Индивидуальная чувствительность крыс к нейропептидам и ноотропам после модуляции систем стресса и антистресса в раннем онтогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Стеценко, Владимир Петрович

• Стеценко, Владимир Петрович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Стеценко, Владимир Петрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ СТРЕССА И ЕГО СТАНОВЛЕНИЯ В ОНТОГЕНЕЗЕ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выбор животных

2.2. Исследование поведения крыс в «открытом поле»

2.3. Исследование поведения крыс в тесте Порсолта на депрессивность

2.4. Исследование поведения крыс в приподнятом лабиринте

2.5. Изучение агрессии в тесте «чужак-резидент»

2.6. Исследование функциональной асимметрии мозга с помощью метода ротации

2.7. Модуляция систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе

2.8. Морфологические исследования

2.9. Фармакологические вещества, используемые для анализа двигательных и эмоциональных форм поведения

2.10. Статистическая обработка полученных данных

Глава 3. ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ МОДУЛЯЦИИ СИСТЕМ СТРЕССА И АНТИСТРЕССА В РАННЕМ

ОНТОГЕНЕЗЕ (ХАРАКТЕРИСТИКА МОДЕЛИ)

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БТШ - белки теплового шока

БТШ-70 - белки теплового шока массой /О кДа

ГАС - гипофизарно-адреналовая система

ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

КРГ - кортикотропин-рилизинг гормон (кортиколиберин)

ОАС - общий адаптационный синдром (по Г. Селье)

ЦНС - центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Индивидуальная чувствительность крыс к нейропептидам и ноотропам после модуляции систем стресса и антистресса в раннем онтогенезе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Концепция стресса, описывающая реакцию гипофизарно-надпочечниковой системы на действие факторов внешней и внутренней среды, сформулированная канадским исследователем Г. Селье еще в 1930-е гг., до настоящего времени не устарела в основных ее проявлениях. Она была существенно дополнена в 1950-е гг., когда были открыты, описаны и изучены пептидные гормоны гипофиза и гипоталамуса (рилизинг-гормоны), однако принципиальных изменений не претерпела (Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., 2003; Шаляпина В.Г., Шабанов П.Д., 2005).

Кортикотропинрилизинг-гормону (КРГ), или кортиколиберину отводят роль центрального регулятора стресса, запускающего каскад гормональных и вегетативных реакций, участвующих в адаптации (Судаков К.В., 2010). С другой стороны, были открыты и изучены белки теплового шока (БТШ), по мнению большинства исследователей (Андреева Л.И. с соавт., 2005; Маргулис Б.А., Гужова И.В., 2009) выполняющие роль антистрессорных агентов. БТШ вырабатываются в ответ на разные экстремальные воздействия среды и выполняют роль внутриклеточных шаперонов (Апёгееуа Ь.1. е1 а1., 2004). Наиболее изучены БТШ с молекулярной массой 70 кДа (БТШ-70), представленные конститутивной и индуцибельной формами, которые по-разному реагируют на внешние факторы среды (Андреева Л.И. с соавт., 2005, 2009). По сути, стрессорный ответ стали рассматривать как системный ответ организма, опосредованный действием гормональных факторов на исполнительные органы, в которых, в свою очередь, запускаются и антистрессорные системы (системы внутриклеточных шаперонов). Центральным органом системы стресса-антистресса является головной мозг. Любые внешние воздействия на эту систему существенно не меняют функционального значения отдельных образований системы гипоталамус —> гипофиз —> надпочечники —> гипофиз (гипоталамус), но вся система может

функционировать с большим или меньшим напряжением в зависимости от действия на нее стрессогенных факторов ч их выраженности (силы).

Открытие внегипоталамической системы КРГ, локализованной главным образом в миндалине и гиппокампе (Alheid G.F., Heimer L., 1996; Шабанов П.Д. с соавт., 20066; Шабанов П.Д., Лебедев A.A., 2007; Shabanov P.D., 2008; Shabanov P.D., Lebedev A.A., 2008), поставило ряд важных вопросов, в том числе: каково функциональное значение этих экстрагипоталамических рецепторов КРГ, сходно ли оно с функцией гипоталамических рецепторов и если нет, в какой степени они вовлекаются в реализацию центральных механизмов стресса, каково их значение в онтогенетическом развитии особи и, наконец, насколько они могут определять эффекты фармакологических веществ центрального действия?

Степень разработанности темы исследования Несмотря на явные успехи в выяснении многих вопросов, затрагивающих механизмы реализации стрессорного ответа и включения системы стресса-антистресса (стресс-активирующей и стресс-лимитирующей систем по терминологии М.Г. Пшенниковой, 2000), значительная часть из них остается недостаточно изученной. Это касается, прежде всего, выяснения внутримозговых механизмов формщ эвания реакции на стресс, ее нейромедиаторных, гормональных и нейропептидных компонентов, формирования стрессорной реакции в онтогенезе и ее нейрохимического обеспечения, наконец, возможностей управления стрессорной реакцией с помощью фармакологических средств.

Цели и задачи исследования Целью исследования явилось изучение индивидуальной чувствительности самцов и самок крыс к нейропептидам после модуляции систем стресса и антистресса в раннем онтогенезе.

В задачи исследования входило:

1. Оценить поведенческие последствия у половозрелых самцов и самок крыс после модуляции систем стресса и антистресса в раннем онтогенезе (7-ой день постнатального периода).

2. Оценить морфологические изменения в надпочечниках и эмоциогенных структурах мозга половозрелых крыс после модуляции систем стресса и антистресса в раннем онтогенез

3. Оценить поведенческие эффекты пептидных препаратов (ноопепта, дилепта и кортексина) у половозрелых самцов и самок крыс после модуляции систем стресса и антистресса в раннем онтогенезе.

Научная новизна

В работе обоснован научный тезис, что модуляция систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе приводит к развитию у половозрелых животных девиантных форм поведения, заключающихся в изменении двигательных, исследовательских и эмоциональных компонентов поведения, а также индивидуальной чувствительности животных к действию пептидных препаратов ноотропного типа действия. В основе измененной реактивности организма лежат постстрессорные перестройки в эмоциогенных структурах мозга, отличающиеся в зависимости от природы вводимого стрессогена. К ним относятся избирательные дистрофические изменения в " дофаминергических структурах головного мозга (прежде всего, в вентральной области покрышки, дающей начало медиальному переднемозговому дофаминергическому пучку, иннервирующему лимбические структуры мозга). Последствия дистрофических процессов в нейроглиальных комплексах эмоциогенных структур проявляются изменением поведенческих эффектов пептидных препаратов (ноопепта, дилепта и кортексина), зависимых от пола животного. Трансформация ноотропных эффектов в большей степени касается эмоциональных реакций, которые могут меняться на противоположные (анксиолитический эффект на анксиогенный, антидепрессантный на депрессантный, и наоборот). Указанные изменения необходимо учитывать при

оценке индивидуальной чувствительное ги к фармакологическим средствам вообще, и ноотропным препаратам, в частности.

Научно-практическая значимость Теоретическое значение работы состоит в доказательстве научного положения, что индивидуальная чувствительность к фармакологическим средствам ноотропного типа действия во многом определяется особенностями развития организма в раннем онтогенезе, включая даже однократные (!) стрессогенные воздействия. Последствия таких воздействий реализуются в программе развития субъекта и могут проявляться в половозрелом возрасте отклонениями (девиациями) исследовательской активности, двигательными нарушениями (по типу гиперкинетических), но, самое главное, эмоциональным

реагированием на факторы окружающей среды, включая лекарственные

\

средства. В условиях применения, например, ноотропных средств, предназначенных для восстановительных и реабилитационных целей у здоровых и больных субъектов, реактивность (индивидуальная чувствительность) может меняться, трансформируя биологический ответ из анксиолитической формы в анксиогенную, из антидепрессантной в депрессантную. Такая реактивность зависит также от половой конституции субъекта, причем имеются выраженные тендерные различия в индивидуальной чувствительности. Эти различия определяются сформировавшимися изменениями в эмоциогенных структурах головного мозга в процессе онтогенеза. Наконец, полученные данные доказывают необходимость проведения исследований по оценке действия лекарственных препаратов не только на самцах животных (как принято во всех странах мира), но и на самках, поскольку поведенческие эффекты у животных разного пола существенно отличаются друг от друга, часто трансформируясь в противоположные по знаку. В этом заключается практическая значимость настоящего исследования.

Методология и методы исследования Методология исследования состояла в изучении поведенческих последствий у половозрелых самцов и самок крыс (389 крысят и половозрелых животных) после модуляции систем стресса (введение КРГ) и антистресса (введение БТШ-70) в раннем онтогенезе (7-ой день постнатального периода) с помощью батареи тестов («открытое поле», приподнятый крестообразный лабиринт, ротационный тест, «чужак-резидент», тест Порсолта), морфологическом изучении изменений в надпочечниках и эмоциогенных структурах мозга половозрелых крыс после модуляции систем стресса и оценки поведенческих эффектов пептидных препаратов (ноопепта, дилепта и кортексина) у половозрелых самцов и самок крыс после модуляции систем стресса и антистресса в раннем онтогенезе (7-ой день постнатального периода). Исследования выполнены с соблюдением всех принципов доказательной медицины и одобрены локальным комитетом по этике при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Модуляция систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе однократным введением КРГ или БТШ-70 изменяет эмоциональное и двигательное поведение половозрелых животных, морфологию эмоциогенных структур головного мозга и эффекты пептидных препаратов ноотропного типа действия.

2. Существуют тендерные различия в отсроченных эффектах модуляции систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе. У самцов эти различия сводятся к изменению, прежде всего, двигательных форм поведения, у самок - эмоциональных и исследовательских форм поведения.

3. Ноотропные препараты пептидной природы (ноопепт, дилепт, кортексин) после модуляции систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе выявляют индивидуальную чувствительность, наиболее выраженную при оценке противотревожных и антидепрессантных эффектов препаратов.

4. Индивидуальная чувствительность ноотропных препаратов пептидной природы (ноопепт, дилепт, кортексин) после модуляции систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе связана с морфологическими перестройками в эмоциогенных структурах головного мозга крыс (черная субстанция, вентральное область покрышки, подлимбическое поле, поясные поля).

Степень достоверности и апробация материалов исследования Степень достоверности определяется большим количеством экспериментальных животных (389 крыс), рандомизацией и формированием групп сравнения и активного контроля, адекватными поведенческими, токсикологическими, морфологическими, биохимическими и

фармакологическими методами исследования, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки.

Реализация результатов работы Материалы исследования используются в лекционном курсе кафедр

г

фармакологии и нормальной физиологии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, кафедры психиатрии и наркологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, кафедры нервных болезней и психиатрии Института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. Работа выполнена в соответствии с плановыми тгаучно-исследовательскими разработками Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Материал диссертации вошел в грантовые разработки Российского фонда фундаментальных исследований при РАН (РФФИ №07-04-00549 и №10-0400473).

Апробация и публикация материалов исследования Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на XX съезде Всероссийского физиологического общества им. И.П.Павлова (Москва, 2007), X научной конференции «Нейроиммунология-2007» (Санкт-Петербург, 2007),

V Всероссийской научной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 100-летию В.Н.Черниговского (Санкт-Петербург, 2007), III съезде Российского научного общества фармакологов (Санкт-Петербург, 2007), международной конференции «Новые технологии в медицине и экспериментальной биологии» (Рио-де-Жанейро, Бразилия, 2011), международной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология» (Гродно, 2011). По теме диссертации опубликованы 14 научных работ (8 статей и 6 тезисов), из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармакологии и нормальной физиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, главы обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований (включающей 3 раздела), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками и 31 таблицей. Библиографический указатель содержит 193 наименования, в том числе 84 отечественных и 109 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ С НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ СТРЕССА И ЕГО СТАНОВЛЕНИИ В ОНТОГЕНЕЗЕ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Концепция стресса, описывающая реакцию гипофизарно-надпочечнико-вой системы на действие факторов внешней и внутренней среды, сформулированная канадским исследователем Г. Селье еще в 1930-е гг., до настоящего времени не устарела в основных ее проявлениях. Она была существенно дополнена в 1950-е гг., когда были открыты, описаны и изучены пептидные гормоны гипофиза и гипоталамуса (пилизинг-гормоны), однако принципиальных изменений не претерпела (Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., 2003; Шаляпина В.Г., Шабанов П.Д., 2005).

