Возможности ранней диагностики и прогнозирования риска развития фиброза миокарда и диастолической дисфункции у больных с ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Гриценко Олеся Валерьевна

• Гриценко Олеся Валерьевна
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Гриценко Олеся Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология ожирения

1.1.1 Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с ожирением

1.2 Роль ожирения в развитии фиброза миокарда и сердечной недостаточности

1.2.1 Локальные эктопические депо висцеральной жировой ткани

1.2.2 Нейрогуморальная активность эпикардиальной жировой ткани

1.2.3 Провоспалительные цитокины

1.2.4 Адипокины

1.2.5 Профибротические факторы

1.2.6 Метаболические, структурные и гемодинамические изменения сердца при ожирении

1.2.7 Молекулярные механизмы липотоксичности

1.2.8 Морфологическая характеристика липотоксического поражения миокарда

1.2.9 Гемодинамика и структура левого желудочка при ожирении

1.3 Диагностика диастолической дисфункции левого желудочка

1.3.1 Использование ультразвуковой технологии «след пятна» (Speckle Tracking Imaging) в диагностике диастолической дисфункции

1.3.2 Сывороточные биомаркеры в диагностике сердечной

недостаточности

1.4 Генетические полиморфизмы фиброгенеза

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика групп исследования. Дизайн исследования

2.1.1 Анализ группы предварительного скрининга

2.1.2 Формирование групп исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Антропометрические методы исследования

2.2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.3 Инструментальные методы исследования

2.3 Статистические методы обработки результатов

ГЛАВА 3 МАРКЕРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА ПРИ ОЖИРЕНИИ

3.1 Сравнительный анализ уровней метаболических, нейрогуморальных и профибротических факторов у пациентов с разной степенью выраженности эпикардиального ожирения

3.2 Особенности взаимосвязи уровня маркеров воспаления, адипокинов, метаболических факторов риска с уровнем профибротических факторов у пациентов с эпикардиальным ожирением

3.3 Сравнительная оценка показателей инсулинорезистентности и уровня свободных жирных кислот при эпикардиальном ожирении

3.4 Изучение особенностей изменения уровней сывороточных биомаркеров сердечной недостаточности

ГЛАВА 4 ВОЗМОЖНОСТИ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ОЖИРЕНИИ

4.1 Характеристика эхокардиографических параметров геометрии сердца и диастолической функции левого желудочка у пациентов с эпикардиальным ожирением

4.2 Сравнительный анализ параметров механики левого желудочка

у пациентов с эпикардиальным ожирением

4.3 Особенности влияния эпикардиального ожирения на показатели механики левого желудочка

4.4 Особенности взаимосвязи уровня маркеров сердечной недостаточности с

параметрами механики левого желудочка

ГЛАВА 5 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ОЖИРЕНИИ

5.1 Анализ частоты развития диастолической дисфункции в исследуемых группах по результатам проспективного исследования

5.2 Оценка риска развития диастолической дисфункции левого желудочка при ожирении

5.3 Прогнозирование риска развития диастолической дисфункции при ожирении по результатам проспективного исследования

5.4 Возможности управления риском развития диастолической дисфункции при ожирении

ГЛАВА 6 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ФИБРОЗИРОВАНИЯ МИОКАРДА

6.1 Изучение особенностей распространенности генотипов и моделей наследования при эпикардиальном ожирении

6.2 Определение ассоциаций вариабельных сайтов генов фиброгенеза с риском развития диастолической дисфункции у пациентов

с эпикардиальным ожирением

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Высокая распространенность ожирения в течение последних десятилетий вышла за рамки проблемы отдельных государств и приобрела мировые масштабы [114, 133, 309]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) наметила Глобальный план действий по профилактике неинфекционных заболеваний и борьбе с ними на 2013-2020 гг., в соответствии с которым обозначено девять основных целей, которые должны быть достигнуты к 2025 г. [16]. В кругу четко очерченных «мишеней» стоит и борьба с ожирением как с эпидемией, рост распространения которой необходимо остановить. Каждый четвертый житель планеты имеет избыточную массу тела или страдает от ожирения. Во всех странах отмечено прогрессирующее увеличение численности больных ожирением как среди взрослого, так и среди детского населения. Так, по данным ВОЗ за 2014 г., доля лиц с избыточной массой тела в странах Северной и Южной Америки, Западной Европы и Австралии колеблется в пределах 30-40 % от общего числа населения, а ожирением страдают от 30 до 50 % жителей этих стран [4, 92]. В мае 2022 г. был опубликован отчет о состоянии пандемии ожирения в Европе, в котором говорится, что уже 60 % граждан в Европе имеют либо избыточный вес, либо ожирение [142].

В большинстве стран мира ожирение сегодня становится одним из основных факторов риска развития и прогрессирования хронических неинфекционных заболеваний, что во многом обусловлено постоянно растущими показателями его распространенности [12]. В ряде исследований была доказана связь между наличием ожирения и риском развития сердечной недостаточности. Так, два ранее проведенных крупных исследования, Framingham Heart Study и Nurses Health Study, продемонстрировали, что у пациентов с ожирением риск развития сердечной недостаточности был в 2 раза выше, а прогрессирование кардиоваскулярных заболеваний в 4,1 раза выше по сравнению с лицами с

нормальным весом [114, 306]. В последнее время все больше научных исследований подтверждает, что одним из основных механизмов, ведущих к развитию сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых и других заболеваний у пациентов с ожирением, является специфическая гормональная активность висцеральной жировой ткани, располагающейся не только в абдоминальной области, но и вокруг сердца, почек, печени, адвентиции сосудов и других органов [92, 209, 241, 402]. Известно, что основу висцеральной жировой ткани составляет белая жировая ткань, которая является не столько местом хранения жировых отложений в локальных жировых депо, сколько паракринным органом, продуцирующим десятки, а может, сотни биологически активных веществ, участвующих в регуляции чувства голода и насыщения, инсулинорезистентности, системного воспаления, ангиогенеза, поддержании протромбогенного состояния [92]. Увеличение массы висцеральной жировой ткани ведет к дисрегуляции секреции и изменению уровней циркулирующих адипоцитокинов, что может приводить к развитию кардиометаболических осложнений ожирения [61, 92, 410]. В результате возникшая дисадипокинемия и повышенный уровень провоспалительных цитокинов приводят к нарушению релаксации сердца и диастолической дисфункции (ДД) левого желудочка (ЛЖ) [290]. Кроме того, при ожирении происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы; эта эндокринная ось в патофизиологических условиях стимулирует воспаление и структурное ремоделирование, вызывая повреждение сердца и сосудов [164, 241, 299, 310]. В конечном итоге под воздействием различных биохимических факторов модулируется продукция внеклеточного матрикса сердечными фибробластами, которые продуцируют коллаген I и III типов [290, 147]. Избыточное отложение коллагена способствует нарушению функции ЛЖ [192]. Таким образом, при ожирении происходят нарушения в тканевом метаболизме, окислительный стресс и воспаление. Все это способствует развитию гипертрофии ЛЖ, фиброзу, аритмии, ДД ЛЖ, сердечной недостаточности [1, 192, 251, 386, 417].

Становится все более очевидным, что фиброз миокарда является патогенетической основой всех форм сердечной недостаточности, в том числе сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ). Фиброзирование миокарда - дистрофия миокарда с разрастанием фиброзной ткани и уплотнением стенок сердца и коронарных сосудов посредством избыточной пролиферации компонентов внеклеточного матрикса, включая коллаген [295, 398]. Современные подходы к исследованию данного процесса основываются на когортах пациентов с циррозом печени, идиопатическим легочным фиброзом и фиброзом почек и лишь в меньшей мере - среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). А компоненты возможного воздействия сосредоточены преимущественно на воспалительном ответе и не включают других патогенетических основ фиброгенеза [179, 295]. Несмотря на это, выявление фиброза не является частью повседневной клинической практики. В первую очередь это связано с трудностями неинвазивной диагностики фиброза миокарда. В реалиях клинической практики ДД ЛЖ выявляется уже при достаточно выраженном фиброзе миокарда. В настоящее время идет поиск новых неинвазивных методов диагностики ДД ЛЖ на доклиническом этапе. Одним из таких методов является speckle-tracking-эхокардиография (ЭхоКГ), так как классическая двухмерная ЭхоКГ не дает информации о наличии или степени фиброза, а известные алгоритмы ультразвуковой диагностики ДД ЛЖ имеют слепые зоны, когда при комбинации ультразвуковых признаков ДД ЛЖ не может быть определена. Также стоит отметить, что, несмотря на использование в клинической практике молекулярно-генетических маркеров, лишь небольшое число из них используется для оценки процессов ремоделирования и для прогнозирования потенциальных осложнений, ассоциированных с сердечной недостаточностью. Кроме того, до сих пор не определена связь между многими биомаркерами с инструментальным и гистологическим подтверждением фиброза миокарда.

Таким образом, вопросы, касающиеся доклинической диагностики фиброза миокарда при ожирении, являющегося ключевым патофизиологическим

процессом в развитии ДД ЛЖ, лежащей в основе СНсФВ, остаются открытыми, что обусловливает актуальность настоящего исследования. Изучение патогенетических механизмов, связывающих ожирение и сердечно-сосудистые риски, а также поиск и анализ факторов риска, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом у пациентов с ожирением, являются важной научной задачей. Кроме того, всестороннее изучение взаимосвязи эпикардиального ожирения (ЭО) с метаболическими, нейрогуморальными нарушениями, уровнем профибротических факторов и параметрами ДД ЛЖ по данным ЭхоКГ у пациентов с ожирением в российской популяции является актуальной научной и практической задачей. Данное исследование позволит расширить понимание механизмов, связывающих ожирение с развитием фиброза миокарда, для последующего создания методов воздействия на липотоксические эффекты эпикардиальной жировой ткани и профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Степень разработанности темы исследования

Данные об особенностях развития и прогрессирования диастолической дисфункции левого желудочка у больных с ожирением, имеющиеся в настоящее время, носят весьма противоречивый характер [47, 107, 410], а аспекты доклинического выявления диастолической дисфункции левого желудочка у таких больных до сих пор изучены недостаточно. Сведений о закономерностях изменения уровней метаболических факторов риска, нейрогуморальных, провоспалительных и профибротических факторов и их взаимосвязи со степенью выраженности эпикардиального ожирения у пациентов с ожирением без выявленной диастолической дисфункции левого желудочка крайне мало, а опубликованные данные в большинстве случаев содержат информацию о пациентах с ожирением с уже выявленной диастолической дисфункцией левого желудочка. Кроме того, отсутствуют сведения о пороговой величине толщины эпикардиальной жировой ткани для прогнозирования риска развития диастолической дисфункции левого желудочка при ожирении. Данные о

возможности управления риском развития диастолической дисфункции левого желудочка при ожирении ограниченны, проведение исследований в этом направлении позволило бы снизить риск липотоксического поражения миокарда и, как следствие, развития диастолической дисфункции левого желудочка. Недостаточно изученными остаются вопросы, касающиеся ранней эхокардиографической диагностики диастолической дисфункции левого желудочка при ожирении с использованием не только традиционных эхокардиографических показателей диастолической дисфункции левого желудочка, но и параметров механики левого желудочка. Мало данных о взаимосвязи уровней метаболических факторов риска, нейрогуморальных, провоспалительных, профибротических факторов с эхокардиографическими параметрами диастолической дисфункции левого желудочка и параметрами механики левого желудочка. Несмотря на то что важнейшей задачей первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний является выявление бессимптомных лиц с высоким риском, нуждающихся в выборе терапевтической стратегии, данные о прогнозировании риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных с ожирением отсутствуют. Следует также признать, что имеющиеся в настоящее время сведения по поводу лабораторного подтверждения наличия или отсутствия сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса с использованием биомаркеров сердечной недостаточности (в первую очередь натрийуретических пептидов) достаточно противоречивы, особенно у больных с ожирением, крайне мало данных о других биомаркерах сердечной недостаточности. В большинстве исследований, касающихся изучения такого биомаркера сердечной недостаточности, как б8Т2, рассматривается его прогностическая роль неблагоприятных исходов и смерти пациентов с подтвержденной сердечной недостаточностью, а также мониторинга и подбора наиболее эффективной терапии больных сердечной недостаточностью. Однако роль данного сывороточного биомаркера в диагностике сердечной недостаточности на доклиническом этапе малоизученна. В настоящий момент в современных

руководствах по ведению пациентов с сердечной недостаточностью нет конкретных диагностических и терапевтических стратегий по ведению пациентов с фиброзом.

Кроме того, мало информации о генетических аспектах развития сердечной недостаточности. Имеющиеся данные по изучению полиморфных вариантов касаются пациентов с сердечной недостаточностью при ишемической болезни сердца, а также их связи с риском развития рака [249, 382]. Генетические маркеры представляют собой многообещающую платформу в отношении улучшения подходов к оценке риска развития диастолической дисфункции левого желудочка.

Цель исследования

Разработать и обосновать стратегию и алгоритм ранней диагностики диастолической дисфункции левого желудочка у больных с общим ожирением и эпикардиальным ожирением.

Задачи исследования

1. Оценить клинический статус пациентов с ожирением, подвергшихся предварительному скринингу.

2. Изучить особенности изменения метаболического, провоспалительного, профибротического статусов у мужчин с эпикардиальным ожирением без сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Определить паттерны ремоделирования миокарда и его функции в группе пациентов с эпикардиальным ожирением без заболеваний сердечно-сосудистой системы.

4. Изучить значение биомаркеров сердечной недостаточности в диагностике доклинической стадии диастолической дисфункции левого желудочка у пациентов с эпикардиальным ожирением без сердечно-сосудистых заболеваний.

5. Изучить риск развития диастолической дисфункции левого желудочка при проспективном исследовании в течение пяти лет наблюдения у мужчин с ожирением.

6. Определить прогностическую ценность эпикардиального ожирения как независимого предиктора развития диастолической дисфункции левого желудочка у мужчин с ожирением без диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний.

7. Разработать прогностические модели оценки риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у мужчин с ожирением без сердечно-сосудистых заболеваний.

8. Изучить ассоциацию генетических маркеров фиброгенеза с риском развития диастолической дисфункции левого желудочка в группе пациентов с эпикардиальным ожирением.

9. Изучить возможности управления риском развития диастолической дисфункции левого желудочка при ожирении.

Научная новизна

Впервые при проведении когортного исследования выполнен сравнительный комплексный анализ молекулярно-генетических, инструментальных параметров для выявления возможных предикторов развития доклинической диастолической дисфункции левого желудочка вследствие липотоксического поражения миокарда у мужчин с эпикардиальным ожирением без диагностированных ранее сердечно-сосудистых заболеваний.

Впервые изучено влияние эпикардиальной жировой ткани на метаболический и профибротический профили у пациентов с эпикардиальным ожирением. Эпикардиальное ожирение ассоциируется с нарушениями метаболического профиля, характеризующимися более высокими значениями провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли а), развитием дислипидемии (повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов), формированием дисадипокинемии (снижение уровня адипонектина, повышение уровня лептина и снижение уровня растворимого рецептора к лептину с развитием лептинорезистентности) и повышением уровня профибротических факторов

(трансформирующего фактора роста ß, коллагена I и III типов, матриксной металлопротеиназы 3 типа, проколлагена I C-концевого пропептида, сосудистого эндотелиального фактора роста A).

Впервые оценено влияние эпикардиального ожирения на механику левого желудочка. Показано, что повышение скорости раскручивания левого желудочка и увеличение времени до пика его раскручивания являются маркерами доклинической диастолической дисфункции левого желудочка у мужчин с эпикардиальным ожирением без диагностированных ССЗ.

Впервые выявлен биохимический маркер sST2 для диагностики доклинической стадии диастолической дисфункции левого желудочка у мужчин с эпикардиальным ожирением, показавший позитивную ассоциацию со скоростью раскручивания левого желудочка, характеризующую диастолическую функцию левого желудочка.

Впервые установлена взаимосвязь эпикардиального ожирения с риском развития диастолической дисфункции левого желудочка при показателе толщины эпикардиальной жировой ткани > 9 мм.

Впервые выделена совокупность предикторов, позволяющих спрогнозировать риск развития диастолической дисфункции левого желудочка у мужчин при ожирении без заболеваний сердечно-сосудистой системы, в которую наряду с толщиной эпикардиальной жировой ткани вошли лептин, глюкоза, рецептор к лептину, матриксная металлопротеиназа 3 типа, холестерин липопротеинов низкой плотности, триглицериды, свободные жирные кислоты, проколлаген I C-концевого пропептида.

