Роль \Na#32#1-адренорецепторов и имидазолиновых I#31#1-рецепторов в периферических эффектах моксонидина и агматина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Козаева, Лариса Петровна

• Козаева, Лариса Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Козаева, Лариса Петровна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1. Антигипертензивные средства центрального действия.

2. Рецепторы к антигипертензивным препаратам центрального действия.

2.1 .аг-Адренорецепторы.

2.2.Имидазолиновые рецепторы.

3. Агматин - эндогенный лиганд имидазолиновых рецепторов.

3.1.Распределение, биосинтез, высвобождение и инактивация агматина в мозге.

3.2.Возможная нейромедиаторная роль агматина в центральной нервной системе.

3.3.Фармакологические свойства агматина.

3.4.Фармакологические эффекты агматина.

4. Влияние гипотензивных средств центрального действия на рецепторы в ЦНС и на периферии; участие а2-адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов.

4.1.Влияние на рецепторы в ЦНС.

4.2.Влияние на рецепторы периферических тканей.

5. Моксонидин: гипотензивный препарат центрального действия второго поколения.

5.1.Фармако динамика и фармакокинетика моксонидина.

5.2. Рецепторная специфичность моксонидина.

5.3.Механизмы антигипертензивного действия моксонидина.

5.4.Роль аг-адренорецепторов и имидазолиновых Ь-рецепторов в реализации эффектов моксонидина.

5.5.Побочные эффекты моксонидина.

Глава II. Материалы и методы исследования.

1. Материалы.

2. Объекты исследования.

3. Методы исследования.

3.1 .Опыты на изолированных органах.

3.1.1. Методика работы на изолированной подвздошной кишке морской свинки.

3.1.2. Методика работы на изолированном семявыносящем протоке крысы.

3.1.3. Методика работы на изолированной толстой кишке мышей.

3.2.Опыты in vivo.

3.2.1. Метод оценки пропульсивной активности кишечника.

3.2.2. Метод оценки антиноцицептивной активности по тесту : корчей.

4. Расчеты и статистическая обработка результатов.

Глава III. Результаты исследования.

1. Модели изолированных органов.

1.1.Влияние на изолированную подвздошную кишку морской свинки.

1.2.Влияние на изолированный семявыносящий проток крысы.

1.3.Влияние на изолированную толстую кишку мышей.

2. Исследования in vivo.

2.1 .Влияние веществ на пропульсивную активность кишечника.

2.2. Антиноцицептивной активность веществ по тесту корчей.

3. Исследования с использованием агматина.

Глава IV. Обсуждение результатов.

1. Модели изолированных органов.

1.1.Влияние моксонидина на подвздошную кишку морской свинки.

1.2.Влияние моксонидина на семявыносящий проток крысы.

1.3.Влияние моксонидина на толстую кишку мышей.

2. Исследования in vivo.

2.1 .Влияние моксонидина на пропульсивную активность кишечника. 101 2.2. Действие моксонидина при висцеральной боли.

3. Исследование некоторых фармакологических свойств агматина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль \Na#32#1-адренорецепторов и имидазолиновых I#31#1-рецепторов в периферических эффектах моксонидина и агматина»

Актуальность проблемы

Хотя этиология эссенциальной гипертонии до сих пор остается не ясной, общепризнанно, что существенную роль в развитии артериальной гипертензии (АГ) играет активация симпатической нервной системы (Julius, 1995; Palatini and Julius, 1997a; Esler and Kaye, 1998; Esler at al., 2003, Schlaich et al., 2003; Kaye et al., 2004).

Среди терапевтических подходов, направленных на снижение симпатической активности, особый интерес представляет применение лекарственных средств, угнетающих центры симпатической нервной системы. Однако использование препаратов данной направленности действия (клонидин, а-метилдофа, гуанфацин, гуанабенз) ограничено из-за выраженности их побочных эффектов (седативный эффект, сухость во рту, феномен отмены). Ранее считали, что антигипертензивный эффект веществ центрального действия связан только со стимуляцией аг-адренорецепторов мозга (Timmermans et al, 1981; Van Zwieten et al., 1984a, 1984b; De Sarro et al., 1987). Однако препарат новой генерации - моксонидин (агонист имидазолиновых 1грецепторов с относительно невысоким аффинитетом к а2-адренорецепторам), обладая выраженным антигипертензивным действием, в значительно меньшей степени проявляет указанные побочные эффекты (Planitz, 1987; Reid et al., 1995; Webster and Koch 1996; Stanton and Reid, 2002). В настоящее время агонисты имидазолиновых Ij-рецепторов являются препаратами первой линии антигипертензивной терапии (Чазова И.Е., 2002). Считают, что антигипертензивное действие этих веществ реализуется через имидазолиновые Ij-рецепторы ростральной вентролатералыюй зоны продолговатого мозга (RVLM) (Ernsberger et al., 1987, 1990b, 1997; Ernsberger and Haxniu, 1997; Pichard and Graham, 2000; Serban et al., 2000; Head et al., 2001; Head and Burke, 2003; Parkin, et al., 2003). Выделен и активно изучается эндогенный лиганд имидазолиновых рецепторов - агматин, представляющий собой декарбоксилированный аргинин (Li et al., 1994).

Имидазолиновые Ii-рецепторы и аг-адренорецепторы широко представлены не только в ЦНС, но и в периферических органах и тканях. Поэтому моксонидин кроме центрального гипотензивного действия может вызывать и периферические эффекты. Периферическое действие моксонидина может быть связано с влиянием как на имидазолиновые рецепторы и так и на аг-адренорецепторы. Исследования в этой области малочисленны, но представляют интерес из-за перспективности использования агонистов имидазолиновых рецепторов в клинике. При этом целесообразно исследование действия моксонидина не только in vivo, но и на моделях изолированных органов. При оценке действия лекарственных веществ на изолированные органы исключаются такие факторы как распределение, превращение, депонирование, выведение веществ. Кроме того, в экспериментах на изолированных органах можно создавать строго определенную концентрацию исследуемых веществ, что позволяет проводить точную количественную оценку их влияния на рецепторы (Shild, 1957; Ariens, 1957; van Rossum, 1963). На изолированных органах можно выяснить характер взаимодействия агонистов и антагонистов, что имеет существенное значение для уточнения спектра рецепторного действия веществ.

Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным изучение периферических эффектов моксонидина и агматина, их влияния на различные медиаторные механизмы на моделях изолированных органов и в экспериментах in vivo, а также определение рецепторного спектра действия веществ (роль ос2-адренорецепторов и имидазолиновых Ii-рецепторов). Такие исследования позволяют расширить возможности направленного терапевтического применения мосонидина и выявить возможные периферические эффекты эндогенного лиганда имидазолиновых рецепторов -агматина.

Цель исследования:

Исследовать участие имидазолиновых Ь-рецепторов и а2-адренорецепторов в реализации периферических эффектов моксонидина и агматина на моделях изолированных органов с различными медиаторными механизмами и в экспериментах in vivo.

Задачи исследования:

1. Исследование влияния моксонидина на сократительную активность: подвздошной кишки морской свинки (ГТКМС) при электрической стимуляции - холинергическая медиация, семявыносящего протока крысы (СПК) при электрической стимуляции - адренергическая медиация, толстой кишки мыши (ТКМ) - простагландиновые механизмы сокращений; оценка участия имидазолиновых Ь-рецепторов и а.2~ адренорецепторов.

2. Исследование действия моксонидина на пропульсивную активность желудочно-кишечного тракта in vivo.

3. Исследование действия моксонидина при висцеральной боли in vivo с использованием теста "корчей".

4. Изучение некоторых эффектов агматина на моделях изолированных органов и в экспериментах in vivo.

Новизна работы

Впервые в комплексном исследовании на моделях изолированных органов и на целом организме проведено изучение периферических эффектов моксонидина. Показано, что моксонидин на моделях ПКМС И СПК угнетает выделение медиаторов (ацетилхолина и норадреналина), вызываемое электрической стимуляцией. Действие моксонидина на подвздошную кишку морской свинки реализуется через аг-адренорецепторы и имидазолиновые

Ii-рецепторы, тогда как на семявыносящем протоке крысы моксонидин взаимодействует преимущественно с а2-адренорецепторами. На модели толстой кишки мыши моксонидин стимулирует синтез простагландинов, действуя на (Х2-адренорецепторы. Обнаружено, что моксонидин оказывает антиноцицептивное действие при висцеральной боли и угнетает моторику желудочно-кишечного тракта у мышей. Агматин в высоких концентрациях угнетает сокращения подвздошной кишки морской свинки и семявыносящего протока крысы, но не действует на толстую кишку мышей. Агматин на моделях изолированных органов не модулирует эффекты клонидина, моксонидина, даларгина, серотонина и гистамина; не оказывает антиноцицептивного действия у мышей in vivo, но стимулирует у них моторику желудочно-кишечного тракта.

Научно-практическое значение Полученные данные дополняют и уточняют механизмы действия моксонидина и позволяют предположить связь его побочных эффектов с влиянием на периферические рецепторы, что может быть учтено для рекомендаций к применению препарата в клинике. В перспективе исследования подобного рода могут способствовать расширению показаний к применению препарата. Экспериментальная модель изолированной подвздошной кишки морской свинки может быть рекомендована для фармакологического тестирования агонистов имидазолиновых рецепторов. Кроме того, данные настоящей работы дополняют сведения об особенностях адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов различных органов, что, в конечном счете, открывает возможность направленного воздействия на эти органы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Козаева, Лариса Петровна

выводы

1. В экспериментах на изолированной подвздошной кишке морской свинки моксонидин вызывает угнетение выделения ацетилхолина, обусловленное воздействием на имидазолиновые Ii-рецепторы и а2-адренорецепторы.

2. Моксонидин вызывает угнетение высвобождения норадреналина на модели изолированного семявыносящего протока крысы, которое реализуется через а2-адренорецепторы.

3. Моксонидин вызывает сокращения изолированной толстой кишки мышей, стимулируя синтез простагландинов. Действие моксонидина реализуется преимущественно через а2-адренорецепторы.

