Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на фармокодинамические эффекты метопролола у больных ИБС, стенокардией напряжения II-III ф.к. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Власкина, Марина Викторовна

• Власкина, Марина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Власкина, Марина Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ФАРМАКОГЕНЕШЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

ИСПОЛЬЗОВАНИЯ БЕТА-БЛОКАТОРОВ У

БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ CYP2D6 НА СКОРОСТЬ ДОСТИЖЕНИЯ ЦЕЛЕВЫХ ЗНАЧЕНИЙ ГЕМОДИНАМИКИ И ЧАСТОТУ РАЗВИТИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ МЕТОПРОЛОЛА В

ПЕРИОД ТИТРОВАНИЯ ДОЗЫ У БОЛЬНЫХ ИБС

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОПРОЛОЛА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ У БОЛЬНЫХ С «ДИКИМ» ВАРИАНТОМ CYP2D6 И НОСИТЕЛЕЙ ЕГО «МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ.

ГЛАВА 5. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ

МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ CYP2D6, ВОЗРАСТА, ПОЛА, КУРЕНИЯ, ПРИЕМА АЛКОГОЛЯ НА МЕТАБОЛИЗМ МЕТОПРОЛОЛА И КАЧЕСТВО

ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ИБС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на фармокодинамические эффекты метопролола у больных ИБС, стенокардией напряжения II-III ф.к.»

Актуальность исследования

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - самое распространенное заболевание в экономически развитых странах. В рамках Европейского сообщества в 2007 г. заболеваемость ИБС составила 34 на 100 тыс. населения. Встречаемость ИБС в России по данным Европейского общества кардиологов в 2007 г. колебалась от 30 до 40 тыс. человек на 1 млн. населения [23,58,63,137].

При лечении ИБС, несмотря на появление большого количества новых лекарственных средств, Р-адреноблокаторы остаются препаратами первого ряда. Важное место среди этих препаратов занимает метопролол, который по результатам многочисленных исследований достоверно снижает риск развития внезапной смерти, число госпитализаций, прогрессирование сердечной недостаточности у больных стенокардией [50,68,149].

Реакция больных на метопролол индивидуальна и зависит от целого комплекса различных факторов, в том числе генетических. Среди генетических факторов, влияющих на фармакодинамику, режим дозирования, риск развития осложнений при назначении метопролол а, ведущее место принадлежит изоферменту цитохрома Р-450, CYP2D6. Фармакокинетические исследования последних лет показали, что носительство так называемых «медленных» аллелей CYP2D6*2, CYP2D6*4, CYP2D6*5 гена CYP2D6 приводит к замедлению метаболизма (3-адреноблокаторов, в том числе метопролола, накоплению его в высоких концентрациях и развитию побочных эффектов [13,20,88,173].

Однако, несмотря на большое количество работ, посвященных этой проблеме, до настоящего времени сравнительная оценка его эффективности при длительном применении у больных ИБС, имеющих нормальный вариант CYP2D6, и носителей так называемых «медленных» его аллелей, не производилась.

Важно отметить тот факт, что при оценке эффективности метопролола ориентируются преимущественно на величину ЧСС и АД, наличие побочных эффектов в виде слабости, нарушений сна, параметры ЭКГ, состояние органов дыхания [83,92,131]. В то же время, в большинстве случаев недостаточное внимание уделяется факторам не менее, а может быть и более, значимым для больных и отражающим их физическую и социальную активность, уровень психологического комфорта. Указанное выше обуславливает повышенный интерес отечественных и зарубежных ученых к показателю «качества жизни» пациентов, который служит интегральной характеристикой физической и социальной активности больного, степени его психологического комфорта [19,97,143]. Однако влияние метопролола на «качество жизни» больных ИБС с наличием мутантных аллелей CYP2D6 при длительном применении не изучалось. Отсутствует система прогнозирования вероятности развития побочных эффектов метопролола у носителей аллельных вариантов CYP2D6. Перечисленные и нерешенные проблемы длительного применения метопролола у носителей «медленных» аллелей CYP2D6 обуславливают актуальность и необходимость настоящего исследования.

Цель исследования

Провести сравнительный" анализ эффективности длительного приема метопролола у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 и его «медленными» аллелями.

Задачи исследования

1. Проанализировать влияние «медленных» аллелей CYP2D6 на скорость достижения целевых значений гемодинамики, частоту развития побочных эффектов метопролола в период титрования дозы препарата.

2. Разработать метод прогнозирования развития побочных эффектов метопролола в период подбора дозы препарата у больных ИБС с наличием аллельных вариантов CYP2D6.

3. Сопоставить эффективность длительного применения метопролола у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 и его «медленными» аллелями по результатам комплексного анализа клинико-фармакологических показателей за шесть месяцев наблюдения.

4. Оценить влияние длительного приема метопролола на «качество» жизни больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 и его «медленными» аллелями.

5. Изучить влияние ингибирующих факторов на метаболизм метопролола у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 и носителей его «медленных» мутантных аллелей.

Научная новизна

1. Впервые произведена комплексная сравнительная оценка эффективности длительного приема метопролола у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 и его «медленными» аллелями.

