Влияние реваскуляризации миокарда на прогноз пациентов с измененным коронарным кровотоком, диагностированным при помощи трансторакального ультразвукового исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Каменских Максим Сергеевич

• Каменских Максим Сергеевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Каменских Максим Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Статистика и медикаментозное лечение ИБС

1.2 Чрескожное и хирургическое лечение ИБС

1.3 Инвазивные диагностические методы выявления стенозов артерий

1.4. Неинвазивные методы выявления поражения коронарных артерий

1.5. Ультразвуковое исследование функции коронарного русла

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Методология и методы исследования

Глава 3. Новый метод отбора пациентов для коронарографии и хирургического лечения ишемической болезни сердца

3.1. Введение

3.2. Цель исследования

3.3. Материал и методы

3.4 Результаты

3.5. Обсуждение

Глава 4. Сопоставление данных коронарографии и неинвазивного измерения скоростей в артериях сердца

4.1. Введение

4.2. Цель исследования

4.3. Материал и методы

4.4. Результаты

4.4.1. Корреляционный анализ

4.4.2. Определение пороговых величин, ROC-анализ

4.5. Обсуждение

Глава 5. Прогноз пациентов с измененным кровотоком по данным ультразвукового сканирования. Роль реваскуляризации миокарда в изменении прогноза у пациентов с выявленными нарушениями функции коронарных артерий по параметрам трансторакального сканирования

5.1. Введение

5.2. Цель исследования

5.3. Материал и методы

5.4. Результаты

5.4.1. Клиническая характеристика

5.4.2. Эхокардиографические данные групп

5.4.3. Данные стресс-эхокардиографии

5.4.4. Результаты коронарографии

5.4.5. Клинические исходы пациентов в течение года

5.4.5.1. Анализ общей летальности

5.4.5.2. Анализ частоты острых коронарных событий

5.4.5.3. Анализ частоты суммарно точки смертей и острых коронарных событий

5.4.5.4. Анализ частоты неблагоприятных исходов

5.4.5.5. Роль реваскуляризации в изменении прогноза пациентов с высокими скоростями кровотока в левой коронарной артерии

5.5. Обсуждение

Ограничения

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние реваскуляризации миокарда на прогноз пациентов с измененным коронарным кровотоком, диагностированным при помощи трансторакального ультразвукового исследования»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Операции реваскуляризации миокарда в последние несколько десятилетий занимают уверенные лидирующие позиции при выборе метода лечения ишемической болезни сердца (ИБС). Методы хирургической реваскуляризации миокарда и современное медикаментозное лечение оказывают доказанный положительный прогноз при своевременном оказании помощи, тем не менее, даже при современном уровне развития медицины заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний остается на лидирующей позиции в России и большинстве развитых стран [3, 93, 96]. Хирургическая реваскуляризация миокарда достоверно влияет на прогноз у пациентов со стенозированием основного ствола ЛКА, при проксимальных стенозах ПНА, двух-трехсосудистом поражении коронарных артерий со стенозированием более 50% и сохранной функцией левого желудочка, а также у пациентов с большой зоной ишемии миокарда по результатам функциональных тестов или низким значением, инвазивно определенным фракционным резервом коронарной артерии. При этом показания к реваскуляризации в большинстве случаев определяются по результатам инвазивных диагностических методов, а функциональный нагрузочный тест применяется по специальным показаниям. В свою очередь, проведение функциональных тестов выполняется, согласно современным рекомендациям [4], только у симптомных пациентов. Для многих пациентов с клинической картиной ИБС функциональные нагрузочные тесты остаются недоступными в силу ряда факторов, таких как невозможность выполнить нагрузку пациентам с атеросклерозом артерий нижних конечностей, заболеваниями суставов. Необходимо отметить, что до 50% пациентов не имеют специфических симптомов ишемической болезни сердца перед инфарктом миокарда или смертью [33, 5], а следовательно, им не проводятся ни

нагрузочные тесты, ни далее — инвазивная диагностика, которая позволяла бы выявить проблемы коронарного кровообращения. Эхокардиография — широко распространенный метод ультразвуковой диагностики, который проводится большому количеству людей независимо от наличия показаний к нагрузочным тестам или коронарографии, к этому методу возможно добавить ультразвуковое исследование коронарных артерий для возможного выявления пациентов с измененным кровотоком. Однако об ультразвуковой диагностике поражения коронарного русла известно недостаточно. Нет данных о частоте встречаемости измененного коронарного кровотока в популяции, неизвестно, есть ли необходимость в проведении коронарографии пациентам с измененным кровотоком, неясно, какой прогноз у данной категории людей и требуется ли им проведение реваскуляризации.

В настоящее время современная кардиохирургия продолжает нуждаться в своевременной диагностике ИБС, в том числе у пациентов со стертой клинической картиной при отсутствии специфических симптомов. Специалистам требуется неинвазивный, быстрый, точный, недорогой, безопасный метод без лучевой нагрузки и провокационных ишемических тестов для определения состояния коронарного русла, применимый в рутинной практике у большинства пациентов и дающий количественную оценку степени изменения коронарного кровотока на амбулаторном этапе; метод, определяющий группу пациентов высокого риска, у которой реваскуляризация миокарда снизила бы этот риск.

Степень разработанности темы исследования

Современные высокочувствительные ультразвуковые аппараты за последнее десятилетие позволили визуализировать основные, магистральные коронарные сосуды на всем протяжении, оценить структуру их стенки и выполнить допплерографическое исследование с оценкой скоростных показателей кровотока. Немаловажным критерием при проведении ультразвукового исследования коронарных артерий является скорость коронарного кровотока на разных участках сосуда. Взаимосвязь изменения

скоростных показателей крупных артерий сердца во время стресс-теста с физической нагрузкой и коронарографией были доказаны [26, 138]. В этих работах отражена зависимость изменения величин скоростных показателей кровотока в коронарных артериях, то есть так называемого коронарного резерва, со степенью стенозирования просвета сосуда по данным коронарографии и нарушением регионарной сократимости при проведении стресс-эхокардиографии с физической нагрузкой и фармакологическими агентами. Также определена высокая прогностическая роль величины коронарного резерва. Таким образом, диагностическая и прогностическая ценность стресс-эхокардиографических тестов с нагрузкой изучена в достаточной степени.

Тем временем, интерес исследователей стали привлекать методики изучения свойств коронарного кровотока в покое, во время проведения рутинной эхокардиографии, не прибегая к помощи стресс-факторов, что является максимально безопасным методом для пациента [15, 72]. В процессе изучения скоростных параметров коронарного кровотока допплерографическим исследованием удалось выяснить, что на разных участках артерии эти параметры могут значительно отличаться друг от друга. Впоследствии было опубликовано насколько работ, доказывающих высокую степень корреляции данных трансторакального ультразвукового исследования коронарных артерий в покое с данными инвазивных диагностических методов [32, 53, 65]. Большинство работ в этом направлении были ретроспективными с небольшим количеством пациентов и не давали полного представления о значимости данного метода для клинической работы. Более того, не было опубликовано ни одной работы о взаимосвязи высоких скоростей кровотока в коронарных артериях и прогноза пациента — последующих острых коронарных событий и смертности.

Также по-прежнему в мировой литературе не проводился анализ влияния реваскуляризации миокарда на неблагоприятные события у групп пациентов с высокими скоростями коронарного кровотока,

визуализированными при помощи трансторакального ультразвукового

исследования в покое.

Цель исследования

Определить роль реваскуляризации миокарда в прогнозе пациентов с

измененным коронарным кровотоком, выявленным при помощи

трансторакального ультразвукового исследования.

Задачи исследования

1. Сопоставить данные ультразвуковых параметров коронарного кровотока с результатами стресс-эхокардиографии.

2. Сопоставить данные ультразвуковых параметров коронарного кровотока с данными селективной коронарографии.

3. Определить пороговую величину скорости коронарного кровотока и ее точность определения значимого стенозирования ствола левой коронарной артерии для отбора пациентов на коронарографию.

4. Оценить прогностическую ценность ультразвуковых параметров коронарного кровотока на возникновение неблагоприятных событий.

5. Определить роль реваскуляризации миокарда в изменении прогноза пациентов с измененным коронарным кровотоком по данным трансторакального ультразвукового исследования.

Научная новизна исследования

1. Определена доля больных с патологическим изменением кровотока в артериях сердца среди когорты пациентов, направленных для проведения рутинной эхокардиографии.

2. Выявлена корреляция скоростных параметров коронарного кровотока в покое с изменениями сократимости миокарда во время стресс-эхокардиографии с физической нагрузкой.

3. Рассчитаны пороговые величины скоростных показателей при неинвазивной ультразвуковой оценке, соответствующие сужениям артерий сердца более 50% по данным коронарографии у «неотобранной» когорты

пациентов с предполагаемой или диагностированной ишемической болезнью сердца.

4. Доказан высокий риск ближайших неблагоприятных исходов, включая смерть, инфаркт миокарда, у пациентов с высокими скоростями коронарного кровотока (>70 см/с) в проксимальных сегментах левой коронарной артерии.

5. Впервые показано положительное влияние реваскуляризации миокарда на прогноз пациентов с высокими скоростями коронарного кровотока в проксимальных сегментах левой коронарной артерии.

Теоретическая и практическая значимость Обоснованы и предложены количественные критерии патологически измененного коронарного кровотока во время рутинной эхокардиографии.

