Неинвазивное ультразвуковое исследование коронарного кровотока во время физической нагрузки у здоровых лиц и пациентов с сердечно-сосудистой патологией: диагностические возможности и прогноз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор наук Загатина Анжела Валентиновна

• Загатина Анжела Валентиновна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Загатина Анжела Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Возможность визуализации и измерения параметров коронарных артерий с помощью ультразвука

1.2. Измерение параметров коронарного кровотока с помощью ультразвука

1.3. Возможность исследования коронарного кровотока во время стресс-эхокардиографии

1.4. Роль измерения коронарного резерва в диагностике ИБС

1.5. Роль оценки коронарного резерва в артериях сердца для определения дальнейшего прогноза пациентов

1.6. Диагностические и прогностические возможности теста с физической

нагрузкой

Глава 2. Материал и методы

2.1. Характеристика пациентов

2.2. Описание методов обследования

Глава 3. Исследование возможности измерения коронарного кровотока

во время тестов с физической нагрузкой

3.1. Оценка возможности измерения параметров коронарного кровотока до физической нагрузки и в период после прекращения нагрузочной пробы

3.2. Оценка возможности измерения параметров коронарного кровотока во время всего стандартного стресс-эхокардиографического теста и на пике физической нагрузки

3.3. Обсуждение

3.4. Воспроизводимость параметров коронарного кровотока

Глава 4. Исследование коронарного кровотока у здоровых лиц во время

физической нагрузки, определение значения нормальных показателей

4.1. Цель и организация исследования

4.2. Материалы и методы

4.3. Результаты

4.4. Обсуждение

Глава 5. Исследование особенностей коронарного кровотока

во время физической нагрузки у пациентов с артериальной гипертензией

5.1. Цель и организация исследования

5.2. Материалы и методы исследования

5.3. Результаты

5.4. Обсуждение

Глава 6. Исследование особенностей коронарного кровотока во

время физической нагрузки у пациентов с сахарным диабетом

6.1. Цель и организация исследования

6.2. Материал и методы

6.3. Результаты

6.4. Обсуждение

Глава 7. Исследование сопоставимости измеренного коронарного резерва с результатами коронарографии при сканировании коронарных артерий на пике физической нагрузки

7.1. Цель и организация исследования

7.2. Материалы и методы

7.3. Результаты

7.4. Обсуждение

Глава 8. Динамика скоростных показателей коронарного кровотока

у различных групп пациентов в течение всех ступеней физической нагрузки

8.1. Цель и организация исследования

8.2. Материал и методы

8.3. Результаты

8.4. Обсуждение

Глава 9. Прогностическая значимость параметров коронарного кровотока, измеренных на пике физической нагрузки в общей популяции пациентов

9.1. Цель исследования

9.2. Материал и методы

9.3. Результаты

9.4. Обсуждение

Глава 10. Прогностическая значимость параметров коронарного кровотока у отдельных групп пациентов

10.1. Прогностическая значимость изменения коронарного кровотока у пациентов с незавершенным нагрузочным тестом

10.2. Прогностическая значимость параметров коронарного кровотока у пациентов, ранее перенесших операции реваскуляризации

10.3. Прогностическая значимость изменения коронарного кровотока у пациентов с низкой толерантностью к физической нагрузке

10.4. Прогностическая значимость изменения коронарного кровотока у

пациентов с перенесенным инфарктом миокарда

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неинвазивное ультразвуковое исследование коронарного кровотока во время физической нагрузки у здоровых лиц и пациентов с сердечно-сосудистой патологией: диагностические возможности и прогноз»

Актуальность темы исследования

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) по-прежнему занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности в России и в большинстве экономически развитых стран [5, 168, 176]. Исследование коронарного кровотока, оценка анатомии и функции коронарных артерий - основа диагностики ИБС. Количественная оценка кровотока в артериях сердца, до недавнего времени, могла проводится только инвазивно с помощью интракоронарной допплерографии или флуометрии. Неинвазивные методики позволяли оценивать функцию венечных артерий косвенным способом по изменению сократимости сердца при проведении нагрузочных тестов, неинвазивное исследование анатомии считалось невозможным. В связи с частотой заболеваемости и широкой распространенностью ИБС, потребность в ранней диагностике, разработке простых в исполнении, неинвазивных скрининговых исследований, сочетающих анатомические и функциональные тесты, является актуальной проблемой.

Для понимания основ патологического процесса и разработки ультразвуковых критериев клинической функциональной значимости изменений кровотока коронарного русла во время тестов с физической нагрузкой, прежде всего, необходимо изучить динамику скоростных показателей при аналогичных тестах у здоровых людей, получить диапазон нормальных величин. Таким образом, актуальный интерес представляет информация о динамике изменений скоростей в коронарных артериях во время физической нагрузки у здоровых лиц различных возрастных групп разных полов. Также требуется понять специфичность изменений для пациентов с ИБС, то есть изучить особенности кровотока в артериях сердца у групп больных неишемической патологией, которая теоретически может влиять на коронарных кровоток и выявить их отличия от таковых у больных ИБС. Соответственно, актуальной темой исследования является выявление особенностей кровотока во время данных тестов у пациентов с гипертонической

болезнью, связь изменений кровотока с гипертрофией левого желудочка, возможное выявление нарушений скоростных параметров у больных сахарным диабетом.

Наиболее актуальным вопросом исследования коронарного кровотока неинвазивным ультразвуковым методом является его прогностическая значимость. Действительно, для успешного лечения и определения тактики ведения пациентов основополагающим является связь параметров с дальнейшими неблагоприятными исходами.

Таким образом, все вышесказанное определяет актуальность изучения и разработки новых неинвазивных безопасных исследований анатомических особенностей и функциональных нарушений коронарных артерий, которые могут использоваться в рутинной практике у большинства пациентов с предполагаемой или доказанной ИБС для диагностических целей и определения риска дальнейших неблагоприятных исходов.

Степень разработанности

Техническое усовершенствование ультразвуковых систем позволило исследовать коронарные артерии неинвазивно без лучевой нагрузки [2, 67, 235]. Недавнее время назад появился несложный ультразвуковой метод, который позволяет доказано выявлять анатомические и функциональные дефекты коронарного русла при проведении тестов с фармакологическими пробами. Действительно, проведение теста с дипиридамолом, аденозином или добутамином сочетает визуализацию нарушений сократимости сердца одновременно с оценкой изменений внутрисосудистой гемодинамики коронарных артерий. Данный метод не только хорошо сопоставим с инвазивными методами диагностики поражения артерий, но и имеет собственную прогностическую ценность, вне зависимости от данных инвазивных диагностических процедур [239]. Серьезным недостатком метода является применение фармакологических агентов. Это ограничивает доступность, увеличивает стоимость, но главное - значимо повышает опасность осложнений [226, 261]. В связи с меньшим риском осложнений, большая часть международных экспертов рекомендует отдавать предпочтение тесту с физической

нагрузкой для диагностики ИБС [75], но другие эксперты, в связи с большей диагностической и прогностической ценностью, рекомендуют предпочитать "двойной тест" [226], в котором осуществляется не только оценка сократимости, но и неинвазивно оценивается коронарный кровоток. Однако, на сегодняшний день в международной литературе отсутствуют сведения, касающиеся неинвазивно полученных скоростных параметров коронарного кровотока во время тестов с физической нагрузкой. При этом количественные скоростные параметры, получаемые во время тестов с фармакологическими препаратами, теоретически могут значительно отличаться от таковых при физиологической физической нагрузке, соответственно, не могут быть использованы. В тестах с физической нагрузкой происходят изменения коронарного кровотока, аналогичные тем, которые наблюдаются у пациентов в повседневной жизни с широким диапазоном внутрисосудистой и внесосудистой регуляции, механизмами компенсации при недостаточности кровотока и т. д., которые, могут значительно отличатся от изменений при введении вазоактивных веществ, в дозах, не встречающихся в жизни пациентов. Изучение результирующего изменения параметров коронарного кровотока при симптом-лимитирующей нагрузке, которая наиболее приближена к реальной действительности, является неизученной проблемой, сведений о которой в современной литературе нет. При этом возникает ряд неисследованных вопросов: на сегодняшний день не ясно возможна ли технически оценка и каких артерий во время физической нагрузки дополнительно к рутинному стресс-эхокардиографическому тесту. Также остаются вопросы воспроизводимости получаемых параметров, частоты успеха измерения скоростей в обычной «неотобранной» популяции пациентов.

