Влияние температуры на пуринорецептор-опосредуемые сократительные ответы гладкой и сердечной мышц тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Рычков, Алексей Владимирович

• Рычков, Алексей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рычков, Алексей Владимирович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1 Роль Р2 рецепторов в организме.

2.2 Классификация пуринорецепторов.

2.2.1 Р1 (аденозиновые) рецепторы.

2.2.2 Р2 рецепторы.

2.3 Влияние температуры на чувствительность рецепторов.

2.4 Использование гипотермии в медицине.

2.5 Возможности применения агонистов и антагонистов Р2 рецепторов в клинической медицине.

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Объекты исследования.

3.2 Фармакологические эксперименты.

3.2.1 Эксперименты на мочевом пузыре и семявыносящем протоке морских свинок.

3.2.2 Эксперименты на продольной мышце слепой кишки морских свинок.

3.2.3 Эксперименты на изолированном ушке правого предсердия сердца человека.

3.3 Иммуногистохимические исследования.

3.4 Используемые вещества.

3.5 Клиническая характеристика групп больных.

3.6 Статистическая обработка экспериментальных данных.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ.

4.1 Эксперименты на изолированных тканях морских свинок.

4.1.1 Эксперименты на мочевом пузыре морской свинки.

4.1.2 Эксперименты на семявыносящем протоке морской свинки.

4.1.3 Эксперименты на продольной мышце слепой кишки морской свинки.

4.1.4 Эксперименты с PPADS на тканях морских свинок.

4.2 Эксперименты на изолированном ушке правого предсердия сердца человека и результаты клинических наблюдений за пациентами.

4.2.1 Результаты экспериментов в первой группе.

4.2.2 Результаты клинических наблюдений за пациентами первой группы.

4.2.3 Результаты экспериментов во второй группе.

4.2.4 Результаты клинических наблюдений за пациентами во второй группе.

4.2.5 Результаты экспериментов в третьей группе.

4.2.6 Результаты клинических наблюдений за пациентами в третьей группе.

4.2.7 Результаты сравнения данных экспериментов первой и второй групп больных.

4.2.8 Результаты сравнения данных клинических наблюдений больных первой, второй и третьей групп.

4.2.9 Иммуногистохимические исследования ушка правого предсердия сердца человека.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние температуры на пуринорецептор-опосредуемые сократительные ответы гладкой и сердечной мышц»

Актуальность исследования.

Внеклеточные эффекты пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов опосредуются через специальные, чувствительные к ним Р2 рецепторы, наличие которых доказано во многих тканях и органах животных и человека (Burnstock and Kennedy, 1985; Burnstock G., Knight G., 2004; Burnstock G., 2006a). Помимо физиологической роли P2 рецепторов, установлено их участие в ряде патофизиологических реакций: вазоспазм, тромбоз, боль, воспаление (Inoue К., 1996; Spedding М., Williams М., 1996; Jacobson К.A., Jarvis M.F., 1997; Burnstock G., 2006b). Большинство экспериментов по изучению Р2 рецепторов проводятся в физиологических условиях, однако, известно, что изменение некоторых параметров эксперимента может привести к изменению Р2-опосредуемых ответов тканей, например, при изменении рН (King В. et al., 1996).

В клинической медицине для лечения ряда заболеваний часто искусственно создаются условия, отличающиеся от физиологических. В кардиохирургии во время операций на открытом сердце используется метод искусственного кровообращения в режиме гипотермии. Таких операций в мире ежедневно выполняется более двух тысяч. Целью гипотермии является повышение резистентности тканей и органов к ишемии (Тимофеев Н.Н., 1983). С началом искусственного кровообращения кровь подвергается ряду механических и физико-химических воздействий со стороны экстракорпорального контура аппарата искусственного кровообращения, что вызывает травму форменных элементов крови и выход большого количества биологически активных веществ в плазму, в том числе, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, которые в большом количестве содержатся в эритроцитах (Gordon J.L., 1986; Forrester Т., 1990; Ellsworth M.L., 1995). Это ведёт к активации каскада реакций, вызывающих системный воспалительный ответ, а гипотермический режим лишь усугубляет тяжесть реакции, приводя к клинической картине «перфузионного шока» и являясь причиной осложнений или смерти больных в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах (Менынугин И.Н., 1998).

Согласно теории Дж. Бернстока, пуринорецепторы являются наиболее древними в эволюции, и их роль более выражена у простейших и у холоднокровных животных, чем у теплокровных. Однако, возможно, что при создании условий пониженной температуры у теплокровных животных и человека их влияние на физиологические и патофизиологические процессы будет более выражено (Burnstock G., 1972).