На основании результатов исследования определены показания к коронарографии у пациентов со скоростями кровотока в проксимальных отделах левой коронарной артерии, превышающими 70 см/с.

Используя пороговые величины неинвазивно определенных скоростей кровотока, возможно прогнозирование стеноза более 50% конкретного сегмента коронарной артерии.

В результате проведенного исследования доказана необходимость реваскуляризации пациентов с высокими скоростями кровотока в проксимальных отделах левой коронарной артерии в ближайшие сроки, оптимально менее трех месяцев с момента исследования.

В работе получены пороговые величины скоростей кровотока венечных артерий, свидетельствующие о 10% вероятности смерти / инфаркта миокарда в ближайшие 10 месяцев.

Методология и методы исследования Работа является клиническим одноцентровым проспективным исследованием, решающим задачу своевременной хирургической реваскуляризации миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца путем отбора больных на основании диагностической и прогностической

значимости ультразвуковых параметров коронарного кровотока, полученных новым методом неинвазивного исследования артерий сердца.

Объект исследования: пациенты старше 18 лет, направленные на рутинную эхокардиографию, которым ранее не выполнялось коронарное шунтирование.

Предмет исследования: результаты хирургической реваскуляризации миокарда у пациентов с измененным коронарным кровотоком выявленным при трансторакальном ультразвуковом исследовании и дальнейший прогноз этих пациентов.

Гипотеза исследования: хирургическая реваскуляризация миокарда у пациентов с высокими скоростями коронарного кровотока по данным ультразвукового исследования будет приводить к улучшению прогноза по сравнению с пациентами без реваскуляризации. Высокие скорости коронарного кровотока на определенных участках разных коронарных артерий будут коррелировать с данными стресс-эхокардиографии и коронарографии. Пациенты с высокими скоростями кровотока в коронарных артериях будут иметь более высокую вероятность неблагоприятных исходов в ближайшем периоде наблюдения.

Работа предполагала несколько этапов: 1. Определить частоту выявления измененного коронарного кровотока в общей неотобранной популяции пациентов, направленных на эхокардиографию. С мая 2014 г. по август 2016 г. был выполнен последовательный скрининг пациентов.

2. Сравнить параметры коронарного кровотока с результатами стресс-эхокардиографического теста с физической нагрузкой, включено 150 человек.

3. Сопоставить данные ультразвуковых параметров коронарного кровотока с данными селективной коронарографии. Выполнено на группе 100 пациентов.

4. Оценить прогностическую ценность ультразвуковых параметров коронарного кровотока на возникновение острых коронарных событий у пациентов с предполагаемой или доказанной ишемической болезнью сердца. Выполнено на группе из 361 человека с измененным кровотоком.

5. Определить роль реваскуляризации миокарда в изменении прогноза пациентов с измененным коронарным кровотоком по данным трансторакального ультразвукового исследования. Выполнено на группе из 361 человека с измененным кровотоком.

Положения, выносимые на защиту

1. Трансторакальное ультразвуковое исследование артерий сердца в покое

может быть использовано для скрининга патологических изменений коронарного кровотока в диагностике ишемической болезни сердца у большинства пациентов, направленных на эхокардиографию.

2. Скоростные параметры кровотока в левой коронарной артерии

коррелируют с конечным диастолическим объемом левого желудочка в состоянии покоя, положительным стресс-эхокардиографическим тестом и фракцией выброса на пике нагрузки.

3. Высокая скорость коронарного кровотока в стволе левой коронарной

артерии, по данным ультразвукового исследования, может быть показанием к коронарографии.

4. Неинвазивная регистрация высоких скоростных параметров коронарного кровотока в бассейне левой коронарной артерии является предиктором риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в краткосрочной перспективе.

5. Реваскуляризация миокарда у пациентов с измененным коронарным кровотоком по данным ультразвукового исследования оказывает благоприятный прогностический эффект.

Апробация результатов исследования

Результаты диссертационной работы были представлены на международном конгрессе «ESC, 2016», Рим, Италия (2016); в качестве презентации на международном конгрессе EuroEcho-Imaging 2016, Лейпциг, Германия (2016); в качестве презентации на международном конгрессе EuroEcho-Imaging 2017, Лиссабон, Португалия (2017); в качестве устного доклада на XXIII Ежегодной Сессии НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева (2019); в качестве устного доклада на международной конференции «2nd International Conference on Cardiovascular Diseases and Therapeutics» Амстердам, Нидерланды (2019); устный доклад на международной конференции «WCCD-2019 Cardiology and Cardiovascular Diseases Conference», Барселона, Испания (2019); устный доклад на международной конференции «World Heart and Cardiothoracic Surgery», Сингапур (2019).

Публикации

Основные положения научной работы отражены в 10 опубликованных печатных работах, из них 3 в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрауки России.

Степень достоверности и обоснованности результатов исследования

Достоверность результатов работы обеспечивается достаточной репрезентативной выборкой, проспективным дизайном всех этапов исследования, использованием современных методов обследования и соответствующих задачам методов статистической обработки. Выводы и практические рекомендации целиком основаны на полученных в работе результатах.

Личное участие автора

Автором самостоятельно сформулированы цель и задачи, разработан дизайн исследования. Автор принимал участие в отборе пациентов для включения в исследование. Автором проведен анализ коронарограмм. Автором самостоятельно проводилась реваскуляризация отобранных пациентов. Автором самостоятельно выполнена статистическая обработка и

анализ полученных данных, написаны самостоятельно и в соавторстве подготовлены к публикации научные статьи по результатам исследования, самостоятельно написан текст диссертации.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, содержит девять таблиц, 42 рисунка. Список литературы включает 143 источник литературы, в том числе 140 иностранных источников.

Диссертация подготовлена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет».

Глава 1. Обзор литературы 1.1 Статистика и медикаментозное лечение ИБС

Ишемическая болезнь сердца и другие сердечно-сосудистые заболевания в течение многих десятилетий занимают первые строки в ежегодной статистике заболеваемости и смертности как в развитых странах Европы и Америки, так и в России. По данным Американской ассоциации кардиологов (AHA) в 2016 г. от этого заболевание в стране умерло около 841 000 человек [93], а ожидаемое количество острых коронарных событий составило 1 055 000, включая 720 000 впервые возникших случаев. В целом в стране отмечается снижение уровня смертности от ишемической болезни сердца на 31% за период 2006-2016 гг., однако даже такие успехи в борьбе с болезнью не являются поводом говорить о победе над ней, и смертность все еще остается очень высокой, занимая первое место среди других заболеваний. Европейская ассоциация кардиологов сообщает, что заболеваемость ишемической болезнью сердца в странах Европы в среднем составляет 4530 случаев на 100 000 населения, от менее чем 1600 случаев в Швейцарии, Израиле и Франции до более чем 10 000 случаев в Греции и Украине. Ишемическая болезнь сердца является причиной 38% смертей от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и 44% у мужчин и остается самой распространенной причиной смертности в странах Европейского союза [96, 123]. В России, по данным портала Rosinfostat.ru1, за период с 2000 по 2018 гг. так же отмечается снижение смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний на 31%, но все же цифры еще очень высоки и примерно в три раза превышают смертность от новообразований — второй строчки среди главных проблем заболеваемости населения в нашей стране. Как указано на портале, 28,4% всех смертей в 2017 г. пришлись на ишемическую болезнь сердца, это около 1200 человек на 100 000 населения.

1 https://rosinfostat.ru/smertnost/#i-7

Впервые выявленных случаев этого заболевания, включая острые коронарные события, — 1 028 000 в 2016 г. Таким образом, показатели заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца среди населения во всем мире подтверждают высокую степень актуальности изучения проблем борьбы с этим заболеванием как в сфере кардиологии и кардиохирургии, так и в сфере ранней амбулаторной диагностики — ценного метода выявления ИБС.

Снижение летальности при лечении ИБС — главная из задач, которая решается кардиохирургическими и консервативными методами. Консервативное лечение доказало свою эффективность в уменьшении сердечно-сосудистой смертности. В кардиологии за последние десятилетия было разработано множество новых видов лечения ишемической болезни сердца. Среди них можно особенно отметить изобретение такой группы препаратов как статины, появление новых типов дезагрегантов и пероральных антикоагулянтов, новые данные о положительном влиянии ингибиторов-АПФ на течение гипертонической болезни сердца, ишемической болезни при сниженной фракции выброса.

