Сравнительное исследование периферических мускариновых холинорецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Дорофеева, Наталья Адольфовна

• Дорофеева, Наталья Адольфовна
• кандидат биологических наук
• 1985

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дорофеева, Наталья Адольфовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. МУСКАРИНОВЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ МЫШЦ (обзор литературы)

1.1. Введение.

1.2. Локализация М-ХР.

1.3. Выделение М-ХР.

1.4. Физиология М-ХР. II

1.5. Биохимия М-ХР.

1.6. Исследование М-ХР химико-фармакологическим методом и связывание фармакологических веществ с

М-ХР.

1.7. Изучение М-ХР методом химической модификации

1.8. Типы М-ХР, различия между М-ХР разной локализации

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное исследование периферических мускариновых холинорецепторов»

3.2. Активность классических мускариномиметических веществ на гладких мышцах разных органов морской, свинки. 66

3.3. Активность классических мускаринолитических стр. веществ. 74

3.4. Обсуждение. 77

3.5. Выводы. 81

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ СПОСОБНОСТИ АЛКИЛЗЖЕЩЕННЫХ АНАЛОГОВ БЕНЗИЛИЛХОЛИБА И ЖШШЩШИЛБЕНЗИЛАТА БЛОКИРОВАТЬ ШГСКАРЙНОВЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ МЫШЦ РАЗНЫХ ОРГАНОВ МОРСКОЙ СВИНКИ . 82

Введение.82

4.1. Мускаринолитическая активность алкилзамещенных аналогов бензилшкалина на продольной мышце тонкой кишки морской свинки.84

4.2. Мускаринолитическая активность алкилзамещенных аналогов бензилилхолина на предсердиях морской свинки.88

4.3. Исследование способности аналогов бензшшлхолина (МО-1,7,8,9) блокировать М-ХР мышц мочевого пузыря, матки и трахеи морской свинки. 89

4.4. Мускаринолитическая активность алкилзамещенных аналогов хинувждинилб ензилата на продольной мышце тонкой кишки и предсердиях морской свинки . 92

4.5. Обсуздение.96

4.6. Выводы.102

Глава 5. СПОСОБНОСТЬ МИОРЕЛАКСАНТОВ БЛОКИРОВАТЬ МУСКАРИНОВЫЕ

ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ СЕРДЦА И ТОНКОЙ КИШКИ.104

Введение.104

5.1. Блокада миорелаксантами М-ХР сердца и кишки крысы 107

5.2. Сопоставление фармакологической активности со связыванием миорелаксантов с М-ХР сердца и кишки крысы.110

5.3. Блокада галламином мускариновых холинорецепторов седпда и кишки морской свинки.117

5.4. Обсуадение. 117

5.5. Выводы.125

Глава 6. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ.127

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ. . 136

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.138

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В последние годы появились данные о различиях между мускариновыми холинорецепторами (М-ХР) ( Subtypes of muscarinic receptors, Symposium , 1984). Ha основании результатов биохимических и фармакологических исследований выделены два подтипа М-ХР: Мр расположенные преимущественно в центральной нервной системе и в вегетативных ганга-лиях, и М2, локализованные преимущественно в гладких мышцах разных органов и в сердце. С 1976 года появляются работы, указывающие на фармакологические различия между Mg-XP сердца и гладких мышц ( Barlow et al., 1976, 1980; Mutschler, Lam-brecht , 1980, 1984; Zwagemakers , Glaassen , 1980). В литературе нет данных о фармакологических различиях между М-ХР гладких мышц разных органов. Выявление различий в чувствительности М^-ХР мышц разных органов важно для понимания функционирования периферических синапсов, через которые осуществляется регуляция вегетативных функций, и для создания лекарственных веществ, избирательно действующих на М-ХР того или иного органа. Для решения этих задач необходимо знать, какие химические особенности строения активного центра М-ХР определяют фармакологические отличия М-ХР одних тканей от М-ХР других тканей. Установление связи между строением веществ и избирательностью действия важно для целенаправленного синтеза новых лекарственных веществ, действующих на М-ХР определенного органа. Систематического исследования чувствительности разных органов одного вида животного к веществам, взаимодействующим с М-ХР, в одинаковых экспериментальных условиях не проводилось. Сравнивая активность гомологичного ряда веществ, полученную в опытах на разных мышцах, можно сделать предположения об особенностях строения М-ХР этих мышц.

При поиске различий между М-ХР пользуются также биохимическим методом определения связывания меченых веществ с рецепторами разных тканей. Результаты биохимических экспериментов важно сравнивать с результатами, полученными в фармакологических опытах.

Дель и задачи работы. Цель исследования состояла в поиске фармакологических различий между М-ХР разных органов.

В качестве конкретных задач исследования были выбраны следующие:

1. Сравнить в одинаковых экспериментальных условиях действие наиболее известных агонистов и антагонистов М-ХР на изолированные мышцы пяти органов морской свинки: кишки, трахеи, мочевого пузыря, матки и сердца.

2. Исследовать на этих объектах действие производных бен-зилилхолина и хинуклидинилбензилата, имеющих разную длину апкиль-ного радикала при атоме азота.

3. Сравнить действие некоторых миорелаксантов на М-ХР продольной мышцы тонкой кишки и предсердий.

4. Выявить веществ, обладающие избирательным действием на М-ХР того или иного органа.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование действия большого набора известных мускариновых агонистов и антагонистов на М-ХР мышц разных органов одного и того же животного - морской свинки - в одинаковых экспериментальных условиях. Исследована мускаринолитическая активность и - алкила-миноэтиловых эфиров бензиловой кислоты и алкилзамещенных аналогов хинуклидинилбензилата в опытах на изолированных предсердиях и на гладких мышцах морской свинки. Среди них найдены два вещества ( ж- октиловый аналог бензилилхолина и ж- дециль-ное производное хинуклидинилбензилата), обладающие избирательным действием на М-ХР гладких мышц. При исследовании способности миорелаксантов блокировать М-ХР сердца и кишки выявлены вещества: а) избирательно блокирующие М-ХР сердца, б) вещества, блокирующие М-ХР сердца и кишки в одинаковых концентрациях, в) вещества, не блокирующие ни М-ХР сердца, ни М-ХР кишки. Мускарино-литическое действие пяти из семи исследованных миорелаксантов исследовано впервые. Сравнение результатов фармакологических и биохимических опытов показало важность фармакологического исследования для правильного представления о функциональном значении участков М-ХР, связывающихся с лжгандом.

Практическое значение работы. Выявленные различия в действии ряда веществ на М-ХР мышц разных органов морской свинки могут быть использованы для синтеза лекарственных веществ избирательного действия на М-ХР определенного органа, лишенных побочных эффектов. Два из исследованных веществ могут быть использованы для избирательной блокады М-ХР гладких мышц. Результаты исследования действия миорелаксантов на М-ХР сердца и кишки могут быть полезны анестезиологам для правильного выбора миорелак-санта в клинике.

СОКРАЩЕНИЯ И М-ХР/ АХ

ЕС50 Мш

Р-2268 mcn-a-343 ahr-602 4 amp 4 damp нем рСМВ ДТТ qub ш ХБ МО sh, н, i» участки ц1М§ кх

ОБОЗНАЧЕНИЯ, ПРИНЯТЫЕ В ТЕКСТЕ

- мускариновый холинорецептор

- ацетилхолин

- константа диссоциации

- концентрация вещества, вызывающая 50% ответ ткани

- метилфурметид

- 2-метил-4-триметиламинометил-1,3-диоксо-лан (Фурно 2268)

- 4-(щ -хлоркарбамоилокси) -2-бутинилтриме-тиламмоний гидроксид

- я-бензилпирролидил ацетат метобромид

- 4-ацетокси-я-метил шшеридин метиодид 4-дифенил-ацетоксш метилпиперидин

- и-этилмалеимид

- р-хлормеркурий бензоат

- дитиотреитол

- дитио-бис-нитробензоат

- хинуклидинилбензилат

- ряд метациновых оснований, и-алкилзаме-щенные аналоги бензилилхолина

- участки связывания со сверхвысоким, высоким и низким сродством, соответственно

- циклический гуанозинмонофосфат

- карбахолин

Заключение диссертации по теме «Физиология», Дорофеева, Наталья Адольфовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Чувствительность М-ХР разных органов морской свинки (трахеи, кишки, мочевого пузыря, матки и сердца) к мускарино-миметическим веществам (метилфурметиду, оксотреморину, ацекли-дину, ареколину, пилокарпину, ацетил - р - метилхолину, диоксо-лану Р - 2268 и ацетилхолину) значительно различается. Эти различия связаны, вероятно, с различиями в строении активного центра М-ХР.

2. Отношение активности стереоизомеров цис L (+) и d (-) диоксолана F - 2268 на мышцах разных органов морской свинки составляет от 13 (матка) до 250 (трахея). По-видимому, М-ХР исследованных органов характеризуются разной степенью стереоспе-цифичности.