Особенности кровотока во время данных тестов у пациентов с гипертонической болезнью, связь изменений кровотока с гипертрофией левого желудочка, возможное выявление нарушений скоростных параметров у больных сахарным диабетом ранее были изучены только на небольших выборках и только для тестов с фармакологическими агентами пациентов [17, 48, 59, 64, 68, 169, 269].

Соответственно, полученные в этих исследованиях количественные скоростные показатели невозможно применять в оценке тестов с физической нагрузкой.

В предыдущих исследованиях была показана корреляция изменений неинвазивных параметров коронарного кровотока при проведении тестов с фармакологическими агентами и инвазивной коронарографией [146, 149, 202]. Однако работ по сопоставимости изменений скоростных параметров в коронарной артерии во время физической нагрузки с данными инвазивных исследований, в частности, с параметрами коронарографии, на сегодняшний момент не опубликовано.

Исследование кровотока во время тестов с фармакологическими препаратами зарекомендовали себя также высокоточными и эффективными для определения дальнейшего риска пациентов с диагностированной или предполагаемой ИБС и других патологиях, как в общей выборке, так и в отдельных группах пациентов: у больных с сахарным диабетом, лиц пожилого возраста, у пациентов с нарушениями проводимости, у групп пациентов без изменений сократимости во время рутинных стресс-эхокардиографических тестов, у пациентов без значимого поражения коронарного русла и т. д [46, 47, 50, 51, 207]. Однако, прогностическая связь изменений неинвазивно исследования коронарного резерва по скоростным параметрам кровотока в артериях сердца во время проб с физической нагрузкой исследована не была. Учитывая прогностическую значимость самой толерантности к физической нагрузки, высокую чувствительность и прогностическую точность традиционной стресс-эхокардиографии с физической нагрузкой, остается невыясненным также вопрос, добавляет ли информация об изменениях скоростных параметров кровотока, как минимум, одной артерии сердца, прогностической точности для предсказания неблагоприятных исходов пациентов с ИБС.

Цель исследования

Разработка и определение прогностической значимости новой неинвазивной методики оценки коронарного кровотока у здоровых лиц и пациентов с сердечно -

сосудистыми заболеваниями на основе стресс-эхокардиографической пробы с физической нагрузкой и допплерографии артерий сердца.

Задачи исследования

1. Изучить возможности сканирования коронарных артерий в различные фазы тестов с физической нагрузкой.

2. Определить воспроизводимость измерений скоростей коронарного кровотока в передней межжелудочковой артерии до и во время нагрузки.

3. Определить диапазон нормальных значений скоростных показателей коронарного кровотока при физической нагрузке у здоровых лиц. Описать математическую модель изменения параметров коронарного кровотока в процессе физической нагрузки у здоровых лиц.

4. Сравнить скоростные значения коронарного кровотока у пациентов, страдающих артериальной гипертензией и пациентов, страдающих сахарным диабетом, с группой здоровых лиц.

5. Разработать количественные ультразвуковые критерии диагностики стенотического поражения артерий сердца на основании сравнения параметров коронарного кровотока с данными коронарографии во время тестов с физической нагрузкой у лиц с предполагаемой или доказанной ИБС.

6. Описать различные типы ответов коронарного резерва на физическую нагрузку у пациентов с ИБС в зависимости от локализации поражения артерии сердца.

7. Выявить количественные критерии измененного коронарного кровотока до нагрузки, свидетельствующие о стенозе данной артерии.

8. Найти ультразвуковые параметры-предикторы изменения коронарного кровотока для неблагоприятных исходов у пациентов с предполагаемой или диагностированной ИБС.

9. Выявить параметры прогнозирования неблагоприятных исходов трехлетнего периода после проведения нагрузочного теста у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда.

Научная новизна исследования

1. Впервые была исследована возможность регистрации ультразвукового спектра коронарного кровотока в артериях сердца во время тестов с физической нагрузкой.

2. Доказана высокая воспроизводимость полученных параметров коронарного кровотока.

3. Продемонстрировано отсутствие изменений скоростных параметров в процессе нагрузки у больных артериальной гипертензией, в том числе с гипертрофией левого желудочка, по отношению к здоровым людям.

4. Показано отсутствие изменений пиковых скоростных параметров коронарного кровотока при физической нагрузке у пациентов с сахарным диабетом без ИБС по отношению к здоровым людям.

5. Описаны математические формулы изменений скоростных параметров кровотока в зависимости от частоты сердечных сокращений и мощности физической нагрузки в течение теста у здоровых лиц, больных артериальной гипертензией и пациентов со значимым поражением исследуемой коронарной артерии.

6. Определены критерии и пороговые величины скоростных параметров коронарного кровотока для диагностики стенозирования коронарных артерий в комбинированном тесте стресс-эхокардиографии.

7. Доказано независимое прогностическое значение изменений неинвазивных параметров коронарного кровотока в передней межжелудочковой артерии (ПМЖА) по отношению к дальнейшим неблагоприятным исходам у пациентов с предполагаемой или доказанной ИБС. Определено дополнительное прогностическое значение исследованных параметров кровотока ПМЖА по отношению к изменениям сократительной функции миокарда, выявленных во время комбинированных тестов с физической нагрузкой.

8. Определено прогностическое значение изменений кровотока в ПМЖА во время стресс-тестов с физической нагрузкой у пациентов с ранее перенесенными операциями реваскуляризации.

9. Доказана роль ультразвуковых параметров коронарного резерва ПМЖА в разграничении пациентов с ранее перенесенными инфарктами миокарда на группу с благоприятным прогнозом и группу крайне высокого риска неблагоприятных исходов.

10. Продемонстрирована высокая негативная предсказательная оценка коронарного резерва ПМЖА в определении прогноза пациентов с отрицательным стресс-эхокардиографическим тестом при недостижении субмаксимальной частоты сердечных сокращений.

11. Выявлена прогностическая роль параметров скоростей коронарного кровотока ПМЖА у группы пациентов с низкой толерантностью к физической нагрузке.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования доказана возможность измерения параметров коронарного кровотока с помощью ультразвука во время тестов с физической нагрузкой у пациентов в «неотобранной популяции».

На основании результатов исследования разработан новый протокол стресс-эхокардиографии с физической нагрузкой, позволяющий объединить исследование нарушения сократимости стенок сердца и изменений кровотока в артериях сердца. Показана высокая воспроизводимость полученных параметров, позволяющих надежно применять данный метод в ежедневной практике.

В работе получены диапазоны скоростных параметров кровотока коронарных артерий у здоровых лиц различных возрастных диапазонов мужчин и женщин для практической эхокардиографии. Рассчитаны формулы изменения скоростей в коронарных артериях на каждой ступени физической нагрузки в зависимости от частоты сердечных сокращений.

Обоснованы и предложены количественные критерии патологически измененного коронарного кровотока во время нагрузочного теста,

свидетельствующие о стенотическом поражении исследуемой артерии. Данные критерии могут быть использованы в практике для рекомендаций дальнейших инвазивных диагностических исследований.

Доказана независимая предсказательная ценность количественных параметров скоростей кровотока в передней межжелудочковой артерии для прогноза неблагоприятных исходов в течение последующих трех лет. На основании полученных в исследовании данных разработаны и предложены формулы стратификации риска пациентов с предполагаемой или диагностированной ИБС в качестве предсказания дальнейших неблагоприятных исходов на основании сочетания клинических данных и параметров коронарного кровотока, полученных в процессе физической нагрузки.

Методология и методы исследования

Работа является клиническим одноцентровым проспективным исследованием, решающим проблему - разработки и определения диагностической и прогностической значимости новой неинвазивной методики оценки коронарного кровотока на основе стресс-эхокардиографической пробы с физической нагрузкой и допплерографии артерий сердца у здоровых лиц и пациентов с сердечно -сосудистыми заболеваниями.

Объект исследования: пациенты старше 18 лет, не имеющие противопоказаний к тесту с физической нагрузкой.

Предмет исследования: коронарный кровоток в передней и задней межжелудочковых артериях.