История о связи гиперхолестеринемии с риском развития ишемической болезни сердца и поиском препарата для его снижения началась около 80 лет назад. В 1939 г. Müller описал связь гиперхолестеринемии со стенокардией. В 1949 г. Gofman выявил корреляцию между уровнем липопротеидов плазмы крови человека и риском развития ишемической болезни сердца. В 1976 г. Эндо совершил открытие первого эффективного препарата статина. 1994 г. становится началом эры статинов после завершения первого широкомасштабного рандомизированного двойного слепого исследования (4S), показавшего, что агрессивная терапия симвастатином снижает смертность не только от ИБС, но и от всех других причин. В 2010 г. группой ученых из Оксфорда, Великобритания, был проведен метаанализ 26 рандомизированных исследований, в которых приняли участие суммарно более 170 000 пациентов. В результате, по сравнению с менее интенсивными

схемами, более интенсивные схемы приводили к значительному 15% (95% ДИ 11-18; р <0,0001) снижению острых сосудистых событий, для коронарной смерти или нефатального инфаркта миокарда 13% (95% ДИ 7-19; р <0,0001), при коронарной реваскуляризации 19% (95% ДИ 15-24; р <0,0001) и при ишемическом инсульте 16% (95% ДИ 5-26; р = 0,005). Таким образом появление статинов как препарата в борьбе с ишемической болезнью сердца можно считать высокой заслугой науки и медицины, ведь ученые предполагают, что снижение уровня ЛПНП на 2-3 ммоль/л может привести к 40-50% снижению летальности от ИБС. [10]

Еще одной группой лекарств, доказавших свою роль в снижении частоты смерти от ишемической болезни сердца, являются дезагреганты. В 2002 г. группа ученых провела метаанализ 287 рандомизированных исследований с участием 212 000 пациентов. Ученым удалось сделать следующие выводы: в каждой из этих групп пациентов высокого риска благоприятные воздействия значительно перевешивали риски крупных внечерепных кровотечений. Аспирин был наиболее широко изученным антиагрегантным препаратом, его дозы в 75-150 мг в день так же эффективны, как и более высокие суточные дозы. Клопидогрел уменьшал серьезные сосудистые события на 10% (4%) по сравнению с аспирином, на 12% (7%) — его аналог тиклопидин. Таким образом аспирин (или другое пероральное антитромбоцитарное лекарственное средство) является защитным препаратом для большинства типов пациентов с повышенным риском острых сосудистых событий, включая пациентов с острым инфарктом миокарда или ишемическим инсультом, нестабильной или стабильной стенокардией. [9]

Также важными препаратами для снижения сердечно-сосудистой смертности являются ингибиторы АПФ. [121, 105]

Несмотря на достижения кардиологии последних лет, не все пациенты поддаются консервативному лечению. Смертность от этого заболевания по-прежнему является наибольшей у лиц взрослого возраста. Таким образом,

существующих методов лечения недостаточно. Требуется разработка других видов, включая хирургическое лечение.

1.2 Чрескожное и хирургическое лечение ИБС

В 1986 г. произошло еще одно знаковое событие в хирургическом лечении коронарных артерий. Было выполнено первое стентирование коронарной артерии. С тех пор эндоваскулярные методики только укрепляли свои позиции как метода хирургического лечения ишемии миокарда. Малоинвазивная методика стентирования коронарных сосудов быстро внедрилась в практику кардиологов и кардиохирургов.

Эффективность чрескожных коронарных вмешательств и оптимальной медикаментозной терапии сравнивали в нескольких метаанализах [55, 60, 16, 62, 115, 125] и крупном рандомизированном клиническом исследовании [14]. Ви^ег и соавт. в 2001 г. опубликовали свой метаанализ, в котором 953 пациентам была выполнена ангиопластика коронарных артерий, а 951 получили оптимальное медикаментозное лечение. У пациентов в группе с ангиопластикой по сравнению с группой с медикаментозным лечением показатели риска равнялись 0,70 (95% доверительный интервал от 0,50 до 0,98; гетерогенность Р <0,001) для стенокардии; 1,42 (от 0,90 до 2,25) для смерти и нефатального инфаркта миокарда, 1,32 (от 0,65 до 2,70) для смерти, 1,59 (от 1,09 до 2,32) для шунтирования коронарных артерии и 1,29 (от 0,71 до 3,36; гетерогенность Р <0,001) для повторной ангиопластики. Таким образом исследователи заключили, что чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика может привести к большему уменьшению стенокардии у пациентов с ишемической болезнью сердца, чем медикаментозное лечение [16].

В одном метаанализе [115] было выявлено увеличение выживаемости пациентов, которым проводили ЧКВ, по сравнению с ОМТ. В другом метаанализе было отмечено снижение смертности после ЧКВ по сравнению с ОМТ даже после исключения пациентов с инфарктом миокарда [60]. Однако

в исследовании COURAGE [14] данного преимущества доказано не было. Были рандомизированы 2287 пациентов со значительным коронарным атеросклерозом и объективными признаками ишемии миокарда, которым проводили только ОМТ или ЧКВ на фоне ОМТ. Медиана длительности наблюдения составила 4,6 года. Доля пациентов, у которых отсутствовала стенокардия, через один год была на 12% выше в группе ЧКВ. Через пять лет первичная или повторная реваскуляризация была выполнена у 21% пациентов группы ЧКВ и 33% пациентов, получавших ОМТ (р<0,001), но преимуществ в выживаемости, неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у инвазивных методов лечения по сравнению только с оптимальной медикаментозной терапией получено не было [133].

Хирургическая реваскуляризация миокарда, как метод лечения ишемической болезни сердца, применяется с 60-х гг. прошлого столетия. За это время техника операции постоянно совершенствовалась, однако суть вмешательства остается прежней — формирование новых путей кровоснабжения миокарда в обход участков коронарной артерии, стенозированных атеросклеротической бляшкой. Неблагоприятное влияние документированной ишемии миокарда на риск клинических исходов (смерть, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, стенокардия) хорошо известно на протяжении двух десятилетий [29, 50].

Реваскуляризация улучшает прогноз у бессимптомных пациентов с распространенной ишемией миокарда [29, 50]. Преимущество коронарного шунтирования перед медикаментозной терапией в определенных подгруппах пациентов с ИБС было установлено при метаанализе рандомизированных клинических исследований [137], проведенных до 2000 г. Так, ученые Национального института сердца, легких и крови, Бетесда, штата Мэриленд провели систематический обзор, используя данные пациентов из семи рандомизированных исследований, в которых сравнивали стратегию операции по первичному шунтированию коронарных артерий с одной из стратегий базовой медикаментозной терапии, чтобы оценить влияние на

прогноз у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. С 1972 по 1984 г. 1324 пациентам была назначена операция аортокоронарного шунтирования и 1325 медикаментозная терапия. Доля пациентов в группе медикаментозного лечения, перенесших операцию коронарное шунтирование, составила 25% через пять лет, 33% через семь лет и 41% через 10 лет: 93,7% пациентов, отнесенных к группе хирургической реваскуляризации, перенесли операцию АКШ. Группа хирургической реваскуляризации имела значительно более низкую смертность, чем группа медикаментозного лечения, через пять лет (10,2 против 15,8%; OR 0,61 [95% ДИ 0,48-0,77], р = 0,0001), семь лет (15,8 против 21,7%; 0,68 [0,56- 0,83], р <0,001) и 10 лет (26,4 против 30,5%; 0,83 [0,70-0,98]; р = 0,03). Таким образом, группа аналитиков пришла к выводу, что стратегия хирургической реваскуляризации связана с более низкой смертностью, чем при медикаментозном лечении с отсроченной хирургической операцией, особенно у пациентов высокого и среднего риска со стабильной ишемической болезнью сердца. [137].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Каменских Максим Сергеевич, 2023 год

- /

-

-

. . . , , . ... i

o 20

40 60 specificity

80 100

Fig 3.4 Prediction accuracy of positive stress echocardiography based on velocity in LM

The quantitative limit value of the coronary blood flow velocity in pLAD, which determined a positive stress test according to the ROC analysis, was 54 cm/s, sensitivity - 58%, specificity - 84%, area under the curve - 0.74, p<0.0001, Fig. 3.5

Velocity in pLAD

I M

S 40

20

-

-

-

J

--—.—,■-1 vh . . . i v : r i-

0 20

AO 60 specificity

80 100

Fig 3.5 Prediction accuracy of positive stress echocardiography based on velocity inpLAD

The quantitative limit value of the coronary blood flow velocity in pLCx, which determined a positive stress test according to the ROC analysis, was 35 cm/s, sensitivity - 92%, specificity - 71%, area under the curve - 0.9, p<0.0001, Fig. 3.6

Fig 3.5 Prediction accuracy of positive stress echocardiography based on velocity in pLCx

3.5 Discussion

In the present study, we found a significant correlation between echocardiography, exercise test data, and rest coronary blood flow velocities in two main coronary arteries. A velocity of >0.70 m/s in LM and proximal portions of LAD/ LCx had high specificity and prognostic value for positive stress tests, due to the direct relationship between high local coronary flow velocity and ischemia in the zones supplied by this artery.

The blood flow velocities in the coronary artery at rest correlated better with hemodynamic data during exercise than with the same at rest. This evidenced the possibility of detecting coronary artery dysfunction at rest using transthoracic ultrasound, which, in turn, may be a reliable precursor of impaired contractility of the left ventricular myocardial walls associated with functional changes in blood flow in these vessels.

Among the sequential group of patients with proven or suspected coronary artery disease, referred to stress echocardiography, 16% (95%, CI 11-22%) had a blood flow velocity higher than 0.70 m/s in LM and proximal LAD and LCx before exercise. These patients then underwent an exercise test. All of their results were positive and were considered severe according to echocardiographic criteria. Consequently, coronary angiography was recommended for all of these patients. During physical exercise in this group, the average IWMA was 2.3. The sensitivity of research data to all positive ischemic tests was low. This is due to the inability to visualize all segments of all coronary arteries at this stage of ultrasound development. Therefore, alterations in small coronary arteries (diagonal arteries, septal branches, obtuse marginal arteries, etc.), as well as stenoses of the right coronary artery, could lead to ischemia and, accordingly, to a positive stress test with normal coronary blood flow in proximal LM.