Впервые оценено влияние носительства аллеля Т по рецессивной модели наследования полиморфизма rs1800469 гена TGFB1 на формирование фиброза миокарда и на риск развития диастолической дисфункции левого желудочка.

Впервые установлен набор факторов, управление которыми позволяет снизить риск липотоксического поражения миокарда и последующего развития диастолической дисфункции при эпикардиальном ожирении. К таковым

относятся масса тела, индекс массы тела, окружность талии и толщина эпикардиальной жировой ткани.

Теоретическая и практическая значимость

Расширены научные положения об особенностях молекулярно-генетического профиля у пациентов с общим ожирением при разной степени эпикардиального ожирения, а также о методах доклинической диагностики диастолической дисфункции левого желудочка у таких пациентов с определением параметров механики левого желудочка с использованием speckle-trackmg-эхокардиографии. Изучение раскручивания левого желудочка позволит выявлять его диастолическую дисфункцию при ожирении на доклинической стадии, что даст возможность формировать терапевтическую стратегию по отношению к данным пациентам. Также получены новые знания о взаимосвязи эпикардиального ожирения с функциональными и структурно-геометрическими изменениями сердца у пациентов с общим ожирением при толщине эпикардиальной жировой ткани > 9 мм; измерение данного показателя при проведении эхокардиографии позволит формировать группы высокого риска развития диастолической дисфункции левого желудочка. Разработан и предложен к практическому применению способ оценки риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у мужчин с ожирением без сердечно-сосудистых заболеваний, защищенный авторским свидетельством об изобретении (Патент РФ 2774023 от 01.09.2021). Выявлены различия во встречаемости носительства ^1800469 ТОЕБ1 и ^626750 ММР3 у пациентов с ЭО, а также выявлено, что у пациентов с ЭО, у которых развилась ДД ЛЖ, чаще встречается носительство гена ТОЕБ1 ^1800469. Показано, что при снижении массы тела, уменьшении индекса массы тела, окружности талии и толщины эпикардиальной жировой ткани снижается риск развития диастолической дисфункции левого желудочка.

Методология и методы исследования

В основе методологии исследования лежат труды отечественных и зарубежных авторов, изучающих процессы формирования липотоксического поражения миокарда у больных с ожирением, развития фиброза миокарда, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. Для решения поставленных задач были использованы клинические, инструментальные, лабораторные методы, эхокардиографическое исследование (включая speckle-^аск^-эхокардиографию). Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке.

Положения, выносимые на защиту

1. У мужчин с эпикардиальным ожирением без заболеваний сердечнососудистой системы под влиянием биологически активных веществ, продуцируемых висцеральной жировой тканью, развиваются нарушения метаболического и профибротического профелей.

2. У мужчин с эпикардиальным ожирением без сердечно-сосудистых заболеваний и без признаков диастолической дисфункции левого желудочка по эхокардиографии формируются нарушения геометрии левого желудочка, которые характеризуются более высокими значениями показателей толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, относительной толщины левого желудочка и индекса массы левого желудочка. При этом по вреск1е4гаск^-эхокардиографии наблюдается повышение скорости раскручивания левого желудочка и увеличение времени до пика раскручивания и профибротического профилей.

3. В качестве сывороточного биомаркера для диагностики доклинической стадии диастолической дисфункции левого желудочка у пациентов с эпикардиальным ожирением возможно использовать б8Т2, показавший положительную ассоциацию со скоростью раскручивания ЛЖ и временем до пика его раскручивания.

4. В течение пятилетнего наблюдения у 19,8 % пациентов с ожирением развивается диастолическая дисфункция левого желудочка. Эпикардиальное ожирение, оцененное посредством линейного измерения толщины эпикардиальной жировой ткани, является независимым предиктором развития диастолической дисфункции левого желудочка с оптимальным порогом отсечения > 9 мм.

5. Использование разработанной прогностической модели, включающей лабораторные и инструментальные показатели (толщина эпикардиальной жировой ткани, лептин, глюкоза, рецептор к лептину, матриксная металлопротеиназа 3 типа, холестерин липопротеинов низкой плотности, триглицериды, свободные жирные кислоты, проколлаген I С-концевого пропептида), позволяет стратифицировать пациентов с ожирением по риску развития диастолической дисфункции левого желудочка в течение пятилетнего наблюдения.

6. Существуют генетические корреляты риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у мужчин с эпикардиальным ожирением. С риском развития диастолической дисфункции ассоциируется носительство аллеля Т (рецессивная модель наследования) полиморфизма ^1800469 гена ТО¥Б1.

7. Управление риском развития диастолической дисфункции левого желудочка при ожирении возможно за счет уменьшения массы тела, индекса массы тела, окружности талии и толщины эпикардиальной жировой ткани.

Степень достоверности результатов

Данное диссертационное исследование проведено в соответствии с правилами и принципами надлежащей клинической практики. Для решения поставленных задач была сформирована база, содержащая клинический материал, необходимой мощности и с необходимым количеством наблюдений (566 пациентов). При проведении данного диссертационного исследования использовались современные методы лабораторной, инструментальной диагностики, был разработан доказательный дизайн исследования. Научные положения, выводы и практические рекомендации, сформированные в

диссертации, полностью основаны на фактических данных, полученных в исследовании. Подборка релевантных методов статистической обработки материала проводилась в соответствии с целями и задачами исследования.

Внедрение в практику

Выводы и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в практику Краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница скорой медицинской помощи № 2» (г. Барнаул), Краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Алтайский краевой кардиологический диспансер» (г. Барнаул), Краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница» (г. Барнаул), Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Кемерово).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности ранней диагностики и прогнозирования риска развития фиброза миокарда и диастолической дисфункции у больных с ожирением»

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены и обсуждались: Российском национальном конгрессе кардиологов «Российское кардиологическое общество в год борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России» (Москва, 2015); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология 2016: вызовы и пути решения» (Екатеринбург, 2016); Всероссийской кардиологической конференции «Традиции и инновации в кардиологии», Форуме молодых кардиологов (Красноярск, 2017); Научно-практической конференции молодых ученых, инноваторов и студентов «Молодежная медицинская наука XXI века» (Барнаул, 2019); Конгрессе с международным участием «Сердечная недостаточность 2019» (Москва, 2019); VIII съезде кардиологов Сибирского федерального округа «От первичной профилактики до высоких технологий в кардиологии» (Кемерово, 2019); Российском национальном конгрессе кардиологов с международным участием «РКО для профессионалов и пациентов

- от первичной помощи к новейшим технологиям» (Екатеринбург, 2019); Конгрессе Европейского общества кардиологов The Digital Experience (онлайн-конгресс, 2021); Конгрессе Европейского общества кардиологов по профилактике (онлайн-конгресс, 2021); Конгрессе Европейского общества кардиологов по сердечной недостаточности (онлайн-конгресс, 2021); IX съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Решение актуальных проблем кардиологии для персонализированной медицины» (Новосибирск, 2021); Конгрессе с международным участием «Сердечная недостаточность 2022» (Москва, 2022).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 32 печатных работы, включая 17 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени; 1 статья в иностранном журнале Q1; 1 свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ; 1 патент; 1 методические рекомендации для врачей; 11 работ являются материалами конференций, конгрессов.

Структура диссертации

Диссертационное исследование изложено на 313 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, описывающей материалы и методы исследования, и 4 глав описания результатов собственного исследования, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 421 источник, из них 99 работ отечественных и 322 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 45 рисунками, содержит 66 таблиц.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключался в планировании исследования, разработке дизайна, отборе больных с ожирением для включения в исследование, их клинической курации или консультировании с последующим формированием информационных баз данных. Автором проводилось изучение и анализ литературы по теме диссертации, статистическая обработка материалов и анализ полученных результатов. Написание научных статей, оформление патента Российской Федерации и новых медицинских технологий, внедрение в практику результатов исследований по теме диссертационной работы проводились лично автором. Написание всех глав диссертации выполнено лично автором.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология ожирения

Ожирение - одно из самых распространенных хронических заболеваний во всем мире, его распространенность достигла масштабов эпидемии и постоянно растет, становясь серьезной проблемой современной медицины [195, 274, 305, 325, 411]. По сообщениям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1975 г. число людей, страдающих ожирением, во всем мире выросло более чем втрое. В 2016 г. более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели избыточную массу тела. Из них свыше 650 млн страдали ожирением. Большая часть населения планеты проживает в странах, где от последствий избыточной массы и ожирения умирает больше людей, чем от последствий аномально низкой массы тела [89]. Так, избыточный вес и ожирение имеется более чем у 100 млн американцев, или 68,5 % взрослого населения страны. По последним данным, в США за 20132014 гг. ожирением (определяемым как индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2) страдают 35,0 % мужчин и 40,4 % женщин. Среди детей и подростков в возрасте от 2 до 19 лет распространенность ожирения в 2011-2014 гг. составила 17,0 % [40]. Распространенность избыточной массы тела и ожирения в Российской Федерации составляет 59,2 и 24,1 % соответственно [4, 89], а по данным доклада ООН, в 2013 г. Российская Федерация занимала 19-е место среди всех стран мира по распространенности ожирения, отставая от возглавлявших список Мексики и США на 8 %. Муромцева Г.А. и соавт. [63] сообщают, что по результатам многоцентрового (11 регионов Российской Федерации) наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации) с участием 25 224 человек в возрасте 25-64 лет распространенность ожирения в популяции составила 29,7 %. По данным экспертов, к 2025 г. количество лиц с ожирением увеличится

практически в 2 раза. Учитывая этот факт, ВОЗ признала ожирение новой неинфекционной эпидемией [96]. В Российской Федерации ожирение представляет беспрецедентную проблему здравоохранения, которая недооценивается, недостаточно изучена и не полностью осознается как проблема, имеющая значительные экономические последствия [89].

1.1.1 Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с

ожирением

На сегодняшний день, несмотря на все предпринимаемые меры, сердечно -сосудистые заболевания (ССЗ) остаются основной причиной временной утраты трудоспособности, инвалидизации и смертности [61, 78, 139, 167, 175, 209, 294]. По данным ВОЗ, ССЗ ответственны примерно за 50 % смертей в странах Европы. Проблема достаточно актуальна и для Российской Федерации [49]. Во многом это обусловлено ростом численности населения и его общим старением, но немаловажную роль продолжают играть сердечно-сосудистые факторы риска. Многие эпидемиологические и клинические исследования существенно расширили представления о немодифицируемых и модифицируемых факторах риска [61, 306]. В ряде таких исследований была доказана связь между ожирением и риском развития ССЗ [30, 342]. Актуальность борьбы с ожирением обусловлена не только его высокой распространенностью, но и негативным влиянием на качество жизни больных и особенно высоким риском развития различных заболеваний, приводящих к ранней инвалидности и существенному уменьшению продолжительности жизни лиц, страдающих ожирением. Установлено, что частота развития артериальной гипертензии (АГ) при ожирении составляет 75 %, сахарного диабета (СД) 2 типа - 57 %, ишемической болезни сердца (ИБС) -20 %, заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей - 30 %, остеоартроза - 14 %, злокачественных опухолей молочной железы, матки и

толстого кишечника - 11 %. Подсчитано, что суммарный экономический вред, связанный с ожирением, превышает таковой от онкологических заболеваний [62, 96]. Каждое из этих состояний и тем более их сочетание значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [96]. Важно подчеркнуть, что повышенный риск развития ССЗ характерен не только для ожирения как такового, но и для самого процесса прибавки массы тела. Этот факт был убедительно продемонстрирован в том же Framingham Heart Study, показавшем высокую степень корреляции величины прибавки массы тела после 25 лет с риском ССЗ, а похудения, напротив, с уменьшением степени риска. Именно эта взаимосвязь наряду с независимым влиянием ожирения как такового играет главную роль в увеличении степени риска ССЗ у лиц, страдающих избыточной массой тела [335].

Сердечная недостаточность (СН) по-прежнему остается заболеванием, привлекающим к себе повышенное внимание кардиологов и терапевтов в связи с высоким уровнем распространенности, инвалидизации и смертности населения от недостаточности кровообращения [15]. Долгое время СН воспринималась как клинический синдром, обусловленный нарушением сократительной (систолической) функции левого желудочка (ЛЖ), когда он не в состоянии обеспечить должную величину минутного объема крови, необходимую для адекватного функционирования органов и систем в покое и при физической нагрузке. Тем не менее в последние десятилетия представления клиницистов о приоритетных патогенетических механизмах, ответственных за развитие СН, существенно изменились. Еще в 80-х годах прошлого столетия впервые возникло предположение о нарушении наполнения сердца без уменьшения ударного объема крови (снижения фракции выброса (ФВ) ЛЖ) [15]. Накопленные к настоящему времени данные опровергают главенствующую роль систолической дисфункции ЛЖ в качестве единственного гемодинамического предиктора возникновения клинических проявлений СН. Для описания СН у этих больных был предложен термин «сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) ЛЖ» [15].

По данным российских эпидемиологических исследований (ЭПОХА-ХСН), распространенность хронической СН (ХСН) в общей популяции составляет 7 %, в том числе клинически выраженной - 4,5 %, увеличиваясь от 0,3 % в возрастной группе 20-29 лет до 70 % у лиц старше 90 лет [31]. По прогнозу в ближайшие 20 лет ожидается увеличение ХСН на 25 % [31]. Несмотря на значительный прогресс в терапии ХСН за последние десятилетия, смертность от этого заболевания остается крайне высокой [8]. Одна из значимых и нерешенных проблем современной кардиологии - высокая распространенность СНсФВ, которая достигает 50 % всех случаев ХСН, ежегодный прирост заболеваемости составляет около 1 % [90, 37, 174, 335]. Столь прогрессирующий рост количества пациентов с СН может быть обусловлен рядом причин: старением населения в целом и больных с СН в частности; высокой распространенностью сопутствующих заболеваний, обусловливающих развитие и прогрессирование ДД ЛЖ; совершенствованием методов диагностики - более частое использование эхокардиографии (ЭхоКГ), определения натрийуретических пептидов (НУП), терапевтических и хирургических методов лечения ССЗ [31]. СН при ожирении может быть следствием повышенной предрасположенности к другим факторам риска СН, таким как ИБС, СД, АГ, дислипидемия, инсулинорезистентность (ИР), болезнь почек, обструктивное апноэ сна, нарушения проводимости сердца, или же СН появляется исключительно как результат ожирения. Когда у людей с ожирением развивается дисфункция миокарда, не объяснимая другими причинами, вызывающими СН, считается, что это «кардиомиопатия ожирения» [196]. Во многих странах в последние годы снижается частота основных факторов риска развития ССЗ - курения, высоких показателей общего холестерина (ОХС), артериального давления (АД), что привело к снижению смертности от ССЗ. Исключение составляют тренды по массе тела и заболеваемости СД - доля этих факторов возрастает. При сохранении такой тенденции положительные эффекты борьбы с курением и АГ будут нивелированы [76].

1.2 Роль ожирения в развитии фиброза миокарда и сердечной недостаточности

Несколько эпидемиологических, патофизиологических и клинических исследований ясно показывает, что двумя основными независимыми факторами риска ССЗ, в том числе СН, являются избыточный вес и ожирение. В литературе все чаще используется термин «метаболическая кардиомиопатия» для обозначения пагубного липотоксического воздействия на миокард, не связанного с ИБС, АГ, пороками сердца и другими традиционными факторами риска развития ССЗ. Как патофизиологическая единица, метаболическая кардиомиопатия охватывает широкий спектр метаболических изменений, которые нарушают структуру и функцию миокарда у пациентов с ожирением, и характеризуется развитием интерстициального фиброза и ДД ЛЖ [226, 234, 378]. Метаболические нарушения при ожирении развиваются в результате избыточного количества жира и дисфункции адипоцитов, что способствует изменению гомеостаза глюкозы и липидов, развитию вялотекущего воспаления. В конечном итоге это приводит к формированию фиброза миокарда [11, 12, 43, 50]. Таким образом, раннее выявление последствий воздействия ожирения на сердечнососудистую систему позволило бы оптимально формировать терапевтическую стратегию в отношении пациента с целью предотвращения прогрессирования атеросклероза и ремоделирования сердца и, как следствие, ИБС и СН. В связи с этим в данном разделе будет представлена обобщенная информация влияния ожирения на структуру и функцию миокарда и описаны современные лабораторные и визуализирующие методики для выявления фиброза и дисфункции миокарда.