Гипотеза исследования: недостаточный прирост кровотока во время теста с физической нагрузкой в исследуемой артерии свидетельствует о ее стенотическом поражении, которое располагается выше исследуемого участка; недостаточный прирост кровотока в передней межжелудочковой артерии во время физической нагрузки будет приводить к увеличению вероятности неблагоприятных исходов (инфаркт миокарда, смерть) в дальнейшие 3 года наблюдения; пациенты с гипертрофией левого желудочка, сахарным диабетом имеют меньший прирост кровотока в артериях по отношению к здоровым людям.

Для выполнения поставленной цели было обследовано 1583 человека.

Работа предполагала несколько этапов:

1. Выявление возможностей визуализации и оценки коронарного кровотока в ПЖМА и ЗМЖА до и после физической нагрузки. Проводили у 200 пациентов с предполагаемой или подтвержденной ИБС, направленных на стресс-эхокардиографию на горизонтальном велоэргометре подряд в течение восьми месяцев.

2. Выявление возможностей визуализации и оценки коронарного кровотока в ПМЖА в течение всей пробы с физической нагрузкой. Проводили у 840 пациентов с предполагаемой или подтвержденной ИБС, направленных на стресс-эхокардиографию на горизонтальном велоэргометре подряд в течение восьми месяцев.

3. Исследование коронарного кровотока у здоровых лиц во время физической нагрузки, определение нормальных показателей скоростных параметров до нагрузки, пиковых скоростей и КРпмжа, определение половых и возрастных различий. В исследование было включено 145 человек.

4. Исследование коронарного кровотока у пациентов с артериальной гипертензией во время физической нагрузки, определение половых и возрастных различий, сравнение со здоровыми людьми. В исследование были включены 144 человека.

5. Исследование особенностей коронарного кровотока у пациентов с сахарным диабетом без ИБС во время физической нагрузки, сравнение со здоровыми пациентами. В исследование было включено 125 человек.

6. Исследование сопоставимости измеренного коронарного резерва с результатами коронарографии при сканировании скоростей ПМЖА на пике физической нагрузки. В исследование было включено 253 человека.

7. Исследование физиологической динамики изменений параметров коронарного кровотока на всех ступенях нагрузочного теста, пороговых величин ЧСС и мощности нагрузки при достижении нормальных величин КРпмжа. Исследование проведено на 35 здоровых пациентах. Разработка

оптимального теста с физической нагрузкой с визуальной оценкой сократимости, дополненной измерением параметров коронарного кровотока.

8. Оценка прогностической значимости параметров коронарного кровотока ПМЖА, измеренных во время физической нагрузки у когорты пациентов с предполагаемой и подтвержденной ИБС, направленных на стресс-эхокардиографический тест. Исследование выполнено с участием 739 человек с трехлетним проспективным наблюдением.

9. Построение алгоритма прогнозирования неблагоприятных исходов на основании полученных данных.

10.Анализ прогностической значимости параметров коронарного кровотока ПМЖА, измеренных во время физической нагрузки, у групп пациентов, которых традиционно относят к больным крайне высокого риска неблагоприятных исходов, или групп со сложностями оценки визуальной сократимости при стресс-эхокардиографии

- пациентов с перенесенными ранее операциями реваскуляризации миокарда. В анализ включены проспективные данные 80 человек;

- у пациентов с перенесенными ранее инфарктами миокарда. В анализ включены проспективные данные 279 человек;

- у пациентов с недостижением субмаксимальной ЧСС. В анализ включены проспективные данные 97 человек;

- у пациентов с низкой толерантностью к физической нагрузке. В анализ включены проспективные данные 244 человек.

Часть данных использовалась одновременно для нескольких задач исследования.

Статистический анализ данных проводился с применением критериев Колмогорова-Смирнова, метода ANOVA, теста U Манна-Уитни, хи-квадрат теста Фишера, критерия Пирсона, метода Спирмана, метода Кокса, использовали метод «Классификационные деревья», ROC анализ, метод ДеЛонга, метод Бланда-Альтмана, метод Каплана-Мейера. Подробное применение статистических методов изложено в Главе 2.

Положения, выносимые на защиту

1. Регистрация скоростей коронарного кровотока с помощью неинвазивной трансторакальной допплерометрии возможна у большинства пациентов во время тестов с физической нагрузкой на горизонтальном велоэргометре.

2. Скоростные характеристики кровотока у здоровых людей во время физической нагрузки не зависят от возраста, скорость кровотока линейно возрастает в процессе нагрузки в зависимости от частоты сердечных сокращений.

3. Скорость кровотока в артериях сердца у пациентов с артериальной гипертензией при физической нагрузке не зависит от степени гипертрофии левого желудочка и не отличается от таковых у здоровых людей.

4. Скоростные характеристики кровотока в артериях сердца у пациентов с сахарным диабетом без ИБС при физической нагрузке не отличаются от таковых у здоровых людей.

5. Неинвазивный анализ коронарного кровотока во время стресс-эхокардиографии с физической нагрузкой является точным диагностическим методом поражения артерий сердца.

6. Скоростные параметры кровотока в артерии сердца во время тестов с физической нагрузкой имеют различный профиль изменений в зависимости от взаимного расположения сегмента поражения и места исследования кровотока. Проксимальное поражение артерии сердца приводит к изменению наклона линейной кривой или к нелинейному характеру изменений скоростей во время физической нагрузки.

7. Соотношение скоростей кровотока до и на пике физической нагрузки в ПМЖА является независимым предиктором неблагоприятных исходов.

8. Сочетание нарушений сократимости и характеристик кровотока в ПМЖА во время тестов с физической нагрузкой является точным методом

стратификации риска у пациентов с предполагаемой или доказанной ишемической болезнью сердца.

Степень достоверности и обоснованности результатов исследования

Достоверность результатов работы обеспечивается достаточной репрезентативной выборкой 1583 человек, проспективным дизайном всех этапов исследования, использованием современных методов обследования и соответствующих задачам методов статистической обработки. Выводы и практические рекомендации целиком основаны на полученных в работе результатах.

Апробация результатов исследования

Результаты диссертационной работы были представлены на международном конгрессе «Euro-Echo-2010», Копенгаген, Дания (2010); на международном конгрессе «9th International Congress on Coronary Artery Disease - from prevention to intervention», Венеция, Италия (2011); доклад на заседании Санкт-Петербургского эхокардиографического клуба, Санкт-Петербург, Россия (2011); в качестве доклада на международном конгресс «BIT's 5th Annual International Congress of Cardiology (ICC-2013)», Рим, Италия (2013); в качестве устного доклада на международном конгрессе «2nd Asian Clinical Congress (ACC2)», Киото, Япония (2014); в качестве устного доклада на Российской научно-практической конференции «Современные технологии функциональной и ультразвуковой диагностики в клинической медицине-II», Санкт-Петербург, Россия (2014); на международном конгрессе «EuroEcho-Imaging-2014», Вена, Австрия, (2014); на заседании Санкт-Петербургского эхокардиографического клуба, Санкт-Петербург, Россия (2015); в качестве устного доклада на международном конгрессе "ESC, 2015", Лондон, Великобритания, (2015); в качестве доклада на международном конгрессе «The 3nd Asian Clinical Congress (ACC3)», Токио, Япония, (2015); на конференции «Внутрисосудистые методы визуализации-2016», Оренбург, Россия, (2016); в

качестве доклада на международном конгрессе "ESC, 2016", Рим, Италия, (2016); на конференции FFR-OCT клуба, Санкт-Петербург, Россия, (2016); на научно-практической конференции «Инновации в диагностике и лечении сердечнососудистых заболеваний», Санкт-Петербург, Россия (2016); на научно-практической конференции «Современные возможности функциональной и ультразвуковой диагностики», Екатеринбург, Россия (2016); на Всероссийской научно-практической конференции «Оптимальная медикаментозная терапия в кардиологии», Санкт-Петербург, Россия, (2016); на международном конгрессе «EoroEcho-Imaging 2016», Лейпциг, Германия; на Российской конференции «Реваскуляризация. Взгляд в будущее», Санкт-Петербург, Россия (2017); на конгрессе кардиологов «ESC, 2017» Барселона, Испания; на 2-й российской конференции «Инновации в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний» (2017), Санкт-Петербург, Россия; на международном конгрессе «EuroEcho-Imaging 2017», Лиссабон, Португалия; на 3-й российской конференции «Инновации в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний» (2018), Санкт-Петербург, Россия на международном конгрессе "ESC, 2018", Мюнхен, Германия.

