Влияние мелатонина на цитотоксическое действие противоопухолевых препаратов в клетках острого миелоидного лейкоза in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ломовский Алексей Игоревич

• Ломовский Алексей Игоревич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Ломовский Алексей Игоревич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Острый миелоидный лейкоз

1.1.1 Определение и история острого миелоидного лейкоза

1.1.2 Эпидемиология ОМЛ

1.1.5 Методы лечения ОМЛ

1.1.6 Новые методы лечения ОМЛ

1.1.6.1 Ингибиторы FLT3: мидостаурин и гилтеритиниб

1.1.6.2 Ингибиторы IDH1 и IDH2: эназидениб и ивозидениб

1.1.6.3 Ингибитор Bcl-2: венетоклакс

1.1.6.4 Ингибитор сигнального пути Hedgehog: гласдегиб

1.1.6.5 Конъюгат антитело-лекарственное средство: гемтузумаб озогамицин

1.1.6.6 Цитотоксическая терапия: CPX-351

1.1.6.7 Транс-ретиноевая кислота и триоксид мышьяка в терапии острого промиелоцитарного лейкоза

1.2 МЛТ и его функции в организме

1.2.1 Биосинтез и метаболизм МЛТ в организме человека

1.2.2 Биологическая активность МЛТ

1.2.3 МЛТ как анти- и прооксидант

1.2.4 Мелатонин и митохондрии

1.2.5. МЛТ и опухолевые заболевания

1.2.5.1 Влияние МЛТ на пролиферативную активность опухолей

1.2.5.2 Влияние МЛТ на стимуляцию клеточного апоптоза

1.2.5.3 Роль МЛТ в нарушении метаболизма опухоли

1.2.5.4 МЛТ и стресс эндоплазматического ретикулума в опухолевых клетках

1.2.6 Использование МЛТ в лечении рака

1.2.7 Используемые дозы МЛТ для достижения терапевтического эффекта

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клеточные культуры и условия культивирования

2.2 Выделение моноцитов из периферической крови человека

2.3 Оценка цитотоксического действия исследуемых препаратов на клетки ОМЛ

2.4 Влияние исследуемых препаратов на жизнеспособность клеток ОМЛ

2.6 Измерение содержания активных форм кислорода

2.7 Измерение мембранного потенциала митохондрий

2.8 Измерение содержания цитозольного Са2+ в клетках

2.9 Иммуноблотинг

2.10 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Влияние МЛТ и его совместного применения с противоопухолевыми препаратами на жизнеспособность клеток ОМЛ

3.2 Влияние МЛТ и его совместного действия с АТЯА, ЦИТ и АВТ-737, используемых в низких концентрациях, на жизнеспособность нормальных клеток человека

3.3 Влияние МЛТ и его совместного действия с нетоксичными концентрациями ATRA, ЦИТ и АВТ-737 на жизнеспособность клеток ОМЛ

3.4 Содержание маркеров ЭПР - стресса в клетках ОМЛ при действии МЛТ и его сочетании с ATRA, ЦИТ и АВТ-737

3.5 Содержание анти/проапоптотических белков в клетках ОМЛ при действии МЛТ и его сочетании с ATRA, ЦИТ и АВТ-737

3.6 Изменение содержания цитозольного Са2+, митохондриального мембранного потенциала и продукции АФК в клетках ОМЛ при действии МЛТ и его совместном применении с ATRA, ЦИТ и АВТ-737

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз;

ТСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;

FLT3 - FMS-подобная тирозинкиназа 3;

HIF-1a - фактор, индуцируемый гипоксией-1;

PI3R - фосфоинозитид-3 киназа;

Akt - протеинкиназа В;

mTOR - мишень рапамицина у млекопитающих;

GLUT - транспортер глюкозы;

CA-IX и XII - фермент карбоангидраза;

ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз;

ЭПР - эндоплазматический ретикулум;

BIP - иммуноглобулин-связывающий белок;

PDI - протеин-дисульфидизомераз;

CHOP - гомологичный белок C/EBP;

МЛТ - мелатонин;

ЦИТ - цитарабин;

ATRA - транс-ретиноевая кислота;

АФК - активные формы кислорода;

GAPDH - глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа; ИК - индекс комбинации; МИ - митотический индекс.

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние мелатонина на цитотоксическое действие противоопухолевых препаратов в клетках острого миелоидного лейкоза in vitro»

Актуальность работы

В настоящее время онкологические заболевания признаны глобальной проблемой, которая не имеет полноценного решения [Global Burden of Disease Cancer и др., 2019]. Одним из видов опухолевых заболеваний является острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), который представляет собой гетерогенное злокачественное клональное заболевание кроветворной системы, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией незрелых, аномальных бластных клеток и нарушением продукции нормальных клеток крови [De Kouchkovsky, Abdul-Hay, 2016; Marcucci, Haferlach, Dohner, 2011]. Основой консервативного лечения данного заболевания является применение химиотерапевтических ДНК-тропных препаратов (цитарабина (ЦИТ), доксорубицина и т.д.) [Fernandez и др., 2009; Vogler и др., 1992; Wiernik и др., 1992]. В случае острого промиелоцитарного лейкоза (вариант острого миелоидного лейкоза с преобладанием аномальных промиелоцитов), в качестве дифференцирующей терапии используется транс-ретиноевая кислота (ATRA) [Coombs, Tavakkoli, Tallman, 2015; Huang и др., 1988]. Кроме того, применяется таргетная терапия, направленная на различные мишени внутриклеточных механизмов выживания опухолевых клеток и одним из таких препаратов, является АВТ-737 [Guerra, DiNardo, Konopleva, 2019]. Несмотря на то, что в последнее время в терапии ОМЛ были достигнуты успехи, в результате которых выживаемость молодых пациентов повысилась, прогноз для пожилых людей остается неблагоприятным [Meyers и др., 2013; Shah и др., 2013]. Эффективность терапии ОМЛ в клинике составляет около 45% и с увеличением возраста снижается. Это связано, в первую очередь, с побочным (неспецифическим) действием традиционных

химиотерапевтических препаратов, в равной степени индуцирующих гибель

как лейкозных бластов, так и здоровых клеток, прежде всего гемопоэтических клеток костного мозга [Matthews и др., 2001].

Предполагается, что повышение эффективности терапии ОMЛ можно достичь за счет уменьшения применяемых в клинике доз противоопухолевых агентов и их совместного использования с препаратами, не обладающими собственной токсичностью, но повышающими эффективность действия низких доз основных противоопухолевых препаратов.

Одним из перспективных препаратов для применения в терапии ОMЛ является производное биогенного амина серотонина, эпифизарный гормон -№ацетил-5-метокситриптамин или мелатонин ^ЛТ). Амфифильные характеристики ЫЛТ позволяют ему достигать любого компартмента клетки или биологической жидкости. Исследования последних лет показали, что MЛТ проявляет онкостатическое действие на разные типы опухолей. Так, противоопухолевая активность MЛТ была показана при раке кожи [Pourhanifeh и др., 2019], желудочно-кишечного тракта [Pourhanifeh и др., 2020], молочной железы [Ram и др., 2002; Wang и др., 2012a], а также глиоме [Anderson, 2020] и лейкемии [Buyukavci и др., 2006]. Причем было выявлено, что в некоторых типах опухолевых клеток кроме подавления пролиферации, MЛТ может модулировать проапоптотические сигнальные пути [Bejarano и др., 2009]. Также показано, что использование MЛТ в нетоксичной концентрации в комбинации с низкими дозами противоопухолевых препаратов может усиливать токсическое действие этих препаратов в отношении клеток рака легкого [Plaimee и др., 2015], меланомы [Yi и др., 2014], плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) [Shen и др., 2018], и толстой кишки [Gao и др., 2017; Wang и др., 2013], что приводит к снижению их токсического действия на здоровые клетки.

Таким образом, MЛТ обладает потенциальным супрессивным действием в отношении опухолевых клеток и не проявляет при этом выраженного токсического действия. Очевидно, что изучение возможности

как повышения эффективности воздействия противоопухолевых препаратов на клетки ОМЛ, так и снижения их токсичности с помощью МЛТ является важнейшей медико-биологической задачей.

Учитывая вышеизложенное, настоящее исследование направлено на изучение действия МЛТ и возможности его применения в качестве модулятора устойчивости клеток ОМЛ к действию противоопухолевых препаратов из разных фармакологических групп.

Целью работы является исследование механизма действия МЛТ и его влияния на эффективность действия противоопухолевых препаратов на клетки ОМЛ (линии MV4-11 и HL-60).

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить дозозависимое действие МЛТ и его совместное применение с противоопухолевыми препаратами ATRA, ЦИТ и АВТ-737 на клетки ОМЛ;

2. Оценить цитотоксическое действие МЛТ и его совместное применение с ATRA, ЦИТ и АВТ-737 на жизнеспособность клеток ОМЛ и моноцитов человека;

3. Изучить действие МЛТ и его совместное применение с ATRA, ЦИТ и АВТ-737 на изменение анти- и проапоптотических белков, маркеров ЭПР стресса в клетках ОМЛ;

4. Изучить действие МЛТ отдельно и совместно с ATRA, ЦИТ и АВТ-737 на изменение мембранного потенциала, продукции АФК, цитозольного Са2+ в клетках ОМЛ.

Научная новизна работы

В работе впервые показано, что МЛТ способствует повышению

цитотоксического действия противоопухолевых препаратов (в низких

концентрациях), таких как ATRA, ЦИТ и АВТ-737, используемых для лечения

ОМЛ, на клетки линии HL-60 и MV4-11. Обнаружено, что МЛТ вызывает

стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и инициирует развитие

сигнального каскада, запускаемого гомологичным белком C/EBP (CHOP), что

8

в свою очередь приводит к митохондриальной дисфункции. Установлено, что МЛТ в сочетании с низкими концентрациями исследуемых противоопухолевых препаратов повышает гибель клеток ОМЛ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные позволяют расширить знания механизмов действия МЛТ на клетки ОМЛ. Помимо этого, полученные результаты указывают на возможность повышения цитотоксического действия ATRA, ЦИТ и АВТ-737 на клетки ОМЛ с помощью МЛТ и сохранения жизнеспособности здоровых клеток. Обнаруженные противоопухолевые свойства МЛТ и его синергический эффект с противоопухолевыми препаратами позволяет предложить его в качестве перспективного препарата для разработки новых терапевтических подходов для лечения лейкемии.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в рамках методологии клеточной биологии и биохимии. Она включает в себя такие методы как проточная цитометрия, конфокальная микроскопия, спектрофото- и флуорометрия, вестерн-блоттинг, иммуноферментный анализ. Статистическая обработка данных проводилась с помощью ANOVA (Student-Newman-Keul тест) с использованием программного обеспечения Sigma plot. Все эксперименты проводились на базе Лаборатории фармакологической регуляции клеточной резистентности ИТЭБ РАН и оборудования Центра коллективного пользования ИТЭБ РАН. Полученные в ходе работы результаты сопоставляются с данными, представленными в научной литературе, и соответственно интерпретируются.

Основные научные положения, выносимые на защиту

1. МЛТ проявляет цитостатическое действие, а также синергически повышает цитотоксическое действие исследуемых противоопухолевых препаратов на клетки ОМЛ;

2. МЛТ и его совместное применение с низкими концентрациями ATRA, ЦИТ и АВТ-737, снижает жизнеспособность клеток ОМЛ и не влияет на жизнеспособность здоровых моноцитов человека;

3. МЛТ и его совместное применение с низкими концентрациями ATRA, ЦИТ и АВТ-737 вызывает ЭПР - стресс в клетках ОМЛ, что способствует активации транскрипционного фактора CHOP и снижению содержания белков шаперонов BIP и PDI, а также изменению содержания апоптотических белков Bax и Bcl-2;

4. МЛТ и его совместное применение с низкими концентрациями ATRA, ЦИТ и АВТ-737 вызывает высвобождение Са2+ из ЭПР в цитозоль клеток ОМЛ, что приводит к снижению митохондриального мембранного потенциала и активации продукции активных форм кислорода.

Достоверность полученных результатов

Полученные результаты, заключение и выводы, сформулированные в диссертации, отвечают целям и задачам работы. Достоверность и статистическая значимость результатов исследований подтверждена с применением современных методов, компьютерных программ и использованием сертифицированного оборудования.

Апробация результатов исследования

Основные результаты работы представлены на всероссийской конференции «Экспериментальная и теоретическая биофизика» 17, 21 (Пущино, 2017, 2021), международном и междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2017), Всемирном конгрессе «Targeting mitochondria» (Берлин, 2018), международной научной конференции молодых ученых «Фундаментальные исследования и инновации в молекулярной биологии, биотехнологии, биохимии» (Алматы, 2019), всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные Проблемы Биомедицины - 2020» (Санкт-Петербург, 2020),

международной конференции молодых ученых биотехнологов, биофизиков, молекулярных биологов и вирусологов (Кольцово, 2021), научном форуме физиологов, биохимиков и молекулярных биологов (Сочи-Дагомыс, 2021).

Личный вклад автора

Все результаты, представленные в диссертации, получены автором лично, либо при его непосредственном участии. Автору диссертационной работы принадлежит ключевая роль в определении цели и задач, анализе литературных данных, самостоятельном планировании и выполнении экспериментов, обработке и интерпретации результатов, представлении и апробации результатов исследований на научных конференциях, подготовке научных публикаций по выполненной работе.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 5 статей в журналах, входящих в перечень ВАК РФ, Web of Science и Scopus, и 8 тезисов докладов научных конференций всероссийского и международного уровней.