1.2.1 Локальные эктопические депо висцеральной жировой ткани

ВОЗ определяет избыточный вес как ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2, а ожирение - как ИМТ >30 кг/м2 [57]. Однако вычисление ИМТ имеет определенные ограничения, поскольку он не характеризует распределение жира. Недавние исследования показали, что факторы риска, связанные с ожирением, зависят не от избыточной массы тела как таковой, а от регионального распределения избыточного жира в организме [93, 110, 266, 276, 349, 416]. Выделяют три типа жировой ткани: подкожную жировую клетчатку (ПЖК), глубокий (подфасциальный) жировой слой, висцеральную жировую ткань (ВЖТ). ВЖТ отличается от ПЖК по типу адипоцитов, их эндокринной функции, липолитической активности, чувствительности к инсулину. ВЖТ, обладая высокой липолитической активностью, способствует избыточному поступлению в портальную венозную систему и периферический кровоток большого количества свободных жирных кислот (СЖК), что, в свою очередь, обусловливает развитие гипертриглицеридемии, атерогенной дислипидемии, ИР, гипергликемии и гиперинсулинемии [187]. Недавние исследования показали, что накопление именно висцерального, а не подкожного жира связано с повышением кардиометаболического риска [21, 61, 94, 267]. В свете этого в настоящее время хорошо известно, что висцеральный жир является существенным фактором риска развития заболеваний, ассоциированных с ожирением, и увеличение висцерального жира стимулирует прооксидантные и провоспалительные состояния [112, 276, 297]. В двух крупных полиэтнических исследованиях, MultiEthnic Study of Atherosclerosis и Framingham Heart Study, выделили жировые отложения вокруг сердца в качестве независимого предиктора риска ССЗ [61].

Сердце окружено слоями висцерального жира, известного как паракардиальная жировая ткань. Наружный слой жировой ткани, перикардиальный, может покрывать все сердце и отделен от его поверхности слоем соединительной ткани, фасции. Однако под этой фасцией находится еще

один слой жира, который непосредственно прилегает к миокарду, без физического барьера между ними - эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) [345]. ЭЖТ располагается в основном вокруг коронарных сосудов, в предсердно-желудочковой борозде и вокруг правого желудочка; она также может распространяться на миокард, что само по себе не является признаком заболевания [345]. ЭЖТ может составлять до 20 % желудочковой массы у здоровых людей [150]. Ранее считалось, что ЭЖТ относительно инертна и выполняет в основном функцию хранилища энергии в форме триглицеридов (ТГ), однако, по последним данным, она признана достаточно метаболически активным органом [98, 298, 417]. Различают несколько типов адипоцитов: белые, коричневые, бежевые. Именно белая жировая ткань является эндокринным органом, который секретирует более 50 различных гормонов, факторов роста, ферментов (например, дипептидилпептидазы-4) и цитокинов, адипокинов, включая адипонектин, лептин, резистин, висфатин, апелин и др. [216, 333]. Также эпикардиальные адипоциты являются важным источником СЖК, которые кардиомиоциты используют для производства энергии [346]. Адипокины, секретируемые ЭЖТ, могут паракринно взаимодействовать с кардиомиоцитами и другими тканями, вызывая патологические изменения в коронарных сосудах и миоцитах сердца [346]. В ряде эпидемиологических исследований показана связь между ЭЖТ и развитием АГ [189], атеросклероза [98], сердечной дисфункции/ недостаточности, характеризующейся концентрическим ремоделированием [298].

1.2.2 Нейрогуморальная активность эпикардиальной жировой ткани

Развитие СН возникает после воздействия различных стимулов на миокард, таких как ишемия, АГ, воспаление, ожирение. Сердечные фибробласты являются не только источником внеклеточного матрикса в здоровом сердце, но и важными клетками-медиаторами в ответ на патологическое воздействие [178, 223, 293]. Во

время травмы функциональные фибробласты дифференцируются в миофибробласты, которые являются типичными клетками, секретирующими сократительные белки. В ответ на болезненные стимулы миофибробласты проявляют пролиферативные свойства и инициируют репаративную реакцию. Миофибробласты также реконструируют интерстиций, секретируя матриксные металлопротеиназы (ММП), разрушающие внеклеточный матрикс, увеличивая оборот коллагена, и вызывает образование коллагеновой сети, результатом чего является диффузный фиброз миокарда. В свою очередь, фиброз ассоциирован с ДД и систолической дисфункцией ЛЖ [214, 287, 293]. Все это показывает, что центральная роль в развитии и прогрессировании СН отводится фиброзу миокарда. В результате нейрогуморальной активации происходит изменение уровня некоторых провоспалительных цитокинов, адипокинов, которые принимают непосредственное участие в развитии и прогрессировании СН.

1.2.3 Провоспалительные цитокины

Цитокины представляют собой растворимые белки с низкой молекулярной массой (~ 6-70 кДа), секретируемые различными клетками (лимфоцитами, макрофагами, естественными киллерами, тучными клетками и стромальными клетками), являются важными медиаторами, которые контролируют и регулируют иммунные и воспалительные реакции через сложные сети и служат биомаркерами многих заболеваний. Количественное определение цитокинов имеет важное значение как в клинической медицине, так и в биологии, поскольку их уровни дают представление о физиологических и патологических процессах и могут использоваться для диагностики и лечения. По данным Осиповой О.А. и соавт. [66], все цитокины подразделяются на три группы: провоспалительные (интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10) и иммунорегуляторные. Цитокины

образуют сложные сети, которые служат для модуляции иммунных процессов; разные цитокины могут оказывать антагонистическое, аддитивное или синергическое влияние на один и тот же биологический процесс. Они способны оказывать свое действие локально, паракринно, аутокринно и в меньшей степени эндокринно.

В настоящее время в современной клинической кардиологии не вызывает сомнений участие системы провоспалительных цитокинов в патогенезе поражения миокарда при различных патологических процессах. В основе одной из признанных концепций прогрессирования ХСН лежит представление об иммунной активации и системном воспалении как о важных патофизиологических механизмах высокого кардиоваскулярного риска и неблагоприятного течения патологии. Согласно этой концепции неспецифическая активация макрофагов и моноцитов, реализующаяся при действии различных этиологических факторов на миокард, является индуктором синтеза провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), определяющих прогрессирование дисфункции ЛЖ [65, 189, 236, 244]. В настоящее время, по данным Chauhan Р. [104] и соавт. выделяют два основных класса провоспалительных цитокинов, принимающих участие в развитии СН: вазоконстрикторные цитокины (эндотелин-1 и большой эндотелин) и вазодепрессорные провоспалительные цитокины, к которым относятся ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 [331]. Показано, что у пациентов с ожирением и АГ цитокины воздействуют на мышцу сердца, на стенку сосудов периферического русла, потенцируя прогрессирование СН [82]. Хроническая гиперактивация тканевых нейрогормонов сопровождается развитием и прогрессированием систолической дисфункции и ДД ЛЖ и наряду с цитокин-индуцированным усилением апоптоза кардиомиоцитов способствует возникновению и прогрессированию СН и ухудшению прогноза этих больных [104].

Фактор некроза опухоли а. (ФНО-а, tumor necrosis factor, ранее известный как кахектин) - мультифункциональный цитокин, который является наиболее изученным медиатором воспаления при СН. Проводимые в начале 1990-х гг.

исследования показали, что уровень ФНО-а у пациентов с СН значительно повышен. Это послужило толчком к проведению большого количества экспериментальных работ по изучению влияния ФНО-а на развитие СН, и полученные в результате данные внесли значительный вклад в наше понимание сложной роли воспаления при заболеваниях сердца [68].

ФНО-а - трансмембранный белок (26 кДа, 233 аминокислоты), оказывает многие из своих эффектов путем связывания в виде тримера либо с рецептором клеточной мембраны массой 55 кДа, называемым TNFR-1, либо с рецептором клеточной мембраны массой 75 кДа, называемым TNFR-2. Взаимодействующий с рецепторами ФНО-а становится причиной активации универсального фактора транскрипции NF-kB, группы мультифункциональных внутриклеточных сигнальных путей с участием митоген-активируемых протеинкиназ MAPKs (сотр1ех I через TNFR1 и TNFR2) и семейства протеинкиназ [68, 261]. После связывания ФНО-а с TNFR1 на поверхности клетки-мишени происходит активация TNFR-ассоциированного белка с доменом смерти (TRADD), в дальнейшем сигнал передается на Fas-ассоциированный белок с доменом смерти (FADD), который последовательно активирует каспазу-8 и каспазу-3 и вызывает апоптоз (complex IIa и IIb). Кроме того, ФНО-а активирует псевдокиназу MLKL (complex IIc через TNFR1), играющую важную роль в развитии некроптоза [68].

Отмечают важную роль ФНО-а в современной нейроэндокринной теории развития ССЗ [80]. В литературе описывается участие ФНО-а в прогрессировании СН. В части исследований при прогрессирующей СН наблюдается повышение уровня ФНО-а [173, 231], однако исследования, направленные на изучение ФНО-а в качестве мишени при терапии СН, были безуспешны [384].

Также в литературе описывается, что ФНО-а приводит к формированию ИР, в результате чего увеличивается высвобождение СЖК [213, 141], активируется симпатическая нервная система, повышается АД, усиливается внутриклеточное накопление натрия и кальция; активируется пролиферация гладкомышечных клеток сосудов [301]. Метаболические нарушения, вызванные гипергликемией и повышением уровня СЖК, приводят к формированию хронического

неспецифического воспаления в различных органах и тканях (в том числе в сердце).

Роль ФНО-а в прогрессировании СН исследована детально. Связь между СН и воспалением была впервые описана в 1990 г., тогда было показано, что у больных с тяжелой СН повышается уровень циркулирующего ФНО-а, что коррелирует с тяжестью и прогнозом СН [80, 331]. Избыточное количество этого медиатора при СН приводит к сократительной дисфункции и ремоделированию миокарда, миокардиальному фиброзу, реиндукции фетального фенотипа миокарда, апоптозу кардиомиоцитов, эндотелиальной дисфункции, миопатии скелетных мышц, сердечной кахексии [196]. Неблагоприятное ремоделирование, опосредованное ФНО-а, и прогрессирование СН могут влиять на кардиомиоциты, макрофаги и внеклеточный матрикс. В кардиомиоцитах ФНО-а оказывает отрицательное инотропное действие, нарушая гомеостаз кальция, и может запускать апоптотический ответ, активируя внутренние пути гибели клеток. В макрофагах ФНО-а может стимулировать синтез других провоспалительных цитокинов с проапоптотическими, отрицательными инотропными и разрушающими матрикс свойствами [66] и усиливать экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота. В фибробластах ФНО-а может нарушать баланс между ММП и их ингибиторами, что приводит к деградации внутриклеточного матрикса [66]. Наконец, в микроциркуляторном русле ФНО-а увеличивает проницаемость за счет модуляции эндотелиальной циклооксигеназы-2 и индуцирует экспрессию молекул эндотелиальной адгезии, таких как молекула межклеточной адгезии 1 и молекула адгезии сосудистых клеток 1 , тем самым усиливая адгезионные взаимодействия между циркулирующими лейкоцитами и эндотелиальной выстилкой. Нейтрофилы или провоспалительные моноциты, попадая в микроциркуляцию, способствуют повреждению тканей и сердечной дисфункции.

Также Sethi J.K. и соавт. [364] сообщают, что ФНО-а является ингибитором активности промотора адипонектина. Адипонектин и ФНО-а взаимно экспрессируются в адипоцитах и оказывают противоположные эффекты на регуляцию резистентности к инсулину. Молекулярная основа подавления ФНО-а

экспрессии адипонектина в адипоцитах до конца не изучена. ФНО-а подавляет экспрессию и транскрипционную активность адипогенных факторов транскрипции, таких как гамма-рецептор, активирующий пролифератор пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptors, PPARy), CCAAT / белок, связывающий энхансер, и белок 1c, связывающий регуляторные элементы стерина. Кроме того, ФНО-а активирует N-концевую киназу c-Jun, подавляя секрецию адипонектина [364].

Таким образом, ФНО-а является важным цитокином, который регулирует большое количество биологических процессов, включая развитие фиброза миокарда.

С-реактивный белок (СРБ), другой достаточно изученный маркер воспаления, является фактором риска смертности у пациентов с СН. СРБ был открыт в 1930 г. в Институте медицинских исследований Рокфеллера. Такое название белка обусловлено тем, что сыворотка пациентов, выздоравливающих от пневмококковой инфекции, имеет вид хлопьев, когда выдерживается в термостате вместе с полисахаридом С от тех же самых бактерий. СРБ имеет массу 118— 144 кДа и состоит из пяти идентичных субъединиц, связанных вместе нековалентными связями [252]. Транскрипция СРБ происходит в основном в гепатоцитах в ответ на повышение уровня провоспалительных цитокинов, особенно ИЛ-6. Кроме того, СРБ продуцируется также гладкомышечными клетками, макрофагами, эндотелиальными клетками, лимфоцитами и адипоцитами [252]. СРБ — высокочувствительный, но неспецифичный показатель воспаления, повышение которого может обнаруживаться уже через 12—48 ч от начала воспаления. К повышению его уровня может привести ряд факторов, помимо воспаления: возраст, пол, курение, ожирение, уровень липидов крови и повышение уровня АД [372]. Появившись в крови, СРБ циркулирует неопределенно долго. Предполагается, что СРБ активизирует процессы воспаления и увеличивает продукцию потенциального вазоконстриктора эндотелина-1, что приводит к усилению экспрессии хемоаттрактанта-1 моноцитов и SICAM-1, дисфункции эндотелия, вазоконстрикции и повышению АД. СРБ

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Гриценко Олеся Валерьевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев, Ф. Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 20 лет спустя. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения сердечной недостаточности с сохраненной ФВ ЛЖ / Ф. Т. Агеев, А. Г. Овчинников // Кардиология. - 2023. - Т. 63, № 3. - С. 3-12. 1

2. Алёхин, М. Н. Ультразвуковые методики оценки деформации миокарда и их клиническое значение. Клиническое значение показателей деформации и вращения миокарда (лекция 3) / М. Н. Алехин // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2012. - Т. 1. - С. 95-114. 2

3. Алиева, А. М. Роль интерлейкина-6 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний / Э. А. Созыкин, И. Г. Никитин // Consilium Medicum. - 2022. -Т. 24, № 12. - С. 882-887. 4

4. Алфёрова, В. И. Распространенность ожирения во взрослой популяции Российской Федерации (обзор литературы) / В. И. Алфёрова, С. В. Мустафина // Ожирение и метаболизм. - 2022. - Т. 19, № 1. - С. 96-105. 5

5. Аметов, А. С. Гипоадипонектинемия - маркер глюкозо и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и висцеральным ожирением / А. С. Аметов, Л. Л. Камынина, В. М. Литвиненко // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2018. - Т. 7, № 2. - С. 35-45. 6

6. Асташкин, E. И. Липотоксические эффекты в сердце, наблюдаемые при ожирении / Е. И. Асташкин, М. Г. Глезер // Артериальная гипертензия. -2009. - Т. 15, № 3. - С. 335-341. 7

7. Базылев, В. В. Роль матриксных металлопротеиназ в ремоделировании миокарда / В. В. Базылев, Т. В. Канаева // СаМюСоматика. - 2020. - Т. 11, № 3. - С. 22-28. 9

8. Бойцов, С. А. Хроническая сердечная недостаточность: эволюция этиологии, распространенности и смертности за последние 20 лет / С. А. Бойцов // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94, №1. - С. 5-8. 12

9. Бубнова, М. Г. Роль ожирения и висцерального жира сердца в запуске сердечно-сосудистого континуума. Клинические эффекты орлистата / М. Г. Бубнова // РМЖ. - 2014. - № 2. - С. 116.

10. Вербовой, А. Ф. Метаболические показатели у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца / А. Ф. Вербовой, Е. И. Ворожцова, Т. Н. Орлова // Фарматека. - 2012. - Т. 9. - С. 60-64.

11. Взаимосвязь эпикардиального ожирения и уровней маркеров фиброза миокарда / О. В. Гриценко, Г. А. Чумакова, О. В. Груздева, И. В. Шевляков // Российский кардиологический журнал. - 2019. - № 4. -С.13-19.