2. Впервые установлено, что у больных с «диким» CYP2D6 содержание метопролола, количество побочных эффектов на подобранной дозе практически не меняются в течение шести месяцев, в то время как у носителей «медленных» аллелей эти показатели периодически могут возрастать на 25-30%.

3. Впервые предложен пригодный для практического применения метод прогнозирования развития побочных эффектов метопролола у носителей мутантных аллелей CYP2D6 в период титрования дозы.

4. Впервые установлено, что на фоне длительного приема метопролола качество жизни у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 на 20-30% выше, чем у обладателей «медленных» его аллелей.

Практическая значимость

Произведена сравнительная оценка эффективности длительного приема метопролола у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 и его медленными» алеллеями. Установлено, что при «диком» варианте CYP2D6 содержание метопролола в сыворотке крови больных ИБС, количество побочных эффектов на оттитрованной дозе практически не меняются в течение шести месяцев, при «медленных» аллелях указанные показатели периодически увеличиваются на 20-30%. Проведенные исследования показали, что в тех случаях, когда целевые значения гемодинамики на фоне приема метопролола достигают в первые пять дней лечения, можно с высокой степенью вероятности предполагать наличие у больного «медленных» мутантных аллелей CYP2D6. Предложенный метод прогнозирования развития побочных эффектов метопролола в период подбора дозы у носителей «медленных» аллелей CYP2D6 в связи с высокой надежностью может найти широкое применение в кардиологии.

Положения, выносимые на защиту

При титровании дозы метопролола 100-200 мг/сутки целевые значения показателей гемодинамики у~ носителей «медленных» аллелей CYP2D6 достигаются на 8-10 дней раньше, чем у больных с «диким» вариантом CYP2D6, однако при этом количество побочных эффектов на 20-30% выше, чем у обладателей «дикого» гена.

После подбора дозы метопролола его содержание в сыворотке и количество побочных эффектов у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 в течение шести месяцев лечения практически не меняется, в то время как у носителей «медленных» аллелей эти показатели могут периодически повышаться на 25-30%.

Рекомендуется учитывать, что достижение целевых значений показателей гемодинамики у больных ИБС в течение первых пяти дней приема метопролола с высокой степенью вероятности указывает на наличие у больных «медленных» мутантных аллелей CYP2D6.

Предложенный метод прогнозирования побочных эффектов метопролола в период титрования дозы у носителей мутантных аллелей CYP2D6 может найти широкое применение в практической кардиологии.

Внедрение результатов исследования

Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику "Тамбовской областной больницы, клинических подразделений СГМУ. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии лечебного факультета СГМУ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Третьем съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); межкафедральной конференции Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2008). Основные положения диссертации изложены в 7 работах, опубликованных в центральной и местной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена-наЛ32 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 17 рисунками. Библиография содержит 194 источника (96 отечественных и 98 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Власкина, Марина Викторовна

ВЫВОДЫ

1. При титровании дозы метопролола целевые значения показателей гемодинамики у носителей «медленных» аллелей CYP2D6 достигаются на 810 дней раньше, чем у больных с «диким» вариантом CYP2D6, однако при этом количество побочных эффектов на 20-30% выше, чем у обладателей «дикого» гена.

2. После подбора дозы метопролола его содержание в сыворотке и количество побочных эффектов у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 в течение шести месяцев лечения практически не меняется, в то время как у носителей «медленных» аллелей эти показатели могут периодически повышаться на 25-30%.

3. Для носителей аллельных вариантов CYP2D6 при приеме метопролола в течение шести месяцев характерно повышение его содержания в сыворотке крови к исходу второго и шестого месяца лечения, что сопровождается увеличением частоты побочных эффектов.

4. Ингибирующее действие на метаболизм метопролола возраста, пола больных и приема алкоголя более выражено у носителей аллельного варианта CYP2D6, чем у обладателей «дикого» варианта этого гена.

5. После приема метопролола в течение шести месяцев показатели «качества» жизни у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 на 25-30% выше, чем у обладателей «медленынх» его аллелей.

6. С использованием многомерной математической статистики разработан метод прогнозирования развития побочных эффектов метопролола у больных с наличием «медленных» аллелей CYP2D6 в период титрования дозы препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В период титрования дозы метопролола у больных ИБС носителей «медленных» аллелей CYP2D6 рекомендуется использовать предложенный метод прогнозирования развития побочных эффектов.

2. Рекомендуется учитывать, что достижение целевых значений показателей гемодинамики в течение первых пяти дней приема метопролола у больных ИБС с высокой степенью вероятности указывает на наличие «медленных» мутантных аллелей CYP2D6.

3. При назначении больным ИБС с наличием «медленных» аллелей CYP2D6 метопролола в течение шести месяцев необходимо учитывать, что после двух и четырех месяцев лечения риск развития побочных эффектов возрастает на 30-40%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Власкина, Марина Викторовна, 2009 год

1. Андреев, Н.А. Антагонисты кальция в клинической практике / Н.А.Андреев, B.C. Моисеев. М.: Фармединфо, 1995. - 161с.