3. Сравнение активности наиболее известных мускаринолити-ческих веществ (атропина, скополамина, антренила и бензилилхолина) не выявило существенных различий в чувствительности М-ХР разных органов морской свинки.

4. Мускаринолитическая активность и - алкиламиноэтило-вых эфиров бензиловой кислоты (производные бензилилхолина) на мышцах разных органов морской свинки в значительной степени зависит от длины алкильного радикала. При сравнении активности бензилилхолина и его аналогов с гептильным, октильным и нонильным радикалами (МО-7, МО-8 и МО-9) на мышцах разных органов выявляется различный характер изменения активности этих соединений в зависимости от объекта исследования. В соответствии с этим следует предполагать, что существуют различия в гидрофобном окружении анионного участка М-ХР разных органов.

5. В опытах на сердце и на кишке морской свинки мускаринолитическая активность и - алкилзамещенных аналогов хинуклидинилбензилата уменьшается при увеличении алкильного радикала. Производное хинуклидинилбензилата, содержащее децильный радикал при атоме азота (ХБ-Ю), в 40 раз активнее при действии на М-ХР кишки, чем при действии на М-ХР сердца. Различия в активности ХБ-Ю на кишке и на сердце дают основание предполагать, что М-ХР сердца и кишки различаются строением гидрофобного окружения анионного участка.

6. Выявлены два вещества, обладающие высокой избирательностью действия на М-ХР тонкой кишки МО-8 и ХБ-Ю.

7. При исследовании способности 7 миорелаксантов блокировать М-ХР продольной мышцы тонкой кишки и предсердий крысы выявлены существенные различия в их активности. Панкуроний, галламин и алкуроний в 50-100 раз активнее в опытах на сердце, чем в., опытах на кишке; теркуроний в 5-6 раз активнее в опытах на сердце, чем в опытах на кишке; ритетроний блокирует М-ХР сердца и кишки в одинаковых концентрациях. Декаметоний и тубокурарин не блокируют М-ХР кишки и сердца в концентрациях 10"%.

8. В биохимических опытах ни для одного из исследованных миорелаксантов (в том числе панкурония, гаяламина и алкурония) не обнаружено различий в их способности блокировать связывание хинуклидинилбензилата с М-ХР гомогенатов сердца и кишки крысы.

6. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Б 70-х годах начались поиски различий в способности веществ взаимодействовать с М-ХР разных тканей (Barlow et al. , 1972; 1976; Brown , Crout, 1970; Шорр, 1972). В этих исследованиях используются, в основном два метода: фармакологический метод сравнения активности веществ, взаимодействующих с М-ХР, на разных тканях животного; биохимический метод определения связывания веществ с М-ХР разных тканей. Эти исследования привели к настоящему времени к представлению о существовании двух подтипов М-ХР - Mj и Mg (Goyal , Rattan , I978)v Мускариновый антагонист - пирензепин, а также мускариновые агонисты: Mctf-A-343, AHR- 602 и пилокарпин обладают сродством к Mj - ХР на два порядка более высоким, чем к Mg-XP. Описаны также другие биохимические различия между ними, подробно обсредавшиеся на первом международном симпозиуме, посвященном проблеме классификации М-ХР ( Subtypes of muscarinic receptors, Symposium, 1984). Мускариновые холинорецепторы M-j-локализованы преимущественно в некоторых отделах центральной нервной системы и в вегетативных ганглиях, М2 - в гладких мышцах и в сердце. Mg - ХР периферических тканей тоже не однородны. Известны вещества, обладающие преимущественным действием на М-ХР сердца (некоторые миорелаксанты, гемихолиний-3), другие вещества обладают преимущественным действием на гладкие мышцы (проциклидин, цикримин, сековерин, 4CLAMP). В клинической практике применяется только один избирательный муска-ринолитик имеющий высокое сродство к Mj-ХР,- пирензепин. Другие избирательные мускаринолитики непригодны для клиники. Многие из них не только блокируют М-ХР, но и действуют на другие функциональные системы организма. Все эти данные послужили для нас основанием для проведения исследований с целью выявления таких различий между М-ХР периферических тканей, которые могли бы быть использованы в поиске вещества с высокой избирательностью действия на М-ХР.

Опыты проводились на изолированных мышцах разных органов морской свинки! на продольной мышце тонкой кишки, на мышце кольца трахеи, на мышце мочевого пузыря, на миометрии и на предсердиях. Используя химико-фармакологический метод, мы считали обязательным проведение опытов в строго одинаковых условиях. В опытах по определению мускаринолитической активности веществ в качестве агониста использовали всегда один и тот же мускариномиметик МШ, так как известно, что способность некоторых веществ блокировать М-ХР нередко зависит от характера агониста ( см. Mitchelson , 1984).

Изучение фармакологической активности классических мускариновых агонистов на этих объектах показало, что чувствительность М-ХР разных органов к этим веществам различается довольно значительно. Это указывает на существенные различия в строении "узнающих" участков активного центра М-ХР разных тканей. Как известно, отношение между активностью стереоизоме-ров мускариномиметика отражает стереоспецифичность М-ХР (Голиков и др., 1973; Гер и др., 1976).

В наших опытах отношение между изомерами диоксолана Р - 2268 (цис L+ и D- ) на исследованных тканях варьировало от 13 до 250. Это показывает, что стереоспецифичность М-ХР исследованных органов различается.

В отличие от агонистов чувствительность М-ХР всех органов к антагонистам, которые принято считать классическими атропину, скополамину, бензилилхолину и антренилу - существенно не различается на разных органах. Для холинолитиков, кроме ион-ионного и ион-дипольного взаимодействия с анионным пунктом и другими заряженными участками активного центра хо-линорецептора, важное значение имеет гидрофобное взаимодействие с М-ХР (см. Triggle , Triggle , 1976). Можно предположить, что отсутствие различий в чувствительности М-ХР разных тканей морской свинки к классическим мускаринолитикам связано со сходным строением гидрофобных участков рецептора, взаимодействующих с кислотной частью молекул антагонистов. Это взаимодействие, по-видимому, очень важно для проявления мускаринолитической активности и одинаково при действии вещества на М-ХР разных тканей.

В схеме М-ХР, предложенной Барлоу в 1968 году, анионный пункт М-ХР окружен гидрофобной областью, на которой, кате предполагают, сорбиру!,тся радикалы катионной группы АХ и .других мускариновых веществ. Значение этого гидрофобного окружения для взаимодействия веществ с М-ХР было показано в исследованиях, в которых использовались вещества с разной длиной алкильного радикала при атоме азота (ing et al. , 1945; Engel-hardt , Wick , I960; Green et al. , 1972). Нами проверена целесообразность поиска мускариновых антагонистов с высокой избирательностью действия на пути изменения гидрофобности радикалов катионной группы. С этой целью исследована серия производ-пых мускаринолитика бензилилхолина, имеющих различную длину одного из алкильных радикалов при атоме азота - от метила до децила. Оказалось, во-первых, что мускаринолитическая активность этих соединений в опытах на одном и том же объекте действительно сильно зависит от длины алкильного радикала. Так в опытах на сердце наиболее сильным антагонистом оказалось соединение с этильным радикалом (МО-2), самым слабым - соединение с децильным радикалом (МО—10), причем активность их различалась на три порядка. Во-вторых, характер изменения мускаринолитической активности с увеличением длины алкильного радикала был разным в зависимости от объекта. Так, в опытах на продольной мышце тонкой кишки самым активным антагонистом оказалось соединение с октиловым радикалом (МО-8). Активность этого соединения в 4 раза превосходит активность бензилилхолина. Причем, активность производных, имеющих на одну метиленовуто группу меньший (МО-7) или на одну метиленовуто группу больший (МО-9) алкилыгай радикал на порядок и даже на два порядка соответственно ниже активности МО-8.

Результаты этих опытов подтверждают предположение о важном значении гидрофобного окружения анионного участка для взаимодействия мускариновых антагонистов с М-ХР, а также указывают на различия в структуре гидрофобного окружения анионных участков М-ХР разных органов. Изменяя гидрофобность, например, меняя длину алкильного радикала при четвертичном атоме азота мускаринолитика до какого-то оптимума, можно получать мускариновый антагонист с высокой избирательностью действия. Таким соединением в серии производных бензилилхолина оказалось МО-8, активность которого в опытах на кишке на два порядка выше, чем активность в опытах на предсердии. Следует отметить, что пик мускаринолитической активности у МО-8, обнаруженный в опытах на кишке, не наблюдается ни на одном другом из исследованных объектов.

Результаты сравнения активности некоторых производных бензилилхолина на мышцах мочевого пузыря, трахеи и матки показали, что соединения МО-7 и МО-8 являются сильными антагонистами М-ХР этих тканей, активность которых близка к активности бензилилхолина. Активность МО-9 на всех тканях нме активности бензилилхолина, однако в зависимости от объекта это снижение активности выражено в большей или меньшей степени. В опытах на сердце все три вещества (МО-7, МО-8 и МО-9) являются слабыми мускаринолитиками, активность которых значительно ниже активности бензилилхолина. Следовательно, для каждой ткани характер изменения мускаринолитической активности с увеличением длины алкильного радикала при атоме азота имеет свои особенности.