4. На модели висцеральной боли у мышей моксонидин при подкожном введении оказывает антиноцицептивное действие. Действие моксонидина реализуется, по-видимому, через а2-адренорецепторы. Агматин на этой модели не вызывает антиноцицептивного эффекта.

5. Моксонидин при внутрибрюшинном введении вызывает у мышей угнетение пропульсивной активности желудочно-кишечного тракта, обусловленное действием преимущественно на а2-адренорецепторы. Агматин на этой модели (в дозе 10 мг/кг) стимулирует пропульсивную активность желудочно-кишечного тракта.

6. На моделях изолированных органов не выявлено модулирующего влияния агматина на периферические эффекты гистамина, серотонина, клонидина моксонидина и даларгина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Артериальная гипертензия встречается у 15-25% взрослого населения (Abrams et al.,1995). Распространенность АГ увеличивается с возрастом и у лиц старше 60 лет ее частота превышает 50%. По данным ГНИЦПМ Минздрава РФ, распространенность АГ в России в 1992-1999гг. составляла 39,2% среди мужчин и 41, 1% среди женщин. АГ является фактором риска развития таких сердечно-сосудистых заболеваний как инсульт, ишемическая болезнь сердца. У пациентов с АГ выявлено повышение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 2-5 раза (Abrams et al.,1995). Поэтому выработка тактики лечения АГ является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии.

В «Рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии», разработанных экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и принятых на II Национальном конгрессе кардиологов в 2001 году, агонисты имидазолиновых рецепторов первого типа были включены в группу препаратов первой линии антигипертензивной терапии (Чазова И.Е., 2002).

Моксонидин является наиболее популярным представителем данного класса антигипертензивных препаратов. Прямым показанием к применению моксонидина является «метоболический синдром X» (мягкая артериальная гипертензия, снижение толерантности к глюкозе или бессимптомный сахарный диабет, резистентность к инсулину) (Неберидзе Д.В. и соавт., 1999; Ольбинская Л.И. и соавт., 1998; Ольбинская Л.И. и Боченков Ю.В., 1999; Аничков Д.А. и Шостак Н.А. 2004; Lumb et al., 2004) и артериальная гипертензия у больных с сахарным диабетом II типа (Трусов В.В. и Аксенов К.В., 2002; 2003). Благоприятное действие моксонидина в данном случае обусловлено не только влиянием на центральные имидазолиновые рецепторы в RVLM, но и на периферические имидазолиновые рецепторы поджелудочной железы. Кроме того, показано, что моксонидин, взаимодействуя с периферическими рецепторами, может вызывать снижение уровня микроальбуминурии (Strojek et al., 2001, Fauel et al., 1999, Bauduceau et al., 2000, Krespi et al., 1998), дозозависимый диурез, натрийурез и калийурез (Mukaddam-Daher and Gudkovska, 2000; El-Ayoubi et al., 2003). Поскольку все эти эффекты обусловлены влиянием на периферические рецепторы, то нам представлялось безусловно интересным исследование рецепторного спектра действия моксонидина в различных периферических органах, а также влияние его на различные медиаторные механизмы. Исследования подобного рода позволяют расширить возможности направленного терапевтического применения препарата. В настоящее время активно изучаются свойства выделенного из мозга млекопитающих эндогенного лиганда имидазолиновых рецепторов - агматина (Li et al., 1994), который представляет собой декарбоксилированный аргинин.

В связи с этим в данной работе исследовали влияние моксонидина и агматина на сокращения изолированной подвздошной и толстой кишки, семявыносящего протока экспериментальных животных, обусловленных разными медиаторными механизмами и оценивали рецепторный спектр действия веществ. Кроме того, изучали влияние моксонидина и агматина на пропульспвную активность кишечника и антиноцицептивное действие в экспериментах in vivo.

Результаты нашей работы показали, что моксонидин на модели изолированной подвздошной кишки морской свинки угнетает выделение ацетилхолина, вызываемое электрической стимуляцией. Действие моксонидина реализуется как через аг-адренорецепторы, так и I]-имидазолиновые рецепторы. Это положение согласуется с данными по влиянию моксонидина на рецепторы в центральной нервной системе (Ernsberger et al., 1990; Feldman et al., 1990; Gomez et al., 1991; Tibirica et al., 1991a; Mayorov et al., 1993; Haxhiu et al., 1994; Tolentino-Silva et al., 2000; Хохповой O.H. и соавт., 2001a) и не противоречит предположению (Head et al. 1998b. 1999; Schafer et al., 2003) о том, что активация имидазолиновых

Ill

Ii-рецепторов является следствием стимуляции a адренорецепторов. Результаты исследования на изолированной подвздошной кишке морской свинки позволяют рекомендовать данную экспериментальную модель для фармакологического тестирования агонистов имидазолиновых рецепторов. В отличие от модели ПКМС действие моксонидина на препарат изолированного семявыносящего протока крысы и толстой кишки мышей реализуется преимущественно через а2-адренорецепторы. Это подтверждается практически одинаковыми эффектами клонидина и моксонидина и данными литературы по действию клонидина на эти тест-объекты. Однако механизмы эффектов моксонидина на этих препаратах разные: на модели СПК моксонидин опосредованно через а2-адренорецепторы вызывает угнетение высвобождения норадреналина (высвобождение медиатора вызывалось электрической стимуляцией), а на модели ТКМ моксонидин опосредованно через аг-адренорецепторы стимулирует синтез простагландинов, возможно, повышая активность фосфолипазы и высвобождая арахидоновую кислоту из мембран (Griffiths and Moore, 1982). В экспериментах in vivo моксонидин, как и клонидин, оказывал угнетающее действие на транзит пищи по желудочно-кишечному тракту у мышей (на пропульсивную активность кишечника). Моксонидин также оказывал достаточно выраженное антиноцицептивное действие при висцеральной боли у мышей. Участие в этих эффектах имидазолиновых рецепторов остается неясным.

Результаты наших экспериментов по исследованию некоторых фармакологических свойств эндогенного лиганда имидазолиновых рецепторов агматина показали, что агматин в опытах на изолированных органах был эффективен только в высоких концентрациях на моделях ПКМС и СПК, однако спектр рецепторного действия агматина остается неопределенным из-за низкой чувствительности рецепторов данных тест-объектов к влиянию лиганда. На модели ТКМ агматин оказался неэффективным. Агматин не оказывал модулирующего действия на эффекты клонидина, моксонидина, даларгина, гистамина и серотонина. В опытах in vivo агматин в дозе 10 мг/кг оказывал некоторое стимулирующее действие на пропульсивную активность кишечника мышей. Антиноцицептивного действия у агматина на модели висцеральной боли у мышей не выявлено.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Козаева, Лариса Петровна, 2005 год

1. Алмазов И.И., Аронов Д.М., Атьков О.Ю. (1992) Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. Под ред. Чазова Е.И. В 4 т. Т.1. Москва. «Медицина». 496 с.

2. Балякина Е.В., Патрушева И.О., Рынскова Е.Е., Юренев А.П. (1998) Опыт применения агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина у больных гипертонической болезнью (собственное наблюдение). Тер. Арх. 1: 15-19.

3. Блаттнер Р., Классен X., Денерт X., Дегинг X. (1983) Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц. Руководство для фармакологов. Москва. «Мир». 208 с.

4. Кундузова О.Р., Мурашев А.Н., Медведева Н.А., Медведев О.С. (1997) Сравнительный анализ эффектов препаратов группы клонидина в зависимости от методов регистрации артериального давления. Эксперим. Клин. Фармакол. 60(6): 10-12.

5. Неберидзе Д.В., Бритов А.Н., Апарина Т.В. и др., 2002 Моксонидин -современный препарат выбора при артериальной гипертонии и метаболических нарушениях. Кардиология. 1: 43-46.

6. Ольбинская Л.И., Боченков Ю.В., Алексеева И.Л. (1998) Агонисты имидазолиновых рецепторов в практике лечения гипертонической болезни. Терапевтический архив. 2: 86-88.

7. Ольбинская Л.И. и Боченков Ю.В. 1999 Агонисты имидазолиновых рецепторов (лекция) Эксперим. Клин. Фармакол. 62(2): 68-72.

8. Трусов В.В. и Аксенов К.В. (2002) Физиотенз новое направление втерапии артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом типа

9. Артериальная гипертензия. 8(4): 125-127.

10. Трусов В.В. и Аксенов К.В. (2003) Влияние агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина на микроциркуляцию и почечную функцию у больных с гипертензией и сахарным диабетом II типа. Кардиология. 43(9): 44-52.

11. Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Лаврова JT.H. Медведев О.С. (2001) Влияние моксонидина на кардиохронотропные механизмы регуляции у гипертензивных крыс SHR-SP. Эксперим. Клин. Фармакол. 64(1): 4245.

12. Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Медведев О.С. (2001b) Участие центральных и периферических Ii-имидазолиновых и а2-адренорецепторов в реализации гемодинамических эффектов моксонидина. Эксперим. Клин. Фармакол. 64(6): 23-26,

13. Чазова И.Е. (2002) Агонисты имидазолиновых рецепторов -препараты первого ряда в лечении артериальной гипертензи. Артериальная гипертензия. 8(4): 144-147.

14. Abe К., Abe Y. and H.Saito (2000) Agmatine supresses oxide production in microglia. Brain Res. 872: 141-148.

15. Abrams W.B., Beers M.N., Berkovv R. (1995) The Merck Manual of Geriatrics (ed.) USA. 494-515.

16. Aggarwal A., Esler M.D., Socratous F. and Kaye D.M. (2001) Evidence for functional presynaptic alpha(2)-adrenoceptors and their down-regulation in human heart failure. J.Am.Coll.Cardiol. 37(5):1246-1251.

17. Akers W.S., Shah S.K., Flynn J.D. and Apparsundaram S. (2004) Effect of clonidine on cardiac norepinephrine spillover in isolated rat heart. J Cardiovasc Pharmacol, 43(6): 830-838.

18. Allen A.M., Guyenet P.O. (1993) a2-Adrenoceptor-mediated inhibition of bulbospinal barosensitive cells of rostral medulla. Am. J. Physiol. 256 (Regulatory Integrative Сотр. Physiol. 34): R1065-R1075.