Thus, ultrasound of LM, LAD, and LCx at rest cannot replace stress echocardiography in all patients. However, when registering high velocities of coronary blood flow in LM, proximal LAD and LCx at rest in patients, it is inappropriate to provoke ischemia during exercise tests, knowing that, with a probability of 96-100%, the test will have a severe positive result. As is known, severe complications during stress tests can occur just in patients with lesions of the proximal regions of the coronary basin. Considering that a severe positive stress echocardiographic test is an indication for invasive diagnostics, the resulting data make it possible to recommend direct coronary angiography without stress tests in this category of patients.

Therefore, while coronary blood flow ultrasound is not a substitute for stress echocardiography, it can identify high-risk patients in a safer way without the added risk of provocative testing. It will also save resources by reducing the number of stress echocardiography tests made by about 16%. In conclusion, ultrasonography of coronary blood flow at rest in LM and proximal LCx can predict extensive ischemia during stress echocardiography. A significant

correlation was observed between the value of the maximum velocity in these portions of the arteries and the results of stress echo tests.

Chapter 4. Comparing the Data of the Coronary Angiography and Non-Invasive Measurement of Heart Artery Blood Flow Velocities

4.1 Introduction

Several recent studies have shown the possibility of diagnosing significant narrowing of the coronary arteries without exercise testing, measuring coronary blood flow velocities, as well as determining the ratio of velocities at the stenosis site and upstream it [8, 63, 139, 4, 54, 56, 71, 91, 112, 74]. These studies showed a high specificity of the coronary blood flow velocity at the stenosis site, as well as when the ratio of velocities is greater than 2. Despite a number of studies comparing the narrowing of the coronary arteries and the coronary bed ultrasound, there is still no consensus on the limit values of coronary blood flow velocities indicating a significant lesion. In addition, all previous studies involved cohorts of patients with past indications for coronary angiography.

4.2 Purpose of the research

Comparing the coronary artery ultrasound results with the coronary angiography data. Identifying the criteria for the coronary blood flow ultrasound, which are indications for coronary angiography.

4.3 Materials and methods

This part of the work sequentially included patients from the general cohort of all patients referred for routine echocardiography supplemented by transthoracic ultrasound of the coronary arteries - see Chapter 2. The final analysis included a group of 100 consecutive patients with determined indications for coronary angiography.

The following scheme was used to compare the data of non-invasive and invasive coronary studies: Fig. 4.1

Fig. 4.1. Scheme of the coronary bed evaluation regions. 1-LMCA and LAD ostium, 2-pLAD, 3-bifurcation of LAD/DA, 4-mLAD, 5-pLCx and mLCx

Coronary blood flow velocities were measured in the above segments according to Scheme 4.1.

Coronary angiography was made by independent specialists in X-ray endovascular surgery. The coronary angiograms were analyzed by one specialist who was not informed about the clinical, functional data and non-invasive parameters of coronary blood flow. Artery stenosis was determined visually as a percentage in the worst projection, according to the recommendations of the European Society of Cardiology.

The data was compared after independent measurement of the velocities in the coronary blood flow ultrasound and evaluation of the percentage of narrowing by coronary angiography segment by segment, according to the scheme in Fig. 4.1.

4.4 Results

The average age of patients in the main group was 62±11, including 53 men and 47 women.

4.4.1 Correlation analysis

The 253 segments of the left coronary artery were juxtaposed side to side. A significant positive correlation was determined between the coronary blood flow velocities according to ultrasound data and the percentage of coronary artery stenosis in the corresponding segment - R=0.52; p<0.0000001. Fig. 4.2. The correlation between blood flow velocity and percentage of stenosis in LM was R=0.40; p<0.02; at the LAD ostium, the correlation between the blood flow velocity and the percentage of stenosis was R=0.49; p<0.0005; in the middle proximal LAD - R=0.58; p<0.00001, Fig. 4.3; in the point of bifurcation with the first diagonal artery - R=0.44; p<0.005; in the middle LAD - R=0.34; p<0.009; in the proximal LCx - R=0.47; p<0.05.

Stenosis, %

Fig. 4.2 Correlation between coronary blood flow velocities and the percentage of the stenosis segment.

A

0

o u 0

0 o A

0 o 0 o

o 0 a 0 8 o

O o o o a 0 0 o

c G O 8

Q

Stenosis. %

Fig. 4.3 Correlation between coronary blood flow velocities in proximal LAD and the percentage of the stenosis segment.

4.4.2 Determining limit value, ROC analysis

The limit value blood flow velocity in LM for visual detecting of >50% stenosis was 67 cm/s. Sensitivity was 69%, specificity - 89%, accuracy - 79%, p<0.0004. Fig. 4.4.

specificity

Fig. 4.4. Accuracy of detecting >50% stenosis in LM.

The limit value blood flow velocity at the LAD ostium for visual detecting of >50% stenosis was 77 cm/s. Sensitivity was 57%, specificity - 88%, accuracy -70%, p<0.02. Fig. 4.5.

Specificity

Fig. 4.5. Accuracy of detecting >50% stenosis at the LAD ostium.

The limit value blood flow velocity in the middle proximal LAD segment for visual detecting of >50% stenosis was 70 cm/s. Sensitivity was 62%, specificity -88%, accuracy - 82%, p<0.0001. Fig. 4.6.

Fig. 4.6. Accuracy of detecting >50% stenosis in the middle proximal LAD segment.

The limit value blood flow velocity in the point of the LAD bifurcation and the diagonal artery by ROC analysis was not detected, p<0.06.

The limit value blood flow velocity in the proximal LCx for visual detecting of >50% narrowing was 50 cm/s. Sensitivity was 73%, specificity - 88%, accuracy -81%, p<0.003. Fig. 4.7.

Fig. 4.7. Accuracy of detecting >50% stenosis in the proximal LCx.

Examples of comparing the data of transthoracic ultrasound of coronary arteries, Doppler ultrasonography and coronary angiography. Fig. 4.8, 4.9.

Fig. 4.8. Transthoracic ultrasound of coronary arteries and coronary angiography data in one patient.

Fig. 4.9. Transthoracic ultrasound of coronary arteries and coronary angiography data in one patient.

4.5 Discussion

The research results in a significant correlation between non-invasively measured coronary blood flow velocities and the degree of stenosis according to invasive coronary angiography in various LM, LAD and LCx segments. For comparison, we developed a scheme to divide the proximal LM portions into segments. We determined the limit values of the ultrasound measurement rates for predicting >50% stenosis of these segments. The best comparability was shown for the middle proximal LAD segment, with the accuracy of 82%. The limit value velocities in relation to stenosis of LM/proximal LAD segment ranged from 67 to 77 cm/s. Therefore, excessive blood flow velocity in LM over 67 cm/s predicted stenosis of this region in 89% of cases according to the coronary angiography, which is a high diagnostic accuracy and is not inferior to other modern non-invasive methods, including provocative stress tests. So, if blood flow velocities in LM during transthoracic ultrasound echocardiography are found to exceed 67 cm/s, patients should be recommended to undergo further invasive research methods, given the high specificity of this sign. Similarly, excessive blood flow velocities at the LAD ostium over 77 cm/s and in the middle proximal LAD over 70 cm/s were specific signs of lesion to the corresponding arterial segments. It seems advisable to refer patients in whom these pathological velocities are

determined by ultrasound, for invasive and non-invasive methods of proving coronary lesions.

Attention is drawn to the inability to identify the limit value blood flow velocity at the point of bifurcation from the diagonal artery to predict its stenosis by means of coronary angiography. This may be due to the difficulties in visualizing this area during routine coronary angiography. Even earlier in previous works, researchers noted low comparability of the stenosis degree of this segment according to coronary angiography [47]. Possibly, the study of blood flow velocities in this segment will further help selecting patients for additional functional invasive techniques. Further research is required to clarify this issue.

In our work, the limit value velocities were lower than in most of the previously published works on this topic [8, 28, 56]. This is probably due to the fact that their studies included patients, predominantly already selected for coronary angiography, whereas this study sequentially included for selection all patients referred for echocardiography without initial indications for coronary angiography.

Chapter 5. Prognosis of Patients with Altered Blood Flow According to Ultrasound Scanning Data. The role of myocardial revascularization in changing the prognosis in patients with found impaired coronary artery function according to the transthoracic scanning parameters

5.1 Introduction

In previous chapters, we proved a relation between high coronary artery velocities with positive stress tests and the presence of significant coronary artery stenoses. However, it remains unclear whether the high local coronary blood flow velocity detected during echocardiography at rest is associated with a poor prognosis and risk of coronary events. Today, the world cardiac surgery practice has no answer to the question of whether myocardial revascularization is a method to improve the prognosis of patients with altered velocities in the coronary arteries according to the data of non-invasive ultrasound diagnostics.

5.2 Purpose of the research

Therefore, the purpose of this part of the research was to determine the prognostic value of detecting impaired coronary artery function and the effect of myocardial revascularization on the prognosis of patients with high local coronary flow velocities at rest (velocity >70 cm/s) in the left coronary circulation basin.

5.3 Materials and methods

Patients who were referred for echocardiography between May 2014 and August 2016 were sequentially included in the prospective study. Arterial hypertension, shortness of breath and known or suspected coronary artery disease or valvular heart disease were indications for echocardiography. The criterion for inclusion into the main study group was coronary flow velocities at rest >70 cm/s in the left main artery/pLAD/pLCx or middle LAD/LCx segments. Examples of measuring blood flow in different portions of the arteries are shown in Figures 5.1-5.7.

Fig. 5.1 Normal blood flow velocities in the proximal LAD segment.

Fig. 5.2 High velocity and turbulence in LM and at the LAD ostium.

Fig. 5.3 High velocity at the LAD ostium.