Имеются литературные данные об изменении чувствительности некоторых подтипов пуринорецепторов в тканях животных при изменении температуры (Kenneth J., et al., 1985; Hansen Т.Н. et all., 1997; Wiley J.S., 1998; Tominaga M., et all., 2001), однако, нет подобных работ, где в качестве материала были бы использованы ткани человека. Учитывая широкое распространение Р2 рецепторов в тканях млекопитающих и человека, появление лекарственных препаратов, действующих на Р2 рецепторы, использование гипотермии в медицине, актуальным является изучение чувствительности Р2 рецепторов тканей как животных, так и человека в условиях гипотермии.

Целью настоящего исследования было изучение влияния гипотермии на эффективность пуринорецептор-опосредуемых ответов сердечной мышцы человека и гладких мышц морской свинки. Задачи исследования:

1. Оценить изменение Р2Х-рецептор-опосредуемых сокращений мочевого пузыря и семявыносящего протока морской свинки при гипотермии и гипертермии.

2. Оценить изменение Р2У-рецептор-опосредуемых ответов продольной мышцы слепой кишки морской свинки при гипотермии и гипертермии.

3. Провести анализ влияния гипотермии на изменение сократительных ответов изолированного ушка правого предсердия человека, опосредованных Р2 рецепторами у пациентов с дефектом межпредсердной перегородки и больных с ревматическим пороком митрального клапана.

4. Провести анализ антагонистического эффекта пиридоксальфосфат-6азофенил-2',4'-дисульфоновой кислоты при изменении температуры, на изолированных тканях мочевого пузыря, семявыносящего протока, продольной мышцы слепой кишки морской свинки и изолированного ушка правого предсердия человека.

5. Исследовать наличие Р2 рецепторов изолированного ушка правого предсердия сердца человека методом иммуногистохимического анализа. Научная новизна

Впервые установлено, что при понижении температуры среды до 30°С сократительные ответы мочевого пузыря и семявыносящего протока морской свинки, опосредуемые Р2Х-рецепторами, становятся достоверно более сильными, чем при нормальной температуре. При повышении температуры до 42°С эти сократительные ответы либо остаются такими же, как при нормальной температуре, либо несколько повышаются.

Впервые показано, что при понижении температуры среды до 30°С P2Y-рецептор-опосредуемое расслабление продольной мышцы слепой кишки морской свинки, вызванное электрической стимуляцией, достоверно усиливается по сравнению с таковой при нормальной температуре. При повышении температуры среды до 42°С расслабление этой ткани достоверно не отличается от соответствующих значений при нормальной температуре. Как понижение, так и повышение температуры существенно не влияет на P2Y-опосредуемую релаксацию продольной мышцы слепой кишки морской свинки, вызванную экзогенной аденозин-5'-трифосфорной кислотой (АТФ).

В экспериментах на изолированных мышечных препаратах ушка правого предсердия человека впервые установлено, что экзогенные АТФ и уридин-5'-трифосфорная кислота (УТФ), как при нормальной, так и при пониженной температуре, снижают амплитуду сокращений изолированного ушка правого предсердия человека, вызванных электрической стимуляцией. При этом угнетающий эффект АТФ достоверно более выражен в условиях гипотермии, тогда как эффект УТФ остается постоянным при изменении температуры

В экспериментах на изолированных тканях мочевого пузыря, семявыносящего протока, продольной мышцы слепой кишки морской свинки и изолированного ушка правого предсердия человека впервые установлено, что эффективность антагонистического действия пиридоксальфосфат-6-азофенил

2' ,4 '-дисульфоновой кислоты (PPADS) по отношению к Р2Х и Р2У-рецепторам сохраняется при изменениях температуры среды в пределах 30-42°С.

Методом иммуногистохимического анализа впервые установлено наличие нескольких подтипов Р2 рецепторов в ткани ушка правого предсердия человека. Научно-практическая значимость работы

Выявленное нами повышение эффективности Р2-рецептор-опосредованных ответов при пониженной температуре является особенностью, которую важно учитывать при исследовании функциональной активности этих рецепторов. Установленное повышение чувствительности Р2 рецепторов в ушке правого предсердия человека к действию экзогенных агонистов позволяет предполагать большую фармакологическую активность лекарственных препаратов, являющихся пуриновыми нуклеозидами и нуклеотидами, при применении их в условиях гипотермии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Р2Х-рецептор-опосредуемые сокращения мочевого пузыря и семявыносящего протока морской свинки повышаются в ответ на действие эндогенных и экзогенных агонистов при понижении температуры.