Результаты изучения мускаринолитической активности алкил-замещенных аналогов одного из самых высокоактивных мускаринолитиков хинуклидинилбензилата на сердце и на кишке морской свинки также указывают на значительные различия между М-ХР этих д ух органов. Производное хинуклидинилбензилата, содержащее децильный радикал при атоме азота, оказалось в 40 раз активнее при действии на М-ХР кишки, чем при действии на М-ХР сердца, хотя общий характер зависимости мускаринолитической активности от длины гидрофобного радикала был примерно одинаков на этих объектах^ Наблюдается постепенное снижение мускаринолитической активности по мере увеличения длины гидрофобного радикала.1 Различия в активности ХБ—ХО на кишке и на сердце так же, как и в случае веществ ряда МО, обусловлены по-видимому, различием в организации гидрофобного окружения анионного пункта М-ХР этих органов. Отсутствие в ряду производных хинуклидинилбензилата веществ с более высокой мускаринолитической активностью, чем сам хищгклидинилбензилат, говорит о том, что, вероятно, структура ХБ оптимальна для взаимодействия с М-ХР, и любое изменение этой структуры приводит лишь к снижению активности.

Значительные фармакологические различия выявляются также между М-ХР сердца и кишки крысы при сравнении мускаринолитической активности миорелаксантов на этом объекте.* При этом обнаруживается три варианта чувствительности М-ХР сердца и кишки к 7 использованным в этих опытах миорелакеантам:

1. Более высокая чувствительность М-ХР сердца к паикуро-нию, галламину, алкуроншо и теркуронию по сравнению с М-ХР кишки. Мускаринолитическая активность теркурония в 6 раза больше на сердце, чем на кишке, галламина и панкурония - в 50-100 раз выше активность на сердце, чем на кишке. Алкуроний не блокирует М-ХР кишки даже в концентрации 10"%. Таким образом выявляется высокая избирательность действия этих миорелаксантов на М-ХР сердца,

2. Одинаково высокая чувствительность М-ХР кишки и сердца к ритетронию, Ритетроний не обладает избирательностью по отношению к М-ХР сердца,

3. Отсутствие чувствительности М-ХР этих тканей к декаме-тонию и тубокурарину.'

Очень важно сравнить данные фаррлакологического исследования миорелаксантов с результатами изучения способности этих же веществ связываться с М-ХР сердца и кишки крысы. Опыты по связыванию миорелаксантов проводились в Институте физиологии АН ЧССР И.Недома и С.Тучеком в соответствии с нашей договоренностью о творческом сотрудничестве^ 0 способности миорелаксантов связываться с М-ХР судили по их способности тормозить связывание меченого хинуклидинилбензилата с гомогенатами тканей сердца и продольной мышцы тонкой кишки крысы. По результатам этих исследований, в отличие от результатов наших фармакологических опытов, существенных различий в сродстве этих миорелаксантов к М-ХР сердца и кишки не выявлено. Возможно это связано с тем, что в опытах по связыванию исследуется конкуренция между миорелаксантом и специфическим антагонистом М-ХР хинукли-динилбензилатом, тогда как в фармакологических опытах активность миорелаксанта определяется по его способности блокировать эффект агониста М-ХР метилфурметида. Можно предположить, что миорелаксанты блокируют связывание хинуклидинилбензилата, взаимодействуя с М-ХР за пределами "узнающего" участка, где перекрываются участки связывания миорелаксанта и хинуклидинилбензилата. Различия в фармакологической активности миорелаксантов на кишке и на сердце, как предполагают, может объясняться тем, что, связывание миорелаксанта со своим участком может оказывать модулирующее влияние на связывание агонистов с М-ХР, особенно при увеличении концентрации миорелаксанта. Причем в большей степени это выражено при действии миорелаксантов на М-ХР сердца, чем при действии на М-ХР кишки. Нельзя исключить и другой возможности: миорелаксанты связываются с двумя участками М-ХР, один из которых более чувствительный к миорелаксан-ту, препятствует связыванию хинуклидинилбензилата, другой участок менее чувствительный к миорелаксанту, влияет на эффект агонистов. Различия между связыванием миорелаксантов и фармакологической активностью при действии на М-ХР сердца и кишки показывают, что основное значение в поиске веществ избирательного действия на М-ХР определенной ткани имеют результаты фармакологических опытов.

В этой работе выявлены различия между М-ХР разных органов одного и того же животного. Однако, важно отметить, что существуют, возможно, также различия между М-ХР одних и тех же органов разных животных. Например, в опытах на крысах, галламин и панкуроний в 50 и 100 раз, соответственно, активнее блокируют М-ХР сердца, чем М-ХР кишки, а на морской свинке активность галламина на сердце мало отличается от его активности на кишке. По данным Барлоу ( Barlow et al* , 1980) панкуроний в одинаковых концентрациях блокировал действие карбахолина на кишку и на предсердия морской свинки.

Интересно было бы также сравнить М-ХР животных, стоящих на разных уровнях эволюционного развития. Р1звестно, что некоторые невисцеральные мышцы иглокожих, в частности голотурий, кроме Н-ХР, имеют еще один вид холинорецепторов, который можно отнести к рецепторам мускаринового типа. Они возбуждаются избирательно мускариномиметиками, блокируются высокими концентрациями мускариномиметиков и 2-галоидалкиламинами. Н некоторых нейронах моллюсков тоже имеются ХР, которые возбуждаются только мускариномиметиками и блокируются бензилилхо-линипритом (2- галоидажиламином). Возбуждение этих рецепторов приводит к гиперполяризации, которая имеет большой латентный период, очень медленно развивается и в значительной мере зависит от температуры. Эти черты сближают их с М-ХР позвоночных. Однако М-ХР иглокожих и моллюсков имеют также ряд особенностей, отличающих их от М-ХР позвоночных. Эти рецепторы не блокируются типичными мускаринолитиками: атропином, бензи-лилхолином, пропантелином и амизилом (Шелковников и др., 1977). М-ХР моллюсков не обладают стереоспецифичностью; изомеры диок-солана F-2268 (цис L+ ив- ) имеют одинаковую активность в опытах на нейронах моллюсков (Гер, Зеймаль, 1977).

Таким образом имеются фармакологические различия между

М-ХР:

1) разных органов одного и того же животного (морской свинки),

2) одних и тех же органов разных видов животных (морской свинки и крысы), 3) животных, стоящих на разных уровнях эволюционного развития.

Поиск фармакологических различий между М-ХР разных органов представляет большой интерес, т.к. вещества, избирательно блокирующие М-ХР одних органов и не влияющие на М-ХР других органов являются удобным инструментом для раздельного влияния на функции разных органов, что очень важно для физиологических исследований. Кроме того, вещества, избирательно блокирующие, например, М-ХР желудочно-кишечного тракта, несомненно могут быть очень полезными в клинике.

Среди исследованных нами веществ два вещества избирательно блокировали М-ХР гладких мышц в концентрациях, не влияющих на М-ХР сердца, МО-8 и ХБ-Ю. Соединение МО-8 было исследовано ранее и предложено для клинического применения в качестве спазмолитика. Возможно, что впервые исследованное нами соединение ХБ-Ю, как и МО-8, окажется полезным избирательным спазмолитиком.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дорофеева, Наталья Адольфовна, 1985 год

1. Бельгова И.Н., Маркова И.В., Татаринцева А.Н. Возрастные различия в реакции гладкой мускулатуры кишечника крыс на. ацетилхолин и холиномиметические средства. В сб.: Физиологическая роль медиаторов. Казань, 1972, с. 19.

2. Брице М.А. Исследование гидрофобных участков никотинового и мускаринового холинорецепторов. Автореф. канд. дис. Л., 1974.

3. Бровцына Н.Б. Теоретический конформационный анализ ряда молекул биологически активных соединений. Канд. дис. Л., 1981.

4. Гер Б.А., Зеймаль Э.В., Михельсон М.Я., Соколов Г.П., Протас Л.Л., Шелковников С.А. Сравнительные данные о стерео-селективности холинорецепторов. Ж.эвол. биохимии и физиологии, 1976, т.12,15, с.473-476.Ц

5. Годиков С.Н,, Кузнецов С.Г., Зацепин Э.Д. Стереоспецифичность действия лекарственных веществ. Л., Медицина, 1973, 183.с.

6. Голованов Й.Б., Соболев В.М., Бушу ев В.Н., Гаглоев В.Н. Изучение корреляций между физиологической активностью молекул холиномиме тиков и их электронным, строением. В кн.: Природа холинорецептора и структура его активного центра. Пущнно, 1975, с.52-64.

7. Дёмушкин В.П., Храмцов Н.В. Свойства мембраносвязанного ацетилхолинового рецептора из Nucleus caudatus мозга коровы. Биохимия, 1981, т.46, вып.4, с.674-680.