1.1. Эволюция развития концепции стресса и кортиколиберин

Суть концепции Г. Селье состоит в том, что гипофиз посредством тропных гормонов управляет синтезом и высвобождением стероидных гормонов (главным образом глюкокортикоидов, составляющих 80% всех адреналовых стероидов) из коры надпочечников. Глюкокортикоиды по механизму обратной связи могут угнетать синтез АКТГ в гипофизе, а также синтез кортиколиберина (кортикотропинрилизинг-гормона - КРГ) в гипоталамусе. Любые внешние воздействия на эту систему существенно не меняют функционального значения отдельных образований системы гипоталамус —> гипофиз —> надпочечники —> гипофиз (гипоталамус), но вся система может функционировать с большим или меньшим напряжением в зависимости от действия на нее стрессогенных факторов и их выраженности (силы).

В функциональном и морфологическом отношении стресс выражается общим адаптационным синдромом (ОAC) (Selye Н., 1949). В развитии ОАС выделяют несколько стадий: фаза тревоги, фаза устойчивой адаптации и фаза истощения. Наличие именно такой специализированной адаптационной системы, определяющей реализацию гомеостатической защитной реакции, характерно для высших животных (Слюсарев A.A., Жукова В.А., 1987). Под влиянием сильного внешнего стимула после кратковременного периода перестройки, реакции тревоги, организм вступает в состояние повышенной устойчивой адаптации (File S.E., 2001). Через более или менее длительное время - при продолжении внешнего действия - этот период внезапно и без всяких дополнительных условий сменяется фазой истощения и дезадаптации, а сопротивляемость организма резко падает.

Отличительными чертами первой фазы является мобилизация защитных сил организма, происходит вовлечение висцеральных систем разного назначения: кровообращения, дыхания и симпатоадреналовой системы. Отмечается изменение метаболизма, носящее катаболический характер, в связи с высокой потребностью энергии жизненно важными органами, прежде всего, мозга и сердца. Адаптация на данном этапе не затрагивает направленно тканевые и молекулярные процессы. Фаза устойчивой адаптации представляет собой более глубокие приспособительные реакции на уровне тканей, видоизменяющие гормональный фон. Центральная роль в процессе формирования устойчивой адаптации принадлежит нейроиммуноэндокринной системе организма. Результатом формирования устойчивой адаптации является мобилизация энергетических ресурсов, повышенный синтез нуклеиновых кислот, белков, мобилизация иммунной системы после иммунодепрессии, а также направленное обеспечение энергией тех органов и систем, которые играют центральную роль в адаптации. В случае постоянного действия раздражителя, эмоционально-негативных и гормональных компонент стрессорной реакции может наступить фаза истощения или дезадаптации, ослабляющая сопротивляемость организма, что в свою очередь создает

предпосылки для формирования самых различных патологических процессов психического и соматического характера (Ноздрачев А.Д. с соавт., 2001; Шабанов П.Д., 2002). Таким образом, по Г. Селье, создается положение, при котором положительное действие стресса, мобилизующего ресурсы устойчивости организма, переходит в отрицательное.

В первых работах Г. Селье высказывал мнение о том, что умеренный стресс оказывает благотворное воздействие на организм и только чрезмерные или слишком длительные нагрузки могут «выбить из колеи». Несколько позже Г. Селье ввел понятия эустресс и дистресс, в соответствии с проявлениями ОАС (8е1уе Н., 1950). Под эустрессом понимается благоприятная защитная реакция организма, активирующая компенсаторно-восстановительные механизмы. Для дистресса характерно нарушение таких механизмов с развитием патологических состояний. На основе теории стресса сложилось представление об эмоциональном стрессе как первичной психоэмоциональной реакции организма на действие стрессоров.

В теории Г. Селье отсутствовал анализ патогенетических реакций, рассматривался преимущественно адаптационный механизм стресса (Павленко С.М., 1959; Горизонтов П.Д., 1973), не уделялось должное внимание роли ЦНС в генезе стресса, что в настоящее время становиться актуальным в условиях постоянного роста психоэмоциональных заболеваний.

В отличие от Г. Селье, отечественные исследователи, воспитанные на теории нервизма, обращали внимание на тот факт, что при стрессе в первую очередь затрагиваются функции ЦНС. Многочисленные исследования показали системный характер изменений различных физиологических функций при стрессе, зависящих от индивидуальных параметров организма (Белова Т.Н., Кветнанский Р., 1981; Фурдуй Ф.И., 1986).

Новые подходы к проблеме стресса определила разработанная П.К.Анохиным общая теория функциональных систем (Анохин П.К., 1968; Судаков К.В., 1982). Согласно теории П.К.Анохина, ведущими факторами, формирующими реакцию стресса, являются не отраженные действия, а

результаты действий, первичная реакции которых заключается в негативном эмоциональном отношении к конфликтным ситуациям, ведущая к нарушению физиологических функций организма.

Экспериментально показано, что в ходе первичной стресс-реакции происходит активация гипоталамо-ретикулярных структур мозга (Судаков К.В., 1981), на основе которой вторично формируются нарушения деятельности функциональных систем, то есть, складывается соматовегетативный синдром эмоционального стресса на конфликтную ситуацию (Судаков К.В., 1992). В длительных и неизбежных конфликтных ситуациях в лимбико-ретикулярных структурах мозга складывается так называемое застойное стационарное возбуждение. В таких ситуациях, выделяющиеся гормоны надпочечников, такие как адреналин и гидрокортизон, способны оказывать обратное влияние на структуры ретикулярной формации, таким образом, пролонгируя их возбуждение (Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., 1983).

Рассмотрение нейрохимических механизмов стресса стало возможным, прежде всего, с момента открытия рилизинг-гормонов в гипоталамусе. Гипоталамические рилизинг-гормоны (от англ. releasing hormone) представляют собой группу нейрогормонов, мишенями которых являются эндокринные клетки передней доли гипофиза. С функциональной точки зрения рилизинг-гормоны подразделяют на либерины (рилизинг-гормоны, способствующие усилению синтеза и секреции соответствующего гормона в эндокринных клетках передней доли гипофиза) и статины (рилизинг-гормоны, подавляющие синтез и секрецию гормонов в клетках-мишенях). Принято считать, что либерины и статины по аксонам гипоталамических нейронов достигают срединного возвышения, где секретируются в кровеносные сосуды портальной системы кровотока, далее по воротным венам гипофиза эти нейрогормоны поступают в переднюю долю гипофиза и регулируют активность её эндокринных клеток (Оглов Р.С., Ноздрачев А.Д., 2006). К гипоталамическим либеринам относятся соматолиберин, гонадолиберин,

тиролиберин и кортиколиберин, а статины представлены соматостатином, меланостатином и пролактиностатином (табл. 1).

Таблица 1

Эффекты гипоталамических нейрогормонов на секрецию гормонов аденогипофиза (Орлов P.C., Ноздрачев А Д., 2006; Шабанов П.Д. с соавт., 2008)

Нейрогормон Гормон гипофиза Эффект Примечание

Тиролиберин ТТГ, пролактин т трипептид, синтезируется многими нейронами ЦНС, в том числе нейросекреторными нейронами паравентрикулярного ядра

Кортиколиберин АКТГ т полипептид, 41 аминокислота, синтезируется в нейросекреторных нейронах паравентрикулярного ядра гипоталамуса, миндалине, плаценте, Т-лимфоцитах

Соматолиберин СТГ т полипептид, 44 аминокислоты, синтезируется нейросекреторными нейронами п. агсиай^ гипоталамуса

Люлиберин Лютропин (ЛГ), ФСГ т декапептид, ключевой нейрорегулятор репродуктивной функции, стимулирует синтез и секрецию ФСГ и ЛГ в продуцирующих гонадотрофы клетках

Пролактиностат ин Пролактин I пептид, подавляет секрецию пролактина из лактотрофных клеток передней доли гипофиза

Меланостатин Меланотро пины 1 амид трипептида - Ь-пролил-Ь-лейцилглицинамид, подавляет образование меланотропинов

Соматостатин СТГ, ТТГ, АКТГ 1 пептид, 14 аминокислот, синтезируется многими нейронами ЦНС (в том числе нейронами околожелудочковой области гипоталамуса),

(3-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, эндокринными клетками ЖКТ и ряда других внутренних органов

Сокращения: АКТГ - адренокортикотропный гормон, ЛГ - лютенизирующий гормон, СТГ - соматотропный гормон, ТТГ - тиротропный гормон, ФСГ -фолликулстимулирующий гормон, ЦНС - центральная нервная система, ЖКТ -желудочно-кишечный тракт; | - активация функции, [ - подавление функции.

Напомним еще раз, что суть концепции Г. Селье состоит в том, что гипофиз посредством тропных гормонов управляет синтезом и высвобождением стероидных гормонов (главным образом глюкокортикоидов, составляющих 80% всех адреналовых стероидов) из коры надпочечников. Глюкокортикоиды по механизму обратной связи могут угнетать синтез АКТГ в гипофизе, а также синтез кортиколиберина (КРГ) в гипоталамусе (рис. 1).

ГИПОТАЛАМУС

Рис. 1. Схема, иллюстрирующая концепцию Г. Селье (Шабанов П.Д. с соавт., 2008) Полипептидные гипоталамические факторы (кортиколиберин) активирует тропную функцию гипоф^-.а, а АКТГ стимулирует синтез и высвобождение глюкокортикоидных гормонов надпочечниками. Глюкокортикоиды по механизму обратной связи тормозят как продукцию АКТГ, так и синтез кортиколиберина.

Любые внешние воздействия на эту систему существенно не меняют функционального значения отдельных образований системы гипоталамус —» гипофиз —> надпочечники —> гипофиз (гипоталамус), но вся система может функционировать с большим или меньлим напряжением в зависимости от действия на нее стрессогенных факторов и их выраженности (силы).

Однако открытие внегипоталамической системы КРГ, локализованной главным образом в миндалине и гиппокампе (Alheid G.F., Heimer L., 1996; Шабанов П.Д. с соавт., 20066; Шабанов П.Д., Лебедев A.A., 2007; Shabanov P.D., Lebedev A.A., 2008; Shabanov P.D., 2008), поставило два важных вопроса: 1) распространяется ли уже описанный принцип регуляции (обратной связи) от надпочечников на эти мозговые образования? и 2) каково функциональное значение этих экстрагипоталамических рецепторов КРГ: сходно ли оно с функцией гипоталамических рецептороь и если нет, то в какой степени они вовлекаются в реализацию центральных механизмов стресса?

Наиболее хорошо изучена экстрагипоталамическая система КРГ миндалины, точнее центрального ядра миндалины (Sarnyai Z. et al., 2001; Шабанов П.Д. с соавт., 20066; Шабанов П.Д., Лебедев A.A., 2007). Центральное ядро миндалины входит в систему так называемой расширенной миндалины (extended amygdala), которая локализуется в пределах базального переднего мозга и включает центральное и медиальное ядра миндалины, ядро ложа конечной полоски, медиальную часть прилежащего ядра (shell) и сублентикулярный отдел безымянной субстанции (Waraczynski М.А., 2006; Шабанов П.Д., Лебедев A.A., 2011). Система расширенной миндалины была выделена анатомически согласно единому строению клеток и содержанию веществ, иммуноцитохимическим характеристикам и внутримозговым связям (рис. 2). Эта система состоит из стриатоподобных ГАМК-ергических клеток и имеет большое содержание КРГ (Шабанов П.Д., Лебедев A.A., 2012). Являясь звеном экстрагипоталамической системы КРГ, система расширенной миндалины влияет на стресс-зависимое поведение, играет важную роль в

инициации эмоционально-мотивированного ответа и опосредует анксиогенные эффекты КРГ (Лебедев А.А. с соавт., 1994; Шабанов П.Д. с соавт., 2008, 2012).

