nawaz S., Title L.M.,

Gau G., Blaustein A.S., Booth D.C., Bates E.R., Spertus J.A., Berman D.S., Mancini G.B., Weintraub W.S. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007. 356(15): 1503-1516.

12. Chung S.C., Hlatky M.A., Faxon D., Ramanathan K., Adler D., Mooradian A., Rihal C., Stone R.A., Bromberger J.T., Kelsey S.F., Brooks M.M. The effect of age on clinical outcomes and health status BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes). J Am Coll Cardiol. 2011. 58(8): 810-819.

13. Frye R.L., August P., Brooks M.M., Hardison R.M., Kelsey S.F., MacGregor J.M., Orchard T.J., Chaitman B.R., Genuth S.M., Goldberg S.H., Hlatky M.A., Jones T.L., Molitch M.E., Nesto R.W., Sako E.Y., Sobel B.E. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med. 2009. 360(24): 2503-2515.

14. Henderson R.A., Pocock S.J., Clayton T.C., Knight R., Fox K.A., Julian D.G., Chamberlain

D.A. Seven-year outcome in the RITA-2 trial: coronary angioplasty versus medical therapy. J Am Coll Cardiol. 2003. 42(7): 1161-1170.

15. Poole-Wilson P.A., Lubsen J., Kirwan B.A., van Dalen F.J., Wagener G., Danchin N., Just H., Fox K.A., Pocock S.J., Clayton T.C., Motro M., Parker J.D., Bourassa M.G., Dart A.M., Hildebrandt P., Hjalmarson A., Kragten J.A., Molhoek G.P., Otterstad J.E., Seabra-Gomes R., Soler-Soler J., Weber S. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet. 2004. 364(9437): 849-857.

16. Steg P.G., Greenlaw N., Tardif J.C., Tendera M., Ford I., Kaab S., Abergel H., Fox K.M., Ferrari R. Women and men with stable coronary artery disease have similar clinical outcomes: insights from the international prospective CLARIFY registry. Eur Heart J. 2012. 33(22): 28312840.

17. Daly C.A., De Stavola B., Sendon J.L., Tavazzi L., Boersma E., Clemens F., Danchin N., Delahaye F., Gitt A., Julian D., Mulcahy D., Ruzyllo W., Thygesen K., Verheugt F., Fox K.M. Predicting prognosis in stable angina--results from the Euro heart survey of stable angina: prospective observational study. BMJ. 2006. 332(7536): 262-267.

18. Steg P.G., Bhatt D.L., Wilson P.W., DAgostino R., Sr., Ohman E.M., Rother J., Liau C.S., Hirsch A.T., Mas J.L., Ikeda Y., Pencina M.J., Goto S. One-year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis. JAMA. 2007. 297(11): 1197-1206.

19. Заболеваемость населения России в 2013 году. Статистические материалы. Москва, 2014.

20. Оганов Р.Г., Калинина А.М., Концевая А.В. Экономический ущерб от сердечнососудистых заболеваний в Российской Федерации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. Т. 4. С. 4-9.

21. Bertuccio P., Levi F., Lucchini F., Chatenoud L., Bosetti C., Negri E., La Vecchia C. Coronary heart disease and cerebrovascular disease mortality in young adults: recent trends in Europe. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2011. 18(4): 627-634.

22. Статистическая информация за 2014 год. Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2015.

23. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., Andreotti F., Arden C., Budaj A., Bugiardini R., Crea F., Cuisset T., Di Mario C., Ferreira J.R., Gersh B.J., Gitt A.K., Hulot J.S., Marx N., Opie L.H., Pfisterer M., Prescott E., Ruschitzka F., Sabate M., Senior R., Taggart D.P., van der Wall

E.E., Vrints C.J., Zamorano J.L., Baumgartner H., Bax J.J., Bueno H., Dean V., Deaton C., Erol C., Fagard R., Ferrari R., Hasdai D., Hoes A.W., Kirchhof P., Knuuti J., Kolh P., Lancellotti P., Linhart A., Nihoyannopoulos P., Piepoli M.F., Ponikowski P., Sirnes P.A., Tamargo J.L., Tendera M., Torbicki A., Wijns W., Windecker S., Valgimigli M., Claeys M.J., Donner-Banzhoff N., Frank H., Funck-Brentano C., Gaemperli O., Gonzalez-Juanatey J.R., Hamilos M., Husted S., James S.K., Kervinen K., Kristensen S.D., Maggioni A.P., Pries A.R., Romeo F., Ryden L., Simoons M.L., Steg P.G., Timmis A., Yildirir A. 2013 ESC guidelines on the management of

stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013. 34(38): 2949-3003.

24. Руководство по кардиологии, в 4 томах (под редакцией Е.И. Чазова). В. В. Кухарчук, В. Н. Титов. Атеросклероз и дислипидемии. т. 3, с. 15-58. М.: Практика, 2014.