Результаты работы были награждены 2 дипломами на международных кардиологических конгрессах "ESC, 2015" (Лондон, Великобритания) и "ESC, 2016" (Рим, Италия).

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 32 опубликованных печатных работах, из них 13 опубликованы в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК России.

Реализация и внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в научно-учебный процесс кафедры госпитальной терапии и кардиологии им. М.С.Кушаковского ФГБОУ ВО СЗГМУ

им. И.И. Мечникова Минздрава России, в лечебно-диагностическую работу отделения функциональной диагностики и 2 кардиохирургического отделения клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, в лечебно-диагностический процесс амбулаторно-диагностического отделения кардиологии и функциональной диагностики клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова Санкт-Петербургского государственного университета, в лечебно-диагностическую работу клиник ООО «Медика».

Личное участие автора

Автором самостоятельно сформулированы цель и задачи, разработан дизайн исследования. Автору принадлежит ведущая роль в непосредственном выполнении исследования. Автором непосредственно проводился отбор пациентов для включения в исследование. Автором самостоятельно выполнена статистическая обработка и анализ полученных данных, написаны самостоятельно и подготовлены и в соавторстве подготовлены к публикации научные статьи по результатам исследования, самостоятельно написан текст диссертации.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Загатина Анжела Валентиновна, 2019 год

- / 7

_ / J /

1 / /

- J /

- / к

. . .

КРпмжа

_ /

/

_ /

/

/

/

7

Значимыми предикторами сердечной смерти/инфаркта миокарда в течении трех лет из параметров коронарного кровотока были: 1) скорость кровотока в

ПМЖА в покое более 45 см/с, чувствительность - 48%, специфичность - 87%, площадь под кривой - 0,69, р<0,002 - рисунок 9.9; 2) прирост кровотока в ПМЖА по сравнению с исходным менее 8 см/с, чувствительность - 56%, специфичность -82%, площадь под кривой - 0,72, р<0,004 - рисунок 9.10; 3) коронарный резерв в ПМЖА менее 1,24, чувствительность - 63%, специфичность - 83%, площадь под кривой - 0,76, р<0,0001 - рисунок 9.11, коронарный резерв в ПМЖА менее 1,89 -предиктор общей смерти/инфаркта миокарда, чувствительность - 86%, специфичность - 54%, площадь под кривой - 0,71, р<0,0002.

Скорость кровотока в ПМЖА в покое 100

80

60 40 20

0 20 40 60 80 100 Специфичность

0

Рисунок 9.9. - Предиктор сердечной смерти/инфаркта миокарда - скорость

кровотока в ПМЖА в покое

Разница скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки 100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100 Специфичность

Рисунок 9.10. - Предиктор сердечной смерти/инфаркта миокарда - разница скоростей кровотока в ПМЖА на пике и до нагрузки

КРпмжа

0 20 40 60 80 100

Специфичность

Рисунок 9.11. - Предиктор сердечной смерти/инфаркта миокарда -коронарный резерв ПМЖА

Значимыми предикторами смерти/инфаркта миокарда/АКШ в течении трех лет из параметров коронарного кровотока были 1) скорость кровотока в ПМЖА в покое более 43 см/с, чувствительность - 36%, специфичность - 87%, площадь под кривой - 0,61, р<0,002 - рисунок 9.12; 2) скорость кровотока в ПМЖА на пике нагрузки менее 54 см/с, чувствительность - 59%, специфичность - 70%, площадь под кривой - 0,65, р<0,0001 - рисунок 9.13; 3) прирост кровотока в ПМЖА по сравнению с исходным менее 24 см/с, чувствительность - 81%, специфичность -67%, площадь под кривой - 0,80, р<0,0001 - рисунок 9.14; 4) коронарный резерв в ПМЖА менее 1,6, чувствительность - 81%, специфичность - 72%, площадь под кривой - 0,82, р<0,0001 - рисунок 9.15.

Скорость кровотока в ПМЖА в покое 100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100 Специфичность

Рисунок 9.12. - Скорость кровотока в ПМЖА в покое - предиктор смерти/инфаркта миокарда/АКШ

Скорость кровотока в ПМЖА на пике нагрузки 100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100 Специфичность

Рисунок 9.13. - Скорость кровотока в ПМЖА на пике нагрузки - предиктор

смерти/инфаркта миокарда/АКШ

Разница скорости кровотока в ПМЖА на пике и до нагруз 100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100 Специфичность

Рисунок 9.14. - Разница скорости на пике и до нагрузки в ПМЖА -предиктор смерти/инфаркта миокарда/АКШ

100 80 60 40 20 0

0 20 40 60 80 100 Специфичность

Рисунок 9.15. - Коронарный резерв ПМЖА - предиктор смерти/инфаркта

миокарда/АКШ

Значимыми предикторами всех неблагоприятных исходов в течении трех лет из параметров коронарного кровотока были: 1) скорость кровотока в ПМЖА в покое более 42 см/с, чувствительность - 30%, специфичность - 87%, площадь под кривой - 0,60, р<0,0001 - рисунок 9.16; 2) скорость кровотока в ПМЖА на пике нагрузки менее 61 см/с, чувствительность - 63%, специфичность - 60%, площадь под кривой - 0,63, р<0,0001 - рисунок 9.17; 3) прирост кровотока в ПМЖА по сравнению с исходным менее 20 см/с, чувствительность - 62%, специфичность -75%, площадь под кривой - 0,74, р<0,0001 - рисунок 9.18; 4) коронарный резерв в ПМЖА менее 1,9, чувствительность - 79%, специфичность - 64%, площадь под кривой - 0,76, р<0,0001 - рисунок 9.19.

КРпмжа

■ / —«-■ / / /

■■■■■■..................7 / / / /

/ / / У

■ / / / /

■ 1. / / /

. . .

Скорость кровотока в ПМЖА в покое

Специфичность

Рисунок 9.16. - Предиктор неблагоприятных исходов - скорость кровотока в

ПМЖА в покое

Скорость кровотока в ПМЖА на пике нагрузки 100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100 Специфичность

Рисунок 9.17. - Предиктор неблагоприятных исходов - скорость кровотока в

ПМЖА на пике нагрузки

■ /

' / /

■ / /

■ г ¿г /

Разница скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки

Специфичность

Рисунок 9.18. - Предиктор неблагоприятных исходов - разница скоростей кровотока в ПМЖА на пике и до нагрузки

КРпмжа

Специфичность

Рисунок 9.19. - Предиктор неблагоприятных исходов - коронарный резерв в

ПМЖА во время физической нагрузки Так, исходя из ROC анализа, значение КРпмжа менее 1,9 было принято для границы уровня, определяющего неблагоприятные исходы. Была определена

дополнительная прогностическая роль сниженного КРпмжа к уже известному фактору ишемического теста по данным визуальной оценки сократимости миокарда в ходе нагрузочного теста. Частота смерти была значимо выше в группе с положительным тестом и низким КРпмжа по сравнению с положительным тестом и нормальным КРпмжа, также как между группами с отрицательным тестом и низким значением КРпмжа по сравнению с группой с отрицательным тестом и нормальным значением КРпмжа (4,6% против 0%, против 2,5% против 0,5%;

Значимо лучший прогноз в течение трех лет наблюдался у пациентов с отрицательным тестом и сохранным КРпмжа по сравнению с пациентами с отрицательным тестом и сниженным КРпмжа, дополнительное прогностическое значение КРпмжа было продемонстрировано также к положительному (ишемическому) тесту (рисунок 9.20).

p<0,02).

Кривые выживаемости Каплана-Мейера

1.0

р<0.003

р<0.00007

р<0.003

----

0.4

О 200 400 600 800 1000 1200 1400 Время, дни

- СЭ-отр„ КРпмжа>1.39

----СЭ-пол, КРпмжа>1.89

....... СЭ-отр^ КРпмжа<1.89

--СЭ-пол, КРпмжа<1 В9

Рисунок 9.20. - Дополнительная прогностическая роль КРпмжа по отношению к традиционной визуальной оценке для суммарной точки

неблагоприятных исходов

СЭ-отр. - неишемический тест стресс-эхокардиографии по данным нарушений сократимости левого желудочка, СЭ-пол. - ишемический тест стресс-эхокардиографии по данным нарушений сократимости левого желудочка, КРпмжа - коронарный резерв скорости кровотока в ПЖМА.