1. Дорсо-вентральный паллидум

2. Хвостатое ядро-скорлупа

3. Прилежащее ядро (core)

4. Прилежащее ядро (shell)

5. Латеральный обонятельный тракт

6. Передняя коммиссура

7. Центральное ядро миндалины

8. Медиальная область миндалины

9. Латеральное ядро ложа конечной полоски

10. Медиальное ядро ложа конечной полоски

11. Паравентикулярное ядро гипоталамуса

12. Латеральный гипоталамус

13. Зрительный тракт

Рис. 2. Система расширенной миндалины крысы, основные структуры системы затонированы (Шабанов П.Д., Лебедев A.A., 2011)

Система расширенной миндалины имеет тесные связи, прямые и обратные, с вентральной областью покрышки и латеральным отделом гипоталамуса, электрическая стимуляция которых вызывает наиболее интенсивную реакцию самораздражения с низкими порогами значений электрического тока (Шабанов П.Д. с соавт., 2002а; Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., 2003). Исследования структурно-фукгциональной организации

эмоциональной функции мозга, согласно данным современной литературы, сосредоточены главным образом на анализе внутренней организации вентрального стриатума и в меньшей степени кортиколибериновой системы расширенной миндалины. Особенно неясным и противоречивым является вопрос о роли нейропептидов расширенной миндалины в регуляции подкрепляющих систем мозга, локализацию которых традиционно связывают с гипоталамусом и передним мозговым пучком. Нейрохимически последние представлены в основном ДА-ергическими терминалями (Вартанян Г.А., Петров Е.С., 1989; Гузеватых JI.C. с соавт., 2002).

Известно, что КРГ выполняет роль кортикотропинрилизинг фактора (CRF), или гормона (CRH). В мозге рецепторы к кортиколиберину (Ri и R2) локализованы во всех областях, хотя и с разной плотностью (Лебедев A.A. с соавт., 2006). Рецепторы кортиколиберина относят к семейству связанных с G-белком рецепторов типа секретина (стимуляция аденилатциклазы —> цАМФ —> протеинкиназа А —► активация кальциевых каналов L-типа —> увеличение [Ca ] в цитозоле —> экзоцитоз секреторных пузырьков). CRF-R| рецепторы локализованы преимущественно в неокортексе, особенно в префронтальной и энторинальной коре, в структурах обонятельного мозга, миндалевидном комплексе, гиппокампе, мозжечке и сенсорных релейных ядрах (Swanson L.W. et al., 1983). В то же время CRF-R2 практически отсутствуют в коре, а концентрируются преимущественно в субфорникальных структурах, а именно в вентромедиальном ядре гипоталамуса, латеральном септуме, ядрах конечной полоски и некоторых ядрах миндалины. Функциональное значение CRF-R, рецепторов связывают с управлением секреции АКТГ и контролем тревожности, в то время как CRF-R2 участвуют в регуляции пищевого и сексуального поведения, а также деятельности сердечно-сосудистой и репродуктивной систем (Owens M., Nemeroff C.B., 1991; Leonard B.E., 1998; Contarino A. et al., 1999; Lowejoy D.A., Balment R.S., 1999). Вместе с тем, в механизмах стресса, подкрепления и зависимости участие рецепторов КРГ

изучено недостаточно. Наибольшее скопление рецепторов КРГ зарегистрировано в гипоталамусе и миндалевидном комплексе.

Анатомическое распределение КРГ указывает на участие этого нейропептида в регуляции реакций на стрессорные раздражители, вегетативной нервной системы, потребления пищи и когнитивных процессов (Koob G.F., Bloom F.E., 1985). В дальнейшем, фармакологическими исследованиями (Nijsen M.J. et al., 2000; Van Gaalen M.M. et al. 2003; Zorrilla E.P. et al., 2001, 2003) было подтверждено важное значение КРГ в контроле этих физиологических процессов. Участие КРГ в регуляции стрессорных реакций подтверждается также данными об увеличении содержания пептида в ответ на стресс в различных областях мозга, включая медиабазальные отделы гипоталамуса и центральное ядро миндалины (Merlo Pich Е. et al., 1993; Merali Z. et al., 1998; Hand G.A. et al., 2002; Cook C.J., 2004). Также было установлено, что длительный (хронический) стресс ускоряет адаптацию гипоталамической и экстрагипоталамической систем КРГ, что меняет поведенческие и физиологические ответы на стресс (Albejk D.S. et al., 1997; Breese G.R. et al., 2004; Bruijnzeel A.W. et al., 2001).

1.2. Критические периоды онтогенеза. Модуляция центральных систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе у крыс

Представления о «критических периодах» формирования эмоционально-мотивационного и двигательного поведения у грызунов вошли в нейробиологию в последние годы, главным образом благодаря исследованиям с использованием избирательных нейроток^инов (Мещеров Ш.К., 2001; Шабанов П.Д. с соавт., 20026, 2004, 2006). Так, применение нейротоксинов 6-гидроксидофамина и 5,7-дигидрокситриптамина (вызывают избирательную дегенерацию дофаминергических и серотонинергических нейронов соответственно), вводимых в пренатальный и постнатапьный периоды крысам, показало, что структурно-функциональные системы эмоционального

реагирования и подкрепления формируются во второй половине беременности и начальном постнатальном периоде. Во времени они совпадают с созреванием моноаминергических проводящих путей мозга (Мещеров Ш.К., 2001; Лебедев A.A., 2002; Елисеева А.П., 2005) и процессами завершения синаптогенеза (Угрюмов М.В., 1998). Воздействие различных неблагоприятных факторов особенно сильно отражается на плоде в так называемые критические периоды его развития, то есть периоды, характеризующиеся усиленным обменом веществ и большой скоростью процессов дифференцировки тканей и клеток (Сотникова К.А., Барашнев Ю.И., 1982). Период основного органогенеза у крысы длится с 9-го по 15-16 дни развития, в котором выделяют пик повреждаемости примерно с 10-15 дни. Начальные стадии развития, приходящиеся на 1-5 дни после оплодотворения, также определяются как критический период в развитии зародыша крысы (рис. 3).

I— РОЖДЕНИЕ

ЭМБРИОНАЛЬНЫЙ 1 ПЛОДНЫЙ ПОСТНАТАЛЬНЬЙ

— опладотвегения

Г- ПЛАНТАЦИЯ ГИСТОГЕНЕЗ_^

ОРГАНОГЕНЕЗ !

I----1 .

5-6 15, ! 1-днй'"4"®-Г~ГТГ1---.......55-45 '

I ИРЙРУПв1[ИД|

ПРОЛИФЕРАЦИЯ И МИГАЦИЯ

I-:-1

ДИФФЕРЕНЦИЮВКА И СИНАПТОГЕНЕЗ

I-:--- -•—.-

АПОПТОЗ

I-1-1

ГЛИОГЕНЕЗ

I--1-„

^ ;_МИЕЛННИЗАЦИЯ_^

Рис. 3. Временные шкалы развивающихся процессов в нервной системе крыс

(Шабанов П.Д., Бурмистров С.О., 2010)

Возможность модификации параметров функционирования отдельных звеньев ГАС и различных типов поведения под влиянием средовых и гормональных воздействий в раннем онтогенезе обсуждается уже несколько

десятков лет, но до сих пор эта проблема не утпатила своей актуальности. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что у взрослых животных, подвергавшихся в ранний период развития действию различных стрессоров (электрошока, хэндлинга, материнской депривации) или введению фармакологических доз экзогенного гормона, обнаруживается изменение секреции АКТГ и глюкокортикоидов в кровь при стрессе (Маслова JI.H., Науменко Е.В., 1990, 1997; Meaney M.J. et al., 1991; De Kloet E.R., 1991), модификация угасания адренокортикального ответа на раздражитель (Enthoven L. et al., 2008; Meaney M.J. et al., 1991; Kamphuis P.J. et al., 2002) и длительные изменения поведенческих актов (Эндреци Е. с соарт., 1990; Roskoden Т. et al., 2005а; Mesquita A.R. et al., 2009). Показано, что длительные нарушения нейроэндокринной регуляции гипофизарно-адреналовой системы (ГАС) у этих животных связаны с изменением экспрессии мРНК кортиколиберина и содержания этого нейрогормона в отдельных структурах головного мозга (Plotsky P.M., Meaney M.J., 1993; Meaney M.J. et al., 1993; Roskoden T. et al., 2005b), плотности кортикостероидных рецепторов (Meaney M.J. et al., 1991) и активности нейромедиаторных систем (Anisman Н. et al., 1998) мозга. Однако механизмы, опосредующие влияние стрессора и гормонов на центральную нервную систему во время их действия в раннем онтогенезе, до сих пор полностью неизвестны.

Рождаются крысы незрелыми, и основные процессы формирования мозга у них происходят в поздний пренатальный и неонатальный периоды, которые сравнимы со стадией развития мозга у плодов человека в последний триместр беременности (Bayer S.A., Altman J., 1993). Поэтому последствия перинатальной фармакотерапии у человека могут быть с успехом изучены на крысах.

У крыс «критические» периоды в созревании подкрепляющих систем мозга охватывают третий триместр беременности и период до 17-го дня постнатального развития (Мещеров Ш.К., 2001). На формирование этих систем большое влияние оказывают факторы стресса (внешнего и внутреннего). С

точки зрения формирования эмоциогеьяых систем мозга наиболее уязвим период раннего постнатального развития (у крыс - до 17-го дня жизни). Воздействие разных повреждающих факторов в этот период существенно меняет поведение взрослых (половозрелых) животных. Отмечены выраженные тендерные различия в эффектах веществ, вводимых в ранний постнатальный период (Шабанов П.Д. с соавт., 2007а). В последствии данные послужили отправной точкой для изучения отсроченных поведенческих эффектов кортиколиберина, активирующего систему стресса (Шаляпина В.Г., Шабанов П.Д., 2005), и антистрессорных белков теплового шока 70 кДа (БТШ-70) (Андреева Л.И. с соавт., 2005), вводимых в ранний постнатальный период крысам.

1.3. Стресс в критические периоды эмбрионального развития особи, как фактор риска нарушения эмоционального и исследовательского поведения

Известно, что развитие головного мозга определяется как генетическими, так и средовыми факторами (Мицкевич М.С., 1978; Guesry Р., 1998). В эмбриогенезе важная роль среди последних отводится гормональному статусу матери (Мицкевич М.С., 1978; Рыжавский Б.Я., 2002). В развитии молодого животного выделяется эмбриональный и постэмбриональный период. Принято деление на пренатальный или неонатальный период (до рождения) и постнатальный (после рождения) периоды.

В многочисленных исследованиях, посвяитенных изучению влияния пренатального стресса на развитие потомства, срок травмирующего воздействия определяется периодами с 14-го по 21-й дни эмбрионального развития (Bowman R.E. et. al., 2004).

Исследования на клеточном уровне показали, что воздействие стресса в период беременности может приводить к морфологическим изменениям структуры органов: отмечены нарушения в гипоталамусе

(Fujioka T. et al., 1999), морфологические изменения коры больших полушарий (Рыжавский Б.Я., 2002).