Связь работы с научными программами

Представленные результаты получены при выполнении исследований в рамках гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 17-0400747 (рег. № АААА-А17-117033110023-2), «Влияние химиотерапевтических агентов на рост и клеточную гибель опухолевых клеток, роль митохондриальных белков-мишеней» (руководитель - Крестинина О.В.), № 20-315-90014 (рег. № АААА-А20-120100890068-5) «Изучение митохондриально-направленного противоопухолевого действия мелатонина и оценка возможности его применения в терапии острого миелоидного лейкоза» (руководитель - Крестинина О.В.).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Острый миелоидный лейкоз

1.1.1 Определение и история острого миелоидного лейкоза

ОМЛ представляет собой генетически гетерогенное злокачественное клональное заболевание кроветворной системы, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией незрелых, аномальных бластных клеток и нарушением продукции нормальных клеток крови [Dohner, Weisdorf, Bloomfield, 2015; Marcucci, Haferlach, Dohner, 2011] .

Первые сообщения о неизвестном заболевании с «молочной кровью» были сделаны шотландским врачом Питером Калленом (1811 г.), затем Джоном Хьюзом Беннеттом (который назвал болезнь «лейкоцитемией») и Дэвидом Крейги (1845 г.), а также французскими врачами Альфредом Франсуа Донном (1844 г.) и Альфредом Вельпо (1825 г.). В 1847 году известным немецким врачом и патологоанатомом Рудольфом Вирховым болезнь была названа «лейкемией» [Freireich, Wiernik, Steensma, 2014; Kampen, 2012]. В 1964 году долгосрочная выживаемость при ОМЛ составляла менее 5%, тогда как в настоящее время она достигает примерно 30-40% [Freireich, Wiernik, Steensma, 2014; Kadia и др., 2015a].

1.1.2 Эпидемиология ОМЛ

ОМЛ является наиболее часто встречающимся острым лейкозом у взрослых. Средний возраст при постановке диагноза ОМЛ составляет около 60 лет [DeSantis и др., 2014; Juliusson и др., 2009]. Примерно 3% случаев ОМЛ приходится на детей в возрасте 14 лет и младше [DeSantis и др., 2014]. Однако, эпидемиологические сведения ОМЛ в России носят ограниченный характер. Согласно Российской статистике за 2012 год выявлено около 1,2 тыс. случаев заболевания ОМЛ, что соответствует около 1,1 случая на 100 тыс. населения [Semochkin и др., 2015]. Причины возникновения развития ОМЛ до сих пор неизвестны.

Выживаемость пациентов с ОМЛ составляет около 30%, однако, она сильно зависит от возраста: долгосрочная выживаемость для пациентов моложе и старше 65 лет составляет около 50% и 10% соответственно [Shallis и др., 2019Ь]. Показатели выживаемости у детей составляют около 60-65%. Однако, с повышением возраста увеличивается вероятность возникновения ОМЛ [Арре1Ьаит и др., 2006]. За последние несколько десятилетий наблюдалось последовательное и существенное повышение выживаемости молодых пациентов, несмотря на отсутствие терапевтических достижений в этот период времени. Вероятно, это было связано с применением поддерживающей терапии, а также с использованием аллогенной трансплантации и др., 2019Ь].

Значительных улучшений среди пожилых людей с ОМЛ добиться гораздо труднее. Неблагоприятный прогноз при ОМЛ у пожилых людей связан с повышенной лекарственной устойчивостью, что приводит к ранней смертности, более коротким периодам ремиссии и более низкой выживаемости [Ju1iusson и др., 2009].

1.1.5 Методы лечения ОМЛ

Стандартное лечение впервые диагностированного ОМЛ оставалось неизменным в течение многих десятилетий и подразделялось на индукционную и консолидирующую терапию. Целью индукционной терапии служило достижение полной морфологической ремиссии, что приводило к восстановлению нормального кроветворения и позволяло осуществить последующую терапию, которая максимизировала вероятность долгосрочной ремиссии и, возможно, излечения [Zeidan и др., 2020].

Комбинация даунорубицина и цитарабина была введена примерно полвека назад и до недавнего времени оставалась стандартной терапией для большинства пациентов. Наиболее распространенная схема лечения состоит из 7 дней инфузионного введения цитарабина и 3 дней даунорубицина, так называемая схема «7+3». Сообщается, что частота ремиссии составляет от 30

до 80% в зависимости от возраста пациента и факторов, связанных с заболеванием, но долгосрочная выживаемость и показатели излечения были значительно ниже из-за рецидивов. Этот интенсивный химиотерапевтический подход сопровождается рядом потенциальных осложнений, включая длительное формирование костного мозга, глубокую цитопению, потребность в трансфузионной поддержке и риском развития нейтропенической инфекции и сепсиса [ОШш и др., 2014; Zeidan и др., 2020].

Цитарабин (иммунодепрессивное, противоопухолевое средство, представляющее собой антиметаболит и аналог пиримидина) десятилетиями был основой консолидирующей терапии. Более высокие дозы цитарабина, улучшают выживаемость у молодых пациентов и у пациентов с благоприятной цитогенетикой [В1оотйеШ и др., 1998]. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТСК) часто используется в качестве терапии после ремиссии, ее применение связано с наименьшими показателями рецидивов лейкемии. Ретроспективный анализ ясно показал преимущество в выживаемости в пользу ТСК у пациентов с ОМЛ [КогеШ и др., 2009].

Пациенты старше 65 лет с заболеванием ОМЛ имеют гораздо худший прогноз по сравнению с молодыми пациентами, главным образом из-за генетических особенностей, которые способствуют устойчивости к химиотерапии [Juliusson и др., 2009]. Интенсивная химиотерапия в этой популяции приводит к сниженным показателями ремиссии, повышенной токсичности, более высокими показателями ранней смертности и низкими показателями долгосрочной выживаемости при отсутствии ТСК [Juliusson и др., 2009; КаПждад и др., 2006]. По этой причине до разработки новых препаратов использовались однокомпонентные низкие дозы цитарабина и гипометилирующих агентов.

Гипометилирующие агенты (азацитидин и децитабин) обычно

используются в Соединенных Штатах Америки для лечения ОМЛ. Однако их

применение в качестве единственного средства для лечения ОМЛ, учитывая

незначительную активность этих препаратов, не имело ожидаемого эффекта

14

[Dombret и др., 2015; Kantarjian и др., 2012]. Совместное применение с низкими дозами цитарабина улучшало общую выживаемость и уровень поддерживающей терапии у пожилых людей [Dohner и др., 2014; Malik, Cashen, 2014], а применение нового препарата венетоклакс (ингибитора антиапоптотического белка Bcl-2) заметно усиливало эффективность гипометилирующиих агентов или низких доз цитарабина, что позволило повысить эффективность лечения ОМЛ у пожилых пациентов [DiNardo и др., 2019; Wei и др., 2019].

В отличие от острого лимфобластного лейкоза, поддерживающая терапия не играет роли при ОМЛ. Однако недавно сообщалось, что поддерживающая пероральная форма азацитидина CC-486 улучшает выживаемость по сравнению с плацебо у пациентов, прошедших стандартную индукцию «7+3» и консолидацию цитарабином [Roboz и др., 2016].

1.1.6 Новые методы лечения ОМЛ

В течение многих лет варианты лечения ОМЛ оставались неизменными, при этом единственным вариантом для пациентов был стандартный режим «7+3» цитарабина и даунорубицина, а также применение ТСК. Главным препятствием в разработке новых методов лечения ОМЛ является миелосупрессия, что обусловлено перекрыванием процессов и сигнальных путей клеток ОМЛ и нормальных гемопоэтических клеток [Gao и др., 2018]. За последние несколько лет были разработаны таргетные методы лечения, направленные на устранение патобиологии и гетерогенности ОМЛ, с использованием таких препаратов как мидостаурин, гемтузумаб озогамицин, CPX-351, энасиден, ивосиден, гилтеритиниб, венетоклакс и глаздегиб. Этот подход определил новые варианты лечения ОМЛ.

1.1.6.1 Ингибиторы FLT3: мидостаурин и гилтеритиниб

Мутация в гене FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3) распространена при ОМЛ и встречается примерно у 30% пациентов [Daver и др., 2019]. Конститутивная активация мутантного гена FLT3 поддерживает онкогенез в

15

гемопоэтических клетках-предшественниках, поэтому ингибирование FLT3 активно используется в качестве терапии ОМЛ [Daver и др., 2019]. Мидостаурин и гилтеритиниб являются ингибиторами рецепторов FLT3 [Short и др., 2019] и применяются в терапии взрослых пациентов с недавно диагностированным ОМЛ с мутацией в гене FLT3 [Dhillon, 2019; Kim, 2017b].

1.1.6.2 Ингибиторы IDH1 и IDH2: эназидениб и ивозидениб

Мутации в гене IDH1 и IDH2 (семейство ферментов изоцитратдегидрогеназы) встречаются примерно у 20% пациентов с ОМЛ и часто встречаются при других злокачественных новообразованиях, например, при глиобластоме [Marcucci и др., 2010]. Эти мутантные ферменты стали многообещающими мишенями для новых методов лечения, поскольку они способствуют онкогенезу в клетках за счет продукции онкометаболита 2-гидроксиглутарата [Montalban-Bravo, DiNardo, 2018]. Ингибирование мутантных ферментов IDH1 и IDH2 способно снижать продукцию 2-гидроксиглутарата до нормального физиологического уровня, что способствует дифференцировке лейкозных клеток [Montalban-Bravo, DiNardo, 2018]. Эназидениб (AG-221), ингибитор мутантного фермента IDH2, и ивозидениб (AG-120), ингибитор мутантного фермента IDH1, применяются для лечения взрослых пациентов с ОМЛ [Dhillon, 2018; Kim, 2017a].

1.1.6.3 Ингибитор Bcl-2: венетоклакс

Известно, что возникновение ОМЛ зависит от нарушений регуляции

пути апоптоза в клетках, включая повышение содержания

антиапоптотического белка Bcl-2 [Bradbury, Zhu, Russell, 1997]. Поэтому, для

стимулирования индукции апоптоза в клетках ОМЛ были разработаны

мощные ингибиторы Bcl-2, такие как венетоклакс (ABT-199), навитоклакс

(АВТ-263) и АВТ-737 [Cang и др., 2015; Souers и др., 2013]. Эти ингибиторы

антиапоптотического белка применяются для лечения хронического

лимфоцитарного лейкоза и ОМЛ [Deeks, 2016; DiNardo и др., 2019; Konopleva

и др., 2016]. Венетоклакс используется совместно с азацитидином,

16

децитабином или низкими дозами цитарабина для лечения пациентов с недавно диагностированным ОМЛ в возрасте >75 лет или с сопутствующими заболеваниями, препятствующими интенсивной индукционной химиотерапии. В настоящее время венетоклакс применяется в клинических испытаниях как в комбинированной, так и монотерапии.

1.1.6.4 Ингибитор сигнального пути Hedgehog: гласдегиб

Известно, что сигнальный путь Hedgehog играет важную роль в росте клеток и их дифференцировке в развивающемся эмбрионе. У взрослого человека он не активен, но может включиться для восстановления тканей или пролиферации клеток. Было показано, что сигнальный путь Hedgehog активируется в клетках ОМЛ и коррелирует с лекарственной устойчивостью [Shallis и др., 2019a; Terao, Minami, 2019]. Поэтому для лечения ОМЛ у пациентов старше 75 лет, которым противопоказана интенсивная химиотерапия, был разработан препарат гласдегиб, ингибирующий этот сигнальный путь [Caravella и др., 2020]. Его воздействие на сигнальный путь Hedgehog выявило противоопухолевую активность и при сочетанном применении с низкими дозами цитарабина повысило эффективность лечения [Terao, Minami, 2019]. Гласдегиб применяется в комбинации с низкими дозами цитарабина для лечения пациентов с недавно диагностированным ОМЛ в возрасте >75 лет или пациентам с сопутствующими заболеваниями, препятствующими использованию интенсивной индукционной химиотерапии [Hoy, 2019].

1.1.6.5 Конъюгат антитело-лекарственное средство: гемтузумаб озогамицин

Известно, что трансмембранный рецептор CD33 в высокой степени экспрессируется в лейкозных клетках у большинства пациентов с ОМЛ [Godwin, Gale, Walter, 2017]. Гемтузумаб озогамицин представляет собой коньюгат антитело-лекарственное средство, направленное против CD33 гуманизированного моноклонального антитела (mAb), которое ковалентно

связано с N-ацетил-гамма-калихеамицином (цитотоксический препарат). Часть антитела специфично связывается с CD33 антигеном, обнаруживаемых в бластах миелоидного лейкоза, с последующей интернализацией комплекса и внутриклеточным высвобождением калихеамицина, который вызывает двухцепочечные разрывы в ДНК и гибель клеток. Гемтузумаб озогамицин используется как в монотерапии пациентов с CD-33-положительным ОМЛ, так и в сочетании с другими химиопрепаратами [Jen и др., 2018].