8. Зайцева К.А. Сравнительное исследование М-холинорецепикес-кого действия метилового эфира дегидрохинутшвдин-З-карбоно-вой кислоты, ацеклидина и ареколина. Фармакол. и токсикол., 1972, т.35, Ш, с. 153-155.

9. Кузнецов С.Г., Голиков С.Н. Синтетические атропиноподобные вещества.- Л., Медгиз, 1962.

10. Магазаник Л. Г. Функциональная организация холинорецептивных постсинаптических мембран. В кн.: Структура и функция биологических мембран. М., 1975, с.240-265. v

11. Маркова И.В., Бельгова И.Н. Изучение развития холинергичес-ких структур кишечника крыс в онтогенезе. В кн.: Фармакология - здравоохранению. Тезисы IT Всесоюзного съезда фармакологов. Л., 1976, с.130-131.

12. Маркова И.В., Бельгова И.Н. Возрастные особенности реакции изолированных отрезков прямой и толстой кишок крыс на кар-бахолин, атропин и пентамин. Фармакол. и токсикол., 1981, т.44, №6,с. 684-687.

13. Машковский М.Д., Зайцева К.А. К фармакологии 3-ацетоксихинуклидина (ацеклидина). Фармакол. и токсикол. ,1960, т.23, Ж>, с.39&-406.

14. Миненков Б.В. Техника и методика тензометрических исследований в биологии и медицине. М., Медицина, 1976, 199 с.

15. Нистратова G.H., Звездина Н.Д., Митрополитанская P.I., Турпаев Т.М. Выделение и изучение свойств холинорецептор-ного белка из центральной нервной системы позвоночных животных. В сб.: Проблемы нейрохимии. М. - I., Наука, 1966, с.28-33.

16. Северин С.Е. Участие природных имидазолсодержащих дипеп-тидов в биосинтезе и рецепции ацетилхолина. Успехи совр. биол., 1967, т.64, с.I8I-I96.

17. Старшинова Л.А. Фармакологические свойства теркурония и других аммониевых соединений курареподобного действия. -Дис.канд. биол. наук. 1., 1983, 183 с.

18. Турпаев Т.М. Медиаторная функция ацетилхолина и'природа холинорецептора. М., изд-во АН СССР, 1962.

19. Харкевич Д.А., Шорр В.А. Особенности действия курарепо-добных средств на М-ХР разной локализации. В кн.: Новые миорелаксанты. Химия, фармакология, клиника. М.,J

20. Vi Медицина, 1983, с.47-64.

21. Шелковников С.А. Исследование холинорецепторов мышц с помощью алкклирующих агентов. Дис.канд.мед. наук. I., 1977, 242 с.

22. Шорр В.A. О влиянии курареподобных средств на некоторые эффекты ацетилхолина. Фармакол. и токсикол., 1972,т.35, М, с.426-431.

23. Шорр В.А. Об особенностях действия курареподобных средств на М-холинорецепторы разной локализации. Фармакол. и токсикол., 1975, т.38, ЖЕ, с.38-43.

24. Abd-Elfattah. A.-S., Shamoo А,Е. Regeneration of a functionally active rat "brain muscarinic receptor Ъу D-penicill-amine after inhibition with methylmercury and mercuric chloride. Mol. Pharmacol., 1981, v.20,p.492-497.

25. Abd-Elfattah A.-S., Abd-Allah A., Shamoo A.E. The role of essential sulfhydryl groups in down regulation of muscarinic receptors. Fed. Proceed., 1984, v.43, H3, p. 341.

26. Aronstam R.S., Hoss W., Abood L.G. Conversion between configurational states of the muscarinic receptor in rat brain. Europ. J. Pharmacol., 1977, v. 46, If 3, p. 279282.

27. Aronstam R.S., Triggle D.J., Eldefrawi M.E« Structural and stereochemical requirements for muscarinic receptor binding. Mol. Pharmacol., 1979, v. 15, p. 227-234.

28. Avissar S., Moscona-Amir E., Sokolovsky M. Photoaffinity labelling reveals two muscarinic receptor macro-molecules associated with the presence of calcium in rat adeno-hypophysis. FEBS Lett., 1982, v. 150, p. 343-347.

29. Avissar S., Amitai G., Sokolovsky M. Oligomeric structure of muscarinic receptors is shown by high and low affinity agonist states. Proc. nat. Acad. Sci. USA, 1983, v. 80, p. 156-159.

30. Baker R.W., Chotia C.H., Pauling P., Petcher T.J. Structure and activity of muscarinic stimulants. Nature,1971, v. 130, И 5294, p. 439-445. 41 • ( Barlow R.B. ) Барлоу P. Введение в химическую фармакологию. М., "Иностр. лит.", 1959.

31. Barlow R.B. Introduction to chemical pharmacology. London: Methuen, 3rd ed., 1968.

32. Barlow R.B., Pranks P.M., Pearson J.D.M. Studies of the stereospecificity of closely related compounds which block postganglionic acetylcholine receptors in the guinea-pig. J. Med. Chem., 1973, v. 16, p. 439-446.

33. Barlow R.B., Kitchen R. The actions of some esters of4.hydroxyquinuclidine on guinea-pig ileum, atria and rat fundus strip. Br. J. Pharmacol., 1982, v. 77, p. 549557.

34. Basbaum C.B., Grillo M., Widdicombe J.H. Muscarinic receptors in ferret trachea: autoradiographic localization3using ^H-propyl-benzylcholine mustard. Fed. Proceed., 1982, v. 41, Abstr. 7973.

35. Bashaum C.B., Grillo M., Widdicombe J.H. Muscarinic receptors: evodence for nonuniform distribution in tracheal smooth muscle and exocrine glands. J. Neurosci., 1984, v. 4, N 2, p. 508-520.

36. Bebbington A., Brimblecombe R.W., Shakeshaft D. The central and peripheral activity of acetylcholine amines related to oxotremorine. Br. J. Pharmacol., 1966, v. 26,p. 56-67.

37. Beckett A.H., Harper N.J., Clitherow J.W. The absolute configuration of the and j} -methylcholine isomers and acetyl- andsuccinyl esters. J. Pharm. Pharmacol., 1963, v. 15, p. 349-362.54» Beckett A.H., Harper N.J., Clitherow J.W., Lesser E.

38. Muscarinic receptors. Nature, 1961, v. 189, p. 671-673.

39. Beddoe F., Nichols P.J., Smith J.H. Inhibition of the muscarinic receptor by dibenamine. Biochem. Pharmacol., 1971, v. 20, N 12, p. 3367-3376.

40. Beld A.J., Van den Hoven S., Wouters A.C., Zegers M.A.P. Are muscarinic receptors in the central and peripheral nervous system different? Eur. J. Pharmacol., 1975,v. 30, p. 360-363.

41. Berrie C., Birdsall N.Y.M., Burgen A.S.V., Hulme E.C.1.nic perturbation of agonist binding to brain receptors. Br. J. Pharmacol., 1979, v. 66, p. 470P-471P.

42. Bevan P. Effect of muscarinic ligands on the electrical activity recorded from the hippocampus: a quantitative approach. Br. J. Pharmacol., 1984, v. 82, p. 431-440.

43. Biggs D.P., Coutts R.T., Henderson D.B. The muscarinic and nicotinic activities of someesters related to acetylcholine. J. Pharm. Pharmacol., 1971, v. 23, p. 628-629.

44. Biggs D.P., Chu I., Wu E.S.C., Casy A.P. Cyclohexane derivatives with muscarinic and anti-muscarinic actions. -J. Pharm* Pharmacol., 1973, v. 25, p. 153P-154P.

45. Birdsall IT. J.M., Burgen A.S.V., Hammer R., Hulme E.C., Stockton J.M. Pirenzepine a ligand with original binding properties to muscarinic receptors. - Scand. J. Gastroenterol., 1980 a, v. 15» Suppl. 66, p. 1-4.

46. Birdsall IT. J.M., Burgen A.S.V., Hulme E.C. The bindingof agonists to brain muscarinic receptors. Mol. Pharmacol., 1978, v. 14, p. 723-736.

47. Birdsall N.J.M., Burgen A.S.V., Hulme E.C., A study of the muscarinic receptor by gel electrophoresis. Br. J. Pharmacol., 1979, v. 66, p. 337-342.

48. Birdsall N.J.M., Burgen A.S.V., Hulme E.G., Ifong E.H.P. Effects of p-chlormercuribenzoate on muscarinic receptor binding in rat brain. Br. J. Pharmacol., 1980 b, v. 68, p. 142P-143P.

49. Birdsall IT. J.M., Hulme E.C., Stockton J.M. Muscarinic receptor heterogenity. Trends Pharmacol. Sci., 1984, Suppl., p. 4-8.

50. Birdsall IT. J.M., Hulme E.C. Biochemical studies on muscarinic acetylcholine receptors. J. Heurochem., 1976, v. 27, p. 7-16.

51. Birmingham A.T., Hussain S.Z. A comparison of the skeletal neuromuscular and autonomic ganglion-blocking potencies of five non-depolarizing relaxants. Br. J. Pharmacol., 1980, v. 70, N 3, p. 501-506.