Важным фактором, определяющим нарушения развития головного мозга, являются различные отклонения функционирования эндокринной системы как беременной, так и ее плодов (Барашнев Ю.И., 2001). Вместе с тем известно, что частой причиной изменений эндокринного статуса являются стрессы разной природы, в том числе, и эмоциональные (Батуев A.C., 2002).

Нарушения наблюдаются в функционировании иммунной системы, а также в становлении и формировании ЦНС (Айрапетянц М.Г., 1978; Tuchscherer M. et al., 2002). Стрессорные нарушения функций систем могут восприниматься непосредственно иммуннокомпетентными клетками (Крыжановский Г.Н., Магаева C.B., 1983). Однократное предъявление стрессорного фактора способно приводить к падению числа лейкоцитов и угнетению их пролиферации (Constantino R.E. et al., 2000). Под влиянием хронического социального стресса изменяется клеточный состав лимфоидных органов и крови, а также активность ферментов энергетического метаболизма лимфоцитов крови (Клименко В.М., 1993). По данным Г.Т. Сухих и соавторов (1982), при экспериментально-болевом стрессе наблюдается значительное снижение активности естественных киллеров, что свидетельствует о нарушении функции иммунологического надзора. Нейроиммунные процессы, возникающие при этом, могут являться фактором риска нейропсихических заболеваний.

Одним из механизмов, лежащих в основе патологического влияния психогенной травмы матерей на развитие потомства, может быть дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) как у матери, так и в последствии у самого потомства (Henry С et. al., 1994). В роли факторов, опосредующих влияние материнского стресса га плод, могут выступать опиоиды и другие нейропептиды, адреналин и глюкокортикоиды. Как известно, центральную роль в ГГНС и физиологическом ответе на стресс играет стресс-гормоны кортиколиберин и кортизол/кортикостерон. Показана положительная

корреляция в изменении поведения и морфологическими изменениями КРГ-содержащих нейронов в гипоталамусе у потомства, матери которого пережили стресс во время беременности (Weinstock М., 2001; Huizink А.С. et al., 2004). Морфологические изменения КРГ-содержащих нейронов паравентрикулярного ядра гипоталамуса у пренатально стрессированного потомства (Daikoku S. et. al., 1984) могут быть обусловлены нейротоксическим действием глюкокортикоидов, которые секретируются в высоких концентрациях корой надпочечников матерей при стрессе и поступают к плоду с кровью через плаценту (Maccari S. et. al., 1995; Baioazanges A. et. al., 1996). Введение экзогенных глюкокортикоидов беременным самкам также оказывает нейротоксическое действие на ядра гипоталамуса (Uno Н. et. al., 1990). Чувствительность этой области к глюкокортикоидам, предполагает наличие большого числа глюкокортикоидных рецепторов (Reul J.M., De Kloet E.R., 1985). Действие на нейроны паравентрикулярного ядра может быть опосредовано через нейротрофический фактор BDNF и его рецепторы - TrkB, а также через другие нейротрофины (фактор роста нервов, и нейротрофин-3) (Smith М.A. et. al., 1995).

Ряд авторов (Угрюмов М.В., 1989; Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н., 1999) связывают последствия пренатального стресса с гипоксией плода, развивающейся в ответ на сосудосуживающее действие адреналина, уровень которого повышается в крови матерей при стрессе. Показано, что введение беременным самкам крыс адреналина вызывает у новорожденных самцов-потомков снижение тестостерона в крови, которое наблюдается и при воздействии пренатального стресса. Модуляция наследственно обусловленного уровня тестостерона в крови плода приводит к изменениям в активности репродуктивной системы у взрослых животных-потомков. Фармакологические агенты или воздействия, способные нарушать уровень этого гормона, являются факторами риска развития аномального поведения и нарушений в двигательной сфере.

1.4. Глюкокортикоидные гормоны и формирование приспособительных функций в постнатальном онтогенезе крыс

Одним из важнейших достижений современной нейрофизиологии явилось осмысление роли стероидных гормонов в реализации генетически детерминированных форм приспособительной деятельности. Особое внимание при этом уделяется глюкокортикоидным гормонам, которые в раннем онтогенезе способны оказывать необратимое морфогенетическое влияние на дифференцирующиеся клетки (De Kloet E.R. et al., 2005; Mc Ewen B.S., 1997; Mesquita A.R. et al., 2009; Weaver I.C., 2009) и тем самым приводить к перестройке функциональных связей в мозговых структурах. На ранних этапах онтогенеза эти гормоны значительно модифицируют активность и самой гипофиз-адреналовой системы (ГАС), изменяя весь ход ее структурно-функционального становления, и интеграцию с высшими регуляторными центрами.

В ходе онтогенеза созревание различных звеньев ГАС определяется генетической программой, согласно которой объединение периферических и центральных звеньев происходит последовательно по мере установления прямых и обратных связей (Угрюмов М.В., 1999; Rosenfeld P. et al., 1992). Формирование системы начинается в пренатальный период развития, и к концу беременности созревают ее эндокринные звенья - гипофиз и кора надпочечников.

После рождения происходит дальнейшая перестройка в деятельности ГАС, которая у незрелорождающихся млекопитающих, в том числе и у крыс, может быть определена двумя важнейшими периодами. Первый - ранний неонатальный период, который именуют «ареактивным». Длится он приблизительно первые две недели жизни и отличается низким содержанием гормонов в крови и сниженной способностью крысят секретировать адренокортикотропный гормон (АКТГ) и кортикостерон в ответ на

большинство стрессорных стимулов (Walker C.D. et al., 1986; Vazguez D.M., Akil H., 1992; Viau V. et al., 1996). В этот период онтогенеза окончательно закрепляются связи между гипофизом и надпочечниками, однако портальная система и нейрональная сеть, иннервирующая кортиколиберин-продуцирующие нейроны, еще не сформировались полностью (Мицкевич М.С., 1990). По-видимому, низкий функциональный уровень ГАС в этот период биологически целесообразен. Избыток глюкокортикоидов замедляет рост организма, нарушает развитие мозга, становление иммунной и репродуктивной систем, регуляции водно-солевого обмена, поведения (Duksal F. et al., 2009; Kamphuis P.J. et al., 2002; Roskoden T. et al., 2005). Но в то же время глюкокортикоиды необходимы для нормального развития организма, оказывая стимулирующее и организующее действие на развивающиеся органы и ткани.

Кроме того, постнатальный онтогенез включает ряд последовательных этапов, все изменения жизнедеятельности в которых протекают в строгом соответствии с количественными и качественными изменениями сенсорных факторов (Raevsky V.V. et al., 1997). В полной мере это относится к третьей неделе жизни крысят, которая знаменуется резкой сменой восприятия окружающей среды. В этот период происходит «включение» механизмов восприятия звуковых (13-й день жизни) и зрительных стимулов (15-й день), дающих толчок для последующего развития двигательного анализатора (день максимальной двигательной активности, 17-й дегь жизни). В эти моменты многие поведенческие признаки возникают быстро, и сразу вслед за этим происходит перевод деятельности различных систем на новый уровень лабильности, обеспечивающий адаптацию к существенно новым условиям среды, с которыми организм не взаимодействовал в предыдущие возрастные периоды. Эти же дни постнатального онтогенеза характеризуются ростом активности ГАС и повышением ее стрессореактивности, что свидетельствует, с одной стороны, о важной роли сенсорных стимулов в становлении функции этой системы, а с другой - о существенном значении глюкокортикоидов в формировании исследовательского поведения (Hai/o J., 1993). В этот период

онтогенеза осуществляется переход ГАС на качественно иной функциональный уровень (Шаляпина В.Г. с соавт., 1987), который закрепляет необходимую связь между нервной и эндокринной системами. К концу второй недели, в позднем неонатальном онтогенезе, стрессирование крысят приводит к значительному увеличению в плазме крови АКТГ и кортикостерона при стрессе (Walker C.D. et al., 1991), однако окончательной зрелости сама ГАС и все ее регуляторные звенья достигают лишь в пубертатный период (Мицкевич М.С., 1990; Baram T.Z. et al, 1997).

Таким образом, созревание ГАС в онтогенезе, как и приспособительного поведения, является сложным процессом, значительно растянутым во времени. Однако для каждого функционального звена могут быть выделены периоды наиболее интенсивного развития, именуемые «критическими», во время которых развивающиеся клетки особенно чувствительны к средовым и гормональным воздействиям (Дернер с соавт, 1990; Светлов П.Г, 1978; Edwards C.R. et al, 1993). Многочисленные литературные данные свидетельствуют, что глюкокортикоиды являются гормонами, жизненно необходимыми для нормального развития организма, и отклонение их содержания от возрастной нормы в сторону как увеличения, так и уменьшения способно привести к нарушению становления физиологических функций. В результате этих воздействий могут возникнуть фенотипические изменения приспособительного генотипа особи, сохраняющиеся на протяжении

длительного времени, а иногда и на всю жизнь.

\

1.5. Белки теплового шока как свидетели универсального ответа клетки на

стресс

Белки теплового шока (англ. HSP, heat shock proteins) - это класс функционально сходных белков, экспрессия которых усиливается при повышении температуры или при других стрессирующих клетку условиях (De Maio А, 1999). Повышение экспрессии тенов, кодирующих белки теплового

шока, регулируется на этапе транскрипции (Wu С., 1995). Чрезвычайное усиление экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока является частью клеточного ответа на тепловой шок и вызывается в основном фактором теплового шока. Белки теплового шока обнаружены в клетках практически всех живых организмов, от бактерий до человека.

Было показано, что быстрое нагревание до сублетальных температур делает организмы нечувствительными к нагреванию до более высоких температур. В 1962 году Ритосса показал, что нагревание и ингибитор метаболизма динитрофенол вызывают сходные изменения в структуре пуффов политенных хромосом дрозофилы. Это открытие далее привело к выделению белков теплового шока (БТШ), или белков стресса. Повышение экспрессии генов, кодирующих указанные белки у дрозофилы было показано в 1974 году. Экспрессия повышалась после действия на мух стрессирующих факторов, например, теплового шока (Schlesinger M.J., 1990).

Начиная с середины 1980-х гг. было показано, что многие белки теплового шока действуют как шапероны и играют важную роль в сворачивании белков, их внутриклеточном транспорте и ренатурации белков, изменивших конформацию после теплового шока.

БТШ (HSP) называют согласно их молекулярным массам. Например, наиболее изученные белки теплового шока Hsp60, Hsp70 и Hsp90 относятся к семействам белков с молекулярными массами 60, 70 и 90 кДа, соответственно (Li Z., Srivastava Р., 2004). Однако у всех их есть одна общая функция - защита клетки от неблагоприятных воздействий, хотя механизмы этой защиты различны. В нормальных клетках было обнаружено множество очень похожих между собой белков из каждого семейства. Белки теплового шока помогают переводить в раствор и вновь сворачивать денатурированные или неправильно свернутые белки. Есть у них и другие функции.

Данные, представленные в литературе касательно основных семейств БТШ, свидетельствуют о том, что помимо непосредственного участия всех БТШ в защите клеточных белков от разных видов денатурации и окисления

они с помощью различных еще до конца не изученных механизмов участвуют в защите клеток от стресс-индуцируемого апоптоза, блокируя пути его активации и стабилизируя клеточные структуры. При этом БТШ70 опосредуют свою защитную функцию через SAPK1/JNK киназный каскад, тогда как протективная функция малых БТШ зависит от активации SAPK2/p38 и, возможно, SAPK1/JNK киназного каскада. Что касается БТШ90, то его участие в регуляции ERK (rolled) киназного каскада, играющего основную роль в регуляции клеточного роста и дифференцировки, а также его связь с различными киназами (в том числе с онкокиназами) и рецепторами стероидных гормонов (Pratt W.B., 1993; Picard D. е+ al., 1990; Johnson J., Toft D., 1994; Johnson J. et al., 1996; Bohan S.P., 1995) предполагают его непрямое участие в регуляции этих функций и в стрессовых условиях.