1.1.6.6 Цитотоксическая терапия: CPX-351

CPX-351 представляет собой липосомальную форму цитарабина и даунорубицина, стандартных химиотерапевтических препаратов, используемых при лечении ОМЛ. CPX-351 позволяет избежать метаболизма первого прохождения (метаболизм лекарственного препарата, при котором его концентрация, особенно при пероральном введении, значительно снижается до того, как оно достигнет системного кровообращения), улучшая фармакодинамику и фармакокинетику лекарств и потенциально приводя к большей эффективности [Alfayez и др., 2020]. Учитывая успех клинических испытаний, где показано повышение эффективности лечения и выживаемости пациентов, CPX-351 используется для лечения взрослых с недавно диагностированным ОМЛ [Alfayez и др., 2020; Lancet и др., 2014].

1.1.6.7 Транс-ретиноевая кислота и триоксид мышьяка в терапии острого промиелоцитарного лейкоза

Открытие противоопухолевого эффекта транс-ретиноевой кислоты, производной витамина А (ATRA), произвело прорыв в терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), особого подвида ОМЛ [Coombs, Tavakkoli, Tallman, 2015; Huang и др., 1988] ATRA относится к противоопухолевым препаратам, как системный ретиноид, индуктор дифференцировки.

Обнаружено, что ATRA способствует дифференцировке клеток ОПЛ, а ее сочетание с химиотерапией резко улучшило состояние пациентов и

повысило эффективность лечения у пациентов с ОПЛ [Coombs, Tavakkoli, Tallman, 2015; Cortes и др., 1994; Huang и др., 1988; Kadia и др., 2015b; Mandelli и др., 1997; Sanz и др., 2009; Soignet и др., 1997]. Еще одним большим достижением стало открытие противоопухолевой активности триоксида мышьяка в отношении ОПЛ [Lazo и др., 2003; Shen и др., 1997; Soignet и др., 1998]. В исследованиях показано, что комбинация ATRA и триоксида мышьяка при лечении пациентов из различных групп риска приводила к безрецидивной выживаемости более чем у 90% пациентов [Lo-Coco и др., 2013]. Эти результаты легли в основу создания нового способа лечения ОПЛ, основанного на терапевтическом действии ATRA и триоксида мышьяка без химиотерапии [Coombs, Tavakkoli, Tallman, 2015; Lo-Coco и др., 2013; Ma, Yang, 2015]. Также стоит отметить, что из-за более высокой вероятности ранней смерти при ОПЛ, лечение с помощью ATRA обычно начинают немедленно, не дожидаясь результатов генетического тестирования [Sanz и др., 2009].

1.2 МЛТ и его функции в организме

1.2.1 Биосинтез и метаболизм МЛТ в организме человека.

МЛТ впервые был выделен из бычьей шишковидной железы Шишковидная железа является главным секретирующим МЛТ органом, однако показано, что сетчатка, кишечник, кожа, тромбоциты и костный мозг также способны вырабатывать МЛТ [Claustrat, Leston, 2015].

Известно, что МЛТ синтезируется из нейромедиатора серотонина, предшественником которого является незаменимая аминокислота триптофан. Под воздействием ферментов триптофангидроксилазы и декарбоксилазы ароматических кислот, триптофан превращается в нейромедиатор серотонин, который при участии двух ферментов арилалкиламин-^ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы превращается в МЛТ (рис.1) [Salehi и др., 2019].

Рисунок 1. Биосинтез МЛТ в организме человека.

МЛТ не накапливается внутри шишковидной железы, а высвобождается по мере синтеза в кровь, исходя из этого, профиль гормонов плазмы точно отражает активность шишковидной железы [Amaral, Cipolla-Neto, 2018]. Благодаря амфифильной природе, МЛТ легко проходит через клеточные мембраны, достигая субклеточных компартментов [Claustrat, Leston, 2015; Reiter, 1991; Slominski и др., 2008].

На поверхности мембран многих клеток имеются рецепторы для МЛТ -MT1 и MT2, которые регулируют многие физиологические функции. Они являются членами семейства трансмембранных рецепторов, связанных с G-белками [Jockers и др., 2016, с. 20]. Рецепторы MT1 и MT2 человека состоят из 350 и 362 аминокислот соответственно, с молекулярной массой 39-40 кДа [Liu и др., 2016]. МТ1 и МТ2 влияют на активность протеинкиназы G посредством ингибирования аденилатной и гуанилиловой циклазы. Через МТ1 и МТ2 рецепторы происходит активация фосфолипазы С, которая приводит к увеличению уровней инозитолтрифосфата и 1,2-диацилглицерина [Ng и др., 2017].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ломовский Алексей Игоревич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Е. С. Цветкова. Значение мелатонина в регуляции метаболизма, пищевого поведения, сна и перспективы его применения при экзогенно -конституциональном ожирении / Е. С. Цветкова, Т. И. Романцова, М. Г. Полуэктов, Г. Е. Рунова, И. В. Глинкина, В. В. Фадеев // Ожирение и метаболизм. - 2021. - Т. 18. - № 2. - С. 112-124.

2. И. С. Джериева. Оценка плейотропных эффектов мелатонина при лечении инсомнии у мужчин с метаболическим синдромом, работающих посменно / И. С. Джериева, Н. И. Волкова // Доктор.Ру. - 2016. - Т. 7. - №2 124. - С. 67-72.

3. Adams C. J. Structure and Molecular Mechanism of ER Stress Signaling by the Unfolded Protein Response Signal Activator IRE1 / C. J. Adams, M. C. Kopp, N. Larburu, P. R. Nowak, M. M. U. Ali // Front Mol Biosci. - 2019. - Т. 6. - С. 11.

4. Akbarzadeh M. The potential therapeutic effect of melatonin on human ovarian cancer by inhibition of invasion and migration of cancer stem cells / M. Akbarzadeh, A. A. Movassaghpour, H. Ghanbari, M. Kheirandish, N. Fathi Maroufi, R. Rahbarghazi, M. Nouri, N. Samadi // Sci Rep. - 2017. - Т. 7. - № 1. - С. 17062.

5. Alfayez M. CPX-351 (vyxeos) in AML / M. Alfayez, H. Kantarjian, T. Kadia, F. Ravandi-Kashani, N. Daver // Leuk Lymphoma. - 2020. - Т. 61. - №2 2. - С. 288297.

6. Ali T. Melatonin prevents neuroinflammation and relieves depression by attenuating autophagy impairment through FOXO3a regulation / T. Ali, S. U. Rahman, Q. Hao, W. Li, Z. Liu, F. Ali Shah, I. Murtaza, Z. Zhang, X. Yang, G. Liu, S. Li // J Pineal Res. - 2020. - Т. 69. - № 2. - С. e12667.

7. Alonso-Gonzalez C. Melatonin enhances the apoptotic effects and modulates

the changes in gene expression induced by docetaxel in MCF7 human breast cancer

cells / C. Alonso-Gonzalez, J. Menendez-Menendez, A. Gonzalez-Gonzalez, A. Gonzalez, S. Cos, C. Martinez-Campa // Int J Oncol. - 2018. - T. 52. - № 2. -C. 560-570.

8. Alvarez-Artime A. Melatonin-Induced Cytoskeleton Reorganization Leads to Inhibition of Melanoma Cancer Cell Proliferation / A. Alvarez-Artime, R. Cernuda-Cernuda, N. Francisco Artime, V. Cepas, P. Gonzalez-Menendez, S. Fernadez-Vega, I. Quiros-Gonzalez, R. M. Sainz, J. C. Mayo // Int J Mol Sci. - 2020. - T. 21. - № 2.

9. Alvarez-Garcia V. Regulation of vascular endothelial growth factor by melatonin in human breast cancer cells / V. Alvarez-Garcia, A. Gonzalez, C. Alonso-Gonzalez, C. Martinez-Campa, S. Cos // J Pineal Res. - 2013. - T. 54. - № 4. -C. 373-80.

10. Amaral F. G. D. A brief review about melatonin, a pineal hormone / F. G. D. Amaral, J. Cipolla-Neto // Arch Endocrinol Metab. - 2018. - T. 62. - № 4. - C. 472479.

11. Anderson G. The effects of melatonin on signaling pathways and molecules involved in glioma: Melatonin and glioblastoma: pathophysiology and treatment / G. Anderson // Fundam Clin Pharmacol. - 2020. - T. 34. - № 2. - C. 189-191.

12. Appelbaum F. R. Age and acute myeloid leukemia / F. R. Appelbaum, H. Gundacker, D. R. Head, M. L. Slovak, C. L. Willman, J. E. Godwin, J. E. Anderson, S. H. Petersdorf // Blood. - 2006. - T. 107. - № 9. - C. 3481-5.

13. Arbiser J. L. Targeting the duality of cancer / J. L. Arbiser, M. Y. Bonner, L. C. Gilbert // NPJ Precis Oncol. - 2017. - T. 1.

14. Arendt J. Melatonin as a chronobiotic / J. Arendt, D. J. Skene // Sleep Med Rev. - 2005. - T. 9. - № 1. - C. 25-39.

15. Astin M. The diagnostic value of symptoms for colorectal cancer in primary care: a systematic review / M. Astin, T. Griffin, R. D. Neal, P. Rose, W. Hamilton // Br J Gen Pract. - 2011. - T. 61. - № 586. - C. e231-43.

16. Batista A. P. Melatonin effect on the ultrastructure of Ehrlich ascites tumor cells, lifetime and histopathology in Swiss mice / A. P. Batista, T. G. da Silva, A. A. Teixeira, P. L. de Medeiros, V. W. Teixeira, L. C. Alves, F. A. dos Santos // Life Sci. - 2013. - T. 93. - № 23. - C. 882-8.

17. Batista A. P. Ultrastructural aspects of melatonin cytotoxicity on Caco-2 cells in vitro / A. P. Batista, T. G. da Silva, A. A. Teixeira, P. L. de Medeiros, V. W. Teixeira, L. C. Alves, F. A. Dos Santos, E. C. Silva // Micron. - 2014. - T. 59. -C. 17-23.

18. Bazyar H. Consumption of melatonin supplement improves cardiovascular disease risk factors and anthropometric indices in type 2 diabetes mellitus patients: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial / H. Bazyar, A. Zare Javid, H. Bavi Behbahani, F. Moradi, B. Moradi Poode, P. Amiri // Trials. - 2021. - T. 22. -№ 1. - C. 231.

19. Bejarano I. Pro-oxidant effect of melatonin in tumour leucocytes: relation with its cytotoxic and pro-apoptotic effects / I. Bejarano, J. Espino, C. Barriga, R. J. Reiter, J. A. Pariente, A. B. Rodriguez // Basic Clin Pharmacol Toxicol. - 2011a. -T. 108. - № 1. - C. 14-20.

20. Bejarano I. Melatonin enhances hydrogen peroxide-induced apoptosis in human promyelocytic leukaemia HL-60 cells / I. Bejarano, J. Espino, A. M. Marchena, C. Barriga, S. D. Paredes, A. B. Rodriguez, J. A. Pariente // Mol Cell Biochem. - 2011b. - T. 353. - № 1-2. - C. 167-76.

21. Bejarano I. Melatonin induces mitochondrial-mediated apoptosis in human myeloid HL-60 cells / I. Bejarano, P. C. Redondo, J. Espino, J. A. Rosado, S. D.

Paredes, C. Barriga, R. J. Reiter, J. A. Pariente, A. B. Rodriguez // J Pineal Res. -2009. - T. 46. - № 4. - C. 392-400.

22. Block K. I. Designing a broad-spectrum integrative approach for cancer prevention and treatment / K. I. Block, C. Gyllenhaal, L. Lowe, A. Amedei, A. R. Amin, A. Amin, K. Aquilano, J. Arbiser, A. Arreola, A. Arzumanyan // Seminars in cancer biology. - Elsevier, 2015. - T. 35. - C. S276-S304.

23. Bloomfield C. D. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype / C. D. Bloomfield, D. Lawrence, J. C. Byrd, A. Carroll, M. J. Pettenati, R. Tantravahi, S. R. Patil, F. R. Davey, D. T. Berg, C. A. Schiffer, D. C. Arthur, R. J. Mayer // Cancer Res. - 1998. - T. 58. - № 18. - C. 4173-9.

24. Braakman I. Protein folding and modification in the mammalian endoplasmic reticulum / I. Braakman, N. J. Bulleid // Annual review of biochemistry. - 2011. -T. 80. - C. 71-99.

25. Bradbury D. A. Bcl-2 expression in acute myeloblastic leukaemia: relationship with autonomous growth and CD34 antigen expression / D. A. Bradbury, Y. M. Zhu, N. H. Russell // Leuk Lymphoma. - 1997. - T. 24. - № 3-4. - C. 221-8.

26. Brainard G. C. The influence of different light spectra on the suppression of pineal melatonin content in the Syrian hamster / G. C. Brainard, B. A. Richardson, T. S. King, R. J. Reiter // Brain Res. - 1984. - T. 294. - № 2. - C. 333-9.

27. Buyukavci M. Melatonin cytotoxicity in human leukemia cells: relation with its pro-oxidant effect / M. Buyukavci, O. Ozdemir, S. Buck, M. Stout, Y. Ravindranath, S. Savasan // Fundam Clin Pharmacol. - 2006. - T. 20. - № 1. -C. 73-9.

28. Calleja E. M. Differentiating agents in pediatric malignancies: all-trans-retinoic acid and arsenic in acute promyelocytic leukemia / E. M. Calleja, R. P. Warrell // Curr Oncol Rep. - 2000. - T. 2. - № 6. - C. 519-23.