Fig. 5.4 High velocity at the point of LAD bifurcation with the first diagonal artery.

Fig. 5.5 High velocity in the middle proximal LAD segment.

Fig. 5.6 High velocity in the middle LAD segment.

Fig. 5.7 Turbulence of blood flow in LM, at the LAD and LCx ostia. High velocity at the LCx ostium was measured.

The exclusion criterion was previous coronary artery bypass grafting, unwillingness to provide informed consent. Separately, a control group was deleted from consecutive patients of comparable age, in whom an increase in coronary blood flow velocities was not determined.

All patients underwent a survey of complaints to identify the clinical manifestations of coronary artery disease, arterial hypertension, diabetes mellitus, and heart failure, as described in Chapter 2. All patients underwent echocardiography according to the standard protocol supplemented by ultrasound of the coronary arteries (see Chapter 2). According to indications, a number of patients underwent stress echocardiography. According to clinical manifestations and, mainly, with the consent of patients, persons with indications according to the recommendations of the European Society of Cardiology were referred for coronary angiography. Coronary angiography was made by independent specialists in X-ray endovascular surgery. After coronary angiography, according to the existing recommendations and taking into account the wishes of patients, various methods of myocardial revascularization were proposed.

Follow-up of the patients continued during the year for an average of 10.5 months. The data on patient outcomes was collected by interviewing patients or their immediate relatives, during visits to a doctor or by phone based on the analysis of

medical records.The following considered to be unfavorable outcomes: death, myocardial infarction, pulmonary edema, acute coronary syndrome (ACS) and myocardial revascularization. 5.4 Results

The main group included 361 people: 1) group 1-271 person with high velocities in LM and/or in the proximal portions of LAD/LCx; 2) Group 2-90 patients with high velocities in the middle LAD/LCx. Fifty one person were included as a control group. Therefore, the final group included 412 patients [141].

5.4.1. Clinical characteristics

The average age of patients in the main group was 62.3±11.2, among them there were 242 men and 119 women, the average body mass index was 28.6±4.8. Of them, 299 (83%) suffered from hypertension, 178 (49%) had proven coronary artery disease, 122 (34%) had past myocardial infarction, 92 (26%) had past percutaneous coronary intervention, 57 (16%) had a history of diabetes mellitus, 76 (21%) were smokers.

The average age of patients in the control group was 58.4±12.3. There were 27 men and 24 women with the average body mass index of 28.3±3.9. A history of hypertension was in 38 (75%) persons, proven coronary artery disease and past myocardial infarction in 7 (14%) and 5 (10%), respectively, percutaneous coronary interventions in 1 (2%). Diabetes mellitus was in 3 patients (6%) and 3 persons (6%) from the group were smokers.

5.4.2. Echocardiographic data of the groups.

The groups did not differ significantly in terms of the baseline echocardiographic parameters. The parameters of the left ventricle volumes and the ejection fraction are given in Table 5.1.

Table 5.1. Echocardiography data

Group 1 Group 2 Control group p Value

N=267 N=90 N=51

EF, % 61±11 62±10 64±7 NS

EDV of LV, ml 109±35 110±41 103±27 NS

IEDV, ml/m2 56±17 55±20 52±10 NS

LM velocity, cm/s 93±32 46±18 32±8 <0.0001

pLAD/pLCx velocity, cm/s 102±32 49±24 33±8 <0.0001

mLAD/mLCx velocity, cm/s 86±33 95±36 30±7 <0.0001

Group 1 - patients with high blood flow velocity in LM and/or in proximal portion of LAD/LCx; Group 2 - patients with high velocities in the middle LAD/LCx. EF - ejection fraction, EDV - end-diastolic volume, IEDV - index of EDV, LM -left main artery; pLAD - proximal portion of left anterior descending artery; pLCx - proximal portion of left circumflex artery; mLAD - middle portion of left anterior descending artery; mLCx - middle portion of left circumflex artery.

5.4.3. Stress echocardiographic data.

According to the indications, 309 patients from the three study groups underwent stress echocardiography: 206 from the first group, 69 from the second and 34 from

the control group. In group 1, in 203 patients (99%; 95% CI 97-100%), the stress test was recognized as ischemic, in group 2 - in 65 patients (94%; 95% CI 87-98%), in the control group - in 12 people (35%; 95% CI 20-52%), p<0.00001. The average stress in group 1 was 70±29 W, in group 2 - 76±35 W, in the control group - 127±43 W, p<0.0000001. The achieved heart rate during exercise in group 1 was on average 106±17 beats per minute, in group 2-110±21 beats per minute, in the control group - 132±20 beats per minute, p<0.0000001. The maximum arterial pressure during exercise in group 1 was on average 170±25 mmHg, in group 2 - 173±26 mm Hg, in the control group - 187±26 mmHg, p<0.002. /

5.4.4. Results of coronary angiography

Coronary angiography was made in 176 patients in group 1, 62 patients in group 2 and 7 persons from the control group. In 160 (91%) patients of group 1, independent X-ray endovascular specialists diagnosed >50% stenoses in the left main artery, pLAD/pLCx. In group 2, 42 (69%) had angiographic signs of >50% stenosis in mLAD/mLCx. In the control group, 1 patient (14%) had a lesion of the right coronary artery of more than 50%, the remaining 6 persons in the control group were not diagnosed with significant stenoses according to coronary angiography, p<0.000001.

5.4.5. Clinical outcomes of patients during the year.

During the observation period, contact with 4 patients was lost, all patients from group 1 remained, the final group consisted of 357 people (99% of the initial). 5.4.5.1. Overall mortality analysis

The average follow-up period was 10.5 months. Fatal outcomes were observed in 17 cases. Cardiovascular death was proven in 13 cases, it was not possible to find out the cause of death in 3 cases, in one case the cause of death was cancer. Death occurred in group 1 only (6.4% vs. 0% vs. 0%, p<0.009, in group 1 vs. group 2 vs. control group, respectively). Kaplan-Meier curves Fig. 5.8

Deafr

D 50 100 150 200 250 3QQ 35C

day

Fig. 5.8. Kaplan-Meier survival curves of patients in Group 1, Group 2, control group.

Comparative characteristics of deceased and surviving patients are given in Table 5.2.

Table 5.2. Comparative characteristics of deceased and surviving patients.

Surviving Deceased P value

patients patients

N=391 N=17

Age (years) 61±11 72±13 P<0.0002

Sex (M/F) 256/135 10/7 NS

BMI (kg/m2) 28.7±5 25.7±5 P<0.003

Hypertension 325 (83%) 13 (77%) NS

Previous CAD 176 (45%) 6 (35%) NS

Previous PCI 91 (23.2%) 0 (0%) P<0.002

Diabetes mellitus 59(15,1%) 2(11,8%) NS

Previous MI 123 (31,4%) 3 (17,7%) NS

Echocardiography

EF, % 61,5±10 57,9±19 NS

EDV, ml 108,4±36 115,4±37 NS

Exercise test

Maximal HR (beats/min) 110±20 105±16 NS

Exercise capacity (W) 77,7±37 56,2±13 NS

Maximal blood pressure, mmHg 173±26 150±27 NS

Coronary artery velocity at rest

Max velocity in LM/proximal LAD/proximal LCx 87,6±36 132±50 P<0.000002

Max velocity in middle LAD/middle LCx 78±40 113±52 NS

LM - left main artery; pLAD - proximal portion of left anterior descending artery; pLCx -proximal portion of left circumflex artery; mLAD - middle portion of left anterior descending artery; mLCx - middle portion of left circumflex artery.

Multivariate and ROC Analysis

The age limit value for predicting death was over 72 years. Sensitivity was 59%, specificity - 84%, accuracy - 73%, p<0.0009. Fig. 5.9.

Fig 5.9 Accuracy of predicting death by age of patients

The limit value BMI for predicting death was less than 24.4 kg /m2. Sensitivity was 54%, specificity - 85%, accuracy - 69%, p<0.04. Figure 5.10.

Fig 5.10 Limit value of body mass index for predicting death

The limit value blood flow velocity in the proximal portions of the left coronary artery for predicting death was more than 109 cm/s. Sensitivity was 65%, specificity - 79%, accuracy - 76%, p<0.0001. Fig. 5.11.

Fig. 5.11. The accuracy of predicting death by velocity in the proximal portions of the left coronary artery

In multivariate analysis, only the maximum velocity in the proximal portions of the arteries under study was an independent predictor of death from any cause (OR 1,02, 95% CI 1.01-1.03, P<0.02).

5.4.5.2. Analysis of the incidence of acute coronary events Acute coronary events, which included: myocardial infarction, pulmonary edema, unstable cardiac angina, were registered in 19 patients, which amounted to 4.7% of the total number of patients in all groups. In group 1, there were 18 cases of acute coronary events (6.76%), in the second group - 1 case (1.09%), in the control group there were no acute coronary events p<0.004. Kaplan-Meier curves Fig. 5.12.

Fig. 5.12. Kaplan-Meier survival curves - the incidence of acute coronary events in Group 1, Group 2 and control group.

Comparative characteristics of patients with acute coronary events are given in Table 5.3.

Table 5.3.