12. Висцеральное ожирение как глобальный фактор сердечно-сосудистого риска / Г. А. Чумакова, Т. Ю. Дружилова, М. А. Дружилов, Н. Г. Веселовская // Российский кардиологический журнал. - 2018. - № 5. - С. 7-14.

13. Возможности миокардиальнойцитопротекции в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью / Ю. А. Васюк, Е. Л. Школьник, А. Б. Хадзегова [и др.] // Кардиология. - 2006. - № 11. - С. 48-56.

14. Возможности управления риском развития сердечной недостаточности у больных с ожирением / О. В. Гриценко, Г. А. Чумакова, О. В. Груздева, Е. А. Субботин // Российский кардиологический журнал. - 2023. - Т. 28, № 4. -С.53-63.

15. Гаврюшина, С. В. Сердечная недостаточность с сохраненной ФВ ЛЖ: эпидемиология, «портрет» больного, клиника, диагностика / С. В. Гаврюшина, Ф. Т. Агеев // Кардиология. - 2018. - Т. 58 (S4). - С. 55-64.

16. Глобальный план действий ВОЗ по профилактике неинфекционных заболеваний и борьбе с ними на 2013-2020 гг. / ВОЗ. - 2013. - URL: clck.ru/36ajQv (дата обращения: 14.11.2023).

17. Григоркевич, О. С. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы / О. С. Григоркевич, Г. В. Мокров, Л. Ю. Косова // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2019. - № 2. - С. 3-16.

18. Гриценко, О. В. Speckle-tracking эхокардиография в ранней диагностике липотоксического поражения миокарда при эпикардиальном ожирении / О.

В. Гриценко, Г. А. Чумакова, Е. В. Трубина // Артериальная гипертензия. -2021. - Т. 27, № 3. - С. 269-278.

19. Гриценко, О. В. Возможности speckle tracking-эхокардиографии для диагностики дисфункции миокарда / О. В. Гриценко, Г. А. Чумакова, Е. В. Трубина // СаМюСоматика. - 2021. - Т. 12, №1. - С. 5-10.

20. Гриценко, О. В. Сывороточные биомаркеры сердечной недостаточности и параметры механики левого желудочка в ранней диагностике диастолической дисфункции у пациентов с эпикардиальным ожирением / О. В. Гриценко, Г. А. Чумакова, Е. Е. Бобровская // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2023. - Т.12, № 1. - Р. 6-15.

21. Гусова, З. Р. О роли цитокинов в патогенезе метаболических нарушений и андрогенного дефицита у мужчин с ожирением и метаболическим синдромом / З. Р. Гусова, С. В. Воробьев, И. А. Хрипун // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10, № 6. - С. 1227-1233.

22. Гямджян, К. А. Галектин-3: клиническая и прогностическая ценность определения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / К. А. Гямджян, О. М. Драпкина М. Л. Максимов // Сердечная Недостаточность. -2014. - Т. 82, № 1. - С. 51-55.

23. Дедов, И. И. Сердце и ожирение / И. И. Дедов, А. А. Александров, С. С. Кухаренко // Ожирение и метаболизм. - 2006. - Т. 1. - С. 14-20.

24. Диагностические, клинические и прогностические аспекты определения концентрации С-реактивного белка при хронической сердечной недостаточности / А. А. Бобылев, С. А. Рачина, С. Н. Авдеев, А. А. Петров // Клиническая медицина. - 2018. - Т. 96, № 3. - С. 197-207.

25. Драпкина, О. М. Маркеры фиброза у пациентов с метаболическим синдромом / О. М. Драпкина, Е. В. Зятенкова // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2016. - № 26. - С. 1727-1731.

26. Драпкина, О. М. Оценка уровня N-терминального пропептида коллагена III типа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом / О. М. Драпкина, Е. В. Зятенкова //

Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2015. - Т. 14, № 6. - С. 42-47.

27. Драпкина, О. М. Толщина эпикардиального жира - «визитная карточка» метаболического синдрома / О. М. Драпкина, Р. Н. Шепель, Т. А. Деева // Ожирение и метаболизм. - 2018. - Т. 15, № 2. - С. 29-34.

28. Драпкина, О. М. Фиброз и фибрилляция предсердий - механизмы и лечение / О. М. Драпкина, А. В. Емельянов // Артериальная гипертензия. - 2013. - Т. 19, № 6. - С. 491-494.

29. Драпкина, О. М. Эпикардиальный жир и неалкогольная жировая болезнь печени / О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева, Е. М. Чернова // Российские Медицинские Вести. - 2013. - Т.18, № 2. - С. 47-56.

30. Дружилов, М. А. Висцеральное ожирение как фактор риска артериальной гипертензии / М. А. Дружилов, Т. Ю. Кузнецова // Российский кардиологический журнал. - 2019. - Т. 4. - С. 7-12.

31. Душина, А. Г. Особенности хронической сердечной недостаточности в зависимости от фракции выброса левого желудочка / А. Г. Душина, Е. А. Лопина, Р. А. Либис // Российский кардиологический журнал. - 2019. - Т. 24, № 2. - С. 7-11.

32. Дылева, Ю. А. Церамиды: фокус на ожирение / Ю. А. Дылева, О. В. Груздева, Е. В. Белик // Ожирение и метаболизм. - 2020. - Т. 17, № 3. - С. 307-315.

33. Значение стимулирующего фактора роста ST2 и КТ-ргоВ№ в оценке постинфарктного ремоделирования сердца / Ю. А. Дылева, О. В. Груздева, О. Е. Акбашева [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2015. - Т. 12. - С. 63-71.

34. Инсулинорезистентность: благо или зло? Механизмы развития и связь с возраст-ассоциированными изменениями сосудов / С. А. Бойцов, И. Д. Стражеско, Д. У. Акашева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Т. 12, № 4. - С. 91-97.

35. Интерлейкин-1, интерлейкин-10 в регуляции воспалительного процесса / С. Н. Серебренникова, И. Ж. Семинский, Н.В. Семенов, Е.В. Гузовская //

Сибирский медицинский журнал. - 2012. - № 8. - С. 5-7.

36. Калиниченко, А. В. Общая теория медицинской статистики: учебное пособие / А. В. Калиниченко, Д. В. Чебыкин, Т. А. Аверьянова. - Новосибирск, 2006.

- 139 с.

37. Канорский, С. Г. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса: возможно ли эффективное лечение? / С. Г. Канорский, Ю. В. Борисенко // Кардиология. - 2018. - Т. 58, № 6. - С. 85-89.

38. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии / А. С. Шадрина, Я. З. Плиева, Д. Н. Кушлинский [и др.] // Альманах клинической медицины. -2017. - Т. 45, № 4. - С. 266-279.

39. Клебанова, Е. М. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа / Е. М. Клебанова, М. И. Балаболкин // Лечащий врач. -2010. - № 11. - С. 27-33.

40. Клиническое значение определения биомаркеров крови у больных с хронической сердечной недостаточностью / А. М. Алиева, Е. В. Резник, Э. Т. Гасанова [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2018. - Т. 8, № 5. - С. 333-345.

41. Копьева, К. В. Новые маркеры сердечной недостаточности: значение для диагностики и прогнозирования КТ-ргоВМР и интерлейкиновых рецепторов

- членов семейства ST2 / К. В. Прокопьева, Е. В. Гракова, А. Т. Тепляков // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2018. - Т. 7, № 1. - С. 94-101.

42. Куликов, В. А. Фремингемское исследование сердца: 65 лет изучения причин атеросклероза / В. А. Куликов // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 1623.

43. Лавренова, Е. А. Инсулинорезистентность при ожирении: причины и последствия / Е. А. Лавренова, О. М. Драпкина // Ожирение и метаболизм. -2020. - Т. 17, № 1. - С. 48-55.

44. Липотоксическое поражение миокарда при ожирении / О. В. Гриценко, Г. А. Чумакова, С. А. Ельчанинова [и др.] // СаМюСоматика. - 2017. - Т. 8, № 4. -С. 36-40.

45. Метаболический синдром: роль абдоминального ожирения в патогенезе инсулинорезистентности / Т. И. Евдочкова, И. Г. Савастеева, В. Н. Лесюкова [и др.] // Проблемы здоровья и экологии. - 2015. - № 4(46). - С. 55-59.

46. Механизмы разития сердечной недостаточности при ожирени / О. В. Гриценко, Г. А. Чумакова, И. В. Шевляков, Е. В. Трубина // Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23, № 5. - С. 81-86.

47. Миклишанская, С. В. Ожирение и механизм его отрицательного влияния на структуру и функцию сердца / С. В. Миклишанская, Л. В. Соломасова, Н. А. Мазур // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2020 - Т. 16, № 1. -С. 108-117.

48. Мрикаев, Д. В. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных c сердечной недостаточностью / Д. В. Мрикаев // Креативная кардиология. -2017. - Т. 11, № 2. - С. 145-158.

49. Мурадова, Д. М. Современные тенденции заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний взрослого населения Российской Федерации / Д. М. Мурадова, А. А. Бузилова, Д. Г. Дианова // Sciences of Europe. - 2020. - № 51. - С. 41-44.

50. Ожирение как фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (литературный обзор) / З. М. Гиоева, А. Р. Богданов, Т. С. Залетова, А. А. Богданова // Доктор.Ру. - 2017. - № 10 (139). - С. 21-25.

51. Ожирение как фактор сердечно-сосудистого риска: акцент на качество и функциональную активность жировой ткани / М. А. Дружилов, О. Ю. Дружилова, Ю. Е. Бетелева, Т. Ю. Кузнецова // Российский кардиологический журнал. - 2015. - Т. 4. - С. 111-117.

52. Осипова, А. А. Роль лептина в регуляции энергетического обмена и функционировании организмов живой природы / А. А. Осипова // Окружающая среда и энерговедение. - 2019. - № 2. - С. 55-82.

53. Особенности морфологии, структуры и функции сердца при ожирении / Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская, А. А. Козаренко, Ю. А. Воробьева // Российский кардиологический журнал. - 2012. - Т. 4, № 96. - С. 93-99.

54. Павлюкова, Е. Н. Ротация, скручивание и раскручивание левого желудочка: физиологическая роль и значение в клинической практике / Е. Н. Павлюкова, Д. А. Кужель, Г. В. Матюшин // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2015. - Т. 11, № 1. - С. 68-78.

55. Павлюкова, Е. Н. Скручивание левого желудочка при идиопатической блокаде левой ножке пучка Гиса / Е. Н. Павлюкова, Д. А. Кужель // Российский кардиологический журнал. - 2017. - Т. 7, № 147. - Р. 121-124.

56. Пашенцева, А. Лептин: биологические и патофизиологические эффекты / А. Пашенцева, А. Вербовой, О. Косарева // Врач. - 2016. - № 9. - С. 10-13.

57. Печерина, Т. Б. Биомаркеры фиброза миокарда и их генетическое регулирование у пациентов с сердечной недостаточностью / Т. Б. Печерина,

A. Г. Кутихин // Российский кардиологический журнал. - 2020. -Т. 25, № 10. - С. 139-144.

58. Прогнозирование риска развития диастолической дисфункции левого желудочка при ожирении / Г. А. Чумакова, О. В. Гриценко, О. В. Груздева, А.

B. Затеев // Российский кардиологический журнал. 2022. - № 4. - С.25-31.

59. Проект Рекомендаций Экспертов Российского Кардиологического Общества по диагностике и лечению метаболического синдрома, Третий пересмотр, 2013. - URL: http: https://filling-form.ru/turizm/83730/index.html (дата обращения: 14.11.2023).

60. Ранние эхокардиографические маркеры сердечнососудистого риска / П. В. Крикунов, Я. В. Брыткова, С. А. Бернс [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2017. - № 12. - С. 41-46.

61. Распределение жировых отложений: разгадка кажущегося парадокса ожирения в кардиологии? / Д. А. Бородкина, О. В. Груздева, Л. В. Квиткова [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2017. - Т. 14, № 2. - С. 3-8.

62. Распространенность метаболического синдрома в популяции Красноярского

края и особенности его ассоциации с гиперурикемией / Ю. И. Гринштейн, В.

B. Шабалин, Р. Р. Руф, С. А. Шальнова // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 6. - С. 3852.

63. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ / Г. А. Муромцева, А. В. Концевая, В. В. Константинов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13, № 6. - С. 4-11.

64. Роль генов фиброгенеза в формировании подверженности к коронарному атеросклерозу / И. А. Гончарова, Т. Б. Печерина, А. В. Марков [и др.] // Кардиология. - 2018. - Т. 58, № 8. - С. 33-44.

65. Роль провоспалительных цитокинов в развитии антрациклин-индуцированной сердечной недостаточности / А. Т. Тепляков, С. Н. Шилов, А. А. Попова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2020. - Т. 35, № 2.

- С. 66-74.

66. Роль провоспалительных цитокинов в развитии хронической сердечной недостаточности / О. А. Осипова, С. Б. Суязова, М. А. Власенко, О. М. Годлевская // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2013. - № 2. - С. 130-135.

67. Роль стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2, и галектина-3 в прогнозировании развития желудочковых тахиаритмий у пациентов с ишемической кардиомиопатией / Т. А. Атабеков, Р. Е. Баталов,

C. И. Сазонова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021.

- Т. 20, № 3. - С. 6-14. 8.

68. Роль фактора некроза опухолей-альфа в иммунопатогенезе заболеваний различной этиологии и его значимость в развитии антицитокиновой терапии моноклональными антителами / Е. В. Воронина, Н. В. Лобанова, И. Р. Яхин [и др.] // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20, № 6. - С. 797-806.

69. Роль эпикардиального ожирения в развитии структурно-функционального ремоделирования сердца / М. А. Дружилов, Ю. Е. Бетелева, О. Ю. Дружилова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2017. - Т. 4, №144. - С. 35-

70. Рыбакова, М. К. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография / М. К. Рыбакова, М. Н. Алехин, В. В. Митьков. - Москва, 2008. - С. 512.

71. Самородская, И. В. Коррекция дислипидемии при хронических формах ИБС: обзор международных рекомендаций / И. В. Самородская // Атеросклероз и дислипидемия. - 2017. - № 4 (29). - С. 24-34.

72. Смирнова, Е. Н. Вегетативная регуляция и эндотелиальная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом / Е. Н. Смирнова, Е. А. Лоран, С. Г. Шулькина // Клиническая медицина. - 2017. - № 6. - С. 548-552.

73. Смирнова, Е. Н. Содержание лептина, растворимых рецепторов лептина и индекса свободного лептина у больных с метаболическим синдромом / Е. Н. Смирнова, С. Г. Шулькина // Ожирение и метаболизм. - 2017. - Т. 14, № 1. -С. 30-34.

74. Содержание в крови биомаркеров коллагена и сульфатированных гликозамингликанов у больных острым трансмуральным инфарктом миокарда / А. В. Говорин, Е. В. Рацина, Н. В. Фетисова, Н. А. Соколова // Российский кардиологический журнал. - 2016. - Т. 3, № 131. - С. 75-79.

75. Сохибназарова, В. Х. Применение новых эхокардиографических технологий недопплеровского изображения миокарда в двумерном и трехмерном режимах у больных хсн с сохранной и сниженной фракцией выброса левого желудочка / В. Х. Сохибназарова, М. А. Саидова, С. Н. Терещенко // Евразийский кардиологический журнал. - 2017. - Т. 2. - С. 42-47.

76. Стародубова, А. В. Ожирение как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Обзор литературы / А. В. Стародубова, О. А. Кисляк // Фарматека. - 2015. - № 17. - С. 28-34.

77. Степанова, А. И. Возможности и ограничения спекл-трекинг стресс-эхокардиографии / А. И. Степанова, М. Н. Алехин // Сибирский медицинский журнал. - 2019. - Т. 34, №1. - С. 10-17.

78. Структура сердечно-сосудистого риска у пациентов с артериальной

гипертонией впервые обратившихся к врачу / Д. В. Небиеридзе, Т. В. Камышова, А. А. Сарычева, А. С. Сафарян // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2018. - Т.17, № 5. - С. 5-10.

79. Танянский, Д. А. Влияние адипонектина на обмен углеводов, липидов и липопротеинов: анализ сигнальных механизмов / Д. А. Танянский, А. Д. Денисенко // Ожирение и метаболизм. - 2021. - Т. 18, № 2. - С. 103-111.