9.3.6. Многофакторный анализ и прогностические модели комплексного

анализа факторов

9.3.6.1. Прогностическая модель риска смерти

В процессе многофакторного анализа были выявлены показатели, имеющие независимое прогностическое значение предсказания смертности больных. Это были: возраст пациентов, нарушения сократимости в зоне кровоснабжения огибающей артерии до нагрузки и после нагрузки, максимальная мощность выполненной нагрузки, разница скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки, КРпмжа.

Комплексная модель оценки риска смерти нами была получена на основе суммарного балла риска (СБР).

В процессе формирования модели необходимо было перейти от количественного выражения возраста, максимальной мощности выполненной нагрузки, разницы скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки, КРпмжа к их интервальным значениям, т.е. определить неблагоприятные зоны. Пороговые значения для этого были определены с помощью метода построения классификационных деревьев - таблица 9.6. Несмотря на то, что разница скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки и КРпмжа коррелируют между собой, будучи расчетными показателями от одних и тех же исходных, при переходе к их интервальным значениям при включении их в модель происходит принципиальное дополнение оценки риска и улучшение качества модели.

Таблица 9.6. - Неблагоприятные факторы, связанные со смертностью

Неблагоприятная зона

Возраст Больше 56 лет

Мощность нагрузки Меньше или равно 100 Вт

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА до нагрузки Да

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА при нагрузке Да

Разница скоростей в зоне ПМЖА на пике и до нагрузки меньше 10 см/с

КРпмжа Меньше 2

ОА - огибающая артерия, ПМЖА - передняя межжелудочковая артерия, КР -коронарный резерв.

В таблице 9.7 даны частоты смертности при каждом значении выявленных параметров (группа «0» - благоприятная зона, «1» - неблагоприятная зона), а также результаты сравнения частот и отношение шансов (OR).

Таблица 9.7. - Частоты смертности при выявлении предикторов риска

Смерть Смерть Р ОЯ

Нет Да

Возраст, группа «0» 99,13% 0,87%

Возраст, группа «1» 96,48% 3,52% Р<0,05 4,145

Мощность нагрузки, группа «0» 99,36% 0,64%

Мощность нагрузки, группа «1» 96,51% 3,49% Р<0,05 5,630

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА в покое, группа «0» 98,48% 1,52%

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА в покое, группа «1» 93,41% 6,59% Р<0,05 4,588

Смерть Смерть Р ОЯ

Нет Да

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА при нагрузке, группа «0» 98,82% 1,18%

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА при нагрузке, группа «1» 96,15% 3,85% Р<0,05 3,36

Разница скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки группа «0» 98,83% 1,17%

Разница скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки группа «1» 94,50% 5,50% Р<0,05 4,928155

КРпмжа, группа «0» 99,60% 0,40%

КРпмжа, группа «1» 96,52% 3,48% Р<0,05 8,98917

Обозначения те же, как в таблице 9.6.

Для комплексной оценки риска смерти сформирован СБР. СБР получается как арифметическая сумма соответствующих значений выделенных показателей у конкретных пациентов, находящихся в неблагоприятной зоне. Значение СБР находится в диапазоне от 1 до 6 баллов, полностью все выявленные показатели были у 537 пациентов. В группе умерших пациентов СБР достоверно выше (Р<0,001), по сравнению с не умершими. Это показано на рисунке 9.21.

В процессе анализа частот смерти и характеристик СБР (медиана, UQ) выделено три уровня значения риска смерти:

- 0-2 балла - низкая вероятность смерти,

- 3-4 баллов - увеличение риска смерти,

- больше 4 баллов - значительный риск смерти.

Соответствующие частоты исходов показаны в таблице 9.8.

Рисунок 9.21. - Суммарный балл риска смерти у умерших и выживших

пациентов

Таблица 9.8. - Частота исходов при различных уровнях суммарного балла риска

Уровни СБР Смерть - нет Смерть - да Всего

Абсолютное значение % Абсолютное значение %

0 - 2 балла 314 99,37% 2 0,63% 316

3 - 4 баллов 160 98,16% 3 1,84% 163

Больше 4 баллов 52 89,66% 6 10,34% 58

Всего 526 97,95% 11 2,05% 537

Имеются достоверные (Р<0,001) различия частот смерти при разных уровнях СБР, причем согласованность между переходом с одного уровня на другой и тем самым увеличение частоты смерти высокая, коэффициент ранговой корреляции Rg = + 0,73. При этом отношение рисков при переходе с 1-го на второй уровень составляет ОЯ=2,94, а при переходе на 3-й OR=18,12 по сравнению с первым, что гораздо выше, нежели при оценках OR для отдельных показателей.

Таким образом, комплексная модель риска смерти показывает, что для уменьшения данного риска необходимо обращать внимание на значения выделенных показателей, определяющих уровень СБР.

9.3.6.2. Прогностическая модель риска последующего инфаркта

миокарда

В процессе многофакторного анализа состояния пациентов были выявлены показатели, имеющие значение в предсказании последующих инфарктов миокарда у больных. Это были: максимальная мощность физической нагрузки, положительный ишемический тест по визуальной оценке, наличие нарушений сократимости в зоне огибающей артерии после нагрузки, достигнутая пиковая частота сердечных сокращений, разница скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки, КРпмжа.

Комплексная модель оценки риска инфарктов миокарда была получена на основе суммарного балла риска (СБР2). В процессе формирования модели необходимо было перейти от количественного выражения максимальной мощности физической нагрузки, пиковой частоты сердечных сокращений, разницы скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки, КРпмжа к их интервальным значениям, т.е. определить неблагоприятные зоны. Пороговые значения для этого были определены с помощью метода построения классификационных деревьев. Пороговые значения представлены в таблице 9.9.

Таблица 9.9. - Неблагоприятные факторы, связанные с последующим инфарктом миокарда

Неблагоприятная зона

Пиковая частота сердечных сокращений Меньше 105 ударов в минуту

Мощность нагрузки Меньше или равно 100 Вт

Ишемический тест Да

Неблагоприятная зона

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА во время нагрузки Да

Разница скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки Меньше 10 см/с

Крпмжа Меньше 2

Обозначения те же, что в таблице 9.6.

Несмотря на то, что разница скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки и КРпмжа коррелируют между собой, будучи расчетными показателями от одних и тех же исходных, при переходе к их интервальным значениям при включении их в модель также происходит принципиальное дополнение оценки риска и улучшение качества модели.

В таблице 9.10 даны частоты последующих инфарктов миокарда при каждом значении выявленных параметров (группа «0» - благоприятная зона, «1» -неблагоприятная зона), а также результаты сравнения частот и отношение шансов

Таблица 9.10. - Частоты инфарктов миокарда при выявлении предикторов риска

ИМ нет ИМ да Р OR

Пиковая частота сердечных сокращений, группа «0» 98,68% 1,32%

Пиковая частота сердечных сокращений, группа «1» 94,94% 5,06% Р<0,05 3,973

Мощность нагрузки, группа «0» 98,69% 1,31%

Мощность нагрузки, группа «1» 95,57% 4,43% Р<0,05 3,502

ИМ нет ИМ да Р ОЯ

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА при нагрузке, группа «0» 98,79% 1,21%

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА при нагрузке, группа «1» 94,07% 5,93% Р<0,01 5,156

Неишемический тест, группа «0» 99,07% 0,93%

Ишемический тест, группа «1» 95,09% 4,91% Р<0,01 5,477

Разница скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки группа «0» 98,32% 1,68%

Разница скоростей в ПМЖА на пике и до нагрузки группа «1» 94,23% 5,77% Р<0,05 3,586

КРпмжа, группа «0» 99,18% 0,82%

КРпмжа, группа «1» 96,01% 3,99% Р<0,05 5,043

ИМ - инфаркт миокарда, ПМЖА - передняя межжелудочковая артерия, ОА -огибающая артерия, ПКА - правая коронарная артерия.

Для комплексной оценки риска инфарктов миокарда сформирован суммарный балл риска (СБР2). СБР2 получается как арифметическая сумма соответствующих значений выделенных показателей у конкретных пациентов, находящихся в неблагоприятной зоне. Значение СБР2 находится в диапазоне от 0 до 6 баллов, полностью все выявленные показатели были у 521 пациентов. В группе с последующими перенесенными инфарктами СБР2 достоверно (Р<0,001) выше, по сравнению с группой без инфарктов миокарда - рисунок 9.22.

