Влияние индивидуальных факторов на риск развития нарушения массы тела у лиц в возрасте 15-25 лет тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Матосян Карина Акоповна

• Матосян Карина Акоповна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Матосян Карина Акоповна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Исторический очерк

1.2 Физиологические особенности адипоцита и пищевого поведения

1.3 Роль генетических мутаций в нарушении массы тела

1.4 Микрофлора кишечника и ожирение

1.5 Особенности пубертатного периода с позиции эндокринолога

1.6 Методы оценки нарушения массы тела

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Скрининг

2.3 Антропометрическое исследование

2.4 Лабораторная диагностика

2.5 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Гендерно-возрастные и семейные особеннсти развития нарушения массы тела

3.2 Оценка репрезентативности измерений ИМТ и биоимпендансометрии при ожирении

3.3 Сравнительная чувствительность разных методов БИ

3.4 Влияние индивидуальных факторов на риск развития ожирения

ГЛАВА 4. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ РАЗВИТИИ

ОЖИРЕНИЯ В ПОДРОСТКОВОМ ВОЗРАСТЕ

4.1 Влияние избыточного содержания жировой ткани на различия биохимических показателей

4.2 Влияние характера питания и содержания жировой ткани на изменение биохимических показателей

4.3 Гендерные различия изучаемых метаболических параметров

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние индивидуальных факторов на риск развития нарушения массы тела у лиц в возрасте 15-25 лет»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Борьба с увеличением массы тела, как одна из задач охраны здоровья нации, перестала быть исключительно медицинской проблемой. В современном обществе это - наиболее приоритетная задача для государства, как социальная, так и экономическая [16]. Подавляющее большинство случаев инвалидизации и стойкой утраты трудоспособности в России, ровно как и в большинстве развитых стран мира, происходят по причине сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), предиктором которых по праву считают ожирение [79]. Распространение ожирения к настоящему дню приобрело угрожающие масштабы и особенно тревожна тенденция к его значительному омоложению [76]. Изменения образа жизни, такие как снижение физической активности, частые психоэмоциональные стрессы и переедание в последние десятилетия лишь усиливаются.

По данным ВОЗ в 2014 г. избыточный вес имелся больше чем у каждого третьего взрослого (39%) в возрасте от 18 лет во всем мире. С 1980 по 2014 гг. распространенность ожирения в мире увеличилась более чем в два раза, при этом ожирение было диагностировано у 11% мужчин и 15% женщин (более полумиллиарда взрослых). Кроме того, в 2015 г. порядка 42 миллионов детей во всем мире в возрасте до 5 лет имели избыточный вес или страдали ожирением, т.е. за последние 15 лет эта цифра увеличилась на 11 миллионов [144]. Аналогичные данные приводят исследователи из Американского центра контроля и профилактики заболеваний. Как оказалось, ожирение у детей в возрасте 6-11 лет в период с 1980 по 2010 гг. стало встречаться в два раза чаще. Ещё в большей степени это затронуло подростков (11-18 лет), где частота случаев ожирения c 5% возросла до 18% [111, 109].

Подобная тенденция ухудшения здоровья подростков и молодежи влечет за собой последующее ухудшение состояния здоровья в репродуктивный период, что в дальнейшем сказывается на качестве трудовых ресурсов, фертильной функции. Так, ожирение в возрасте 6-12 лет сохраняется

и прогрессирует по достижении зрелого возраста в 40-50% случаев, а в возрасте 12-16 лет примерно в 70% случаев [62].

Одними из первых в 2004 г. о проблеме участившихся случаев избытка массы тела в возрастной группе 10-18 лет сообщили японские ученые. По данным национального исследования количество больных ожирением детей возросло вдвое. Чуть позже завершилось схожее исследование на территории США, согласно результатам которого 18% подростков (11-18 лет) в стране страдают ожирением [111]. В европейских странах так же увеличилась частота встречаемости ожирения. В Великобритании, Германии и Швеции в основном за счет взрослого населения, а в Греции за счет детско-подростковой группы [90]. По состоянию на 2014 г., в России избыточный вес был отмечен у 48% граждан старше 18 лет, в том числе ожирение — у 21%, (данные Российского мониторинга экономического положения и здоровья населения в 28 регионах Российской Федерации). В 2012 г. доля людей с диагнозом «Ожирение» в возрастной группе 15-17 лет оказалась на 9% больше, чем среди взрослых [22].

Детско-подростковое ожирение вызывает опасения и требует к себе большего внимания еще и по той причине, что до наступления половой зрелости происходит гиперплазия жировой ткани, а не гипертрофия, как в зрелом возрасте. То есть у детей и подростков происходит пролиферация адипоцитов, увеличивается их общее количество, и борьба с ожирением в более зрелом возрасте усложняется в разы.

При исследовании субъективно здоровых детей и подростков с ожирением и избытком веса обнаружено, что у них имеет место бессимптомное течение нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и, даже, сахарный диабет 2 типа (СД2) [148]. Анатомо-морфологические исследования демонстрируют, что истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы происходит как раз на стадии НТГ [154]. При отсутствии рационального питания и физических нагрузок или, в противовес, при прогрессировании ожирения у таких пациентов толерантность переходит в СД2.

Необходимость ранней профилактики и терапии ожирения подтверждена многими исследованиями, т.к. несет не только социальную, но и экономическую пользу для государства [9].

Цель исследования:

Выявление индивидуальных факторов риска нарушения массы тела в возрастной группе 15-25 лет с разработкой путей профилактики данных нарушений и их осложнений.

Задачи исследования:

1) Выявить предикторы развития нарушения массы тела у лиц 15-25 лет.

2) Установить возможность использования биоимпедансометрии для выявления группы риска развития метаболического синдрома

3) Оценить ассоциацию лептина и грелина с формированием избытка массы тела у лиц 15-25 лет.

4) Определить особенности углеводного обмена у лиц 15-25 лет при развитии избытка массы тела

5) Разработать алгоритм профилактики нарушения массы тела.

Научная новизна.

У лиц 15-25 лет выявлена ассоциация окружности шеи и отягощенного семейного анамнеза по ожирению. Получены данные по возрастной динамике грелина. Показана связь грелина с содержанием жировой ткани и возрастом.

Продемонстрированы изменения на молекулярном уровне у подростков 15-25 лет с избыточным содержанием жировой ткани при нормальном ИМТ. Выявлена ассоциация отношния грелин/лептин и нарушения массы тела, а также, характер изменения этого показателя у обоих полов при избытке жировой массы. Выявлены сопутствующие

субклинические изменения липидограммы, уровня мочевой кислоты при нарушении массы тела.

Практическая и теоретическая значимость.

Установлено преимущество метода биоимпендансного метода для оценки ожирения у лиц 15-25 лет. Полученные данные о высокой репрезентативности и достоверности биоимпендансного метода для определения избыточного накопления жировой массы позволяют рекомендовать их применение в рутинной практике врача, что будет способствовать более раннему выявлению избыточного накопления жировой ткани и позволит раньше и успешнее осуществлять профилактику ожирения.

Благодаря лабораторному анализу выявлены скрытые метаболические нарушение сопутствующие избыточному содержанию жировой ткани при нормальном ИМТ. Это позволяет привлечь большее внимание к необходимости ранней профилактики ожирения. Подтверждена роль лептина и отношения грелин-лептин в формировании ожирения, с другой стороны, данные о значимой связи грелина с возрастом и ожирением указывают на необходимость дальнейшего углубленного исследования грелина, как регулятора скорости основного обмена.

Методология и методы исследования

Работа представляет собой ретроспективное исследование случай-контроль. Изучены индивидуальные факторы, влияющие на нарушение массы тела у лиц в возрасте 15-25 лет обоих полов. Изучены анамнез жизни и семейный анамнез, антропометрические данные, характер питания, уровень физической акитвности. Проведена инструментальная диагностика на основе биоимпендансометрии. Дана оценка эффективности основных методов скрининга нарушения массы тела. Проведен лабораторный анализ крови участников исследования, выявлены гормональные и метаболечиские нарушения в группе с нарушением массы тела. Исходя из полученных данных

определена стратегия профилактики ожирения. При расчетах использованы методы статистики для подтверждения достоверности полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В возрасте 15-25 лет для скрининга ожирения методом выбора является биоимпендансометрия, т.к. этот метод позволяет заподозрить метаболические нарушения у лиц, имеющих избыток жировой массы, в том числе с нормальным ИМТ.

2. Уровень грелина в возрастной группе 19-25 лет достоверно ниже при избыточном содержании жировой ткани, чем при нормальной массе тела. Данная особенность не сохраняется в возрастной группе 16-18 лет. Уровень лептина в обследованной популяции является маркером избыточного содержания жировой ткани в большей степени у лиц женского пола.