25. Bayturan O., Kapadia S., Nicholls S.J., Tuzcu E.M., Shao M., Uno K., Shreevatsa A., Lavoie A.J., Wolski K., Schoenhagen P., Nissen S.E. Clinical predictors of plaque progression despite very low levels of low-density lipoprotein cholesterol. J Am Coll Cardiol. 2010. 55(24): 27362742.

26. Nicholls S.J., Hsu A., Wolski K., Hu B., Bayturan O., Lavoie A., Uno K., Tuzcu E.M., Nissen S.E. Intravascular ultrasound-derived measures of coronary atherosclerotic plaque burden and clinical outcome. J Am Coll Cardiol. 2010. 55(21): 2399-2407.

27. Perk J., De Backer G., Gohlke H., Graham I., Reiner Z., Verschuren M., Albus C., Benlian P., Boysen G., Cifkova R., Deaton C., Ebrahim S., Fisher M., Germano G., Hobbs R., Hoes A., Karadeniz S., Mezzani A., Prescott E., Ryden L., Scherer M., Syvanne M., Scholte op Reimer W.J., Vrints C., Wood D., Zamorano J.L., Zannad F. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012. 33(13): 1635-1701.

28. Nicholls S.J., Ballantyne C.M., Barter P.J., Chapman M.J., Erbel R.M., Libby P., Raichlen J.S., Uno K., Borgman M., Wolski K., Nissen S.E. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med. 2011. 365(22): 2078-2087.

29. Mock M B., Ringqvist I., Fisher L.D., Davis K.B., Chaitman B.R., Kouchoukos N.T., Kaiser G.C., Alderman E., Ryan T.J., Russell R.O., Jr., Mullin S., Fray D., Killip T., 3rd. Survival of medically treated patients in the coronary artery surgery study (CASS) registry. Circulation. 1982. 66(3): 562-568.

30. Grundy S.M., Balady G.J., Criqui M.H., Fletcher G., Greenland P., Hiratzka L.F., HoustonMiller N., Kris-Etherton P., Krumholz H.M., LaRosa J., Ockene I.S., Pearson T.A., Reed J., Washington R., Smith S.C., Jr. Primary prevention of coronary heart disease: guidance from Framingham: a statement for healthcare professionals from the AHA Task Force on Risk Reduction. American Heart Association. Circulation. 1998. 97(18): 1876-1887.

31. Ross R., Glomset J.A. The pathogenesis of atherosclerosis (first of two parts). N Engl J Med. 1976. 295(7): 369-377.

32. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М.: Медицина, 1965.

33. Сергиенко И.В. История появления статинов. Атеросклероз и дислипидемии. 2011. № 1. С. 57-66.

34. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I., Libby P., Raichlen J.S., Ballantyne C.M., Davignon J., Erbel R., Fruchart J.C., Tardif J.C., Schoenhagen P., Crowe T., Cain V., Wolski K., Goormastic M., Tuzcu E.M. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006. 295(13): 1556-1565.

35. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2012. Т. 4. № 9. С. 4-52.

36. Multiple risk factor intervention trial. Risk factor changes and mortality results. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. JAMA. 1982. 248(12): 1465-1477.

37. Falk E., Shah P.K., Fuster V. Coronary Plaque Disruption. Circulation. 1995. 92(3): 657-671.

38. Ehara S. Spotty Calcification Typifies the Culprit Plaque in Patients With Acute Myocardial Infarction: An Intravascular Ultrasound Study. Circulation. 2004. 110(22): 3424-3429.

39. Nissen S.E., Gurley J.C., Grines C.L., Booth D.C., McClure R., Berk M., Fischer C., DeMaria A.N. Intravascular ultrasound assessment of lumen size and wall morphology in normal subjects and patients with coronary artery disease. Circulation. 1991. 84(3): 1087-1099.

40. Nishimura R.A., Edwards W.D., Warnes C.A., Reeder G.S., Holmes D.R., Tajik A.J., Yock P.G. Intravascular ultrasound imaging: In vitro validation and pathologic correlation. J Am Coll Cardiol. 1990. 16(1): 145-154.

41. Rasheed Q., Dhawale P.J., Anderson J., Hodgson J.M. Intracoronary ultrasound—defined plaque composition: Computer-aided plaque characterization and correlation with histologic samples obtained during directional coronary atherectomy. Am Heart J. 1995. 129(4): 631-637.

42. Huang D., Swanson E., Lin C., Schuman J., Stinson W., Chang W., Hee M., Flotte T., Gregory K., Puliafito C., et a. Optical coherence tomography. Science. 1991. 254(5035): 1178-1181.

43. Kawasaki M., Bouma B.E., Bressner J., Houser S.L., Nadkarni S.K., MacNeill B.D., Jang I.-K., Fujiwara H., Tearney G.J. Diagnostic Accuracy of Optical Coherence Tomography and Integrated Backscatter Intravascular Ultrasound Images for Tissue Characterization of Human Coronary Plaques. J Am Coll Cardiol. 2006. 48(1): 81-88.