±Std. Dev. □ ±Std. Err. n Mean

Рисунок 9.22. - Суммарный расчетный балл риска инфарктов миокарда у пациентов с инфарктами (1) и без (0)

В процессе анализа частот инфарктов миокарда и характеристик СБР2 (медиана, LQ, UQ) выделено три уровня значения суммарного балла:

- 0-1 балл - низкая вероятность инфарктов миокарда,

- 2-4 баллов - увеличение риска инфарктов миокарда,

- больше 4 баллов - значительный риск инфарктов миокарда. Соответствующие частоты исходов показаны в таблице 9.11.

Таблица 9.11. - Частота инфарктов миокарда при различных уровнях СБР2

Уровни СБР Инфаркт миокарда - нет Инфаркт миокарда - да Всего

Абсолютное значение % Абсолютное значение %

0 - 1 балл 214 99,53% 1 0,47% 215

2 - 4 баллов 207 97,64% 5 2,36% 212

Больше 4 баллов 87 92,55% 7 7,45% 94

Всего 508 97,50% 13 2,50% 521

СБР - сумма баллов риска.

Имеются достоверные (Р<0,01) различия частот инфаркта миокарда при разных уровнях СБР2, причем согласованность между переходом с одного уровня на другой и тем самым увеличение частоты инфарктов высокая, коэффициент ранговой корреляции = + 0,71. При этом отношение рисков при переходе с 1-го на второй уровень составляет 5,17, а при переходе на 3-й ОЯ=17,22 по сравнению с первым, что гораздо выше, нежели при оценках ОЯ для отдельных показателей.

Таким образом, комплексная модель риска развития инфаркта миокарда в последующие три года доказывает, что для уменьшения данного риска необходимо обращать внимание на значения выделенных показателей, определяющих уровень СБР2.

9.3.6.3. Прогностическая модель риска смерти/инфаркта миокарда

В процессе многофакторного анализа состояния пациентов в течение трех лет были выявлены показатели, оказывающие существенное влияние на смерть и/или инфаркт миокарда больных. Данными факторами были: максимальная частота сердечных сокращений в процессе нагрузки, ишемический тест, нарушения сократимости после нагрузки в зоне кровоснабжения ПМЖА, ОА, ПКА, скорость кровотока до нагрузки в ПМЖА, КРпмжа. В модели использованы пересекающиеся критерии - ишемический тест и зональные нарушения, однако включение данных параметров вместе улучшало математическую модель.

Комплексная модель оценки риска смерти/инфаркта миокарда нами была получена на основе суммарного балла риска (СБР3). В процессе формирования модели необходимо было перейти от количественного выражения максимальной частоты сердечных сокращений в процессе нагрузки, скорости кровотока до нагрузки в ПМЖА, КРпмжа к их интервальным значениям, т.е. определить неблагоприятные зоны. Пороговые значения для этого были определены с помощью метода построения классификационных деревьев. Причем, они совпадали со значениями, полученными в предыдущих моделях. Что подтверждает

их эффект и свидетельствует о стабильности пороговых значений данных показателей. Итог показан в таблице 9.12.

В таблице 9.13 даны частоты возникновения смерти/инфаркта миокарда при каждом значении выявленных параметров (группа «0» - благоприятная зона, «1» -неблагоприятная зона), а также результаты сравнения частот и отношение шансов

(ОЯ).

Таблица 9.12. - Пороговые значения неблагоприятных факторов, связанных с последующей суммарной точкой смерть/инфаркт миокарда

Неблагоприятная зона

Пиковая частота сердечных сокращений меньше 105 ударов в минуту

Ишемический тест Да

Наличие нарушений сократимости в зоне ПМЖА во время нагрузки Да

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА во время нагрузки Да

Наличие нарушений сократимости в зоне ПКА во время нагрузки Да

Скорость кровотока в ПМЖА в покое Больше 63 см/с

КРпмжа Меньше 2

ПКА - правая коронарная артерия, остальные обозначения, как в Таблице 9.6

Таблица 9.13. - Частоты смерти/инфарктов миокарда при выявлении предикторов риска

Смерть/ ИМ нет Смерть/ ИМ Да Р ОЯ

Пиковая частота сердечных сокращений, группа «0» 92,08% 7,92%

Смерть/ ИМ нет Смерть/ ИМ Да Р ОЯ

Пиковая частота сердечных сокращений, группа «1» 74,01% 25,99% Р<0,001 4,09

Неишемический тест, группа «0» 98,75% 1,25%

Ишемический тест, группа «1» 71,76% 28,24% Р<0,001 31,19

Наличие нарушений сократимости в зоне ПМЖА при нагрузке, группа «0» 95,73% 4,27%

Наличие нарушений сократимости в зоне ПМЖА при нагрузке, группа «1» 70,65% 29,35% Р<0,001 9,32

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА при нагрузке, группа «0» 95,88% 4,12%

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА при нагрузке, группа «1» 66,67% 33,33% Р<0,001 11,65

Наличие нарушений сократимости в зоне ПКА при нагрузке, группа «0» 94,26% 5,74%

Наличие нарушений сократимости в зоне ПКА при нагрузке, группа «1» 73,18% 26,82% Р<0,001 6,02

Скорость кровотока в ПМЖА в покое, группа «0» 86,74% 13,26%

Смерть/ ИМ нет Смерть/ ИМ Да P OR

Скорость кровотока в ПМЖА в покое, группа «1» 25,00% 75,00% P<0,001 19,63

КРпмжа, группа «0» 97,95% 2,05%

КРпмжа, группа «1» 76,53% 23,47% P<0,001 14,66

ИМ - инфаркт миокарда, ПМЖА - передняя межжелудочковая артерия, ОА -огибающая артерия, ПКА - правая коронарная артерия, КР - коронарный резерв.

Для комплексной оценки риска смерти/инфаркта миокарда сформирован суммарный балл риска (СБР3). СБР3 получается, как арифметическая сумма соответствующих значений выделенных показателей у конкретных пациентов, находящихся в неблагоприятной зоне. Значение СБР3 находится в диапазоне от 0 до 7 баллов, полностью все выявленные показатели были у 521 пациента. В группе пациентов с суммарной точкой смерть/инфаркт миокарда СБР3 достоверно ^<0,001) выше, чем в группе без данных событий - рисунок 9.23.

Сумма неблагоприятных факторов

7

„ 6 Сум

мар 5 I 1

ный

бал

л

3

2

1

0 ±Std. Dev.

-1 ±Std. Err.

0 1 п Меап

Смерть/инфаркт миокарда

Рисунок 9.23. - Суммарный расчетный балл риска смерти/инфарктов

миокарда у пациентов с суммарной точкой смерть/инфаркт миокарда (1) и без (0)

В процессе анализа частот смерть/инфаркт миокарда и характеристик СБР3 (медиана, Ьр, ир, метод построения классификационных деревьев) выделено четыре уровня значения смерть/инфаркт миокарда. В данном случае значительная доля пациентов имела СБР3=0, и при этом у них у всех не было смерти/инфарктов миокарда:

- 0 баллов - нет смерти/инфарктов миокарда,

- 1-3 балла - невысокая вероятность смерти/инфарктов миокарда,

- 4-5 баллов - увеличение риска смерти/инфарктов миокарда,

- больше 5 баллов - значительный риск смерти/инфарктов миокарда.

Соответствующие частоты исходов показаны в таблице 9.14.

Таблица 9.14. - Частота исходов при различных уровнях СБР3

Уровни СБР3 Смерть/ИМ Смерть/ИМ Всего

Абсолютное значение % Абсолютное значение %

0 баллов 106 100,00% 0 0,00% 106

1 - 3 балла 213 97,71% 5 2,29% 218

4-5 баллов 112 78,87% 30 21,13% 142

Больше 5 баллов 20 36,36% 35 63,64% 55

Всего 451 86,56% 70 13,44% 521

СБР - сумма баллов риска, ИМ - инфаркт миокарда.