2. Андреев, Д.А. Клиническая фармакология b-адреноблокаторов / Д.А. Андреев, В. Г. Кукес, Д. А. Сычев // Русский медицинский журнал. 2005. -№13.-С. 14.

3. Аронов, Д.М. Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний интерполяция на Россию / Д. М. Аронов // Сердце.- 2002,- № 3.- С. 109-112.

4. Аронов, Д.М. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания/ Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Кардиология. 2006. - № 1. - С. 74-83.

5. Аронов, Д.М. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов. М.: АЛЕВ-В, 2008. - С. 21-28.

6. Бабак, О. Я. Клиническая эффективность бета-адреноблокаторов / О. Я. Бабак, И. Князькова // Украшський терапевтичний журнал. — 2005. — №1. — С. 84-92.

7. Беленков, Ю.Н. Лечение ишемической болезни сердца, старые традиции и новые тенденции / Ю.Н. Беленков // Тер. архив. 2005. - № 9. - С. 5-8.

8. Белоусов, Ю.Б. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость: Новые данные доказательноймедицины / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова // Кардиология. 2001. - № 4. - С. 87-93.

9. Горячкина, К.А. Безопасность применения метопролола и пароксетина у пациентов, перенесших инфаркт миокарда / К.А. Горячкина. А.Т. Бурбелло, С.А. Болдуева // Клинические исследования лекарств: материалы конференции. М., 2005. - С. 55-56.

10. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК (под. рук. академика Е.И.Чазова). М. - 2004.

11. Диагностика и лечение нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации ВНОК. М., 2004.

12. Джанашия, П. X. Современные аспекты клинического применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента / П. X. Джанашия, В. А. Назаренко, С. А. НиколенкоГ— М.: РГМУ, 1999. — 48 с.

13. Документ о соглашении экспертов по блокаторам Р-адренергических рецепторов. Рабочая группа Европейского общества кардиологов по бета-блокаторам // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. -№ 1. - С. 99-124.

14. Захаров, В. Н. Ишемическая болезнь сердца: Классификация, факторы риска, профилактика, лечение, реабилитация / В. Н.Захаров. М.: Наука,2001.-285с.

15. Ишемическая болезнь сердца: Современная стратегия, тактика терапевта и хирурга / В.М. Клюжев, В.Н. Ардашев, А.Г. Брюховецкий и др. М.: Медицина, 2004. - 364с.

16. Ишемическая болезнь сердца / Под редакцией П.А.Галенко-Ярошевского. -М.: Издательство РАМН, 2007. 604 с.

17. Калугин, В.П. Восстановительное лечение ишемической болезни сердца / В.П. Калугин, М.В. Антонюк. Владивосток: Изд-во Дальневост. ун-та, 2005. -300с.

18. Карпов, Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса / Ю.А. Карпов // Кардиология. 2000. - №10. - С. 5255.

19. Карпов, Ю.А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: новые исследования и перспективы клинического применения антагонистов кальция / Ю.А. Карпов //Фарматека. 2003. - № 12. - С. 6-9.

20. Карпов, Ю.А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин. М.: Реафарм, 2003. - 242с.

21. Карпов, Ю. А. Результаты клинического этапа национальной программы ПРЕМЬЕРА / Ю. А. Карпов, С. А. Шальнова А. Д. Деев // Прогресс в кардиологии. 2006.- № 2. - С. 1-4.

22. Катцунг, Г. Базисная и клиническая фармакология / Г. Катцунг, Р. Бертрам. -С-Пб. Невский Диалект, 1998. № 1. - с. 73-86.

23. Конради, А.И. 30-летний юбилей нифедипина. Новые исследования открывают новые возможности / А.И. Конради // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11, № 1. -С. 59-62.

24. Кукес, В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / В. Г. Кукес. М.: Реафарм, 2004. — С. 113120.

25. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес. М.: ГЕОТАРМЕД, 2004.

26. Кукес, В. Г. Изучение биотрансформации лекарственных средств — путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев, Е. В. Ших // Врач. — 2007. — № 1. — С. 6-8.

27. Кулешова, Э.В. Антиангинальная и антиишемическая активность Эгилока у больных стенокардией напряжения / Э.В. Кулешова, H.JL Лоховинина, Н.В. Цай // Клин, фармакол. тер. 2001 . - №1. - С.85-87.

28. Лескол и коронарный атеросклероз: По результатам трех контролируемых исследований (LCAS, FLARE, LIPS) / А. В. Сусеков, М. Ю. Зубарева, Т. А. Рожкова et al. //Международный медицинский журнал. 2002. - Vol. 5, №3. — Р.225-233.

29. Липовецкий, Б.М. Клиническая липидология / Б.М. Липовецкий. СПб.: Наука, 2000. - 119 с.

30. Лопатин, Ю.М. Как правильно выбрать самый нужный (3-блокатор среди лучших? / Ю.М. Лопатин // Сердечная недостаточность.— 2003.— Т. 4.— № 1.— С. 41-42.