Without ACS N=389 With ACS N=19 P value

Age (years) 61±11 69±14 P<0.004

Sex (M/F) 253/136 11/8 NS

BMI (kg/m2) 28,6±4,7 28,4±5,6 NS

Hypertension 324 (83,3%) 16 (84,2%) NS

Previous CAD 175 (45%) 9 (47,3%) NS

Previous PCI 88 (22,6%) 2(10,5%) NS

Diabetes mellitus 56 (14,4%) 3 (15,8%) NS

Previous MI 118(30,3%) 5 (26,3%) NS

Echocardiography

EF, % 61,5±10 58,1±15 NS

EDV, ml 109±36 111±34 NS

Exercise test

Maximal HR (bpm) 110±20 105±14 NS

Exercise capacity (W) 78±37 53±8 0.04

Maximal blood pressure, mmHg 173±26 166±27 NS

Coronary artery velocity at rest

Max velocity in LM/pLAD/pLCx 88±36 128±50 P<0.00003

Max velocity in mLAD/mLCx 77±40 116±31 NS

LM - left main artery; pLAD - proximal portion of left anterior descending artery; pLCx -proximal portion of left circumflex artery; mLAD - middle portion of left anterior descending artery; mLCx - middle portion of left circumflex artery.

Multivariate and ROC Analysis

The age limit value for predicting acute coronary events was over 63 years. Sensitivity was 74%, specificity - 56%, accuracy - 67%, p<0.002. Fig. 5.13.

Age

0 20 +0 60 &0 100 Specificity

Fig. 5.13. The accuracy of predicting acute coronary events by age.

The exercise capacity limit value for stress echocardiography for predicting acute coronary events was less than or equal to 50 W. Sensitivity was 89%, specificity -53%, accuracy - 72%, p<0.0001. Fig. 5.14.

Exercise, w

0 20 40 60 BO 100

Specificity

Fig. 5.14. Accuracy of predicting acute coronary events by the capacity of endurable physical exercise

The limit value blood flow velocity in the proximal portions of the left coronary artery for predicting acute coronary events was more than 88 cm/s. Sensitivity was 88%, specificity - 54%, accuracy - 75%, p<0.0001. Fig. 5.15.

Fig. 5.15. The accuracy of predicting acute coronary events by velocity in the proximal portions of the left coronary artery

In multivariate analysis, the maximum velocity in the proximal portions of the left coronary artery (OR 1.01, 95% CI 1.00-1.03, P<0.02) and age (OR 1.01, 95% CI 1.06-1.11, P<0.03) were independent predictors of acute coronary events

5.4.5.3. Frequency analysis of cumulative point of deaths and acute coronary events

The group of patients, among whose unfavorable outcomes were death, myocardial infarction, pulmonary edema, unstable cardiac angina, consisted of 27 persons, which is 6.6% of the total patients in all groups. In group 1, there were 26 cases of deaths and acute coronary events (10%), in the second group - 1 case (1.11%), in the control group there were no deaths and acute coronary events p<0.0002. Kaplan-Meier curves Fig. 5.16.

Fig. 5.16. Kaplan-Meier survival curves - the incidence of deaths/acute coronary events in Group 1, Group 2 and control group.

The mean time to reach the cumulative death/ACS point was 151 days, 25% quartile - 62, 75% quartile - 244.

Comparative characteristics of patients with acute coronary events are given in Table 5.4.

Table 5.4.

No deaths/ACS N=381 Death/ACS N=27 P value

Age (years) 61±11 70±12 P<0.00005

Sex (M/F) 248/133 18/9 NS

BMI (kg/m2) 28,7±4,6 27,3±5,5 NS

Hypertension 317 (83,2%) 23 (85,1%) NS

Previous CAD 172 (45,1%) 10 (37,0%) NS

Previous PCI 89 (23,3%) 2 (7,4%) NS

Diabetes mellitus 56 (14,6%) 3(11,1%) NS

Previous MI 119(31,2%) 6 (22,2%) NS

Echocardiography

EF, % 61,6±10 57,2±17 0.04

EDV, ml 108±36 114±38 NS

Exercise test

Maximal HR (beats/min) 110±20 108±13 NS

Exercise capacity (W) 78±37 57±16 <0.05

Maximal blood pressure, mmHg 173±26 167±24 NS

Coronary artery velocity at rest

Max velocity in LM/proximal LAD/proximal LCx 87±35 125±45 P<0.000001

Max velocity in middle LAD/middle LCx 78±40 116±31 NS

LM - left main artery; pLAD - proximal portion of left anterior descending artery; pLCx -proximal portion of left circumflex artery; mLAD - middle portion of left anterior descending artery; mLCx - middle portion of left circumflex artery.

Multivariate and ROC Analysis

The age limit value for predicting deaths and acute coronary events was over 70 years. Sensitivity was 54%, specificity - 82%, accuracy - 71%, p<0.0002. Fig. 5.17.

Fig. 5.17. The accuracy of predicting death/ACS by age

The exercise capacity limit value for stress echocardiography for predicting deaths and acute coronary events was less than or equal to 50 W. Sensitivity was 77%, specificity - 53%, accuracy - 67%, p<0.003. Fig. 5.18.

Fig. 5.18. The accuracy of predicting deaths/ACS based on the exercise capacity.

The limit value blood flow velocity in the proximal portions of the left coronary artery for predicting deaths and acute coronary events was more than 97 cm/s. Sensitivity was 71%, specificity - 69%, accuracy - 76%, p<0.0001. Fig. 5.19.

Fig. 5.19. The accuracy of predicting deaths/ACS by velocity in the proximal portions of the left coronary artery.

The ROC analysis did not determine a significant distribution of patients according to the ejection fraction for predicting the point of death/ACS. In multivariate analysis, the maximum velocity in the proximal portions of the left coronary artery (R 1.01, 95% CI 1.01-1.02, p<0.005) and ejection fraction (OR 0.97, 95% CI 0.94-0.99, P<0.05) were independent predictors of deaths/acute coronary events.

5.4.5.4. Analysis of the incidence of adverse outcomes

This part analyzes the data of the group with a common point of unfavorable outcomes: death, myocardial infarction, pulmonary edema, unstable cardiac angina, myocardial revascularization. There were 207 (50.74% of patients from all groups) patients with adverse events: 17 deaths, 8 nonfatal myocardial infarctions and/or pulmonary edema, 2 acute coronary syndromes, and 184 patients who underwent revascularization. In group 1, 165 (62%) patients reached the control point. In

group 2 - 42 (47%). There were no patients with the listed adverse events in the control group, p<0.00001. Kaplan-Meier curves Fig. 5.20.

MACE

Day

Fig. 5.20. Kaplan-Meier survival curves - the incidence of adverse outcomes in Group 1, Group 2 and control group.

The median time to reach the baseline of adverse outcomes was 91 days, 25% quartile 35, 75% quartile 120.

Comparative characteristics of patients who reached and did not reach the control point are given in Table 5.5.

Table 5.5.

Didn't reach the control point N=201 Reached the control point N=207 P value

Age (years) 61,4±12 62,3±10 NS

Sex (M/F) 114/87 152/55 0.0004

BMI (kg/m2) 28,6±5 28,6±5 NS

Hypertension 159 (79%) 175 (84%) NS

Previous CAD 66 (33%) 116 (56%) 0.000001

Previous PCI 28(14%) 63 (30%) 0.00004

Diabetes mellitus 20(10%) 39(19%) 0.01

Previous MI 38(19%) 87 (42%) 0.000001

Echocardiography

EF, % 62,4 ±10 60,3±11 NS

EDV, ml 106±34 111±38 NS

Exercise test

Maximal HR (beats/min) 119±23 103±33 0.0000001

Exercise capacity (W) 94±44 65±23 0.0000001

Maximal blood pressure, mmHg 180±26 166±23 0.00005

Coronary artery velocity at rest

Max velocity in LM/proximal LAD/proximal LCx 75±37 104±33 0.0000001

Max velocity in middle LAD/middle 68±35 92±42 0.000009

LCx

LM - left main artery; pLAD - proximal portion of left anterior descending artery; pLCx -proximal portion of left circumflex artery; mLAD - middle portion of left anterior descending artery; mLCx - middle portion of left circumflex artery.

Multivariate and ROC Analysis

The limit value heart rate at the peak of physical exercise for predicting unfavorable outcomes was less than or equal to 114 beats/min. Sensitivity was 82%, specificity - 55%, accuracy - 70%, p<0.0001. Fig. 5.21.

Fig. 5.21. The accuracy of predicting adverse outcomes in terms of the heart rate at the peak exercise.

The exercise capacity limit value for stress echocardiography for predicting adverse outcomes was less than or equal to 75 W. Sensitivity was 87%, specificity - 47%, accuracy - 71%, p<0.0001. Fig. 5.22.

0 20 40 60 00 100

Specificity

Fig. 5.22. The accuracy of predicting adverse outcomes based on the exercise capacity.

The limit value blood pressure at the peak exercise for predicting adverse outcomes was less than or equal to 180 mm Hg. Sensitivity was 79%, specificity -47%, accuracy - 65%, p<0.0001. Fig. 5.23.

Blood pressure on peak exercise

O 20 40 SO SO 100

Specificity

Fig. 5.23. The accuracy of predicting adverse outcomes in terms of blood pressure at the peak exercise.

The limit value blood flow velocity in the proximal portions of the left coronary artery for predicting adverse outcomes was more than 78 cm/s. Sensitivity was 85%, specificity - 53%, accuracy - 72%, p<0.0001. Fig. 5.24.

VpWitv in thf T."VT nT.A"n nT.Tx

0 20 40 GO SO 100

Specificity

Fig. 5.24. The accuracy of predicting adverse outcomes by blood flow velocity in the proximal portions of the left coronary artery.

