Состояние резерва миокардиальной перфузии и периферического кровообращения у больных микрососудистой стенокардией и медикаментозная коррекция выявленных нарушений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Карпова, Ирина Евгеньевна

• Карпова, Ирина Евгеньевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Карпова, Ирина Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Микрососудистая стенокардия: история изучения, терминология

1.2. Этиология и патогенез микрососудистой стенокардии

1.3. Классификация коронарной микрососудистой дисфункции

1.4. Методы диагностики ишемии миокарда у больных микрососудистой стенокардией

1.5. Лечение и прогноз микрососудистой стенокардии

1.6. Структурно-функциональные особенности коронарного кровообращения и системы микроциркуляторного русла

1.7. Отличительные особенности микроциркуляторного русла миокарда и кожи

1.8. Лазерная допплеровская флоуметрия кожи с функциональными пробами в оценке состояния микроциркуляторного русла

1.9. Заключение по обзору литературы

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии отбора пациентов в группы исследования

2.2. Характеристика больных, включенных в исследование

2.3. Дизайн исследования

2.4. Методы исследования

2.4.1. Методика проведения ОЭКТ миокарда с "шТс-МИБИ в покое, в сочетании с велоэргометрической пробой и фармакологической пробой с аденозинтрифосфатом натрия

2.4.2. Методика фотоплетизмографии по Парфенову А.С

2.4.3. Методика ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу Celermajer D.S

2.4.4. Методика проведения компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа и лазерной допплеровской флоуметрии кожи предплечья с функциональными пробами

2.4.5. Оценка качества жизни по Сиэттлскому опроснику стенокардии (Seattle Angina Questionnaires - SAQ)

2.4.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты ОЭКТ миокарда с "тТс-МИБИ в сочетании с фармакологической пробой с АТФ и ВЭМ-пробой у больных микрососудистой стенокардией

3.1.1. Оценка резерва миокардиальной перфузии по данным ОЭКТ с 99шТс-МИБИ в сочетании с фармакологической пробой с АТФ в группе больных с микрососудистой стенокардией

3.1.2. Сопоставление диагностических возможностей ОЭКТ миокарда с 99тТс-МИБИ в сочетании с фармакологической пробой с АТФ и ВЭМ-пробой у больных с микрососудистой стенокардией

3.2. Изучение состояния периферического кровообращения у больных микрососудистой стенокардией

3.2.1. Результаты ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу D.S. Celermajer у больных с микрососудистой стенокардией

3.2.2. Результаты фотоплетизмографии по Парфенову А.С. у больных с микрососудистой стенокардией

3.2.3. Результаты компьютерной капилляроскопии у больных микрососудистой стенокардией, ИБС на фоне атеросклероза КА в сопоставлении с группой здоровых добровольцев

3.2.4. Результаты исследования показателей микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии с функциональными пробами у больных

микрососудистой стенокардией, ИБС на фоне атеросклероза КА в сопоставлении с группой здоровых добровольцев

3.3. Сопоставление показателен, отражающих функциональную активность макро- и микрососудистого эндотелия (по данным ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу Celermajer D.S., ФПГ по методу Парфенова A.C., ККС и ЛДФ с функциональными пробами) у больных с микрососудистой стенокардией

3.4. Сопоставление показателен периферического кровообращения (по данным ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу Celermajer D.S., ФПГ по методу Парфенова A.C., ККС и ЛДФ с функциональными пробами) и резерва миокардиальной перфузии у больных с мнкрососудистой стенокардией

3.5. Индивидуальный подбор оптимальной медикаментозной терапии у пациентов с микрососудистой стенокардией

3.6. Результаты исследования микроциркуляции на фоне острых лекарственных тестов у больных с микрососудистой стенокардией

3.6.1. Результаты исследования микроциркуляции на фоне ОЛТ с изосорбида 5-мононитратом у больных с микрососудистой стенокардией

3.6.2. Результаты исследования микроциркуляции на фоне ОЛТ с никорандилом у больных с микрососудистой стенокардией

3.6.3. Результаты исследования микроциркуляции на фоне ОЛТ с бисопрололом у больных с микрососудистой стенокардией

3.6.4. Результаты исследования микроциркуляции на фоне ОЛТ с дилтиаземом у больных с микрососудистой стенокардией

3.6.5. Результаты исследования микроциркуляции на фоне ОЛТ с аминофиллином у больных с микрососудистой стенокардией

3.7. Результаты исследования микроциркуляции методами ЛДФ с функциональными пробами и ККС на фоне ОМТ у больных с микрососудистой стенокардией

3.8. Оценка эффективности оптимальной медикаментозной терапии у больных МСС через 4 и 12 недель лечения по данным Сиэттлского

опросника качества жизни больных стенокардией

3.9. Изучение динамики функциональной активности по данным нагрузочной пробы на фоне оптимальной медикаментозной терапии в течение 12 недель у больных с микрососудистой стенокардией

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИБС - ишемическая болезнь сердца

МСС — микрососудистая стенокардия

МСД - микрососудистая дисфункция

КСХ - кардиальный синдром X

КА - коронарные артерии

КАГ - коронарная ангиография

ФК - функциональный класс

ЧСС - частота сердечных сокращений

АД - артериальное давление

САД - систолическое артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДП - двойное произведение

ИМТ - индекс массы тела

ОХ - общий холестерин

Хс-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

Хс-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ТГ - триглицериды

АГ - артериальная гипертензия

АУ-блокада - атриовентрикулярная блокада

ЭКГ - электрокардиография

ХМ-ЭКГ - Холтеровское мониторирование ЭКГ

ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РФП - радиофармпрепарат

99тТс-М1В1(-МИБИ) - метокси-изобутил-изонитрил, меченный технецием АТФ - аденозинтрифосфат натрия

АТФ-ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография в сочетании с фармакологической пробой с аденозинтрифосфатом натрия

ВЭМ - велоэргометрическая проба

ВЭМ-ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография в сочетании с велоэргометрической пробой пробой

SSS - Суммарное количество баллов при нагрузке (Summed Stress Score)

SRS - Суммарное количество баллов в покое (Summed Rest Score)

SDS - Разность сумм баллов при нагрузке и в покое (Summed Difference Score)

TPD - Общий дефицит перфузии (Total perfusion deficit)

МЦ - микроциркуляция

МЦР - микроциркуляторное русло

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ККС - компьютерная капилляроскопия

ФПГ - фотоплетизмография

N0 - оксид азота

ГМК - гладко-мышечная(ые) клетка(и)

ПЗВД ПА - поток-зависимая вазодилатация плечевой артерии ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация ЭНЗВД - эндотелий-независимая вазодилатация

SAQ - Сиэттлский опросник качества жизни у больных со стабильной

стенокардией (Seattle Angina Questionnaire)

ОЛТ - острый лекарственный тест

ОМТ - оптимальная медикаментозная терапия

КГРП - кальцитонин ген-родственный пептид

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние резерва миокардиальной перфузии и периферического кровообращения у больных микрососудистой стенокардией и медикаментозная коррекция выявленных нарушений»

ВВЕДЕНИЕ

Обращение к проблемам ишемической болезни сердца (ИБС) и ее малоизученным формам (микрососудистой стенокардии), обусловлено несколькими причинами, среди которых основной является лидирующее положение этого заболевания в структуре общей и внезапной смертности в нашей стране. При высокой общей заболеваемости ИБС, количество больных с симптомами стенокардии и неизмененными коронарными артериями (КА), микрососудистой стенокардией (МСС), составляет огромную популяцию. При этом эффективные алгоритмы и высокодостоверные критерии неинвазивной диагностики, а также схемы рациональной терапии и способы контроля эффективности лечения больных с МСС до сих пор не разработаны.

По данным различных исследований у 10-40% больных с синдромом стенокардии при коронароангиографии (КАГ) выявляются неизмененные или малоизмененные КА (Cannon R.O. et al., 1992; Humphries К., et al., 2008).

Наиболее обсуждаемыми причинами развития ишемии миокарда при отсутствии гемодинамически значимых стенозов КА являются дисфункция эндотелия микрососудов и сниженный вазодилатационный резерв. Наличие первичных нарушений кровотока в микроциркуляторном русле (МЦР) миокарда у больных с МСС подтверждено инвазивным определением скорости кровотока в коронарном синусе (Cannon R.O. et al., 1998), визуализацией кровотока с помощью магнитно-резонансной томографии (Panting J.R. et al., 2002) и сцинтиграфии миокарда на фоне интракоронарного введения ацетилхолина (Сергиенко В.Б., Карпов Ю.А. и соавт., 1998; Sueda S., et al, 1998).

О функциональном состоянии МЦР на уровне системы коронарного кровообращения при интактных КА можно судить по косвенным параметрам, таким как коронарный резерв или резерв миокардиальной перфузии. В настоящее время клиническая кардиология располагает высокотехнологичными методами визуализации кровоснабжения миокарда на микроциркуляторном и

клеточном уровнях, позволяющими неинвазивно оценивать коронарный резерв. Это - радионуклидные методы (однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда (ОЭКТ), позитронная эмиссионная томография (ПЭТ)), трансторакальная допплеровская эхокардиография и магнитно-резонансная томография.