Имеются достоверные (Р<0,001) различия частот смерти/инфарктов миокарда при разных уровнях СБР3, причем согласованность между переходом с одного уровня на другой и тем самым увеличение частоты данных событий высокая, коэффициент ранговой корреляции = + 0,91. При этом отношение рисков при переходе с 1-го на второй уровень составляет 5,48, при переходе на 3-й ОЯ=57,75, а на самый неблагоприятный ОЯ=368,85 по сравнению с первым, что гораздо выше, нежели при оценках ОЯ для отдельных показателей. В данном случае для расчета ОЯ использовалась поправка Вульфа-Холдейна — модификация данных наблюдения, которая позволяет сделать возможным расчет отношения шансов в

случаях, когда ячейка в таблице имеет значение ноль (к содержимому ячеек добавляется 0,5).

Таким образом, комплексная модель риска смерть/инфаркт миокарда показывает, что для уменьшения риска данных событий необходимо обращать внимание на значения выделенных показателей, определяющих уровень СБР3.

9.3.6.4. Прогностическая модель риска неблагоприятных исходов

В процессе многофакторного анализа состояния пациентов были выявлены показатели, оказывающие существенное влияние на суммарную точку неблагоприятных событий для больных (смерть/инфаркт

миокарда/реваскуляризация/остановка кровообращения с успешной сердечно-легочной реанимацией). Данными показателями были: возраст, пол, максимальная частота сердечных сокращений на нагрузке, появление стенокардии во время нагрузки, ишемический тест, нарушения сократимости при нагрузке в зонах ПМЖА, ОА, ПКА, КРпмжа. Комплексная модель оценки риска неблагоприятных событий нами была получена на основе суммарного балла риска (СБР4).

В процессе формирования модели необходимо было перейти от количественного выражения возраста, максимальной частоты сердечных сокращения во время нагрузки, КРпмжа к их интервальным значениям, т.е. определить неблагоприятные зоны. Пороговые значения для этого были определены с помощью метода построения классификационных деревьев. Причем, они также совпадали со значениями, полученными в предыдущих моделях. Что подтверждает их эффект и свидетельствует о четкой границе патологических изменений. Пороговые значения представлены в таблице 9.15.

Таблица 9.15. - Пороговые значения неблагоприятных факторов, связанных с последующей суммарной точкой неблагоприятных событий

Неблагоприятная зона

Пол Мужской

Возраст Более 56 лет

Пиковая частота сердечных сокращений меньше 105 ударов в минуту

Ишемический тест Да

Наличие нарушений сократимости в зоне ПМЖА во время нагрузки Да

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА во время нагрузки Да

Наличие нарушений сократимости в зоне ПКА во время нагрузки Да

КРпмжа Меньше 2

Обозначения, как в таблице 9.12.

В таблице 9.16 даны частоты неблагоприятных событий при каждом значении выявленных параметров (группа «0» - благоприятная зона, «1» - неблагоприятная зона), а также результаты сравнения частот и отношение шансов (ОЯ).

Таблица 9.16. - Частоты неблагоприятных событий при выявленных факторов риска

Неблагоприятны е события Нет Неблагоприятные события Да Р ОЯ

Пол женский 82,13% 17,87%

Неблагоприятны е события Неблагоприятные события Г оя

Нет Да

Пол мужской 64,17% 35,83% Р<0,001 2,57

Возраст, группа «0» 78,64% 21,36%

Возраст, группа «1» 62,24% 37,76% Р<0,001 2,23

Стенокардия во время 77,67% 22,33%

теста, группа «0»

Стенокардия во время 43,36% 56,64% Р<0,001 4,55

теста, группа «1»

Пиковая частота 80,47% 19,53%

сердечных сокращений, группа «0»

Пиковая частота 56,98% 43,02% Р<0,001 3,11

сердечных сокращений,

группа «1»

Неишемический тест, 96,90% 3,10%

группа «0»

Ишемический тест, 46,18% 53,82% Р<0,001 36,49

группа «1»

Наличие нарушений 87,04% 12,96%

сократимости в зоне ПМЖА при нагрузке, группа «0»

Наличие нарушений 49,33% 50,67% Р<0,001 6,90

сократимости в зоне ПМЖА при нагрузке,

группа «1»

Наличие нарушений 88,46% 11,54%

сократимости в зоне ОА

при нагрузке, группа «0»

Неблагоприятны е события Нет Неблагоприятные события Да Р ОЯ

Наличие нарушений сократимости в зоне ОА при нагрузке, группа «1» 41,54% 58,46% Р<0,001 10,79

Наличие нарушений сократимости в зоне ПКА при нагрузке, группа «0» 84,82% 15,18%

Наличие нарушений сократимости в зоне ПКА при нагрузке, группа «1» 53,09% 46,91% Р<0,001 4,94

КРпмжа, группа «0» 91,02% 8,98%

КРпмжа, группа «1» 57,95% 42,05% Р<0,001 7,36

Обозначения, как в таблице 9.13.

Для комплексной оценки риска неблагоприятных событий сформирован суммарный балл риска (СБР4). СБР4 получен как арифметическая сумма соответствующих значений выделенных показателей у конкретных пациентов, находящихся в неблагоприятной зоне. Значение СБР4 находится в диапазоне от 0 до 9 баллов, полностью все выявленные показатели были у 528 пациентов. В группе с неблагоприятными исходами СБР4 достоверно (Р<0,001) выше, чем при отсутствии данных исходов - рисунок 9.24.

Сумма неблагоприятных факторов

9 8 7

Сум®; 5 4

3 2 1 О

О 1

Неблагоприятные исходы

Ш ±Std. Dev. □ ±Э1с1. Егг. п Меап

Рисунок 9.24. - Суммарный расчетный балл риска неблагоприятных исходов в группе с данными исходами (1) и без (0)

В процессе анализа частот неблагоприятных исходов и характеристик СБР4 (медиана, Ьр, ир, метод построения классификационных деревьев) выделено три уровня значения неблагоприятных исходов:

- 0-2 балла - низкая вероятность неблагоприятных исходов,

- 3-5 баллов - увеличение риска неблагоприятных исходов,

- больше 5 баллов - значительный риск неблагоприятных исходов. Соответствующие частоты исходов показаны в таблице 9.17.

Таблица 9.17. - Частота исходов при различных уровнях СБР4

Уровни СБР Неблагоприятные события - нет Неблагоприятные события - да Всего

Абсолютные значения % Абсолютные значения %

0 - 2 балла 180 98,90% 2 1,10% 182

3 - 5 баллов 148 80,87% 35 19,13% 183

Уровни СБР Неблагоприятные события - нет Неблагоприятные события - да Всего

Абсолютные значения % Абсолютные значения %

Больше 5 баллов 59 36,20% 104 63,80% 163

Всего 387 73,30% 141 26,70% 528

Есть достоверные (Р<0,001) различия частот неблагоприятных исходов при разных уровнях СБР4, причем согласованность между переходом с одного уровня на другой и тем самым увеличение частоты неблагоприятных исходов высокая, коэффициент ранговой корреляции = + 0,89. При этом отношение рисков при переходе с 1-го на второй уровень составляет 21,28, а при переходе на 3-й ОЯ=158,64 по сравнению с первым, что гораздо выше, нежели при оценках ОЯ для отдельных показателей.

Таким образом, комплексная модель риска неблагоприятных исходов доказывает, что для уменьшения данного риска необходимо обращать внимание на значения выделенных показателей, определяющих уровень СБР4.

9.4. Обсуждение

Стресс-эхокардиография с физической нагрузкой многие годы является прогностическим тестом для пациентов с предполагаемой или установленной ИБС. Однако точность теста основана на качественной оценке сократимости при отсутствии количественных характеристик, что делает данный тест наиболее уязвимым с точки зрения субъективности оценки. Данная работа позволяет дополнить прогностическую ценность нагрузочной стресс-эхокардиографии с визуальной оценкой сократимости количественными характеристиками скоростей коронарного кровотока. Измерение скоростных показателей коронарного кровотока, как минимум в ПМЖА совместно с проведением традиционного

нагрузочного стресс-эхокардиографического теста доказано значимо повышают прогностическую точность предсказания дальнейших неблагоприятных событий как при ишемическом, так и при неишемическом варианте тестов. Операции реваскуляризации традиционно также были включены в неблагоприятные исходы. Это было сделано, во-первых, в связи с их сильным влиянием на уровень смертности и последующих инфарктов миокарда. Действительно, реваскуляризация в ряде случаев значимо снижает смертность, таким образом, не включение данного вида событий дает превратное представление об истинном уровне неблагоприятных исходов, так как при отсутствии реваскуляризаций в наблюдаемой группе смертность и количество последующих инфарктов миокарда было бы значимо большим. Во-вторых, основными исследуемыми параметрами были скоростные показатели кровотока коронарных артерий, а не нарушения сократимости миокарда. Это давало право включения реваскуляризаций в анализ событий, так как изменения кровотока в артериях, исследуемого с помощью допплерографии, не является на настоящий момент показаниями к данным операциям, соответственно, найденные нарушения коронарного кровотока при ультразвуковом исследовании, до данного момента, не обозначали обязательной последующей реваскуляризации.