52. Boltnn T.B. The depolarizind action of acetylcholine or carbachol in intestinal smooth muscle. J. Physiol., 1972, v. 220, p. 647-671.

53. Bolton T.B. The role of electrogenic sodium pumping in the response of smooth muscle to acetylcholine. J. Physiol., 1973, v. 228, p. 713-731.

54. Bolton T.B. Action of acetylcholine on the smooth muscle membrane. In: Smooth Muscle: An Assessment of Current knowledge (Eds. Bulbring E., Bradling A.E., Jones A.W. Tomita Т.). London: Arnold, 1981, p. 199-217.

55. Bolton T.B., Clark J.P. Actions of various muscarinic agonists on membrane potential, potassium efflux and contraction of longitudinal muscle of guinea-pig intestine. Br. J. Pharmacol., 1981, v. 72, p. 319-334.

56. Brading A.P., Burnett M., Sneddon P. The effect of sodium removal on the contractile responses of the guinea-pig taenia coli to carbachol. J. PhysidL. (L.), 1980,v. 306, p. 411-429.

57. Brading A.P., Sneddon P. Evidence for multiple sourcesof calcium for activation of the contractile mechanism of guinea-pig taenia coli on stimulation with carbachol.- Br. J. Pharmacol., 1980, v. 70, N 2, p. 229-240.

58. Brimblecombe R.W., Green D.M., Inch T.D., Thompson P.B.J. The significance of differences in the potency of enan-tiomers of anti-acetylcholine drugs. J. Pharm. Pharmacol., 1971 b, v. 23, p. 745-757.

59. Brittain R.T., Tyers M.B. The pharmacology of AH 8165: a rapid-acting, short-lasting competitive neuromuscular blocking drug. Br. J. Anaesth., 1973, v. 45, p. 837847.

60. Brown D.A. Muscarinic excitation of sympathetic and central neurones. Trends Pharmacol. Sci., 1984, Suppl., p. 32-34.

61. Brown S.L., Brown J.H. Muscarinic stimulation of phos-phatydilinositol metabolism in atria. Mol. Pharmacol., 1983, v. 24, p. 351-357.

62. Brown B.H., Crout J.R. The sympathomimetic effect of gal-lamine on the heart. J. Ph-armacol. Exp. Ther., 1970, v. 172, p. 266-273.

63. Brown D.A., Fatherazi S., Garthwaite J., White R.D. Muscarinic receptors in rat sympathetic ganglia. Br. J. Pharmacol., 1980 a, v. 70, p. 577-592.

64. Brown D.A., Forward A., Marsh S. Antagonist discrimination between ganglionic and ileal muscarinic receptors.- Br. J. Pharmacol., 1980 b, v. 71, p. 362-364.

65. Buckley N., Burnstock G. Autoradiographic localization of peripheral muscarinic receptors. Trends Pharmacol. Sci., 1984, Suppl., p. 55-59.

66. Bulbring E., Kuriyama H. Effect of changes in ionic environment on the action of Ich and adrenaline on the smooth muscle cells of the guinea-pig taenia coli, J. Physiol. (L.), 1963, v. 166, p. 59-74.

67. Bulbring E., Szurszewski J.H. The stimulant action of noradrenaline ( oC -action) on guinea-pig myometrium compared with that of acetylcholine. Proc. Roy. Soc., 1974, Ser.B, v. 185, p. 225-262.

68. Burgen A.S.V. The role of ionic interaction at the muscarinic receptor. Br. J. Pharmacol., 1965, v. 25, N 1,p. 4-17.

69. Burgen A.S.V. Muscarinic receptors an overview. -Trends Pharmacol. Sci., 1984» Suppl., p. 1-3.

70. Burgen A.S.V., Hiley C.R. Two populations of acetylcholine receptors in guinea-pig ileum. Br. J. Pharmacol., 1974 a, v. 51, p. 127.

71. Burgen A.S.V., Hiley C.R. The properties of muscarinic receptors in mammalian oerebral cortex. Br. J. Pharmacol., 1974 b, v. 51, p. 279-285.

72. Burgen A.S.V., Hiley C.R. Tne use of an alkylating antagonist in investigation the properties of muscarinic receptors. Ins Cholinergic Mechanisms. Ed by P.G.Waser. H.-Y.: Raven Press, 1975, p. 381-385.

73. Burgen A.S.V., Spero L. The action of acetylcholine and other drugs on the efflux of potassium and rubidium from smooth muscle of the guinea-pig intestine. Br. J. Pharmacol., 1968, v. 34, N 1, p. 99-115.

74. Burgen A.S.V., Spero L. Effects of calcium and magnesium on the response of intestinal smooth muscle to drugs.

75. Burnstock G. Structure of smooth muscle and its innervation. In: Smooth Muscle. Ed by E.Bulbring, A.Brading, A.Jones, T.Tomita. London: Arnold, 1970, p. 1-69.

76. Carson S. Cholate-salt solubilization of bovine brain muscarinic receptors. Biochem. Pharmacol., 1982, v. 31, p. 1806-1809.

77. Chang K.J., Triggle D.J. Stereoselectivity of cholinergic activity in a series of 1,3-dioxolanes. J* Med. Chem., 1973, v. 16, p. 718-720.

78. Cherkez S., Vellin H., Kashman Y., Yaavetz В., Sokolowsky M. Structure-activity relationship on a new series of atropine analogs. Mol. Pharmacol., 1978, v. 14, p. 781786.

79. Cho A.K., Haslett W.L., Jenden D.J. The peripheral actions of oxotremorin, a metabolite of tremcrin. J. Pharmacol. exp. Ther., 1962, v. 138, p. 249-257.

80. Chotia C. Interaction of acetylcholine with different cholinergic nerve receptors. Nature, 1970, v. 225» p. 36.

81. Clark A.L., Mitchelson P. The inhibitory effect of gal-lamine on muscarinic receptors. Br. J. Pharmacol., 1976, v. 88, p. 323-331.

82. Cole A.E., Shinnick-Gallagher P. Muscarinic inhibitory transmission in mammalian sympathetic ganglia mediated by increased potassium conductance. Nature, 1984,v. 307, p. 270-271.

83. Constanti A., Adams P.R., Brown D.A. A transient outward current in a vertebrate neurone. Fed. Proc., 1980, v. 39, p. 2072.

84. Craggs M.D., Hodson S.G., Stepfenson J.D. An in vitro and in vivo comparison of the effects of cholinorecep-tor blockade on cat and babboon urinary bladders. -Bri J. Pharmacol., 1981, v. 72, p. 176-177.

85. Cramer H., Schultz J. (Eds.) Cyclic 3",5'-nucleotides; mechanism of action. London e.a.: Wiley, 1977.

86. Creed K.E. Effects of ions and drugs on the smooth muc-cle cell membrane of the guinea-pig urinary bladder. -Pflugers Arch., 1971, v. 326, p. 127-141.

87. Curtis D.R., Ryall R.W. Nicotinic and muscarinic receptors of Rensahw cells. Nature, 1964, v. 203, p. 652653.

88. Curtis D.R., Ryall R.W. The excitation of Renshaw cells by cholinomimetics. Exp. Brain Res., 1966, v. 2,

89. Dahlbom R., Jenden D.J., Resul В., Ringdahl B. Stereochemical requinements for central and peripheral muscarinic and antimuscarinic activity of some acetylenic compounds related to oxotremorine. Br. J. Pharmacol., 1982, v.76,p.299-304.

90. Dale G. The action of certain ethers and eaters of choline and their relation to muscarine.- J.Pharmacol. Exp. Ther., 1914, v.6,p.147-190.

91. Dalton D.W., Tyers M.B. A comparison of the muscarinic antagonist action of pancuronium and alcuronium. J. Auton. Pharm., 1982,v,2,p.261-266.

92. Davis J.H., Tyor W.R., Grutcher K.A., Hoyler E. Two3

93. H-QNB binding sites in rat hippocampal membranes: correlation of one site with cholinergic stimulation of phosphatidylinositol metabolism in hippocampal slices. Soc. ITeurosci. Abst., 1980, v.6, p.514.

94. Del Soldato P., Pagani P., Brambilla A., Buarotti L., Ghiorozi A. Pharmacodynamic evaluation of selective antimuscarinic properties of pirenzepine in the rat. Pharm. Res. Commun., 1982, v. 14,213, p.279-287.

95. Derome G.-, Tseng R., Mercier P., Lemaire J. Possible muscarinic regulation of catecholamine secretion mediated by cyclic GMP in isolated bovine adrenal chromaffin cells. Biochem. Pharmacol., 1984, v.30, p. 855-860.

96. Dodd J., Horn J. Muscarinic inhibition of sympathetic neurones in the bullfrog. J, Physiol., 1983, v. 334, p. 271-291.

97. Dunlap J., Brown J.H. Heterogeneity of binding sites of cardiac muscarinic receptors induced by the neuromuscular agents gallamine and pancuronium. Mol. Pharmacol., 1983, v. 24, p.15-22.