Особое место среди представленных методик, с учетом имеющихся структурно-функциональных нарушений в МЦР у больных МСС, принадлежит ОЭКТ миокарда, позволяющей наглядно визуализировать локальные, либо генерализованные нарушения перфузии миокарда, как в состоянии покоя, так и в условиях увеличения миокардиального кровотока вследствие нагрузки, либо фармакологической вазодилатации. Поэтому представляется перспективной оценка резерва миокардиалыюй перфузии методом ОЭКТ миокарда в сочетании с пробой с аденозинтрифосфатом натрия (АТФ) (Chun К.А., 2006, Kido Т., 2008).

Генерализованный характер дисфункции эндотелия сосудов у больных МСС предполагает нарушение микроциркуляции (МЦ) не только в миокарде, но и в периферических тканях. С развитием оптики и компьютерного анализа стало возможным проведение точной количественной оценки изменений в МЦР, детальное изучение его морфологии и архитектоники (Крупаткин А.И., 2003, Козлов В.И., 2006, Сиротин Б.З., 2008), и показатели МЦ кожи стали репрезентативны в отношении изучения микрососудистой патологии при различных сердечно-сосудистых заболеваниях (Holowatz L., 2008). Применение фотоплетизмографии позволяет изучить резерв периферического кровотока по степени прироста амплитуды пульсовой волны плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии (Парфенов A.C., Парфенова М.А, 2006).

Была выявлена корреляция показателей периферической МЦ с помощью лазерного допплеровского исследования кожи с коронарным резервом у здоровых добровольцев (Khan F. et al., 2008). Представляется важным ответить на вопрос о возможной зависимости данных показателей при МСС.

Возможность оценить миогенный, нейрогенный и эндотелий-зависимый тонус микрососудов с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) и сопоставить с показателями резерва миокардиальной перфузии по данным ОЭКТ миокарда, позволит расширить патогенетические представления о МСС.

Снижение коронарного резерва вследствие атеросклероза КА является причиной ишемии миокарда у больных ИБС. Вместе с тем неизвестно, является ли ИБС заболеванием только кондуитных сосудов, или возможно нарушение структуры и функции МЦР у этой категории больных при отсутствии артериальной гипертензии (АГ).

Клиника стенокардии у больных МСС зачастую характеризуется рефрактерностью к традиционной антиангинальной терапии, реакция МЦ на проводимое лечение при этом остается неизученной. Учитывая существующее многообразие фармакологических препаратов, рекомендованных Европейским Обществом Кардиологов (2006 г.) к лечению МСС, в частности, нитратов, антагонистов кальция, Р-адреноблокаторов, аминофиллина, представляется актуальным с научно-практической точки зрения исследование их влияния на расстройства МЦ и поиск путей избирательной коррекции нарушений в МЦР в зависимости от их исходных особенностей.

Таким образом, изучение резерва миокардиальной перфузии неинвазивными методами в сопоставлении с показателями МЦ периферических тканей позволит расширить представления о патогенезе МСС и сформировать алгоритмы подбора лекарственной терапии.

Цель исследования: Изучить состояние резерва миокардиальной перфузии и периферического кровообращения у больных микрососудистой стенокардией, а также оценить влияние лекарственной терапии на показатели функциональной активности микрососудов кожи, толерантности к физической нагрузке и качества жизни.

Задачи исследования:

1. Разработать методику проведения ОЭКТ миокарда с "тТс-МИБИ в сочетании с фармакологической вазодилататорной пробой с аденозинтрифосфатом натрия (АТФ-ОЭКТ) и оценить резерв миокардиальной перфузии по данным АТФ-ОЭКТ у больных МСС.

2. Изучить и сопоставить показатели функциональной активности микрососудистого эндотелия (по данным компьютерной капилляроскопии, лазерной допплеровской флоуметрии с функциональными пробами, фотоплетизмографии) с показателями макрососудистого эндотелия (по данным ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу Се1егта]ег О.) у больных МСС.

3. Изучить показатели функциональной активности микрососудистого эндотелия (по данным компьютерной капилляроскопии, лазерной допплеровской флоуметрии с функциональными пробами) у больных в группе сравнения (ИБС на фоне атеросклероза коронарных артерий), в группе контроля (здоровые лица) и сопоставить с таковыми у больных МСС.

4. Сопоставить показатели периферического кровообращения (по данным компьютерной капилляроскопии, ЛДФ с функциональными пробами, фотоплетизмографии, ультразвукового теста с реактивной гиперемией по методу Се1епт^ег Б.) и резерва миокардиальной перфузии у больных МСС.

5. Оценить характер воздействия традиционных антиангинальных препаратов (нитратов, никорандила, антагонистов кальция, р адреноблокаторов) и аминофиллина на клиническое течение заболевания, толерантность к физической нагрузке, показатели периферической микроциркуляции у больных МСС в остром лекарственном тесте (ОЛТ) и длительном лечении.

Научная новизна:

Впервые у больных с МСС с целью верификации ишемии миокарда и оценки резерва перфузии в качестве фармакологической вазодилататорной нагрузки при проведении ОЭКТ применен АТФ.

Впервые у больных МСС с помощью метода ЛДФ кожи с функциональными пробами выявлены нарушения основных тонус-формирующих механизмов и снижение дилататорного микроциркуляторного резерва, сходные с нарушениями МЦ у больных ИБС на фоне атеросклероза КА.

Впервые у больных с МСС установлена зависимость между выраженностью нарушений миокардиальной перфузии и функциональным состоянием сенсорной пептидергической регуляции микрососудов, а также между резервом миокардиальной перфузии и дилататорным микроциркуляторным резервом по данным ЛДФ кожи с функциональными пробами.

Впервые у больных МСС проведена оценка влияния на МЦР современных антиангинальных препаратов (изосорбида 5-мононитрата, никорандила, бисопролола, дилтиазема) и аминофиллина по данным ЛДФ кожи с функциональными пробами в ОЛТ, а также через 4 и 12 недель терапии.

Практическая значимость:

Для верификации ишемии миокарда и оценки резерва миокардиальной перфузии у больных МСС внедрен метод ОЭКТ миокарда с "тТс-МИБИ в сочетании с фармакологической вазодилататорной пробой с АТФ.

Внедрен метод ЛДФ кожи с функциональными пробами для подбора больным МСС оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) в ОЛТ, наряду с оценкой совокупной клинической эффективности.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Микрососудистая стенокардия: история изучения, терминология.

В 1960-е годы, когда происходило внедрение КАГ в клиническую практику для диагностики ИБС, у части пациентов, несмотря на наличие типичных клинико-инструментальных признаков ИБС, по данным ангиографии выявлялись интактные или малоизмененные КА.

Ранние исследования данного феномена позволили выявить у пациентов с ' ангиографически нормальными КА электрокардиографические и метаболические подтверждения миокардиальной ишемии. Так, Licoff W. с соавторами впервые продемонстрировал, что эпизоды загрудинных болей у женщин с неизмененными КА и в отсутствие нарушений углеводного обмена ассоциированы с ишемическими изменениями, регистрируемыми на электрокардиограмме (ЭКГ) [1].

Arbogast R. и Bourassa M.G. при проведении сравнительного исследования с больными ИБС с выраженным стенозирующим поражением КА выявили сходные электрокардиографические и метаболические подтверждения ишемии миокарда [2].

В 1973 году Kemp Н. J. впервые предложил называть это заболевание «Кардиальный синдром X» (КСХ) [3].

В последующей работе, опубликованной в 1988 году, Cannon R.O. и Epstein S. высказали предположение, что появление миокардиальной ишемии при ангиографически неизмененных эпикардиальных КА обусловлено структурно-функциональными нарушениями в системе коронарной МЦ, приводящими к уменьшению вазодилататорного ответа коронарного кровотока при физических нагрузках, а данное состояние исследователи обозначили термином «Микрососудистая стенокардия» [4].

Широкое внедрение в клиническую практику селективной КАГ, позволило накопить все больше подобных наблюдений, частота выявлениях больных с интактными КА и ангинозными приступами по данным различных авторов составляет от 10 до 40% [5,6].

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные этой проблеме, в мировой медицинской литературе долгие годы отсутствовала единая точка зрения относительно определения МСС, этот диагноз рассматривался в широком толковании и выставлялся всем пациентам, имеющим эпизоды болей в грудной клетке по типу стенокардии и интактные или малоизмененные КА, выявляемые при КАГ [7].

В 2007 году Lanza G. А. выступил с предложением сузить толкование МСС и рассматривать постановку диагноза при наличии триады основных диагностических критериев: стенокардии, возникающей преимущественно при нагрузке, положительных результатов нагрузочных или других проб, направленных на верификацию ишемии миокарда, а также ангиографически нормальных или малоизмененных (со стенозированием просвета менее 20%) КА [8].

Однако, некоторые клиницисты и исследователи продолжали относить к МСС случаи появления ангинозных приступов при интактных КА, возникающие на фоне ряда сопутствующих состояний: АГ, метаболического синдрома, гиперхолестеринемии, сахарного диабета, эндокринных или аутоиммунных заболеваний или другой некоронарогенной патологией, при которых также возможно развитие нарушений МЦ.