19. Ally A. (1997) Cardiovascular effects of central administration of clonidine in conscious cats. Brain Res. 761(2): 283-289.

20. Ally A. (1998a) Cardiovascular effects of intravenous administration of clonidine in conscious cats. Brain Res. 810(1-2): 153-160.

21. Ally A. (1998b) Ventrolateral medullary control of cardiovascular activity during muscle contraction. Neurosci. Biobehav. Rev. 23(l):65-86.

22. Altman J.D., Trendelenburg A.U., MacMillan L., Bernstein D., Limbird L., Starke K., Kobilka B.K. and Hein L. (1999) Abnormal regulation of the sympathetic nervous system in a2A-adrenergic receptor knockout mice. Mol Pharmacol 56:154-161.

23. Angus J.A., Cocks T.M. and Satoh K. (1986) The a-adrenoceptors on endothelial cells. Fed Proc 45:2355-2359.

24. Anichkov D.A. and Shostak N.A. (2004) Effect of moxonidine on parameters of lipid metabolism in patients with metabolic syndrome. Kardiologiia, 44(9): 13-5.

25. Anis N., Sherby S., Goodnow R.J. et al. (1990) Structure-activity relationships of philanthotoxin analogs and polyamines on N-methyl-D-aspartate and nicotinic acetylcholine receptors. J. Pharmacol. Exp.Ther. 254: 764-773.

26. Antonaccio M.J., Halley J. (1977) Clonidine hypotension: lack of effect of bilateral lesions of the nucleus solitary tract in anaesthetized cats. Neuropharmacology. 16:431-433.

27. Aricioglu F., Korcegez E., Bozkurt A. and Ozyalcin S. (2003) Effect of Agmatine on Acute and Mononeuropathic Pain. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1009: 106-115

28. Aricioglu-Kertal F. and Reguanthan S. (2002) Effect of chronic morphine treatment on the biosynthesis of agmatine in rat brain and other tissues. Life Sci. 71: 1695 1701.

29. Aricioglu-Kertal F. and Uzbay I.T. (1998) Ingibitory effect of agmatine on naloxon precipitated abstinence syndrome in morphine dependent rats. Life Sci. 61: 1775-1881.

30. Armah B.J. (1988) Unique presynaptic a2-receptor selectivity and specifity of the antihypertensive agent moxonidine. Arzneimittel Forsch./Drug Res. 38(11): 1435-1442.

31. Armah B.J., Hofferber E., Stenzel W. (1988) General pharmacology of the novel centrally acting antihypertensive agent moxonidine. Arzneimittel Forsch.Drug Res. 38(11): 1426-1434.

32. Avellar M.C. and Marcus R.P. (1996) Are imidazoline receptors involved in sympathetic neurotransmission in rat vas deferens? Gen. Pharm. 27(7): 1273-1278.

33. Bazil M.K., Krulan C., Webb R.L. (1993) Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in consiouse spontaneously hypertensive rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905.

34. Ben-Zvi Z. and Leibson V. (1987) Antiulcer activity of clonidine: lack of effect on gastric prostaglandins. Prostaglandins Leugot Med. 30(l):51-59.

35. Berkels R., Taubert D., Grundemann D. and Schomig E. (2004) Agmatine signaling: odds and threads. Cardiovasc Drug Rev, 22(1): 7-16.

36. Bock C., Niederhoffer N., Szabo В (1999) Analysis of the receptor involved in the central ihypotensive effect of rilmenidine and moxonidine. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1359(4): 262-271.

37. Bockman C.S., Gonzalez-Cabrera I. and Abel P.W. (1996) Alpha-2 adrenoceptor subtype causing nitric oxide-mediated vascular relaxation in rats. J Pharmacol Exp Ther 278:1235-1243.

38. Bockman C.S., Jeffries W.B. and Abel P.W. (1993) Binding and functional characterization of alpha-2 adrenergic receptor subtypes on pig vascular endothelium. J Pharmacol Exp Ther 267:1126-1133.

39. Bockman C.S., Jeffries W.B., Pettinger W.A. and Abel P.W. (1992) Enhanced release of endothelium-derived relaxing factor in mineralocorticoid hypertension. Hypertension 20:304-313.

40. Bousguet P., Feldman J., Blocli R., Schwartz J. (1984) Central cardiovascular effects of alpha-adrenergic drugs: differences between catecholamines and imidazolines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 230: 232-236.

41. Bousguet P., Schwartz J. (1983) Alpha-Adrenergic drugs: pharmacological tools for the study of the central nervous system. Biochem. Pharmacol. 32: 1459-1465.

42. Bousquet P., Greney H., Bruban V., Schann S., Ehrhardt J., Monassier L. and Feldman J. (2003) Ii- Imidazoline Receptors Involved in Cardiovascular Regulation: Where Are We and Where Are We Going? Ann. N.Y. Acad. Sci., 1009(1): 228-233.

43. Bradley K.J. and Headley P.M. (1997) Effect of agmatine on spinal nociceptive reflexes: lack of interaction with alpha2-adrenoceptor or mu-opioid receptor mechanisms. Eur. J. Pharmacol. 331: 133-138.

44. Brain K.L., Cuprian A.M., Williams D.J. and Cunnane T.C. (2003) The sources and sequestration of Ca2+ contributing to neuroeffectorI

45. Ca transients in the mouse vas deferens J. Physiol. 553(2): 627-635.

46. Bricca G., Dontenwill M., Molines A., Feldman J., Belcourt A., Bousquet

47. P. (1989) The imidazoline preffering receptor: binding studies in bovine, rat and human brainstem. Eur. J. Pharmacol. 162: 1-9.

48. Bricca G., Greney H., Zhang J., Dontenvvill M. et al. (1994) Human brain imidazoline receptors: further characterization with 3H. clonidine. Eur. J. Pharmacol. 266: 25-33.

49. Busse R., Fisslthaler B. and Fleming I. (1998) Activation of the endothelial nitric oxide synthase by fluid shear stress. Pharmacol Toxicol 83:47-48.

50. Bylund D.B., Hass N.A., Cerutis D.R. and Blaxall H.S. (1995) Characterization of alpha-2 adrenergic receptor subtypes. Pharmacol Commun 6:87-90.

51. Bylund D.B., Ray-Prenger C. and Murphy T.J. (1988) a2A- and a2B-Adrenergic receptor subtypes: antagonist binding in tissues and cell lines containing only one receptor subtype. J Pharmacol Exp Ther 245:600-607.

52. Camilleri G., Portal В., Quiniou G. and Clerson P. (2001) Comparison of the antihypertensive efficacy of and tolerance to 2 imidazoline receptor agonists: moxonidine and rilmenidine in monotherapy. Ann Cardiol Angeiol (Paris), 50(3): 169-174.

53. Cao C., Kang C.W., Kim S.Z. and Kim S.H. (2004) Augmentation of moxonidine-induced increase in ANP release by atrial hypertrophy. Am. J Physiol Heart Circ Physiol, 287: 150 156.

54. Chan C.K.S, Head G.A. (1996) Relative importance of central imidazoline receptors for the antihypertensive effects of moxonidine and rilmenidine. J. Hypertens. 14(7):855-864.

55. Chan C.K.S., Sannajust F., Head G.A. (1996) Role of imidazolinereceptors in the cardiovascular actions of moxonidine, rilmenidine and clonidine in conscious rabbits. J. Pharmacol. Exp. Ther. 276: 411-420.

56. Chan J.Y., Chen W.C., Lee H.Y., Chan S.H. (1998) Elevated Fos expression in the nucleus tractus solitarii is associated with reduced baroreflex response in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 32(5): 939-944.

57. Chan R.K.W., Chan Y.S., Wong T.M. (1991) Electrophysiological properties of neurons in the rostral ventrolateral medulla of normotensive and spontaneously hypertensive rats. Brain Res. 549: 118-126.

58. Chan S.L.F., Brown C.A., Scarello K.E., Morgan N.G. (1994) The imidazoline site involved in control of insulin secretion: characteristics that distinguish it from II- and I2-sites. Br. J. Pharmacol. 112: 1065-1070.

59. Chotani M.A., Flavahan S., Mitra S., Daunt D. and Flavahan N.A. (2000) Silent ct2c-adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries. Am J Physiol 278: 1075-1083.

60. Chu T.C., Socci R.R., Ogidigbenet M.J. et al. (1997) Potential mechanisms of moxonidine-induced ocular hypotension: role of norepinephrine. Ocul. Pharmacol. Ther. 13: 489-497.

61. Constantine J.W., Lebel W. and Archer R. (1982) Functional postsynaptic a2- but not al-adrenoceptors in dog saphenous vein exposed to phenoxybenzamine. EurJ Pharmacol 85:325-329.

62. Daly M.J. (1984) The classification of adrenoceptors and their effects on gastric acid secretion. Scand. J. Gastroenterol. 89: 3-9

63. Dampney R.A.L. (1994) Functional organization of central pathways regulating the cardiovascular system. Physiol. Rev. 74(2): 323-364.

64. Dardonville C. and Rozas I. (2004) Imidazoline binding sites and their ligands: an overview of the different chemical structures. Med Res Rev, 24(5): 639-61

65. De Mey J. and Vanhoutte P.M. (1981) Uneven distribution of postjunctional alpha 1-and alpha2-Iike adrenoceptors in canine arterial and venous smooth muscle. Circ Res 48:875-884.

66. De Oliveira L.B., De Luca Jr L.A. and Menani J.V. (2003) Moxonidine and central alpha2 adrenergic receptors in sodium intake. Brain Res, 993(1-2): 177-182.

67. De Sarro G.B., Ascioti C., Froio F., Libri V., Nistico G. (1987) Evidence that locus coeruleus is the site where clonidine and drugs acting at a-1 and a-2-adrenoceptors affect sleep and arousal mechanisms. Br. J. Pharmacol. 90: 675.

68. Dinh Xuan A.T., Matran R., Regnard J. et al., (1988) Comparative effects of rilmenidine and clonidine on bronchial responses to histamine in asthmatic subjects. Br.J.Clin.Pharmacol. 26(6):703-708.