3. У обследованного контингента с избыточной массой тела и ожирением соотношение грелин/лептин достоверно меняется в зависимости от содержания жировой массы.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования базируется на комплексности проведенных клинического, инструментального и лабораторного исследований, на достаточном объеме выборки и статистического анализа данных, на формировании групп исследуемых для инструментального и лабораторного этапов работы на основе принципов доказательной медицины. Основные положения диссертационной работы доложены, обсуждены и одобрены на следующих научных конференциях:

Теория и практика современной медицины. Межвузовская конференция с международным участием «Теория и практика современной медицины», посвященная 70-летию победы в Великой Отечественной войне, МГМСУ

им. А. И. Евдокимова. Москва 2015г.

Международная научно-практическая конференция «Проблемы современной медицины: актуальные вопросы». Красноярск 2015 г.

Ежегодные чтения памяти основателя пермского здравоохранения доктора Ф. Х. Граля. Перьм 2017г.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры ЮНЕСКО «здоровый образ жизни - залог успешного развития», патологической физиологии, эндокринологии и диабетологии, фармакологии МГМСУ им. А.И.Евдокимова, кафедры общей патологии РНМУ им. Н.И. Пирогова, 29 сентября 2016 г.

Личный вклад автора в выполнение работы

Автором лично проведено клиническое и инструментальное обследование 200 участников исследования; проведен анализ результатов осмотра, анкетирования, инструментальной и лабораторной диагностики; проведены расчеты по выявлению чувствительности и специфичности биоимпендансного метода в оценке ожирения по сравнению с ИМТ; взяты 140 образцов сыворотки крови для выполнения лабораторных исследований; проведена статистическая обработка полученных результатов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 4 статьи в ведущих рецензируемых научных тематических изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для изложения основных результатов диссертационных работ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, заключения, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 158 публикаций в отечественной и зарубежной литературе. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 16 рисунками и 4 схемами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Исторический очерк

Первая официальная публикация в международной научной литературе на тему ожирения датируется 1880 г [23]. В том году она была и единственной. Сегодня же при запросе «obesity» (англ. - ожирение) интернет ресурс pubmed.com1 выдает более чем 190 000 ссылок по этой теме (таблица 1.1), что сопоставимо с количеством публикаций по теме СД2, ишемической болезни сердца (ИБС). Возросший интерес к теме избыточного веса легко объясним. Ожирение сегодня - это неоспоримый фактор риска и предиктор многих хронических заболеваний. Среди них особое место занимают СД2, атеросклероз, ИБС [79, 156]. В США, по данным национального института здоровья, ишемическая болезнь сердца является ведущей причиной смерти. Подобная картина типична для развитых стран и большинства развивающихся.

Таблица 1.1

Сравнительные данные о количестве упоминаний по разным источникам (на декабрь 2016г.)

Запрашиваемая нозология Интернет ресурс

Pubmed Medline The Lancet Journal

Obesity (ожирение) 190291 100135 2465

Atherosclerosis (атеросклероз) 97689 59984 1311

Coronary artery disease (ИБС) 252339 69927 1735

Diabetes mellitus (СД2) 342096 195562 2103

1 англоязычная текстовая база данных медицинских и биологических публикаций, созданная Национальным центром биотехнологической информации на основе раздела «биотехнология» Национальной медицинской библиотеки Соединенных Штатов Америки.

Современный масштаб ожирения имеет поистине колоссальное распространение. По данным ВОЗ количество людей на планете, страдающих избытком массы тела приближается к отметке 2 млрд. [143]

Практически весь XX век изучение проблемы ожирения включало, в основном, исследование частоты встречаемости по разным этническим и гендерным группам, изучение прогрессирования ожирения и ассоциированных с ним состояний. Переломным же моментом в изучении этой патологии можно считать середину 90-ых гг. XX в., когда фактически вдвое увеличилось ежегодное количество исследований на тему избыточной массы тела, стали активно проводиться и публиковаться исследования на тему детско-подросткового ожирения (таблица 1.2), а главное, были открыты многие из известных в настоящее время адипокинов (схема 1.1).

Таблица 1.2

Среднее количество публикаций в год (по данным Pubmed)

Запрашиваемая нозология Года

1880-1945 19451974 19741994 1994- 2006 2012-2013

Obesity (ожирение) 0- 5 50-970 1500 5600 Более 10 000

Children obesity (детское ожирение) 0-4 (c 1921г) 0-140 170-240 240-1500 1500-3060

Teen obesity (подростковое ожирение) 0 0-207 207-300 300-1440 1440-2539

1.2 Физиологические особенности адипоцита и пищевого

поведения

Современные знания в сфере биохимии и физиологии указывают на тончайшие взаимодействия различных систем организма, влияющих на

липидный обмен и эндокринную активность жировой ткани. На схеме 1.1. отражена хронологическая последовательность (суммарные данные по литературе) наиболее важных открытий в области изучения механизмов развития нарушения массы тела, начиная с середины XX века.

Схема 1.1 Развитие представления об эндокринной активности жировой ткани и регуляции пищевого поведения

Год Открытие

1950 Выведен штамм мышей ob/ob.

1982 открыт ГР стимулирующий фактор.

1983 Нейропептид Y локализован в гипоталамусе.

1985 ФНОа выделен и описана его функция.

1993 Открыта способность адипоцитов синтезировать ФНОа.

1994 Открыт продукт синтеза Ob-gene-лептин.

1996 Открыт GHS-R1 и белок адипонектин.

1999 Открыт белок грелин.

2006 Открыт белок несфатин-1 (NUCB2).

2007 Открыт висфатин (NAMPT).

2008 открыт фермент грелин-О-ацетилтрансфераза (GOAT).

2011 Описан эффект грелина на адипоциты.

С позиции современных знаний метаболическая активность адипоцита выражается в изменении его функций в ответ на нейрогуморальные влияния. Поскольку основной функцией адипоцита, помимо способности запасать энергию, является секреция гормонов в кровь (молекулы, синтезируемые адипоцитами, принято называть адипокинами, или адипоцитокинами), имеет смысл более подробно остановиться на строении и функции некоторых из них.

1.2.1 Адипокины

Лептин - это белок, гормон жировой ткани, представляющий собой последовательность 167 аминокислот; молекулярная масса - 16 кДа [158]. Предпосылкой к открытию лептина послужило исследование, в котором был выведен штамм мышей ob/ob и db/db - они отличались неукротимым аппетитом и размерами, превышающими нормальные примерно в 3 раза. (рисунок 1.1). В 1994 г. профессор Д.М. Фридман и соавт. выделили белок -продукт гена Ob, который назвали лептином (от греч. leptos - тощий). Нокаут именно этого гена вызывал непомерный аппетит и фатальное ожирение у экспериментальных мышей ob/ob. Так как db/db-мыши имели сходный фенотип с мышами ob/ob, ученые предположили, что db-участок ответствен за синтез рецепторов к лептину [48].

Рисунок 1.1 Обычная мышь (слева) и мышь с нокаутом гена Ob (ob/ob). Примечание: фото взято с сайта http://www.singkreise-rheinmain.de/intema/ob-ob

В исследованиях было установлено, что лептин секретируется в кровь адипоцитами [36]. В кровеносном русле часть лептина связывается с белками плазмы, а часть находится в свободном состоянии. Именно свободный лептин, связываясь с рецепторами, оказывает свои физиологические эффекты.

Рецепторы к лептину обнаружены во многих тканях, в том числе в ядрах гипоталамуса [146]. Центральное действие лептина представлено тормозящим влиянием на нейроны, синтезирующие нейропетид Y (см. далее). Таким образом лептин воздействует на пищевое поведение (ПП) [121], подавляя аппетит.

Периферическое действие лептина более многогранно. В мышечной ткани лептин стимулирует поглощение глюкозы и ее метаболизм [104]. При активации гепатоцитов - продукция глюкозы de novo (глюконеогенез) и путем распада гликогена (гликогенолиз) [24]. Воздействуя на Р-клетки поджелудочной железы, лептин тормозит секрецию инсулина [59].

Действие лептина, как и любого гормона, обусловлено наличием и нормальным функционированием его рецепторов. В настоящее время известно 6 изоформ рецептора (рисунок 1.2), представленных в разных тканях:

• самый короткий рецептор - ObRe. Это циркулирующий в крови лептинсвязывающий и презентирующий белок;

• ObRa, с и d - трансмембранные белки;

• ObRf и ObRl(long)/ObRb - трансмембранные белки с цитоплазматическим доменом, наиболее длинные формы;

• ObRa и ObRb (представлены только в гипоталамусе) [45].

В таблице 1.2.1 приведены суммарные данные литературы о присутствии рецепторов лептина в различных тканях. В исследованиях также было показано, что уровень лептина положительно коррелирует с массой подкожной жировой ткани, независимо от процентного содержания висцерального жира [92]. Содержание лептина, оказывающего липостатическое действие, достоверно выше у женщин, чем у мужчин, что, возможно, связано с липогенным влиянием эстрогенов [124]. В более поздних исследованиях обнаружено влияние лептина на транспорт глюкозы в адипоциты [39].