В современном толковании МСС - состояние, характеризующееся

клинической картиной стенокардии при ангиографически нормальных или

малоизмененных (не более 50%) субэпикардиальных КА, а также

положительных результатах исследований, подтверждающих наличие ишемии

миокарда или микрососудистой дисфункции (МСД), в отсутствии других

сердечных и несердечных причин кардиалгий [9]. Таким образом, «МСС»

14

является, по сути, диагнозом исключения, требующим проведения серьезной дифференциальной диагностики [10].

1.2. Этиология и патогенез микрососудистой стенокардии.

Несмотря на объединенные усилия различных исследовательских групп и большое количество проведенных работ с привлечением новейших возможностей современной медицины, этиология и патогенез МСС до настоящего времени окончательно невыяснены и требуют дальнейшего изучения.

Согласно современным представлениям, в качестве основных механизмов, которые вносят вклад в снижение резерва коронарного кровотока у пациентов с МСС рассматриваются «ишемические» (микрососудистая и эндотелиальная дисфункции) и «неишемические» механизмы (гиперреактивность КА, увеличение концентрации циркулирующих эндогенных вазоконстрикторных веществ, дефицит эстрогенов, возрастание адренергического тонуса, констрикция преартериол и неоднородное высвобождение аденозина, нарушение выделение ионов калия в интерстиции, возрастание болевой чувствительности) [11].

Согласно «ишемической» гипотезе развития МСС основным этиологическим механизмом, лежащим в основе болевых приступов за грудиной, рассматривается проявление ишемии миокарда, спровоцированное нарушениями в системе коронарной МЦ [12].

МЦР сердца не визуализируется при КАГ, выявить МСД возможно опосредованно путем оценки изменения коронарного кровотока в ответ на вазодилататоры с эндотелий-зависимым или эндотелий-независимым механизмом действия, так как 40-50% общего коронарного сосудистого сопротивления определяется пре-артериолами МЦР диаметром 100-300 нм. Поэтому даже малые анатомические или функциональные изменения в этих

сосудах могут вызвать резкое повышение сосудистого сопротивления и нарушение нормального кровотока в них [13].

Пре-артериолы имеют в своей стенке слой гладкомышечных клеток (ГМК) и способны реагировать на вазоконстрикторные стимулы, в связи с чем, происходит дополнительное динамическое повышение сопротивления коронарному кровотоку, поэтому любая нагрузка, требующая повышения кровотока в коронарном русле приводит к появлению стенокардии напряжения.

В связи с повышенной чувствительностью мелких коронарных сосудов к вазоконстрикторным стимулам и нарушением их ответа на действие вазодилататоров, приступы МСС могут возникать и в покое, т.е. без существенной нагрузки, за счет дополнительного сужения патологически измененных микрососудов [14].

В патогенезе коронарной МСД у больных МСС могут играть роль несколько механизмов:

1) расстройство микрососудистого тонуса покоя в результате дисфункции эндотелия и/или ГМК;

2) нарушение ответа на констрикторные и дилататорные стимулы;

3) уменьшение количества артериол и капилляров (рарефикация);

4) структурные нарушения, приводящие к уменьшению просвета или возрастанию соотношения стенка-просвет, увеличению жесткости или ремоделированию микрососудов [15].

Среди причин эндотелиальной дисфункции при МСС могут иметь значение традиционные факторы риска ИБС, такие как курение, дислипидемия, ожирение и дефицит эстрогенов [16]. Потенциально нарушенным регуляторным механизмом, участвующим в развитии МСС является дисбаланс между вазоконстрикторными и вазодилататорными субстанциями, сопровождающийся снижением синтеза и биодоступности эндогенного оксида азота и увеличением плазменного уровня эндотелина-1 [17,18].

Клинические исследования демонстрируют, что коронарная эндотелиальная дисфункция может появляться при наличии неблагоприятных функциональных последствиях нагрузок, сопровождающихся ишемией миокарда, вследствие неадекватной тканевой перфузии [19]. Кроме того, дисфункция эндотелия КА может стать триггером к неадекватно завышенному констрикторному ответу на все вазоконстрикторные стимулы или даже изменить дилататорный ответ на констрикторный. В совместной работе отделов ангиологии, ангиографии и радионуклидных методов исследования НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ [20], в ответ на интракоронарное введение ацетилхолина больным МСС, у части из них, наблюдалась выраженная патологическая вазоконстрикция, и по данным перфузионной сцинтиграфии миокарда визуализировались преходящие дефекты перфузии в бассейне артерии, в которую вводился ацетилхолин. Полученные данные свидетельствует о нарушениях эндотелий-зависимой вазодилатации у этих пациентов, и подтверждают важную роль дисфункции эндотелия в патогенезе ишемии миокарда.

Эти результаты также находят подтверждение в другом исследовании, выявившем меньший прирост коронарного кровотока в ответ на интракоронарную инфузию ацетилхолина по сравнению с контрольной группой, по причине нарушения ЭЗВД и возрастания вазоконстрикции на уровне МЦР [21].

Кроме того, результаты ряда исследований указывают на прогностическую значимость коронарной эндотелиальной дисфункции на уровне эпикардиальных артерий или микроциркуляторном уровне у пациентов с МСС [22,23], например, случаи адекватной реакции коронарного микрососудистого русла на ацетилхолин ассоциированы с лучшей выживаемостью [24,25].

Одним из механизмов нарушения микрососудистого тонуса, предположительно, является дисбаланс вегетативной нервной системы с

17

повышением активности симпатического отдела. Расстройства функции адренергических нервов сердца были выявлены Lanza G.A. и соавторами у 75% пациентов с МСС [26]. Авторы предположили, что у больных МСС норадреналин продуцируется в избытке, усиливая адренергическую стимуляцию и повышая чувствительность мелких КА к вазоконстрикторным стимулам. Этот вегетативный дисбаланс может приводить к гетерогенности миокардиалыюй перфузии и являться причиной снижения резерва коронарного кровотока.

Дальнейшие исследования продемонстрировали, что у женщин имеется замедленный обратный захват норадреналина на уровне синапса, наводящий на мысль о пол-специфичных различиях в патофизиологии кардиальных симптомов [27].

Gulli с соавт., напротив, описывают, более выраженные нарушения парасимпатического влияния на регуляцию сосудистого тонуса, нежели симпатического приблизительно у 2/3 пациентов с МСС по сравнению с группой контроля. Выявление нарушения вегетативной регуляции принципиально важно с позиций подбора таргетной терапии, увеличивающей вагусный тонус или блокирующей адренергическую функцию [28].

Наличие структурных нарушений в системе миокардиальной МЦ было выявлено в исследованиях ряда авторов, проводивших эндомиокардиальную биопсию больным с ангинозными приступами при отсутствии обструктивного поражения эпикардиальных КА, которые позволили выявить фибро-мускулярную гиперплазию, гипертрофию гладко-мышечных клеток, пролиферацию интимы-медии и уменьшение просвета микрососудов [29,30]. Однако исследования других авторов не подтверждают наличие структурных нарушений в сосудах МЦР у больных с микрососудистыми заболеваниями [31].

Сторонники «неишемической» гипотезы считают, что боли за грудиной у

больных с интактными КА развиваются вследствие снижения порога

перцепции боли и гиперчувствительности миокарда [32,33]. Также в пользу

18

данной теории свидетельствует исследование, демонстрирующее сниженный порог болевой чувствительности к электрическим и тепловым стимулам, воздействующим на кожу больных МСС [34,35].

По-видимому, обе гипотезы не являются взаимоисключающими. Так, Crea F. и Lanza G.A. указали на возможную функциональную связь между повышенным болевым восприятием у больных МСС и коронарными микрососудистыми нарушениями. Согласно их гипотезе, повторяющиеся эпизоды миокардиальной ишемии вследствие МСД могут провоцировать функциональные нарушения в работе окончаний афферентных нервных волокон в миокарде и увеличивать, таким образом, реактивность к обычным стимулам. Соответственно, расстройства афферентной иннервации миокарда и деятельности вегетативной нервной системы, потенциально могут приводить к микрососудистым нарушениям, наблюдаемым у больных МСС [36].

Таким образом, теории патогенеза МСС разнообразны и окончательной определенности в механизмах ее развития до сих пор нет.

1.3. Классификация коронарной микрососудистой дисфункции.

Camici P.G. и Crea F. впервые классифицировали дисфункцию коронарных микрососудов в зависимости от основных клинических состояний, при которых она возникает, на первичную микроваскулярную дисфункцию (при отсутствии стенозирующего атеросклероза КА и патологии миокарда) и вторичную (при обструктивной ИБС, кардиомиопатиях или ряде системных заболеваний) [37].

Herrmann J. и Kaski J.С. с соавт. [38] предложили клиническую модификацию данной классификации коронарных микрососудистых дисфункций, в соответствии с которой она подразделяется на 5 типов:

1) МСД 1 типа (первичная), проявляющаяся в отсутствие явных структурных заболеваний сердца и патологии КА;

2) МСД 2 типа, возникающая на фоне заболеваний миокарда (включая гипертрофическую, дилатационную кардиомиопатии, амилоидоз и ряд других состояний);

3) 3 тип МСД развивается на фоне ИБС со стенозирующим поражением КА (включая острый коронарный синдром);

4) 4 тип МСД связан с интервенционным вмешательством на КА в результате эмболизации коронарных микрососудов после реваскуляризации;

5) 5 тип - МСД в трансплантированном сердце.