69. Docherty J. (1998) Subtypes of functional ai- and a2-adrenoceptors. Eur. J. Pharmacol. 361: 1-15.

70. Eason M.G. and Liggett S.B. (1992) Subtype selective desensitization of alpha-2-adrenergic receptors. Different mechanisms control short and long-term agonistpromoted desensitization of alpha 2C10, alpha 2C4, and alpha 2C2. J Biol Chem 267:25473-25479.

71. Egleme C., Godfraind T. and Miller R.C. (1984) Enhanced responsiveness of isolated rat aorta to clonidine after removal of the endothelial cells. Br J Pharmacol 81: 16-18.

72. Eglen R.M., Hudson A.L., Kendall D.A. et al. (1998) "Seeng through a glass darcly": casting light on imidazoline "I" sites. Trends Pharmacol. Sci. 19:381-390.

73. Ennis C. (1985) Comparison of the a2-adrenoceptors which modulate noradrenaline release in rabbits and rat occipital cortex. Br J Pharmacol 85: 318P.

74. Ernsberger P., Damon Т.Н., Graff L.M., Christen M.O., Schafer S.G. (1993a) Moxonidine, a centrally-acting antihypertensive agent, is a selective ligand for Il-imidazoline sites. J. Pharmacol. Exp. Ther. 264: 172-182.

75. Ernsberger P., Elliott H.L., Weimann H.-J., Raap A., Haxhiu M.A., Hofferber E., Low-Kroger A., Reid J.L., Mest H.-J. (1993b) Moxonidine: A second-generation central antihypertensive agent. Cardiovasc. Drug Rev. 11(4): 411-431.

76. Ernsberger P., Feinland G., Evinger M.J., Meeley M.P., Reis D.J. (1989) Adrenal chromaffin cells express clonidine-specific imidazole receptors which bind an endogenous clonidine-displacing substance. Am. J. hypertens. 2: 93A.

77. Ernsberger P., Feinland G., Meeley M.P., Reis D.J. (1990a) Characterization and visualization of clonidine-sensitive imidazole sites in rat kidney which recognize clonidine-displacing substance. Am. J. Hypertens. 30: 90-97.

78. Ernsberger P., Giuliano R., Willette R.N., Reis D.J. (1990b) Role of imidazole receptors in the vasodepressor response to clonidine analogs in the rostral ventrolateral medulla. J. Pharmacol. Exp. Ther. 253: 408-418.

79. Ernsberger P., Friedman J.E., Koletsky R. J. (1997) The Irimidazoline receptor: from binding site to therapeutic target in cardiovascular disease. J. Hypertens. 15(1): 9-23.

80. Ernsberger P., Haxhiu M.A. (1997) The Ii-imidazoline-binding site is a functional receptor mediating vasodepression via the ventral medulla. Am. J.

81. Physiol. 273 (Regulatory Integrative Сотр. Physiol. 42): R1572-R1579.

82. Ernsberger P., Graves M.E., Graff L.M., Zakieh N., Nguyen P., Collins L.A., Westbrooks K.L., Johnson G.G. (1995) Ii-Imidazoline receptors: definitions, characterization, distribution and transmembrane signalling. Ann. NY Acad. Sci. 763: 22-42.

83. Ernsberger P., Meeley M.P., Mann J.J., Reis D.J. (1987) Clonidine binds to imidazole binding sites as well as oc2-adrenoceptors in the ventrolateral medulla. Eur. J. Pharmacol. 134: 1-13,

84. Ernsberger P., Shen I.H. (1997) Plasma membrane localization and guanine nucleotide sensitivity of medullary Ipimidazoline binding sites. Neurochem, Int. 30: 17-23.

85. Esler M. and Kaye D.(1998) Sympathetic nervous system activity and its therapeutic reduction in arterial hypertension, portal hypertension and heart failure. J. Auton. Nerv. Syst. 72(2-3):210-219.

86. Esler M., Lambert G., Brunner-La Rocca H.P., Vaddadi G. and Kaye D. (2003) Sympathetic nerve activity and neurotransmitter release in humans: translation from pathophysiology into clinical practice. Acta Physiol Scand, 177(3): 275-84.

87. Fabiani M.E. and Story D.F. (1996) Inhibition of sympathetic noradrenergic transmission by guanabenz and guanethidine in rat isolated mesentericartery:involvement of neuronal potassium channels. Pharmacol.Res. 33(3):171-180.

88. Fairbanks C.A. and. Wilcox G.L. (1999) Moxonidine, a selective a2-adrenergic and imidazoline receptor agonist, produces spinal antinociception in mice 290(1): 403-412

89. Fairbanks C.A., Nguyen H.O., Grocholski B.M. and Wilcox G.L. (2000) Moxonidine, a selective imidazoline-alpha2 -adrenergic receptor agonist, produces spinal synergistic antihyperalgesia with morphine in nerve-injured mice. Anesthesiology 93(3): 765-73.

90. Fairbanks C.A., Schreiber K.L., Brewer K.L., Yu C.G. et al. (2000) Agmatine reverses pain induced by inflammation, neuropathy, and spinal cord injury.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 10584-10589.

91. Feng Y., Halaris A.E. and Piletz J.E. (1997) Determination of agmatine in brain and plasma using high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. J. Chromatogr. Biomed. Sci. 691: 277-286.

92. Fontaine J., Grivegnee A., Reuse J. (1984) Adrenoceptors and regulation of intestinal tone in the isolated colon of the mouse. Br. J. Pharmacol. 81: 231-243.s

93. Fornai F., Blandizzi C. and del Tassa M. (1990) Central alpha(2)-adrenoceptors regulate central and peripheral functions. Pharmacol. Res. 22(5): 541-554.

94. Frisk-Holmberg M., Planitz V. (1987) A selective alpha2-adrenoceptor agonist in arterial essential hypertension clinical experience with moxonidine. Curr. Ther. Res. 42:138-146.

95. G.J.Molderings, Drugs Future, 22, 757-772 (1997).

96. Galea E., Regunathan S., Eliopoulos V. et al. (1996) Inhibition of mammalian nitric oxide synthases by agmatine, an endogenous polyamine formed by decarboxylation of arginine. Biochem.J. 316: 247-256.

97. Gao H., Mourtada M. and Morgan N.G. (2003) Effects of the imidazoline binding site ligands, idazoxan and efaroxan, on the viability of insulin-secreting BRIN-BD11 cells. JOP, 4(3): 117-24.

98. Gao Y., Gumusel В., Koveset G. et al. (1995) Agmatine: a novel endogenous vasodilator substance. Life Sci. 57(8): 83-89.

99. Garcia-Sevilla J.A., Escriba P.V., Sastre M. et al. (1996) Immunodetection and quantitation of imidazoline receptor proteins inplatelets of patients with major depression and in brains of suicide victims. J. Arch. Gen. Psychiatry. 53(9): 803-813.

100. Garcia-Sevilla J.A., Escriba P.V., Walzer C. et al. (1998) Imidazoline receptor proteins in brains of patients with Alzheimer's disease Neurosci. Lett. 247(2-3): 95-113.

101. Gargalidis-Moudanos C., Pizzinat N., Javoy-Agid F. et al. (1997) I2-imidazoline binding sites and monoamine oxidase activity in human postmortem brain from patients with Parkinson's disease. Neurochem. Int., 30(1), 31-37.

102. Gavin K.T, Colgan M.P, Moore D., Shanik G. and Docherty J.R. (1997) (^-adrenoceptors mediate contractile responses to noradrenaline in human saphenous vein. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 355: 406-411.

103. George O.K., Gonzalez Jr R.R. and Edwards L.P. (2004) Moxonidine, an antihypertensive agent, is permissive to alpha 1-adrenergic receptor pathway in the rat-tail artery. J Cardiovasc Pharmacol., 43(2): 306-317.

104. Gerova M., Torok J., Pechanova O. and Matuskova J. (2004) Rilmenidine prevents blood pressure increase in rats with compromised nitric oxide production. Acta Pharmacol Sin, 25(12): 1640-1646.

105. Godwin S.J., Tortelli C.F., Parkin M.L., Head G.A. (1998) Comparison of the baroreceptor-heart rate reflex effects of moxonidine, rilmenidine and clonidine in consious rabbits. J. Auton. Nerv. Syst. 72 (2-3), 195-204.

106. Goldberg MR and Robertson D (1983) Yohimbine: a pharmacological probe for study of the alpha 2-adrenoreceptor. Pharmacol. Rev. 35: 143-180.

107. Goldstein D.S. (1998) Cateholamine receptors and signal transduction. J. Pharmacol. Exp. Ther. 203: 24-29.

108. Gomez R.E., Ernsberger P., Feinland G., Reis D.J. (1991) Rilmenidine lowers arterial pressure via imidazole receptors in brainstem CI area. Eur. J. Pharmacol. 195(2): 181-191.

109. Gonzalez С., Regunathan S., Reis D.J. and Estrada C. (1996) Agmatine, an endogenous modulator of noradrenergic neurotransmission in the rat tail artery Br. J. Pharmacol. 119: 677-684.

110. Gorbatyuk O.S., Milner T.A, Wang G., Regunathan S. and Reis D.J., (2001) Localization of agmatine in vasopressin and oxytocin neurons of the rat hypothalamic paraventricular and supraoptic nuclei. Exp Neurol, 171(2): 235-45.

111. Gothert M., Bruss M., Bonisch H., Molderings G.J. (1999) Presynaptic imidazoline receptors. New developments in characterization and classification. Ann. N. Y. Acad. Sci. 881: 171-184.

112. Gothert M., Molderings G.J. (1991) Involvement of presynaptic imidazoline receptors in the alpha 2-adrenoceptor-independent inhibition of noradrenaline release by imidazoline derivatives. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 343(3): 271-282.

113. Gray A.M., Nevinson M.J. and Sewell R.D.E. (1999) The involvement of opioidergic and noradrenergic mechanisms in nefopam antinociception. Eur. J. Pharmacol. 365: 149-157.

114. Greenberg S., George J., Wollman Y. et al. (2001) The effect of agmatine administration on ischemic-reperfused isolated rat heart. J. Cardiovac. Pharmacol. 6: 37-45.