29. Cang S. ABT-199 (venetoclax) and BCL-2 inhibitors in clinical development / S. Cang, C. Iragavarapu, J. Savooji, Y. Song, D. Liu // J Hematol Oncol. - 2015. -T. 8. - C. 129.

30. Caravella J. A. Structure-Based Design and Identification of FT-2102 (Olutasidenib), a Potent Mutant-Selective IDH1 Inhibitor / J. A. Caravella, J. Lin, R. B. Diebold, A. M. Campbell, A. Ericsson, G. Gustafson, Z. Wang, J. Castro, A. Clarke, D. Gotur, H. R. Josephine, M. Katz, M. Kershaw, L. Yao, A. V. Toms, K. J. Barr, C. J. Dinsmore, D. Walker, S. Ashwell, W. Lu // J Med Chem. - 2020. - T. 63.

- № 4. - C. 1612-1623.

31. Chen L. Melatonin increases human cervical cancer HeLa cells apoptosis induced by cisplatin via inhibition of JNK/Parkin/mitophagy axis / L. Chen, L. Liu, Y. Li, J. Gao // In Vitro Cell Dev Biol Anim. - 2018. - T. 54. - № 1. - C. 1-10.

32. Chen X. Melatonin inhibits tumorigenicity of glioblastoma stem-like cells via the AKT-EZH2-STAT3 signaling axis / X. Chen, A. Hao, X. Li, Z. Du, H. Li, H. Wang, H. Yang, Z. Fang // J Pineal Res. - 2016. - T. 61. - № 2. - C. 208-17.

33. Chikara S. Oxidative stress and dietary phytochemicals: Role in cancer chemoprevention and treatment / S. Chikara, L. D. Nagaprashantha, J. Singhal, D. Horne, S. Awasthi, S. S. Singhal // Cancer Lett. - 2018. - T. 413. - C. 122-134.

34. Cho S. Y. Sphingosine kinase 1 pathway is involved in melatonin-induced HIF-1alpha inactivation in hypoxic PC-3 prostate cancer cells / S. Y. Cho, H. J. Lee, S. J. Jeong, H. J. Lee, H. S. Kim, C. Y. Chen, E. O. Lee, S. H. Kim // J Pineal Res.

- 2011. - T. 51. - № 1. - C. 87-93.

35. Chou T. C. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors / T. C. Chou, P. Talalay // Adv Enzyme Regul. - 1984. - T. 22. - C. 27-55.

36. Chou T. C. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies / T. C. Chou // Pharmacol Rev. - 2006. - T. 58. - № 3. - C. 621-81.

37. Claustrat B. Melatonin: Physiological effects in humans / B. Claustrat, J. Leston // Neurochirurgie. - 2015. - T. 61. - № 2-3. - C. 77-84.

38. Coe H. Calcium binding chaperones of the endoplasmic reticulum / H. Coe, M. Michalak // Gen Physiol Biophys. - 2009. - T. 28. - № Spec No Focus. - C. F96-F103.

39. Coombs C. C. Acute promyelocytic leukemia: where did we start, where are we now, and the future / C. C. Coombs, M. Tavakkoli, M. S. Tallman // Blood Cancer J. - 2015. - T. 5. - C. e304.

40. Cortes J. E. All-trans retinoic acid followed by chemotherapy for salvage of refractory or relapsed acute promyelocytic leukemia / J. E. Cortes, H. Kantarjian, S. O'Brien, L. E. Robertson, C. Koller, C. Hirsh-Ginsberg, S. Stass, M. Keating, E. Estey // Cancer. - 1994. - T. 73. - № 12. - C. 2946-52.

41. Cos S. Melatonin modulates growth factor activity in MCF-7 human breast cancer cells / S. Cos, D. E. Blask // J Pineal Res. - 1994. - T. 17. - № 1. - C. 2532.

42. Cristofanon S. Intracellular prooxidant activity of melatonin induces a survival pathway involving NF-kappaB activation / S. Cristofanon, F. Uguccioni, C. Cerella, F. Radogna, M. Dicato, L. Ghibelli, M. Diederich // Ann N Y Acad Sci. -2009. - T. 1171. - C. 472-8.

43. Cutando A. Action of melatonin on squamous cell carcinoma and other tumors of the oral cavity (Review) / A. Cutando, A. Lopez-Valverde, D. E. Vicente J, J. L. Gimenez, I. A. Carcia, D. E. Diego RG // Oncol Lett. - 2014. - T. 7. - № 4.

- C. 923-926.

44. Darband S. G. Quercetin: A functional dietary flavonoid with potential chemo-preventive properties in colorectal cancer / S. G. Darband, M. Kaviani, B. Yousefi, S. Sadighparvar, F. G. Pakdel, J. A. Attari, I. Mohebbi, S. Naderi, M. Majidinia // J Cell Physiol. - 2018. - T. 233. - № 9. - C. 6544-6560.

45. Daver N. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence / N. Daver, R. F. Schlenk, N. H. Russell, M. J. Levis // Leukemia. -2019. - T. 33. - № 2. - C. 299-312.

46. De Kouchkovsky I. «Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update» / I. De Kouchkovsky, M. Abdul-Hay // Blood Cancer J. - 2016. - T. 6.

- № 7. - C. e441.

47. Deeks E. D. Venetoclax: First Global Approval / E. D. Deeks // Drugs. - 2016.

- T. 76. - № 9. - C. 979-87.

48. DeSantis C. E. Cancer treatment and survivorship statistics, 2014 / C. E. DeSantis, C. C. Lin, A. B. Mariotto, R. L. Siegel, K. D. Stein, J. L. Kramer, R. Alteri, A. S. Robbins, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2014. - T. 64. - № 4. - C. 252-71.

49. Dhillon S. Gilteritinib: First Global Approval / S. Dhillon // Drugs. - 2019. -T. 79. - № 3. - C. 331-339.

50. Dhillon S. Ivosidenib: First Global Approval / S. Dhillon // Drugs. - 2018. -T. 78. - № 14. - C. 1509-1516.

51. DiNardo C. D. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in

treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia / C. D. DiNardo, K.

Pratz, V. Pullarkat, B. A. Jonas, M. Arellano, P. S. Becker, O. Frankfurt, M.

81

Konopleva, A. H. Wei, H. M. Kantarjian, T. Xu, W. J. Hong, B. Chyla, J. Potluri, D. A. Pollyea, A. Letai // Blood. - 2019. - T. 133. - № 1. - C. 7-17.

52. Döhner H. Randomized, phase 2 trial of low-dose cytarabine with or without volasertib in AML patients not suitable for induction therapy / H. Döhner, M. Lübbert, W. Fiedler, L. Fouillard, A. Haaland, J. M. Brandwein, S. Lepretre, O. Reman, P. Turlure, O. G. Ottmann // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2014. - T. 124. - № 9. - C. 1426-1433.

53. Dohner H. Acute Myeloid Leukemia / H. Dohner, D. J. Weisdorf, C. D. Bloomfield // N Engl J Med. - 2015. - T. 373. - № 12. - C. 1136-52.

54. Dombret H. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts / H. Dombret, J. F. Seymour, A. Butrym, A. Wierzbowska, D. Selleslag, J. H. Jang, R. Kumar, J. Cavenagh, A. C. Schuh, A. Candoni, C. Recher, I. Sandhu, T. Bernal del Castillo, H. K. Al-Ali, G. Martinelli, J. Falantes, R. Noppeney, R. M. Stone, M. D. Minden, H. McIntyre, S. Songer, L. M. Lucy, C. L. Beach, H. Dohner // Blood. -2015. - T. 126. - № 3. - C. 291-9.

55. Fadeev R. Improved Anticancer Effect of Recombinant Protein izTRAIL Combined with Sorafenib and Peptide iRGD / R. Fadeev, A. Chekanov, M. Solovieva, O. Bezborodova, E. Nemtsova, N. Dolgikh, I. Fadeeva, A. Senotov, M. Kobyakova, Y. Evstratova, R. Yakubovskaya, V. Akatov // Int J Mol Sci. - 2019. -T. 20. - № 3.

56. Fan L. L. Melatonin and doxorubicin synergistically induce cell apoptosis in human hepatoma cell lines / L. L. Fan, G. P. Sun, W. Wei, Z. G. Wang, L. Ge, W. Z. Fu, H. Wang // World J Gastroenterol. - 2010. - T. 16. - № 12. - C. 1473-81.

57. Fan L. Melatonin reverses tunicamycin-induced endoplasmic reticulum stress

in human hepatocellular carcinoma cells and improves cytotoxic response to

doxorubicin by increasing CHOP and decreasing survivin / L. Fan, G. Sun, T. Ma,

82

F. Zhong, Y. Lei, X. Li, W. Wei // J Pineal Res. - 2013. - T. 55. - № 2. - C. 18494.

58. Fernández A. Melatonin and endoplasmic reticulum stress: relation to autophagy and apoptosis / A. Fernández, R. Ordóñez, R. J. Reiter, J. González-Gallego, J. L. Mauriz // Journal of pineal research. - 2015. - T. 59. - №2 3. - C. 292307.

59. Fernandez H. F. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia / H. F. Fernandez, Z. Sun, X. Yao, M. R. Litzow, S. M. Luger, E. M. Paietta, J. Racevskis, G. W. Dewald, R. P. Ketterling, J. M. Bennett, J. M. Rowe, H. M. Lazarus, M. S. Tallman // N Engl J Med. - 2009. - T. 361. - № 13. - C. 1249-59.

60. Fornas O. Antiproliferative effect and cell cycle modulation by melatonin on GH(3) cells / O. Fornas, M. E. Mato, S. M. Webb // Horm Res. - 2000. - T. 53. -№ 5. - C. 251-5.

61. Franco D. G. Mitochondria transcription factor a: A putative target for the effect of melatonin on U87MG malignant glioma cell line / D. G. Franco, I. F. Moretti, S. K. Marie // Molecules. - 2018. - T. 23. - № 5. - C. 1129.

62. Freireich E. J. The leukemias: a half-century of discovery / E. J. Freireich, P. H. Wiernik, D. P. Steensma // J Clin Oncol. - 2014. - T. 32. - № 31. - C. 3463-9.

63. Galano A. On the free radical scavenging activities of melatonin's metabolites, AFMK and AMK / A. Galano, D. X. Tan, R. J. Reiter // J Pineal Res. -2013. - T. 54. - № 3. - C. 245-57.

64. Gao C. Incidence and risk of hematologic toxicities with hypomethylating agents in the treatment of myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukopenia: A systematic review and meta-analysis / C. Gao, J. Wang, Y. Li, H. Zhao, R. Li, L. Hou, Y. Zhang, S. Tian, H. Liang, C. Wang, X. Chen, J. Wang // Medicine (Baltimore). - 2018. - T. 97. - № 34. - C. e11860.

65. Gao Y. Melatonin synergizes the chemotherapeutic effect of 5-fluorouracil in colon cancer by suppressing PI3K/AKT and NF-kappaB/iNOS signaling pathways / Y. Gao, X. Xiao, C. Zhang, W. Yu, W. Guo, Z. Zhang, Z. Li, X. Feng, J. Hao, K. Zhang, B. Xiao, M. Chen, W. Huang, S. Xiong, X. Wu, W. Deng // J Pineal Res. -2017. - T. 62. - № 2.

66. Giorgi C. Ca2+ signaling, mitochondria and cell death / C. Giorgi, A. Romagnoli, P. Pinton, R. Rizzuto // Curr Mol Med. - 2008. - T. 8. - № 2. - C. 11930.

67. Girish K. S. Melatonin elevates apoptosis in human platelets via ROS mediated mitochondrial damage / K. S. Girish, M. Paul, R. M. Thushara, M. Hemshekhar, M. Shanmuga Sundaram, K. S. Rangappa, K. Kemparaju // Biochem Biophys Res Commun. - 2013. - T. 438. - № 1. - C. 198-204.

68. Gitto E. Individual and synergistic antioxidative actions of melatonin: studies with vitamin E, vitamin C, glutathione and desferrioxamine (desferoxamine) in rat liver homogenates / E. Gitto, D. X. Tan, R. J. Reiter, M. Karbownik, L. C. Manchester, S. Cuzzocrea, F. Fulia, I. Barberi // J Pharm Pharmacol. - 2001. - T. 53. - № 10. - C. 1393-401.

69. Global Burden of Disease Cancer C. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study / C. Global Burden of Disease Cancer, C. Fitzmaurice, D. Abate, N. Abbasi, H. Abbastabar, F. Abd-Allah, O. Abdel-Rahman, A. Abdelalim, A. Abdoli, I. Abdollahpour, A. S. M. Abdulle, C. J. L. Murray h gp. // JAMA Oncol. - 2019. - T. 5. - № 12. - C. 1749-1768.

70. Godwin C. D. Gemtuzumab ozogamicin in acute myeloid leukemia / C. D. Godwin, R. P. Gale, R. B. Walter // Leukemia. - 2017. - T. 31. - № 9. - C. 18551868.

71. Goncalves Ndo N. Molecular markers of angiogenesis and metastasis in lines of oral carcinoma after treatment with melatonin / N. Goncalves Ndo, R. V. Rodrigues, B. V. Jardim-Perassi, M. G. Moschetta, J. R. Lopes, J. Colombo, D. A. Zuccari // Anticancer Agents Med Chem. - 2014. - T. 14. - № 9. - C. 1302-11.