Первичная коронарная МСД является основным этиологическим механизмом, лежащим в основе стенокардии и ишемии миокарда у пациентов с неизмененными КА при отсутствии других специфичных кардиальных или системных заболеваний, и определяется термином «Микрососудистая стенокардия».

Первичная МСД включает гетерогенную группу пациентов, с различными патогенетическими и патофизиологическими причинами коронарной МСД, отвечающих определению МСС, таким образом, этиология и патогенетические механизмы у разных пациентов МСС могут различаться.

G.A. Lanza и F. Crea предложили также разделять первичную микрососудистую дисфункцию (МСС) на 2 основные формы: стабильную (хроническую) и нестабильную (острую) [39].

Хроническая МСС характеризуется стабильным течением заболевания с эпизодами ангинозных болей, возникающих, как правило, при физических или психоэмоциональных нагрузках. Нестабильная МСС представлена впервые возникшей микрососудистой стенокардией, ухудшением течения уже имеющихся приступов стенокардии, появления приступов в покое или стенокардии малых напряжений при нормальных или малоизменённых КА по данным КАГ. Частота встречаемости нестабильной формы МСС, по данным одного из исследований, составляет около 12% [40].

Следует отметить, что у некоторых пациентов со стабильной МСС на протяжении всего периода заболевания имеются периоды относительной дестабилизации с переходом в нестабильную форму, зачастую приводящие к госпитализации пациентов с подозрением на острый коронарный синдром. Вопросы патогенетических механизмов, лежащих в основе нестабильной формы МСС, остаются невыясненными. По предположению Lanza G.A. и Crea F., в основе нестабильной МСС лежит преходящее усиление реакции коронарных микрососудов на обычные констрикторные стимулы, опосредованное нарушением нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса.

Пациенты с нестабильной формой МСС могут демонстрировать вновь появившиеся изменения на ЭКГ покоя или повышение уровня маркеров повреждения миокарда, что, однако, требует исключения эпикардиального коронарного спазма (вазоспастической стенокардии) или преходящего коронарного тромбоза, как возможной причины ишемии.

Выделение различных форм МСС обуславливает необходимость дифференцированных подходов к включению в исследования, к применению различных диагностических методов, лечению и оценке прогноза, так как очевидно, что эти формы МСС имеют различные патогенетические и патофизиологические механизмы [41].

Хотя, экспериментальные исследования демонстрируют, что нарушения коронарной МЦ могут индуцировать миокардиальную ишемию, в клинической практике роль коронарной МСД, как причины ишемического синдрома, остается не совсем ясной и дискутабельной.

1.4. Методы диагностики ишемии миокарда у больных микрососудистой стенокардией.

Несмотря на отсутствие универсального определения МСС, в настоящее время основными критериями постановки этого диагноза является триада признаков [42]:

1) типичная стенокардия, обусловленная нагрузкой (в комбинации или при отсутствии стенокардии покоя и одышки);

2) наличие признаков ишемии миокарда по данным ЭКГ и/или мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМ-ЭКГ), методов визуализации в отсутствие других заболеваний сердечно-сосудистой системы;

3) неизмененные или малоизмененные КА (стенозирование просвета КА менее 50%).

Для верификации ишемии миокарда у больных с МСС на начальном этапе обследования применяется ХМ-ЭКГ, которое позволяет обнаружить ишемическую динамику сегмента ST у 83% пациентов [43], однако, положительная предсказательная ценность данного метода для постановки диагноза МСС составляет 29% [44].

Важным этапом в диагностике МСС является проведение нагрузочных проб. По данным Camici P.G. и соавт., нагрузочная проба была положительной у 36% пациентов с МСС [45]. В работе Саютиной Е.В. и соавт. только у 53% больных МСС с доказанной ишемией, по данным сцинтиграфии миокарда, ВЭМ-проба была положительной [46]. Согласно исследованиям последних лет, положительные результаты нагрузочных проб регистрируются у 68-85% лиц с МСС [47,48].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карпова, Ирина Евгеньевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1) Likoff W., Segal B.L., Kasparian H. Paradox of normal selective coronary arteriograms in patients considered to have unmistakable coronary heart disease. N Engl J Med 1967;276( 19): 1063-1066.

2) Arbogast R., Bourassa M.G. Myocardial function during atrial pacing in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms. Comparison with patients having significant coronary artery disease. Am J Cardiol 1973;32(3):257-263.

3) Kemp H.G. Left ventricular function in patients with the angina syndrome and normal coronary arteriograms. Am J Cardiol 1973;32:375-376.

4) Cannon R.O., Epstein S.E. "Microvascular angina" as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries. Am J Cardiol 1988;61:1338— 1343.

5) Cannon R.O., Camici P.G., Epstein S.E. Pathophysiological dilemma of syndrome X Circulation 1992;85:883-892.

6) Humphries K.H., Pu A., Gao M., et al. Angina with "normal" coronary arteries: sex differences in outcomes. Am Heart J 2008;155:375-381.

7) Kaski J.C., Aldama G., Cosin-Sales J. Cardiac syndrome X. Diagnosis, pathogenesis and management. Am J Cardiovasc Drugs 2004;4(3): 179-194.

8) Lanza G.A. Cardiac syndrome X: a critical overview and future perspectives. Heart 2007;93:159-166.

9) Рабочая группа по лечению стабильной ишемической болезни сердца Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца ESC 2013. Российский кардиологический журнал 2014;7:7-79.

10) Лупанов В.П. Кардиальный синдром X. Справочник поликлинического врача 2007;15:15-18.

11) Melikian N., De Bruyne В., Fearon W.F., et al. The pathophysiology and clinical course of the normal coronary angina syndrome (Cardiac Syndrome X). Progress in Cardiovascular Diseases 2008;50(4):294-310.

12) Cannon R.O. Microvascular angina and the continuing dilemma of chest pain with normal coronary angiograms. J Am Coll Cardiol 2009;54:877-885.

13) Marwick T. Ischemia and outcome with normal coronary arteries. Eur Heart J 2005;26:2077-2078.

14) Camici P.G. Is the chest pain in cardiac syndrome X due to subendocardial ischemia? Eur Heart 2007;28:1539-1540.

15) Bairey Merz C.N., Pepine C.J. Syndrome X and microvascular coronary dysfunction. Circulation 2011 27;124(13):1477-1480.

16) Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. Н.Н. Петрищева. - СПб.: СПбГМУ, 2003. - 181 с.

17) Vazquez-Rey Е., Kaski J.С. Cardiovascular syndrome X and endothelial dysfunction. Rev Esp Cardiol 2003;56(2):181-192.

18) Bugardini R., Badimon L., Collins P., et al. Angina, "normal" coronary angiography, and vascular dysfunction: risk assessment strategies. PLoS Med 2007;4(2):0252-0255.

19) Kothawade K., Merz C.B. Microvascular coronary dysfunction in women - pathophysiology, diagnosis, and management. Curr Probl Cardiol 2011;36:291-318.

20) Samoilenko L., Sayutina E., Samko A. et al. Acetylcholine-exersise 99mTc-MIBI test in detection of myocardial ischemia due to endothelial dysfunction. Eur J Nucl Med 1997;24:294-297.

21) Quyumi A.A., Cannon R.O., Panza J.A., et al Endothelial dysfunction in patients with chest pain and normal coronary arteries. Circulation 1992;86(6): 1864-1871.

22) Rubinstein R., Yang E.H., Rihal C.S., et al. Coronary microcirculatory vasodilator function in relation to risk factors among patients without

153

obstructive coronary disease and a low to medium Framingham Risk Score. Eur Heart J 2010;31:936-942.

23) Bugiardini R., Manfrini O., Pizzi C. Endothelial function predicts future development of coronary artery disease: a study of women with chest pain and normal coronary angiograms. Circulation 2004;109:2518-2523.

24) von Mering G.O., Arant C.B., Wessel T.R., et al. Abnormal coronary vasomotion as a prognostic indicator of cardiovascular events in women: results from the National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation 2004; 109:722725.

25) Halcox J.P., Schenke W.H., Zalos G., et al. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. Circulation 2002;106:653-658.

26) Lanza G.A., Giordano A.G., Pristipino C., et al. Abnormal cardiac adrenergic nerve function in patients with syndrome X detected by 1231. metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy. Circulation 1997;96(3):821-826.

27) Schroeder C., Adams F., Boschmann M., et al. Phenotypical evidence for a gender difference in cardiac norepinephrine transporter function. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;286(5):851-856.

28) Gulli G., Cemin R., Pancera P., et al. Evidence of parasympathetic impairment in some patients with cardiac syndrome X. Cardiovasc Res 2001 ;52(2):208-216.

29) Mosseri M., Yarom R., Gostman M.S., et al. Histologic evidence for small-vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries. Circulation 1986;74:964-972.

30) Orpherk D., Zebe H., Weihe E., et al. Reduced coronary dilatory capacity and ultrastructural changes of the myocardium in patients with angina pectoris but normal coronary arteriograms. Circulation 1981;63:817-825.

31) Richardson P.J., Livesley B., Oram S., et al. Angina pectoris with normal coronary arteries. Transvenous myocardial biopsy in diagnosis. Lancet 1974;2:677-680.

32) Pasceri V., Lanza G.A., Buffon A., et al. Role of abnormal pain sensivity and behavioral factors in determing chest pain in syndrome X. J Am Coll Cardiol 1998;31:62-66.