В настоящей части работы при однофакторном и многофакторном анализах получены убедительные данные значимости скоростных показателей коронарного кровотока при тесте с физической нагрузкой для последующих неблагоприятных исходов. Причем для всех событий, как изолировано, так и в комбинациях, независимым предиктором выступал КРпмжа. При этом в однофакторном анализе наиболее часто повторяющимся пороговым значением было 1,9, а в математических моделях с учетом множества факторов граница была 2,0, что является близкими значениями (5% разница). Также это близко к пороговым величинам КРпмжа, которые были получены в фармакологических пробах в качестве прогностических маркеров [49, 50, 62, 207, 208]. Значение при однофакторном анализе для фармакологических тестов было 2,0 - немного выше порога, полученного в нашем исследовании.

В данной части исследования обращает на себя внимание прогностическая роль повышенной скорости кровотока в коронарной артерии в покое. Группы пациентов с положительным и отрицательным результатами теста, группы с комбинированной точкой смерть/инфаркт миокарда по сравнению с другими пациентами, пациенты с наиболее тяжелыми исходами смерть/инфаркт миокарда/АКШ, также как группа с общей суммой всех неблагоприятных исходов уже в покое имеют значимые различия скоростей кровотока. Также превышение скорости кровотока в покое более 63 см/с входит в комплексную модель риска смерти/инфаркта миокарда. Ранее в Главе 7 были объяснены причины корреляции высокой скорости в покое в артерии сердца и стенозирования данного участка артерии. В данной части исследования показана значимая связь этих изменений с последующим прогнозом пациентов. Таким образом, феномен ускорения кровотока в покое может быть использован при рутинной эхокардиографии для диагностики и стратификации риска.

Обращает на себя внимание, что депрессия сегмента БТ_Т в течение стресс-эхокардиографии не является информативным прогностическим фактором.

В исследовании получены четыре математических модели прогнозирования дальнейших исходов. Обращает на себя внимание, что положительный (ишемический) тест не играл значимой роли при прогнозировании смерти. Возможно, это связано с тем, что при положительном тесте всем пациентам было рекомендовано решение вопроса операций реваскуляризации, что могло значимо уменьшить частоту данного исхода. Однако независимым предиктором смерти был КРпмжа. Модель, учитывающая 6 факторов, при наборе 5 и более, предполагала летальность более 10% в течение 3 лет, что является зоной крайне высокого риска по современным представлениям [75].

Важной моделью прогнозирования, одну из которых можно рекомендовать в рутинной клинической практике, в силу простоты и наибольшей точности, является суммарный балл риска для предсказания смерти/инфарктов миокарда. Так отсутствие всех 7 факторов риска соответствовало в исследуемой группе 0% летальности и 0% последующих инфарктов миокарда в течение 3 лет. Таким

образом, данную группу пациентов можно признать группой наименьшего дальнейшего риска, как минимум, в течение последующих 3 лет. Тогда как 6 факторов из данного перечня соответствовали более чем 300 кратному увеличению риска смерти/инфарктов миокарда: в группе пациентов с 6 и более факторами данной точки достигли 64% пациентов. В данный перечень факторов риска входят дополняющие друг друга нарушения сократимости и скоростные параметры кровотока в ПМЖА.

Общая модель всех неблагоприятных исходов также состоит из ряда факторов, включающих в себя традиционные и новые параметры скоростей кровотока. Пациенты, имеющие 2 и менее баллов из 9, прогнозируемо относятся к группе низкого риска с 0,4% общих неблагоприятных событий в год, тогда как имеющие более 5 баллов относятся к группе крайне высокого риска с 22% вероятностью неблагоприятных исходов в год. Таким образом, сочетание традиционных и новых факторов дает наиболее полную информацию по дальнейшему прогнозу пациентов с предполагаемой или установленной ИБС и может быть рекомендовано для использования в рутинной практике.

Глава 10. Прогностическая значимость параметров коронарного кровотока у отдельных групп пациентов

В ряде случаев рутинные нагрузочные тесты недостаточно точно определяют прогноз в связи с трудностями интерпретации из-за неполного теста, или при наличии исходных нарушений сократимости, например, у пациентов с перенесенными инфарктами миокарда, также как определенные сложности и неточности в определении тактики и риска дальнейших неблагоприятных исходов выявляются у пациентов с перенесенными ранее операциями реваскуляризации. В связи с этим целью следующих исследований и анализа было выявление прогностической значимости параметров коронарного кровотока у данных групп пациентов.

10.1. Прогностическая значимость изменения коронарного кровотока у пациентов с незавершенным нагрузочным тестом

10.1.1.Цель и организация исследования

Стресс-эхокардиография с физической нагрузкой уже несколько десятилетий зарекомендовала себя как наиболее безопасный [35, 226, 251] и высоко информативный метод диагностики ишемической болезни сердца (ИБС) [53, 153, 226], который способен с высокой точностью предсказывать неблагоприятные сердечно-сосудистые события [73, 151, 155, 191, 221, 226, 267]. Соответственно, это дает возможность врачам своевременно определить дальнейшую тактику для предотвращения инфарктов и смертей от сердечных причин. Отрицательный (неишемический тест) свидетельствует о хорошем прогнозе, низком уровне летальности, <0,5% в год, в ближайшие 3-5 лет от теста [226]. Однако это справедливо только при достижении в процессе пробы намеченной частоты сердечных сокращений (ЧСС), >85% от максимальной ЧСС, определяемой по возрасту. При недостижении данного уровня ЧСС, даже при отсутствии признаков

ишемии во время нагрузочного теста, определение дальнейшего прогноза менее точно. Действительно, в этом случае, уровень неблагоприятных событий достоверно выше (от 1 до 3 % в год) [1 51, 155, 226, 266], что в современных кардиологических рекомендациях признано средним уровнем. Таким образом, группа пациентов с недостижением субмаксимальной ЧСС является разнородной. Среди нее есть пациенты высокого риска, у которых признаки ишемии, вероятно, появляются при более высокой ЧСС. При этом невозможность достигнуть намеченной ЧСС среди всех тестов в практике встречается часто, в среднем, 27%

[151].

Таким образом, целью настоящего исследования явилось выявление прогностической значимости скоростных параметров коронарного кровотока в ПМЖА при стресс-эхокардиографии с физической нагрузкой у пациентов с отрицательным (неишемическим) результатом теста, не достигших 85 % от максимальной ЧСС.

10.1.2.Материал и методы 10.1.2.Шациенты

В проспективное наблюдение были включены «все подряд» пациенты в течение 9 месяцев, направленные на нагрузочную стресс-эхокардиографию, дополненную ультразвуковым исследованием коронарного кровотока в ПМЖА во время физической нагрузки, тест которых был признан отрицательным (неишемическим). Таким образом в исследование было включено 286 человека (165 мужчин, средний возраст 54±10 лет). В зависимости от достижения намеченной - субмаксимальной ЧСС, определенной по формуле (220-возраст)*0,85, пациенты были разделены на две группы: 1) 97 человек, не достигших намеченной ЧСС - группа 1, 2) 189 пациентов, достигших данной ЧСС - группа 2. Пациенты проходили стандартный осмотр и опрос, осуществлялся сбор

анамнестических данных. Сравнительную характеристика групп представлена в таблице 10.1.1.

Таблица 10.1.1. - Сравнительная характеристика основных групп пациентов

Группа 1 Группа 2 Р

N=97 N=189

Возраст, годы 55±9 53±10 Незначимо

Мужчины/женщины 60/37 105/84 Незначимо

ИМТ, (г/м2) 30±5 28±4 <0,002

Артериальная гипертензия 77 % 75 % Незначимо

Сахарный диабет 16% 11% Незначимо

Курение 26% 20% Незначимо

Типичная стенокардия Незначимо

напряжения

I функциональный класс 7% 7%