72. Guerra V. A. Venetoclax-based therapies for acute myeloid leukemia / V. A. Guerra, C. DiNardo, M. Konopleva // Best Pract Res Clin Haematol. - 2019. - T. 32. - № 2. - C. 145-153.

73. Gupta R. K. Oxidative stress and antioxidants in disease and cancer: a review / R. K. Gupta, A. K. Patel, N. Shah, A. K. Chaudhary, U. K. Jha, U. C. Yadav, P. K. Gupta, U. Pakuwal // Asian Pac J Cancer Prev. - 2014. - T. 15. - № 11. - C. 44059.

74. He F. Melatonin- and Ferulic Acid-Based HDAC6 Selective Inhibitors Exhibit Pronounced Immunomodulatory Effects In Vitro and Neuroprotective Effects in a Pharmacological Alzheimer's Disease Mouse Model / F. He, C. J. Chou, M. Scheiner, E. Poeta, N. Yuan Chen, S. Gunesch, M. Hoffmann, C. Sotriffer, B. Monti, T. Maurice, M. Decker // J Med Chem. - 2021. - T. 64. - № 7. - C. 37943812.

75. Hevia D. Melatonin Decreases Glucose Metabolism in Prostate Cancer Cells: A (13)C Stable Isotope-Resolved Metabolomic Study / D. Hevia, P. Gonzalez-Menendez, M. Fernandez-Fernandez, S. Cueto, P. Rodriguez-Gonzalez, J. I. Garcia-Alonso, J. C. Mayo, R. M. Sainz // Int J Mol Sci. - 2017. - T. 18. - № 8.

76. Hoy S. M. Glasdegib: First Global Approval / S. M. Hoy // Drugs. - 2019. -T. 79. - № 2. - C. 207-213.

77. Huang M. E. Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia / M. E. Huang, Y. C. Ye, S. R. Chen, J. R. Chai, J. X. Lu, L. Zhoa, L. J. Gu, Z. Y. Wang // Blood. - 1988. - T. 72. - № 2. - C. 567-72.

78. Huang S. H. Melatonin decreases TLR3-mediated inflammatory factor expression via inhibition of NF-kappa B activation in respiratory syncytial virus-infected RAW264.7 macrophages / S. H. Huang, X. J. Cao, W. Wei // J Pineal Res. - 2008. - T. 45. - № 1. - C. 93-100.

79. Inarrea P. Melatonin and steroid hormones activate intermembrane Cu,Zn-superoxide dismutase by means of mitochondrial cytochrome P450 / P. Inarrea, A. Casanova, M. A. Alava, M. Iturralde, E. Cadenas // Free Radic Biol Med. - 2011. -T. 50. - № 11. - C. 1575-81.

80. Iurlaro R. Cell death induced by endoplasmic reticulum stress / R. Iurlaro, C. Muñoz-Pinedo // The FEBS journal. - 2016. - T. 283. - № 14. - C. 2640-2652.

81. Jan R. Understanding Apoptosis and Apoptotic Pathways Targeted Cancer Therapeutics / R. Jan, G. E. Chaudhry // Adv Pharm Bull. - 2019. - T. 9. - № 2. -C. 205-218.

82. Jemal A. Cancer statistics, 2007 / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward, T. Murray, J. Xu, M. J. Thun // CA Cancer J Clin. - 2007. - T. 57. - № 1. - C. 43-66.

83. Jen E. Y. FDA Approval: Gemtuzumab Ozogamicin for the Treatment of Adults with Newly Diagnosed CD33-Positive Acute Myeloid Leukemia / E. Y. Jen,

C. W. Ko, J. E. Lee, P. L. Del Valle, A. Aydanian, C. Jewell, K. J. Norsworthy, D. Przepiorka, L. Nie, J. Liu, C. M. Sheth, M. Shapiro, A. T. Farrell, R. Pazdur // Clin Cancer Res. - 2018. - T. 24. - № 14. - C. 3242-3246.

84. Jockers R. Update on melatonin receptors: IUPHAR Review 20 / R. Jockers, P. Delagrange, M. L. Dubocovich, R. P. Markus, N. Renault, G. Tosini, E. Cecon,

D. P. Zlotos // Br J Pharmacol. - 2016. - T. 173. - № 18. - C. 2702-25.

85. Juliusson G. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry / G. Juliusson, P.

Antunovic, A. Derolf, S. Lehmann, L. Mollgard, D. Stockelberg, U. Tidefelt, A. Wahlin, M. Hoglund // Blood. - 2009. - T. 113. - № 18. - C. 4179-87.

86. Kabel A. M. Free radicals and antioxidants: role of enzymes and nutrition / A. M. Kabel // World Journal of Nutrition and Health. - 2014. - T. 2. - № 3. - C. 3538.

87. Kadia T. M. Progress in acute myeloid leukemia / T. M. Kadia, F. Ravandi, S. O'Brien, J. Cortes, H. M. Kantarjian // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2015a.

- T. 15. - № 3. - C. 139-51.

88. Kadia T. M. Progress in acute myeloid leukemia / T. M. Kadia, F. Ravandi, S. O'Brien, J. Cortes, H. M. Kantarjian // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2015b.

- T. 15. - № 3. - C. 139-51.

89. Kampen K. R. The discovery and early understanding of leukemia / K. R. Kampen // Leuk Res. - 2012. - T. 36. - № 1. - C. 6-13.

90. Kantarjian H. M. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia / H. M. Kantarjian, X. G. Thomas, A. Dmoszynska, A. Wierzbowska, G. Mazur, J. Mayer, J. P. Gau, W. C. Chou, R. Buckstein, J. Cermak, C. Y. Kuo, A. Oriol, F. Ravandi, S. Faderl, J. Delaunay, D. Lysak, M. Minden, C. Arthur // J Clin Oncol. - 2012. - T. 30. - № 21. - C. 2670-7.

91. Kantarjian H. Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome: predictive prognostic models for outcome / H. Kantarjian, S. O'Brien, J. Cortes, F. Giles, S. Faderl, E. Jabbour, G. Garcia-Manero, W. Wierda, S. Pierce, J. Shan, E. Estey // Cancer. - 2006. - T. 106. - № 5. - C. 1090-8.

92. Karaaslan C. Antioxidant properties of melatonin and its potential action in diseases / C. Karaaslan, S. Suzen // Curr Top Med Chem. - 2015. - T. 15. - № 9. -C. 894-903.

93. Kim E. S. Enasidenib: First Global Approval / E. S. Kim // Drugs. - 2017a. -T. 77. - № 15. - C. 1705-1711.

94. Kim E. S. Midostaurin: First Global Approval / E. S. Kim // Drugs. - 2017b. - T. 77. - № 11. - C. 1251-1259.

95. Konopleva M. Efficacy and Biological Correlates of Response in a Phase II Study of Venetoclax Monotherapy in Patients with Acute Myelogenous Leukemia / M. Konopleva, D. A. Pollyea, J. Potluri, B. Chyla, L. Hogdal, T. Busman, E. McKeegan, A. H. Salem, M. Zhu, J. L. Ricker, W. Blum, C. D. DiNardo, T. Kadia, M. Dunbar, R. Kirby, N. Falotico, J. Leverson, R. Humerickhouse, M. Mabry, R. Stone, H. Kantarjian, A. Letai // Cancer Discov. - 2016. - T. 6. - № 10. - C. 11061117.

96. Koreth J. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials / J. Koreth, R. Schlenk, K. J. Kopecky, S. Honda, J. Sierra, B. J. Djulbegovic, M. Wadleigh, D. J. DeAngelo, R. M. Stone, H. Sakamaki, F. R. Appelbaum, H. Dohner, J. H. Antin, R. J. Soiffer, C. Cutler // JAMA. - 2009. - T. 301. - № 22. -C. 2349-61.

97. Kosakowska-Cholody T. HKH40A downregulates GRP78/BiP expression in cancer cells / T. Kosakowska-Cholody, J. Lin, S. M. Srideshikan, L. Scheffer, N. I. Tarasova, J. K. Acharya // Cell Death Dis. - 2014. - T. 5. - № 5. - C. e1240.

98. Kowaltowski A. J. Ca2+-stimulated mitochondrial reactive oxygen species generation and permeability transition are inhibited by dibucaine or Mg2+ / A. J. Kowaltowski, E. S. Naia-da-Silva, R. F. Castilho, A. E. Vercesi // Archives of biochemistry and biophysics. - 1998. - T. 359. - № 1. - C. 77-81.

99. Kruman I. Calcium and reactive oxygen species mediate staurosporine-induced mitochondrial dysfunction and apoptosis in PC12 cells / I. Kruman, Q. Guo, M. P. Mattson // Journal of neuroscience research. - 1998. - T. 51. - №2 3. - C. 293308.

100. Kryl'skii E. D. Transcriptional Regulation of Antioxidant Enzymes Activity and Modulation of Oxidative Stress by Melatonin in Rats Under Cerebral Ischemia / Reperfusion Conditions / E. D. Kryl'skii, T. N. Popova, O. A. Safonova, A. O. Stolyarova, G. A. Razuvaev, M. A. P. de Carvalho // Neuroscience. - 2019. - T. 406.

- C. 653-666.

101. Kuznetsov G. Demonstration of a calcium requirement for secretory protein processing and export. Differential effects of calcium and dithiothreitol / G. Kuznetsov, M. A. Brostrom, C. O. Brostrom // Journal of Biological Chemistry. -1992. - T. 267. - № 6. - C. 3932-3939.

102. Lancet J. E. Phase 2 trial of CPX-351, a fixed 5:1 molar ratio of cytarabine/daunorubicin, vs cytarabine/daunorubicin in older adults with untreated AML / J. E. Lancet, J. E. Cortes, D. E. Hogge, M. S. Tallman, T. J. Kovacsovics, L. E. Damon, R. Komrokji, S. R. Solomon, J. E. Kolitz, M. Cooper, A. M. Yeager, A. C. Louie, E. J. Feldman // Blood. - 2014. - T. 123. - № 21. - C. 3239-46.

103. Lanoix D. Melatonin: the smart killer: the human trophoblast as a model / D. Lanoix, A. A. Lacasse, R. J. Reiter, C. Vaillancourt // Mol Cell Endocrinol. - 2012.

- T. 348. - № 1. - C. 1-11.

104. Laothong U. Melatonin induces apoptosis in cholangiocarcinoma cell lines by activating the reactive oxygen species-mediated mitochondrial pathway / U. Laothong, Y. Hiraku, S. Oikawa, K. Intuyod, M. Murata, S. Pinlaor // Oncol Rep. -2015. - T. 33. - № 3. - C. 1443-9.

105. Lavogina D. Revisiting the Resazurin-Based Sensing of Cellular Viability: Widening the Application Horizon / D. Lavogina, H. Lust, M. J. Tahk, T. Laasfeld,

89

H. Vellama, N. Nasirova, M. Vardja, K. L. Eskla, A. Salumets, A. Rinken, J. Jaal // Biosensors (Basel). - 2022. - T. 12. - № 4.

106. Lazo G. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of patients with acute promyelocytic leukemia: the M. D. Anderson experience / G. Lazo, H. Kantarjian, E. Estey, D. Thomas, S. O'Brien, J. Cortes // Cancer. - 2003. - T. 97. -№ 9. - C. 2218-24.

107. Lee E. Emerging roles of protein disulfide isomerase in cancer / E. Lee, D. H. Lee // BMB Rep. - 2017. - T. 50. - № 8. - C. 401-410.

108. Lee J. H. Melatonin Promotes Apoptosis of Oxaliplatin-resistant Colorectal Cancer Cells Through Inhibition of Cellular Prion Protein / J. H. Lee, Y. M. Yoon, Y. S. Han, C. W. Yun, S. H. Lee // Anticancer Res. - 2018. - T. 38. - № 4. -C. 1993-2000.

109. Lee K. IRE1-mediated unconventional mRNA splicing and S2P-mediated ATF6 cleavage merge to regulate XBP1 in signaling the unfolded protein response / K. Lee, W. Tirasophon, X. Shen, M. Michalak, R. Prywes, T. Okada, H. Yoshida, K. Mori, R. J. Kaufman // Genes & development. - 2002. - T. 16. - № 4. - C. 452466.

110. Lewy T. G. BiP: Master Regulator of the Unfolded Protein Response and Crucial Factor in Flavivirus Biology / T. G. Lewy, J. M. Grabowski, M. E. Bloom // Yale J Biol Med. - 2017. - T. 90. - № 2. - C. 291-300.

111. Li G. Role of ERO1 -alpha-mediated stimulation of inositol 1,4,5-triphosphate receptor activity in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis / G. Li, M. Mongillo, K. T. Chin, H. Harding, D. Ron, A. R. Marks, I. Tabas // J Cell Biol. -2009. - T. 186. - № 6. - C. 783-92.

112. Li W. Melatonin treatment induces apoptosis through regulating the nuclear factor-kappaB and mitogen-activated protein kinase signaling pathways in human

gastric cancer SGC7901 cells / W. Li, Z. Wang, Y. Chen, K. Wang, T. Lu, F. Ying, M. Fan, Z. Li, J. Wu // Oncol Lett. - 2017. - T. 13. - № 4. - C. 2737-2744.

113. Liberti M. V. The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells? / M. V. Liberti, J. W. Locasale // Trends Biochem Sci. - 2016. - T. 41. - № 3. - C. 211218.