33) Rosen S.D., Paulesu E., Wise R.J., et al. Central neural contribution to the perception of chest pain in cardiac syndrome X. Heart 2002;87:513-519.

34) Rosen S.D. From heart to brain: the genesis and processing of cardiac pain. Can J of Cardiol 2012;28(2):7-19.

35) Cannon R.O., Quyyumi A.A., Schenke W.H. et al. Abnormal cardiac sensitivity in patients with chest pain and normal coronary arteries. J Am Coll Cardiol 1990;16:1359-1366.

36) Crea F., Lanza G.A. Angina pectoris and normal coronary arteries: cardiac syndrome X. Heart 2004;90(4):457-463.

37) Camici P.G., Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Med 2007;356:830-840.

38) Herrmann J., Kaski J.C., Lerman A. Coronary microvascular dysfunction in the clinical setting: from mystery to reality. Eur Heart J 2012;33(22):2771-2782.

39) Lanza G.A., Crea F. Primary coronary mycrovascular dysfunction: clinical presentation, pathophysiology, and management. Circulation 2010; 121:2317-2325.

40) Motz W., Vogt M., Rabenau O., et al. Evidence of endothelial dysfunction in coronary resistance vessel in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. Am J Cardiol 1991;68:996-1003.

41) Agrawal S., Mehta P.K., Bairey Merz C.N. Cardiac Syndrome X: update 2014. Cardiol Clin 2014;32(3):463-478.

42) Лупанов В.П., Доценко Ю.В. Диагностика и лечение больных с кардиальным синдромом X. Русский медицинский журнал 2009; 17(14):903-909.

43) Горельцева С.Ю., Самойленко Л.Е., Соболева Г.Н. и др. Особенности психовегетативного статуса, перфузии миокарда и нейрохимического состава крови у больных с кардиальным синдромом X. Кардиология 2008;48(4):4-8.

44) Колесниченко М.Г., Болдуева С.А., Леонова И.А. и соавт. Критерии диагностики и распространенность кардиального синдрома X по данным трех стационаров Санкт-Петербурга. Кардиосоматика 2012;3:5-11.

45) Camici P.G., Gistri R., Lorenzoni R. et al. Coronary reserve and exercise ECG in patients with chest pain and normal coronary angiograms. Circulation 1992;86:179-186.

46) Сергиенко В.Б., Саютина E.B., Самойленко Л.Е. и соавт. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ИБС с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями. Кардиология 1999;1:25-30.

47) Королева Е.Б., Юрьева С.В., Лебедь В.Г. и соавт. Информативность стресс-эхокардиографической пробы у женщин с кардиальным синдромом X и стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий. Медицинский альманах 2011;3(16): 145-149.

48) Алексеева О.П., Долбин И.В., Федоренко А.А. Кардиальный синдром X (особенности патогенеза и лечения): монография. -Н.Новгород: Издательство НГМА, 2007. - 120 с.

49) Zouridakis E.G., Сох I.D., Garcia-Moll X. et al. Negative stress echocardiographic responses in normotensive and hypertensive patients with angina pectoris, positive exercise testing, and normal coronary arteriograms. Heart 2000;83:141-146.

50) Махмудов Х.Х., Шумилина М.В., Енокян Л.Г. и др. Особенности стресс-эхокардиографии у пациентов с клиникой стенокардии и интактными коронарными артериями. Бюллетень НЦССХ им А.Н.Бакулева РАМН. Приложение: ХУН Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов. 2011;12(6):245.

51) Алексеева О.П., Кудрявцев С.А. Особенности патогенеза, клиники и неинвазивной диагностики ишемической болезни сердца с ангиографически неизмененными коронарными артериями. Топ-медицина 1998;4:12-15.

52) Wessel T.R., Arant С.В., McGorray S.P., et al. Coronary microvascular reactivity is only partially predicted by atherosclerosis risk factors or coronary artery diseases in women evaluated for suspected ischemia: results from the NHLBI Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Clin Card 2007;30:69-74.

53) Maseri A., Parodi O., Severy S. et al. Transient transmural reduction of myocardial blood flow, demonstrated by thallium-201 scintigraphy, as a cause of variant angina. Circul 1976;54(2):280-288.

54) Eventov A., Pariyski Yu., Grigoryantz R. et al. Myocardial perfusion in patients with ischemic heart disease and intact coronary artheries. // IX World Congress of Cardiology, Moscow. 1982.-Vol. 1.

55) Berger В. C., Abramowitz Z.R., Park C. Et al. Abnormal thallium-201 scans in patients with chest pain and angiographycally normal coronary arteries. Am J Cardiol 1983;52:365-370.

56) Kao C., Wang S., Ting C., et al. Tc-99m sestamibi myocardial SPECT in syndrome X. ClinNucl Med 1996;21:280-283.

57) Saghari M., Assadi M., Eftekhari M., et al. Frequency and severity of myocardial perfusion abnormalities using 99m-Tc-MIBI SPECT in cardiac syndrome X. BMC Nuclear Medicine 2006;6:1-9.

58) Fragasso G., Rossetti E., Dosio F., et al. High prevalence of the thallium-201 reverse redistribution phenomenon in patients with syndrome X. Eur Heart J 1996; 17(10): 1482-1497.

59) Tweddel A., Martin W., Hutton I., et al. Thallium-201 scans in syndrome X. Br Heart J 1992;68:48-50.

60) Czepczynski R., Smolarek I., Rogacka D., et al. Myocardial perfusion SPECT with dipyridamole stress test in cardiac syndrome X. Nuklearmedizin 2006;45(3):111-114.

61) Jiang J.Q., Chen L., Lin Q.R., et al. The diagnostic value of dipyridamole (201)T1-SPECT myocardial imaging and exercise myocardial (99)Tc(m)-MIBI-SPECT imaging on detecting cardiac syndrome X. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2009;37(7):615-617.

62) Watanabe K., Sekiya M., Ikeda S. et al. Comparison of adenosine triphosphate and dipyridamole in diagnosis by thallium-201 myocardial scintigraphy. J Nucl Med 1997;38:577-581.

63) Ohba T., Takano H., Kunumi T. et al. Direct comparison between pharmacological stress with adenosine triphosphate disodium and exercise stress myocardial perfusion imagings. J of Cardiol 2008 52:20-38.

64) Chun K.A., Lee J., Lee S.W. et al. Direct comparison of adenosine and adenosine triphospate as pharmacologic stress agents in conjuction with Tl-201 SPECT: Hemodynamic response, myocardial tracer uptake, and size of perfusion defects in the same subjects. J Nucl Cardiol 2006;13:621-628.

65) Bengel, F.M., Higuchi T., Javadi M.S., et al. Cardiac positron emission tomography. J Am Coll Cardiol 2009;54(1):1-15.

66) Heltman E., Henes C., Sennef M., et al. Increased myocardial perfusion at rest and diminished perfusion reserve in patients with angina and angiografically normal coronary arteries. JACC 1990;16:586-595

67) Galassi A., Crea F., Araujo L., et al. Comparison of regional myocardial blood flow in syndrome X and one-vessels coronary artery disease. Am J Cardiol 1993;72:134-139.

68) de Vries J., DeJongste M., Jessurun G., et al. Myocardial perfusion quantification in patients suspected of cardiac syndrome X with positive and negative exercise testing: a [13N]-ammonia positron emission tomography study. Nucl Med Commun 2006;27(10):791-794.

69) Graf S., Khorsand A., Gwechenberger M., et al. Myocardial perfusion in patients with typical chest pain and normal angiogram. Eur J Clin Invest 2006;36(5):326-332.

70) Рыжкова Д.В., Болдуева С.А., Костина И.С. и соавторы. Возможности позитронной эмиссионной томографии с 82Ш>хлоридом для диагностики кардиального синдрома X. Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова 2013;8:106-112.

71) Langes К., Beuthien-Baumann В., Lubeck М., et al. Impairment of myocardial perfusion reserve in microvascular angina (syndrome X): assessment by 99mTc-MIBI-SPECT. Nuklearmedizin. 1996;35(6): 193-197.

72) Vesely M.R., Dilsizian V. Microvascular angina: assessment of coronary blood flow, flow reserve, and metabolism. Curr Cardiol Rep. 2011; 13(2): 151158.

73) Kaski J.C., Garcia V.L.F. Therapeutic options for the management of patients with cardiac syndrome X. Eur Heart J 2001;22(4):283-293.

74) Lanza G.A., Colonna G., Pasceri V. et al. Atenolol versus amlodipine versus isosorbide-5-mononitrate on anginal symptoms in syndrome X. Am J Cardiol 1999;84:854-856.

75) Lim Т.К., Choy A.J., Khan F., et al. Therapeutic development in cardiac syndrome X: a need to target the underlying pathophysiology. Cardiovasc Ther 2009;27(l):49-58.

76) Lanza G.A., Parrinello R., Figliozzi S. Management of microvascular angina pectoris. Am J Cardiovasc Drugs 2014;14(l):31-40.

77) Lanza G.A., Manzoli A., Bia E. et al. Acute effects of nitrates on exercise testing in patients with syndrome X. Clinical and pathophysiological implications. Circulation 1994;90:2695-2700.

78) Villano A., Di Franco A., Nerla R. et al. Effects of Ivabradine and Ranolazine in Patients With Microvascular Angina Pectoris. Am J Cardiol 2013;112:8-13.