80. Терещенко, И. В. Фактор некроза опухоли а и его роль в патологии / И. В. Терещенко, П. Е. Каюшев // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2022. - Т. 6, № 9. - С. 523-527.

81. Тихаева, К. Ю. Роль металлопротеиназ в обмене белков внеклеточного матрикса эндометрия в норме и при патологии / К. Ю. Тихаева, Л. Н. Рогова, Л. В. Ткаченко // Проблемы репродукции. - 2020. - Т. 26, № 4. - С. 22-29.

82. Токмачев, Р. Е. Роль воспаления в патогенезе хронической сердечной недостаточности / Р. Е. Токмачев, А. В. Будневский, А. Я. Кравченко // Терапевтический архив. - 2016. - № 9. - С. 106-109.

83. Тополянская, С. В. Роль интерлейкина-6 при старении и возрастассоциированных заболеваниях / С. В. Тополянская // Клиницист. -2020. - Т. 14, № 3-4. - С. 8-17.

84. Тополянская, С. В. Фактор некроза опухоли-альфа и возраст-ассоциированная патология / С. В. Тополянская // Архивъ внутренней медицины. - 2020. - Т. 10, № 6. - С. 414-421.

85. Ультразвук-ассистированная оценка толщины висцеральной и подкожной жировой ткани / О.М. Драпкина, Р.К. Ангарский, Е.А. Рогожкина [и др.] // Методические рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2023. - Т. 22, №3. - С. 3552.

86. Уровень сывороточных биомаркеров баланса коллагена I типа при хронической сердечной недостаточности / Е. А. Полунина, Д. О. Климчук, В. И. Войнова и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 4. - URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=29032 (дата обращения: 14.11.2023).

87. Фактор роста эндотелия сосудов и опуходи женской репродуктивной системы. Ч.1. Рак молочной железы / Е. С. Герштейн, Д. Н. Кушлинский, И.

B. Терешкина [и др.] // Онкогематология. - 2015. - №1. - С. 34-41.

88. Фиброз миокарда: современные аспекты проблемы / В. Н. Каретникова, В. В. Кашталап, С. Н. Косарева, О. Л. Барбараш // Терапевтический архив. - 2017. - №1. - С. 88-93.

89. Филатова, Г. А. Ожирение: спорные вопросы, определяющие метаболическое здоровье / Г. А. Филатова, Т. И. Дэпюи, Т. И. Гришина // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2018. - Т. 7, № 1. -С. 58-67.

90. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса: современное состояние проблемы / А. А. Щендрыгина, К. А. Жбанов, Е. В. Привалова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2021. -Т. 17, № 3. - С. 476-483.

91. Целуйко, В. И. Оценка деформации миокарда левого желудочка в клинической практике / В. И. Целуйко, К. Ю. Киношенко, Н. Е. Мищук // Фармакотерапия. - 2014. - Т. 9, № 140. - С. 52-56.

92. Чумакова, Г. А. Клиническое значение висцерального ожирения / Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская. - Москва, 2016. - 155 с.

93. Чумакова, Г. А. Методы оценки висцерального ожирения в клинической практике / Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская // Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 4(132). - С. 89-96.

94. Чумакова, Г. А. Многоликость артериальной гипертензии при ожирении / Г. А. Чумакова, Т. Ю. Кузнецова, М. А. Дружилов // Российский кардиологический журнал. - 2023. - Т. 28, № 4. - С. 53-60.

95. Шевченко, Е. А. Роль адипонектина и лептина в развитии метаболического синдрома и связанных с ним ожирением и сахарным диабетом II типа / Е. А. Шевченко, Т. Е. Потемина, А. Н. Успенский // Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. - 2022. - Т. 12, №1. -

C. 29-37.

96. Шишкова, В. Н. Механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний при

ожирении и инсулинорезистентности: фокус на атеротромботические осложненения / В. Н. Шишкова // Российский кардиологический журнал. -2016. - Т. 9, № 137. - С. 72-78.

97. Шулькина, С. Г. Метаболически здоровое ожирение - фокус на эндотелий и воспаление / С. Г. Шулькина, Е. Н. Смирнова // Терапия. - 2018. - № 3. - С. 30-35.

98. Эпикардиальная жировая ткань: патофизиология и роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний / Е. Г. Учасова, О. В. Груздева, Ю. А. Дылева, О. Е. Акбашева // Бюллетень Сибирской медицины. - 2018. - Т. 17, № 4. - С. 254-263.

99. Ярмолинская, М. И. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия / М. И. Ярмолинская, А. С. Молотков, В. М. Денисова // Журнал акушерских и женских болезней. - 2012. - Т. LXI, № 1. - С. 113-125.

100. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary / C. W. Yancy, M. Jessup, B. Bozkurt et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - Vol. 62, № 16. - Р. 1495- 1539.

101. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC / P. Ponikowski, A. A. Voors, S. D. Anker [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37, № 27. - Р. 2129-2200.

102. A Case-Control Study of the Association of the Polymorphisms and Haplotypes of DNA Ligase I with Lung and Upper-Aerodigestive-Tract Cancers / Y. C. A. Lee, H. Morgenstern, S. Greenland [et al.] // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 122, № 7. -Р. 1630-1638.

103. A Novel Cardiac Bio-Marker: ST2: A Review / M. M. Ciccone, F. Cortese, M. Gesualdo [et al.] // Molecules. - 2013. - Vol. 18. - Р. 15314-15328.

104. A primer on cytokines / P. Chauhan, A. Nair, A. Patidar [et al.] // Cytokine. -

2021. - Vol. 145. - P. 155458.

105. A signature pattern of stress-responsive microRNAs that can evoke cardiac hypertrophy and heart failure / E. Rooij, L. B. Sutherland, N. Liu [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. - 2006. - Vol. 103, № 48. - P. 18255-18260.

106. A two-dimensional speckle-tracking echocardiography for the diagnosis of early myocardial disease in beta-thalassemia major patients / A. A. G. Tantawy, N. H. K. Elsherif, N. M. Habeeb [et al.] // Ann Pediatr Cardiol. - 2022. - Vol. 15, № 3. - P. 257-265.

107. Abnormal left ventricular subendocardial perfusion and diastolic function in women with obesity and heart failure and preserved ejection fraction / R. Markley, M. G. Del Buono, V. Mihalick [et al.] // Int. J. Cardiovasc Imaging. - 2023. - Vol. 39, № 4. - P. 811-819.

108. Adela, H. The Epidemiology of Obesity: A Big Picture / H. Adela, B. H. Frank // Pharmacoeconomics. - 2015. - № 33. - P. 673-689.

109. Adiponectin receptors: a review of their structure, function and how they work / T. Yamauchi, M. Iwabu, M. Okada-Iwabu, T. Kadowaki // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 28. - P. 15-23.

110. Adipose Tissue Biology and Cardiomyopathy / A. T. Turer, J. A. Hill, J. K. Elmquist, P. E. Scherer // Translational Implications. Circ Res. - 2012. - Vol. 111, № 12. - P. 1565-1577.

111. Adipose Tissue Free Fatty Acid Storage in vivo: Effects of Insulin Versus Niacin as a Control for Suppression of Lipolysis / A. H. Ali, M. Mundi, C. Koutsari [et al.] // Diabetes. - 2015. - Vol. 64. - P. 2828-2835.

112. Adipose tissue, systematic inflammation, and neurodegenerative diseases / A. P. de A Boleti, P. H. de O Cardoso, B. E. F. Frihling [et al.] // Neural Regen Res. -2023. - Vol. 18(1). - P. 38-46.

113. Ahima, R. S. Adipose tissue as an endocrine organ / R. S. Ahima // Obesity (Silver Spring). - 2006. - Vol. 14, № 5. - P. 242-249.

114. Al-Agailat, L. Emerging Pediatric Obesity Epidemic with the COVID-19 Pandemic as an Influence / L. Al-Agailat, E. Littlejohn // Pediatr Ann. - 2023. -

Vol. 52, № 2. - P. e48-e50.

115. Al-Kaisey, A. M. Obesity and Atrial Fibrillation: Epidemiology, Pathogenesis and Effect of Weight Loss / A. M. Al-Kaisey, J. M. Kalman // Arrhythm Electrophysiol Rev. - 2021. - Vol. 10, №3. - P. 159-164.

116. Alpert, M. A. Obesity and Cardiac Remodeling in Adults: Mechanisms and Clinical Implications / M. A. Alpert, K. Karthikeyan, O. Abdullah // Prog Cardiovasc Dis. - 2018. - № 61, № 2. - P. 114-123.

117. Amouzou, C. Skeletal Muscle Insulin Resistance and Absence of Inflammation Characterize Insulin-Resistant Grade I Obese Women / C. Amouzou, C. Breuker // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 4. - e0154119.

118. Analysis of MMP-7 and TIMP-2 gene polymorphisms in coronary artery disease and myocardial infarction: A Turkish case-control study / E. Alp, A. Yilmaz, M. Tulmac [et al.] // Kaohsiung J. Med. Sci. - 2017. - Vol. 33, № 2. - P. 78-85.

119. Analysis of probable lipotoxic damage and myocardial fibrosis in epicardial obesity / G. Chumakova, O. Gritsenko, O. Gruzdeva, Y. Dyleva // Aging (Albany NY). - 2021. - Vol. 13, № 11. - P. 14806-14815.

120. Anastasiadou, E. Non-coding RNA networks in cancer / E. Anastasiadou, L. S. Jacob, F. J. Slack // Nat. Rev. - Cancer. - 2018. - Vol. 18, № 5. - P. 5-18.

121. Angiogenic gene therapy in cardiovascular diseases: dream or vision? / S. Yla-Herttuala, C. Bridges, M.G. Katz, P. Korpisalo // Eur. Heart. J. - 2017. - Vol. 7, № 38. - P. 1365-1371.

122. Asbun, J. The pathogenesis of myocardial fibrosis in the setting of diabetic cardiomyopathy / J. Asbun, F. J. Villarreal // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 47. - P. 693-700.

123. Assessment of epicardial fat volume and myocardial triglyceride content in severely obese subjects: relationship to metabolic profile, cardiac function and visceral fat / B. Gaborit, F. Kober, A. Jacquier [et al.] // Int. J. Obes (Lond). -2012. - Vol. 36, № 3. - P. 422-430.

124. Association between epicardial adipose tissue, high-sensitivity C-reactive protein and myocardial dysfunction in middle-aged men with suspected metabolic

syndrome / D. H. Cho, H. J. Joo, M. N. Kim [et al.] // Cardiovasc Diabetol. - 2018. - Vol. 17. - P. 95.

125. Association between measures of insulin sensitivity and circulating levels of interleukin-8, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha. Effect of weight loss in obese men / J. M. Bruun, C. Verdich, S. Toubro [et al.] // Eur J Endocrinol. -2003. - Vol. 148, № 5. - P. 535-542.

126. Association between plasma leptin and adiponectin levels and diastolic function in the general population / J. Pimenta, P. Bettencourt, A. Leite-Moreira, A. Azevedo // Expert Opin Ther Targets. - 2015. - Vol. 19, № 10. - P. 1283-1291.

127. Association of adiponectin, leptin and resistin with inflammatory markers and obesity in dementia / M. Bednarska-Makaruk, A. Graban, A. Wisniewska [et al.] // Biogerontology. - 2017. - Vol. 18, № 4. - P. 561-580.

128. Association of left atrial reservoir function with left atrial structural remodeling related to left ventricular dysfunction in asymptomatic patients with hypertension: evaluation by two-dimensional speckle-tracking echocardiography / H. Miyoshi, Y. Oishi, Y. Mizuguchi [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2015. - № 37. - P. 15565.

129. Association of MMP-2-753C>T and MMP-9-1562C>T Polymorphisms with Chronic/Aggressive Periodontitis Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis / F. Mashhadiabbas, H. Neamatzadeh, E. Foroughi [et al.] // Iran. J. Public. Health. -2019. - Vol. 48, № 7. - P. 1227-1238.

130. Association of plasma free fatty acids and left ventricular diastolic function in patients with clinically severe obesity / J. G. leichman, D. Aguilar, T. M. King, A. Vlada [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 84, № 2. - P. 336-41.

131. Association of RS1800470 polymorphic variants of the transforming growth factor ß1 (TGF-ß1) gene with the severity of coronary atherosclerosis // D. A. Brusentsov, S. Yu. Nikulina, P. A. Shesternya, A. A. Chernova // Russian Journal of Cardiology. - 2018. - Vol. 10. - P. 43-47.

132. Atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes: therapeutic options beyond statins / A. Tenenbaum, E. Z. Fisman, M. Motro, Y. Adler //

Cardiovasc. Diabetol. - 2006. - № 5. - P. 20.

133. Bays, H. E. Adiposopathy is "sick fat" a cardiovascular disease? / H. E. Bays // J. Am. CollCardiol. - 2011. - Vol. 57. - P. 2461-2473.

134. Berezin, A. E. Prognostication in Different Heart Failure Phenotypes: The Role of Circulating Biomarkers / A. E. Berezin // J. Circ. Biomark. - 2016. - Vol. 5. - P. 1-8.

135. Biomarkers, myocardial fibrosis and co-morbidities in heart failure with preserved ejection fraction: an overview / M. Michalska-Kasiczak, A. Bielecka-Dabrowa, S. von Haehling [et al.] // Arch Med Sci. - 2018. - Vol. 14, № 4. - P. 890-909.

136. Bluher, M. Obesity: global epidemiology and pathogenesis / M. Bluher // Nat Rev Endocrinol. - 2019. - Vol. 15. - P. 288-298.

137. Body Composition and Mortality in Mexican American Adults: Results from the National Health and Nutrition Examination Survey / C. R. Howell, T. Mehta, K. Ejima, K. K. Ness // Obesity (Silver Spring). - 2018. - № 26. - P. 1372-1380.

138. Body fat distribution and incident cardiovascular disease in obese adults / I. J. Neeland, A. T. Turer, C. R. Ayers [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015. - Vol. 65. - P. 2150-2151.

139. Bodymass index and mortality in a prospective cohort of US adults / E. E. Calle, M. J. Thun, J. M. Petrelli [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341, № 15. - P. 1097-11057.

140. Boon, R. A. MicroRNAs in myocardial infarction / R. A. Boon, S. Dimmeler // Nat Rev Cardiol. - 2015. - Vol. 12, № 3. - P. 135-142.

141. Borst, S. E. The role of TNF-alpha in insulin resistance / S. E. Borst // Endocrine. -2004. - Vol. 23, № 2-3. - P. 177-182.

142. Boutari, C. A 2022 update on the epidemiology of obesity and a call to action: as its twin COVID-19 pandemic appears to be receding, the obesity and dysmetabolism pandemic continues to rage on / C. Boutari, C. S. Mantzoros // Metabolism. - 2022. - Vol. 133. - P. 155217.

143. Brady, T. M. The Role of Obesity in the Development of Left Ventricular Hypertrophy Among Children and Adolescents / T. M. Brady // Curr. Hypertens.

Rep. - 2015. - Vol. 18. - P. 1-7.

144. Canepa, M. The relationship between visceral adiposity and left ventricular diastolic function: results from the Baltimore Longitudinal Study of Aging / M. Canepa, J. B. Strait, Y. Milaneschi // Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2013. - № 23, № 12. - P. 1263-1270.

145. Cardiac structure and function and insulin resistance in morbidly obese patients: Does superobesity play an additional role? / C. F. Antonini, A. D. Mateescu, O. Vriz et al. // Cardiology. - 2014. - № 127. - P. 144-151.

146. Cardiovascular remodelling in coronary artery disease and heart failure / G. Heusch, P. Libby , B. Gersh [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 383, № 9932. - P. 1933-1943.

147. Carver, W. Regulation of Tissue Fibrosis by the Biomechanical Environment / W. Carver, E. C. Goldsmith // BioMed. Res. Int. - 2013. - Vol. 2013. - P. 1-10.

148. Chan, J. J. Noncoding RNA: RNA Regulatory Networks in Cancer / J. J. Chan, Y. Tay // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 5. - P. 1310.

149. Characterization of a mouse model of obesity-related fibrotic cardiomyopathy that recapitulates features of human heart failure with preserved ejection fraction / L. Alex, I. Russo, V. Holoborodko, N. G. Frangogiannis // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2018. - Vol. 31, № 4. - P. H934-H949.

150. Chechi, K. Thermogenic potential and physiological relevance of human epicardial adipose tissue / K. Chechi, D. Richard // Int. J. Obes. Suppl. - 2015. - Vol. 5, №1. - P. 28-34.