114. Lima Mota A. de. Melatonin modifies tumor hypoxia and metabolism by inhibiting HIF-1a and energy metabolic pathway in the in vitro and in vivo models of breast cancer / A. de Lima Mota, B. V. Jardim-Perassi, T. B. de Castro, J. Colombo, N. M. Sonehara, V. K. G. Nishiyama, V. A. G. Pierri, D. A. P. de Campos Zuccari // Melatonin research. - 2019. - T. 2. - № 4. - C. 83-98.

115. Lin P. H. Melatonin activates cell death programs for the suppression of uterine leiomyoma cell proliferation / P. H. Lin, Y. T. Tung, H. Y. Chen, Y. F. Chiang, H. C. Hong, K. C. Huang, S. P. Hsu, T. C. Huang, S. M. Hsia // J Pineal Res. - 2020. - T. 68. - № 1. - C. e12620.

116. Lissoni P. Endocrine and immune effects of melatonin therapy in metastatic cancer patients / P. Lissoni, S. Barni, S. Crispino, G. Tancini, F. Fraschini // European Journal of Cancer and Clinical Oncology. - 1989. - T. 25. - № 5. -C. 789-795.

117. Liu J. MT1 and MT2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective / J. Liu, S. J. Clough, A. J. Hutchinson, E. B. Adamah-Biassi, M. Popovska-Gorevski, M. L. Dubocovich // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2016. - T. 56. - C. 361-83.

118. Liu L. Melatonin Inhibits the Proliferation of Human MG-63 Osteosarcoma Cells via Downregulation of Cyclins and CDKs / L. Liu, Y. Pan, D. Chen, X. LI, Y. Liu, X. PU, Z. LI // Journal of China Medical University. - 2017. - C. 131-135.

119. Liu L. Melatonin inhibits the proliferation of human osteosarcoma cell line MG-63 / L. Liu, Y. Xu, R. J. Reiter // Bone. - 2013. - T. 55. - № 2. - C. 432-8.

120. Lo-Coco F. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia / F. Lo-Coco, G. Avvisati, M. Vignetti, C. Thiede, S. M. Orlando, S. Iacobelli, F. Ferrara, P. Fazi, L. Cicconi, E. Di Bona, G. Specchia, L. Study Alliance h gp. // N Engl J Med. - 2013. - T. 369. - № 2. - C. 111-21.

121. Lu J. J. Melatonin inhibits AP-2beta/hTERT, NF-kappaB/COX-2 and Akt/ERK and activates caspase/Cyto C signaling to enhance the antitumor activity of berberine in lung cancer cells / J. J. Lu, L. Fu, Z. Tang, C. Zhang, L. Qin, J. Wang, Z. Yu, D. Shi, X. Xiao, F. Xie, W. Huang, W. Deng // Oncotarget. - 2016. - T. 7. -№ 3. - C. 2985-3001.

122. Luo J. Effect of melatonin on T/B cell activation and immune regulation in pinealectomy mice / J. Luo, Z. Zhang, H. Sun, J. Song, X. Chen, J. Huang, X. Lin, R. Zhou // Life Sci. - 2020. - T. 242. - C. 117191.

123. Lynch H. J. Light intensity and the control of melatonin secretion in rats / H. J. Lynch, R. W. Rivest, P. M. Ronsheim, R. J. Wurtman // Neuroendocrinology. -1981. - T. 33. - № 3. - C. 181-5.

124. Ma H. Insights into the All-trans-Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Combination Treatment for Acute Promyelocytic Leukemia: A Meta-Analysis / H. Ma, J. Yang // Acta Haematol. - 2015. - T. 134. - № 2. - C. 101-8.

125. Ma Z. Histone deacetylase 9 downregulation decreases tumor growth and promotes apoptosis in non-small cell lung cancer after melatonin treatment / Z. Ma, D. Liu, S. Di, Z. Zhang, W. Li, J. Zhang, L. Xu, K. Guo, Y. Zhu, X. Li, J. Han, X. Yan // J Pineal Res. - 2019. - T. 67. - № 2. - C. e12587.

126. Maciel E. N. Oxidative stress in Ca2+-induced membrane permeability transition in brain mitochondria / E. N. Maciel, A. E. Vercesi, R. F. Castilho // Journal of neurochemistry. - 2001. - T. 79. - № 6. - C. 1237-1245.

127. Maitra S. Melatonin and its anti-glioma functions: A comprehensive review / S. Maitra, D. Bhattacharya, S. Das, S. Bhattacharya // Reviews in the neurosciences.

- 2019. - T. 30. - № 5. - C. 527-541.

128. Malik P. Decitabine in the treatment of acute myeloid leukemia in elderly patients / P. Malik, A. F. Cashen // Cancer management and research. - 2014. - T. 6.

- C. 53.

129. Mandelli F. Molecular remission in PML/RAR alpha-positive acute promyelocytic leukemia by combined all-trans retinoic acid and idarubicin (AIDA) therapy. Gruppo Italiano-Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto and Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Groups /

F. Mandelli, D. Diverio, G. Avvisati, A. Luciano, T. Barbui, C. Bernasconi, G. Broccia, R. Cerri, M. Falda, G. Fioritoni, F. Leoni, V. Liso, M. C. Petti, F. Rodeghiero, G. Saglio, M. L. Vegna, G. Visani, U. Jehn, R. Willemze, P. Muus, P.

G. Pelicci, A. Biondi, F. Lo Coco // Blood. - 1997. - T. 90. - № 3. - C. 1014-21.

130. Marcucci G. Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications / G. Marcucci, T. Haferlach, H. Dohner // J Clin Oncol.

- 2011. - T. 29. - № 5. - C. 475-86.

131. Marcucci G. IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study / G. Marcucci, K. Maharry, Y. Z. Wu, M. D. Radmacher, K. Mrozek, D. Margeson, K. B. Holland, S. P. Whitman, H. Becker, S. Schwind, K.

H. Metzeler, B. L. Powell, T. H. Carter, J. E. Kolitz, M. Wetzler, A. J. Carroll, M. R. Baer, M. A. Caligiuri, R. A. Larson, C. D. Bloomfield // J Clin Oncol. - 2010. -T. 28. - № 14. - C. 2348-55.

132. Margheri M. Combined effects of melatonin and all-trans retinoic acid and somatostatin on breast cancer cell proliferation and death: molecular basis for the anticancer effect of these molecules / M. Margheri, N. Pacini, A. Tani, D. Nosi, R.

Squecco, A. Dama, E. Masala, F. Francini, S. Zecchi-Orlandini, L. Formigli // Eur J Pharmacol. - 2012. - T. 681. - № 1-3. - C. 34-43.

133. Martin V. Involvement of autophagy in melatonin-induced cytotoxicity in glioma-initiating cells / V. Martin, A. M. Sanchez-Sanchez, N. Puente-Moncada, M. Gomez-Lobo, M. A. Alvarez-Vega, I. Antolin, C. Rodriguez // J Pineal Res. - 2014.

- T. 57. - № 3. - C. 308-16.

134. Martinis P. Interactions of melatonin with mammalian mitochondria. Reducer of energy capacity and amplifier of permeability transition / P. Martinis, L. Zago, M. Maritati, V. Battaglia, S. Grancara, V. Rizzoli, E. Agostinelli, M. Bragadin, A. Toninello // Amino Acids. - 2012. - T. 42. - № 5. - C. 1827-37.

135. Martin-Renedo J. Melatonin induces cell cycle arrest and apoptosis in hepatocarcinoma HepG2 cell line / J. Martin-Renedo, J. L. Mauriz, F. Jorquera, O. Ruiz-Andres, P. Gonzalez, J. Gonzalez-Gallego // J Pineal Res. - 2008. - T. 45. -№ 4. - C. 532-40.

136. Matthews J. P. Patterns of failure with increasing intensification of induction chemotherapy for acute myeloid leukaemia / J. P. Matthews, J. F. Bishop, G. A. Young, S. K. Juneja, R. M. Lowenthal, O. M. Garson, R. G. Cobcroft, A. J. Dodds, A. Enno, E. A. Gillett, R. P. Hermann, D. E. Joshua, D. D. Ma, J. Szer, K. M. Taylor, M. Wolf, K. F. Bradstock, G. Australian Leukemia Study // Br J Haematol. - 2001.

- T. 113. - № 3. - C. 727-36.

137. Mayo J. C. IGFBP3 and MAPK/ERK signaling mediates melatonin-induced antitumor activity in prostate cancer / J. C. Mayo, D. Hevia, I. Quiros-Gonzalez, A. Rodriguez-Garcia, P. Gonzalez-Menendez, V. Cepas, I. Gonzalez-Pola, R. M. Sainz // J Pineal Res. - 2017. - T. 62. - № 1.

138. Mayo J. C. Melatonin regulation of antioxidant enzyme gene expression / J. C. Mayo, R. M. Sainz, I. Antoli, F. Herrera, V. Martin, C. Rodriguez // Cell Mol Life Sci. - 2002. - T. 59. - № 10. - C. 1706-13.

139. Mediavilla M. D. Melatonin increases p53 and p21WAF1 expression in MCF-7 human breast cancer cells in vitro / M. D. Mediavilla, S. Cos, E. J. Sanchez-Barcelo // Life Sci. - 1999. - T. 65. - № 4. - C. 415-20.

140. Mendes C. The effects of melatonin daily supplementation to aged rats on the ability to withstand cold, thermoregulation and body weight / C. Mendes, G. Gomes, L. T. Belpiede, D. do Carmo Buonfiglio, L. C. Motta-Teixeira, F. G. Amaral, J. Cipolla-Neto // Life Sci. - 2021. - T. 265. - C. 118769.

141. Meyers J. Medicare fee-for-service enrollees with primary acute myeloid leukemia: an analysis of treatment patterns, survival, and healthcare resource utilization and costs / J. Meyers, Y. Yu, J. A. Kaye, K. L. Davis // Appl Health Econ Health Policy. - 2013. - T. 11. - № 3. - C. 275-86.

142. Mittler R. ROS signaling: the new wave? / R. Mittler, S. Vanderauwera, N. Suzuki, G. Miller, V. B. Tognetti, K. Vandepoele, M. Gollery, V. Shulaev, F. Van Breusegem // Trends Plant Sci. - 2011. - T. 16. - № 6. - C. 300-9.

143. Montalban-Bravo G. The role of IDH mutations in acute myeloid leukemia / G. Montalban-Bravo, C. D. DiNardo // Future Oncol. - 2018. - T. 14. - № 10. -C. 979-993.

144. Mortezaee K. Modulation of apoptosis by melatonin for improving cancer treatment efficiency: An updated review / K. Mortezaee, M. Najafi, B. Farhood, A. Ahmadi, Y. Potes, D. Shabeeb, A. E. Musa // Life Sci. - 2019. - T. 228. - C. 228241.

145. Neamati F. The effects of melatonin on signaling pathways and molecules involved in glioma / F. Neamati, Z. Asemi // Fundam Clin Pharmacol. - 2020. -T. 34. - № 2. - C. 192-199.

146. Ng K. Y. Melatonin receptors: distribution in mammalian brain and their respective putative functions / K. Y. Ng, M. K. Leong, H. Liang, G. Paxinos // Brain Struct Funct. - 2017. - T. 222. - № 7. - C. 2921-2939.

147. Nishi R. Combination of guanine arabinoside and Bcl-2 inhibitor YC137 overcomes the cytarabine resistance in HL-60 leukemia cell line / R. Nishi, T. Yamauchi, E. Negoro, H. Takemura, T. Ueda // Cancer Sci. - 2013. - T. 104. - № 4. - C. 502-7.

148. Nishitoh H. CHOP is a multifunctional transcription factor in the ER stress response / H. Nishitoh // J Biochem. - 2012. - T. 151. - № 3. - C. 217-9.

149. Osseni R. A. Evidence of prooxidant and antioxidant action of melatonin on human liver cell line HepG2 / R. A. Osseni, P. Rat, A. Bogdan, J. M. Warnet, Y. Touitou // Life Sci. - 2000. - T. 68. - № 4. - C. 387-99.

150. Othus M. Declining rates of treatment-related mortality in patients with newly diagnosed AML given «intense» induction regimens: a report from SWOG and MD Anderson / M. Othus, H. Kantarjian, S. Petersdorf, F. Ravandi, J. Godwin, J. Cortes, S. Pierce, H. Erba, S. Faderl, F. R. Appelbaum, E. Estey // Leukemia. - 2014. -T. 28. - № 2. - C. 289-92.

151. Pan M.-Y. Prodigiosin activates endoplasmic reticulum stress cell death pathway in human breast carcinoma cell lines / M.-Y. Pan, Y.-C. Shen, C.-H. Lu, S.-Y. Yang, T.-F. Ho, Y.-T. Peng, C.-C. Chang // Toxicology and applied pharmacology. - 2012. - T. 265. - № 3. - C. 325-334.

152. Pandi-Perumal S. R. Melatonin: Nature's most versatile biological signal? / S. R. Pandi-Perumal, V. Srinivasan, G. J. Maestroni, D. P. Cardinali, B. Poeggeler, R. Hardeland // FEBS J. - 2006. - T. 273. - № 13. - C. 2813-38.

153. Pariente R. Melatonin sensitizes human cervical cancer HeLa cells to cisplatin-induced cytotoxicity and apoptosis: effects on oxidative stress and DNA

fragmentation / R. Pariente, J. A. Pariente, A. B. Rodriguez, J. Espino // J Pineal Res. - 2016. - T. 60. - № 1. - C. 55-64.