79) Scholz M., Wegener K., Unverdorben M., et al. Long-term outcome in patients with angina-like chest pain and normal coronary angiograms. Herz 2003;28:413-420.

80) Vermeltfoort I.A., Teule G.J., van Dijk A.B., et al. Long-term prognosis of patients with cardiac syndrome X: a review. Neth Heart J 2012;20(9):365-371.

81) Johnson B.D., Shaw L.J., Buchthal S.D. et al. Prognosis in women with myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary disease: results from the National Institutes of Health — National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Circulation 2004;109:2993-2999.

82) Patel B., Fisher M. Therapeutic advances in myocardial microvascular resistance: unraveling the enigma. Pharmacol Ther 2010;127:131-147.

83) Liu Y., Gutterman D.D. Vascular control in humans: focus on the coronary microcirculation. Basic Res Cardiol 2009; 104:211-227.

84) Kuo L., Chilian W.M., Davis M.J. Coronary arteriolar myogenic response is independent of endothelium. Circ Res 1990;66:860-866.

85) Roy T.K., Pries A.R., Secomb T.W. Theoretical comparison of wall-derived and erythrocyte-derived mechanisms for metabolic flow regulation in heterogeneous microvascular networks. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012;302:1945-1952.

86) Шахламов В.А. Капилляры. - М.: Медицина, 1971. - 198 с.

87) Маколкин В.И. Микроциркуляция в кардиологии. - М.: «Визарт», 2004.- 135 с.

88) Kanatsuka Н., Lamping K.G., Eastham C.L., et al. Comparison of the effects of increased myocardial oxygen consumption and adenosine on the coronary microvascular resistance. Circ Res 1989;65:1296.

89) Heusch G., Baumgart D., Camici P., et al. Alpha-adrenergic coronary vasoconstriction and myocardial ischemia in humans. Circ 2000;101:689-694.

90) Heusch G., Deussen A., Thamer V. Cardiac sympathetic nerve activity and progressive vasoconstriction distal to coronary stenoses: feed-back aggravation of myocardial ischemia. J Auton Nerv Syst 1985;13:311-326.

91) Dunker D.J., Bache R.J. Regulation of coronary blood flow during exercise. Physiol Rev 2008;88:1009-1086.

92) Crawford M.H., DiMarco J.P., Paulus W.J., et al. Cardiology, 3rd ed. -ГОРОД Mosby Elsevier, 2009. - 1984 p.

93) Врублевский А.В., Бощенко A.A., Карпов P.C. Стресс-ультразвуковое исследование гемодинамического резерва аортальной компрессионной камеры при атеросклерозе: влияние на коронарный кровоток. Кардиология 2002;1:41-47.

94) Куприянов В.В., Караганов Я.Л., Козлов В.И. Микроциркуляторное русло. - М.:Медицина, 1975. - 214 с.

95) Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечнососудистой медицине/ Под ред. П. Либби и др.; пер. с англ., под общ. ред. Р.Г. Оганова. В 4 т. Том 3: главы 38-60. - М.: Логосфера, 2013. - 728 с.

96) Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. - М.: Медицина 1984. - 456 с.

97) Braverman I.M. The cutaneous microcirculation: ultrastructure and microanatomical organization. Microcirc 1997; 4(3):329-340.

98) Крупаткин А.И., Сидоров B.B. Функциональная диагностика состояния микроциркуляторно-тканевых систем: колебания, информация, нелинейность (Руководство для врачей). М.: Книжный дом «ЛИБРОКОМ», 2013. - 496 с.

99) Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В. Микроциркуляция при сердечнососудистых заболеваниях: монография / Б.З. Сиротин, К.В. Жмеренецкий - Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 2008 - 150 с.

100) Крупаткин А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей. - М.: Научный мир, 2003. - 327 с.

101) Szolcsanyi J. Neuroregulation of cutaneous microcirculation: the shadow of Sir Thomas Lewis.Trends in Pharmacological Science 2013;34(11):591-592.

102) Wilson Т.Е., Dyckman D.J., Ray C.A. Determinants of skin sympathetic nerve response to isometric exercise. J Appl Physiol 2006; 100(3): 1043-1048.

103) Arck P.C., Slominski A., Theoharides T.C., et al. Neuroimmunology of stress: skin takes center stage. Journal Investigation Dermatology 2006;126:1697-1704.

104) Almond N. Laser Doppler flowmetry: Theory and practice, Laser Doppler. - London, Los Angeles, Nicosia, Med-Orion Publishing Company -1994.-pp. 17-31.

105) Stefanovska A., Bracic M., Kvernmo H.D. Wavelet analysis of oscillations in peripheral blood circulation measured by Doppler technique. IEEE Trans Biomed Eng 1999;46:1230-1239.

106) Muck-Weymann M.E., Albrecht H.P., Hiller D., et al. Respiration-dependence of cutaneous, laser Doppler flow motion. Vasa. 1994;23(4):299-304.

107) Kvandal P., Stefanovska A., Veber M., et al. Regulation of human cutaneous circulation evaluated by laser Doppler flowmetry, ionophoresis, and

spectral analysis: importance of nitric oxide and prostaglandins. Microvascular Research 2003;65:160-171.

108) Cracowski J., Minson C.T., Salvat-Melis M., et al. Methodological issues in the assessment of skin microvascular function in humans. Trends in pharmacological Sciences 2006;29(9):503-508.

109) Haddock R.E., Hill C.E. Rhythmicity in arterial smooth muscle. J Physiol. 2005;566(3):645-656.

110) Федорович А. А. Функциональное состояние регуляторных механизмов микроциркуляторного кровотока в норме и при артериальной гипертензии по данным лазерной допплеровской флоуметрии. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2010;9(1):49-60.

111) Cracowski J., Minson С.Т., Salvat-Melis M., et al. Methodological issues in the assessment of skin microvascular function in humans. Trends in pharmacological Sciences 2006;29(9):503-508.

112) Fieger S.M., Wong B.J. Adenosine receptor inhibition with theophylline attenuates the skin blood flow response to local heating in humans. Exp Physiol 2010;95(9):946-954.

113) Roustit M., Cracowski J. Assessment of endothelial and neurovascular function in human skin microcirculation. Trends in Pharmac Science 2013:34(7):373-384.

114) Widmer R.J., Laurinec J.E., Young M.F., et al. Application of local heat induces capillary recruitment in the Pallid bat wing. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292:2312-2317.

115) Fedorovich A.A. Non-invasive evaluation of vasomotor and metabolic functions of microvascular endothelium in human skin. Microvasc Res. 2012;84(l):86-93.

116) Lorenzo S., Minson C.T. Human cutaneous reactive hyperaemia: role of BKCa channels and sensory nerves. J Physiol. 2007;585(l):295-303.

117) Nugent A.G., MeGurk С., MeAuley D., et al. Forearm reactive hyperaemia is not mediated by nitric oxide in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1999;48(3):457-459.

118) Yvonne-Tea G.B., et al. Reproducibility of different laser Doppler fluximetry parameters of postocclusive reactive hyperemia in human forearm skin. J Pharmacol Toxicol Methods 2005;52:286-292.

119) Miyagawa M., Kumano S., Sekiya M. et al. Thallium-201 myocardial tomography with intravenous infusion of adenosine triphosphate in diagnosis of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1995;26:1196-1201.

120) Fransonn H., Ljungberg M., Carlsson M., et al. Validation of an automated method to quatify stress-induced ischemia and infarction in rest-stress myocardial perfusion SPECT. J NuclCardiol. 2014;21(3):503-518.

121) Germano G., Kavanagh P.В., Slomka P.J., et al. Quantitation in gated perfusion SPECT imaging: the Cedars-Sinai approach. J Nucl Cardiol 2007;14:433-454.

122) Berman D.S., Kang X., Gransar H., et al. Quantitative assessment of myocardial perfusion abnormality on SPECT myocardial perfusion imaging is more reproducible than expert visual analysis. J Nucl Cardiol. 2009; 16(1 ):45-53.

123) Emmett L., Magee M., Freedman S.B., et al. The role of left ventricular hypertrophy and diabetes in the presence of transient ischemic dilation of the left ventricle on myocardial perfusion SPECT images. J Nucl Med. 2005,46(10): 1596-1601.

124) Prasad M., Slomka P.J., Fish M., et al. Improved quantification and normal limits for myocardial perfusion stress-rest change. J Nucl Med 2010;51:204-209.

125) Парфенов A.C. Ранняя диагностика сердечно сосудистых заболеваний с использованием аппаратно-программного комплекса «Ангиоскан-01». Поликлиника 2012;2(1):70-74.

126) Celermajer D.S., Sorensen К. E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111-1115.

127) Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J., et.al Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery. A report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol. 2002;39:257-265.

128) Рогоза A.H., Балахонова T.B., Чихладзе H.M. и соавт. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией: Пособие для практикующих врачей. - М.: Издательский дом «АТМОСФЕРА», 2008. - 71 с.

129) Балахонова Т.В., Иванова О.В., Соболева Г.Н и соавт. Состояние эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения. Кардиология 1997;7:41-45.

130) Simova I.I., Todorova-Konstantinova R.R., Denchev S.V. Effects of nebivolol versus bisoprolol on endothelial function in hypertensive patients. Experimental and Clinical Cardiology 2009;14(4):45-49.