Высокие уровни белков теплового шока в клетке наблюдают после воздействия различных стрессирующих факторов - при инфекциях, воспалительных процессах, воздействиях токсикантов (этанол, мышьяк, тяжелые металлы), при ультрафиолетовом облучении, голодании, гипоксии, недостатке азота (у растений) или нехватке воды. Белки теплового шока называют белками стресса, так как повышение экспрессии соответствующих генов часто наблюдается при ответе на стресс (Santoro M.J., 2000).

Индукция генов белков теплового шока (HSP) у эукариот происходит под воздействием фактора теплового шока HSF. В клетках, не подвергшихся стрессу, HSF присутствует и в цитоплазме, и в ядре в виде мономерной формы, связанной с Hsp70, и не имеет ДНК-связывающей активности. В ответ на тепловой шок или другой стресс, Hsp70 отсоединяется от HSF и начинает укладывать денатурированные белки. HSF собирается в тримеры, у него появляется ДНК-связывающая активность, он аккумулируется в ядре и связывается с промотором. При этом транскрипция шаперонов в клетке возрастает во много раз. После того, как с тресс прошел, освободившийся Hsp70 опять присоединяется к HSF, который при этом теряет ДНК-связывающую активность и все возвращается в нормальное состояние (Morimoto R.I., 1993).

Белки теплового шока появляются на поверхности клеток синовиальной оболочки при бактериальных инфекциях.

Лучше всего изучены белки семейства RSP70 (БТШ70). Эти белки связываются с некоторыми другими белками, а также аномальными белковыми комплексами и агрегатами, от которых потом освобождаются, присоединяя аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ). Они помогают переводить в раствор и заново сворачивать агрегированные или неправильно свернутые белки путем нескольких циклов присоединения и гидролиза АТФ. Аномальные белки имеются в любой клетке, но при некоторых воздействиях, например, при тепловом шоке, их количество в клетке резко возрастает, и соответственно возникает необходимость в большем количестве белков теплового шока. Оно обеспечивается активацией транскрипции определенных генов теплового шока.

Семейство 70 кДа БТШ (БТШ70 эукариот и DnaK прокариот) объединяет белки теплового шока, играющие существенную роль как в обеспечении выживания клетки в стрессовых условиях, так и в нормальном метаболизме. Уровень гомологии между белками прокариот и эукариот превышает 50% при полной идентичности отдельных доменов. 70 кДа БТШ являются одной из самых консервативных групп белков в природе (Lindquist S., Craig Е.А., 1988; Yura Т. et al., 1993), что связано с шаперонными функциями, которые эти БТШ выполняют в клетках.

Белки теплового шока действуют как внутриклеточные шапероны в отношении других белков. БТШ играют важную роль в белок-белковых взаимодействиях, например, при фолдинге и сборке сложных белков, препятствуют нежелательной агрегации белков. БТШ стабилизируют частично свернутые белки и облегчают их транспорт через мембраны внутри клетки (Walter S., Buchner J., 2002; Borges J.C., Ramos C.H., 2005).

Некоторые белки теплового шока экспрессируются в малых или умеренных количествах во всех типах клеток всех живых организмов, так как играют ключевую роль в существовании белков.

1.6. Кортизол, как регулятор физиологических функций организма

Кортизол (17-гидрокортизон) - является наиболее биологически активным глюкокортикоидным гормоном, в своей структуре имеет стерановое ядро (циклопентанпергидрофенантреновое).

Схема регуляции секреции глюкокортикоидов хорошо известна (8е1уе Н., 1950; Ноздрачев А.Д. с соавт., 2000; ЫакаЬага О. е1 а1., 2000). Кортикотропин- рилизинг гормон (КРГ), образованный в гипофизотропной зоне гипоталамуса, поступает в гипофиз и вызывает выделение АКТГ. Последний доставляется кровью к коре надпочечников, где он стимулирует синтез и секрецию глюкокортикоидов. Введение АКТГ крысам уже через 2 минуты приводит к увеличению уровня глюкокортикоидов. Секреция КРГ в гипофизотропной зоне гипоталамуса находится под контролем автономной нервной системы, в частности ДА-ергических и норадренергических волокон симпатической нервной системы (АЬгаЬашБеп О.С., Сагг К.Б., 1997; Лебедев А.А. с соавт., 1995). Кроме того, глюкокортикоиды по механизму обратной связи подавляют образование КРГ и АКТГ. Так, введение глюкокортикоидов в гипофизотропную зону вызывает снижение секреции АКТГ. Секреция АКТГ изменяется также при инъекции стероидов в аденогипофиз. Очевидно, что в гипофизотропной зоне и в гипофизе располагаются рецепторы глюкокортикоидов. Возможно, АКТГ способен и непосредственно ингибировать свою собственную выработку через так называемую короткую цепь обратной связи. При этом гормон влияет на функцию нейросекреторных клеток, вырабатывающих КРГ (Шабанов П.Д., Сапронов Н.С., 1986; 8аргопоу N.8. е1 а1., 1993).

Для кортизол а характерен суточный ритм секреции: максимальная концентрация отмечается в утренние часы (6-8 часов утра), минимальная концентрация в вечерние часы (20-21 час).

Выделившийся в кровь кортизол достигает клеток-мишеней (в частности, клеток печени). Благодаря своей липофильной природе легко проникает через

клеточную мембрану в цитоплазму, где связывается со специфическими рецепторами.

В различных структурах мозга найдены рецепторы глюкокортикоидов, которые, как предполагается, взаимодействуют с серотонином, норадреналином, дофамином или их рецепторами и служат важным звеном в осуществлении обратной связи, осуществляемой кортикоидами в мозге (Piazza P. V. et. al.,1996).

Рецептор глюкокортикоидов (ГР) встречается в клетках практически всех тканей и на этом основании относится к группе белков «домашнего хозяйства» (Endo I.J., Detera-Wadleigh S.D., 1991). Его характерным свойством является способность непосредственно регулировать уровень экспрессии разнообразных генов за счет связывания с узнаваемыми этим белком участками ДНК -элементами глюкокортикоидной регуляции (GRE). К концу 1990-х гг. более 200 GRE выявлено более чем в 50 генах, и число новых GRE постоянно увеличивается.

Кроме GRE, регулируемые глюкокортикоидами гены содержат также множество других элементов, ответственных за тканеспецифичность экспрессии, ее зависимость от стадии онтогенеза и различных внешних воздействий.

К кортикостероидам относят, прежде всего, глюкокортикоиды и минералокортикоиды (в коре надпочечников, кроме того, синтезируются небольшие количества андрогенов и эстрогенов).

Глюкокортикоиды занимают особое место среди стероидных гормонов по многообразию контролируемых ими процессов (Хефтман Э., 1972; Baxter J.D., 1979). Они участвуют в регуляции углеводного метаболизма, подавляя использование глюкозы и усиливая распад белков в тканях, увеличивают содержание липидов в крови. Глюкокортикоиды обладают выраженным противовоспалительным действием, вызывают инволюцию лимфоузлов и тимуса и лимфопению. Глюкокортикоиды влияют на обмен углеводов.

угнетают функцию ГГНС и замедляют рост. Высокая концентрация глюкокортикоидов в крови наблюдается при стрессе.

Глюкокортикоиды индуцируют апоптоз клеток лимфоидной ткани (в тимусе, селезенке, лимфоузлах); угнетают рост фибробластов в культуре и при заживлении ран; подавляют воспалительную реакцию, вызванную бактериальными и химическими агентами, блокируют выход лизосомных ферментов из лейкоцитов.

Глюкокортикоиды принимают участие как в регуляции синтеза катехоламинов, так и в реализации их действия; стимулируют синтез гормона роста, а также липокринов, что вызывает снижение выработки простагландинов. Гормоны играют важную роль в адаптации организма к различным стрессовым воздействиям, таким как травмы, тяжелые инфекционные заболевания, интоксикации и т.п. Во многих случаях глюкокортикоиды выступают в роли факторов, способствующих дифференцировке различных тканей.

Глюкокортикоиды — мощные регуляторы углеводного обмена и белкового обмена. Они вызывают повышение количества гликогена в печени и концентрации глюкозы в крови; тормозят синтез белка в лимфоидной ткани, мышцах и соединительной ткани (катаболический эффект), но стимулируют синтез белка в печени (анаболический эффект). Глюкокортикоиды обладают также слабовыраженной минералокортикоидной активностью. Кроме того, повышают резистентность организма к различным раздражителям (адаптивный эффект).

Стероидные гормоны как универсальные биологические регуляторы принимают участие в контроле практически всех физиологических функций организма. Всесторонние исследования молекулярных механизмов их действия в 1960-1970-х гг. дали возможность сформулировать концепцию о существовании рецепторов стероидных гормонов, которые специфически связывают стероиды в цитозоле гормончувствительных клеток и транслоцируют их в ядро, где опосредуют трансформацию гормонального

сигнала в биохимический ответ клетки, выражающийся в изменении функционирования ядерного аппарата (Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., 1987).

1.7. Кортиколиберин и формирование приспособительных реакций в постнатальном онтогенезе у крыс

Кортикотропинрилизинг-гормон (КРГ, СШ7), или кортиколиберин (кортикорелин), - был выделен в 1981 г., является одним из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. КРГ впервые был описан как нейрогормон, синтезирующийся в паравентрикудярном ядре гипоталамуса и стимулирующий адренокортикотропную функцию гипофиза (Уа1е е1 а1., 1981).

Пептид состоит из 41 аминокислотного остатка, молекулярная масса -4758,14 дальтон. Имеет широкую видовую специфичность (ЯуЬткоуа Е.А. ег а1., 2003), входит в состав суперсемейства КРГ-пептидов (Ьо\уе]оу Э.А., ВаЬпетП Я.8., 1999). Экспрессия генов КРГ в мозге регулируется медиаторами, среди которых активирующую роль выполняют серотонин, ацетилхолин, гистамин и катехоламины, а также пептидные регуляторы (аргинил-вазопрессин, ангиотензин-П, нейропептид У, холецистокинин, активин, энкефалин, интерлейкины, фактор некроза опухолей-альфа).

Сильнейшими ингибиторами экспрессии генов являются глюкокортикоиды, в меньшей степени угнетают экспрессию эстрогены, ГАМК, динорфин, субстанция Р, соматостатин и галанин (Соп1аппо А. е1 а1., 1999). Согласно существующим представлениям (Пшенникова М.Г., 2000), эти факторы входят в состав стресс-активирующей и стресс-лимитирующей систем, соответственно, что подтверждает первостепенную роль КРГ в развитии стрессорных реакций.

Синтезируется в основном паравентрикулярным ядром гипоталамуса (а также отчасти клетками лимбической системы, ствола мозга, спинного мозга,

интернейронами коры). Ген CRH, отвечающий за синтез кортиколиберина, располагается на 8-й хромосоме. Период полураспада кортиколиберина в плазме составляет примерно 60 минут.

КРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза проопиомеланокортина и, как следствие, производимых из него гормонов передней доли гипофиза: адренокортикотропного гормона (АКТГ), ß-эндорфина, липотропного гормона, меланоцитстимулирующего гормона (МСГ).

КРГ также является нейропептидом, принимающим участие в регуляции ряда психических функций. КРГ выступает как интегратор поведенческих, эндокринных, иммунных реакций организма на возбуждение и стресс, своего рода «первичным медиатором стресса» (Koob G.F., Bloom F.E., 1985; Koob G.F., Heinrichs S.C., 1999; Зайчик A.C., Чурилов Л.П., 2001).