31. Лупанов, В.П. Роль 3-адреноблокаторов в лечении и прогнозе жизни больных хронической ишемической болезнью сердца / В.П. Лупанов // РМЖ.- 2002.- Т. 10.-№ 10.-С. 450-457.

32. Лупанов, В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях / В.П. Лупанов // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 9. - С. 556-563.

33. Лупанов, В.П. Применение нитратов при стабильной стенокардии. / В.П. Лупанов //Кардиоваскул. тер. и профилактика. 2004. - № 1. - С. 92-102.

34. Магомедова, С. А. Распространенность и медико-социальные аспекты ишемической болезни сердца (по материалам 10-летнего проспективного исследования в Республике Дагестан) / С.А. Магомедова // Автореф. дис. .канд. мед. наук. М, 2001. - 27с.

35. Мазур, Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по ихпрактическому применению / Н.А. Мазур // Кардиология. 2005. - № 8. - С. 92-96.

36. Майчук, Е.Ю. Место и значение антагонистов кальция в практике кардиолога / Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина // Русский мед. Журнал. 2004. -Т.12,№9.-С. 547-550.

37. Маколкин, В. И. Сходство патогенеза артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца — одно из условий единого подхода к терапии / В. И. Маколкин // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11. -№ 2. - С. 1 721.

38. Малышев, П. П Фенотипические особенности гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии / П. П. Малышев, Т. А. Рожкова, Е. Ю. Соловьева и др. // Тер. архив. 2007. - №9. - С.34-38.

39. Мартынов, А.И. Метопролол: результаты контролируемых клинических исследований / А.И. Мартынов // Клин, фармакол. тер., 2004. - Vol. 13, №3. -Р.48-53.

40. Марцевич, С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения / С.Ю. Марцевич // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - № 1. — Р. 76-83.

41. Марцевич, С.Ю. Бета-адреноблокаторы. Принципы терапии в свете международных рекомендаций / С.Ю. Марцевич // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - №4. - С. 4-9.

42. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. Руководство для врачей / С.В. Грачев, В.Г. Кукес, Г.В. Рамен екая, Д. А. Сычев. М.: Гэотар-Медиа, 2008. - 304с.

43. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. М.: Медпрактика, 1996. - 784 с.

44. Метелица, В.И. Новое в лечении хронической ишемической болезни сердца / В.И. Метелица. М.: Инсайт, 1999. - 69с.

45. Мойбенко, А.А. Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии—заболеваний сердца / Мойбенко А.А., Досенко В.Е.? А.Н. Пархоменко. Наукова думка: Киев, 2008. - 520 с.

46. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) / В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев, Г. П. Арутюнов и др. // Журнал Сердечная Недостаточность. 2006. - Т. 8; № 2. - С. 1-35.

47. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - №3, чЛ. - С. 4-9.

48. Оганов, Р.Г. Профилактическая кардиология / Р.Г. Оганов, A.M. Калинина, Ю.М. Поздняков. М., 2007. - 213 с.

49. Оганов, Р. Г. Бета-адреноблокаторы при хронической стабильной ишемической болезни сердца / Р. Г. Оганов, Е. В. Кокурина //Тер. архив. -2007. -№3.-С.92-97.

50. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern) / Р.Г. Оганов, В.К. Лепахин, С.Б. Фитилев и др. // Кардиология. -. 2003. № 5. -С. 9-15.

51. Особенности клиническошл,ечения и диагностики ишемической болезни сердца / С.Н. Шуленин, А.Г. Обрезан, М.Ф. Баллюзек с соавт. // Лабораторная диагностика. 2005. - №1 (6). - С. 9-15.

52. Особенности популяции, диагностика, вторичная профилактика и антиангинальная терапия у пациентов с диагнозом стабильная стенокардия / Р.Г. Оганов, В.К. Лепахин, С.Б.Ф Фитилев и др. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - №1. - С. 36-40.

53. Остроумова, О.Д. Применение ингибитора АПФ зофеноприла в лечении ишемической болезни сердца: возможности и перспективы / О.Д. Остроумова //Российский кардиологический журнал. 2006. - №6. - С.64-72

54. Пархоменко, А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца / А.Н. Пархоменко. Укр. мед. Часопис. -2001. -№3.~ С. 5-11.

55. Перепеч, Н.Б. Нитраты в лечении больных стабильной стенокардией / Н.Б. Перепеч, И.Е. Михайлова// Сердце. 2005. - Т. 4, №1. - С. 36-41.

56. Подзолков, В.И. Применение метопролола CR/ZOK в кардиологической практике / В.И. Подзолков, В.В. Самойленко, К.К. Осадчий, Л.А. Стрижаков // Тер. Архив. 2000. - № 9. - С. 14.

57. Преображенский, Д.В. Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Т.А. Батыралиев. -М., 2004. 319с.

58. Применение метопролола с антагонистами кальция различного механизма действия (дилтиазем и нифедипин) у больных стенокардией напряжения / А.Б. Гулиев, В.П. Лупанов, Б.А. Сидоренко // Тер. архив 1990. - № 1. - С. 32-35.