131) Бойцов С.А., Федорович А.А., Рогоза A.H. Основные параметры микроциркуляторного кровотока в норме по данным лазерной допплеровской флоуметрии. Сборник научных трудов Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2009;2:86-101.

132) Spertus J.A., Winder J.A., Dewhurst Т.A. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: A new functional status measure for coronary artery disease. JACC 1995;25(2):333-341.

133) Camici P.G., d'Amati G., Rimoldi O. Coronary microvascular dysfunction: mechanisms and functional assessment. Nat Rev Cardiol. 2015;12(l):48-62

134) Czepczynski R., Smolarek I., Rogacka D., et al. Myocardial perfusion SPECT with dipyridamole stress test in cardiac syndrome X. Nuklearmedizin. 2006;45(3):11 l-l 14.

135) Inobe Y., Kugiyama K., Morita E., et al. Role of adenosine in pathogenesis of syndrome X: assessment with coronary hemodynamic measurements and thallium-201 myocardial single-photon emission computed tomography. J Am Coll Cardiol. 1996;28(4):890-896.

136) Shiode N., Kato M., Nikayama K., et al. Effect of adenosine triphosphate on human coronary circulation. Intern Med 1998;37:818-825.

137) Shiode N., Morisma N., Nakayama K. et al. Flow-mediated vasodilatation of human epicardial coronary arteries: effect of inhibition on nitric oxide synthesis. J Am Coll Cardiol 1996;27:304-310.

138) Yonezawa Y., Yoshikawa J., Shakudo M., et al. Adenosine triphosphate loading thallium-201 myocardial scintigraphy: optimal dose and diagnostic accuracy. J Cardiol 1995;25:9-13.

139) Kinoshita K., Suzuki S., Shindou A., et al. The accuracy and side effects of pharmacologic stress thallium myocardial scintigraphy with adenosine triphosphate disodium (ATP) infusion in the diagnosis of coronary artery disease. Kaku lgaku 1994;31:935-41.

140) Cerqueira M.D., Verani M.S., Schwaiger M. et al. Safety profile of adenosine stress perfusion imaging: results from the adenosine multicenter trial registry. J AM Coll Cardiol 1994;23:384.

141) Qing H.E., Zhiming Y.A., Xue Y.U. et al. Evaluation ot Tc-MIBl myocardial perfusion imaging with intravenous infusion of adenosine triphosphate in diagnosis of coronary artery disease. Chinese Medical Journal 2002;115:1603-1607.

142) Mamede M., Tadamura E., Hosokawa R. et al. Comparison of myocardial blood flow induced by adenosine triphosphate and dypiridamole in patients with coronary artery disease. Ann Nucl Med 2005; 19:711-717.

143) Teragawa H., Yamagata T., Kato M. et al. Assessment of the severity of coronary artery stenosis by the ratio of the regional washout rate determined by adenosine triphosphate stress Tl-201 SPECT. J Nucl Cardiol 1999;6:324-331.

144) Bravo N., Gimenez M., Mejia S. et al. Prognostic value of myocardial perfusion imaging with adenosine triphosphate. J Nucl Cardiol 2002;9:395-401.

145) Wang H., Zeng X.Z., Yang J.F. et al. Prognostic value of adenosine triphosphate myocardial perfusion tomography in octogenarians. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2009;48:1012-5.

146) Zoghbi G.J., Iskandrian A.E. Selective adenosine agonists and myocardial perfusion imaging. J Nucl Cardiol 2012;19:126-141.

147) Gemignani A.S., Abbott B.G. The emerging role of the selective A2A agonist in pharmacologic stress testing. J Nucl Cardiol 2010;17:494-497.

148) Bertil B. Fredholm, Adriaan P. IJzerman, Kenneth A. Jacobson et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXI. Nomenclature and Classification of Adenosine Receptors - An Update. Pharmacol Rev 2011 63:1-34.

149) Inobe Y., Kugiyama K., Morita E., et al. Role of adenosine in pathogenesis of syndrome X: assessment with coronary hemodynamic measurements and thallium-201 myocardial single-photon emission computed tomography. J Am Coll Cardiol. 1996;28(4):890-896.

150) Shiode N., Kato M., Nikayama K., et al. Effect of adenosine triphosphate on human coronary circulation. Intern Med 1998;37:818-825.

151) Dietrich H.H., Ellsworth M.L., Sprague R.S., et al. Red blood cell regulation of microvascular tone through adenosine triphosphate. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000;278:1294-1298.

152) Burnstock G. Release of vasoactive substances from endothelial cells by shear stress and purinergic mechanosensory transduction. J Anat 1999;194:335-342.

153) Li J., Sinoway L.I. ATP stimulates chemically sensitive and sensitizes mechanically sensitive afferents. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;283:2636-2643.

154) Buckwalter J.B., Hamann J.J., Clifford P.S. Vasoconstriction in active skeletal muscles: a potential role for P2x purinergic receptors? J Appl Physiol 2003;95:953-959.

155) Mathieson J.J., Burnstock G. Purine-mediated relaxation and constriction of isolated rabbit mesenteric artery are not endothelium-dependent. Eur J Pharmacol 1985;118:221-229.

156) Gordon J.L. Extracellular ATP: effects, sources and fate. Biochem J 1986;233:309-319.

157) Nanto S., Kitakaze M., Takano Y., et al. Intracoronary administration of adenosine triphosphate increases myocardial adenosine levels and coronary blood flow in man. Jpn Circ J 1997;61(10):836-842.

158) Taddei S., Pedrinelli R., Salvetti A. Theophylline is an antagonist of adenosine in human forearm arterioles. Am J Hypertens 1991;4:256-259.

159) Mortensen S.P., González-Alonso J., Bune L.T., et al. ATP-induced vasodilation and purinergic receptors in the human leg: roles of nitric oxide, prostaglandins, and adenosine. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009;296(4):1140-1148.

160) Bender S.B., Berwick Z.C., Laughlin M.H., et al. Functional contribution of P2Y1 receptors to the control of coronary blood flow. J Appl Physiol 2011;111(6): 1744-1750.

161) Kardos A., Taylor D.J., Thompson C., et al. Sympathetic denervation of the upper limb improves forearm exercise performance and skeletal muscle bioenergetics. Circulation 2000; 101:2716 -2720.

162) Rosenmeier J.B., Yegutkin G.G., González-Alonso J. Activation of ATP/UTP-selective receptors increases blood flow and blunts sympathetic

vasoconstriction in human skeletal muscle. J Physiol 2008;586(20):4993-5002.

168

163) Kirby B.S., Voyles W.F., Carlson R.E., et al. Graded sympatholytic effect of exogenous ATP on postjunctional alpha-adrenergic vasoconstriction in the human forearm: implications for vascular control in contracting muscle. J Physiol 2008;586(17):4305-4316.

164) McCullough W.T., Collins D.M., Ellsworth M.L. Arteriolar responses to extracellular ATP in striated muscle. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1997;272:1886-1891.

165) Nyberg M., Al-Khazraji B.K., Mortensen S.P., et al. Effect of extraluminal ATP application on vascular tone and blood flow in skeletal muscle: implications for exercise hyperemia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2013;305(3):281-290.

166) Mortensen S.P., González-Alonso J., Nielsen J.J., et al. Muscle interstitial ATP and norepinephrine concentrations in the human leg during exercise and ATP infusion. J Appl Physiol 2009; 107:1757-1762io

167) González-Alonso J., Mortensen S.P., Jeppesen T.D. Haemodynamic responses to exercise, ATP infusion and thigh compression in humans: insight into the role of muscle mechanisms on cardiovascular function. J Physiol 2008;586(9):2405-2417.

168) Dietrich H.H., Horiuchi T., Xiang C., et al. Mechanism of ATP-induced local and conducted vasomotor responses in isolated rat cerebral penetrating arterioles. J Vase Res 2009;46(3):253-264.

169) Mortensen S.P., Nyberg M., Thaning P., et al. Adenosine contributed to blood flow regulation in the exercising human leg by increasing prostaglandin and nitric oxide formation. Hypertension 2009;53:993-999.

170) Jones C.J.H., Kuo L., Davis M.G., et al. Role of nitric oxide in the coronary microvascular responses to adenosine and increased metabolic demand. Circ 1995;91:1807-1813.

171) Ishibashi Y., Duncker J., Zhang J., et al. ATP-sensitive K+-channels, adenosine, and nitric oxide-mediated mechanisms account for coronary vasodilation during exercise. Circ Res 1998;82(3):346-359.

172) Lopez M.G., Silva B.M., Joyner M.J., et al. Ischemic exercise hyperemia in the human forearm: reproducibility and roles of adenosine and nitric oxide. Eur J Appl Physiol 2012;112(6):2065-2072.

173) Dunker D.J., Bache R.J. Regulation of coronary blood flow during exercise. Physiol Rev 2008;88:1009-1086.

174) Lekakis J., Abraham P., Balbarini A., et al. Methods for evaluating endothelial function: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Peripheral Circulation. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2011;18(6):775-789.

175) Naidu O.A., Rajasekhar D., Latheef S.A. Assessment of endothelial function by brachial artery flow mediated dilatation in microvascular disease. Cardiovasc Ultrasound 2011;9:40-45.