154. Paroni R. Antitumour activity of melatonin in a mouse model of human prostate cancer: relationship with hypoxia signalling / R. Paroni, L. Terraneo, F. Bonomini, E. Finati, E. Virgili, P. Bianciardi, G. Favero, F. Fraschini, R. J. Reiter, R. Rezzani, M. Samaja // J Pineal Res. - 2014. - T. 57. - № 1. - C. 43-52.

155. Pelcovits A. Acute Myeloid Leukemia: A Review / A. Pelcovits, R. Niroula // R I Med J (2013). - 2020. - T. 103. - № 3. - C. 38-40.

156. Perri E. R. The Unfolded Protein Response and the Role of Protein Disulfide Isomerase in Neurodegeneration / E. R. Perri, C. J. Thomas, S. Parakh, D. M. Spencer, J. D. Atkin // Front Cell Dev Biol. - 2015. - T. 3. - C. 80.

157. Pinton P. Calcium and apoptosis: ER-mitochondria Ca2+ transfer in the control of apoptosis / P. Pinton, C. Giorgi, R. Siviero, E. Zecchini, R. Rizzuto // Oncogene. - 2008. - T. 27. - № 50. - C. 6407-6418.

158. Plaimee P. Melatonin potentiates cisplatin-induced apoptosis and cell cycle arrest in human lung adenocarcinoma cells / P. Plaimee, N. Weerapreeyakul, S. Barusrux, N. P. Johns // Cell Prolif. - 2015. - T. 48. - № 1. - C. 67-77.

159. Pourhanifeh M. H. Potential use of melatonin in skin cancer treatment: A review of current biological evidence / M. H. Pourhanifeh, M. Mahdavinia, R. J. Reiter, Z. Asemi // J Cell Physiol. - 2019. - T. 234. - № 8. - C. 12142-12148.

160. Pourhanifeh M. H. Melatonin and gastrointestinal cancers: Current evidence based on underlying signaling pathways / M. H. Pourhanifeh, S. Mehrzadi, M. Kamali, A. Hosseinzadeh // Eur J Pharmacol. - 2020. - T. 886. - C. 173471.

161. Purushothaman A. Hydroxyl radical scavenging activity of melatonin and its related indolamines / A. Purushothaman, A. A. Sheeja, D. Janardanan // Free Radic Res. - 2020. - T. 54. - № 5. - C. 373-383.

162. Radogna F. Neuroprotection by melatonin on astrocytoma cell death / F. Radogna, S. Nuccitelli, F. Mengoni, L. Ghibelli // Ann N Y Acad Sci. - 2009. -T. 1171. - C. 509-13.

163. Ram P. T. Involvement of the mt1 melatonin receptor in human breast cancer / P. T. Ram, J. Dai, L. Yuan, C. Dong, T. L. Kiefer, L. Lai, S. M. Hill // Cancer Lett. - 2002. - T. 179. - № 2. - C. 141-50.

164. Reiter R. J. Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers / R. J. Reiter, J. C. Mayo, D. X. Tan, R. M. Sainz, M. Alatorre-Jimenez, L. Qin // J Pineal Res. - 2016. - T. 61. - № 3. - C. 253-78.

165. Reiter R. J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions / R. J. Reiter // Endocr Rev. - 1991. - T. 12. - № 2. -C. 151-80.

166. Reiter R. J. Inhibition of mitochondrial pyruvate dehydrogenase kinase: a proposed mechanism by which melatonin causes cancer cells to overcome cytosolic glycolysis, reduce tumor biomass and reverse insensitivity to chemotherapy / R. J. Reiter, R. Sharma, Q. Ma, S. Rosales-Corral, D. Acuna-Castroviejo, G. Escames // Melatonin research. - 2019. - T. 2. - № 3. - C. 105-119.

167. Reiter R. J. The melatonin message: duration versus coincidence hypotheses / R. J. Reiter // Life Sci. - 1987. - T. 40. - № 22. - C. 2119-31.

168. Reiter R. Circadian and non-circadian melatonin: influence on glucose metabolism in cancer cells / R. Reiter, R. Sharma, Q. Ma, S. Rosales Corral, W. A. F. Manucha. - 2020.

169. Roboz G. J. Design of the randomized, Phase III, QUAZAR AML Maintenance trial of CC-486 (oral azacitidine) maintenance therapy in acute myeloid leukemia / G. J. Roboz, P. Montesinos, D. Selleslag, A. Wei, J.-H. Jang, J.

Falantes, M. T. Voso, H. Sayar, K. Porkka, P. Marlton // Future Oncology. - 2016.

- T. 12. - № 3. - C. 293-302.

170. Rodriguez-Garcia A. Phenotypic changes caused by melatonin increased sensitivity of prostate cancer cells to cytokine-induced apoptosis / A. Rodriguez-Garcia, J. C. Mayo, D. Hevia, I. Quiros-Gonzalez, M. Navarro, R. M. Sainz // J Pineal Res. - 2013. - T. 54. - № 1. - C. 33-45.

171. Rosen J. Interactions of melatonin and its metabolites with the ABTS cation radical: extension of the radical scavenger cascade and formation of a novel class of oxidation products, C2-substituted 3-indolinones / J. Rosen, N. N. Than, D. Koch,

B. Poeggeler, H. Laatsch, R. Hardeland // J Pineal Res. - 2006. - T. 41. - № 4. -

C. 374-81.

172. Salehi B. Melatonin in Medicinal and Food Plants: Occurrence, Bioavailability, and Health Potential for Humans / B. Salehi, F. Sharopov, P. V. T. Fokou, A. Kobylinska, L. Jonge, K. Tadio, J. Sharifi-Rad, M. M. Posmyk, M. Martorell, N. Martins, M. Iriti // Cells. - 2019. - T. 8. - № 7.

173. Sanchez-Sanchez A. M. Melatonin cytotoxicity is associated to Warburg effect inhibition in Ewing sarcoma cells / A. M. Sanchez-Sanchez, I. Antolin, N. Puente-Moncada, S. Suarez, M. Gomez-Lobo, C. Rodriguez, V. Martin // PLoS One.

- 2015. - T. 10. - № 8. - C. e0135420.

174. Sang X. Induction of EnR stress by Melatonin enhances the cytotoxic effect of Lapatinib in HER2-positive breast cancer / X. Sang, L. Li, C. Rui, Y. Liu, Z. Liu, Z. Tao, H. Cheng, P. Liu // Cancer Lett. - 2021. - T. 518. - C. 82-93.

175. Sanz M. A. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet / M. A. Sanz, D. Grimwade, M. S. Tallman, B. Lowenberg, P. Fenaux, E. H. Estey, T. Naoe, E. Lengfelder, T. Buchner, H. Dohner, A. K. Burnett, F. Lo-Coco // Blood. - 2009. -T. 113. - № 9. - C. 1875-91.

176. Semochkin S. V. [Clinical and epidemiological characteristics of acute myeloid leukemias in adults according to the data of municipal hematology departments in Moscow] / S. V. Semochkin, T. N. Tolstykh, N. V. Arkhipova, V. L. Ivanova, O. V. Klyueva, V. V. Lunin, E. N. Misyurina, M. V. Tumanova, N. K. Khuazheva // Ter Arkh. - 2015. - T. 87. - № 7. - C. 26-32.

177. Sever R. Signal transduction in cancer / R. Sever, J. S. Brugge // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2015. - T. 5. - № 4.

178. Shah A. Survival and cure of acute myeloid leukaemia in England, 19712006: a population-based study / A. Shah, T. M. Andersson, B. Rachet, M. Bjorkholm, P. C. Lambert // Br J Haematol. - 2013. - T. 162. - № 4. - C. 509-16.

179. Shallis R. M. Hedgehog pathway inhibition as a therapeutic target in acute myeloid leukemia / R. M. Shallis, J. P. Bewersdorf, P. C. Boddu, A. M. Zeidan // Expert Rev Anticancer Ther. - 2019a. - T. 19. - № 8. - C. 717-729.

180. Shallis R. M. Epidemiology of acute myeloid leukemia: Recent progress and enduring challenges / R. M. Shallis, R. Wang, A. Davidoff, X. Ma, A. M. Zeidan // Blood Rev. - 2019b. - T. 36. - C. 70-87.

181. Shen Y. Q. Combination of melatonin and rapamycin for head and neck cancer therapy: Suppression of AKT/mTOR pathway activation, and activation of mitophagy and apoptosis via mitochondrial function regulation / Y. Q. Shen, A. Guerra-Librero, B. I. Fernandez-Gil, J. Florido, S. Garcia-Lopez, L. Martinez-Ruiz, M. Mendivil-Perez, V. Soto-Mercado, D. Acuna-Castroviejo, H. Ortega-Arellano, V. Carriel, M. E. Diaz-Casado, R. J. Reiter, I. Rusanova, A. Nieto, L. C. Lopez, G. Escames // J Pineal Res. - 2018. - T. 64. - № 3.

182. Shen Z. X. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute

promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in

relapsed patients / Z. X. Shen, G. Q. Chen, J. H. Ni, X. S. Li, S. M. Xiong, Q. Y.

Qiu, J. Zhu, W. Tang, G. L. Sun, K. Q. Yang, Y. Chen, L. Zhou, Z. W. Fang, Y. T.

100

Wang, J. Ma, P. Zhang, T. D. Zhang, S. J. Chen, Z. Chen, Z. Y. Wang // Blood. -1997. - T. 89. - № 9. - C. 3354-60.

183. Short N. J. Emerging treatment paradigms with FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia / N. J. Short, H. Kantarjian, F. Ravandi, N. Daver // Ther Adv Hematol. - 2019. - T. 10. - C. 2040620719827310.

184. Sigurdardottir L. G. Urinary melatonin levels, sleep disruption, and risk of prostate cancer in elderly men / L. G. Sigurdardottir, S. C. Markt, J. R. Rider, S. Haneuse, K. Fall, E. S. Schernhammer, R. M. Tamimi, E. Flynn-Evans, J. L. Batista, L. Launer, T. Harris, T. Aspelund, M. J. Stampfer, V. Gudnason, C. A. Czeisler, S. W. Lockley, U. A. Valdimarsdottir, L. A. Mucci // Eur Urol. - 2015. - T. 67. - № 2. - C. 191-4.

185. Slominski A. Melatonin in the skin: synthesis, metabolism and functions / A. Slominski, D. J. Tobin, M. A. Zmijewski, J. Wortsman, R. Paus // Trends Endocrinol Metab. - 2008. - T. 19. - № 1. - C. 17-24.

186. Soignet S. All-trans retinoic acid significantly increases 5-year survival in patients with acute promyelocytic leukemia: long-term follow-up of the New York study / S. Soignet, A. Fleischauer, T. Polyak, G. Heller, R. P. Warrell // Cancer Chemother Pharmacol. - 1997. - T. 40 Suppl. - C. S25-9.

187. Soignet S. L. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide / S. L. Soignet, P. Maslak, Z. G. Wang, S. Jhanwar, E. Calleja, L. J. Dardashti, D. Corso, A. DeBlasio, J. Gabrilove, D. A. Scheinberg, P. P. Pandolfi, R. P. Warrell // N Engl J Med. - 1998. - T. 339. - № 19. - C. 13418.

188. Solovieva M. Vitamin B(12b) Enhances the Cytotoxicity of Diethyldithiocarbamate in a Synergistic Manner, Inducing the Paraptosis-Like Death of Human Larynx Carcinoma Cells / M. Solovieva, Y. Shatalin, R. Fadeev,

O. Krestinina, Y. Baburina, A. Kruglov, E. Kharechkina, M. Kobyakova, V. Rogachevsky, E. Shishkova, A. V. Akatov // Biomolecules. - 2020. - T. 10. - № 1.

189. Song J. Melatonin induces the apoptosis and inhibits the proliferation of human gastric cancer cells via blockade of the AKT/MDM2 pathway / J. Song, S. J. Ma, J. H. Luo, H. Zhang, R. X. Wang, H. Liu, L. Li, Z. G. Zhang, R. X. Zhou // Oncol Rep. - 2018. - T. 39. - № 4. - C. 1975-1983.

190. Souers A. J. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets / A. J. Souers, J. D. Leverson, E. R. Boghaert, S. L. Ackler, N. D. Catron, J. Chen, B. D. Dayton, H. Ding, S. H. Enschede, W. J. Fairbrother, D. C. Huang, S. G. Hymowitz, S. Jin, S. L. Khaw, P. J. Kovar, L. T. Lam, J. Lee, H. L. Maecker, K. C. Marsh, K. D. Mason, M. J. Mitten, P. M. Nimmer, A. Oleksijew, C. H. Park, C. M. Park, D. C. Phillips, A. W. Roberts, D. Sampath, J. F. Seymour, M. L. Smith, G. M. Sullivan, S. K. Tahir, C. Tse, M. D. Wendt, Y. Xiao, J. C. Xue, H. Zhang, R. A. Humerickhouse, S. H. Rosenberg, S. W. Elmore // Nat Med. - 2013. - T. 19. - № 2. - C. 202-8.

191. Sung G. J. Inhibition of TFEB oligomerization by co-treatment of melatonin with vorinostat promotes the therapeutic sensitivity in glioblastoma and glioma stem cells / G. J. Sung, S. H. Kim, S. Kwak, S. H. Park, J. H. Song, J. H. Jung, H. Kim, K. C. Choi // J Pineal Res. - 2019. - T. 66. - № 3. - C. e12556.