2. Р2У-рецептор-опосредуемые ответы продольной мышцы слепой кишки морской свинки повышаются в ответ на действие эндогенных агонистов при понижении температуры.

3. В ушке правого предсердия человека имеются Р2 рецепторы, чувствительность которых к действию экзогенной АТФ повышается в условиях гипотермии.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Рычков, Алексей Владимирович

6. ВЫВОДЫ.

1. Изменение температуры влияет на выраженность механических ответов гладких мышц морской свинки и ушка правого предсердия человека, опосредованных Р2-рецепторами.

2. При понижении температуры до 30°С сократительные ответы мочевого пузыря и семявыносящего протока морской свинки, опосредуемые Р2Х-рецепторами, становятся достоверно более сильными, чем при нормальной температуре. При повышении температуры до 42°С эти сократительные ответы либо остаются такими же, как при нормальной температуре окружающей среды, либо несколько повышаются.

3. При понижении температуры до 30°С Р2У-рецептор-опосредуемая релаксация продольной мышцы слепой кишки морской свинки, вызванная электрической стимуляцией, достоверно усиливается по сравнению с таковой при нормальной температуре. При повышении температуры до 42°С расслабление этой ткани достоверно не отличается от соответствующих значений при нормальной температуре окружающей среды. Как понижение, так и повышение температуры существенно не влияет на Р2У-рецептор-опосредуемую релаксацию продольной мышцы слепой кишки морской свинки, вызванную АТФ.

4. АТФ и УТФ, как при нормальной, так и при пониженной температуре, снижают амплитуду сокращений изолированного ушка правого предсердия человека, вызванных электрической стимуляцией. Депрессивный эффект АТФ достоверно более выражен в условиях гипотермии, тогда как эффект УТФ не изменяется при изменении температуры.

5. АТФ оказывает отрицательный инотропный эффект на сокращения изолированного ушка сердца человека, который реализуется в группе больных без признаков хронической сердечной недостаточности как через

Р2, так и через Р1 рецепторы, а в группе с явлениями хронической сердечной недостаточности - только посредством Р2 рецепторов.

6. На изолированных тканях мочевого пузыря, семявыносящего протока, продольной мышцы слепой кишки морской свинки и изолированного правого ушка сердца человека эффективность антагонистического действия пиридоксальфосфат-6-азофенил-2' ,4' -дисульфоновой кислоты по отношению к Р2Х и Р2У-рецепторам остается постоянной при изменениях температуры окружающей среды в пределах 30-42°С.

7. Иммуногистохимически установлено наличие нескольких подтипов Р2Х-и Р2У-рецепторов в ушке правого предсердия человека; в наибольшей степени в этой ткани выявляются Р2У4 рецепторы.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении лекарственных препаратов больным в состоянии искусственной гипотермии следует учитывать возможность изменения чувствительности рецепторов миокарда и гладкомышечных органов к этим препаратам.

2. При снижении температуры среды Р2-рецептор-опосредуемые ответы тканей к своим агонистам возрастают, что следует учитывать экспериментаторам, изучающим функциональную активность этих рецепторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рычков, Алексей Владимирович, 0 год

1. Андреева Л.М. Временные соотношения электрических и механических проявлений деятельности сердца при гипотермии мозга // В кн.: Материалы конференции по возрастной и экспериментальной кардиологии. Владимир. -1968. -С. 195-198.

2. Бернсток Дж. Пуринергические синапсы и эволюция // Сравнительная фармакология синаптических рецепторов. Л.: Наука, 1977. - С. 26-33.

3. Болл С. Дж., Кемпбелл Р.В.Ф., Френсис Г.С. Международное руководство по сердечной недостаточности // Москва: МЕДИА СФЕРА. 1998. - 96 с.

4. Бондарев Л.С. Влияние некоторых воздействий на осмотическую стойкость эритроцитов // Лечебное дело. 1990. - № 7. - С. 29-31.

5. Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия // М.: Медицина. 1989. - 750 с.

6. Вайнер Э.Н. температурные градиенты сердца и частота пульса при холодовой кардиоплегии // Бюл. эксперим. биол. мед. 1967. - Т. 64. - № 12. - С. 22-24.

7. Волколаков Я.В., Лацис А.Т. Глубокая гипотермия в кардиохирургии детского возраста // М.: Медицина. 1977. - 152 с.