98. Edinburgh Staff. Pharmacological experiments on isolated preparations. London and Edinburgh, E. and S. Livingstone Ltd., 1970.

99. Ehlert P.J., Roeske W.R., Yamamura H.I. Regulation of muscarinic receptor binding by guanine nucleotides and H-ethylmaleimide. J. Supramol. Struct., 1980, v.14, p. 149-162.

100. Ehlert P.J., Roeske W.R., Yamamura H.I. Muscarinic receptor: regulation by guanine nucleotides, ions and N-ethylmaleimide. Ped. Proc., 1981, v.40,p.153-159.

101. El-Pakahany E., Richelson E. Phenoxybenzamine and dibenamine interactions with calcium channel effectors of the muscarinic receptor. Mol. Pharmacol., 1981, v. 20, p.519-525.

102. El-Pakahany E., Triggle D.J,, Eldefrawi А.Т., Eldefra3wi M.E. Distinction between higji-affinity -Ц Phencyc-lidine binding sites and muscarinic receptors in guinea-pig ileum muscle. J. Pharm. Exp. Ther., 1984, v.229, H2, p.447-454.

103. Ellis J., Hoss W. Competetive interaction of gallamine wifch multiple muscarinic receptors. Biochem. Pharm., 1982, v. 31, p. 873-876.

104. Engelhardt A., Wick H. Beziehungenzwichen Konstitution und Wirkund bei spasmolytisch wirkenden basichen Estern und ihren quartaren Derivaten. Arzsneim. - Porsch., 1960, v. 10, p. 763-767.

105. Ennis С., Cox B. Inhibitory muscarinic receptors modulate the potassium release of ^H serotonin from rat hypotalamic slices. -Eur. J. Pharmacol., 1982, v.81,p. 159-162.

106. Eusebi F., Pasetto H., Siracusa G. Acetylcholine receptors in human oocytes. J. Physiol., 1984, v. 346, p.321-330.

107. Ferrendelli J.A., Steiner A.L., McDougal D.B., Kip-nis D.M. The effect of oxotremorine and atropine on cGMP and cAMP levels in mouse cerebral cortex and cerebellum. Biochem. biophys. Res. Commun., 1970, v.41, p. 1061-1067.

108. Fewtrell C.M., Rang H.P. The labelling of cholinergic receptors in smooth muscle. In: Drug Receptor. A Symposium/Ed. by H.P. Rang. London, Macmillan, 1973, p. 211-224.

109. Fosbraey P., Johnson E.S. Release-modulating acetylcholine receptors on cholinergic neurones of the guinea-pig ileum. Br. J. Pharmacol., 1980, v. 68, H2, p.289-300.

110. Fourneau E., Bovet D., Bovet F., Montezin G. Activite acetylcholinique particulierment intense dans une novelle serie d'aminoacetals de polyols. Bull. Soc. Chim. biol.(Paris), 1944, v. 26, p. 516-527.

111. Fuder H. The affinity of pirenzepine and other antimuscarinic compounds for pre- and postsynaptic muscarine receptors of the isolated rabbit and rat heart. Scand. J. Gastroenterol., 1982, v.17, Suppl» 72, p. 79-86.

112. Fuder H., Rink D., Alt B. Pirenzepine (P,I) and functional pre- and postsynaptic muscarine receptors in rat and rabbit heart. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1981, Suppl. 52

113. Fuder H., Rink D., Muscholl E. Sympathetic nerve stimulation on the perfused rat heart affinities of H-me-thylatropine and pirenzepine at pre- and postsynaptic muscarine receptors. Шаипуп-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1982, v. 318, p. 210-219.

114. Furchgott R.F., Bursztyn F. Comparison of dissociation constants and of relative efficacies of selected agonists acting on parasympathetic receptors. Ann. H.Y. Acad. Sci., 1967, v. 144, N2, p. 882-889.

115. Furchgott R.F., Cherry P.D. The muscarinic receptors of vascular endothelium that subsets vasodilation. -Trends in Pharmacol.Sci., ^84, Suppl., p.45-48.

116. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature(L.), 1980, v.288, N 27, p. 373-376.

117. Gaddum J.H. Theories of drug antagohism. Pharmacol. Rev., 1957, v.9, N2, p. 211-217.

118. Gardier R.W., Tsevdos E.J., Jackson D.B. The effect of pancuronium and gallamine on muscarinic transmission in the superior cervical ganglion. J.Pharm. Exp.

119. Ther., 1978,v.204, p. 46-53.

120. George W.J., Poison J.B., O'Toole J.В., Goldberg N.D. Elevation of guanosine 3',5'-cyclic phosphate in rat heart after perfusion with acetylcholine. Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 1970, v. 66, p. 398-403.

121. Gill E.W., Rang H.P. An alkylating derivate of benzilylcholine with specific and long-lasting parasympatholytic activity. Mol. Pharmacol., 1966, v.2, p. 284- 297.

122. Gillberg P.-G., Nordberg A., Aquilonius S.-M. Muscarinic binding sites in small homogenates and in autoradiographic sections from rat and human srinal cord. Br. Res., 1984, v. 300, p. 327-333.

123. Glitch H.I., Pott L. Effects of acetylcholine and parasympathetic nerve stimulation on the membrane potential of the quescent guinea-pig atria. J. Physiol., 1978, v. 279, p. 655-658.

124. Goyal R.K., Rattan S. Neurohumoral, hormonal and drug receptors from the lower esophageal sphincter. -Gastroenterology, 1978, v. 74, p. 598-619.

125. Green D.M., Muir A.W., Power R.A.L., Thompson P.B.J. Neuromuscular blocking and antimuscarinic activityt of series of bis-atropinium and N-n-alkyl atropinium ' compounds. J.Pharm.Pharmacol., 1972, v.23, p.434-441.

126. Haga T. Molecular size of muscarinic acetylcholine receptors of rat brain. PEBS Lett., 1980, v.113,p.68-72.

127. Halim S., Kilbringer H., Wesler J. Pirenzepine does not discriminate between pre- and postsynaptic muscarine receptors on the guinea-pig small intestine. Scand. J.Gastroenterol., 1982, v.17, suppl.72, p.83-93.

128. Hammer K. Subclasses of muscarinic receptors and pirenzepine: further experimental evidence. Scand.J.Gastroenterol., 1982, v.17, suppl.72, p.59-67.

129. Hammer K., Bervie C.P., Birdstall N.J.M., Burgen A.S.V., Hulme E.C. Pirenzepine distinguishes between different subclasses of muscarinic receptors. Nature, 1980, v.283, p.90-92.

130. Hanley M.R., Iversen L.L. Muscarinic cholinergic receptors in rat corpus striatum and regulation of guanosi-ne cyclic 3f,5*-monophosphate. Mol.Pharmacol., 1978, v.14, p.246-255.

131. Hartzell Н.С. Distribution of muscarinic acetylcholine receptors and presynaptic nerve terminals in amphibian heart. J.Cell.Biol., 1980, v.6, К 1, p.6-20.

132. Hauser G., Parks J.M. Evidence from phospholipid! metabolism changes for muscarinic cholinergic receptors on rat anterior pituitary cells., J.Neurosci.Res., 1983, v.10, p.295-302.

133. Hedlund В., Bartfai T. The importance of thiol and di-sulphide groups in agonist and antagonist binding to the muscarinic receptor. Mol.Pharmac., 1979, v.15, p.531-544.

134. Henis Y.I., Sokolovsky M. Muscarinic antagonists induce different receptor conformations in rat adenohypophysis. Mol.Pharm., 1983, v.24, p.357-366.

135. Hiley C.R., Young J.M., Burgen A.S.V. Labelling of cholinergic receptors in subcellular fraction from rat cerebral cortex. Biochem.J., 1972, v.127, U 5, p.86.

136. Hosey M.M. Regulation of antagonist binding to cardiac muscarinic receptors. Biochem.Biophys.Res.Commun., 1982, v.107, p.314-322.

137. Hill-Smith J., Purves R.D. Synaptic dёlay in the heart: an ionometric study. J.Physiol., 1978, v.279, p.31-54.

138. Hulme E.C., Berne C.P., Birdsall N.J.M., Jameson M., Stockton J.M. Regulation of muscarinic agonist bindingby cations and guanine nucleotides. Eur.J.Pharmacol., t 1983, v.94, p.59-72.

139. Hulme E.C., Birdsall N.J.M., Burgen S.V. Two populations of binding sites for muscarinic antagonists in the rat heart. Eur.J.Pharmacol., 1981, v.72, p.137-142.

140. Hulme E.C., Birdsall N.J.M., Burgen A.S.V., Mehta P. The binding of antagonists to brain muscarinic receptors. Mol.Pharmacol., 1978, v.14, p.737-750.

141. Ing H.R., Dawes G.S., Wajda I. Synthetic substitutes for atropine. J.Pharm.Exp.Ther., 1945, v.85, N 1, p.85-102.

142. Ing H.R., Kordik P., Williams D.P.H.T. Studies on the structure-action relationship of the choline group. -Br.J.Pharm., 1952, v.7, p.103-116.