176) Ong P., Sivanathan R., Borgulya G., et al. Obesity, inflammation and brachial artery flow-mediated dilatation: therapeutic targets in patients with microvascular angina (cardiac syndrome X). Cardiovasc Drugs Ther 2012;26(3):239-244.

177) Tondi P., Santoliquido A., Di Giorgio A., et al. Endothelial dysfunction as assessed by flow-mediated dilation in patients with cardiac syndrome X: role of inflammation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011; 15(9): 1074-1077.

178) Antonios T.F., Kaski J.C., Hasan K.M., et al. Rarefaction of skin capillaries in patients with angina chest pain and normal coronary arteriograms. Eur Heart J 2001;22:1144-1148.

179) Pasqui A.L., Puccetti L., Di Renzo M., et al. Structural and functional abnormality of systemic microvessels in cardiac syndrome X. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2005;15(l):56-64.

180) Szolcsanyi J. Neuroregulation of cutaneous microcirculation: the shadow of Sir Thomas Lewis.Trends in Pharmacological Science 2013;34(11):59I-592.

181) Pignocchino P., Conte M.R., Scamato S., et al. Study of cutaneous microcirculation using the laser-Doppler method in syndrome X. Cardiologia. 1994;39(3): 193-197.

182) Jadhav S.T., Ferrell W.R., Petrie J.R., et al. Microvascular function, metabolic syndrome, and novel risk factor status in women with cardiac syndrome X. Am J Cardiol. 2006;97(12):1727-1731.

183) Hansell J., Henareh L., Agewall S., et al. Non-invasive assessment of endothelial function - relation between vasodilatory responses in skin microcirculation and brachial artery. Clin Physiol Funct Imaging 2004;24:317-322.

184) Халепо O.B., Молотков O.B., Ешкина С.Jl. Оценка состояния системы микроциркуляции и механизмов регуляции тканевого кровотока у больных при различных вариантах ИБС методом функциональных нагрузочных проб. Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2007;6(3):43-46.

185) Agarwal S.C., Allen J., Murray A., Purcell I.F. Laser Doppler assessment of dermal circulatory changes in people with coronary artery disease. Microvasc Res 2012;84(l):55-59.

186) Strain W.D., Hughes A.D., Mayet J., et al. Attenuated systemic microvascular function in men with coronary artery disease is associated with angina but not explained by atherosclerosis. Microcirculation. 2013;20(7):670-677.

187) Дынник О.Б., Мостовой С.Е., Мишанич О.М. и соавт. Информативность лазерной допплеровской флоуметрии при оценке дисфункции эндотелия у больных с ишемической болезнью сердца и

хронической сердечной недостаточностью. Украинский кардиологический журнал 2008;4:76-81.

188) Meyer M.F., Rose С.J., Hulsmann J.O., et al. Impaired 0.1-Hz vasomotion assessed by laser Doppler anemometry as an early index of peripheral sympathetic neuropathy in diabetes. Microvasc Res. 2003;65(2):88-95.

189) Marzilli M., Merz C.N.B., Boden W.E., et al. Obstructive coronary atherosclerosis and Ischemic heart disease: en elusive link! J Am Coll Cardiol 2012;60(11):951-956.

190) Lockhart C.J., Hamilton P.K., Quinn C.E., et al. End-organ dysfunction and cardiovascular outcomes: the role of the microcirculation. Clin Sci. 2009; 116(3): 175-190.

191) Yamamoto-Suganuma R., Aso Y. Relationship between post-occlusive forearm skin reactive hyperaemia and vascular disease in patients with Type 2 diabetes—a novel index for detecting micro- and macrovascular dysfunction using laser Doppler flowmetry. Diabet Med. 2009;26(l):83-88.

192) IJzerman R.G., de Jongh R.T., Beijk M.A., et al. Individuals at increased coronary heart disease risk are characterized by an impaired microvascular function in skin. Eur J Clin Invest. 2003;33(7):536-542.

193) Holowatz L.A., Thompson-Torgerson C.S., Kenney W.L. The human cutaneous circulation as a model of generalized microvascular function. J Appl Physiol 2008;105(l):370-372.

194) Holowatz L.A., Thompson-Torgerson C.S., Kenney W.L. Altered mechanisms of vasodilation in aged human skin. Exerc Sport Sci Rev. 2007;35(3):119-125.

195) Thompson-Torgerson C.S., Holowatz L.A., Flavahan N.A. Rho kinase-mediated local cold-induced cutaneous vasoconstriction is augmented in aged human skin. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293(l):30-36.

196) Sax F.L., Cannon R.O. 3rd, Hanson C. et al. Impaired forearm vasodilator reserve in patients with microvascular angina. Evidence of a generalized disorder of vascular function? N Engl J Med 1987;317:1366-1370.

197) Bottcher M., Madsen M.M., Refsgaard J., et al. Periferal flow response to transient arterial forearm occlusion does not reflect myocardial perfusion reserve. Circulation 2001; 103:1109-1114.

198) Sutsch G., Hess O.M., Franzeck U.K., et al. Cutaneus and coronary flow reserve inpatients with microvascular angina. JACC 1992;20(l):78-84.

199) Khan F., Patterson D., Belch J.J., et al. Relationship between peripheral and coronary function using laser Doppler imaging and transthoracic echocardiography. Clin Sci 2008; 115(9):295-300.

200) Жмеренецкий К.В., Сиротин Б.З., Белан Н.В., с соавторами. Сравнительная характеристика клинической эффективности и влияния на микроциркуляцию изосорбида 5-мононитрата у больных ИБС и ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Клин фармакол тер 2008;17(3):94-96.

201) Beltrame J.F., Horowitz J.D. Why do nitrates have limited efficacy in coronary microvessels? Editorial to: "Lack of nitrates on exercise stress test results in patients with microvascular angina" by G. Russo et al. Cardiovasc Drugs Ther 2013;27(3): 187-188.

202) Hongo M., Tanenaka H., Uchikawa S., et al. Coronary microvascular response to intracoronary administration of nicorandil. Am J Cardiol 1995;75:246-250.

203) Крупаткин А.И., Сидоров В.В., Федорович А.А., с соавт. Колебательный контур регуляции числа функционирующих капилляров. Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2006;3:54-58.

204) Ubbink D.T., Verhaar Е.Е., Lie Н.К., et al. Effect of beta-blockers on peripheral skin microcirculation in hypertension and peripheral vascular disease. J Vase Surg 2003;38(3):535-540.

205) Sabino B., Lessa M.A., Nascimento A.R., et al. Effects of antihypertensive drugs on capillary rarefaction in spontaneously hypertensive rats: intravital microscopy and histologic analysis. J Cardiovasc Pharmacol 2008;51 (4):402-409.

206) Koltringer P., Langsteger W., Pierer G., et al. Effect of metoprolol on microcirculation and blood viscoelasticity. Acta Med Austriaca 1991 ;18(3):75-77.

207) Chang P.C., Veen S., Krogt J.A., et al. Beta 1-adrenoceptor selectivity of single oral doses of bisoprolol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12(3):317-322.

208) Bernjak A., Clarkson P.B., McClintock P.V., et al. Low-frequency blood flow oscillations in congestive heart failure and after ßl-blockade treatment.Microvasc Res. 2008;76:224-232.

209) Garovic V.D., Joyner M.J., Dietz N.M., et al. Beta(2)-adrenergic receptor polymorphism and nitric oxide-dependent forearm blood flow responses to isoproterenol in humans. J Physiol 2003;546(2):583-589.

210) Kaiser S.E., Sanjuliani A.F., Estato V., et al. Antihypertensive treatment improves microvascular rarefaction and reactivity in low-risk hypertensive individuals. Microcirculation 2013;20(8):703-716.

211) Wenzel R.R., Duthiers N., Noll G., et al. Endothelin and calcium antagonists in the skin microcirculation of patients with coronary artery disease. Circulation 1996;94(3):316-322.

212) Hangai-Hoger N., Tsai A.G., Friesenecker B., et al. Microvascular oxygen delivery and consumption following treatment with verapamil. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;288(4): 1515-1520.

213) Ball C.J., Wilson D.P., Turner S.P., et al. Heterogeneity of L- and T-channels in the vasculature: rationale for the efficacy of combined L- and T-blockade. Hypertension 2009;53(4):654-660.

214) Radice M., Giudici V., Pusineri E., et al. Different effects of acute administration of aminophylline and nitroglycerin on exercise capacity in patients with syndrome X. Am J Cardiol 1996;78(l):88-92.

215) Yoshio H., Shimizu M., Kita Y., et al. Effects of short-term aminophylline administration on cardiac functional reserve in patients with syndrome X. J Am Coll Cardiol 1995;25(7):1547-1551.

216) Elliott P.M., Krzyzowska-Dickinson K., Calvino R., et al. Effect of oral aminophylline in patients with angina and normal coronary arteriograms (cardiac syndrome X). Heart 1997;77(6):523-526.

217) Тыренко B.B. Актуальные вопросы лечения кардиального синдрома Х/В.В. Тыренко, А.С. Свистов, А.Б. Белевитин,- СПб: ВМедА, 2003,- 47 с.

218) Di Franco A., Villano A., Di Monaco A., et al Correlation between coronary microvascular function and angina status in patients with stable microvascular angina. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(3):374-379.

/

a