115. Griffits R.J. and Moore P.K. (1982) Interactions of prostaglandins and clonidine in the rat vas deferens. J. Pharm. Pharmacol. 34(11): 724-728

116. Guimaraes S. (1982) Two adrenergic biophases in blood vessels. Trends Pharmacol Sci 3: 159-161.

117. Guimaraes S., Paiva M.Q. and Pereira O. (1997) a-Adrenoceptor-mediated prejunctional effects of chloroethylclonidine in the canine saphenous vein. J Pharmacol.Exp Ther 282: 1326-1330.

118. Guyenet P.O. (1997) Is the hypotensive effect of clonidine and related drugs due to imidazoline binding sites. Am. J. Physiol. 273 (Regulatory Integrative Сотр. Physiol. 42): 1580-1584.

119. Harron D.W.G., Hasson В., Regan М, McClelland R.J., King D.J. (1995) Effects of rilmenidin and clonidine on the electroencephalogram,, saccadic eye movements, and psychomotor function. J. Cardiovasc. Pharmacol. 26(2): 48-54.

120. Haxhiu M.A., Dreshaj I., Schafer S. G., Ernsberger P. (1994) Selective antihypertensive action of moxonidine is mediated mainly by Ii-imidazoline receptors in the rostral ventrolateral medulla. J Cardiovasc Pharmacol, 24 (1): 1-8.

121. He M.M., Abraham T.L., Lindsay T.J., Schaefer H.C., Pouliquen I.J., Payne C. and Mitchell M.I. (2003) Metabolism and Disposition of the Antihypertensive Agent Moxonidine in Humans Drug Metab, Dispos., 31: 334 342.

122. Head G.A. and Burke S.L. (2003) Are Centrally Acting Imidazoline Agents Appropriate Therapy for Renovascular Hypertension? Ann. N.Y. Acad. Sci., 1009:234-243.

123. Head G.A., Burke S.L. (1998) Relative importance of medullary brain nuclei for the sympatho-inhibitory actions of rilmenidine in the anaesthetized rabbit. J. Hypertens. 16(4): 503-517.

124. Head G.A., Burke S.L. and Sannajust F.J. (2001) Involvement of imidazoline receptors in the baroreflex effects of rilmenidine in conscious rabbits. J Hypertens, 19(9): 1615-24.

125. Head G.A., Burke S.L., Chan C.K. (1997a) Central imidazoline receptors and centrally acting anti-hypertensive agents. Clin. Exp. Hypertens. 19(5-6): 591-605.

126. Head G.A., Burke S.L., Chan C.K. (1998a) Site and receptors involved in the sympathoinhibitory actions of rilmenidine. J. Hypertens. Suppl. 16(3): 7

127. Head G.A., Chan C.K., Burke S.L. (1998b) Relationship between imidazoline and alpha2-adrenoceptors involved in the sympatho-inhibitory actions of centrally acting antihypertensive agents. J. Auton. Nerv. Syst. 72(2-3): 163-169.

128. Heck D.A. and Bylund D.B. (1998) Differential down-regulation of alpha-2 adrenergic receptor subtypes. Life Sci 62: 1467-1472.

129. Hein L. (2001) Transgenic models of a2-adrenergic receptor subtype function. Rev Physiol Biochem Pharmacol 142:161-185.

130. Hein L., Altman J.D. and Kobilka B.K. (1999) Two functionally distinct a2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission. Nature (Lond) 402: 181-184.

131. Herbert M.K., Roth-Goldbrunner S., Holzer P. and Roewer N. (2002) Clonidine and dexmedetomidine potently inhibit peristalsis in the Guinea pig ileum in vitro. Anesthesiology, 97(6): 1491-1499.

132. Hicks P.E., Barras M., Herman G., Maudit P., Armstrong J.M. and Rossignol B. (1991) a-Adrenoceptor subtypes in dog saphenous vein that mediate contraction and inositol phosphate formation. Br J Pharmacol 102: 151-161.

133. Hieble J.P., Kolpak D.C. (1993) Mediation of the hypotensive action of systemic clonidine in the rat by alpha 2-adrenoceptors. Br. J. Pharmacol. 110(4): 1635-1639.

134. Ho S.L., Honner V. and Docherty J.R. (1998) Investigation of the subtypes of ci2- adrenoceptor mediating prejunctional inhibition in rat atrium and cerebral cortex. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 357: 634639.

135. Hohage H., Hess K., Jahl C., Greven J., Schlatter E. (1997) Renal and blood pressure effects of moxonidine and clonidine in spontaneously hypertensive rats. Clin. Nephrol. 48(6): 346-352.

136. Ignarro L.J., Buga G.M., Wood K.S., Byrns R.E. and Chaudhuri G. (1987) Endotheliumderived relaxing factor (EDRF) produced and releases from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA 84:9265-9269.

137. Ishizuka S., Cunard R., Poucell-Hatton S., Wead L. et al. (2000) Agmatine inhibits cell proliferation and improves renal function in anti-thy-1 glomerulonephritis. J. Am. Soc. Nephrol. 11: 2256-2264

138. Iyer R.K., Rim H.K., Tsoa R.W, Grody W.W. et al. (2002) Cloning and characterization of human agmatinase. Mol. Genet.Metab. 75: 209-218

139. James A.N., Ryan J.P. and Parkman H.P. (2004) Effects of clonidine and tricyclic antidepressants on gastric smooth muscle contractility. Neurogastroenterol Motil, 16(2): 143-153.

140. Jonson T.D., TiPS, 17, 22-27 (1996).

141. Jurkiewicz N.H., Garcez do Carmo L., Hirata H., Santos W.C. and Jurkiewicz A. (1996) Functional properties of agmatine in rat vas deferens. Eur. J. Pharmacol. 307:299-304.

142. Kalmari P. and Kalmari J. (2003) Comparison of the visceral antinociceptive effects of spinally administered MPV-2426 (fadolinidine) and clonidine in the rat. Anesthesiology 98(1): 189-94.

143. Kim J.H., Yenari M.A., Giffard R.G., Cho S.W., Park K.A. and Lee J.E. (2004) Agmatine reduces infarct area in a mouse model of transient focal cerebral ischemia and protects cultured neurons from ischemia-like injury. Exp Neurol, 189(1): 122-30.

144. Kirch W., Hutt H.J., Planitz V. (1988) The influence of renal function on clinical pharmacokinetics of moxonidine. Clinical Pharmacokinetics. 15: 245-253.

145. Kirch W., Hutt H.J., Planitz V. (1990) Pharmacodynamic action and pharmacokinetics of moxonidine after single oral administration in hypertensive patients. J. Clin. Pharmacol. 30:1088-1095.

146. Kobinger W. (1978) Central a-adrenergic systems as targets for antihypertensive drugs. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 81:40-63.

147. Kolesnikov Y., Jain S. and G.W.Pasternak. (1996) Modulation of opioid analgesia by agmatine. Eur. J. Pharmacol., 296: 17-22.

148. Kurose H. and Lefkowitz R.J. (1994) Differential desensitization and phosphorylation of three cloned and transfected a2-adrenergic receptor subtypes. J Biol Chem 269: 10093-10099.

149. Kuzirian A., Meyhofer E., Hill L., Neary J.T. and D.L.Alkon. (1986) Autoradiographic measurement of tritiated agmatine as an indicator of physiologic activity in Hermissenda visual and vestibular neurons. J. Neurocytol., 15, 629-643.

150. Langer S.Z. (1981) Presynaptic regulation of the release of catecholamines. Pharmacol Rev 32: 337-362.

151. Langer S.Z. (1997) 25 years since the discovery of presynaptic receptors: present knowledge and future perspectives. Trends Pharmacol Sci 18:95-99.

152. Li G., Regunathan S. and Reis D.J. (1995) Agmatine is synthesized by a mitochondrial arginine decarboxylase in rat brain Ann. N. Y. Acad.Sci. 763: 325-329

153. Li G., Regunathan S., Barrow C.J., Eshraghi J., Cooper R., Reis D.J. (1994) Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain. Science. 263: 966-969.

154. Li Q. and He R.R. (2001) Action of agmatine on tension of isolated aortic artery and its receptor mechanism in rats. SJieng Li Xue Bao. 53(2): 133-136

155. Li Q., Fan Z.Z., Wang Y.H., and He R.R., Sheng Li Xue Bao, 53(6), 451455 (2001).

156. Likungu J., Molderings G.J., Gothert M. (1996) Presynaptic imidazoline receptors and alpha 2-adrenoceptors in the human heart: discrimination by clonidine and moxonidine. Naunyn Schmiedebergs (Arch. Pharmacol.). 354(5): 689-692.

157. Limberger N., Mayer A., Zier G., Valenta В., Starke K. and Singer E.A. (1989) Estimation of pA2 values at presynaptic a2-adrenoceptors in rabbit and rat brain cortex in the absence of autoinhibition. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 340: 639-647.

158. Limberger N., Trendelenburg A.U. and Starke K. (1992) Pharmacological characterization of presynaptic ot2-autoreceptors in rat submaxillary gland and heart atrium. Br J Pharmacol 107:246-255.

159. Limberger N., Trendelenburg A.U. and Starke K. (1995) Subclassification of presynaptic alpha 2-adrenoceptors: alpha 2D-autoreceptors in mouse brain. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 352(1): 43-8.

160. Lin J.C., Tsao W.L., Lee H.K. and Wang Y. (1993) Dissociation of hypertension and enhanced clonidine-induced antinociception in spontaneously hypertensive rats. Pain 53(1): 53-8.

161. Link R.E., Desai K., Hein L., Stevens M.E., Chruscinski A., Bernstein D., Barsh G.S., Kobilka B.K. (1996) Cardiovascular regulation .in mice lacking a2-adrenergic receptor subtypes b and c. Science. 273: 803-805.

162. Loring R.H. (1990) Agmatine acts as an antagonist of neuronal nicotinic receptors Br. J. Pharmacol. 99: 207-211

163. Lumb P.J., McMahon Z., Cliik G. and Wierzbicki A.S. (2004) Effect of moxonidine on lipid subfractions in patients with hypertension. Int J Clin Pract, 58(5): 465-473.