151. Cihakova, D. Interleukin-10 stiffens the heart / D. Cihakova // J. Exp. Med. -2018. - Vol. 215, № 2. - P. 379-381.

152. Circulating biomarkers of myocardial fibrosis / B. López, A. González, S. Ravassa, J. Beaumont [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -2015. - Vol. 65, № 22. - P. 2449-2456.

153. Circulating interleukin-10: association with higher mortality in systolic heart failure patients with elevated tumor necrosis factor-alpha / O. Amir, O. Rogowski, M. David [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. - 2010. - Vol. 12, № 3. - P. 158-162.

154. Circulating serum matrix metalloproteinase-3 and metalloproteinase-9 are not associated with echocardiographic parameters of diastolic function in asymptomatic type 2 diabetic patients / E. Zakovicova, J. Charvat, J. Kukacka [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2010. - Vol. 38, № 6). - P. 2093-20939.

155. Cleavage of the matricellular protein sparc by matrix metalloproteinase 3 produces polypeptides that influence angiogenesis / E. H. Sage, M. Reed, S. E. Funk [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 39. - P. 37849-3757.

156. Clinical and Prognostic Significance of sST2 in Heart Failure: JACC Review Topic of the Week / A. Aimo, J. L. Januzzi, A. Bayes-Genis [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2019. - Vol. 74, № 17. - P. 2193-2203.

157. Cmr quantification of myocardial scar provides additive prognostic information in nonischemic cardiomyopathy / T. G. Neilan, O. R. Coelho-Filho, S. B. Danik [et al.] // JACC. Cardiovascularimaging. - 2013. - Vol. 6. - P. 944-954

158. Combination of Plasma Biomarkers and Clinical Data for the Detection of Myocardial Fibrosis or Aggravation of Heart Failure Symptoms in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Patients / C-K. Wu, M-Y. M. Su, Y-F. Wu [et al.] // J. Clin. Med. - 2018. - Vol. 7, № 11. - P. 427.

159. Comparison of eight schemes to classify diastolic dys function in the diast chf cohort (diastcompare): concordance, outcome and prognosis / V. Holzendorf, G. Gelbrich, R. Wachter [et al.] // Journal of the American College of Car diology. -2013. - Vol. 61, № 10. - P. 678.

160. Contribution of plasma matrix metalloproteinases to development of left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in hypertensive subjects / M. Saglam, O. Karakaya, A. Metin Esen [et al.] // Tohoku J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 208, № 2. - P. 117-22.

161. Contribution of the TGFB1 Gene to Myocardial Infarction Susceptibility / R. M. Barsova, B. V. Titov, N. A. Matveeva [et al.] // Journal of Nature. - 2012. - Vol. 4, № 2. - P. 74-79.

162. Coppola, A. Hormonal regulation of the arcuate nucleus melanocortin system // A. Coppola, S. Diano // Front Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P. 3519-3530.

163. Corden, B. Relationship between body composition and left ventricular geometry using three dimensional cardiovascular magnetic Resonance / B. Corden, A. Marvao, T. Dawes // Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. - 2016. -Vol. 18. - P. 32-40.

164. Counter-regulatory renin-angiotensin system in cardiovascular disease / M. Paz Ocaranza, J. A. Riquelme, L. Garcia [et al.] // Nat. Rev. Cardiol. - 2020. - Vol. 17.

- P. 116-129.

165. C-reactive protein and risk of heart failure. The Rotterdam Study / I. Kardys, A. M. Knetsch, G. S. Bleumink [et al.] // Am. Heart. J. - 2006. - Vol. 152, № 3. - P. 514-520.

166. Cuspidi, C. Left-ventricular hypertrophy and obesity: a systematic review and meta-analysis of echocardiographic studies / C. Cuspidi, M. Rescaldani, C. Sala // Hypertens. - 2014. - № 32. - P. 16-25.

167. Dapagliflozin improves left ventricular remodeling and aorta sympathetic tone in a pig model of heart failure with preserved ejection fraction / N. Zhang, B. Feng, X. Ma [et al.] // CardiovascDiabetol. - 2019. - Vol. 18(1). - P. 107.

168. Dattagupta, A. ST2: Current status / A. Dattagupta, S. Immaneni // Indian Heart J.

- 2018. - Vol. 70. - P. 96-101.

169. Demir, M. Procollagen type I carboxy-terminal peptide shows left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in hypertensive patients / M. Demir, E. Acarturk, T. Inal // Cardiovasc Pathol. - 2007. - Vol. 16, № 2. - P. 69-74.

170. Depressive symptoms in asymptomatic stage B heart failure with Type II diabetic mellitus / P. J. Mills, P. R. Taub, O. Lunde [et al.] // Clin. Cardiol. - 2019. - Vol. 42, № 6. - P. 637-643.

171. Diabetes and apoptosis: lipotoxicity / C. M. Kusminski, S. Shetty, L. Orci [et al.] // Apoptosis. - 2009. - Vol. 14. - P. 1484-1495.

172. Diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction: improved accuracy with the use of markers of collagen turnover / R. Martos, J. Baugh, M. Ledwidge [et al.] // Eur. J. Heart. Fail. - 2009. - Vol. 11, № 2. - P. 191-197.

173. Diagnostic Value of sST2 in Cardiovascular Diseases: A Systematic Review and

Meta-Analysis / T. Zhang, C. Xu, R. Zhao, Z. Cao // Front Cardiovasc. Med. -2021. - Vol. 8. - P. 697837.

174. Diastolic Left Ventricular Function in Relation to Urinary and Serum Collagen Biomarkers in a General Population / Z-Y. Zhang, S. Ravassa, W-Y. Yang [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 12. - e0167582.

175. Diet, Lifestyle, Smoking / L. Tokgozoglu, V. Hekimsoy, G. Costabile [et al.] // Handb. Exp. Pharmacol. - 2020. - Vol. 270. - P. 3-24.

176. Differences in left ventricular twist related to age: speckle tracking echocardiographic data for healthy volunteers from neonate to age 70 years / Y. Zhang, Q. C. Zhou, D. R. Pu [et al.] // Echocardiography. - 2010. - Vol. 27. - P. 1205-1210.

177. Differential expression of matrix metalloproteases in human fibroblasts with different origins / D. Lindner, C. Zietsch, P. M. Becher [et al.] // Biochem Res Int. - 2012. - Vol. - 2012. - P. 875742.

178. Differential role of TIMP2 and TIMP3 in cardiac hypertrophy, fibrosis, and diastolic dysfunction / D. Fan, A. Takawale, R. Basu [et al.] // Cardiovasc Res. -2014. - Vol. 103, № 2. - P. 268-280.

179. Diffuse myocardial fibrosis: mechanisms, diagnosis and therapeutic approaches / B. López, S. Ravassa, M. U. Moreno [et al.] // Nat. Rev. Cardiol. - 2021. - Vol. 18, № 7. - P.479-498.

180. Disparate effects of MMP and TIMP modulation on coronary atherosclerosis and associated myocardial fibrosis / G. Kremastiotis, I. Handa, C. Jackson, S. George // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11. - P. 23081.

181. Divya-WeightGo combined with moderate aerobic exercise remediates adiposopathy, insulin resistance, serum biomarkers, and hepatic lipid accumulation in high-fat diet-induced obese mice / A. Balkrishna, S. Sharma, M. Maity [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2023. - Vol. 163. - P. 114785.

182. Doupa, D. Dyslipidemia, obesity and other cardiovascular risk factors in the adult population in Senegal / D. Doupa, S. M. Seck, C. A. Dia // Pan Afr. Med. J. -2014. - № 19. - P. 181.

183. Doxycycline modulates VEGF-A expression: Failure of doxycycline-inducible lentivirus shRNA vector to knockdown VEGF-A expression in transgenic mice / M. Merentie, R. Rissanen, L. Lottonen-Raikaslehto [et al.] // PLoS One. - 2018. -Vol .13, № 1. - e0190981.

184. Drosatos, K. Cardiac Lipotoxicity: Molecular Pathways and Therapeutic Implications / K. Drosatos, P. C. Schulze // Curr. Heart. Fail. Rep. - 2013. - Vol. 10, № 2. - P. 109-121.

185. Duncan, A. E. Perioperative assessment of myocardial deformation / A. E. Duncan, A. Alfirevic, D. I. Sessler // Anesth. Analg. - 2014. - Vol. 118, № 3. - P. 525-544.

186. Dysfunctional EAT thickness may promote maladaptive heart remodeling in CVD patients through the ST2-IL33 system, directly related to EPAC protein expression / E. Vianello, E. Dozio, F. Bandera [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9. - P. 10331.

187. Ebbert, J. O. Fat depots, free fatty acids, and dyslipidemia / J. O. Ebbert, M. D. Jensen // Nutrients. - 2013. - Vol. 5, № 2. - P. 498-508.

188. Effect of Obesity and Leptin Level on Migraineurs / Z. Ligong, Q. Jinjin, C. Chunfu [et al.] // Med. Sci Monit. - 2015. - Vol. 21. - P. 3270-3274.

189. Effects of aging and type 2 diabetes on cardiac structure and function: Underlying mechanisms / J. P. Nguyen, I. Ramirez-Sanchez, A. Garate-Carrillo [et al.] // Exp. Gerontol. - 2023. - Vol. 173. - P. 112108.

190. Effects of isolated obesity on systolic and diastolic left ventricular function / M. Pascual, D. A. Pascual, F. Soria et al. // Heart. - 2003. - Vol. 89, № 10. - P. 11521156.

191. Elevated serum soluble ST2 levels may predict the fatal outcomes in patients with chronic heart failure / H. C. Yao, X. Y. Li, Q. F. Han [et al.] // Int J Cardiol. -2015. - Vol. 186. - P. 303-304.

192. Endothelial-derived extracellular vesicles from obese/hypertensive adults increase factors associated with hypertrophy and fibrosis in cardiomyocytes / H. K. Fandl, V. P Garcia, J. W. Treuth [et al.] // J. Physiol Heart Circ Physiol. - 2023. - Vol. 324, № 5. - P. H675-H685.

193. Energy expenditure responses to fasting and overfeeding identify phenotypes

associated with weight change / M. Schlögl, P. Piaggi, N. Pannacciuli [et al.] // Diabetes. - 2015. - Vol. 64, № 11. - P. 3680-3689.

194. Eszter, N. Clinical importance of epicardial adipose tissue / N. Eszter, L. Jermendy Adam, M. Bela // Arch Med Sci. - 2017 - Vol.13, № 4. - P. 864-874.

195. European Practical and Patient-Centred Guidelines for Adult Obesity Management in Primary Care / D. D. Schutz, L. Busetto, D. Dicker [et al.] // Obes Facts. - 2019.

- Vol. 12, № 1. - P. 40-66.

196. Evaluation of adalimumab effects on left ventricle performance by echocardiography indexes among patients with immunosuppressant refractory ulcerative colitis / M. R. Hatamnejad, M. Karvandi, F. Jodatfar [et al.] // Front Med (Lausanne). - 2022. - Vol. 9. - P. 1008711.

197. Evaluation of the relationship between anti-inflammatory cytokines and adverse cardiac remodeling after myocardial infarction / E. Ferhat, E. Karabekir, K. Gultekin, K. Orhan [et al.] // Kardiologiia. - 2021. - Vol. 61, №10. - P. 61-70.

198. Evidence for cardiomyopathy in familial diabetes mellitus / T.J. Regan, M.M. Lyons, S.S. Ahmed [et al.] // J. Clin. Investig. - 1977. - Vol. 60. - P. 884-899.

199. Fasting Energy Homeostasis in Mice with Adipose Deficiency of Desnutrin/Adipose Triglyceride Lipase / J. W. Wu, S. P. Wang, S. Casavant [et al.] // Endocrinology. - 2012. - Vol. 153. - P. 2198-2207.

200. Ferrara, N. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells / N. Ferrara, W. J. Henzel // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1989. - Vol. 161, № 2. - P. 851-858.

201. FibroDB: Expression Analysis of Protein-Coding and Long Non-Coding RNA Genes in Fibrosis / M. Ilieva, H. E. Miller, A. Agarwal [et al.] // Noncoding RNA.

- 2022. - Vol. 28, № 8. - P. 13.

202. Fibrosis imaging: Current concepts and future directions / M. Baues, A. Dasgupta, J. Ehling [et al.] // Adv Drug Deliv Rev. - 2017. - Vol. 121. - P. 9-26.

203. Frangogiannis, N. G. Cardiac fibrosis / N. G. Frangogiannis // Cardiovasc Res. -2021. - Vol. 117. - P. 1450-1488.

204. Fricke, A. C. V. Epicardial Adipose Tissue: Clinical Biomarker of Cardio-

Metabolic Risk / A. C. V. Fricke, G. Iacobellis // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 23. - P. 59-89.

205. Friöes, F. Prognostic value of sST2 added to BNP in acute heart failure with preserved or reduced ejection fraction / F. Friöes, P. Lourenfo, O. Laszczynska [et al.] // Clin. Res. Cardiol. - 2015. - Vol. 104, № 6. - P. 491-499.

206. Function analysis of differentially expressed microRNAs in TGF-ß1-induced cardiac fibroblasts differentiation / S. Liu, W. Ke, Y. Liu [et al.] // Biosci Rep. -2019. - Vol. 39, № 10. - BSR20182048.

207. Gaggin, H. K. Biomarkers and diagnostics in heart failure / H. K. Gaggin, J. L. Januzzi // J. Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - Vol. 1832, № 12. - P. 2442-2450.

208. Gaidai, O. Global Cardiovascular Diseases Death Rate Prediction / O. Gaidai, Y. Cao, S. Loginov // Curr Probl Cardiol. - 2023. - Vol. 48, № 5. - P. 101622.

209. Greulich, S. Secretory products of guinea pig epicardial fat induce insulin resistance and impair primary adult rat cardiomyocyte function / S. Greulich, D. H. De Wiza, S. Preilowksi // J. Cell. Mol. Med. - 2011. - Vol. 15. - P. 2399-2410.

210. Gyöngyösi, M. Myocardial fibrosis: biomedical research from bench to bedside / M. Gyöngyösi, J. Winkler, I. Ramos [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2017. - Vol. 19, № 2. - P. 177-191.

211. Habibi, D. Effect of C-reactive protein on the risk of Heart failure: a mendelian randomization study / D. Habibi, M. S. Daneshpour, S. Asgarian [et al.] // BMC Cardiovasc Disord. - 2023. - Vol. 23, № 1. - P. 112.

212. Haffar, T. Impaired fatty acid oxidation as a cause for lipotoxicity in cardiomyocytes / T. Haffar, F. Berube-Simard, N. Bousette // Biochem Biophys Res Commun. - 2015. - Vol. 468, № 1-2. - P. 73-78.

213. Hamid Akash, M. S. Tumor Necrosis Factor-Alpha: Role in Development of Insulin Resistance and Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus / M. S. Hamid Akash, K. Rehman, A. Liaqat // J. Cell. Biochem. - 2018. - Vol.119, № 1. - P. 105-110.

214. Hanna, A. Inflammatory Cytokines and Chemokines as Therapeutic Targets in Heart Failure / A. Hanna, N. G. Frangogiannis // Cardiovascular Drugs and

Therapy. - 2020. - Vol. 34. - P. 849-863.

215. Hassan, S. Imaging tools for assessment of myocardial fibrosis in humans: the need for greater detail / S. Hassan, C. J. Barrett, D. J. Crossman // Biophys Rev. -2020. - Vol. 12, № 4. - P. 969-987.

216. Hatem, S. N. Cardiac adipose tissue and atrial fibrillation: the perils of adiposity / S. N. Hatem, A. Redheuil, E. Gandjbakhch // Cardiovasc Res. - 2016. - Vol. 109, № 4. - C. 502-509.

217. Head-to-head comparison of 2 myocardial fibrosis biomarkers for long-term heart failure risk stratification: ST2 versus galectin3 / A. Bayes-Genis, M. de Antonio, J. Vila [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, № 2. - P. 158-166.

218. Heart failure with preserved ejection fraction in patients with normal natriuretic peptide levels is associated with increased morbidity and mortality / K. Omote, Y. N. V. Reddy, H. Sorimachi [et al.] // Eur. Heart. J. - 2022. - Vol. 43, № 20. - P. 1941-1951.

219. Hein, S. Progression from compensated hypertrophy to failure in the pressure-overloaded human heart / S. Hein, E. Arnon, S. Kostin // Circulat. -2003. - Vol. 107. - P. 984-991.