В мозге рецепторы к КРГ (Ri и R2) локализованы во всех областях, хотя и с разной плотностью (Rybnikova Е.А. et al., 2003). С использованием лиганд-связывающей техники, а также метода in situ гибридизации мРНК показано, что экспрессия КРГ-R] активно осуществляется в неокортексе, особенно в префронтальной и энторинальной коре, а также в структурах обонятельного мозга, миндалевидном комплексе, гипгокампе, мозжечке и сенсорных релейных ядрах. В то же время KPr~R2 практически отсутствуют в коре, а концентрируются преимущественно в субфорникальных структурах, а именно в вентромедиальном ядре гипоталамуса, латеральном септуме, ядрах конечной полоски и некоторых ядрах амигдалы. Дополнительную информацию о роли КРГ-рецепторов удалось получить с применением фармакологических лигандов, в основном блокаторов рецепторного связывания КРГ (Holsboer F., 1999). В настоящее время их синтезировано довольно много, однако большинство из них плохо проницаемы для гематоэнцефалического барьера (ahCRF9-14, d-pheCRF 12-41, астрессин, CRA-100, CP-154, 526, NB-127914, антолармин). С использованием этих, а также хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер соединений (например, R278995/CRA) были

подтверждены основные заключения о том, что с участием КРГ-Ri осуществляются секреция АКТГ и контроль тревожности, в то время как КРГ-Я2 участвуют в регуляции пищевого и сексуального поведения, а также деятельности сердечно-сосудистой и репродуктивной систем (Owens M., Nemeroff C.B., 1991; Leonard B.E., 1998; Contarino «. : al., 1999; Lowejoy D.A., Balment R.S., 1999; Bruijnzeel A.W., Gold M.S., 2005).

Большую роль в ответе на различные стрессовые воздействия отводится именно КРГ (Nemeroff C.B., 1996; Подвигина Т.Т., 1999). Согласно одной из существующих на данный момент гипотез патогенеза депрессий (гормональной), основную роль в эндокринных нарушениях, наблюдаемых в клинической картине психопатологий, играют изменение синтеза и секреции гипоталамического нейрогормона КРГ - основного «медиатора» стресса и регулятора базальной и измененной активности ГАС (Vale W. et al., 1981; Owens M., Nemeroff C.B., 1991; TurnbuL A.V., Rivier С., 1997; Smagin G.N. et al., 2001). У больных меланхолической депрессией и посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) обнаружен повышенный уровень КРГ в спинномозговой жидкости и плазме крови (Nemeroff C.B. et al., 1984; Bremner J.D. et al., 1997).

В целом действие КРГ на ЦНС сводится к усилению реакций активации, ориентировки, к возникновению тревоги, страха, беспокойства, напряжения, ухудшению аппетита, сна и половой активности. При кратковременном воздействии повышенные концентрации КРГ мобилизуют организм на борьбу со стрессом. Длительное воздействии повышенных концентраций КРГ приводит к развитию состояния дистресса (Selye H., 1950) - депрессивного состояния, бессонницы, хронической тревоги, истощению, понижению либидо.

Было выявлено широкое представительство этого нейропептида в мозге вне гипоталамо-гипофизарной системы. Многочисленные факты свидетельствуют, что экстрагипоталамический КРГ непосредственно участвует в формировании целого спектра реакций нейронов мозга, связанных со стрессом, обучением, развитием дегенеративных процессов и пр. (Owens M.,

Nemeroff C.B., 1991; Koob G.F., Heinrichs S.C., 1999; Зайчик A.C., Чурилов Л.П., 2001). Существенный интерес представляют данные, продемонстрировавшие вовлечение КРГ в механизмы выработки приспособительного поведения. Согласно этим результатам, именно экстрагипоталамический КРГ задействован в изменении исследовательского и моторного поведения, выборе стратегии поведения, а также в выработке условных рефлексов, вовлеченных в реализацию адаптивного поведения (Шаляпина В.Г. с соавт., 2000).

Было установлено, что КРГ стимулирует адаптивные реакции нейронов мозга в ответ на нейротоксическое воздействие, оксидативный стресс и пр. (Radulovic M. et al., 2003). Таким образом, КРГ играет важную роль в развитии долговременных приспособительных реакций нейронов мозга. Хорошо известно, что в процессы адаптации на клеточном уровне вовлекается глутаматергическая сигнальная трансдукция, обеспечиваемая, прежде всего глутаматными ионотропными рецепторами (Самойлов В.О., 1999). Показано, что КРГ способен влиять на возбудимость нейронов и глутаматергическую синаптическую передачу (Aldenhoff J.B. et al., 1983; Wang H.L. et al., 1998). Одним из главных критериев изменения функционального состояния нейрона является изменение его биоэлектрической активности, включая изменение способности нейронов участвовать в выработке форм синаптической пластичности, таких как долговременная потенциация синаптической передачи.

КРГ, также в некоторой степени повышает секрецию пролактина, хотя и в меньшей, чем секрецию проопиомеланокортина и производных от него гормонов, и в меньшей, чем на секрецию пролактина влияет тиреотропный релизинг-гормон.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Стеценко, Владимир Петрович

выводы

1. Модуляция систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе (7-ой день жизни) однократным введением КРГ или БТШ-70 изменяет эмоциональное и двигательное поведение половозрелых животных, морфологию эмоциогенных структур головного мозга, что приводит к трансформации типичных ноотропных эффектов пептидных препаратов (ноопепта, дилепта и кортексина).

2. Существуют тендерные различия в отсроченных эффектах модуляции систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе. У самцов эти различия сводятся к изменению, прежде всего, двигательных форм поведения, у самок -эмоциональных и исследовательских С орм поведения. Например, в тесте «открытого поля» степень угнетения двигательной активности более выражена у самцов, в то же время показатели эмоциональности у самцов, как правило, снижаются, у самок - возрастают.

3. Ноотропные препараты пептидной природы (ноопепт, дилепт, кортексин) после модуляции систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе выявляют индивидуальную чувствительность, наиболее выраженную при оценке противотревожных и антидепрессантных эффектов препаратов.

4. На фоне модуляции систем стресса (КРГ) ноопепт оказывает типичный анксиолитический эффект у самцов и анксиогенный - у самок, дилепт -умеренный анксиогенный эффект у самцов, не влияя на тревожность самок, кортексин - выраженный анксиолитический эффект у самцов и анксиогенный у самок. На фоне модуляции систем антистресса (БТШ-70) ноопепт проявляет типичный анксиогенный эффект, более выраженный у самцов, дилепт -анксиолитический у самцов и анксиогенный у самок, а кортексин -анксиолитический у самцов и самок.

5. На фоне модуляции систем стресса ноопепт проявляет антидепрессантный эффект только у самок, дилепт - исключительно у самцов, а кортексин - как у самцов, так и у самок. На фоне модуляции систем антистресса ноопепт выявляет умеренный депрессантный эффект у самок, дилепт - антидепрессантный у самцов и самок, а кортексин -антидепрессантный только у самок.

6. Индивидуальная чувствительность ноотропных препаратов пептидной природы (ноопепт, дилепт, кортексин) после модуляции систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе связана с морфологическими перестройками в эмоциогенных структурах головного моьга крыс, прежде всего в вентральной области покрышки, дающей начало медиальному переднемозговому дофаминергическому пучку, иннервирующему лимбические структуры мозга.

7. Последствия дистрофических процессов в нейроглиальных комплексах эмоциогенных структур проявляются изменением поведенческих эффектов пептидных препаратов (ноопепта, дилепта и кортексина), зависимых от пола животного. Трансформация ноотропных эффектов в большей степени касается эмоциональных реакций, которые могут меняться на противоположные по знаку (анксиолитический эффект на анксиогенный, антидепрессантный на депрессантный, и наоборот).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В экспериментальной фармакологии в качестве объекта исследований используют, как правило, только самцов, перенося полученные на них данные на всю популяцию животных. Полученные в наших опытах данные свидетельствуют, что это недопустимо, поскольку многие компоненты поведения, главным образом эмоциональные, меняются по-разному у самцов и самок. Это необходимо учитывать при планировании и проведении экспериментальных исследований с влиянием на поведение различных фармакологических агентов, включая ноотропные средства.

Эффекты ноотропных средств пептидной природы могут зависеть от неблагоприятных факторов среды, влияющих на развитие человека в раннем постнатальном периоде. Важным девиантным расстройством является гиперкинетический тип развития ребенка, когда регистрируется высокая двигательная активность (неусидчивость) с нарушением внимания. В этих условиях ноотропные препараты, прямо показанные гиперкинетичным детям, могут быть неэффективными. Важно эмпирически подобрать эффективный препарат для лечения данной категории больных.

При лечении многочисленных постстрессовых расстройств, включая посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), необходимо учитывать этиологические и патогенетические пусковые факторы, которые могут привести к трансформации индивидуальной чувствительности на ноотропные средства. Поскольку ноопепт и дилепт выявляют значительный разброс в эмоциональных реакциях на введение препарата, препаратом предпочтения (выбора) при постстрессовых расстройствам может стать органопрепарат кортексин, продемонстрировавший достаточно однородный спектр действия при активации систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе.

106

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Стеценко, Владимир Петрович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева, Л.И. Центральные эффекты белка теплового шока с молекулярной массой 70 кДа / Л.И. Андреева, Б.А. Маргулис, И.В. Гужова и др. // Психофармакология и биол. наркология. - 2005. - Т. 5, № 1. - С. 794-803.

2. Андреева, Л.И. Особенности внутриклеточного содержания и функциональная роль белков теплового шока семейства 70 кДа при стрессе и адаптации / Л.И. Андреева, A.A. Бойкова, Б.А. Маргулис // Технологии живых систем. - 2009. - Т. 6., № 3. - С. 11-18.

3. Андреева, H.A. Нейропротективные эффекты ноотропного дипептида ГВС-111 при кислородно-глюкозной депривации, глутаматной токсичности и оксидативном стрессе in vitro / H.A. Андреева, E.B. Стельмашук, H.K. Исаев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2000. - Т. 130, № 10. - С. 418421.

4. Анохин, П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса / П.К. Анохин. - М. : Медицина, 1968. - 547 с.

5. Айрапетянц, М.Г. Теория функциональных систем в физиологии и психологии / М.Г. Айрапетянц. - М. : Наука, 1978. - 383 с.

6. Барашнев, Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев. - М. : Триада-Х, 2001.-640 с.

7. Батуев A.C. Высшая нервная деятельность / A.C. Батуев. - СПб. : Лань, 2002.-416 с.

8. Белова, Т.И. Катехоламины мозга в условиях экспериментальных эмоциональных напряжений / Т.И. Белова, Р. Кветнанский // Успехи физиол. наук, - 1981.-Т. 12, №2.-С. 67-90.

9. Бельник, А.П. Поведение мышей разных линий - модификация под влиянием ноопепта / А.П. Бельник, Р.У. Островская, И.И. Полетаева // Журн. высш. нерв, деятельности. - 2007, Т. 57, № 5, - С. - 597-601.

10. Бобкова, Н.В. Ноопепт улучшает пространственную память и стимулирует образование антител к префибриллярнолй структуре ß-амилоида

(25-35) у мышей / H.B. Бобкова, М.А. Грудень, А.Н. Самохин и др. // Эксперим. и клин, фармакология. - 2005. - Т. 68, № 5. - С. 11-15.

11. Вартанян, Г.А. Эмоции и поведение / Г.А. Вартанян, Е.С. Петров. - Л. : Наука, 1989.-147 с.

12. Востриков, В.В. Иммуномодулятор тре^резан: профиль общей и иммуномодулирующей активности / В.В. Востриков, В.Н. Цыган, Ф.Н. Нурманбетова и др. // Леч. врач. - 2005. - № 6. - С. 92-93.

И.Генес, B.C. Некоторые простые методы кибернетической обработки данных диагностических и физиологических исследований / B.C. Генес - М. : Наука, 1967.— С. 208.