164. MacLennan S.J., Luong L.A., Jasper J.R., To Z.P. and Egler R.M. (1997) Characterization of a2-adrenoceptors mediating contraction of dog saphenous vein: identity with the human a2A-subtype. Br J Pharmacol 121: 1721-1729.

165. MacMillan L.B., Hein L., Smith M.S., Piascik M.T., Limbird .LE. (1996) Central hypotensive effects of the alpha2a-adrenergic receptor subtype. Science. 273(5276): 801-803.

166. Malik K.U. and Muscholl E. (1969) Effect of sympathomimetic amines on the response of the perfused mesenteric artery preparation to adrenergic nerve stimulation. Arzneim-Forsch 19:1574-1579.

167. Mann N.S. and Shinkle J.M. (1998) Effect of clonidine on gastrointestinal transit time. Hepatogastroenterology 45(22): 1023-5.

168. Martin-Gomez I., J.Ruiz, L.F.Collado et al., Neurorepot, 7(8), 1393-1399 (1996).

169. McCulloch M.W., Bevan J.A. and Su C. (1975) Effects of phenoxybenzamine and norepinephrine on transmitter release in the pulmonary artery of the rabbit. Blood Vessels 12:122-133.

170. Medvedev O.S., Kunduzova O.R., Murashev A.M., Medvedeva N.A. (1998a) Influence of sino-aortic barodenervation on the cardiovascular effects of imidazoline-like drugs. J. Auton. Nerv. Syst. 72: 205-209.

171. Medvedev O.S., Kunduzova O.R., Murashev A.M., Medvedeva N.A. (1998b) |Chronopharmocological dependence of antihypertensive effects of the imidazoline-like drugs I in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J. Auton. Nerv. Syst. 72: 170-176.

172. Medvedev O.S., Kunduzova O.R., Murashev A.N., Medvedeva N.A. (1999) Influence of I sinoaortic barodenervation on the hypotensive effects of imidazoline-like drugs in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Ann. N. Y. Acad. Sci. 21. 881:295-299.

173. Miampamba M., Chery-Croze S., Detolle-Sarbach S., Guez D. and Chayvialle J.A. (1996) Antinociceptive effects of oral clonidine and S12813-4 in acute colon inflammation in rats. Eur J Pharmacol. 308(3): 251259

174. Miller M.S., Galligan J.J. Burks T.F., (1981) Accurate measurement of intestinal transit in the rat. J. Pharmacol. Meth. 6: 211-217.

175. Miller V.M. and Vanhoutte P.M. (1985) Endothelial a2-adrenoceptors in canine pulmonary and systemic blood vessels. Eur J Pharmacol 118:123129.

176. Mitrovic V., Patyna W.D., Hitting J., Schlepper M. (1991) Hemodynamic and neurohumoral effects of moxonidine in patients with essential hypertension. Cardiovasc. Drugs Ther. 5: 967-972.

177. Molderings G.J, Menzel S., Kathmann M. et al. (2000a) Dual interaction of agmatine with the rat alpha(2D)-adrenoceptor: competitive antagonism and allosteric activation. Br. J. Pharmacol., 130: 1706-1712.

178. Molderings G.J., Bonisch H, Bruss M Likungu J., Gothert M. (2000b) Species-specific pharmacological properties of human a2A-adrenoceptors. Hypertension. 36:405-410.

179. Molderings G.J., Burian M., Menzel S., Donecker K. et al. (1999c) Imidazoline recognition sites and stomach function. Ann. N. Y. Acad.Sci. 881:332-334.

180. Molderings G.J., Donecker K., Burian M., Simon W.A. et al. (1998) Characterization of I2 imidazoline and sigma binding sites in the rat and human stomach. J. Pharmacol. Exp. Ther., 285, 170 ± 177.

181. Molderings G.J., Heinen A., Menzel S. and Gothert M. (2002) Exposure of rat isolated stomach and rats in vivo to (14). agmatine: accumulation in the stomach wall and distribution in various tissues. Fund. Clin. Pharmacol. 16:219-225.

182. Molderings G.J., Likungu J., Gothert M. (1999a) Presynapticcannabinoid and imidazoline receptors in the human heart and their potential relationship. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 360(2): 157-164.

183. Molderings G.J., Mensel S. and Gothert M. (1999b). Imidazoline derivatives and agmatine induce histamine release from the rat stomach. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 360: 71-714.

184. Molderings J., Schmidt K., Bonisch H. and Gothert M. (1996) Inhibition of 5-HT3 receptor function by imidazolines in mouse neuroblastoma cells: potential involvement of sigma 2 binding sites. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 354: 245-252

185. Moncada S., Rees D.D., Scliulz R. and Palmer R.M.J. (1991b) Development and mechanism of a specific supersensitivity to nitrovasodilators after inhibition of vascular nitric oxide synthesis in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 88:2166-2170.

186. Monroe P.J., Smith D.L., Kirk H.R. and Smith D.J. 1995 Spinal nonadrenergic imidazoline receptors do not mediate the antinociceptive action of intrathecal clonidine in the rat. J. Pharmacol and Exp. Ther. 273(3): 1057-1062.

187. MoreiraT.S, Takakura A.C., Menani J.V., Sato M.A. and Colombari E. (2004) Central blockade of nitric oxide synthesis reduces moxonidine-induced hypotension Br. J. Pharmacol., 142: 765 771.

188. Morgan N.G. and Chan S.L. (2001) Imidazoline binding sites in the endocrine pancreas: can they fulfil their potential as targets for the development of new insulin secretagogues? Curr Pharm Des, 7(14): 1413-31

189. Morgan N.G., Chan S.L., Mourtada M. et al. (1999) Imidazolines and pancreatic hormone secretion. Ann. N. Y. Acad.Sci. 881: 217-228.

190. Mosqueda-Garcia R. (1990) Guanfacine: a second generation ai-adrenergic bloker. Am. J. Med. Sci. 299: 73-76.

191. Musgrave I.F, Van der Zypp A., Grigg M. and. Barrow C.J. (2003) Endogenous Imidazoline Receptor Ligands Relax Rat Aorta by an

192. Endothelium-Dependent Mechanism. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1009: 222 -227.

193. Nguyen H.X., Goracke-Postle C.J., Kaminski L.L., Overland A.C., Morgan A.D. and Fairbanks C.A. (2003) Neuropharmacokinetic and Dynamic Studies of Agmatine (Decarboxylated Arginine). Ann. N.Y. Acad. Sci. 1009:82-105.

194. Nurminen M.L., Culman J., Haass M., Chung O., Unger T. (1998) Effect of moxonidine on blood pressure and sympathetic tone in conscious spontaneously hypertensive rats. Eur. J. Pharmacol. 362(1): 61-67.

195. Onal A., Delen Y., Ulker S. and Soykan N. 2003 Agmatine attenuates neuropathic pain in rats: possible mediation of nitric oxide and noradrenergic activity in the brainstem and cerebellum. Life Sci, 73(4): 41328.

196. Oriowo M.A., Hieble J.P. and Ruffolo R.R. Jr (1991) Evidence for heterogeneity of prejunctional alpha-2-adrenoceptors. Pharmacology 43:113.

197. Otake K., Ruggiero D.A., Regunathan S. et al. (1998) Regional localization of agmatine in the rat brain: an immunocytochemical study. Brain Res. 787: 1-14.

198. Palatini P., Julius S. (1997a) Association of tachycardia with morbidity and mortality: pathophysiological considerations. J. Hum. Hypertens. 11(1): 19-27.

199. Palatini P., Julius S. (1997b) Heart rate and the cardiovascular risk. J. Hypertens. 15: 3-17.

200. Palatini P., Julius S. (1999) The physiological determinants and risk correlations of elevated heart rate. AJH. 12: 3-8.

201. Palmer R.M.J., Ferrige AG and Moncada S. (1987) Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature (Lond) 327:524-525.

202. Parkin M.L., Godwin S.J. and Head G.A. (2003) Importance of imidazoline-preferring receptors in the cardiovascular actions of chronically administered moxonidine, rilmenidine and clonidine in conscious rabbits. J Hypertens, 21(1): 167-78.

203. Peterhoff M., Sieg A., Brede M., Chao C.M., Hein L. and Ullrich S. (2003) Inhibition of insulin secretion via distinct signaling pathways in alpha2-adrenoceptor knockout mice. Eur J Endocrinol, 149(4): 343-50.

204. Piha J. and Kaaja R. (2003) Effects of moxonidine and metoprolol in penile circulation in hypertensive men with erectile dysfunction: results of a pilot study. Int J Impot Res, 15(4): 287-296

205. Piletz J.E., Chikkala D.N. and Ernsberger P. (1995) Comparison of the properties of agmatine and endogenous clonidine-displacing substance at imidazoline and alpha-2 adrenergicreceptors. J. Pharmacol. Exp.Ther. 272: 581-587.

206. Pinthong D., Hussain J.F., Kendall D.A. and Wilson V.G. (1995a) Comparison of the interaction of agmatine and crudemethanolic extracts of bovine lung and brain with alpha 2-adrenoceptor binding sites. Br. J. Pharmacol. 115: 689-695.

207. Pinthong D., Wright I.K., Hanmer C. et al. (1995b) Agmatine recognizes alpha 2-adrenoceptor binding sites but neither activates nor inhibits alpha 2-adrenoceptors. Naunyn-Schmidebergs Arch. Pharmacol. 351: 10-16.

208. Planitz V. (1984) Crossover comparison of moxonidine and clonidine in mild to moderate hypertension. Eur. J. Clin. Pharmacol. 27: 147-152.

209. Pol O., Valle L., Ferrer I. and Puig M.M. (1996) The inhibitory effects of alpha(2)-adrenoceptor agonists on gastrointestinal transit during croton oil-induced intestinal inflammation. Br.J.Pharmacology. 119(8): 1649-1655.

210. Pozzoli C., Todorov S., Schunak W. et al. (2002) Role of histamine H3 receptors in control of mouse intestinal motility in vivo and in vitro: comparison with alpha2- adrenoceptors. Dig. Dis. Sci. 47(5): 1065-1072.

211. Prichard B.N. and Graham B.R. (2000) Ii- imidazoline agonists. General clinical pharmacology of imidazoline receptors: implications for the treatment of the elderly. Drugs Aging, 17(2): 133-59.