8. Дарбинян Т.М. Гипотермия в хирургии сердца // М.: Медицина. 1964. -235 с.

9. Елисеев В.В. Роль аденозина в регуляции сердечно-сосудистой системы // Хим.-фарм. Журнал. 1987.-№ 8. - С. 910-919.

10. Зиганшин А.У., Зайцев А.П., Шамсутдинов А.Ф. Фармакологическая характеристика Р2-рецепторов в матке человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2002. -Т. 3. С. 298-300.

11. Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е. Перспективы клинического применения средств, воздействующих на рецепторы АТФ Р2-пуринорецепторы // Каз. Мед. Журнал. - 1996. - № 2. - С. 134-136.

12. Зиганшин А.У., Зиганшина JI.E. Фармакология рецепторов АТФ. Москва: ГЭОТАР Медицина. - 1999. - 209 с.

13. Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е., Бернсток Дж. Р2 рецепторы: от теоретического интереса к клиническому значению // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. - Т. 134. - № 9. - С. 280283.

14. Иванов К.П. Механизмы повышенной устойчивости гипотермированных животных к гипоксии // Транспорт и утилизация кислорода к гипотермии. -Киев: Наук. Думка. 1979. - С. 8.

15. Калабухов Н.И. Спячка животных. Харьков. 1956. - 268 с.

16. Кузнецова З.П. Изменения газообмена при однократном и многократном переохлаждении организма кроликов // В кн.: К проблеме острой гипотермии. Москва. 1957. - С. 95-107.

17. Литасова Е.Е., Ломиворотов В.Н., Постнов В.Г. Бесперфузионная углублённая гипотермическая защита // Новосибирск: Наука. 1988. - 204 с.

18. Меныиугин И.Н. Искусственное обращение у детей в условиях ганглионарной блокады и пульсирующего потока. Санкт-Петербург: Специальная литература, 1998. - 127 с.

19. Метелица В.Н., Каминская J1.P., Челухова Е.М. Исследование газообмена при гипотермии // Экспериментальная хирургия. 1956. - № 5. - С. 24-31.

20. Покровский В.М., Малигонов Е.А. К механизму остановки сердца при действии низких температур // В кн.: Материалы научной сессии Кубанского мед. института. Краснодар. 1962. -С. 51.

21. Покровский В.М., Шейх-Заде Ю.Р., Воверейдт В.В. Сердце при гипотермии. Ленинград: Наука, 1984.

22. Прокопьева Е.М. Пределы переохлаждения и выживаемости щенков. В кн.: К проблеме острой гипотермии . Москва. - 1957. - С. 211-219.

23. Проссер Л., Браун Ф. Сравнительная физиология животных. Москва. -1967.-766 с.

24. Ратман В. Осмотическая резистентность эритроцитов при операциях в условиях искусственного кровообращения // Гематология и трансфузиология. 1999. - Т. 44. - № 1. - С. 18-21.

25. Старков П.М. Изменение дыхания, артериального давления и электрической активности сердца при переохлаждении организма // В кн.: К проблеме острой гипотермии. Москва. 1957. - С. 107-114.

26. Старков П.М. К проблеме острой гипотермии // М.: Медгиз. 1957. - 289 с.

27. Тимофеев Н.Н. Искусственный гипобиоз // М.: Медицина. 1983, - 190 с.

28. Тимофеев Н.Н., Прокопьева Л.П. Нейрохимия гипобиоза и пределы криорезистентности организма // Москва: Медицина. 1997. - 206 с.

29. Шейх-Заде Ю.Р. Биоэлектрическая активность сердца кошки при охлаждении его до 0° С. В кн.: Сравнительная кардиология. Ленинград. -1981.-С. 217-219.

30. Шейх-Заде Ю.Р. Влияние концентрации ионов калия на угнетение холодом автоматии сердца кошек // В кн.: 19-ая научная конференция физиологов Юга РСФСР. Нальчик. 1977. - Т. 1. - С. 281-282.

31. Angelakos E., Maher J., Burlington R. Spontaneous cardiac activity at low temperatures in hibernators and nonhibernators // Federat. Proc. 1969. - V. 28. -№3.-P. 1216-1219.

32. Asemu G., Papousek P., Ostadal В., Kolar P. Adaptation to high altitude hypoxia protects the rat heart against ischemia-induced arrhythmias. Involvement of mitochondrial K(ATP) channel // J. Mol. Cell. Cardiol. -1999. -V. 218.-P. 783-788.