14. Горизонтов, П.Д. Патологическая физиология экстремальных состояний / П.Д. Горизонтов // Клин, медицина. - 1973. - № 10. - С. 3-10.

15. Гузеватых, Л.С. Нейролептикоподобная активность трипептоидного аналога нейротензина ГЭР-123 / Л.С. Гузеватых, Р.У. Островская, Т.А. Гудашева и др. // Эксперим. и клин, фармакология. - 2002. - Т. 65, № 1. — С. 36.

16. Дернер, Г. Значение гормонзависимого развития мозга для онтогенеза животных и людей / Г. Дернер, Ф. Гетц, В. Роде // Онтогенетические и генетикоэволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. - Новосибирск, 1990. - С. 67-77.

17. Дробленков, A.B. Краткий микроскопический атлас ядерных и корковых центров мезокортиколимбической и некоторых других дофаминергических систем головного мозга крысы / A.B. Дробленков. - СПб. : СПбГПМА, 2006. - 34 с.

18. Дробленков, A.B. Патологические изменения нейронов мезокортиколимбической дофаминергической системы у здоровых людей и крыс / A.B. Дробленков // Морфология. - 2010. - Т. 136, вып. 3. - С. 11 - 17.

19. Елисеева, А.П. Значение серотонинергической системы для формирования подкрепляющих механизмов мозга в онтогенезе у крыс : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.П. Елисеева - СПб, 2005. - 24 с.

20. Зайчик, А.Ш. Общая патофизиология : учебник для мед. ВУЗов /

A.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - СПб. : Элби-СПб, 2001. - Т. 1. - 618 с.

21. Зубарева, O.E. Влияние бета-интерлейкина на поведение крыс в «открытом поле» / O.E. Зубарева, А.П. Елисеева, A.A. Лебедев // Психофармакология и биол. наркология - 2002. - Т. 2, №3/4. - С. 398-399.

22. Клименко, В.М. Нейрофизиологический анализ центральных механизмов взаимодействия нервной и иммунной систем / В.М. Клименко // Иммунофизиология : рук. - СПб., 1993. - Гл. 3. - С. 67-200.

23. Крыжановский, Г.Н. Стресс и психическая патология : сб. науч. тез. / Г.Н. Крыжановский, C.B. Магаева.-М., 1983. - 13-23 с.

24. Лебедев, A.A. Латерализованные эффекты аналога меланостатина алаптида у крыс, выращенных в изоляции и сообществе / A.A. Лебедев, П.Д. Шабанов, Н.Е. Чепурнова и др. // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -1994.-Т. 80, № 10.-С. 24-31.

25. Лебедев, A.A. Эффекты дофаминергических средств на самостимуляцию латерального гипоталамуса и обмен дофамина в мозге крыс-изолянтов с разрушением вентральной области покрышки / A.A. Лебедев, И.В. Лосева, П.Д. Шабанов // Журн. высш. нерв, деятельности. - 1995. - Т. 45, №2.-С. 395-401.

26. Лебедев, A.A. Нейробиология и фармакология подкрепляющих систем мозга : автореф. дис. ... д-ра биол. наук / A.A. Лебедев. - СПб., 2002. -48 с.

27. Лебедев, A.A. Разное функциональное участие рецепторов кортиколиберина гипоталамуса и миндалины в эмоциогенных эффектах психотропных средств при блокаде рецепторов астрессином / A.A. Лебедев,

B.П. Павленко, И.М. Воейков и др. // Психофармакология и биол. наркология. -2006.-Т. 6, № 1-2,- С. 1204-1211.

28. Маргулис, Б.А. Двойная роль шаперонов в ответе клетки и всего организма на стресс / Б.А.Маргулис, И.В. Гужова // Цитология. - 2009. - Т. 51, №3.-С. 219.

29. Маслова, JI.H. Длительная модификация гипоталамо-адренокортикальной системы воздействиями в раннем постнатальном онтогенезе / JI.H. Маслова, Е.В. Науменко // Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. - Новосибирск, 1990.-С. 40-54.

30. Маслова, JI.H. О роли глюкокортикоидов в модификации гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной функции у крыс, вызванной стрессорными воздействиями в раннем онтогенезе / Ч.Н. Маслова, Е.В. Науменко // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1997. - Т. 83, № 8. - С. 80-86.

31. Мещеров, Ш.К. Значение формирования дофаминергических систем мозга в онтогенезе для реализации эффектов психостимуляторов : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ш.К. Мещеров. - СПб., 2001. - 24 с.

32. Михеев, В.В. Фармакологическая асимметрия мозга / В.В. Михеев, П.Д. Шабанов. - СПб. : Элби-СПб, 2007. - 364 с.

33. Мицкевич, М.С. Гормональные регуляции в онтогенезе животных / М.С. Мицкевич. - М. : Наука, 1978. - 222 с.

34. Мицкевич, М.С. Становлетг^ нейроэндокринной регуляции в онтогенезе / М.С. Мицкевич // Онтогенез. - 1990. - Т. 21, № 3. - С. 242-253.

35. Ноздрачев, А.Д. Организация подкрепляющих систем мозга / А.Д. Ноздрачев, A.A. Лебедев, П.Д. Шабанов // Вестн. Санкт-Петербург, гос. ун-та. Сер. 3. - 2000. - Вып. 4 (27). - С. 62-76.

36. Ноздрачев, А.Д. Начала физиологии : учебник для вузов / А.Д. Ноздрачев, Ю.И. Баженов, H.A. Баранникова и др. - СПб. : Лань, 2001. -1088 с.

37. Орлов, P.C. Нормальная физиология: учебник / P.C. Орлов, А.Д. Ноздрачёв. - М. : Геотар-медия, 2006. - 8< 5 с.

38. Островская, Р.У. Поведенческий и электрофизиологический анализ холино-позитивного действия ноотропного ацил-пролин дипептида (ГВС-111) / Р.У. Островская, Т.Х. Мирзоев, Ф.А. Фирова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. № 2. - С. 11-14.

39. Островская, Р.У. Оригинальный ноотропный и нейропротекторный препарат ноопепт / Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. и клин, фармакология. - 2002. - Т. 65, № 5. - С. 66-72.

40. Островская, Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции // Р.У. Островская // Эксперим. и клин, фармакология. - 2003. - Т. 66, № 2. - С. 32-37.

41. Павленко, С.М. О методических приемах и методологии экспериментальной медицины : лекция / С. М. Павленко. - М. : Медицина, 1959,- 150 с.

42. Подвигина, Т.Т. Влияние однократного стресса на реактивность ферментов в гипофизарно адренокортккальной системы к кортикотропин-релизинг фактору и вазопрессину у крыс / Т.Т. Подвигина // Рос. физиол. журн. им. Сеченова. - 1999. - Т. 85, № 3. - С. 462-465.

43. Пошивалов, В.П. Этологический атлас для фармакологических исследований на лабораторных грызунах / В.П. Пошивалов. - М., 1978. - 43 с. -Деп. В ВИНИТИ, № 3164-3178.

44. Пшенникова, М.Г. Феномен стресса, эмоциональный стресс и его роль в патологии / М.Г. Пшенникова // Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции). - М. : Медицина, 2000. - 200 с.

45. Романова, Г.А. Сопоставление изменений поведения крыс и интегральных биохимических показателей, оцененных методом лазерной корреляционной спектроскопии, после фототромбоза префронтальной коры / Г.А. Романова, Ф.М. Шакова, О.И. Ковалева и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2004. - Т. 137, №2.-С. 156-159.

46. Рыжавский, Б.Я. Развитие головного мозга: отдаленные последствия влияния некомфортных условий / Б.Я. Рыжавский. - Хабаровск. : Дальневост. гос. мед. ун-т, 2002. - 162 с.

47. Самойлов, В.О.- Мозг я адаптация: молекулярно-клеточные механизмы / В.О. Самойлов. - СПб. : Ин-т физиологии им. И.П. Павлова РАН, 1999.-272 с.

48. Светлов, П.Г. Физиология (механика) развития : в 2-х т. / П.Г. Светлов.- Л. : Наука, 1978. - Т. 1. - 279 с.; Т. 2. - 263 с.

49. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. - М. : Медицина, 1987. - 400 с.

50. Слюсарев, A.A. Биология / A.A. Слюсарев, В.А. Жукова. - Киев : Вища школа, 1987. - 211 с.

51. Сотникова, К.А. Дифференциальная диагностика заболеваний новорожденных / К.А. Сотникова, Ю.И. Барашнев. - Л. : Медицина, 1982. - 216 с.

52. Судаков, К.В. Системные механизмы эмоционального стресса / К.В. Судаков. - М. : Медицина, 1981.-232 с.

53. Судаков, К.В. Экстремальная физиология и индивидуальная защита человека / К.В. Судаков // Тр. ин-та биол. физики Минздрава СССР. - М., 1982. -С. 74-88.

54. Судаков, К.В. Стресс: постулаты, анализ с позиции общей теории функциональных систем / К.В. Судаков // Журн. патол. физиологии и эксперим. терапии. - 1992. - № 4. - С. 86-93.

55. Судаков, К.В. Системные основы эмоционального стресса / К.В. Судаков - М. : ГЭОТАР, 2010. - 112 с.

56. Угрюмов, М.В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе / М.В. Угрюмов. - М. : Наука, 1989. - 247 с.

57. Угрюмов, М.В. Дифференцировка дофаминергических нейронов in situ, in vitro и в трансплантате / М.В. Угрюмов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, - ]998.-Т. 84, № Ю.-С. 1019-1028.

58. Угрюмов, М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции / М.В. Угрюмов. - М. : Наука, 1999. - 299 с.

59. Фур дуй, Ф.И. Физиологические механизмы стресса и адаптации при остром действии стресс-факторов / Ф.И. иурдуй. - Кишинев : Штиинца, 1986. -239 с.

60. Хефтман, Э. Биохимия стероидов / Э. Хефтман. - М. : Мир, 1972. -

176 с.

61. Шабанов, П.Д. Влияние избытка и дефицита гормонов гипофизарно-адреналовой системы на питьевое поведение крыс / П.Д. Шабанов, Н.С. Сапронов // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. - 1986. - Т. 72, № 2. -С. 170-175.

62. Шабанов, П.Д. Дофамин и подкрепляющие системы мозга / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, Ш.К. Мещеров. - СПб. : Лань, 2002. - 208 с.

63. Шабанов, П.Д. Критические периоды формирования дофаминергической системы / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, А.Д. Ноздрачев // Докл. Рос. АН. - 2002. - Т. 386, № 4. - С. 565-570.

64. Шабанов, П.Д. Основы наркологии / П.Д. Шабанов. - СПб. : Лань, 2002. - 560 с.

65. Шабанов, П.Д. Последствия внутриамниотического введения 6-гидроксидофамина беременным крысам, оцененные по поведенческим показателям у взрослого потомства // П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, Ш.К. Мещеров и др. // Психофармакология и биол. наркология. - 2002. - Т. 2, № 1/2.-С. 265-271.

66. Шабанов, П.Д. Участие серотонинергической системы мозга в формировании эмоционального поведения крыс в ранний постнатальный период // П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, Ш.К. Мешеров // Мед. акад. журн. -2004.-Т. 4, №2.-С. 45-52.

67. Шабанов, П.Д. Влияние кортиколиберина и белков теплового шока 70 кДа, вводимых в раннем постнатальном периоде, на поведенческие эффекты ноопепта и дилепта у половозрелых крыс / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, В.П. Стеценко и др. // Нейронауки. - 2006. - Т. 2, № 5 (7). - С. 4-9.

68. Шабанов, П.Д. Экстрагипоталамические рецепторы кортиколиберина регулируют подкрепляющие эффекты самостимуляции // П.Д. Шабанов,

A.A. Лебедев, А.Д. Ноздрачев // Докл. Рос. АН. - 2006. - Т. 406, № 2. - С. 47-52.