Распределение рецепторов лептина в различных тканях

Ткань Ob receptor long (длинный рецептор) Ob receptor short (короткий ** рецептор) Лептинсвязывающий и презентирующий белок (плазменная форма) Источ ник

Жировая ткань + - - [122]

Надпочечники Мозговое вещество Корковое вещество + + + - [99]

Костная ткань + a, c + [93]

Мозг + a, c + [72]

Эндотелий + - - [77]

Гипоталамус + а - [95]

Яичники + + - [123]

Яички + а, с + [140]

Примечание. - длинный рецептор - ObRf и ObRl(long)/ObRb -трансмембранные белки с цитоплазматическим доменом. - короткий рецептор - ObR a, с и d - трансмембранные белки. - плазменная форма - ObRe, циркулирующий в крови лептинсвязывающий и презентирующий белок: «+» - рецептор обнаружен, «-» - не обнаружен.

В японском исследовании доказано, что у мужчин мутация Q223R LEPR была связана с гиперлипемией липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и гиполипемией липопротеидов высокой плотности, а также невысоким терапевтическим эффектом симвастатина [136].

О концентрации лептина у подростков из литературы известно следующее. M. Ahmed и соавт., ученые из Оксфорда [100], на протяжении 8 лет исследовали плазменный уровень лептина у 40 детей (20 девочек и 20 мальчиков), учитывая композиционный состав тела и степень полового развития по Таннеру. Были получены следующие результаты: у девочек концентрация лептина достоверно повышалась непосредственно перед и при наступлении половой зрелости, в то время как у мальчиков уровень лептина снижался. Авторы предположили связь лептина с инициацией полового

созревания у девочек. Благодаря аналогичным исследованиям, подтвердившим данные результаты, Kiss-peptide и лептин теперь рассматриваются как триггеры пубертата. Возможно, это объясняет, почему при чрезмерных физических нагрузках и недостаточной калорийности питания у девочек, профессионально занимающихся спортом, происходит задержка полового созревания.

Рисунок 1.2 Рецепторы лептина.

Примечание к рисунку 1.2.2 Extracellular - надмембранная часть, Intracellular -внутриклеточная часть рецептора. Boxl - внутриклеточный домен. Цифры под каждым из рецепторов обозначают количество аминокислот. Y - аминокислота тирозин.

О концентрации лептина у подростков из литературы известно следующее. M. Ahmed и соавт., ученые из Оксфорда [100], на протяжении 8 лет исследовали плазменный уровень лептина у 40 детей (20 девочек и 20 мальчиков), учитывая композиционный состав тела и степень полового развития по Таннеру. Были получены следующие результаты: у девочек концентрация лептина достоверно повышалась непосредственно перед и при наступлении половой зрелости, в то время как у мальчиков уровень лептина снижался. Авторы предположили связь лептина с инициацией полового созревания у девочек. Благодаря аналогичным исследованиям, подтвердившим данные результаты, Kiss-peptide и лептин теперь

рассматриваются как триггеры пубертата. Возможно, это объясняет, почему при чрезмерных физических нагрузках и недостаточной калорийности питания у девочек, профессионально занимающихся спортом, происходит задержка полового созревания.

Адипонектин - белок, состоящий из последовательности 244 аминокислот, продукт гена ADIPOQ. Этот белок был описан независимо друг от друга 4 разными исследовательскими группами [97, 127, 107, 80].

Синтезируется адипонектин в жировой ткани, после чего полноразмерная молекула молекулярной массой 30 кДа (fAd) секретируется в кровь. В крови fAd подвергается действию фермента, в результате чего образуется более короткая молекула - глобулярный адипонектин - gAd (моно-тригексамерные формы). Образовавшиеся продукты были обнаружены у людей и экспериментальных мышей. gAd и fAD характеризуются одинаковыми эффектами, однако gAd обладает более высокой метаболической активностью [116].

Секреция и синтез адипонектина зависят от нескольких факторов. В исследовании in vitro на адипоцитах висцеральной жировой ткани человека было показано, что инсулиноподобный ростовой фактор (ИРФ-1) и инсулин увеличивают экспрессию гена адипонектина. Агонисты PPAR-a также увеличивают концентрацию мРНК адипонектина [98]. Фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), интерлейкины (ИЛ), катехоламины угнетают экспрессию адипонектина [53]. При СД2 снижена концентрация адипонектина. Однако возникает ли это вследствие формирования инсулинорезистентности (ИР), висцерального ожирения, или первичное снижение экспрессии гена адипонектина влечет за собой метаболические нарушения и развитие СД2, пока выяснить не удалось.

В исследованиях in vitro показано протективное действие адипонектина на эндотелий через рецептор Т-кадерин (снижается адгезия моноцитов, ФНО-опосредованная экспрессия молекул адгезии; стимулируюется продукция NO), что свидетельствует о его антиатерогенном действии [56, 86, 82]. У мышей с

нокаутом гена адипонектина наблюдались пролиферация гладкомышечных клеток в сосудах, повреждение эндотелия, развитие атеросклероза. При введении таким мышам адипонектина развитие атеросклероза блокировалось. Также в исследовании in vitro на коронарных артериях мышей аппликация раствора адипонектина увеличивала N-зависимую вазодилатацию.

Рецепторы адипонекина - это трансмембранные белки, состоящие из нескольких доменов, обладающие инозитолтрифосфатной активностью (рисунок 1.3). [151]

К настоящему моменту известно о 3 типах рецепторов адипонектина:

• AdipoRl - рецептор глобулярной формы адипонектина, экспрессирующийся в мышечной (преимущественно скелетной) ткани;

• AdipoR2 - рецептор линейной формы адипонектина; экспрессируется в гепатоцитах;

• T-кадерин - локализован в клетках эндотелия и гладкомышечных миоцитах, взаимодействует с гексамерной формой адипонектина и fAd. Экспрессия гена этого рецептора усилена в наиболее пораженных атеросклерозом участках эндотелия [137].

В гепатоцитах и мышечной ткани адипонектин ускоряет окисление свободных жирных кислот, увеличивает поглощение глюкозы клетками, образование молочной кислоты, снижает синтез гликогена, а также угнетает оксидативный стресс [155, 94 ].

В исследовании на мышах показано, что экспрессия рецепторов AdipoR1 и AdipoR2 снижается при ожирении. У мышей ob/ob - уровень плазменного адипонектина снижался наряду с уменьшением количества рецепторов, что приводило к снижению чувствительности к адипонектину (а значит, к снижению окисления жирных кислот, поглощения глюкозы скелетными мышцами и клетками печени), что в свою очередь усиливало накопление жировой ткани и потребность в инсулине.

Рисунок 1. 3 Рецепторы адипонектина.

Примечание к рисунку 2. С^егш - с-конец, КЧегш, К- конец. АРРЬ2 - белок мессенджер, АРРЫ сигнальный белок-транспортер, РРЛЯа - ядерный рецептор, регулирющий экспрессию гена, МАРК-БЯК У р38-МАРК - суперсемейство рецепторов МАРК, АкТ-, АМРК- активная форма фермента, играющего ключевую роль в гомеостазе клетки. БГОЛ - белок, активирующий окислительно- восстановительные реакции в клетке. На рисунке показано как адипонектин, связывается с рецепторами через белки мессенджеры. Далее посредством белка АРРЫ сигнал поступает в ядро. При этом происходит фосфорилирование (активация) цитоплазматических белков. Активированные белки из группы \МАРК повышают синтез жира, захват глюкозы; АМРК -опосредованная вазодилятация, окисление свободных жирных кислот.

При исследовании американских индейцев, не страдающих СД2, была обнаружена корреляция между уровнем экспрессии генов адипонектина и чувствительностью к инсулину [152]. У пациентов с ИБС, СД2 экспрессия генов адипонектина и его плазменный уровень понижены [46]. Также мутация гена адипонектина несет с собой риск развития метаболического синдрома (МС), ИБС, СД2 [113].

Уровень адипонектина у подростков не изучался в масштабных исследованиях. И все же есть данные, что во время полового созревания

уровень адипонектина понижается у девочек с нормальной и, в большей степени, избыточной массой тела [32]. Также у девочек в пубертатном периоде происходит снижение окисления жирных кислот при аэробных нагрузках в группе с нормальной и избыточной массой тела, в то время как у мальчиков подобные изменения связаны только с избыточной массой тела [44].