220. Henderson, G. C. Plasma Free Fatty Acid Concentration as a Modifiable Risk Factor for Metabolic Disease / G. C. Henderson // Nutrients. - 2021. - Vol. 13, № 8. - P. 2590.

221. Herder, C. Low-grade inflammation, obesity, and insulin resistance in adolescents / C. Herder, S. Schneitler, W. Rathmann // J. Clin. Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 92, №12. - P. 4569-4574.

222. Hotamisligil, G. S. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factora in human obesity and insulin resistance / G. S. Hotamisligil, P. Arner, J. F. Caro // Journal of Clinical Investigation. - 1995. - Vol. 95, № 5. - P. 2409-2415.

223. Iacobellis, G. Epicardial adipose tissue in contemporary cardiology / G. Iacobellis // Nat Rev Cardiol. - 2022. - Vol. 19, № 9. - P. 593-606.

224. Ihm, S. H. Serum carboxy-erminal propeptide of type I procollagen (PIP) is a marker of diastolic dysfunction in patients with early type 2 diabetes mellitus / S.

H. Ihm, H. J. Youn, D. I. Shin. // Int. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 122, № 3. - P. e36-e38.

225. Impact of bariatric surgery on N-terminal fragment of the prohormone brain natriuretic peptide and left ventricular diastolic function / J. Martin, S. Bergeron, P. Pibarot [et al.] // Can. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 29. - P. 969-975.

226. Impact of body mass index and diabetes on myocardial fat content, interstitial fibrosis and function / X. Dong, M. Strudwick, W. Ys Wang [et al.] // Int. J. Cardiovasc Imaging. - 2023. - Vol. 39, № 2. - P. 379-390.

227. Impact of Epicardial Adipose Tissue, Left Ventricular Myocardial Fat Content, and Interstitial Fibrosis on Myocardial Contractile Function / A.C.T. Ng, M. Strudwick, R.J. van der Geest [et al.] // Circ. Cardiovasc Imaging. - 2018. - Vol. 11, № 8. - e007372.

228. Impact of Reduced ATGL-Mediated Adipocyte Lipolysis on Obesity-Associated Insulin Resistance and Inflammation in Male Mice / G. Schoiswohl, M. Stefanovic-Racic, M. N. Menke [et al.] // Endocrinology. - 2015. - Vol. 156. - P. 3610-3624.

229. Impact of the cardiovascular system-associated adipose tissue on atherosclerotic pathology / D. A. Chistiakov, A. V. Grechko, V. A. Myasoedova [et al.] // Atherosclerosis. - 2017. - Vol. 263. - P. 361-368.

230. Increased myocardial collagen and ventricular diastolic dysfunction in relaxin deficient mice: a gender-specific phenotype / X-J. Du, C. S. Samuel, X.-M. Gao [et al.] // Cardiovasc Res. - 2003. - Vol. 57, № 2. - P. 395-404.

231. Increased protein phosphatase 5 expression in inflammation-induced left ventricular dysfunction in rat / A. Manilall, L. Mokotedi, S. Gunter [et al.] // BMC Cardiovasc Disord. - 2022. - Vol. 22, № 1. - P. 539.

232. Increased Serum Chemerin Levels in Diabetic Retinopathy of Type 2 Diabetic Patients / J. Du, R. Li, L. Xu [et al.] // Curr. Eye Res. - 2016. - Vol. 41, №1. - P. 114-120.

233. Increased visceral adipose tissue mass is associated with increased C-reactive protein in patients with manifest vascular diseases / D. R. Faber, Y. van der Graaf,

J. Westerink, F. L. Visseren // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 212, № 1. - P. 274280.

234. Inflammation in Metabolic Cardiomyopathy / F. A. Wenzl, S. Ambrosini, S.A. Mohammed [et al.] // Front Cardiovasc Med. - 2021. - Vol. 8. - P. 742178.

235. Inflammatory cytokines in the pathogenesis of cardiovascular disease and cancer / M. N. Amin, S. A. Siddiqui, M. Ibrahim [et al.] // SAGE Open Med. - 2020. - Vol. 8. - P. 1-12.

236. Inflammatory pathways in heart failure with preserved left ventricular ejection fraction: implications for future interventions / N. R. Pugliese, P. Pellicori, F. Filidei [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2023. - Vol. 118, № 18. - P. 3536-3555.

237. Inhibition of microRNA-150-5p alleviates cardiac inflammation and fibrosis via targeting Smad7 in high glucose-treated cardiac fibroblasts / H. Che, Y. Wang, Y. Li [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2020. - Vol. 235. - P. 7769-7779.

238. Insulin resistance and cardiovascular disease / C. E. Kosmas, M. D. Bousvarou, C. E. Kostara [et al.] // J. Int Med Res. - 2023. - Vol. 51, № 3. - 3000605231164548.

239. Interethnic differences in the distribution of matrix metalloproteinases genetic polymorphisms are consistent with interethnic differences in disease prevalence / R. Lacchini, I. F. Metzger, M. Luizon, M. Ishizawa // DNA Cell Biol. - 2010. -Vol. 29, № 11. - P. 649-55.

240. Interleukin 6 and Development of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction in the General Population / Y. C. Chia, L. M. Kieneker, G. van Hassel [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2021. - Vol. 10, № 11. - e018549.

241. Jia, G. Contribution of Maladaptive Adipose Tissue Expansion to Development of Cardiovascular Disease / G. Jia, Y. Jia, J. R. Sowers // Compr. Physiol. - 2016. -Vol. 7. - P. 253-262.

242. Juan, A. P. Nutrition, insulin resistance and dysfunctional adipose tissue determine the different components of metabolic syndrome / P. Juan Antonio // World J. Diabetes. - 2016. - № 7. - P. 483-514.

243. Kain, D. Cardiac leptin overexpression in the context of acute MI and reperfusion potentiates myocardial remodeling and left ventricular dysfunction / D. Kain, A. J.

Simon, A. Greenberg // PLoS One. - 2018. -Vol. 13, № 10. - e0203902.

244. Kany, S. Cytokines in inflammatory disease / S. Kany, J. T. Vollrath, B. Relja // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, № 23. - P. 6008.

245. Kauer, F. Role of left ventricular twist mechanics in cardiomyopathies, dance of the helices / F. Kauer, M. L. Geleijnse, Bastiaan Martijn van Dalen // World J Cardiol. - 2015. - Vol. 7, № 8. - P. 476-482.

246. Khan, S. A. Fibulin-2 is Essential for Angiotensin II-Induced Myocardial Fibrosis Mediated by Transforming Growth Factor (TGF)-P / S. A. Khan, H. Dong, J. Joyce // Lab. Invest. - 2016. - Vol. 96, № 7. - P. 773-783.

247. Kilicaslan, B. Increased epicardial fat thickness is associated with cardiac functional changes in healthy women / B. Kilicaslan, O. Ozdogan, M. Aydin // J. Exp. Med. - 2012. - Vol. 228, № 2. - P. 119-124.

248. Kim, H. J. Association of Exercise Capacity, Cardiac Function, and Coronary Artery Calcification with Components for Metabolic Syndrome / H. J. Kim, M. C. Joo // Biomed. Res. Int. - 2018. - Vol. 2018. - P.4619867.

249. Knockdown of ADAMDEC1 inhibits the progression of glioma in vitro / X. Liu, H. Huang, X. Li [et al.] // Histol. Histopathol. - 2020. - Vol. 35, № 9. - P. 9971005.

250. Kong, P. The Pathogenesis of Cardiac Fibrosis / P. Kong, P. Christia, N. G. Frangogiannis // Cell. Mol. Life Sci. - 2014. - Vol. 71, № 4. - P.549-574.

251. Konstantinidis, K. Mechanisms of cell death in heart disease / K. Konstantinidis, R. S. Whelan, R. N. Kitsis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2012. - Vol. 32. -P. 1552-1562.

252. Kushner, I. C-reactive protein - My perspective on its first half century, 1930-1982 / I. Kushner // Front Immunol. - 2023. - Vol. 14. - P. 1150103.

253. Kwok, Z. H. Long noncoding RNAs: Lincs between human health and disease / Z. H. Kwok, Y. Tay // Biochem. - Soc. Trans. - 2017. - Vol. 45. - P. 805-812.

254. Ladeiras-Lopes, R. Metabolic Syndrome Is Associated With Impaired Diastolic Function Independently of MRI-Derived Myocardial Extracellular Volume: The MESA Study / R. Ladeiras-Lopes, H. T. Moreira // Diabetes. - 2018. - Vol. 67, №

5. - P. 1007-1012.

255. Larsen, T. S. Impact of Obesity-Related Inflammation on Cardiac Metabolism and Function / T. S. Larsen, K. M. Jansen // J. Lipid Atheroscler. - 2021. - Vol. 10, № 1. - P. 8-23.

256. Leask, A. Getting to the heart of the matter: new insights into cardiac fibrosis / A. Leask // Circ Res. - 2015. - Vol. 116, № 7. - P. 1269-1276.

257. Left ventricular mass, diastolic function and collagen metabolism biomarkers in essential hypertension / C. M. Blanco, D. Fatela-Cantillo, L. Jiménez-Jiménez [et al.] // MedClin (Barc). - 2012. - Vol. 138, № 4. - P. 139-144.

258. Left ventricular torsion by two-dimensional speckle tracking echocardiography in patients with diastolic dysfunction and normal ejection fraction / S. J. Park, C. Miyazaki, C. J. Bruce [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2008. - Vol. 21. - P. 1129-1137.

259. Left ventricular untwisting is an important determinant of early diastolic function / T. A. Burns, A. L. Gerche, D. L. Prior, A. I. Macisaac // JACC Cardiovasc Imaging. - 2009. - Vol. 2, № 6. - P. 709-716.

260. Left ventricular untwisting rate by speckle tracking echocardiography / J. Wang, D. S. Khoury, Y. Yue [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 2580-2586.

261. Lepetsos, P. Redox and NF-kB signaling in osteoarthritis / P. Lepetsos, K. A. Papavassiliou, A. G. Papavassiliou // Free Radic. Biol. Med. - 2019. - Vol. 132. -P. 90-100.

262. Leptin resistance in obesity: An epigenetic landscape / A. B. Crujeiras, M. C. Carreira, B. Cabia [et al.] // Life Sci. - 2015. - Vol. 140. - P. 57-63.

263. Leptininduced cardiomyocyte hypertrophy is associated with enhanced mitochondrial fission / C. Ju Jong, J. Yeung, E. Tseung, M. Karmazyn // Mol. Cell. Biochem. - 2019. - Vol. 454, №1-2. - P. 33-44.

264. Levick, S. P. The diabetic cardiac fibroblast: mechanisms underlying phenotype and function / S. P. Levick, A. Widiapradja // Int. J. Mol. Sci. -2020. - Vol. 21. -P. 970.

265. Liu, M. Transcriptional and post-translational regulation of adiponectin / M. Liu,

F. Liu // Biochem. J. - 2009. - Vol. 425, № 1. - P. 41-52.

266. Localization of fat depots and cardiovascular risk / O. Gruzdeva, D. Borodkina, E. Uchasova [et al.] // Lipids Health Dis. - 2018. - Vol. 17. - P. 218.

267. Lodewijks, F. Fat-to-heart crosstalk in health and disease / F. Lodewijks, T. A. McKinsey, E. L. Robinson // Front Genet. - 2023. - Vol. 14. - P. 990155.

268. Lopez, B. Circulating biomarkers of collagen metabolism in cardiac diseases / B. Lopez, A. Gonzalez, J. Diez // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - P.1645-1654.

269. Low serum total cholesterol level is a surrogate marker, but not a risk factor, for poor outcome in patients hospitalized with acute heart failure: a report from the Korean Heart Failure Registry / C.-H. Yoon, T.-J.Youn, S. Ahn [et al.] // Card Fail. - 2012. - Vol. 18, № 3. - P. 194-201.

270. Lu, Z. Functions and origins of cardiac fat / Z. Lu, Z. Jiang, J. Tang [et al.] // FEBS J. - 2023. - Vol. 290, № 7. - P. 1705-1718.

271. Lubbers, E. R. Arrhythmogenic Substrates for Atrial Fibrillation in Obesity / E. R. Lubbers, M. V. Price, P. J. Mohler // Front. Physiol. - 2018. - Vol. 9. - P.1482.

272. Lucas, J. A. Inhibition of transforming growth factor-beta signaling induces left ventricular dilation and dysfunction in the pressure-overloaded heart / J. A. Lucas, Y. Zhang, P. Li // American journal of physiology Heart and circulatory physiology. - 2010. - Vol. 298, № 2. - P. 424-432.

273. Lupu, S. Soluble ST2 in Ventricular Dysfunction / S. Lupu, L. Agoston-Coldea // Adv. Clin. Chem. - 2015. - Vol. 69. - P. 139-159.

274. Mahajan, R. Impact of obesity on cardiac metabolism, fibrosis, and function / R. Mahajan, D. H. Lau, P. Sanders // Trends Cardiovasc. Med. - 2015. - Vol. 25. - P. 119-126

275. Maisel, A. S. Dowe need another heart failure biomarker: focus on soluble suppression of tumorigenicity 2 (sST2) / A. S. Maisel, S. Di Somma // European Heart Journal. - 2016. - Vol 0. - P. 1-9.

276. Manna, P. Obesity, Oxidative Stress, Adipose Tissue Dysfunction, and the Associated Health Risks: Causes and Therapeutic Strategies / P. Manna, S. K. Jain // MetabSyndrRelatDisord. - 2015. - Vol. 13, №10. - P. 423-444.

277. Martin, S. S. Comparison of High-Density Lipoprotein Cholesterol to Apolipoprotein A-I and A-II to Predict Coronary Calcium and the Effect of Insulin Resistance / S. S. Martin, A. N. Qasim, M. Wolfe // Am. J. Cardiol. - 2011. - № 107, № 3. - P. 393-398.

278. Matrix metalloproteinase 3 regulates angiotensin II-induced myocardial fibrosis cell viability, migration and apoptosis / J. Shu, Y. Gu, L. Jin, H. Wang // Mol. Med. Rep. - 2021. - Vol. 23, № 2. - P. 151.

279. Matrix metalloproteinase family polymorphisms and the risk of aortic aneurysmal diseases: A systematic review and meta-analysis / T. Li, Z. Lv, J. J. Jing, J. Yang // Clin. Genet. - 2018. - Vol. 93, № 1. - P. 15-32.

280. Matrix metalloproteinase-1 promoter polymorphisms and changes in left ventricular volume following acute myocardial infarction / T. N. Martin, D. E. Penney, J. A. Smith [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 94, № 8. - P. 10441046.

281. Matrix metalloproteinase-9: Many shades of function in cardiovascular disease / A. Yabluchanskiy, Y. Ma, R. P. Iyer, M. E. Hall // Physiology. - 2013. - Vol. 28. -P. 391-403.

282. Matrix metalloproteinases (MMPs) family gene polymorphisms and the risk of multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis / M. Mohammadhosayni, A. Khosrojerdi, K. Lorian [et al.] // BMC Neurol. - 2020. - Vol. 20. - P. 218.

283. Matrix Metalloproteinases in Myocardial Infarction and Heart Failure / K. Y. DeLeon-Pennell, C. A. Meschiari, M. Jung, M. L. Lindsey // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2017. - Vol. 147. - P. 75-100.

284. Mattick, J. S. Non-coding RNA / J. S. Mattick, I. V. Makunin // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15, № 1. - P. 17-29.

285. Meta-Analysis of Relation of Epicardial Adipose Tissue Volume to Left Atrial Dilation and to Left Ventricular Hypertrophy and Functions / J. Mancio, D. Azevedo, M. Fragao-Marques [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2019. - Vol. 123, № 3. -P. 523-531.

286. Meta-Analysis of Soluble Suppression of Tumorigenicity-2 and Prognosis in Acute

Heart Failure / A. Amino, G. Vergaro, A. Ripoli [et al.] // JACC: Heart Failure. -

2017. - Vol. 5, № 4. - P. 287-296.

287. MicroRNA-214 exerts a Cardio-protective effect by inhibition of fibrosis / H. Dong, S. Dong, L. Zhang [et al.] // Anatomical Record. - 2016. - Vol. 299, № 10. - P. 1348-1357.

288. Minciullo, P. L. Inflammaging and Anti-Inflammaging: The role of cytokines in extreme longevity / P. L. Minciullo, A. Catalano, G. Mandraffino // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2016. - Vol. 64, № 2. - P. 111-126.