33. Badeer H. Effect of hypothermia on oxygen consumption and energy utilisation of the heart // Circulat. Res. 1956. - V. 18. - № 4. - P. 523-526.

34. Benham C.D. ATP-gated channels in vascular smooth muscle cell // ff Ann.N.Y.Acad.Sci. 1990. - V. 603. - P. 274-285.

35. Benham C.D., Tsein R.W. A novel receptor-operated Ca2+-permeable channel activated by ATP in smooth muscle // Nature. 1987. - V. 238. - P. 275-278.

36. Bigelow W.G., Lindsay W., Greenwood W.F. Hypothermia. Its possible role in cardic surgery: in investigation of factors governing survival in dogs, at low body temperature // Ann. Surg. 1950. - V. 132. - № 5. - P. 849-866.

37. Bliar E. Clinical hypothermia. N. Y.: McGreaw-Hill, 1964.

38. Boettge K., Jaeger K.H., Mttenzwei H. Das adenylsauresystem. Neuere ergebnisse und probleme // Arzneim. Fofsch. 1957. - V. 7. - P. 24-59.

39. Bogousslavsky J. Benefit of ADP receptor antagonists in atherothrombotic patients: new evidence // Cerebrovasc. Dis. 2001. - V.l 1. - P. 5-10.

40. Boyer J.L., Downes C.P., Harden Т.К. Kinetics of activation of phospho-lipase С by P2Y-purinergic receptor agonists and guanine nucleotides // J.Biol.Chem. — 1989. V. 264. - P. 884-890.

41. Brown, S.G., Townsend-Nicholson, A., Jacobson, K.A., Burnstock, G. & King, B.F. (2002). Heteromultimeric P2Xi/2 receptors show a novel sensitivity to extracellular pH. J. Pharmacol. Exp. Ther. 300, 673-680.

42. Burnstock G. Distribution and roles of purinoceptor subtypes // NHcleosides and NHcleotides. 1991. - V. 10. - P. 917-930.

43. Burnstock G. Evolution of the autonomic innervation of visceral and cardiovascular systems in vertebrates. // Pharmacological Reviews. 1969. - V. 21.-P. 247-324.

44. Burnstock G. Potential therapeutic targets in the rapidly expanding field of purinergic signalling // Clnincal Medicine. -2002. -V.2. -P.45-53.

45. Burnstock G. Purinergic nervs // Pharmacol. Rev. 1972. - V. 24. - P. 509581.

46. Burnstock G. P2X receptors in sensory neurons // British Journal of Anesthesia. 2000. - V. 84. - P. 476-488.

47. Burnstock G., Wood J.N. Purinergic receptors: their role in nociception and primary afferent neurotranssmition // Curr. Opin. Neurobiol. 1996. - V. 6. - P. 526-532.

48. Burnstock J., Kennedy C. Is there a basis for distinguishing two types of P2 purinoceptors? // General Pharmacology. 1985. - V. 16. - P. 433-440.

49. Burnstock, G. Potential therapeutic targets in the rapidly expanding field of purinergic signaling // Clinical Medicine. 2002. - V. 2. - P. 45-53.

50. Burnstock,G. Cotransmission. // Current Opinion in Pharmacology. 2004. - P. 47-52.

51. Burnstock,G. Introduction: P2 receptors // Current Topics in Medicinal Chemistry. 2004. - V. 4. - P. 793-803.

52. Burnstock,G. Purinergic system // In: Encyclopedic Reference of Molecular Pharmacology Eds S. Offermanns and W. Rosenthal. Springer, Heidelberg/Berlin. 2003. - P.784-790.

53. Chapal J., Hillaire-Buys D., Bertrand G., Pujalte D., Petit P., Loubatieres-Mariani M.M. Comparative effects of adenine-5'-triphosphate and relate analogues on insulin secretion from the rat pancreas // Fundam. Clin. Pharmacol. 1997.-V. 11.-P. 537-545.

54. Churchill P.C., Ellis V. R. Pharmacological characterization of the renovascular P2 purinergic receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. - V. 265.-P. 334-338.

55. Collis M.G., Hourani S.M.O. Adenosine receptor subtypes // Trends in Pharmacological Science. 1993. -V. 14. - P. 360-366.

56. Cronstein B.N., Bouna M.G., Becker B.F. Purinergic mechanisms in inflammation //Drug. Dev. Res. 1996. - V. 39. - P. 426-435.