143. Innes I.R., Nickerson M. Atropine, scopolamine and related antimuscarinic drugs. In: The pharmacological basis of therapeuticus. /Ed.L.S.Goodman, A.Gilman. N.Y.et al., Macmillsn, 5th ed., 1975, p.514-532.

144. Jafferji S.S., Michell R.H. Muscarinic cholinergic stimulation of phosphatidylinositol turnover in the longitudinal smooth muscle of guinea-pig ileum. Biochem. J., 1976, v.154, p.653-657.

145. Jafferoi S.S., Michell R.H. Effects of calcium-antagonistic drugs on the stimulation by carbamylcholine and histamine of phosphatidylinositol turnover in longitudinal smooth muscle of guinea-pig ileum. Biochem.J., 1976. v.160, p.163-169.

146. James-Kracke M.R., Roufogalis B.D. Alternation of smooth muscle contractivity after muscarinic-induced К loss. Br.J.Eharm., 1981, v.72, N 4, p.609-619.

147. Jennewien H.M. Pharmakoligische Untershiede zwischen Pirenzepin und Atropine. Behandl.Ulcus Repticum Piren zepin, 1979, p.41-46.

148. Jim K., Bolder G.T., Triggle D.J. Muscarinic receptors3in guinea pig ileum. A study by agonist H labelled antagonist competition. Can.J.Physiol.Pharm., 1982, v.60, p.1707-1714.

149. Jones L.M., Michell R.H. The relationship of calcium to receptor-controlled stimulation of phosphatidylinositol turnover. Biochem.J., 1975, v.148, p.479-485.

150. Karlin A. Chemical modification of the active site of acetylcholine receptor. J.Gen.Physiol., 1969, v.54(1), p.245-265.

151. Karlin A., Cowbum D.A., Reiter M.J. Molecular properties of the acetylcholine receptor. In: Drug Receptor. Symp. : London, Macmillan, 1973, p.193-209.

152. Katz В., Miledi R. The measurement of synaptic delay and the time course of acetylcholine release at the neuromuscular junction. Proc. R.Soca В., 1965, v.161, p. 483-495.

153. Kayaalp S.O., Neff H.N.,Regional distribution of choline-linergic muscarinic receptors in spinal cord. Br. Res.

154. Res., 1980, v. 196, p. 429-436.

155. Keirns J.J., Birnbaum J.E., Moore Jr.J.B. Cyclic nucleotides in proliferative and immunological deseases. In: Cyclic 3',5'- nucleotides: mechanism of action/ Ed. Cramer H., Schultz J. London, Wiley, 1977, p. 415-433.

156. Kier L.B. Molecular orbital calculation of preferred conformation of acetylcholine, muscarine and muscarone. -Mol. Pharmacol., 1967, v. 3,N5, p.487-494.

157. Kilbinger H. Presynaptic muscarine receptors modulating acetylcholine release. Trends in Pharmacol. Sci., 1984, v. 5, N3, p. ЮЗ-Ю5.

158. Kilbinger H., Kruel R. Choline inhibits acetylcholine release via presynaptic muscarine receptors. Naunyn-Schmiedeberg*s Arch. Pharmacol., 1981, v. 316, U2, p.131-134.

159. Kirkpatrick C.T. Exitation and contraction in the bovine tracheal smooth muscle. J. Physiol., 1975, v. 244,p. 263-281.

160. Koketsu K., Yamada M. Presynaptic muscarinic receptors inhibiting active acetylcholine release in the bullfrog sympathetic ganglion. Br. J. Pharmacol., 1982, v. 77, К 1, p. 75-82.

161. Komori S., Ohashi H. Presynaptic muscarinic inhibition of non-cholinergic neuromuscular transmission in the chicken rectum. Br. J. Pharmacol., 19S4, v. 82, p. 7384.

162. Kloog У., Michaelson D.M., Sokolovsky M. Characterization of the presynaptic muscarinic receptor in synaptosomesof torpedo electric organ by means of kinetic and equilibrium binding studies. Br. Res., 1980, v. 194, p. 97115.

163. Korn S.J., Martin M.W., Harden Т.К. К ethylmaleimide-induced alteration in the interaction of agonists with muscarinic cholinergic receptors of rat brain. - J. Pharm.

164. Exp. Ther., 1983, v. 224, p. 118-126.

165. Kuo J.F. Guanosine 3',5' monophosphate-dependent protein kinases in mammalian tissues. - Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 1971, v. 71, p. 4037-4041.

166. Laduron P.M., Ilien B. Solubilization of brain muscarinic, dopaminergic and serotoninergic receptors: a critical analysis.- Biochem. Pharmacol., 1982, v. 31, p. 2145 -2155.

167. Lambrecht G. Dissociation constants of 4-acetoxypiperi-dines and thiacyclohexanes at the muscarinic receptor.-Experientia, 1979, v. 35, N9, p. 1212-1213.

168. QNB binding and amylase secretion. Eur. J. Pharmacol., 1981, v. 76, N23, p. 247-255.

169. Leung E., Mitchelson P. The interaction of pancuronium with cardiac and ileal muscarinic receptors. Eur. J. Pharmacol., 1982, v. 80, p.1-9.

170. Lee T.-P., Kuo J.P., Greengard P. Role of muscarinic cholinergic receptors in regulation of guanosine 3',5'-cyclic monophosphate content in mammalian brain , heart muscle and intestinal smooth muscle. Proc. Natl. Acad.

171. Sci. USA, 1972, v. 69, p. 3287-3291.

172. Lechmann J., Langer S.L. Muscarinic receptors on dopamine terminals in the cat caudate nucleus: neuromodulation3of ^H dopamine release in vitro by endogenous acetylcholine. Br. Res., 1982, v. 248, p. 61-71.

173. Li O.K., Mitchelson P. The selective antimuscarinie action of stercuronium. Br. J. Pharmacol., 1980, v. 70, N2,p. 313-321.

174. Lindamood H.C., Johnson S,M., Fleming W.W. Dual excitatory effect of acetylcholine in the mouse vas deferens.-Proc. Soc. Exp. Biol, and Med., 1978, v. 157, N2,p.200-201.

175. Manalan A.S., Werth D.K., Jones L.R., Watanabe A.M. Enrichment, solubilization and partial characterization of digitonin-solubilized muscarinic receptors derived from canine ventricular myocardium. Girc. Res., 1983, v. 52, p. 664-676.

176. Mannaioni P.P., Fantozzi R., Masini E., Blandina P. Muscarinic receptors mediated histamine release in rat mast cells. In: 7th Intern. Congress of Pharmacol.

177. Paris, Pergamon Press, 1978, p.132. J

178. Mantione C.R., Hanin I. Futher characterization of human red blood cell membrane receptors. Mol. Pharmacol., 1980, v. 18, Ж1, p. 28-32.

179. Meyerhoffer A. Absolute configuration of 3-quinuclidinil benzilate and behaviorial effect in the dog of the optical isomers. J.Medicin.Chem.,1972, v.15, p.994-995.

180. Michell R.H. Inositol phospholipids and cell surface receptor function. Biochem.Biophys.Acta, 1975, v.415,p.81-147.

181. Michell R.H., Jones L.M., Jafferji S.S. Receptor occupancy dose-response curve suggests that phosphatidyl-inositol breakdown may be intrinsic to the mechanism of the muscarinic cholinergic receptor.- FEBS Lett., 1976, v.69, p.1-5.

182. Michell R.H., Jones L.M., Jafferji S.S. A possible role for phosphatidyl-inositol breakdown in muscarinic stimulus-response coupling. Biochem.Soc.Trans., 1977,у/ v.5, p.77-81.

183. Mitchelson P., Heterogenity in muscarinic receptors evidence from pharmacoligical studies with antagonists. 1 1984, Trends in Pharmacol.Sci., Suppl., Jan., p.12-16.

184. Moran J.P., Triggle D.J. Approaches to the quantitation and isolation of pharmacological receptors. In: Fundamental concept in Drug-Receptor interaction. Ed. by J.E.Danielli, D.J.Moran, J.E.Triggle, Acad.Press, N.Y., p.133-176.

185. Morita K., North R.A., Jokimasa T. Muscarinic agonist inactivate potassium conductance of guinea-pig myenteric neurons. J.Physiol., 1982, v.333, p.125-141.

186. Mutschler E., Lambrecht G. Selective agonists and antagonists in functional tests. Trends in Pharmacol.Sci., 1984, p.39-44.

187. Nakanishi H., Wood C.J. Cholinergic mechanisms in the human uterus. J.Obstet.Gynecol., 1971, v.78, N8,p.716-723.

188. Nasu Т., Urakawa N. Effect of cholinergic drugs on calcium movement in guinea-pig taenia coli. Jap.J.Pharmacol., 1973, v.23, p.553-561.

189. Noma A., Peper K., Trautwein W. Acetylcholine-induced potassium current fluctuations in the rabbit sino-at-rial node. Pflugers Arch., 1979, v.381, p.255-262.