212. Prichard B.N., Graham B.R. (1997) The use of moxonidine in the treatment ofhypertension, J.Hypertens. 5: 47-55.

213. Prichard B.N., Owens C.W., Graham B.R. (1997) Pharmacology and clinical use of moxonidine, a new centrally acting sympatholytic antihypertensive agent. J. Hum. Hypertens. 1: 29-45.

214. Punnen 8., Urbanski R., Krieger A.J., Sapru H.N. (1987) Ventrolateral medullary pressor area: site of hypotension action of clonidine. Brain Res. 422: 336-346.

215. Puree 11 W.M., Doyle K.M., Bagga L. and Derks M. (1994) Histamine release from mast cells by polyamines: an NMDA receptor- mediated event? Biochem. Soc. Trans. 22: 398.

216. Qin X.M.,.He R.R. (2001) Agmatine inhibits carotid sinus baroreflex in anesthetized rats. Acta. Pharmocol. Sin., 22(3), 264-268.

217. Quik M. (1985) Inhibition of nicotinic receptor mediated ion fluxes in rat sympathetic ganglia by BGT II-S1 a potent phospholipase. Brain Res. 325: 79-88.

218. Raasch W., Regunathan S., Li G. and Reis DJ. (1995) Agmatine, the bacterial amine, is widely distributed in mammalian tissues. Life Sci. 56: 2319-2330.

219. Raddatz R., Savic S.L., Bakthalachalam V., Lesnic J. (2000). Imidazoline-binding domains on monoamine oxidase В and subpopulations of enzyme. J. Pharmacol. Exp. Ther. 292:1135-1145.

220. Reguanthan S., Feinstein D.L., Raasch W. and Reis D.J. (1995) Agmatine (decarboxylated arginine) is synthesized and stored in astrocytes. Neurorepot. 6(14): 1897-1900.

221. Reguanthan S., Youngson C., Raasch W. et al. (1996) Imidazoline receptors and agmatine in blood vessels: a novel system inhibiting vascular smooth muscle proliferation. J. Pharmacol. Exp.Ther., 276, 1272-1282.

222. Regunathan S. and Piletz J.E. (2003) Regulation of Inducible Nitric Oxide Synthase and Agmatine Synthesis in Macrophages and Astrocytes Ann. N.Y. Acad. Sci., 1009: 20 29.

223. Reid J.L., Panfilov V., MacPhee G.9 Elliott H.L. (1995) Clinical pharmacology of drugs acting on imidazoline and adrenergic receptors. Studies with clonidine, moxonidine, rilmenidine, and atenolol. Ann. N. Y. Acad. Sci. 763: 673-678.

224. Reis D.J. (1996) Neurons and receptors in the rostroventrolateral medulla mediating the antihypertensive actions of drugs acting at imidazoline receptors. J. Cardiovasc. Pharmacol. 27(Suppl3): 811-818.

225. Reis D.J., Piletz J.E. (1997) The imidazoline receptor in control of blood pressure by clonidine and allied drugs. Am. J. Physiol. 273(5 Pt 2): 15691571.

226. Reis D.J., Regunathan S. (1998) Agmatine: an endogenous ligand at imidazoline receptors may be a novel neurotransmitter in brain. J. Auton. Nerv. Syst. 72(2-3): 80-85.

227. Reis D.J., Regunathan S. (1999) Agmatine: an endogenous ligand at imidazoline receptors is a novel neurotransmitter. Ann. N. Y. Acad. Sci. 881:65-80.

228. Reis D.J., Yang X. and Milner T.A. (1998) Agmatine containing axon terminals in rat hippocampus form synapses on pyramidal cells. Neurosci. Lett. 250: 185-188.

229. Richard V., Tanner F.C., Tschudi M. and Luscher T.F. (1990) Different activation of L-arginine pathway by bradykinin, serotonin and clonidine in coronary arteries. Am J Physiol 259:H1433-H 1439.

230. Roerig S.C. (2003) Spinal and supraspinal agmatine activate different receptors to enhance spinal morphine antinociception Ann. N.Y. Acad. Sci. 1009: 116-126.

231. Rosin D.L. (2000) Distribution of alpha 2A- and alpha 2C-adrenergic receptor immunoreactivity in the central nervous system. Methods Mol Biol, 126:475-505.

232. Rosin D.L., Talley E.M., Lee A., Stornetta R.L., Gaylinn B.D., Guyenet P.G. and Lynch K.R. (1996) Distribution of alpha 2C-adrenergic receptor-like immunoreactivity in the rat central nervous system. J Comp Neurol. 372(1): 135-65.

233. Ruffolo R.R., (1984) Use of isolated physiologically responding tissues to investigate Neurotransmitter Reseptors. Monogr. Neural.Sci. 10: 53-84.

234. Ruffolo R.R., Nichols A.J., Stadel J.M. and Hieble J.P. (1991) Structure and function of a2-adrenoceptors. Pharmacol Rev 43:475-501.

235. Ruffolo R.R., Nichols A.J., Stadel J.M. and Hieble J.P. (1993) Pharmacologic and therapeutic application of (^-adrenoceptor subtypes. Ann Rev Pharmacol Toxicol 33: 243-279.

236. Ruiz-Durentez E., Llorente J., Ulibarri I., Pineda J. And Ugedo L. (2003) Agmatine-Morphine Interaction on Nociception in Mice. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1009: 133-136.

237. Rupp H., Maisch В.? Brilla C.G. (1996) Drug withdrawal and rebound hypertension: differential action of the central antihypertensive drugs moxonidine and clonidine, Cardiovasc. Drugs Ther. 10. Suppl 1: 251-262.

238. Saad W.A., De Arruda Camargo L.A., Simoes S., Guarda R.S. and Guarda I.F. (2004) Moxonidine and rilmenidine injected into the medial septal area reduces the salivation induced by pilocarpine. Auton Neurosci, 112(1-2): 31-37.

239. Santos W.C., Smaili S.S., Jurkievvicz A., Picarro I. and Garcez do Carmo L., (2003) Dual effect of agmatine in the bisected rat vas deferens. JPP. 55:373-380.

240. Sastre M., Regunathan S. and Reis D.J. (1996) Agmatinase activity in rat brain: a metabolic pathway for the degradation of agmatine. J. Neurochem. 67: 1761-1765.

241. Sastre M., Regunathan S. and Reis D.J. (1997) Uptake of agmatine into rat brain synaptosomes: possible role of cation channels. J. Neurochem., 69: 2421-2426.

242. Schafer U., Burgdorf C., Engelhardt A., Raasch W., Kurz T. and Richardt G. (2003) Moxonidine Displays a Presynaptic Alpha-2-Adrenoceptor-Dependent Synergistic Sympathoinhibitory Action at Imidazoline-1 Receptors. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1009: 265 269.

243. Schafer U., Raasch W., Qadri F., Chun J., Dominiak P. (1999) Effects of agmatine on the I cardiovascular system of spontaneously hypertensive rats. Ann. N. Y.Acad. Sci. 881:97-1 101.

244. Scheibner J., Trandelenburg A-U., Hein L., Starke K. and Blandizzi C. (2002) a2-Adrenoceptors in the enteric nervous system: a study in a2A-adrenoceptor-deficent mice. Br.J.Pharmacology. 135:697-704.

245. Schlaich M.P., Kaye D.M., Lambert E., Sommerville M., Socratous F. and Esler M.D. (2003) Relation Between Cardiac Sympathetic Activity and Hypertensive Left Ventricular Hypertrophy Circulation, 108: 560 565.

246. Schlatter E., Ankorina-Stark I., Haxelmans S., Hohage H. (1997) Moxonidine inhibits Na+/H+ exchange in proximal tubule cells and cortical collecting duct. Kidney Int. 52(2): 454-459.

247. Schmitt H, Schmitt H. and Fenard S. (1973) Action of alpha-adrenergic blocking drugs on the sympathetic centres and their interactions with the central sympatho-inhibitory effect of clonidine. Arzneimittelforschung . 23:40-45.

248. Seller H., Czachurski J., Zanzinger J. (1999) Sympathoinhibitory effectsof clonidine are transmitted by the caudal ventrolateral medulla in cats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 33: 521-526.

249. Separovic D., Kester M., Ernsberger P. (1996) Coupling of ^-imidazoline receptors to diacylglyceride accumulation in PC 12 rat pheochromocytoma cells. Mol. Pharmacol. 49(4): 668-675.

250. Separovic D., Kester M., Haxhiu M.A., Ernsberger P. (1997) Activation of phosphatidylcholine-selective phospholipase С by Ii-imidazoline receptors in PC 12 cells and rostral ventrolateral medulla. Brain Res. 740: 335-339.

251. Serban D.N., Nechifor M. and Slatineanu S.M. (2000) Implications of imidazolines and imidazoline receptors role at the vascular level. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, 104(4): 37-44.

252. Shannon H.E. and Lutz E.A. (2000) Effects of the 1(1) imidazoline/alpha(2)-adrenergic receptor agonist moxonidine in comparison with clonidine in the formalin test in rats. Pain 85(1-2): 161-7

253. Shoji Т., Tsuru H. and Shigei T. (1983) A regional difference in the distribution of postsynaptic alpha-adrenoceptor subtypes in canine veins. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 324:246-255.

254. Smyth D.D., Penner S.B. (1998) Imidazoline receptor mediated natriuresis: central and/or peripheral effect? J. Auton. Nerv. Syst. 72(2-3): 155-162.

255. Stanton Т. and Reid J.L. (2002) Fixed dose combination therapy in the treatment of hypertension. J Hum Hypertens, 16(2): 75-83.

256. Starke K, Borowski E and Endo T (1975) Preferential blockade of presynaptic a-adrenoceptors by yohimbine. Eur J Pharmacol 34:385-388.

257. Starke K. (1977) Regulation of noradrenaline release by presynaptic receptor systems. Rev Physiol Biochem Pharmacol 77:1-124.

258. Starke K. (1981) a-Adrenoceptor subclassification. Rev Physiol Biochem Pharmacol 88:199-236.

259. Starke K. (1987) Presynaptic a-autoreceptors. Rev Physiol Biochem Pharmacol 107: 73-146.

260. Starke K. (2001) Presynaptic autoreceptors in the third decade: focus on alpha2-adrenoceptors. J Neurochem, 78(4): 685-93.