59. Применение антиоксиданта триметазидина (Предуктала) в комплексной терапии острого инфаркта миокарда / А.Н. Пархоменко, Ж.В. Брыль, О.И. и др. // Тер. Архив/ 1996. - Т. 68, №9. - С. 47-52.

60. Применение нитратов в медицине / Е.Н. Данковцева, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко, Н.А. Егорова // Фарматека. 2002. - № 5. - С. 56-62.

61. Прохорович, Е.А. Тендерные аспекты артериальной гипертонии / Е.А. Прохорович, О.Н. Ткачева, А.Н. Адаменко // Consilium medicum. Справочник поликлинического врача. — 2007. № 3. - С. 27-30.

62. Пузырев, В.П. Гены синтропий и сердечно-сосудистый континуум / В.П. Пузырев, О.А. Макеева, М.В. Голубенко // Вестник ВОГиС. 2006. - Том 10, № 3. - С. 479-191.

63. Раменская, Г.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография в оценке биотрансформации лекарственных средств (фармакокинетика и фармакогенетика): Автореф. дис.докт. фарм. наук. / Г.В. Раменская. 2003.

64. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN) / Ю.Н. Беленков, И.Е. Чазова, Л.Т. Ратова и др. // Кардиология. 2003. - № 9. - С. 4-7.

65. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», Комитет экспертов ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004, №2 (приложение). - 35 с.

66. Рудакова, А.В. Нужны ли статины в стационарах? Фармакоэкономический аспект проблемы / А.В. Рудакова // Кардиология. 2004. - № 1. - С. 34-38.

67. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 303 с.

68. Современные методы реабилитации больных ишемической болезнью сердца на постстационарном (диспансерно-поликлиническом) этапе. Пособие для врачей / Д.М. Аронов, М.Г. Бубнова, Г.В. Погосова и др. М., 2004.

69. Сорокин, Е. В. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца / Е. В. Сорокин // Кардиология. 2006. - № 4.-С. 81-84.

70. Станов, Р.Г. Ишемическая болезнь сердца: Руководство для врачей / Р.Г. Станов, Ю.М. Поздняков, B.C. Волков -М.: Издательский дом Синергия, 2002.- 308 с.

71. Староверов, И.И. Нитраты при острых коронарных синдромах / И.И. Староверов. Кардиология. - 2005. - № 10. - Сю 82-4.

72. Сыркин, А. Л. Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца /А. Л. Сыркин; А. А. Долецкий ;А. Л. Сыркин, А. А. Долецкий //Клинич. фармакология и терапия. 2001. - Т. 10, № 1. - С. 25-29.

73. Сыркин, А.Л. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца / A.J1. Сыркин, А.В. Добровольский // Consilium med. 2004. - Т. 6, № 5. - С. 272- 276.

74. Сыркин, А.Л. Применение нитратов для профилактики приступов у больных стабильной стенокардией напряжения каким препаратам следует отдать предпочтение? / А.Л. Сыркин, А.В. Добровольский // Рос. кардиол. журн. -2005.-№ 1.-С. 70-72.

75. Сычев, Д.А. Клиническая фармакогенетика. Клиническая фармакокинетика / Д.А. Сычев // Клиническая фармакология под ред. акад. РАМН., проф., В.Г. Кукеса. М.: ГЕОТАР-МЕД. - 2004.

76. Сычев, Д. А. Клиническаяфармакогенетика / Д. А. Сычев, Г. В. Раменская, И. В. Игнатьев, В. Г. Кукес //Под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. — М.: Гэотар-Медиа, — 2007. — 248 с.

77. Теплова, Н.В. Клиническая эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении артериальной гипертензии / Н.В. Теплова // Журнал современной медицины. 2005. - № 164.

78. Терапия нитратами больных ишемической болезнью сердца в условиях поликлиники (пособие для врачей) / С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Е.В. Алимова и др. М., 2001.

79. Чазов, Е.И. Проблема лечения больных ишемической болезнью сердца. -Тер. Арх. 2000. - № 9 - С. 59.

80. Чаукина С.В. Клинико-фармакологические аспекты метаболизма лекарственных средств под действием изофермента цитохрома Р-450 CYP2D6 / С.В. Чаукина // Трудный пациент. 2007. - №14. - С.27-30.

81. Шальнова, С.А. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - №1. - С.4-9.

82. Шуленин, С.Н. Ишемическая болезнь сердца: диагностика и лечение / С.Н. Шуленин, А.Г. Обрезан, А.В. Ледовая // Бюллетень Санкт-Петербургской ассоциации врачей-терапевтов. 2005. - С. 4-33.

83. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования) / В.В. Кухарчук, М.Г. Бубнова, Л.И. Кательницкая и соавт. // Кардиология. 2003. - № 5. С. 42^17.

84. Abbott, A. With your genes? Take one of these, three times a day / A. Abbott // Nature. 2003. - Vol.425. - P.760-762.