190. Nordstrom 0., Bartfal T. Muscarinic autoreceptor regulates acetylcholine release in rat hippocampus in vitro. Acta Physiol., 1980, 108, N4, p.347-353.

191. V 228. North R.A., Tokimasa T. Depression of calcium-dependent potassium conductance of guinea-pig myenteric neuronesby muscarinic agonists. J.Physiol.(L), 1983, v.342, p.253-266.

192. North R.A., Tokimasa T. Muscarinic suppression of calcium-activated potassium conductance. Trends in Pharimacol.Sci., Suppl., 1984a, p.35-38.

193. Nukada Т., Haga Т., Ichiyama A. Muscarinic receptors in porcine caudate nucleus. II. Different effects of N3ethylmaleimide on H -cis-methyl-dioxolane binding to heart-labile (guanylnucleotide-seneitive) sites. -Mol.Pharmacol., 1983b, v.24, p.374-379.

194. Palacios J.M. Autoradiographic localization of muscarinic receptors in the hippocampus of patients with senile dementia. Br.Research., 1982, v.243, p.173-175.

195. Paton W.D.M., Rang H.P. The uptake of atropine and related drugs by intestinal smooth muscle of guinea-pigin relation to acetylcholine receptors. Proc.R.Soc. Lond., Ser.B, Biol.Sci., 1965, v.163, p.1-44. I

196. Phillis J.M., York D.H. Pharmacological studies on a colinergic inhibition in the cerebraL cortex. Br.Res., 1968, v.10, p.297-306.

197. Pirenzepine. Advances in Gastroenterology with the Selective antimuscarinic compound-pirenzepine. Symposium, Scand.J.Gastroenterol., 1980, v.15, Suppl., N66, p.1-114.

198. Potter L.T., Plynn D.D., Hanchett H.E., Kalinoski D.L., buber-Narod J. Independent M^ and M2 receptors: ligands, autoradiography and functions. Trends in Pharmacol.Sci. Suppl.Jan.1984, p.22-31.

199. Pullman B., Gourriere Ph., Coubeils J.L. Quantum mechanical study of the conformational and electronic properties of Ach and its agonists muscarine and nicotine. -1971, Mol.Pharmacol., v.7, p.397-405.

200. Purves R.D. Muscarinic excitation: a microelectrophoretic study on cultured smooth muscle cells. Br.J.Pharmac., 1974, v.52, p.77-86.

201. Purves R.D. The physiology of muscarinic acetylcholine receptors. In: Cell Membrane receptors for drugs and hormones: A multidisciplinary approach Ed.R.W.Straub, L.Bolis, Raven Press, N.-Y., 1978.

202. Putney J.W., Vande Walle C.M. The relationship between muscarinic receptor binding and ion movements in rat parotid cells.- 1980, J.Physiol., v.299,p521-531.

203. Raiteri M., Leardi R., Marchi M. Heterogeneity of presynaptic muscarinic receptors regulating neurotransmitterrelease in the rat brain. J.PharmacolExp.Ther., 1984, v.228, Fl, p.209-214.

204. Rang H.P. Stimulant actions of volatile anaesthetics on smooth muscle. Br.J.Pharmac.Chemother., 1964, v.22, p.356-365.

205. Rang H.P. Acetylcholine receptors. Quart.Rev.Biophysics., 1975, v.7, Ю, p.283-399.

206. Riker W.F., Wescoe W.C. The pharmacology of Flaxedil with observations on certain analog. Ann.N.У.Acad.Sci., 1951, v.54, p.373-392.

207. Ringdahl B. Muscarinic receptor pccupation and receptor activation in the guinea-pig ileum by some acetamide related to oxotremorine. Br.J.Pharmacol., 1984, v.82,p.262-274.

208. Robinson D.A., Tailor J.G., Young J.M. The irreversible binding of acetylcholine mustard to muscarinic receptors in intestinal smooth muscle of the guinea-pig. Br.J. Pharmacol., 1975, v.53, p.363-370.

209. Rosenberg L.B., Yamamura H.T., Roeske W.R. The regulation of cardiac muscarinic cholinergic receptors by isoproterenol. Eur.J.Pharmacol., 1980, v.65, N1,p.129-130.

210. Ross D.H., Triggle D.J. Aryldiasonium salts as antagonists at cholinergic muscarinic receptors. Can.Physiol. Pharmacol., 1974, v.52, p.323-333.

211. Rossum J.M., van Cornelissen M.J.W.J., De Groot T.P., Hur-kman J.A.T.M. A new view of an old drug: Pilocarpine. -Experientia, 1960, v.16, p.373-375.

212. Schild H.O. Structure of acetylcholine receptors in intestinal smooth muscle. J. Physiol. (L.), 1960, v. 153, IT 1, p. 26P.

213. Shefter E., Triggle D. Is there a unique cpnformation of cholinergic ligands responsible for muscarinic activity? Nature, 1970, v. 227, p. 1354.

214. Shimoyama M., Kito S., Itoga E., Kishida J., Nanba K. Binding experiments of muscarinic acetylcholine and dopamine receptors in human brains with emphasis on a case of striatonigral degenetarion. Jap. J. Pharmacol., 1982, v. 32, p. 1157-1167.

215. Sokolowsky M. Heterogenity of oligomeric structure of muscarinic receptors, e Trends in Pharmacol. Sci., 1984, Suppl., p. 17-21.

216. Sinback C.N., Shain W. Chemosensitivity of single smooth muscle cells to AX, NA and histamine in vitro. J. Cell Physiol., 1980, v. 102, p. 99-113.

217. Stockton J.M., Birdsall N.J.M., Burgen A.S.V., Hulme E.C.

218. Modification of the binding properties of muscarinic receptors by gallamine. Mola Pharmacol., 1983, v. 22, p. 551-557.

219. Stone T.W. Cholinergic mechanisms in the rat somatosensory cerebral cortex. J. Physiol^, 1972, v. 225, N 2,p. 485-499.

220. Stubbins J.P., Hudgins P.M. Sulfhydryl group reagents: effect on intestinal muscle. Experientia, 1971, v. 27,1. U 6, p. 669-670.

221. Subtypes of muscarinic receptors. Symposium. Trends in Pharmacol. Sci., 1984, Suppl., p. 1-103.

222. Szelenyi J. Does pirenzepine distinquisft between 'subtype»' of muscarinic receptors? Br. J. Pharmacol., 1982, v. 77» p. 567-570.

223. Szerb J.C. Characterization of presynaptic muscarinic receptors in central cholinergic neurpns. In: Cholinergic Mechanisms and Psychopharmacology. Ed D.J.Jenden. H.-Y.: Plenum Press, 1977, p. 49-60.

224. Szurszewski J.H. Modulation of smooth muscle by nervous activity: a review and a hypothesis. Pedn. Proc., 1977, v. 36, p. 2456-2461.

225. Takagi К., Akao M., Takahashi A. Tritium-labelled acetylcholine receptor in the smooth muscle of the small intestine of the dog. Life Sci., 1965, v. 4, И 23, p. 21652169.

226. Takagi K., Takahashi A. Studies of separation and characterization of acetylcholine receptor labelled with triti-ated dibenamine. Biochem. Pharmacol., 1968, v. 17,p. 1609-1618.

227. Takano Y., Uchimura K., Kohjimoto Y., Kamiya H.-0. Properties and distribution of muscarinic cholinergic receptors in rat striatal micropunched tissue homogenates. -Eur. J. Pharmacol., 1981, v. 70, IT 4, p. 559-564.

228. Taylor J.K., Cuthbert A.W., Young M. Muscarinic receptors in rat intestinal muscle: comparison with the guinea-pig. Eur. J. Pharmacol., 1975, v. 31, p. 319-326.

229. Tomita T. Electrical properties of mammalian smooth muscle. In: Smooth Muscle. Ed Ъу E.Bulbring, A.F.Brading, A.W.Jones, T.Tomita. London: Arnold, 1970, p. 197-243.

230. Triggle D.J., Triggle C. Chemical Pharmacology of the Synapse. Pergamon Press, 1976.274» Van Breemen C., Aaranson P., Loutzenhiser R. Sodium-calcium interaction in mammalian smooth muscle. Pharmacol. Rev., 1978, v. 30, H 2, p. 167-208.

231. Yamamura H.J., Snyder S.H. Muscarinic cholinergic receptor binding on the longitudinal muscle of the guinea-pig3ileum with H quinucladinyl henzilate. Mol. Pharmacol., 1974, v. 10, p. 861-867.

232. Young J.M. Desensitization and agonist binding to cholinergic receptors in intestinal smooth muscle. FEBS Lett., 1974, v. 46, p. 354-356.

233. Young J.M., Hiley R., Burgen A.S.V. Homoloques of benzi-lylcholine muctard. J. Pharm. Pharmacol., 1972, v. 24, p. 950-954.

234. Zwagemakers J.M.A., Claassen V. Pharmacology of secoveri-ne, a new spasmolytic agent with specific antimuscarinic properties. Part. I. Antimuscarinic and spasmolytic effects. Arzneimittel-Forsch., 1980, v. 30, p. 1517-1526.