57. Cunha R.A., Brendel P., Zimmermann H., Ribeiro J.A. Immunologically distinct isoforms of ecto-5'-nucleotidase in nerve terminals of different areas of the rat hippocampus // J. Neurochem. -2000. V. 74. - P.334-338.

58. Dixon C.J. Bowler W.B., Fleetwood P., Ginty A.F., Gallagher J.A., Carron J.A. Extracellular nucleotides stimulate proliferation in MCF-7 breast cancer cells via P2-purinoceptors // Brit. J. Cancer. 1997. - V. 75. - P. 34-39.

59. Drury A.N., Szent-Gyorgyi A. The physiological activity of adenine compounds with special reference to their action upon the mammalian heart // J. Physiol. 1929.-V. 68. - P. 213-237.

60. Ellsworth M.L., Forrester Т., Ellis C.G., Dietrich H.H. The erythrocyte as a regulator of vascular tone // Am. J. Phisiol. 1995. - V. 269. - P. 2155-2161.

61. Foresta C., Rossato M., Di Virgilio F. Extracellular ATP is a trigger for the acrosome reaction inhuman spermatozoa // J. Biol. Chem. 1992. - V. 267. P.19443-19447.

62. Forrester Т. Release ATP from heart: Presentation of a release model using human erythrocyte. // Ann. NY Acad. Sci. 1990. - V. 603. - P. 335-352.

63. Freissmuth M., Shutz W., binder M.E. Interactions of the bovine brain Al -adenosine receptor with recombinant G protein a-submits. Selectivity for rGia-3. // Journal of Biological Chemistry. 1991. - V. 266. - P. 17778-17783.

64. Gao Z., Kehoe V., Xing J., Sinoway L., Li J. Temperature modulates P2X receptor-mediated cardiovascular responses to muscle afferent activations // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. - V. 291(3). - P. 1255-1261.

65. Geirson G., Lindstrom S., Fall M. The bladder cooling reflex in man -characteristics and sensitivity to temperature // Br. J. Urol. 1993. - P. 675-680.

66. Gillespie J.H. The biological significance of the linkages in adenosine triphosphoric acid // Journal of Pharmacology (London). 1933. - V. 80. - P. 345-349.

67. Gilman A. G-proteins: transducers of receptor-generated signals // Ann. Rev. Biochem.- 1987.-V. 56.-P. 615-649.

68. Gollan F.P., Bloo S.P., Shuman H. Exclusion of heart and lungs from circulation in hypothermic closed chest dog by means of pump-oxygenator // J. appl. Physiol. 1952. - V. 5. - P. 180-190.

69. Gomaa A.A. Characteristics of analgesia induced by adenosine triphosphate // Pharmacol. Toxicol. 1987.-V. 61.-P. 199-202.

70. Gordon J.L. Extracellular ATP: effect, sources and fate // Biochem. J. 1986. -V. 233.-P. 309-319.

71. Gordon J.L. Extracellular ATP: effect, sourses and fate // Biochem. J. 1986. -V. 233.-P. 309-313.

72. Gott V. Elective cardiac arrest // In: Congenital heart disease. New York. -1962.-P. 155-160.

73. Green H.N., Stoner H.B. The effect of purine derivatives on the cardiovascular system // Biological Actions of the Adenine Nucleotides. London: H.K.Lewis and Co, 1950.-P. 65-103.

74. Hakim T.S. Ferrario L., Freedman J.C., Carlin R.E., Camporesi E.M. Segmental pulmonary vascular responses to ATP in rat lungs: role of nitric oxide // J. Appl. Physiol. 1997. - V. 82. - P. 852-858.

75. Hansen T.N., Brockbank K.G. Increased platelet aggregation due to chilling to 20 degrees С is not related to increased sensitivity to agonists. // Transfusion. -1997. V. 37(7). - P. 696-702.

76. Hoyle C.H.V. Transmission: Purines // Autonomic neuroejfector mechanism / Eds. G. Burnstock, C.H.V. Hoyle. -Chur: Harwood Academic Publishers^l992. -P. 367-407.

77. Inoue K., Koizumi S., Ueno S. Implications of ATP receptors in brain functions //Prog. Neurobiol. 1996 - V. 50. - P. 483-492.

78. Jacobsen E.J. McCall J.M. Acute ischemic and traumatic injury to the CNS // Ann. Rep. Med. Chem. 1990. - V. 25. - P. 31-40.

79. Jacobson K.A., Jarvis M.F. // Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics.-New-York: Wiley-Liss Inc., 1997.