289. Miyoshi, H. Contribution of obesity to left atrial and left ventricular dysfunction in asymptomatic patients with hypertension: A two-dimensional speckle-tracking echocardiographic study / H. Miyoshi, Y. Oishi, Y. Mizuguchi // J. Am. Soc. Hypertens. - 2014. - № 8. - P. 54-63.

290. Molecular Mechanisms of Obesity-Linked Cardiac Dysfunction: An Up-Date on Current Knowledge / J. Gutiérrez-Cuevas, A. Sandoval-Rodriguez, A. Meza-Rios [et al.] // Cells. - 2021. - Vol. 10, № 3. - P. 629.

291. Molecular Pharmacology of VEGF-A Isoforms: Binding and Signalling at VEGFR2 / C. J. Peach, V. W. Mignone, M. A. Arruda [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -

2018. - Vol. 19, № 4. - P. 264.

292. Moon, H. S. Leptin's Role in Lipodystrophic and Nonlipodystrophic Insulin-Resistant and Diabetic Individuals / H. S. Moon, M. Dalamaga, S. Y. Kim // Endocr Rev. - 2013. - Vol. 34, № 3. - P. 377-412.

293. Muñoz-Durango, N. Role of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System beyond Blood Pressure Regulation: Molecular and Cellular Mechanisms Involved in EndOrgan Damage during Arterial Hypertension / N. Muñoz-Durango, C. A. Fuentes, A. E. Castillo // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, № 7. - P. 797.

294. Murdolo, G. Left ventricular hypertrophy and obesity: only a matter of fat? / G. Murdolo, F. Angeli, G. Reboldi // High Blood Press Cardiovasc Prev. - 2015. - № 22. - P. 29-41.

295. Myocardial fibrosis: morphologic patterns and role of imaging in diagnosis and prognostication / C. Giordano, M. Francone, G. Cundari [et al.] // Cardiovasc.

Pathol. - 2022. - Vol. 56. - P. 107391.

296. Myocardial stiffness in patients with heart failure and a preserved ejection fraction: contributions of collagen and titin / M. R. Zile, C. F. Baicu, J. S. Ikonomidis [et al.] // Circulation. - 2015. - Vol. 131. - P. 1247-1259.

297. Myocardial Tissue-Level Characteristics of Adults With Metabolically Healthy Obesity / H. Zhao, R. Huang, M. Jiang [et al.] // JACC Cardiovasc Imaging. -2023. - Vol. 23. - P.00095.

298. Neeland, I. J. The Cardiovascular and Metabolic Heterogeneity of Obesity: Clinical Challenges and Implications for Management / I. J. Neeland, P. Poirier, J-P. Després // Circulation. - 2018. - Vol. 137, № 13. - P. 1391-1406.

299. Neprilysin Inhibitors in Heart Failure: The Science, Mechanism of Action, Clinical Studies, and Unanswered Questions / B. Bozkurt, A. P. Nair, A. Misra [et al.] // JACC Basic TranslSci. - 2022. - Vol. 8, № 1. - P. 88-105.

300. Nielsen, S. T. Tumour necrosis factor-alpha infusion produced insulin resistance but no change in the incretin effect in healthy volunteers / S. T. Nielsen, L. Lehrskov Schmidt // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2013. - Vol. 8. - P.655-663.

301. Nishida, K. Inflammation and metabolic cardiomyopathy / K. Nishida, K. Otsu // Cardiovasc Res. - 2017. - Vol. 113, № 4. - P. 389-398.

302. Non-coding RNA regulatory networks / S. Panni, R. C. Lovering, P. Porras, S. Orchard // Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech. - 2020. - Vol. 1863, № 6. -P. 194417.

303. Noncoding RNAs in Cardiac Hypertrophy and Heart Failure / P. Lu, F. Ding, Y. K. Xiang [et al.] // Cells. - 2022. - Vol. 11, № 5. - P. 777.

304. Novel Biomarkers for the Risk Stratification of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction / J. Cypen, T. Ahmad, J. M. Testani, A. D. DeVore // Curr. Heart Fail. Rep. - 2017. - Vol. 14. - P. 434-443.

305. Obesity and Aging / N. Malandrino, S. Z. Bhat, M. Alfaraidhy [et al.] // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2023. - Vol. 52, № 2. - P. 317-339.

306. Obesity and Cardiovascular Disease. A Scientific Statement From the American Heart Association / T. M. Powell-Wiley, P. Poirier, E.B. Lora [et al.] // Circulation.

- 2021. - Vol. 143, № 21. - P. 984-1010.

307. Obesity and metabolic features associated with long-term developing diastolic dysfunction in an initially healthy population-based cohort / K. Chau, N. Girerd, M. Magnusson [et al.] // Clin. Res. Cardiol. - 2018. - Vol. 107, № 10. - P. 887896.

308. Obesity and Type 2 Diabetes: Adiposopathy as a Triggering Factor and Therapeutic Options / A. Artasensi, A. Mazzolari, A. Pedretti [et al.] // Molecules.

- 2023. - Vol. 28, № 7. - P. 3094.

309. Obesity and weight change during the COVID-19 pandemic in children and adults: A systematic review and meta-analysis / L. N. Anderson, Y. Yoshida-Montezuma, N. Dewart [et al.] // N. Obes Rev. - 2023. - Vol. 24, № 5. - e13550.

310. Obesity cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications / J. Ren, N. N. Wu, S. Wang, J. R. Sowers // Physiol Rev. - 2021. - Vol. 101, № 4. -P. 1745-1807.

311. Obesity, Hypertension, and Cardiac Dysfunction: Novel Roles of Immunometabolism in Macrophage Activation and Inflammation / A. J. Mouton, X. Li, M. E. Hall, J. E. Hall // Circ. Res. - 2020. - Vol. 126, № 6. - P. 789-806.

312. Packer, M. Epicardial adipose tissue may mediate deleterious effects of obesity and inflammation on the myocardium / M. Packer // J. Am. Coll. Cardiol. - 2018. -Vol. 71. - P. 2360-2372.

313. Papazafiropoulou, A. Matrix metalloproteinases and cardiovascular diseases / A. Papazafiropoulou, N. Tentolouris // Hippokratia. - 2009. - Vol. 13, № 2. - P. 7682.

314. Park, H. S. Relationship of obesity and visceral adiposity with serum concentrations of CRP, TNF-alpha and IL-6 / H. S. Park, J. Y. Park, R. Yu // Diabetes Res Clin Pract. - 2005. - Vol. 69, № 1. - P. 29-35.

315. Park, J. Visceral adiposity and skeletal muscle mass are independently and synergistically associated with left ventricular structure and function: the Korean Genome and Epidemiology Study / J. Park, N. H. Kim, S. H. Kim // J. Cardiol. -2014. - Vol. 20, № 3. - P. 951-955.

316. Pascual-Figal, D. A. The biology of ST2: The International ST2 Consensus / D. A. Pascual-Figal, J. L. Januzzi // Panel. Am. J. Cardiol. - 2015. - Vol. 115, № 7. - P. 3B-7B.

317. Pathophysiology and Treatment of Diabetic Cardiomyopathy and Heart Failure in Patients with Diabetes Mellitus / K. Nakamura, T. Miyoshi [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23, № 7. - P. 3587.

318. Phosphocreatine Attenuates Isoproterenol-Induced Cardiac Fibrosis and Cardiomyocyte Apoptosis / H. Dai, L. Chen, D. Gao, A. Fei // Biomed Res Int. -2019. - Vol. 2019. - P. 5408289.

319. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease // S. Blankenberg, H. J. Rupprecht, O. Poirier [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1579-1585.

320. Plasma matrix metalloproteinase-9 levels, MMP-9 gene haplotypes, and cardiovascular risk in obese subjects / M. R. Luizon, V. A. Belo, K. S. Fernandes [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2016. - Vol.43, № 6. - P. 463-471.

321. Plasma mmp-9 and mmp-2 following acute myocardial infarction in man: Correlation with echocardiographic and neurohumoral parameters of left ventricular dysfunction / I. B. Squire, J. Evans, L. L. Ng [et al.] // Journal of cardiac failure. - 2004. - Vol. 10. - P. 328-333.

322. Poetsch, M. S. Role of Leptin in Cardiovascular Diseases / M. S. Poetsch, A. Strano, K. Guan // Front. Endocrinol. - 2020. - Vol. 11. - P. 354.

323. Polymorphisms of matrix metalloproteinases in systolic heart failure: Role on disease susceptibility, phenotypic characteristics, and prognosis / F. M. Velho, C. R. Cohen, K. G. Santos [et al.] // J. Card. Fail. - 2011. - Vol. 17. - P. 115-121.

324. Preclinical Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Metabolic Syndrome / N. Ayalon, D. M. Gopal, D. M. Mooney [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 114. - P. 838-842.

325. Prevalence of overweight and obesity in Aragón and variations according to health determinants / J. J. Lasarte-Velillas, I. Lamiquiz-Moneo, I. Lasarte-Sanz [et al.] // An. Pediatr. - 2023. - Vol. 98, № 3. - P. 157-164.

326. Prognostic value of soluble suppression of tumorigenicity-2 in chronic heart failure: a meta-analysis / A. Aimo, G. Vergaro, C. Passino [et al.] // JACC Heart Fail. - 2017. - Vol. 5. - P. 280-286.

327. Proteomics of epicardial adipose tissue in patients with heart failure / L. Zhao, Z. Guo, P. Wang [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2020. - Vol. 24, №1. - P. 511-520.

328. Quercetin and Its Derivative Counteract Palmitate-Dependent Lipotoxicity by Inhibiting Oxidative Stress and Inflammation in Cardiomyocytes / M. C. Granieri, C. Rocca, A. De Bartolo [et al.] // Int. J. Environ Res Public Health. - 2023. - Vol. 20, № 4. - P. 3492.

329. Radosinska, J. Heart Failure and Role of Circulating MMP-2 and MMP-9 / J. Radosinska, M. Barancik, N. Vrbjar // Panminerva Med. - 2017. - Vol. 59, № 3. -P. 241-253.

330. Ramirez-Bello, J. Functional implications of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in protein-coding and non-coding RNA genes in multifactorial diseases / J. Ramirez-Bello, M. Jimenez-Morales // Gac. Med. Mex. - 2017. - Vol. 153, № 2. -P. 238-250.

331. Reappraising the role of inflammation in heart failure / L. Adamo, C. RochaResende, S. D. Prabhu, D. L. Mann // Nature Reviews Cardiology. - 2020. - Vol. 17, № 5. - P. 269-285.

332. Recent Advances in the Knowledge of the Mechanisms of Leptin Physiology and Actions in Neurological and Metabolic Pathologies / M. E. Casado, R. Collado-Pérez, L. M. Frago, V. Barrios // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, № 2. - P. 1422.

333. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance / J-P. Bastard, M. Maachi, C. Lagathu [et al.] // Eur. Cytokine Netw. -2006. - Vol. 17, № 1. - P. 4-12.

334. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging // S. F. Nagueh. O. A. Smiseth, C. P. Appleton [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2016. - Vol. 29. -

P. 277-314.

335. Redfield, M. M. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Review / M. M. Redfield, B. A Borlaug // JAMA. - 2023. - Vol. 329, № 10. - P. 827-838.

336. Regulation and Function of T1/ST2 Expression on CD4+ T Cells: Induction of Type 2 Cytokine Production by T1/ST2 Cross-Linking / C. Meisel, K. Bonhagen, M. Lohning [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 166, № 5. - P. 3143-3150.

337. Relation of Diastolic Dysfunction to the LV Twist and Untwist Dynamic: Speckle Tracking Imaging Study / M. K. Ahmed, M. A. Soliman, M. B. Mena [et al.] // International Journal of Cardiovascular Research. - 2019. - Vol. 7, № 5. - P.345-351.

338. Relationship between abdominal obesity and dyslipidemia in postmenopausal women in a community of Suzhou City in 2014 / X. Pang, L. Yu, H. Zhou, T. Lei // Wei Sheng Yan Jiu. - 2017. - № 46, № 5. - P. 729 - 748.

339. Relationship between adiponectin, obesity and insulin resistance / G. A. Balsan, J. L. da Costa Vieira, A. M. de Oliveira, V. L. Portal // Rev Assoc Med Bras. - 2015. - Vol. 61, № 1. - P. 72-80.

340. Relationship Between Left Ventricular Geometry and Soluble ST2 in a Cohort of Hypertensive Patients / D. B. Ojji, L. H. Opie, S. Lecour [et al.] // The Journal of Clinical Hypertension. - 2013. - Vol. 15, № 12. - P. 899-904.

341. Relationship of polymorphisms in the tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-1 and -2 genes with chronic heart failure / E. R. Polina, R. R. Candebat Vallejo Araujo, R. C. Sbruzzi [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8. - P. 9446.

342. Relevance of Leptin and Other Adipokines in Obesity-Associated Cardiovascular Risk / M. F. Landecho, C. Tuero, V. Valenti [et al.] // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 11. - P. 2664.

343. Reprint of: healthy weight and obesity prevention: JACC Health Promotion Series / C. J. Lavie, D. Laddu, R. Arena [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2018. - Vol. 72, № 23. - P. 3027-3052.

344. Rider, O. J. Gender-specific differences in left ventricular remodelling in obesity: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging / O. J. Rider, A.

Lewandowski, N. Nethononda // Eur. Heart. J. - 2013. - Vol. 34. - P. 292-299.

345. Rider, O. J. Structural and Metabolic Effects of Obesity on the Myocardium and the Aorta / O. J. Rider, A. J. M. Lewis, S. Neubauer // Obes Facts. - 2014. - Vol. 7. - P. 329-338.

346. Rietdorf, K. Investigating interactions between epicardial adipose tissue and cardiac myocytes: what can we learn from different approaches? / K. Rietdorf, H. MacQueen // Br. J. Pharmacol. - 2017. - Vol. 174, № 20. - P. 3542-3560.

347. Role of biomarkers in cardiac structure phenotyping in heart failure with preserved ejection fraction: Critical appraisal and practical use / E. d'Elia, M. Vaduganathan, M. Gori [et al.] // Eur J. Heart Fail. - 2015. - Vol. 17. - P. 1231-1239.

348. Role of cytokines and inflammation in heart function during health and disease / M. Bartekova, J. Radosinska, M. Jelemensky, N. S. Dhalla // Heart Fail Rev. -2018. - Vol. 23, № 5. - P. 733-758.

349. Role of Distinct Fat Depots in Metabolic Regulation and Pathological Implications / B. Sahu, O. Tikoo, B. Pati, U. Senapati // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. -2023. - Vol.186. - P. 135-176.

350. Role of matrix metalloproteinase 7 and apoptosis associated gene expression levels in the pathogenesis of atrial fibrosis in a Beagle dog model / M. Jia, Z. B. Li, L. Li, H.T. Chu // Mol. Med. Rep. -2017. - Vol. 16, № 5. - P. 6967-6973.

351. Role of Obesity in Female Reproduction / W. Yong, J. Wang, Y. Leng, L. Li, H. Wang // Int. J. Med. Sci. - 2023. - Vol. 20, № 3. - P. 366-375.

352. Role of TGF-P1 haplotypes in the occurrence of myocardial infarction in young Italian patients / F. Crobu, L. Palumbo, E. Franco [et al.] // BMC Med Genet. -2008. - Vol. 9. - P. 13.

353. Roongsritong, C. Elevated carboxy-terminal peptide of procollagen type I in elderly patients with diastolic dysfunction / C. Roongsritong, J. Bradley, P. Sutthiwan // Am. J. Med. Sci. - 2006. - Vol. 331, № 3. - P. 131-133.

354. Ruotsalainen, E. Changes in inflammatory cytokines are related to impaired glucose tolerance in offspring of type 2 diabetic subjects / E. Ruotsalainen, U. Salmenniemi, I. Vauhkonen // Diabetes Care. - 2006. -Vol. 29, № 12. - P. 2714-

2720.

355. Russo I. Diabetes-associated cardiac fibrosis: cellular effectors, molecular mechanisms and therapeutic opportunities / I. Russo, N.G. Frangogiannis // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2016. - Vol. 90. - P. 84-93.

356. Schmidt, F. M. Inflammatory cytokines in general and central obesity and modulating effects of physical activity / F. M. Schmidt, J. Weschenfelder // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 3. - e0121971.