ROC analysis did not provide a significant distribution of patient velocity in the middle portions of the left coronary artery to predict adverse outcomes. In multivariate analysis, only the maximum velocity in the proximal portions of the left coronary artery (OR 1.04, 95% CI 1.02-1.05, p<0.0001) determined the cumulative point of all adverse outcomes.

5.4.5.5. The role of revascularization in changing the prognosis of patients with high blood flow velocities in the left coronary artery.

In the group under study, revascularization was made in 184 patients - the "Surgery" group (45% of the total patients in three groups), 79 (43%) - coronary artery bypass grafting, 97 (53%) - percutaneous coronary intervention with stenting, and 8 (4%) patients underwent both procedures. Accordingly, 173 patients were without percutaneous intervention or coronary artery bypass grafting - the "ODT" group.

Comparative characteristics of patients with and without revascularization are given in Table 5.6.

Table 5.6.

"Surgery" group N=184 "ODT" Group N=173 P value

Age (years) 61,3±9 63,3±13 NS

Sex (M/F) 138/46 101/72 0.0008

BMI (kg/m2) 28,8±4 28,5±5 NS

Hypertension 157 (85%) 141 (82%) NS

Previous CAD 107 (58%) 68 (39%) 0.0005

Previous PCI 60 (33%) 30(17,4%) 0.001

Diabetes mellitus 37 (20%) 19(11%) 0.02

Previous MI 82 (45%) 39 (23%) 0.00001

Echocardiography

EF, % 60,5 ±10 61,4±11 NS

EDV, ml 109±37 110±35 NS

Exercise test

Maximal HR (beats/min) 103±13 114±22 0.000001

Exercise capacity 65±24 81±37 0.00003

(W)

Maximal blood 166±24 177±26 0.002

pressure, mmHg

Coronary artery velocity at rest

Max velocity in LM/proximal LAD/proximal LCx 101±29 100±33 NS

Max velocity in middle LAD/middle LCx 92±43 89±27 NS

LM - left main artery; pLAD - proximal portion of left anterior descending artery; pLCx -proximal portion of left circumflex artery; mLAD - middle portion of left anterior descending artery; mLCx - middle portion of left circumflex artery.

Deaths were recorded in 17 cases in the entire study sample (4.7%), in the "Surgery", "ODT" groups and in the control group - 1.6; 8.1 and 0%, respectively (p1<0.009, p2<0.03; p1 - differences in the "Surgery" and in the control group, p2 - differences in the "ODT" and in the control group).

Death/acute coronary events were observed in 27 patients in the "Surgery", "ODT" groups and in the control group in 4.9, 11.0 and 0%, respectively (p1<0.05, p2<0.006; p1 - differences in the "Surgery" and in the control group, p2 -differences in the "ODT" and in the control group).

Using the Kaplan-Meier method, the curve of the combined point "death/acute coronary events" of patients of all studied groups was determined - Fig. 5.25.

100 98 y? 96 f! 94 I 92 90 88

Death/Miocardial infarction

- K-*

—h— -L

■

■

■

'1

Groups

control ODT -2 Surgery - 1

0 50 100 150 200 250 300 350

Day

Number of patients Control group

51 ' 51 51 51 51 51 51

ODT group

172 169 164 162 161 157 154

Surgery group

183 180 178 178 177 177 177 0

0 0

Fig. 5.25 Kaplan-Meier curves of survival of patients with altered coronary blood flow depending on myocardial revascularization.

5.5 Discussion

In this part of the study, we obtained prognostic results of changes in coronary blood flow detected during echocardiography. High velocity parameters in the proximal portions of the left coronary basin were associated with a subsequent high risk of adverse events over a short follow-up period of 10.5 months. Mortality for this averaged period was recorded in 6.4% of patients only in the group of patients with high velocities in the proximal portions of the left coronary artery. In terms of death/acute coronary events, 10% of patients in this group reached the endpoint, and in patients with high velocities in the middle portions of the studied

arteries only in 1.11% of cases the achievement of the combined death/acute coronary events point was recorded. It is known that with the chances of developing acute coronary syndrome or death over 3% within a year, patients with coronary artery disease are at high risk [41]. In our study, the risk of developing such adverse outcomes was three times higher within 10.5 months, with 25% of them reaching the death/acute coronary syndrome control point within the next 62 days. Therefore, ultrasound of the coronary arteries among all patients referred for echocardiography allows to identify a group at risk of death/ACS with a probability 3 times higher than the high risk limit value in the coming months. In the control group during the observation period, the incidence of death and death/ACS was 0 (0%) patients. It should be noted that the patients of the control group were comparable with the patients of the studied groups in terms of age and the main echocardiographic parameters, including the prognostically important parameter of the left ventricular ejection fraction. Attention is drawn to the great prognostic significance of blood flow velocities in comparison with the left ventricular ejection fraction. This is due to several factors. First, the left ventricular ejection fraction plays a serious prognostic role only when it is reduced. In patients before myocardial infarction with significant narrowing of the coronary arteries, the ejection fraction at rest is in the normal range in most cases, although the immediate prognosis of adverse outcomes may be poor. It is the change in blood flow with narrowing of the arteries, which can be measured directly with echocardiography, that indicates the immediate threat to the patient. Therefore, with a normal ejection fraction, but abnormal blood flow in the heart arteries, the adverse prognosis for the patient seems logical. Second, a small decrease in the ejection fraction is more important for a distant rather than a direct forecast. In our study, patients were followed up for a short period of time.

To date, studies associating high rates of coronary blood flow with the development of further adverse coronary events and the effect on the prognosis of such patients have appeared in the available literature only in the last year. To date, in the available literature, simultaneously with our study, only one work has been

published on this topic: a single-center analysis of a cohort of patients, Morofuju T. et al. [92]. However, this work has serious limitations imposed by the retrospective design of that study. Nevertheless, based on a large sample of patients, the authors showed that high blood flow velocities in the proximal portion of the left main coronary artery and the anterior descending artery are associated with death and are an independent predictor of adverse outcomes (myocardial infarction, heart failure, sudden cardiac death in the period up to 6.3 years on average). The limit values obtained in this study for predicting further adverse events cannot be compared with the work of Morofuju T. et al., since they used not the peak, but the average velocity in the LAD. The above paper still did not analyze the effect of myocardial revascularization on further adverse events in groups of patients with high coronary blood flow velocities visualized using transthoracic ultrasound.

In this study, it was possible to prove a reliably favorable effect of myocardial revascularization and its positive impact on the survival rate and incidence of acute coronary events in patients with altered coronary blood flow according to ultrasound data. Death was recorded in 1.6% vs. 8.1% vs. 0%, p1<0.005, in the "Surgery" group vs. "ODT" group vs. the control group, respectively. Death/acute coronary events - 4.9% vs. 11.0% vs. 0%, p1 <0.04, in the "Surgery" group vs. "ODT" group vs. the control group, respectively.

In this study, the groups with and without revascularization were not randomized, no significant differences were obtained when comparing the baseline characteristics of these groups in terms of such parameters as age, body mass index, hypertension, left ventricular ejection fraction, as well as parameters of maximum blood flow rates in the coronary arteries. However, according to its clinical characteristics (proven coronary artery disease, previous myocardial infarction, diabetes mellitus), the group with revascularization was more severe, but the survival rate of patients in the "Surgery" group was significantly higher, and the number of acute coronary events was lower.

Despite the fact that all patients were offered further follow-up, followed by coronary angiography and possible myocardial revascularization, almost half of the patients were not revascularized, which is partially due to the absence of symptoms of coronary artery disease and patients' refusal to be further diagnosed. While in group 1, patients more often had proven coronary artery disease and previous myocardial infarction, and were ready for cardiac surgery.

CAD may not have specific symptoms, and the first manifestation of the disease is often myocardial infarction or death, and the method of transthoracic ultrasound diagnostics of coronary blood flow can help to identify changes in coronary blood flow during routine echocardiography, and the data obtained, given their high prognostic value, can be considered an indication to coronary angiography with further revascularization of the artery concerned.

Limitations

There are some limitations in the work. The groups were not subdivided into types of revascularization (coronary artery bypass grafting, percutaneous coronary intervention with stenting) due to the small number of patients in the subgroups. Further prospective study is required to compare the types of revascularization and to determine their effect on the prognosis in patients with high coronary blood flow velocities.

Patients were not randomized in the "Surgery" group, the "ODT" group for ethical reasons, which, in theory, could affect the result. However, the groups did not differ n terms of significance by baseline echocardiography characteristics, and the group with revascularization was significantly more severe in terms of clinical parameters. A study in which a part of patients will be randomized to a group without revascularization seems to be ethically questionable in the future as well. This is due to a proven severe prognosis in patients with pathologically altered blood flow in the coronary arteries, with a high probability of significant stenosis

of these arteries, which requires surgical correction according to the current recommendations.

We used absolute values of velocities, and not the ratio of pretenotic/stenotic blood flow velocity. Doppler sonography method is angle-dependent. However, despite using only absolute values of coronary blood flow velocities, a strong relationship with further clinical outcomes was shown prospectively.

Conclusions

1. A significant positive correlation was found between the value of the maximum velocity in the left main coronary artery / proximal portion of the left anterior descending artery and the end-diastolic volume of the left ventricle at rest r = 0.20, p = 0.024, and a positive stress echocardiographic test r = 0.35, p<0.0001, and the peak exercise ejection fraction r = -0.39, p<0.0001.