Резистин - белок, состоящий из 108 аминокислот, с молекулярной массой 12 кДа, продукт гена RETN [147]. Его роль в развитии ожирения, метаболического синдрома (МС), ИР и СД2 у людей, пожалуй, самая спорная. Хотя такое влияние на лабораторных животных доказано полностью, даже при диете, богатой жирами. Инфузия резистина вызывала ИР даже в условиях нормогликемии. Однако при исследовании у людей степень ожирения никак не коррелировал с концентрацией сывороточного резистина. Между тем адипоциты и миоциты, полученные от людей с ИР, in vitro не синтезировали резистин [106]. Все это поставило под сомнение роль резистина в развитии ожирения в популяции людей и снизило интерес исследователей к этому гормону.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Матосян Карина Акоповна, 2018 год

Список литературы

1. Архангельская А.Н., Матосян К.А., Стулина Д.Д., Оранская А.Н., Дмитриева Е.А., Гуревич К.Г. Сравнение двух методов биоимпенданса// Теория и практика современной медицины. Сборник тезисов межвузовской конференции МГМСУ им. А.И. Евдокимова. - Москва. - 2015. - С. 96-98.

2. Архангельская А.Н., Стулина Д.Д., Матосян К. А., Оранская А.Н., Гуревич К.Г. Анализ сходимости значений некоторых оценок компонентного состава тела, полученных на двух приборах биоимпенданса // Вестник новых медицинских технологий. - 2016. - Т.23, №1. - С. 62-7.

3. Ачкасов Е. Е., Штейнердт С. В., Казакова П. Н., Синдеева Л. В., Дятчина П. В., Штефан О. С. Морфофункциональное состояние студентов юношеского возраста на рубеже ХХ-ХХ1 веков // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. 2013. №2. С.41-45.

4. Бородина С. В., Гаппарова К. М., Зайнудинов З. М., Григорьян О. Н. Генетические предикторы развития ожирения // Ожирение и метаболизм. 2016. №2. С.7-13.

5. Бурдюкова Е. В. Гендерно-возрастные особенности развития и дезадаптации школьников к физической нагрузке. Диссертация кандидата медицинских наук: 14.03.03/ Бурдюкова Елена Владимировна. -2012г.- 127с.

6. Бурдюкова Е.В., Матосян К.А., Оранская А.Н., Гуревич К.Г. Влияние индивидуальных факторов развития на нарушения композиционного состава тела // Теория и практика современной медицины. Сборник тезисов межвузовской конференции МГМСУ им. А.И. Евдокимова. - Москва. - 2015. - С. 37-3.

7. Воронцов И.М., Мазурин А.В. Пропедевтика детских болезней. - М.: Фолиант, 2010. - 1008с.

8. Газина Д.Н. Гендерно-возрастные особенности формирования избыточной массы тела в детско-подростковом возрасте как прогностический

фактор сердечно-сосудистых нарушений. Диссертация кандидата медицинских наук: 14.03.03/ Газина Динара Надировна -2010г.-141 с.

9. Дедов И.И., Концевая А.В., Шестакова М.В., Белоусов Ю.Б., Баланова Ю.А., Худяков М.Б., Карпов О.И. Экономические затраты на сахарный диабет 2 типа и его основные сердечно-сосудистые осложнения в Российской Федерации // Сахарный диабет. 2016. №6. с.518-526.

10. Егшатян Л.В., Мкртумян А.М., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и кишечная микробиота // Фарматека. 2016. № 16 (329). С. 23-28.

11. Мартиросов Э.Г., Николаев Д.В., Руднев С.Г. Технологии и методы определения состава тела. М.: Наука 2006г. - 248с.

12. Матосян К.А., Бурдюкова Е.В., Оранская А.Н., Гуревич К.Г. Влияние индивидуальных факторов развития на нарушения композиционного состава тела / Теория и практика современной медицины // Сборник тезисов межвузовской конференции МГМСУ им. А.И. Евдокимова. - Москва. - 2015. - С. 37-38.

13. Матосян К.А., Оранская А.Н., Пустовалов Д.А., Черпакова Е.В., Скотникова Ю.В., Бурдюкова Е.В., Анищенко А.П., Гуревич К.Г., Ханферьян Р.А. Особенности качественного состава жировой ткани в организме в пубертатном и постпубертатном возрасте с учетом пола, уровня физической активности и характера питания // Вопросы питания. - 2015. - Т.84, №5. - С. 88-93.

14. Матосян К.А., Пустовалов Д.А., Оранская А.Н., Мкртумян А.М., Гуревич К.Г. Молекулярные основы регуляции пищевого поведения// Молекулярная медицина. - 2015. - №1. - С. 3-12.

15. Мельниченко Г.А., Бутрова С.А., Савельева Л.В., Чеботни- кова Т.В. Распространенность избыточного веса и ожирения в популяции московских подростков // Ожирение и метаболизм. — 2006. — Т. 3. — №2. — С. 25-31.

16. Мкртумян А.М. Необходимо развивать профилактическую направленность здравоохранения // Эффективная фармакотерапия. 2010. № 37. С. 4-6.

17. Николаев Д.В., Руднев С.Г. Биоимпедансный анализ: основы метода, протокол обследования и интерпретация результатов // Спортивная медицина: наука и практика. — 2012. — №2. С. 29

18. Полупанов А.Г., Концевая А.В., Мамасаидов Ж.А., Халматов А.Н., Алтымышева А,Т., Джумагулова А.С. Распространённость метаболического синдрома и его компонентов среди жителей Кыргызской Республики трудоспособного возраста // Казанский мед.ж.. 2016. №4. С.618-624.

19. Разина А.О., Руненко С.Д., Ачкасов Е.Е. Проблема ожирения: современные тенденции в России и в мире. Вестник Российской академии медицинских наук. 2016;71(2): 154-159.

20. Разина А.О., Руненко С.Д., Ачкасов Е.Е. Роль физической реабилитации в комплексном лечении ожирения и коррекции избыточной массы тела // Медико-социальная экспертиза и реабелитация. 2016; 19 (1) с. 46-53.

21. Рогозная Е.В., Игнатов Н.Г., Матосян К.А., Оранская А.Н., Гуревич К.Г.. Ожирение: новый взгляд на старую проблему// Доказательная гастроэнтерология. - 2016. - Т.5, №1. - С. 16-21.

22. Соболева Н.П. Биоимпедансный скрининг населения России в центрах здоровья: распространенность избыточной массы тела и ожирения // Российский медицинский журнал. — 2014. №4:4-13.

23. Adolphe Quetelet, Anthropométrie, ou Mesure des différentes facultés de l'homme. 1870

24. Aiston S., Agius L. Leptin enhances glycogen storage in hepatocytes by inhibition of phosphorylase and exerts an additive effect with insulin // Diabetes. 1999; 48 (1): 15-20.

25. Allen Y.S., Adrian T.E., Allen J.M., Tatemoto K., Crow T.J., Bloom S.R., Polak J.M. Neuropeptide Y distribution in the rat brain // Science. 1983; 221: 8779.

26. Anderson SE, Dallal GE, Must A "Relative weight and race influence average age at menarche: results from two nationally representative surveys of US girls studied 25 years // Pediatrics, April 2003; 111(4 Pt 1):844-50

27. Bailey S.D., Loredo-Osti J.C., Lepage P., Faith J., Fontaine J., Desbiens K.M., Hudson T.J., Bouchard C., Gaudet D., Perusse L. Common polymorphisms in the promoter of the visfatin gene (PBEF1) influence plasma insulin levels in a French-Canadian population // Diabetes. 2006; 55(10): 2896-2902.

28. Baldanzi G., Filigheddu N., Cutrupi S., Fubini A. and Graziani A. Ghrelin and des-acyl ghrelin inhibit cell death in cardiomyocytes and endothelial cells through ERK1/2 and PI 3-kinase/AKT // J Cell Biol. 2002; 159: 1029-37.

29. Bard J.A., Walker M.W., Branchek T.A., Weinshank R.L. Cloning and functional expression of a human Y4 subtype receptor for pancreatic polypeptide, neuropeptide Y, and peptide YY. J. Biol. Chem. 1995; 270: 26762-5.

30. Bauer F., Elbers C., Wijmenga C., Van der Schouw I. Obesity genes identified in genome-wide association studies are associated with adiposity measures and potentially with nutrient-specific food preference // Am J Clin Nutr October 2009; (4) 951-9.

31. Bernadette B. Thyroid and Obesity: An Intriguing Relationship // J Clin Endocrinol Metab, August 2010, 95(8):3614 -3617.

32. Böttner A., Kratzsch J., Müller G. and Kapellen T.M. Gender differences of adiponectin levels develop during the progression of puberty and are related to serum androgen levels // Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (8): 4053-61.

33. Brailoiu G.C., Dun S.L., Brailoiu E., Inan S., Yang J., Chang J.K. and Dun N.J. Nesfatin-1: distribution and interaction with a G proteincoupled receptor in the rat brain // Endocrinology. 2007; 148: 5088-94.