85. Abrams, J. How to use nitrates / J. Abrams // Cardiovasc. Drugs Ther. 2002. -Vol. 16, №6.-P. 511-514.

86. A comparison of outcomes with angiotensin-converting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the erderly / I.M. Wing, C.M. Reid, P. Ryan et al. //N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 583-592.

87. Advances in Drug Metabolism in Man / G. M. Pacifi, G. N. Fracchia (Eds.). Brussels: ECSC-EC-EAEC, 1995.

88. Antiatherosclerotic effects of beta-blockers / J. Wikstrand, G. Berglund, B. Hedblad et al. // Am. J. Cardiol. 2003. - Vol.9l,Suppl. - 25H—29H.

89. Assessing exercise capacity, quality of life and haemodynamics in heart failure: do the tests tell us the same thing? / A. Houghton, M. Harrison, A.J. Cowley, I.R. Hampton // Eur. J. Heart Failure. 2002. - Vol. 4. - P. 289-295.

90. Aviram, Ute M. Microsomal cytochromes P 450 catalyze the oxidation of low density lipoprotein / Ute M. Aviram Kent, Paul F. Hollenberg // Atherosclerosis.- 2003. № 2. - P.253-260.

91. Beneficial effects of metoprolol in heart failure associated with coronary artery disease: a randomized trial / M. Fisher, S. Gottlieb, G. Plotnick et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 23, № 3. - P.943-950.

92. Benny, K. Genetic polymorphism of CYP2D6 / K. Benny, C. Adithan // Ind. Pharmacology.-2001.-Vol. 33.-P. 147-169.

93. Best-practice interventions to reduce socioeconomic inequalities of coronary heart disease mortality in UK: a prospective occupational cohort study / M. Kivimaki, M.J.Shipley, J.E. Ferrie et al. // Lancet. 2008. - Vol. 372. - P. 16481654.

94. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system / F. Turnbull, B. Neal, Pfeffer M. et al. // J. Hypertens. 2007. - Vol. 25. - P. 951-958.

95. Bristow, M. b-Adrenergic blockade in chronic heart failure / M. Bristow, J.D. Port//Scand. Cardiovasc. J. 1998.- Suppl. 47. - P.45-55.

96. Callahan, A.S. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms /A.S. Callahan. Curr. Atheroscler. Rep. - 2003. -Vol.5, №l.-P.33-37.

97. Cardiovascular risk factor profiles and endothelial function in coronary artery disease patients treated with statins / Y. Okura, M. Takao, B. Zhang et al. // Hypertens. Res.- 2004. Vol.27, №10. - P.723-739.

98. Characterization of beta-adrenoceptor antagonists as substrates and inhibitors of the drug transporter P-glycoprotein /1. Bachmakov, U. Werner, B. Endress et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. 2006. - Vol. 20, №3. - P.273-282.

99. Christ, M. b-Blocking agents in patients with coronary artery disease and myocardial infarction. In: M. Bohm, J.H. Laragh, M. Zehender (eds.) From hypertension to heart failure / M. Christ, M. Wehling. Berlin et al. - 1998. - P. 91-126.

100. CIBIS Investigators and Committees: A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) // Circulation. -1994. Vol. 90. - P. 1765-1773.

101. Clark, L.T. Treating dyslipidemia with statins: the risk benefit profile / L.T. Clark // Am. Heart J. - 2003. - Vol.145, №3. - P.387-396.

102. Correlation between Beta-adrenoceptors and g-protein-coupled receptor kinases in pretransplantation heart failure / J. Agiiero, L. Almenar, P. D'Ocon // Transplant. Proc. 2008. - Vol. 40, №9. - P.3014-3016.

103. Courville, K.A. Lipid-lowering therapy for elderly patients at risk for coronary events and stroke / K.A. Courville, С J. Lavie, R.V. Milani // Am. Heart Hosp. J. 2005. - Vol.3, №4. - P.256-262.

104. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during with lansoprazole or rabeprazole / К . Adachi, T. Katsube, A. Kawamura et al. // Aliment. Pharmacol. Ther.-2003.-Vol. 14.-P. 1259-1266.

105. CYP2C8 and CYP3A4 are the principal enzymes involved in the human in vitro biotransformation of the insulin secretagogue repaglinide / T.B. Bidstrup, I. Bjornsdottir, U.G. Sidermann et al. Br. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 56, №3.-P. 305-314.

106. Defining the in Vivo Role for Cytochrome b5 in Cytochrome P450 Function through the Conditional Hepatic Deletion of Microsomal Cytochrome b5 / R.D. Finn, L.A. McLaughlin, S. Ronseaux // J. Biol. Chem. 2008. - Vol. 283, №46. -P.31385-31393.

107. Endothelial progenitor cells in cell-based therapy for cardiovascular disease / N. Rodriguez-Losada, J.M. Garcia-Pinilla, M.F.Jimenez-Navarro, F.J. Gonzalez // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2008. - Vol. 54, №1. - P. 11-23.

108. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. - Vol. 25. - P. 1454-1470.

109. Evans, W.E. Pharmacogenomics Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects./W.E. Evans, H.L. McLeod//New Engl. J. Med. - 2003. - Vol.348. -P.358-349.