192. Tan D. X. Mitochondria and chloroplasts as the original sites of melatonin synthesis: a hypothesis related to melatonin's primary function and evolution in eukaryotes / D. X. Tan, L. C. Manchester, X. Liu, S. A. Rosales-Corral, D. Acuna-Castroviejo, R. J. Reiter // J Pineal Res. - 2013. - T. 54. - № 2. - C. 127-38.

193. Tan D.-X. Mitochondria: the birth place, battle ground and the site of melatonin metabolism in cells / D.-X. Tan, R. J. Reiter // Melatonin research. - 2019. - T. 2. - № 1. - C. 44-66.

194. Terao T. Targeting Hedgehog (Hh) Pathway for the Acute Myeloid Leukemia Treatment / T. Terao, Y. Minami // Cells. - 2019. - T. 8. - № 4.

195. Tian T. Melatonin enhances sorafenib-induced cytotoxicity in FLT3-ITD acute myeloid leukemia cells by redox modification / T. Tian, J. Li, Y. Li, Y. X. Lu, Y. L. Tang, H. Wang, F. Zheng, D. Shi, Q. Long, M. Chen, G. Garcia-Manero, Y. Hu, L. Qin, W. Deng // Theranostics. - 2019. - T. 9. - № 13. - C. 3768-3779.

196. Tong J. Melatonin levels in follicular fluid as markers for IVF outcomes and predicting ovarian reserve / J. Tong, S. Sheng, Y. Sun, H. Li, W. P. Li, C. Zhang, Z. J. Chen // Reproduction. - 2017. - T. 153. - № 4. - C. 443-451.

197. Tran Q. H. Melatonin and doxorubicin synergistically enhance apoptosis via autophagy-dependent reduction of AMPKalpha1 transcription in human breast cancer cells / Q. H. Tran, D. H. Hoang, M. Song, W. Choe, I. Kang, S. S. Kim, J. Ha // Exp Mol Med. - 2021. - T. 53. - № 9. - C. 1413-1422.

198. Tsukano H. The endoplasmic reticulum stress-C/EBP homologous protein pathway-mediated apoptosis in macrophages contributes to the instability of atherosclerotic plaques / H. Tsukano, T. Gotoh, M. Endo, K. Miyata, H. Tazume, T. Kadomatsu, M. Yano, T. Iwawaki, K. Kohno, K. Araki // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2010. - T. 30. - № 10. - C. 1925-1932.

199. Venegas C. Extrapineal melatonin: analysis of its subcellular distribution and daily fluctuations / C. Venegas, J. A. Garcia, G. Escames, F. Ortiz, A. Lopez, C. Doerrier, L. Garcia-Corzo, L. C. Lopez, R. J. Reiter, D. Acuna-Castroviejo // J Pineal Res. - 2012. - T. 52. - № 2. - C. 217-27.

200. Vogler W. R. A phase III trial comparing idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group Study / W. R. Vogler, E. Velez-Garcia, R. S. Weiner, M. A. Flaum, A. A. Bartolucci, G. A. Omura, M. C. Gerber, P. L. Banks // J Clin Oncol. - 1992. -T. 10. - № 7. - C. 1103-11.

201. Wang J. Melatonin potentiates the antiproliferative and pro-apoptotic effects of ursolic acid in colon cancer cells by modulating multiple signaling pathways / J. Wang, W. Guo, W. Chen, W. Yu, Y. Tian, L. Fu, D. Shi, B. Tong, X. Xiao, W. Huang, W. Deng // J Pineal Res. - 2013. - T. 54. - № 4. - C. 406-16.

202. Wang J. Simultaneous modulation of COX-2, p300, Akt, and Apaf-1 signaling by melatonin to inhibit proliferation and induce apoptosis in breast cancer cells / J. Wang, X. Xiao, Y. Zhang, D. Shi, W. Chen, L. Fu, L. Liu, F. Xie, T. Kang, W. Huang, W. Deng // J Pineal Res. - 2012a. - T. 53. - № 1. - C. 77-90.

203. Wang L. Use of Melatonin in Cancer Treatment: Where Are We? / L. Wang, C. Wang, W. S. Choi // Int J Mol Sci. - 2022. - T. 23. - № 7.

204. Wang P. Delayed senescence of apple leaves by exogenous melatonin treatment: toward regulating the ascorbate-glutathione cycle / P. Wang, L. Yin, D. Liang, C. Li, F. Ma, Z. Yue // J Pineal Res. - 2012b. - T. 53. - № 1. - C. 11-20.

205. Wang Q. Melatonin Sensitizes Human Colorectal Cancer Cells to gamma-ray Ionizing Radiation In Vitro and In Vivo / Q. Wang, Z. Sun, L. Du, C. Xu, Y. Wang,

B. Yang, N. He, J. Wang, K. Ji, Y. Liu, Q. Liu // Int J Mol Sci. - 2018. - T. 19. -№ 12.

206. Wang R. X. Involvement of nuclear receptor RZR/RORgamma in melatonin-induced HIF-1alpha inactivation in SGC-7901 human gastric cancer cells / R. X. Wang, H. Liu, L. Xu, H. Zhang, R. X. Zhou // Oncol Rep. - 2015. - T. 34. - № 5. -

C. 2541-6.

207. Wang S. W. Melatonin impedes prostate cancer metastasis by suppressing MMP-13 expression / S. W. Wang, H. C. Tai, C. H. Tang, L. W. Lin, T. H. Lin, A. C. Chang, P. C. Chen, Y. H. Chen, P. C. Wang, Y. W. Lai, S. S. Chen // J Cell Physiol. - 2021. - T. 236. - № 5. - C. 3979-3990.

208. Wang X. Melatonin inhibits lung metastasis of gastric cancer in vivo / X. Wang, B. Wang, W. Zhan, L. Kang, S. Zhang, C. Chen, D. Hou, R. You, H. Huang // Biomed Pharmacother. - 2019. - T. 117. - C. 109018.

209. Wei A. H. Venetoclax Combined With Low-Dose Cytarabine for Previously Untreated Patients With Acute Myeloid Leukemia: Results From a Phase Ib/II Study / A. H. Wei, S. A. Strickland, J. Z. Hou, W. Fiedler, T. L. Lin, R. B. Walter, A. Enjeti, I. S. Tiong, M. Savona, S. Lee, B. Chyla, R. Popovic, A. H. Salem, S. Agarwal, T. Xu, K. M. Fakouhi, R. Humerickhouse, W. J. Hong, J. Hayslip, G. J. Roboz // J Clin Oncol. - 2019. - T. 37. - № 15. - C. 1277-1284.

210. Wei J. Y. Melatonin induces apoptosis of colorectal cancer cells through HDAC4 nuclear import mediated by CaMKII inactivation / J. Y. Wei, W. M. Li, L. L. Zhou, Q. N. Lu, W. He // J Pineal Res. - 2015. - T. 58. - № 4. - C. 429-38.

211. Wiernik P. H. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia / P. H. Wiernik, P. L. Banks, D. C. Case, Z. A. Arlin, P. O. Periman, M.

B. Todd, P. S. Ritch, R. E. Enck, A. B. Weitberg // Blood. - 1992. - T. 79. - № 2. -

C. 313-9.

212. Wolfler A. Prooxidant activity of melatonin promotes fas-induced cell death in human leukemic Jurkat cells / A. Wolfler, H. C. Caluba, P. M. Abuja, G. Dohr, K. Schauenstein, P. M. Liebmann // FEBS Lett. - 2001. - T. 502. - № 3. - C. 12731.

213. Xu C. Endoplasmic reticulum stress: cell life and death decisions / C. Xu, B. Bailly-Maitre, J. C. Reed // The Journal of clinical investigation. - 2005. - T. 115. -№ 10. - C. 2656-2664.

214. Yamaguchi H. CHOP is involved in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis by enhancing DR5 expression in human carcinoma cells / H. Yamaguchi,

H.-G. Wang // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - T. 279. - № 44. -C. 45495-45502.

215. Yang Y. C. Melatonin reduces lung cancer stemness through inhibiting of PLC, ERK, p38, beta-catenin, and Twist pathways / Y. C. Yang, P. C. Chiou, P. C. Chen, P. Y. Liu, W. C. Huang, C. C. Chao, C. H. Tang // Environ Toxicol. - 2019.

- T. 34. - № 2. - C. 203-209.

216. Yi C. Melatonin enhances the anti-tumor effect of fisetin by inhibiting COX-2/iNOS and NF-kappaB/p300 signaling pathways / C. Yi, Y. Zhang, Z. Yu, Y. Xiao, J. Wang, H. Qiu, W. Yu, R. Tang, Y. Yuan, W. Guo, W. Deng // PLoS One. - 2014.

- T. 9. - № 7. - C. e99943.

217. Yu Z. Mitochondrial cytochrome P450 (CYP) 1B1 is responsible for melatonin-induced apoptosis in neural cancer cells / Z. Yu, X. Tian, Y. Peng, Z. Sun, C. Wang, N. Tang, B. Li, Y. Jian, W. Wang, X. Huo, X. Ma // J Pineal Res. - 2018.

- T. 65. - № 1. - C. e12478.

218. Yun C. W. Melatonin Promotes Apoptosis of Colorectal Cancer Cells via Superoxide-mediated ER Stress by Inhibiting Cellular Prion Protein Expression / C. W. Yun, S. Kim, J. H. Lee, S. H. Lee // Anticancer Res. - 2018. - T. 38. - № 7. -C. 3951-3960.

219. Yun M. Melatonin sensitizes H1975 non-small-cell lung cancer cells harboring a T790M-targeted epidermal growth factor receptor mutation to the tyrosine kinase inhibitor gefitinib / M. Yun, E. O. Kim, D. Lee, J. H. Kim, J. Kim, H. Lee, J. Lee, S. H. Kim // Cell Physiol Biochem. - 2014. - T. 34. - № 3. - C. 86572.

220. Zeeshan H. M. A. Endoplasmic reticulum stress and associated ROS / H. M. A. Zeeshan, G. H. Lee, H.-R. Kim, H.-J. Chae // International journal of molecular sciences. - 2016. - T. 17. - № 3. - C. 327.

221. Zeidan A. M. Patterns of care and clinical outcomes with cytarabine-anthracycline induction chemotherapy for AML patients in the United States / A. M. Zeidan, N. A. Podoltsev, X. Wang, C. Zhang, J. P. Bewersdorf, R. M. Shallis, S. F. Huntington, N. Neparidze, S. Giri, S. D. Gore, A. J. Davidoff, X. Ma, R. Wang // Blood Adv. - 2020. - T. 4. - № 8. - C. 1615-1623.

222. Zha L. Melatonin sensitizes human hepatoma cells to endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis / L. Zha, L. Fan, G. Sun, H. Wang, T. Ma, F. Zhong, W. Wei // Journal of pineal research. - 2012. - T. 52. - № 3. - C. 322-331.

223. Zhang H. M. The role of mitochondrial complex III in melatonin-induced ROS production in cultured mesangial cells / H. M. Zhang, Y. Zhang, B. X. Zhang // J Pineal Res. - 2011. - T. 50. - № 1. - C. 78-82.

224. Zhang S. Melatonin inhibits cell growth and migration, but promotes apoptosis in gastric cancer cell line, SGC7901 / S. Zhang, Y. Qi, H. Zhang, W. He, Q. Zhou, S. Gui, Y. Wang // Biotech Histochem. - 2013a. - T. 88. - № 6. - C. 2819.

225. Zhang Y. Melatonin antagonizes hypoxia-mediated glioblastoma cell migration and invasion via inhibition of HIF-1alpha / Y. Zhang, Q. Liu, F. Wang, E. A. Ling, S. Liu, L. Wang, Y. Yang, L. Yao, X. Chen, F. Wang, W. Shi, M. Gao, A. Hao // J Pineal Res. - 2013b. - T. 55. - № 2. - C. 121-30.

226. Zhou B. Melatonin increases the sensitivity of hepatocellular carcinoma to sorafenib through the PERK-ATF4-Beclin1 pathway / B. Zhou, Q. Lu, J. Liu, L. Fan, Y. Wang, W. Wei, H. Wang, G. Sun // International journal of biological sciences. - 2019. - T. 15. - № 9. - C. 1905.

227. Zhou Q. Melatonin inhibits the migration of human lung adenocarcinoma A549 cell lines involving JNK/MAPK pathway / Q. Zhou, S. Gui, Q. Zhou, Y. Wang // PLoS One. - 2014. - T. 9. - № 7. - C. e101132.

228. Zollbrecht C. Nitrite-mediated reduction of macrophage NADPH oxidase activity is dependent on xanthine oxidoreductase-derived nitric oxide but independent of S-nitrosation / C. Zollbrecht, A. E. Persson, J. O. Lundberg, E. Weitzberg, M. Carlstrom // Redox Biol. - 2016. - T. 10. - C. 119-127.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю благодарность своему научному руководителю к.б.н. Крестининой Ольге Владимировне за всестороннюю поддержку и неотъемлемую помощь на протяжении всего пути проведенного диссертационного исследования, а также сотрудникам Лаборатории фармакологической регуляции клеточной резистентности за помощь в развитии диссертационной работы и создании благоприятной атмосферы.

Выражаю благодарность Российскому фонду фундаментальных исследований за финансовую поддержку в рамках научного проекта №2 20-31590014 и № 17-04-00747.