34. Brown J.E., Onyango D.J., Ramanjaneya M., Conner A.C., Patel S.T., Dunmore S.J., Randeva H.S. Visfatin regulates insulin secretion, insulin receptor signalling and mRNA expression of diabetes-related genes in mouse pancreatic beta-cells // J. Mol. Endocrinol. 2010; 44 (3): 171-8.

35. Camina J.P. Cell biology of the ghrelin receptor //J. of Neuroendocrinology. 2006; 18: 65-76.

36. Cammisotto P.G., Bukowiecki L.I. Mechanisms of leptin secretion from white adipocytes // Am J Physiol Cell Physiol. 2002; 283 (1): 244-50.

37. Caro J.F., Kolaczynski J.W., Nyce M.R., Ohannesian J.P., Opentanova I., Goldman W.H., Lynn R.B., Zhang P.L., Sinha M.K., Considine R.V. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance // Lancet. 1996; 348:159 - 61.

38. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N., Williamson B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. 1975; 72 (9): 3666-70.

39. Ceddia R.B., William W.N., Curi R. Comparing effects of leptin and insulin on glucose metabolism in skeletal muscle: evidence for an effect of leptin on glucose uptake and decarboxylation // International Journal of Obesity. 1999; 23 (1): 75-82.

40. Chang S.C., Magee A.I. Acyltransferases for secreted signalling proteins. Molecular Membrane Biology // 2009; 26: 104-13.

41. Chen M.P., Chung F.M., Chang D.M., Tsai J.C., Huang H.F., Shin S.J., Lee Y.J. Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus // Clin Endocrinol Metabolism 2006; 91 (1): 295-9.

42. Chen Y.Y., Chan R.M., Tan K.M., Poh L.K., Loke K.Y., Wang J.P., Li H., Hu Y.H. The association of a nucleobindin 2 gene (NUCB2) variant with childhood adiposity // Gene. 2013; 516 (1): 48-52.

43. Cheng K., Chan W.W., Butler B., Barreto A., Smith R.G. Evidence for a role of protein kinase-C in His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe- Lys-NH2-induced growth hormone release from rat primary pituitary cells // Endocrinology. 1991; 129: 3337-3339.

44. Chu L., Riddell M.C., Schneiderman J.E., McCrindle B.W., Hamilton J.K. The effect of puberty on fat oxidation rates during exercise in overweight and normal-weight girls // J. Appl Physiol. 2014; 116 (1): 76-82.

45. Cioffi J.A., Shafer A.W., Zupancic T.J., Smith-Gbur J., Mikhail A., Platika D., Snodgrass H.R. Novel B2I9/OB receptor isoforms: possible role of leptin in hematopoiesis and reproduction // Nat Med. 1999; 2: 585-9.

46. Civitarese A.E., Jenkinson C.P., Richardson D. Adiponectin receptors gene expression and insulin sensitivity in non-diabetic Mexican Americans with or without a family history of Type 2 diabetes // Diabetologia. 2004; 47: 816-20.

47. Claire L. D., Suzanne L. D., John V. R. Visceral adiposity, insulin resistance and cancer risk // Diabetology & Metabolic Syndrome, 2011; 3:12.

48. Coleman D.I. Obese and diabetes: two mutant genes causing diabetes -obesity syndromes in mice. Diabetologia. 1978; 14: 141-8.

49. Cornford A.S., Barkan A.L., Horowitz J.F. Rapid suppression of growth hormone concentration by overeating: potential mediation by hyperinsulinemia // J Clin Endocrinol Metab 2011 Mar;96(3):824-30.

50. Curat C.A., Wegner V., Sengenes C., Miranville A., Tonus C., Busse R. Macrophages in human visceral adipose tissue: increased accumulation in obesity and a source of resistin and visfatin // Diabetologia. 2006; 49: 744-7.

51. Dahl T.B., Yndestad A., Skjelland M., Oie E., Dahl A., Michelsen A., Damas J.K., Tunheim S.H., Ueland T., Smith C. Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronary atherosclerosis: possible role in inflammation and plaque destabilization // Circulation. 2007; 115 (8): 972-80.

52. Date Y., Nakazato M., Murakami N., Kojima M., Kangawa K., Matsukura S. Ghrelin acts in the central nervous system to stimulate gastric acid secretion // Biochem Biophys Res Commun. 2001; 280: 904-7.

53. Degawa-Yamauchi M., Moss K.A., Bovenkerk J.E., Shankar S.S. Regulation of adiponectin expression in human adipocytes: effects of adiposity, glucocorticoids, and tumor necrosis factor alpha // Obes Res. 2005;13 (4): 662-9.

54. Depoortere I., Thijs T., Moechars D., Smet B.D., Donck L.V., Peeters T.L. Effect of peripheral obestatin on food intake and gastric emptying in ghrelin-knockout mice // Br J Pharmacol. 2008; 153(7): 1550-1557.

55. Devanarayan V., Ravussin E., Heiman M.L. Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity // Diabetes. 2001 Apr;50(4): 707-9.

56. Diez J.J., Iglesias P. The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease // Eur. J. Endocrinol. 2003; 148 (3): 293-300.

57. Doi K., Hosoda H., Kojima M., Kangawa K., Nakao K. Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 47538.

58. Elizabeth K. Speliotes at al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology // Nature. 2015 Feb 12; 518(7538): 197-206.

59. Fehmann H.C., Peiser Bode H.P., Staam M. Leptin: a potent inhibitor of insulin secretion // Peptides. 1997; 18: 1267-73.

60. Feng R.N., Chen Z. and Ying L. Meta-Analysis of TNF 308 G/A Polymorphism and Type 2 Diabetes Mellitus // PloS One. 2011; 6 (4): e18480.

61. Foo K.S., Brismar H., Broberger C. Distribution and neuropeptide coexistence of nucleobindin-2 mRNA/nesfatin-like immunoreactivity in the rat CNS // Neuroscience. 2008; 156: 563-579.

62. Ford E.S., Giles W.H., Mocdad A.H. Increasing Prevalence of the metabolic Syndrome Among U.S. Adults// Diabetes care - 2004-27:2444-2449.

63. Frisch R.E., Revelle R. Height and weight at menarche and a hypothesis of critical body weights and adolescent events. // Science 1970, 169:377-379.

64. Fuente-Martín E., Argente-Arizón P., Ros J. A., J. Chowen. Sex differences in adipose tissue: it is not only a question of quantity and distribution. // Adipocyte. - 2013. - 2(3). - P. 128-134.

65. Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M., Segawa K., Tanaka M., Kishimoto K., Matsuki Y., Murakami M., Ichisaka T., Murakami H. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin // Science. 2005; 307 (5708): 426-30.

66. G. Eknoyan, Adolphe Quetelet (1796-1874)—the average man and indices of obesity. Nephrology Dialysis Transplantation Volume 23, Issue 1 Pp. 47-5.

67. Garcia-Galiano D., Navarro V., Roa J., Ruiz-Pino F., Sanchez-Garrido M.A., Pineda R., Castellano J.M., Romero M., Aguilar E. and Gayta F. The anorexigenic neuropeptide, Nesfatin-1, is indispensable for normal puberty onset in the female rat // Journal of Neuroscience. 2010; 30: 7783-92.

68. Garver W.S., Newman S. B., Castillo J., Robert A. The genetics of childhood obesity and interaction with dietary macronutrients // Genes Nutr. 2013 May; 8(3): 271-287.

69. Ghamari-Langroudi M., Vella K.R., Srisai D., Sugrue M.L., Hollenberg A.N., Cone R.D. Regulation of Thyrotropin-Releasing Hormone-Expressing Neurons in Paraventricular Nucleus of the Hypothalamus by Signals of Adiposity. Mol Endocrinol. 2010 Dec; 24(12): 2366-2381.

70. Goebel M., Stengel A., Wang L., Lambrecht N.W., Tache Y. Nesfatin-1 immunoreactivity in rat brain and spinal cord autonomic nuclei // Neuroscience Letters. 2009; 452: 241-246.

71. Grumbach MM, Styne DM: Puberty ontogeny, neuroendocrinology, physiology and disorders // Williams textbook of endocrinology 10th ed. 2002.

72. Guan X.M., Hess J.F., Yu H., Hey P.J. and Van der Ploeg L.H. Differential expression of mRNA for leptin receptor isoforms in the rat brain // Mol Cell Endocrinol. 1997; 133: 1-7.

73. Gutierrez J.A., Solenberg P.J., Perkins D.R., Willency J.A., Knierman M.D., Jin Z., Witcher D.R., Luo S., Onyia J.E., Hale J.E. Ghrelin octanoylation mediated by an orphan lipid transferase // PNAS. 2008; 105: 6320-6325.

74. Haider D.G., Schaller G., Kapiotis S., Maier C., Luger A., Wolzt M. The release of the adipocytokine visfatin is regulated by glucose and insulin // Diabetologia. 2006 Aug;49(8):1909-14.

75. Hamnvik O-P, Koniaris A et al. Leptin in human physiology and pathophysiology // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011 Oct; 301(4): 567-584.