261. Starke K. and Endo T. (1975) Presynaptic a-adrenoceptors. Gen Pharmacol 7:307-312.

262. Stone L.S., Fairbanks C.A. and Wilcox G.L. (2003) Moxonidine, a mixed a2-adrenergic and imidazoline receptor agonist, identifies a novel adrenergic target for spinal analgesia. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1009: 378-385

263. Summers R.J. and McMartin (1993) Adrenoceptors and their second masseger systems. J. Neurochem. 60: 10-23.

264. Sun M.K., Regunathan S. and Reis D.J. (1995) Cardiovascular responses to agmatine, a clonidine-displacing substance, in anesthetized rat. Clin. Exp. Hypertens. 17: 115-128.

265. Sved A.F., Tsukamoto K., Schreihofer A.M. (1992) Stimulation of a2-adrenergic receptors in nucleus tractus solitarius is reguired for the baroreceptor reflex. Brain res. 576: 297-303.

266. Sy G.Y., Bruban V., Bousquet P. and Feldman J. (2001) Nitric Oxide and Central Antihypertensive Drugs: One More Difference Between Catecholamines and Imidazolines. Hypertension, 37: 246 249.

267. Szabo В., Urban R., Limberger N. and Starke K. (1995) Cardiovascular effects of agmatine, a "clonidine-displacing substance» in conscious rabbits Naunyn-Schmidebergs Arch. Pharmacol. 351: 268-273.

268. Szabo B. (2002) Imidazoline antihypertensive drugs: a critical review on their mechanism of action. Pharm. & Therap. 93: 1-35.

269. Szabo B. and Urban R. (1995) Mechanism of sympathoinhibition by imidazolines. Ann. N. Y. Acad. Sci. 763(12):552-565.

270. Szabo B. and Urban R. (1997) Role of II imidazoline receptors in the sympathoinhibition produced by intracisternally administered rilmenidine and moxonidine. Arzneimittelforschung. 47(9): 1009-1015.

271. Szabo В., Bock C., Nordheim U., Niederhoffer N. (1999) Mechanism of the sympathoinhibition produced by the clonidine-like drugs rilmenidine and moxonidine. Ann. N. Y. Acad. Sci. 21(881):253-264.

272. Szabo В., Frohlich R., Illes P. (1996) No evidence for functional imidazoline receptors on locus coeruleus neurons. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 353(5): 557-563.

273. Tabor W.C. and Tabor H. (1984) Polyamines. Ann. Rev. Biochem. 53 749-790.

274. Talley E.M., Rosin D.L., Lee A., Guyenet P.O., Lynch K.R. (1996) Distribution of alpha 2A-adrenergic receptor-like immunoreactivity in the rat central nervous system. J. Сотр. Neurol. 372(1): 111-134.

275. Tesson F., Limon-Boulez I, UrbanF, Puype M. et al., (1995) Localization of I-Imidazoline Binding Sites on Monoamine Oxidases. J. Biol. Chem. 270: 9856-9861.

276. Thollander M., Hellstrom P.M. and Svensson Т.Н. (1989) Supression of small intestinal motility and morphine withdrawal diarrhoea by clonidine: peripheral site of action. Acta Physiol. Scand. 137(3): 385-392.

277. Tibirica E., Feldman J., Bousquet P. (1988) Differences in the ability of yohimbine to antagonize the hypotensive effect of clonidine in normotensiveand spontaneously anesthetised rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 244: 10621066.

278. Tibirica E., Feldman J., Mermet C. et al. (1991a) An imidazoline-specific mechanism for the hypotensive effect of clonidine: study with yohimbine and idazoxan. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256: 606-613.

279. Tolentino-Silva F.P., Haxhiu M.A., Waldbaum S. (2000) a2-Adrenergic receptors are not required for central anti-hypertensive action of moxonidine in mice. Brain Res. 862: 26-35.

280. Trendelenburg A.U., Hein L., Gaiser EG and Starke К (1999) Occurrence, pharmacology and function of presynaptic a2-autoreceptors in cc2A/D-adrenoceptor-deficient mice. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 360:540-551.

281. Trendelenburg A.U, Klebroff W., Hein L. and Starke K. (2001) A study of presynaptic alpha2-autoreceptors in alpha2A/ir, alpha2ir and alpha2c-adrenoceptor-deficient mice. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, Aug; 364(2): 117-30

282. Trendelenburg A.U., Wahl C.A. and Starke K. (1996) Antagonists that differentiate between alpha 2A-and alpha ^-adrenoceptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 353(3): 245-9.

283. Trenk D., Wagner F., Jahnchen E., Planitz V. (1987) Pharmacokinetics of moxonidine after single and repeated daily doses in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol. 27: 988-993.

284. Umezawa Т., Guo S., Jiao Y. and Hisamitsu T. (2003) Effect of clonidne on colonic motility in rats. Auton. Neurosci. 107(1): 32-36.

285. Urban R., Szabo В., Starke K. (1994) Is the sympathoinhibitory effect of rilmenidine mediated by alpha-2 adrenoceptors or imidazoline receptors? J. Pharmacol. Exp. Ther.270(2): 572-578.

286. Urban R., Szabo В., Starke K. (1995a) Involvement of alpha 2-adrenoceptors in the cardiovascular effects of moxonidine. Eur. J. Pharmacol. 282(1-3). 25:19-28.

287. Urban R., Szabo В., Starke K. (1995b) Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14304. Eur. J. Pharmaco. 282(1-3): 29-37.

288. Uzbay I.T., Yesilyurt O., Celik Т., Ergun H. et al. (2000) Effects of agmatine on ethanol withdrawal syndrome in rats. Behav. Brain Res. 107: 153-159.

289. Van Zwieten P.A. (1973) The central action of antihypertensive drygs, mediated via central a-receptors. J. Pharm. Pharmacol. 25: 89-96.

290. Van Zwieten P.A. (2001) Centrally acting imidazoline II-receptor agonists: do they have a place in the management of hypertension? Am J Cardiovasc Drugs, 1(5): 321-6.

291. Van Zwieten P.A., Thoolen M.J.M.C., Timmermanns P.B.M.V.M. (1984a) The hypotensive activity and side-effects of methyldopa, clonidine and guanfacine. Hypertension. 6(11): 28-33.

292. Van Zwieten P.A., Thoolen M.J.M.C., Timmermanns P.B.M.V.M. (1984b) The pharmacological base of the hypotensive activity and side effects of oc-methyl-DOPA, clonidine and guanfacine. Hypertension. 6: 1128.

293. Vanhoutte P.M. and Miller V.M. (1989) Alpha2-adrenoceptors and endothelium-derived relaxing factor. Am J Med 87: 1-5.

294. Velliquette R.A. and Ernsberger P. (2003b) Contrasting Metabolic Effects of Antihypertensive Agents. J. Pharmacol. Exp. Ther., 307: 1104 -1111.

295. Vizi E.S, Somogyi G.T., Hadhazy P. and Knoll J. (1973) Effect of duration and frequency of stimulation on the presynaptic inhibition by a-adrenoceptor stimulation of the adrenergic transmission. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 280: 79-91.

296. Wang W.Z., Yuan W.J., Pan Y.X., Tang C.S. and Su D.F. (2004) Interaction between clonidine and N-methyl-D-aspartate receptors in the caudal ventrolateral medulla of rats. Exp Brain Res, 158(2): 259-264.

297. Wang W.Z., Yuan W.J., Ren A.J., Pan Y.X., Tang C.S. and Su D.F. (2003) Role of II-imidazoline receptors within the caudal ventrolateral medulla in cardiovascular responses to clonidine in rats. J Cardiovasc Pharmacol, 42(1): 1-9.

298. Webster J., Koch H.F. (1996) Aspects of tolerability of centrally acting antihypertensive drugs. J. Cardiovasc. Pharmacol. 27(3): 49-54.

299. Wenzel R.R., Spieker L., Qui S., Shaw S., Luscher T.F., Noll G. (1998) Il-imidazoline agonist moxonidine decreases sympathetic nerve activity and blood pressure in hypertensives. Hypertension. 32(6): 1022-1027.

300. Winter J.C., Rabin R.A. (1992) Yohimbine as a serotonergic agent:evidence from receptor binding and drug discrimination. J. Pharmacol. Exp. Ther. 263(2): 682-689.

301. Xu Y.F., He R.R. (1997) Effects of moxonidine injected into rostral ventrolateral medulla on blood pressure, heart rate, and renal sympathetic nerve activity in rats. Chung Kuo Yao Li HsuehPaol 8(5):415-418.

302. Yang J., Wang W., Shen F. and Su D. (2004) Cardiovascular effects of agmatine within the rostral ventrolateral medulla are similar to those of clonidine in anesthetized rats. Exp Brain Res

303. Yang X. and Reis D.J. (1999) Agmatine selectively blocks the N-methyl-D-aspartate subclass of glutamate receptor channels in rat hippocampal neurons. J. Pharmacol. Exp.Ther. 228: 544-549.

304. Yesilyurt O. and Uzbay I.T. (2001) Agmatine potentiates the analgesic effect of morphine by an alpha(2)- adrenoceptor mediated mechanism in mise. Neuropsychopharmacol. 25: 98-103.

305. Zaborszky L., Rosin D.L. and Kiss J. (2004) Alpha-adrenergic receptor (alpha(2A)) is colocalized in basal forebrain cholinergic neurons: A light and electron microscopic double immunolabeling study. J Neurocytol, 33(3): 265-76

306. Zandberg P., De Jong W. De Wied D. (1979) Effect of catecholamine-receptor stimulating agents on blood pressure after local application in the nucleus tractus solitarii of the medulla oblongata. Eur. J. Pharmacol. 55(1): 43-56.

307. Zhu H. and Piletz J.E. (2003) Association Between 12 Binding Sites and Monoamine Oxidase-B Activity in Platelets. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1009:347-352.

308. Zhu Q.M., Lesnick J.D., Jasper J.R., MacLennan S.J., Dillon M.P., Eglenп