80. Jacobson K.A., Jarvis M.F., Williams M. Purine and pirimidine (P2) receptors as drug target // Journal of Medical Chemistry. 2002. - V. 45. - P. 4057-4093.

81. Janssens R., Boeynaems J.M. Effects of extracellular nucleotides and nucleosides on prostate carcinoma cells // Br. J. Pharmacol. 2001. - V. 132. - P. 536-546.

82. Jeffs R.A., Cooper C.L., Harden Т.К. Solubilisation of a guanine nucleotide-sensitive from of the P2Y-purinergic receptor // Mol.Pharmacol. 1991. - V. 40. -P. 85-92.

83. Kenneth J. Broadley, Shelley Broome, David M. Paton Hypotermia-induced supersensivity to adenosine for responses mediated via Arreceptors, but not A2-receptors. // Br. J. Pharmac. 1985. - V. 94. - P. 407-415.

84. Khakh B.S., Barnard E.A., Burnstock G., Kennedy C., King B.F., North R.A., Seguela P., Voigt M., Humphrey P.P.A. P2X receptors // The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification. London: IUPHAR Media, 2001. - P. 290-305.

85. King B.P., Townsend-Nicholson A, Burnstock G. Metabotropic receptors for ATP and UTP: Exploring the correspondence between native and recombinant nucleotide receptors // Trends in Pharmacological Science. 1998. - V. 19. - P. 506-514.

86. Konduri G.G., Mital S., Gervasio C.T., Rotta A.T., Forman K. Purine nucleotides contribute to pulmonary vasodilation caused by birth-related stimuli in the bovine fetus // Am. J. Physiol. 1997. - V. 272. - P. 2377-2384.

87. Linden J., Jacobson K.A., Hutshins C., Williams M. Adenosine receptors // Handbook of receptors and channels / Ed. S.J. Peroutka. Boca Raton: CRC Press, 1994.-P. 29-44.

88. Lorenzen A., Schwabe U. PI Receptors // Handbook of Pharmacology: Purinergic and Pyrimidinergic Signaling. Eds.M.P.Abbracchio, M.Williams. -Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 2001.-V. 151(1).-P. 19-45.

89. Massett M.P., Lewis S.J., Kregel K.C. Effect of heating on the hemodynamic responses to vasoactive agents // Am. J. Physiol. 1998 - V. 275(3 Pt 2). - P. 844-853.

90. Munshi R., Pang I-H., Sternweis P.C., Linden J. Aj adenosine receptors of the bovine brain couple to guanine nucleotide-binding proteins Gn, Gj2, and Go // Journal of Biological Chemistry. 1991. - V. 266. - P. 22285-22289.

91. Mustafa S.M., Pilcher C.W., Williams K.I. Cooling-induced contraction in ovine airways smooth muscle // Pharmacol. Res. 1999. - V. 39(2). - P. 113-123.

92. Nishimaru K., Sekine Т., Tanaka Y., Tanaka H., Shigenobu K. Temperature sensitive effects of alpha-adrenergic stimulation in mouse ventricular myocardia. // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 1999. - V. 104(2). - P. 173-80.

93. Okutani R., Philbin D.M., Rosow C.E., Koski G., Schneider R.C. Effect of hypothermic hemodilutional cardiopulmonary bypass on plasma sufentanil and catecholamine concentrations in humans // Anesth. Analg. 1988. - V. 67. - P. 667-670.

94. Padilla J., Garcia-Villalon A.L., Fernandez N., Monge L., Gomez В., Dieguez G. Effects of hyperthermia on contraction and dilatation of rabbit femoral arteries // J. Appl. Physiol. 1998. - V. 85(6). - P. 2205-2212.

95. Paller M.S., Schnaith E.J., Rosenberg M.E. Purinergic receptors mediate cell proliferation by adenosine triphosphate // J. Lab. Clin. Med. 1998. - V. 131.-P. 174-183.

96. Palmer T.M., Stiles G.L. Adenosine receptors // Neuropharmacology. 1995. -V. 34.-P. 683-694.

97. Реагсе В., Murphy S., Jeremy J., Morrow C., Dandonna P., ATP-evoked Ca2+-mobilisation and prostanoid release from astrocytes: P2-purinergic receptors linked to phosphoinositide hydrolysis // J. Neurochem. 1989. - V. 52. - P. 971977.

98. Ralevic V. P2 receptors in blood vessels // Cardiovascular biology of purines. -Kluwer Academic Publishers. 1998. - P. 206-224.