76. Haslam D.W., James W.P. Obesity // Lancet. 2005, 366 (9492): 1197-1209.

77. Honigmann M.R., Nath A.K., Murakami C., Garcia-Cardena G., Papapetropoulos A., Sessa W.C., Madge L.A., Schechner J.S., Schwabb M.B., Polverini P.J., Flores-Riveros J.R. Biological action of leptin as an angiogenic factor // Science. 1998; 281: 1683-6.

78. Howard A.D., Feighner S.D., Cully D.F., Arena J.P., Liberator P.A., Rosenblum C.I., Hamelin M., Hreniuk D.L., Palyha O.C. and Anderson J. A

receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release // Science. 1996; 273: 974-7.

79. Hoyert L.D., Xu J. Deaths: Preliminary Data for 2011 National Vital Statistics Reports, 2012 october, Volume 61, Number 6: 1-7.

80. Hu E, Liang P. AdipoQ is a novel adipose specific gene dysregulated in obesity // O biol Chem. 1996; 271: 10697-10703.

81. Huen K.F., Leung S.S., Lau J.T., Cheung A.Y., Leung N.K., Chiu M.C. Secular trend in the sexual maturation of southern Chinese girls // Acta Paediatr 1997, 86:1121-1124.

82. Hug C., Wang J., Ahmad N.S., Bogan J. S., Tsao T.S., Lodish H.F. T-cadherin is a receptor for hexameric and high-molecular-weight forms of Acrp30/adiponectin // Proc Natl Acad Sci. 2004; 101(28): 10308-10313.

83. Jaleel A., Aheed B., Jaleel S., Majeed R. Association of adipokines with obesity in children and adolescents // Biomark Med. 2013; 7 (5): 731-5.

84. Jia S.H., Li Y., Parodo J., Kapus A., Fan L., Rotstein O.D., Marshall J.C. Pre-B cell colony-enhancing factor inhibits neutrophil apoptosis in experimental inflammation and clinical sepsis // J Clin Invest. 2004; 113 (9): 1318-27.

85. Joseph N.A. Greenberg A.S. Adipocytokines and insulin resistence // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (2): 447-60.

86. Joshi M.B., Philippova M., Ivanov D., Allenspach R., Erne P., Resink T.J. T-cadherin protects endothelial cells from oxidative stress-induced apoptosis // FASEB J. 2005; 19:1737-1739.

87. Kojima M., Hosoda H., Date Y., Nakazato M., Matsuo H., Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach // Nature. 1999; 402: 656-60.

88. Konczol K., Bodnar I., Zelena D., Pinter O., Papp R.S., Palkovits M., Toth Z.E. Nesfatin-1/NUCB2 may participate in the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in rats // Neurochemistry International. 2010; 57: 189-97.

89. Korner A., Bottcher Y., Enigk B., Kiess W., Stumvoll M., Kovacs P. Effects of genetic variation in the visfatin gene (PBEF1) on obesity, glucose metabolism, and blood pressure in children // Metabolism. 2007; 56 (6): 772-7.

90. Kyriazis I., Rekleiti M., Saridi M., Beliotis E., Toska A., Souliotis K., Wozniak G. Prevalence of obesity in children aged 6-12 years in Greece: nutritional behaviour and physical activity // Arch Med Sci. 2012 Nov 9;8(5):859-64.

91. Lamon-Fava S., Wilson P.W., Schaefer E.J. Impact of Body Mass Index on Coronary Heart Disease Risk Factors in Men and Women // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1996. - 16. - P. 1509-15.

92. Langendonk J.G., Pijl H., Toornvliet A.C., Burggraaf J., Frölich M. Circadian rhythm of plasma leptin levels in upper and lower body obese women: influence of body fat distribution and weight loss // J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83 (5):1706-12.

93. Lee Y.J., Park J.H., Ju S.K., You K.H., Ko J.S., Kim H.M. Leptin receptor isoform expression in rat osteoblasts and their functional analysis // FEBS Lett. 2002; 528: 43-7.

94. Li Y., Qin G., Liu J., Mao L., Zhang Z., Shang J. Adipose tissue regulates hepatic cholesterol metabolism via adiponectin // Life Sci. 2014; 118(1): 27-33.

95. Lilian P.J., Vicente B., Eduardo F. Peptides and food intake // Front Endocrinol. 2014; 5: 58.

96. Lu L.F., Yang S.S., Wang C.P., Hung W.C., Yu T.H., Chiu C.A., Chung F.M., Shin S.J., Lee Y.J. Elevated visfatin/pre-B-cell colony-enhancing factor plasma concentration in ischemic stroke // J. Stroke Cerebrovasc Dis. 2009; 18 (5): 354-9.

97. Maeda K., Okubo K. DNA cloning and expression of a novel adipose specific collagene like factor, apM1 // Biochem Biophys Res Commun. 1996; 221: 286-9

98. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T., Kihara S., Nishizawa H. PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein // Diabetes. 2001; 50 (9): 2094-9.

99. Malendowicz L.K., Neri G., Markowska A., Hochol A., Nussdorfer G.G., Majchrzak M. Effects of leptin and leptin fragments on steroid secretion of freshly dispersed rat adrenocortical cells // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2003; 87: 2658.

100. Marion L., Ken K., Dunger D.B. Longitudinal study of leptin concentrations during puberty: sex difference and relationship to changes in body composition. // The journal of Cinical Endocrinology and Metabolism. 1999; 84 (3): 899-905.

101. Marshall W.A., Tanner J.M.: Variations in pattern of pubertal changes in girls // Arch Dis Child. 1970; 45(13): 12-20.

102. MatsuzawaY., Funahashi T., Nacamura N.T. Molecular mechanism of metabolic syndrome X: contribution of adipocyte-derived bioactive substances // Ann. N-Y Acad. Sci. 1999; 892: 146-54

103. McCartney C., Blank S.K., Prendergast K.A., Chhabra S., Eagleson C. A., Helm K. D., Yoo R., Chang R. J. Obesity and sex steroid changes across puberty: evidence for marked hyperandrogenemia in pre- and early pubertal obese girls // Journal of Clinical Endocrinology &amp Metabolism. - 2007. - 92(2). - P. 430436.

104. Minokoshi Y., Kim Y.B., Peroni O.D., Fryer L.G., Muller C., Carling D. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase // Nature. 2002; 415: 339-43.

105. Mirza S., Hossain M., Mathews C., Martinez P., Pino P., Jennifer L.G., Rentfro A., McCormick J.B., Fisher-Hoch S.P. Type 2-Diabetes is Associated With Elevated Levels of TNF-alpha, IL-6 and Adiponectin and Low Levels of Leptin in a Population of Mexican American: A Cross-Sectional Study // Cytokine. 2012; 57(1): 136-142.

106. Nagaev I., Smith U. Insulin resistance and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skeletal muscle // Biochem Biophys Res Commun. 2001; 285 (7): 561-4.

107. Nakano Y., Tobe T. Isolation and Characterization od GPB28 new gelatin-binding protein purified from human plasma // J Biochem, 1996, 12: 803-812.

108. Nanao K., Hasegawa Y. Polymorphisms at the 5' end of the human gonadotropin- releasing hormone receptor gene are not associated with the timing of menarche in Japanese girls // Eur J Endocrinol 2000, 143:555-556.

109. National Center for Health Statistics. Health, United States, 2011: With Special Features on Socioeconomic Status and Health. May 2012. 30-31.

110. Nattiv A., Loucks A.B., Manore M.M., Sanborn C.F., Sundgot-Borgen J., Warren M.P. Female Athlete Triad: Position Statement // Journal of the American College of Sports Medicine, 2007; 39(10):1867-82.

111. Ogden C.L., Carroll M.D., Kit B.K., Flegal K.M. Prevalence of obesity and trends in body mass index among US children and adolescents, 1999-2010 // Journal of the American Medical Association 2012; 307(5):483-490.

112. Oh I.S., Shimizu H., Satoh T., Okada S., Adachi S., Inoue K., Eguchi H., Yamamoto M., Imaki T. Hashimoto K. Identification of nesfatin-1 as a satiety molecule in the hypothalamus // Nature. 2006; 443; 709-12.

113. Ohashi K., Ouchi N., Kihara S. Adiponectin I164T mutation is associated with the metabolic syndrome and coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43: 1195-200.

114. Olszewski P.K., Grace M.K., Billington C.J., Levine A.S. Hypothalamic paraventricular injections of ghrelin: effect on feeding and c-Fos immunoreactivity // Peptides. 2003; 24 (6): 919-23.

115. Oswiecimska J., Ziora K., Geisler G. Broll-Waska K. Prospective evaluation of leptin and neuropeptide Y (NPY) serum levels in girls with anorexia nervosa // Neuro Endocrinol Lett. 2005; 26 (4): 301-4.