44. Brezinski M.E., Tearney G.J., Bouma B.E., Izatt J.A., Hee M.R., Swanson E.A., Southern J.F., Fujimoto J.G. Optical Coherence Tomography for Optical Biopsy : Properties and Demonstration of Vascular Pathology. Circulation. 1996. 93(6): 1206-1213.

45. Jang I.K. In Vivo Characterization of Coronary Atherosclerotic Plaque by Use of Optical Coherence Tomography. Circulation. 2005. 111(12): 1551-1555.

46. Burke A.P., Farb A., Malcom G.T., Liang Y.-h., Smialek J., Virmani R. Coronary Risk Factors and Plaque Morphology in Men with Coronary Disease Who Died Suddenly. New England Journal of Medicine. 1997. 336(18): 1276-1282.

47. Waxman S., Dixon S.R., L'Allier P., Moses J.W., Petersen J.L., Cutlip D., Tardif J.-C., Nesto R.W., Muller J.E., Hendricks M.J., Sum S.T., Gardner C.M., Goldstein J.A., Stone G.W., Krucoff M.W. In Vivo Validation of a Catheter-Based Near-Infrared Spectroscopy System for Detection of Lipid Core Coronary Plaques. JACC: Cardiovascular Imaging. 2009. 2(7): 858-868.

48. Kini A.S., Baber U., Kovacic J.C., Limaye A., Ali Z.A., Sweeny J., Maehara A., Mehran R., Dangas G., Mintz G.S., Fuster V., Narula J., Sharma S.K., Moreno P.R. Changes in Plaque Lipid Content After Short-Term Intensive Versus Standard Statin Therapy. J Am Coll Cardiol. 2013. 62(1): 21-29.

49. Brugaletta S., Garcia-Garcia H.M., Serruys P.W., Gomez-Lara J., de Boer S., Ligthart J., Witberg K., Simsek C., van Geuns R.-J., Schultz C., Duckers H.J., van Mieghem N., de Jaegere P., Madden S.P., Muller J.E., van der Steen A.F.W., Boersma E., van der Giessen W.J., Zijlstra F., Regar E. Distance of Lipid Core-Rich Plaques From the Ostium by NIRS in Nonculprit Coronary Arteries. JACC: Cardiovascular Imaging. 2012. 5(3): 297-299.

50. Gardner C.M., Tan H., Hull E.L., Lisauskas J.B., Sum S.T., Meese T.M., Jiang C., Madden S.P., Caplan J.D., Burke A.P., Virmani R., Goldstein J., Muller J.E. Detection of Lipid Core Coronary Plaques in Autopsy Specimens With a Novel Catheter-Based Near-Infrared Spectroscopy System. JACC: Cardiovascular Imaging. 2008. 1(5): 638-648.

51. Stefanadis C., Diamantopoulos L., Vlachopoulos C., Tsiamis E., Dernellis J., Toutouzas K., Stefanadi E., Toutouzas P. Thermal Heterogeneity Within Human Atherosclerotic Coronary Arteries Detected In Vivo : A New Method of Detection by Application of a Special Thermography Catheter. Circulation. 1999. 99(15): 1965-1971.

52. Cuisset T., Beauloye C., Melikian N., Hamilos M., Sarma J., Sarno G., Naslund M., Smith L., Van de Vosse F., Pijls N.H.J., De Bruyne B. In vitro and in vivo studies on thermistor-based intracoronary temperature measurements: Effect of pressure and flow. Cathet Cardiovasc Intervent. 2009. 73(2): 224-230.

53. Schmid M., Pflederer T., Jang I.-K., Ropers D., Sei K., Daniel W.G., Achenbach S. Relationship between degree of remodeling and CT attenuation of plaque in coronary atherosclerotic lesions: An in-vivo analysis by multi-detector computed tomography. Atherosclerosis. 2008. 197(1): 457-464.

54. Nemirovsky D. Imaging of High-Risk Plaque. Cardiology. 2004. 100(4): 160-175.

55. Fayad Z.A. Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging for Noninvasive Coronary Angiography and Plaque Imaging: Current and Potential Future Concepts. Circulation. 2002. 106(15): 2026-2034.

56. Johnstone M.T., Botnar R.M., Perez A.S., Stewart R., Quist W.C., Hamilton J.A., Manning W.J. In Vivo Magnetic Resonance Imaging of Experimental Thrombosis in a Rabbit Model. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001. 21(9): 1556-1560.

57. Larose E. Characterization of Human Atherosclerotic Plaques by Intravascular Magnetic Resonance Imaging. Circulation. 2005. 112(15): 2324-2331.

58. Leber A.W., Becker A., Knez A., von Ziegler F., Sirol M., Nikolaou K., Ohnesorge B., Fayad Z.A., Becker C.R., Reiser M., Steinbeck G., Boekstegers P. Accuracy of 64-Slice Computed Tomography to Classify and Quantify Plaque Volumes in the Proximal Coronary System. J Am Coll Cardiol. 2006. 47(3): 672-677.