2. A significant positive correlation was determined between the coronary blood flow velocities according to ultrasound data and the percentage of coronary artery stenosis in the corresponding segment - r=0.52; p<0.0000001.

3. The limit value blood flow velocity in the left main coronary artery to determine >50% stenosis is 67 cm/s; sensitivity - 69%, specificity - 89%, accuracy - 79%, p<0.0004. Velocity of coronary blood flow in the left main coronary artery over 67 cm/s, according to ultrasound, may be an indication for coronary angiography.

4. A velocity of more than 97 cm/s in the proximal portions of the left coronary artery is a predictor of death and acute coronary events with an accuracy of 76%, p<0.001. Patients with a blood flow velocity greater than 70 cm/s in the proximal portion of the left coronary artery have a risk of death/acute coronary events of 10% (95% CI 7-13; p<0.0001) within 10.5 months.

5. It was possible to prove a reliably favorable effect of myocardial revascularization on the survival rate and incidence of acute coronary events in patients with altered coronary blood flow according to ultrasound data. Death, death/ acute coronary events occur less frequently during surgical tactics in patients with blood flow velocities over 70 cm/s in the proximal portion of the left coronary artery, p<0.04.

Practical Guidelines

1. It is recommended to additionally measure the coronary blood flow velocity during routine coronary angiography at least in the proximal portions of the left coronary artery.

2. Before stress echocardiography, it is advisable to examine the flow velocity in the main/proximal portions of the left coronary artery. If the blood flow velocity in these portions is more than 70 cm/s, it is advisable to abandon the provocative stress test in favor of invasive coronary angiography.

3. When detecting coronary blood flow velocities above 70 cm/s in the proximal portions of the left coronary artery according to ultrasound diagnostics, it is recommended to treat the coronary artery disease even in the absence of a typical clinical pattern.

4. Surgical revascularization of the myocardium in the blood supply zone of this coronary artery is recommended for patients with increased coronary blood flow velocities more than 70 cm/s in the proximal portions of the left coronary artery, along with optimal drug therapy.

Abbreviations

AH - Arterial Hypertension

CABG - Coronary Artery Bypass Graft

CI - Confidence Interval

CAD - Coronary Artery Disease

BMI - Body Mass Index

IWMA (AIWMA) - Index of Wall Motion Abnormalities LCA - Left Coronary Artery

LCx - Left Circumflex Branch of the Coronary Artery

ODT - Optimal Drug Therapy

AMI - Acute Myocardial Infarction

RCA - Right Coronary Artery

LAD - Left Anterior Descending Artery

pLCx - Proximal Portion of the Left Circumflex Artery

pLAD - Proximal Portion of the Left Anterior Descending Artery

LM - Left Main Coronary Artery

mLCx - Middle Portion of the Left Circumflex Artery

mLAD - Middle Portion of the Left Anterior Descending Artery

PCI - Percutaneous Coronary Intervention

REFERENCES

1. Boschenko, A.A. Diagnosis of stenosis of the left main left coronary artery and anterior descending coronary artery using transthoracic echocardiography / A.A. Boschenko, A.V. Vrublevsky, R.S. Karpov // Complex Problems of Cardiovascular Diseases. -2016. - No. 2. - pp. 20-29.

2. Boschenko, A.A. Transthoracic ultrasound of the main coronary arteries: methodological aspects, capabilities, limitations / A.A. Boschenko, A.V. Vrublevsky, R.S. Karpov // Ultrasonic and Functional Diagnostics. - 2008. -No. 6. - pp. 60-75.

3. Bunova, S.S. Dynamics of the incidence of myocardial infarction in the regions of the Russian Federation over an 11-year period (2002-2012) / S.S. Bunova, E.V. Usacheva, O.V. Zamakhina // Social Aspects of Public Health. -2014. - No. 6. - p. 40.

4. Accadia Ultrasonographic assessment of basal coronary flow as a screening tool to exclude significant left anterior descending coronary artery stenosis / M. Accadia, L. Ascione, M. de Michele et al. // J. Cardiovasc. Med. - 2006. -Vol. 7. - P. 696-700.

5. Albert CM, Chae CU, Grodstein F, Rose LM, Rexrode KM, Ruskin JN, Stampfer MJ, Manson JE. Prospective study of sudden cardiac death among women in the United States. Circulation. 2003 Apr 29;107(16):2096-101. Epub 2003 Apr 14.

6. Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopoulos D, et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1988;12:56-62.

7. Coronary artery flow velocity is related to lumen area and regional left ventricular mass / V.H. Anderson et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 48-54

8. Evaluation of left main coronary artery stenosis by transthoracic echocardiography / A. Anjaneyulu et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2008. -Vol. 21, №7. - P. 855-860.

9. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86.

10. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J,Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010 Nov 13;376(9753):1670-81.

11. Auriti Recovery of distal coronary flow reserve in LAD and LCx after Y-Graft intervention assessed by transthoracic echocardiography [Электронный ресурс] / A. Auriti, V. Loiaconi, C. Pristipino et al. // Cardiovascular Ultrasound. - 2010. - Vol. 8, N 34. - URL: http: //www. cardiovascularultrasound.com/content/8/1/34

12. Bartel Improved high-frequency transthoracic flow velocity measurement in the left anterior descending coronary artery after intravenous peripheral injection of levovist / T. Bartel, S. Muller, D. Baumgart et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 1999. - Vol. 12. - P. 252-256.

13. Bigi, R. Non-invasive Diagnostic and Prognostic Assessment of Single-vessel Coronary Artery Disease: Focus on Stress Echocardiography / R. Bigi, L. Cortigiani, A. Desideri // Eur. J. Echocardiography. - 2001. - Vol. 2. - P. 40-45.

14. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, Hartigan PM, Maron DJ, Kostuk WJ, Knudtson M, Dada M, Casperson P, Harris CL, Chaitman BR, Shaw L, Gosselin G, Nawaz S, Title LM, Gau G, Blaustein AS, Booth DC, Bates ER, Spertus JA, Berman DS, Mancini GB, Weintraub WS. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356:1503-1516.

15. Boshchenko, A. Transthoracic echocardiography in the assessment of coronary arteries / A. Boshchenko, A. Vrublevsky, R. Karpov // Coronary Angiography - Advances in Noninvasive Imaging Approach for Evaluation of Coronary Artery Disease / ed. B. Baskot. - Rijeka, Croatia : InTech, 2011. - P. 21-60.

16. Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Guyatt GH. Percutaneous transluminal coronary angioplasty versus medical treatment for non-acute coronary heart disease: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2000;321:73-77.

17. Caiati Detection, location, and severity assessment of left anterior descending coronary artery stenoses by means of contrast-enhanced transthoracic harmonic echo Doppler / C. Caiati et al. // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30. - P. 1797-1806.

18. Caiati C, Montaldo C, Zedda N, et al. Validation of a new noninvasive method (contrast-enhanced transthoracic second harmonic echo Doppler) for the evaluation of coronary flow reserve: comparison with intracoronary Doppler flow wire. J Am Coll Cardiol. 1999;34:1193-200.

19. Caiati New noninvasive method for coronary flow reserve assessment: contrast-enhanced transthoracic second harmonic echo Doppler / C. Caiati, C. Montaldo, N. Zedda et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 99, N 6. - P. 771-778.

20. Califf RM, Armstrong PW, Carver JR, et al. 27th Bethesda Conference: matching the intensity of risk factor management with the hazard for coronary disease events. Task Force 5. Stratification of patients into high, medium and low risk subgroups for purposes of risk factor management. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1007-19.

21. Cerqueira MD, Verani MS, Schwaiger M, Heo J, Iskandrian AS. Safety profile of adenosine stress perfusion imaging: results from the Adenoscan Multicenter Trial Registry // J Am Coll Cardiol - 1994. - Vol. 23, №2. - P. 384-389.

22. Chandraratna Visualization and measurement of flow velocity and flow reserve in aortocoronary saphenous vein bypass grafts by transesophageal echocardiography / P.A. Chandraratna, T. Tak, Y. Ismail et al. // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol. 80. - P. 955-958.

23. Chirillo Assessment of internal mammary artery and saphenous vein graft patency and flow reserve using transthoracic Doppler echocardiography / F. Chirillo, A. Bruni, G. Balestra et al. // Herat. - 2001. - Vol. 86, N 4. - P. 424-431.

24. Chirillo Usefulness of dipyridamole stress echocardiography for predicting graft patency after coronary artery bypass grafting / F. Chirillo, A. Bruni, A. de Leo et al. // Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 93, N 1. - P. 24-30.

25. Chung G, Krishnamani R, Senior R. Prognostic value of normal stress echocardiogram in patients with suspected coronary artery disease--a British general hospital experience // Int J Cardiol - 2004. - Vol. 94. -P. 181-186.

26. Ciampi Q, Zagatina A, Cortigiani L, Gaibazzi N, Borguezan Daros C, Zhuravskaya N, Wierzbowska-Drabik K, Kasprzak JD, de Castro E Silva Pretto JL, D'Andrea A,Djordjevic-Dikic A, Monte I, Simova I, Boshchenko A, Citro R, Amor M, Merlo PM, Stress Echo 2020 Study Group of the Italian Society of Echocardiography and Cardiovascular Imaging. Functional, Anatomical, and Prognostic Correlates of Coronary Flow Velocity Reserve During Stress Echocardiography. J Am Coll Cardiol. 2019 Nov 5;74(18):2278-2291.