116. Pajvani U.B., Combs T.P. Structure-Function Studies of the Adipocyte-secreted Hormone Acrp30/ Adiponectin. Implications for metabolic regulation and bioactivity // J. Biol. Chem. 2003; 278: 9073-85.

117. Payne A.N., Chassard C., M Zimmermann M., Müller P., Stinca S., Lacroix C. The metabolic activity of gut microbiota in obese children is increased compared with normal-weight children and exhibits more exhaustive substrate utilization // Nutrition and Diabetes (2011) №1, e12.

118. Pedrazzini T., Seydoux J., Aubert J.F., Grouzmann E., Beermann F., Brunner H.R., Kunstner P. Cardiovascular response, feeding behavior and locomotor activity in mice lacking the NPY Y1 receptor // Nature Med. 1998; 4: 722-6.

119. Ravussin E., Valencia M.E., Esparza J., Bennett P.H., Schulz L.O. Effects of a traditional lifestyle on obesity in Pima Indians. Diabetes Care // 1994 Sep;17(9):1067-74.

120. Rebuffe-Scrive M., Eldh J., Hafstrom L.-O., Bjorntorp P. Metabolism of mammary, abdominal and femoral adipocytes in women before and after menopause // Metabolism, 1986. - 35. - P. 792-797.

121. Rohner-Jeanrenaud F., Cusin I. F., Sainsbury A., Zakrzowska K.E. The loop system between neuropeptid Y and leptin in normal and obese rodents // Hormone mertabolism. 1996; 28: 642-.,

122. Rohrig K., Gottschling-Zeller H., Skurk T., Scriba D., Birgel M., Hauner H. Effects of leptin on the differentiation and metabolism of human adipocytes // Int J. Obes Relat Metab. Disord. 2001; 25 (10): 1465-70.

123. Ryan N.K., Van der Hoek K.H., Robertson S.A., Norman R.J. Leptin and leptin receptor expression in the rat ovary // Endocrinology. 2003; 144: 5006-13.

124. Saad M.F., Damani S., Gingerich R.L., Riad-Gabriel M.G. Sexual dimorphism in plasma leptin concentration // J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82 (2): 579-84.

125. Sakharova A.A., Horowitz J.F., Surya S., Goldenberg N., Harber M.P., Symons K., Barkan A. Role of growth hormone in regulating lipolysis, proteolysis, and hepatic glucose production during fasting // J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul; 93(7):2755-9.

126. Sato T., Nakamura Y., Shiimura Y., Ohgusu H., Kangawa K., Kojima M. Structure, regulation and function of ghrelin // J. of Biochem. 2012; 151: 119-28.

127. Scherer P.E., Williams S. Fogliano M., Baldini G., Lodish H.F. A novel serum protein similar to C1q, prodused exclusively in adipocytes // O Biol Chem. 1995; 27: 25746-49.

128. Seim I., Herington A.C., Chopin L.K. New insights into the molecular complexity of the ghrelin gene locus. Cytokine and growth factor // Reviews. 2009; 20: 297-304.

129. Shimizu H., Oh I.S., Hashimoto K., Nakata M., Yamamoto S., Yoshida N., Eguchi H., Kato I., Inoue K., Satoh T. Peripheral administration of nesfatin-1 reduces food intake in mice: the leptinindependent mechanism // Endocrinology. 2009; 150: 662-71.

130. Siervogel R.M., Demerath E.W., Schubert C. Puberty and body composition // Hormone Researches 2003; 60(Suppl 1):36-45.

131. Stengel A., Goebel M., Tache Y. Nesfatin-1 - role as possible new potent regulator of food intake. Regul Pept. 2010; 163 (1-3): 18-23.

132. Stengel A., Goebel M., Yakubov I., Wang L., Witcher D., Coskun T., Tache Y., Sachs G., Lambrecht N.W. Identification and characterization of nesfatin-1 immunoreactivity in endocrine cell types of the rat gastric oxyntic mucosa // Endocrinology. 2009; 150: 232-238.

133. Stratigopoulos G., Padilla S., Leibel L.R. Regulation of Fto/Ftm gene expression in mice and humans // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008 Apr; 294(4): R1185-R1196.

134. Styne D.M., Cuttler L. Normal pubertat development. In: Rudolph C, Rudolph A. (editors). Rudolphs textbook of pediatrics 2003.

135. Sun Y., Ahmed S., Smith R.G. Deletion of ghrelin impairs neither growth nor appetite // Mol. Cell. Biol. 2003; 23: 7973-98.

136. Takahashi-Yasuno A., Masuzaki H., Miyawaki T., Ogawa Y., Matsuoka N., Hayashi, T. Hosoda K., Inoue G., Yoshimasa Y., Nakao K. Leptin receptor polymorphism is associated with serum lipid levels and impairment of cholesterol lowering effect by simvastatin in Japanese men // Diabetes Res Clin Pract. 2003; 62: 169-75.

137. Takeuchi T., Adachi Y., Ohtsuki Y., Furihata M. Adiponectin receptors, with special focus on the role of the third receptor, T-cadherin, in vascular disease // Med. Mol. Morphol. 2007; 40: 115-20.

138. Tanofsky-Kraff M., Han J.C., Yanovski Z.S., Yanovski J.A. The FTO gene rs9939609 obesity-risk allele and loss of control over eating // Am J Clin Nutr. 2009 Dec; 90(6): 1483-1488.

139. Tatemoto K. Neuropeptide Y: History and Overview. In Michel MC // Handbook of Experimental Pharmacology. 2004; 162 (4): 2-15.

140. Tena-Sempere M., Pinilla L., Zhang F.P., Gonzalez L.C., Huhtaniemi I., Casanueva F.F., Dieguez C., Aguilar E. Developmental and hormonal regulation of leptin receptor (Ob-R) messenger ribonucleic acid expression in rat testis // Biol Reprod. 2001; 64: 634-43.

141. Turnbaugh P., Magrini V., Mardis E.R., Gordon I.J. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest // Nature. November 2006; 444:1027-1031.

142. URL http://apps.who.int/bmi/index.jsp

143. URL http: //www.who .int/mediacentre/factsheets/fs311 /en/ Key facts.

144. URL http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2016/curtail-sugary-drinks/ru/

145. URL: //www. who. Int / growthref / who 2007_bmi_for_age/en/, http: // www. who.int/growthref/bmifa_girls_5_19years_z.pdf?ua= 1

146. Vaisse C., Halaas J.L., Horvatch C.M., Friedman J.M. Leptin activation of Stat3 in the hypothalamus of wild ttpe ob/ob mice but not db/db mice // Nat. Genet. 1996; 377: 530-4.

147. Wang H., Chu W.S., Hemphill C., Elbein S.C. Human resistin gene: molecular scanning and evaluation of association with insulin sensitivity and type 2 diabetes in Caucasians // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87 (6): 2520-4.

148. Wiegand J., Dannemann A., Krud H., Graters A. Impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus: a new field for pediatrics in Europe // International Journal of Obesity. 2005; 29, S136-S142.

149. Wortley K.E., Anderson K., Garcia K., Murray J., Malinova L., Liu R., Moncrieffe M., Thabet K., Cox H., Yancopoulos G.D., Wiegand S.J., Sleeman

M.W. Deletion of ghrelin reveals no effect on food intake, but a primary role in energy balance // Obesity Res. 2004; 12: 170.

150. Wu T., Mendola P., Buck G.M. Ethnic differences in the presence of secondary sex characteristics and menarche among US girls: the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Pediatrics. 2002; 110:752-757.

151. Yamauchi T., Kamon J. Ito Y. Tsuchida A., Yokomizo T., Kita S., Sugiyama T., Miyagishi M., Hara K., Tsunoda M., Murakami K., Ohteki T., Uchida S., Takekawa S., Waki H., Tsuno N.H., Shibata Y., Terauchi Y., Froguel P., Tobe K., Koyasu S., Taira K., Kitamura T., Shimizu T., Nagai R., Kadowaki T. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects // Nature. 2003; 423: 762-9.

152. Yamauchi T., Kamon J., Minokoshi Y., Ito Y., Waki H., Uchida S., Yamashita S., Noda M., Kita S., Ueki K., Eto K., Akanuma Y., Froguel P., Foufelle F., Ferre P, Carling D, Kimura S, Nagai R, Kahn BB, Kadowaki T: Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase // Nat Med 2002; 8:1288-1295.

153. Yan J.J., Tang N.P., Tang J.J., Jia E.Z., Wang M.W., Wang Q.M., Zhu J., Yang Z.J., Wang L.S., Huang J. Genetic variant in visfatin gene promoter is associated with decreased risk of coronary artery disease in a Chinese population // Clin Chim Acta. 2010; 411 (1-2): 26-30.