99. Ralevic V., Burnstock G. Involvement of purinergic signalling in cardiovascular diseases // Drug News & Perspectives. 2003. - V. 16. - P. 133-140.

100. Ralevic,V. and Burnstock,G. (2003). Involvement of purinergic signalling in cardiovascular diseases. Drug News & Perspectives 16, 133-140.

101. Rapaport E. Anticancer activities of adenine nucleotides in tumor bearing hosts //Drug Dev. Res. 1993. - V. 28. - P. 428-431.

102. Rapaport E., Fontaine J. Generation of extracellular ATP in blood and its mediated inhibition of host weight loss in tumor-bearing mice // Biochem. Pharmacol. 1989. - V. 38. - P. 4261-4266.1. Л 1

103. Reimer W.J.,Dixon S.J. Extracellular nucleotides elevate Ca .i in rat osteoblastic cells by interaction with two receptor subtypes // Am. J. Physiol. -1992.-V. 263.-P. 1040-1048.

104. Richards F.A. The effect of adenylic acid and adenosine on the human heart and blood vessels // Journal of Physiology/ 1934. - V. 81. - P.10.

105. Rongen G.A., Floras J.S., Lenders J.W., Thien Т., Smits P. Cardiovascular pharmacology of purines // Clin. Sci. -1997. -V. 92. P. 13-14.

106. Roscher R„ Arlock P., Sjoberg Т., Steen S. Effects of dopamine on porcine myocardial action potentials and contractions at 37 degrees С and 32 degrees С // Acta Anaesthesiol Scand. 2001. - V. 45(4). - P. 421-426.

107. Rubino A., Burnstock G. Evidence for a P2-purinoceptor mediating vasoconstriction by UTP, ATP and related nucleotides in the isolated pulmonary vascular bed of the rat // Br. J. Pharmacol. 1996. -V. 118. - P. 1415-1420.

108. Spedding M., Williams M. // Drug Dev. Res. 1996. - V. 39. - P. 436-441.

109. Stephen C., Dent S., Hall K., Smith W. Physiologic reactions during profound hypothermia with cardioplegia // Anesthesiology. — 1961. V. 22. - № 6. - P. 873-881.

110. Svenningsson P., Le Moine C., Fisone G., Fredholm B. Distribution, biochemistry and function of striatal adenosine A2A receptors // Prog. Neurobiol. -1999. V. 59. - P. 355-396.

111. Tominaga M., Wada M., Masu M. Potentiation of capsaicin receptor activity by metabotropic ATP receptors as a possible mechanism for ATP-evoked pain and hyperalgesia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - V. 98(12). - P. 6951-6956.

112. Van Galen P.J., Stiles G.L., Michaels G., Jacobson K.A. Adenosine Aj and A2 receptors: structure-function relationships // Medical Research Review. 1992. -V. 12.-P. 423-471.

113. Vander Kooy D., Dubyak G.R., Moore R.M., Moore J.J. Adenosine triphosphate activates the phospholipase С cascade system in human amnion cells without increasing prostaglandin production // Endocrinology. 1989. -V. 124. P. 2005-2012.

114. Vassort G. Adenosine 5'-triphosphate: a P2-purinergic agonist in the myocardium // Physiol. Rev. -2001. -V. 81. -P. 767-806.

115. Wiley J.S., Gargett C.E., Zhang W., Snook M.B., Jamieson G.P. Partial agonists and antagonists reveal a second permeability state of human lymphocyte P2Z/P2X7 channel // Am. J. Physiol. 1998. - V. 275(5 Pt 1). - P. 1224-1231.

116. Williams R.G., Broadley K. J. Responses mediated via pi, but not p2-adrenoreceptors, exhibit hypothermia-induced supersensitivity // Life Sci., -1982.-V. 36.-P. 2977-2983.

117. Ziganshin A.U., Kamaliev R.R., Grishun S.N., Ziganshina L.E., Zefirov A.L., Burnstock G. The influence of hypothermia on frog skeletal muscle // European Journal of Pharmacology. 2005. - V. 209. - P. 187-193.

118. Ziganshin A.U., Rychkov,A.V., Ziganshina,L.E. and Burnstock,G. Temperature-dependency of P2 receptor-mediated responses // European Journal of Pharmacology. 2002. - V. 456. - P. 107-114.

119. Ziganshin A.U., Ziganshina,L.E. and Burnstock,G. P2 receptors: theoretical background for the use in clinical practice. (In Russian) // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2002. - V. 134. - P. 313-317.