110. Follath, F. Beta-blockade today: the gap between evidence and practice / F. Follath // Eur. Heart J. 2006. - Vol. 8 (Suppl. C). - P. 28-34.

111. Genotyping and phenothyping of the coumarin 7- hydroxylase CYP2A6 in man / M. Bourian, M. Runkel, J. Freudenstein et al. // Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol. 1999.- Vol. 357.-P.170.

112. Graham I. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary / I. Graham // European Heart Journal. -2007. Vol. 28. - P. 2375-2414.

113. Grines C.L. The role of statins in reversing atherosclerosis: what the latest regression studies show / C.L. Grines // J. Interv. Cardiol. 2006. - Vol. 19, №1. -P. 3-9.

114. Guidelines for the diagnosis and treatment Heart Failure: full text (update 2005). The Task Force for the diagnosis European Society of Cardiology / K. Swedberg, J. Cleland, H. Dargie et al. // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 26. - P. 1115-1140.

115. Gupta, R. Treatment of stable angina pectoris with trimetazidine modified release in Indian primary-care practice / R. Gupta, J.P. Sawhney, V.S. Narain // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2005. - Vol. 5, №5. - P. 325-329.

116. Halcox, J.P. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleiotropy / J.P. Halcox, J.E. Deanfield // Circulation. 2004. - Vol.109, № 21. - P.42-48.

117. Influence of CYP2D6 Genotype on Metoprolol Plasma Concentration and beta-Adrenergic Inhibition During Long-Term Treatment: A Comparison With

118. Bisoprolol / Т. Nozawa, M. Taguchi, К. Tahara et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2005. - Vol. 46, №5. - P.713-720.

119. Intedification of a new variant CYP2D6 allele with a single base deletion in exon 3 and its association with the poor metabolizer phenotype / R. Saxena, G.L. Shaw, M.V. Relling et al / Hum. Mol. genet. 1994. - Vol. 3, № 6. - P.923-926.

120. Interaction between PPARA genotype and beta-blocker treatment influences clinical outcomes following acute coronary syndromes / S. Cresci, P.G. Jones, C-.C. Sucharov et al.//Pharmacogenomics. 2008. - Vol. 10. - P. 1403-1417.

121. Kerb, R. Implications of genetic polymorphisms in drug transporters for pharmacotherapy / R. Kerb // Cancer Letters. 2006. - Vol. 234. - P. 4-33.

122. Mandora, V.P. Safety and efficacy of S-metoprolol succinate extended release tablet in the treatment of hypertension coe-xisting with COPD // Ind. Med. Cazette. 2006. - №3 - P. 28-32.

123. Marzilli, M. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: aмннг»т*импИ> ЙМИ^ИИМИ tiMHlH -> M' *-tHI'"*!llli %V> v*>>

124. Klein // Coron. Artery Dis. 2003. - Vol. 14, №2. - P. 171-179.

125. Marzolini, P. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): Recent advances and clinical relevance / P. Marzolini, K. Buclin // Clin. Pharmacol. Ther.-2004.-Vol. 75.-P. 1.

126. Mehvar, R. Steriospecific pharmacokinetics and pharmacokodynamics of b-adrenergic blocers in humans / R. Mehvar, D. Brocks // J. Pharm. Pharmaceut. Sci.-2001.-Vol. 4.-P. 185-200.

127. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERITHF). Lancets- 1999. - Vol. 353 (9169). - 2001-2007.

128. Multiple-stage screening and mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial / L.E. Eberly, J.D. Neaton, A.J. Thomas et al. // Clin. Trials.2004. Vol. 1, №2. - P.148-161.

129. Miinzel, T. Recent findings on nitrates: their action, bioactivation and development of tolerance / T. Mtinzel // Dtsch. Med. Wochenschr. 2008. -Vol.44. - P.2277-2282.

130. Muszkat, M. Pharmacogenetics and response to beta-adrenergic receptor antagonists in heart failure / M. Muszkat, C.M. Stein // Clin. Pharmacol. Ther.2005. № 77(3). - P. 123-126.

131. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium / K. Brixius, A. Bundkirchen, B. Bolck et al. // Brit. J. Pharmacol.-2001.-Vol. 133.-P. 1330-1338.

132. Nicholls, M.G. The renin-angiotensin system in the twenty-first century / M.G. Nicholls, J.I. Robertson, T. Inagami//Blood Press. -2001.-Vol. 10, №5-6.-P. 327-343.

133. Nissen SE for the REVERSAL Investigators "Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronan Atherosclerosis." JAMA. - 2004. - Vol. 291, №9. - P. 1071-1080.

134. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease / W.E. Boden, R.A. O'Rourke, K.K. Teo // N. Engl. J. Med. 2007. - Vol.356, №15.-P. 1503-1516.

135. O'Rourke, R.A. Optimal medical management of patients with chronic ischemic heart disease / R.A. O'Rourke // Curr. Probl. in Cardiol. 2001. - № 26 (3).-P. 193-238.