154. Yki-Jarvinem H. Glucose toxicity // Endocriny review 1992, 13: 415-431.

155. Yoon M.J., Lee G.Y., Chung J.J., Ahn Y.H., Hong S.H., Kim J.B. Adiponectin increases fatty acid oxidation in skeletal muscle cells by sequential activation of AMP-activated protein kinase, p38 mitogen-activated protein kinase, and peroxisome proliferator-activated receptor alpha // Diabetes. 2006; 55: 256270.

156. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., Dans T., Avezum A., Lanas F., McQueen M., Budaj A., Pais P., Varigos J., Lisheng L. INTERHEART Study Investigators. "Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction

in 52 countries (the INTERHEART study): Case-control study // Lancet 364, 2005, (9438): 937-952.

157. Zhang A.Q., Li X.L., Jiang C.Y., Lin L., Shi R.H., Chen J.D., Oomura Y. Expression of nesfatin-1/NUCB2 in rodent digestive system // World Journal of Gastroenterology. 2010; 16: 1735-41.

158. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. Friedman J.M. Positional cloning of the mouse obese gene and its human gomologue // Nature. 1994; 372: 425-9.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Информированное согласие Уважаемые участники исследования!

Вам предлагается принять участие в клиническом исследовании «Влияние внешних факторов на нарушение массы тела у подростков» Участие в исследовании добровольное, если Вы откажетесь, это не будет иметь для Вас неблагоприятных последствий.

Исследование проводит аспирантка Матосян Карина Акповна, под руководством д.м.н., проф. РАН, заведующего кафедрой ЮНЕСКО «здоровый образ жизни - залог успешного развития» Константина Георгиевича Гуревича и д.м.н., проф., заведующего кафедрой «Эндокринология и Диабетология» МГМСУ, заслуженного врача РФ Ашота Мусаеловича Мкртумяна. Целью исследования является определить персональные факторы риска нарушения массы тела с учетом индивидуальных данных.

Для этого необходимо определить и изучить следующие показатели: антропометрические данные, композиционный состав тела, особенности физической активности и питания, состояние гормонального статуса, уровня биохимических показателей периферической крови и полиморфизм генов, ответственных за углеводный и липидный обмен.

Ваше участие будет заключаться в следующем: заполнение анкет и физикальный осмотр. Вовремя физикального осмотра врач-исследователь определит антропометрические данные с помощью ростомера, весов, жирометра ОМЯОК ББ, стандартной сантиметровой ленты; измерит артериальное давление и частоту пульса с помощью тонометра ОМЯОМ В некоторых случаях Вам будет предложено проведение дополнительных анализов. Польза от участия в исследовании будет заключаться в том, что Вам

будут определены высокоспецифичные маркеры жирового обмена, определен вариант гена некоторых молекул, ответственных за нарушение массы тела и формирование хронических заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца. Соответственно вы получите наиболее вероятные и четкие представления о персональном риске развития вышеуказанных состояний именно для Вас. Проведение дополнительных анализов возможно только с Вашего согласия и является бесплатным для участников исследования.

Проведение исследования не сопряжено с риском для Вашего здоровья. По завершении Исследования все участники получат информацию о риске и наиболее эффективных мерах профилактики нарушения массы тела, а так же рекомендации по оптимизации образа жизни, исходя из персональных данных каждого.:

- для получения доп информации Вы можете обращаться по телефону [phone] Матосян Карина Акоповна; по электронной почте [e-mail], в теме указать « нарушение массы тела»; по факсу [phone] «для Матосян К.А.»; и по адресу г. Москва, Ул. Делегатская 20/1, МГМСУ, кафедра Юнеско «Здоровый образ жизни - залог успешного развития.

- Вся информация полученная в ходе исследования является строго конфиденциальной, публикация материалов возможна только в виде деперсонализиорованных статистических данных.

ФОРМА ИНФОРМИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ

Я_прочитал(а)

информацию о научном исследовании «Влияние внешних факторов на нарушение массы тела у подростков» и я согласен(а) на участие в нем. У меня было достаточно времени, чтобы принять решение об участии в исследовании.

Я понимаю, что могу в любое время по моему желанию отказаться от дальнейшего участия в исследовании и если я это сделаю, то это не будет иметь для меня неблагоприятных последствий . Я добровольно соглашаюсь, чтобы мои данные, полученные в ходе исследования, использовались в научных целях и были опубликованы с условием соблюдения правил конфиденциальности. Я получил(а) экземпляр «Информации для участника исследования и Информированного согласия участника исследования».

Ф.И.О. участника исследования (печатными буквами) Дата и время

Подпись участника исследования

Ф.И.О. врача-исследователя (печатными буквами) Дата и время

Подпись врача-исследователя

Анкеты ВОЗ, использованные в исследовании.

№ Вопрос Ответ Баллы

вопроса

1. Сколько раз в неделю Вы занимались дней = число дней

интенсивной физической нагрузкой?

2. Сколько обычно длится Ваша интенсивная до 10 мин 0

физическая нагрузка?

10-20 мин 1

20-40 мин 3

40-60 мин 5

1 ч и более 7

3. Сколько раз в неделю Вы занимаетесь дней = число дней

неинтенсивной физической нагрузкой?

4. Какова обычная продолжительность до 20 мин 0

Вашей неинтенсивной физической

нагрузки в течение дня? 20-40 мин 1

40-60 мин 3

60-90 мин 5

1,5 ч и более 7

5. Сколько дней в неделю Вы ходите дней = число дней

пешком?

6. Какова обычная продолжительность до 20 мин 0

Ваших пеших прогулок в течение дня?

20-40 мин 1

40-60 мин 3

60-90 мин 5

1,5 ч и более 7

7. Сколько обычно часов Вы проводите в 8 ч и более 0

сидячем положении

7-8 ч 1

6-7 ч 2

5-6 ч 3

4-5 ч 4

3-4 ч 5

3-1 ч 6

менее 1 ч 7

Ключи.

Необходимо сложить выбранные ответы. Менее 21 балла - низкая физическая активность 22-27 -средняя физическая активность 28 и более - высокая физическая активность

№ п/п Продукты питания Каждый день 3-5 раз в неделю 1-2 раза в неделю Ни разу

1. Хлеб с маслом и вареньем (медом, шоколадной пастой и т.д.) А Б В Г

2. Яйца А Б Г В

3. Йогурт, кефир, простокваша, молоко, творог, другие молочные продукты Г Г Б А

4. Свежие фрукты, Г Г Б А

5. Зелень Г Г Б А

6. Ужин за 1 час до сна или менее А Б В Г

7. Мясо А Б Г В

8. Хлеб (не в виде бутерброда) Г Г В А

9. Разнообразные овощи (кроме картофеля) Г Г В А

10. Салаты из свежих овощей Г Г В А

11. Торты, пирожные, выпечка, изделия из теста (кроме хлеба) А А Б Г

12. Бутерброды с сыром, колбасой и т.д. А А Б Г

13. Консервы А А Б Г

14. Полуфабрикаты А А Б Г

15. Готовые блюда А А Б Г

16. Шоколад, в т.ч. белый, шоколадные батончики, шоколадные конфеты А Б В Г

17. Хлеб с сыром Б В Г А

18. Колбасные изделия Б В Г А

19. Алкогольные напитки, включая А Б В Г

пиво

20. Газированные напитки (кола, спрайт и т.д.) А Б В Г

21. Готовые соки А Б В Г

22. Готовые приправы к блюдам (соусы, майонез и т.д.) А Б В Г

23. Пища ресторанов быстрого питания А А Б Г

24. Картофель фри А А Б Г

25. Мороженое А А Б Г

26. Салаты из свежих фруктов Г Г В А

Ключи

А- 4 очка, Б-3 очка, В-2 очка, Г-1 очко

• До 50 очков - оптимальное питание

• 75 - 50 очков - сбалансированное питание

• 75 очков и более - несбалансированное питание (обилие фас-фуда, недостаток овощей)

Приложение №4 Анкета участника исследования для оценки антропометрии и гемодинамических показателей

1. Фамилия Имя Отчество

2. Возраст

3. Рост Стоя Сидя

4. Обхват талии

5. Обхват бедер

6. Обхват плеча

7. Обхват шеи

8. Процент висцеральной жировой ткани

9. Процент общей жировой ткани

10. Размер обуви

11. Обхват кисти

12. Обхват щиколотки

13. АД

14. ЧСС

15. Вес

16. ИМТ

Приложение №5

Анкета для оценки анамнеза

1. Ф.И.О.

2. Брат ( дата рождения)

3. Сестра (дата рождения)

4. Мать:

а) дата рождения

б)рост

в) весг)

прибавка в весе за время беременности (если беременностей было несколько указать все) д) хронические заболевания (если имеются) 7. Отец:

а)дата рождения

б) рост

в) вес

д) Хронические заболевания (если имеются)

5. Была ли смена места жительства (если произошла смена климата). Указать год и место

6. Как вы оцениваете свой образ жизни?