136. Patti, G. The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis and in clinical practice of atherosclerosis. Current evidences / G. Patti, R. Melfi, Di G. Sciascio //Recenti Prog. Med. 2005. - Vol.96, №10. - P.499-507.

137. PEP-CHF Investigators The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study / J.G. Cleland, M. Tendera, J. Adamus et al. // Eur. Heart J. 2006. - Vol. 27, ЖГ9. - P. 2338-2345.

138. Pharmacogenetics of Drug Metabolism / W. Kalow. N.Y. Oxford. Seoul. Tokyo: Pergamon Press, 1992.

139. Principal results of the controlled onset verapamil investigation of cardiovascular end points (CONVINCE) trial / H.R. Black, W.J. Elliott, G.Grandits et al. // JAMA. 2003. - Vol. 289. - P. 2073-2082.

140. Pharmacogenetics / W. Kalow, U.A. Meyer, R. Tyndale. New York: Mercel Dekker, 2001.

141. Pharmacogenetics. The Search for Individualized Therapies / L. Licinio. M.L. Wong. Weinheim (Germany): WILEY-VCH Verlag GmbH, 2002.

142. Pharmacogenomics/edited by M.A. Rothstein. Willy-liss. New Jersey. -2003.-P. 368.

143. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population E. A. Gaikovitch, I. Cascorbi, P. M. Mrozikiewicz et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2003. Vol. 59, №4. - P. 303-312.

144. Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions: a systematic review / K.A. Phillips, D.L. Veenstra, E. Oren et al. // JAMA 2001. -Vol.286. -P.2270-2279.

145. Protecting the poor metaboliser: clinical consequences of genetic polymorphism of drug oxidation / M. S. Lennard, L. E. Ramsey, J. H. Silas et al. // Pharm. Int. 1983. - Vol. 4. - P. 61-65.

146. Rich, M.W. «Heart failure in the elderly: strategies to optimize outpatient control and reduce hospitalizations» / M.W. Rich // Am. J. Geriatr. Cardiol. -2003.-Vol. 12, №1. P. 19-27.

147. Role of beta-blocker therapy in heart failure and atrial fibrillation / J.W. Fung, C.M. Yu, L.C KunTeTal. //Card. Electrophysiol. Rev. 2003. -Vol. 17, №3. - P.236-242.

148. Role of Pr and p2-adrenoreceptor polymorphisms in heart failure: a case-control study / L. Colovo, U. Gelatti, M. Metra et al. // Eur. Heart J. — 2004 Sep. -Vol. 25, №17.-P. 1534-1548.

149. Saks, F.M. Do statins play a role in the early management of the acute coronary syndrome? / F.M. Saks // Europ. Heart J. 2004. - Vol.6. 32-36.

150. Sorrentino, S. Nonlipid-lowering Effects of Statins / S. Sorrentino, U. Landmesser // Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 2005. - Vol. 7, jY»6. -P.459-66.

151. The Goteborg metoprolol trial. Effects on mortality and morbidity in acute myocardial infarction. / A. Hjalmarson, J. Herlitz, S. Holmberg et al. // Circulation. 1983. - Vol. 67, 6 Pt. 2. - P. 126-132.

152. The Arg389Gly betal-adrenoceptor polymorphism and catecholamine effects on plasmarenin activity / H. Bruck, K. Leineweber, T. Temme et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005 Dec. - Vol. 46, № 11. - P. 2111 -2115.

153. The ENCORE Investigators. Effect of nifedipine and cerivastatin on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease. The ENCORE I study // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 422-428.

154. The Task Force on beta-blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on в-adrenegic receptor blockers // Europ. Heart J. -2004.-Vol. 25.-P. 1341-1362.

155. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of / G.

156. Mancia, G. De Backer, A. Dominiczak et al. // Cardiology (ESC). Eur. Heart J. -2007.-Vol. 28.-P. 1462-1536.

157. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database of Systematic Reviews / A. Ciapponi, R. Pizarro, J. Harrison. Issue 4. 2005. - Art. No.: CD003614.

158. Unique CYP2D6 activity distribution and genotype-phenotype discordance in black Americans / A. Gaedigk, L.D. Bradford, K.A. Marcucci et al. // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2002. - Vol. 72, № 1. - P.76-89.

159. Use of statins in primary and secondary prevention of coronary heart disease and ischemic stroke. Meta-analysis of randomized trials / M. Vrecer, S. Turk, J. Drinovec, A. Mrhar // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol.41, №12. -P.567-577.

160. Weber, W.W. Pharmacogenetics / W.W. Weber. Oxford: Oxford University Press, 1997.

161. Weinshilboum, R. Inheritance and Drug Response / R. Weinshilboum // New Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P.529-537.

162. Williams, B. beta-blockers and the treatment of hypertension / B. Williams // J. Hyper-tens. 2007. - Vol. 25, №7. - P. 1351 -1353.

163. Zhou, Z. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and~3torvastatin for cardiovascular disease prevention / Z. Zhou, E. Rahme, L. Pilote // Am. Heart J. 2006. - Vol. 151, №2. - P.273-281.