69. Шабанов, П.Д. Влияние ноопепта и кортексина на поведение половозрелых крыс после введения кортиколиберина или белков теплового шока 70 кДа в раннем постнатальном периоде / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев,

B.П. Стеценко и др. // Эксперим. и клин, фармакология. - 2007. - Т. 70, № 1. -

C. 6-10.

70. Шабанов, П.Д. Сопоставление поведенческих эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга / Шабанов П.Д, Лебедев A.A., Стеценко В.П. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - Т. 143. №4. -С. 414-418.

71. Шабанов, П.Д. Структурно-функциональная организация системы расширенной миндалины и ее роль в подкреплении // П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев // Обзоры по клин, фармакологии и лекарств, терапии. - 2007. - Т. 5, № 1. - С. 2-16.

72. Шабанов, П.Д. Моделирование девиантных форм поведения введением кортиколиберина и белков теплового шока 70 кДа в раннем онтогенезе у крыс / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, A.B. Дробленков // Наркология. - 2008. - Т. 7, № 4. - С. 22-32.

73. Шабанов, П.Д. Психофармакологический профиль ноотропоподобных пептидов / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, В.А. Корнилов и др. // Психофармакология и биол. наркология. - 2009. - Т. 9, № 1. - С. 2517-2523.

74. Шабанов, П.Д. Влияние внутриутробного действия этанола оксидантных и антиоксидантных систем в развивающемся мозге крыс / П.Д. Шабанов, С.О. Бурмистров // Наркология. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 25-33.

75. Шабанов, П.Д. Сопоставление последствий блокады рецепторов кортиколиберина и дофамина в миндалине для реализации подкрепляющих эффектов психоактивных веществ на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, A.B. Любимов, В.А.

Корнилов // Обзоры по клин, фармакологии и лекарств, терапии. - 2010. - Т. 8, № 1. - С. 77-78.

76. Шабанов, П.Д. Угнетение самостимуляции латерального гипоталамуса опиатами и опиоидами, вводимыми в центральное ядро миндалины у крыс / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2011. - Т. 97, № 2. - С. 180-188.

77. Шабанов, П.Д. Нейромедиаторные и гормональные механизмы прилежащего ядра в реализации подкрепляющих эффектов наркогенов у крыс / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, P.O. Роик, М.В. Шевелева, A.B. Яклашкин // Наркология. - 2012. - Т. 11, № 8. - С. 49-57.

78. Шабанов, П.Д. Сопряженность работы ГАМК и дофаминергических механизмов ядра ложа конечной полоски в обеспечении подкрепляющих эффектов психотропных средств / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев // Вестник Смолен, гос. мед. акад. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 3-И

79. Шаляпина, В.Г. Развитие приспособительной деятельности и гормональной функции гипофиз-адреналовой системы в постнатальном онтогенезе крыс / В.Г. Шаляпина, Р.Г. Лозовская, H.A. Чемыртан // Механизмы развития стресса и адаптации. - Кишинев, 1987. - С. 136-150.

80. Шаляпина, В.Г. Кортиколиберинэргические механизмы неостриатума в нейроэндокринной регуляции стресса / В.Г. Шаляпина, Е.А. Рыбникова,

B.В. Ракицкая // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2000. - Т. 86, № 11. -

C. 1435-1440.

81. Шаляпина, В.Г. Реактивность гипофчзарно-адренокортикальной системы на стресс у крыс активной и пассивной стратегиями поведения / Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2003. -Т. 89, № 5.-С. 585.

82. Шаляпина, В.Г. Основы нейроэндокринологии / В.Г. Шаляпина, П.Д. Шабанов. - СПб. : Элби-СПб, 2005. 472 с.

83. Шишкина, Г.Т. Гены, гормоны и факторы риска формирования мужского фенотипа / Г.Т. Шишкина, Н.Н. Дыгало // Успехи физиол. наук. -1999. Т. 30, №3.-С. 49-61.

84. Эндреци, Е. Перинатальные нарушения и адаптивное поведение / Е. Эндреци, Ч. Ньякаш, Е. Маркель // Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. - Новосибирск, 1990.-С. 106-115.

85. Abrahamsen, G.C. Effect of adrenalectomy on cocaine facilitation of lateral hypothalamic self-stimulation / G.C. Abrahamsen, K.D. Carr // Brain Res. -1997. - Vol. 755, N 1. - P. 156-161.

86. Albeck, D.S. Chronic social stress alters levels of corticotropin-releasing factor and arginine vasopressin mRNA in rat brain / D.S. Albeck, C.R. McKittrick, D.C. Blanchard et al. // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17, N 12. - P. 4895-4903.

87. Aldenhoff J.B. Corticotropin- releasing factor decreasing post-burst hyperpolarization and excites hippocampal neurons / J.B. Aldenhoff, D.L. Real, J. River et al. // Science. - 1983. - Vol. 221, N 4613. - P. 875-877.

88. Alheid, G.F. Theories of basal forebrain organization and the «emotional motor system» / G.F. Alheid, L. Heimer // Prog. Brair. Res. - 1996. - Vol. 107. - P. 461-484.

89. Andreeva, L.I. Exogenous heat shock protein with a molecular weight of 70 kDa changes behavior in white rats / L.I. Andreeva, P.D. Shabanov, B.A. Margulis // Dokl. Biol. Sci. - 2004. - Vol. 394. - P. 34-37.

90. Anisman, H. Do early-life events permanently alter behavior and hormonal responses to stressors? / H. Anisman, M.D. Zacharia, M.J. Meaney, Z. Merali // Int. J. Dev. Neuroscience. - 1998. - Vol. 16, N 3/4. - P. 149-164.

91. Baram, T.Z. Development neurobiology of the stress response: multilevel regulation of corticotropin-releasing hormone function / T.Z. Baram, S. Yi, S. Avishai-Eliner, L. Schultz // Ann. NY Acad. Sci. - 1997. - Vol. 814. - P. 252-265.

92. Barbazanges, A. Maternal glucocorticoid secretion mediates long-term effects of prenatal stress / A. Barbazanges, P.V. Piazza, M. Le Moal, S. Maccari // J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16, N 12. - P. 3943-3949.

93. Baxter, J.D. The molecular basis for hormone action / J.D.Baxter, K.M. MacLeod // Metabolic control and disease / ed. by P.K. Bondy, L.E. Rosenberg. Philadelphia, - 1979. - P. 104-160.

94. Bayer, S.A. Timetables of neurogenesis in the human brain basal on experimentally determined patterns in the rat / S.A. Bayer, J. Altman // Neurotoxicology. - 1993. - Vol. 14, N 1. - P. 83-144.

95. Bjorklund, A. Classical neurotransmitters in the CNS / A. Bjorklund, O. Lindvall // Handbook of chemical neuroanatomy. / ed. by A. Bjorklund and T. Hokfelt. - Amsterdam etc., 1984. Pt. 1, Vol. 2. - P. 55-122.

96. Borges, J.C. Protein folding assisted by chaperones / J.C. Borges,

C.H. Ramos // Protein Peptide Lett. - 2005. - Vol. 12, N 3. - P. 257-261.

97. Bohan, S.P. Hsp90 mutants disrupt glucocorticoid receptor ligand binding and destabilize aporeceptor complexes / S.P. Bohan // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270, N49. - P. 29433-29438.

98. Bowman, R.E. Sexually dimorphic effects of prenatal stress on cognition, hormonal responses, and central neurotransmitters / R.E. Bowman, N.J. MacLusky, Y. Sarmiento et al. // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145, N 8. - P. 3778-3787.

99. Breese, G.R. Stress sensitization of ethanol withdrawal -induced reduction in social interaction: inhibition by CRF-1 and benzodiazepine receptor antagonists and a 5-HT1 A-receptor agonist / G.R. Breese, D.J. Knapp,

D.H. Overstreet // Neuropsychopharmacology. - 2004. - Vol. 29, N 3. - P. 470-482.

100. Bremner, J.D. Elevated CSF corticotropin-releasing factor concentrations in posttraumatic stress disorder / J.D. Bremner, J. Licinio, A. Darnell, et. al. // Am. J. Psychiatry. - 1997. - Vol. 154, N 5. - P. 624-629.

101. Bruijnzeel, A.W. Stress-induced sensitization of CRH-ir but not P-CREB-ir responsivity in the rat central nervous system / A.W. Bruijnzeel, R. Stam, J.C. Compaan, V.M. Wiegant // Brain Res. - 2001. Vol. 908, N 2. - P. 187-196.

102. Bruijnzeel, A.W. The role of corticotrophin-releasing factor-like peptides in cannabis, nicotine, and alcohol dependence / A.W. Bruijnzeel, M.S. Gold // Brain Res. Rev. - 2005. - Vol. 49, N 3. - P. 505-528.

103. Contarino, A. Understanding corticotropin-releasing factor neurobiology: contribution from mutant mice / A. Contarino, S.C. Heirichs, L.H. Gold // Neuropeptides. - 1999. - Vol. 33, N 4. - P. 1-12.

104. Constantino, R.E. Negative life experiences, depression, and immune function in abused and nonabused women / R.E. Constantino, L.K. Sekula, B. Rabin, C. Stone // Biol. Res. Nurs. - 2000. - Vol. 1, N 3. - P. 190-198.

105. Cook, C.J. Stress induces CRF release in the paraventricular nucleus, and both CRF and GABA release in the amygdala / C.J. Cook // Physiol. Behav. - 2004. -Vol. 82, N4.-P. 751-762.

106. Daikoku, S. Immunohistochemical study on the development of CRF-containing neurons in the hypothalamus of the rat / S. Daikoku, Y. Okamura, H. Kawano et al. // Cell Tiss. Res. - 1984. - Vol. 238, N 3. - P. 539-544.

107. De Kloet, E.R. Brain corticosteroid receptor balance and homeostatic control / E.R. De Kloet // Front. Neuroendocrinology. - 1991. - Vol. 12, N 2. - P. 95164.

108. De Kloet, E.R. Stress, genes and the mechanism of programming the brain for later life / E.R. De Kloet, R.M. Sibug, F.M. Helmerhorst, M. Schmidt // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2005. - Vol. 29, N 2. - P. 271-281.

109. De Maio, A. Heat shock proteins: facts, thoughts, and dreams / A. De Maio//Shock. - 1999.- Vol. 11, N 1. - P. 1-12.

110. Duksal, F. Effects of different corticosteroids on the brain weight and hippocampal neuronal loss in rats / F. Duksal, I. Kilic, A.C. Tufan, I. Akdogan // Brain Res. - 2009. - Vol. 1250. - P. 75-80.

111. Edwards, C.R. Dysfunction of placental glucocorticoid barrier: link between fetal environment and adult hypertension? / C.R. Edwards, R. Benediktsson, R.S. Lidsay, J.R. Seekl // Lancet. - 1993. - Vol. 341, N 8841. - P. 355-357.

112. Encio, I.J. The genomic structure of the human glucocorticoid receptor / I.J.Encio, S.D. Detera-Wadleigh // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266, N 11. - P. 7182-7188.

113. Enthoven, L. Differential development of stress system (re)activity at weaning dependent on time of disruption of maternal care / L. Enthoven, E.R. De Kloet, M.S. Oitzl // Brain Res. - 2008. - Vol. 1217. P. 62-69.

114. File, S.E. Factors controlling measures of anxiety and responces to novelty in the mouse / S.E. File // Behav. Brain Res. - 2001. - Vol. 125, N 1/2. - P. 151-157.

115.Fujioka, T. The effects of prenatal stress on the development of hypothalamic paraventricular neurons in fetal rats / T. Fujioka, Y. Sakata, K. Yamaguchi et al. // Neuroscience. - 1999. - Vol. 92, N 3. - P. 1079-1088.

116. Guesry, P. The role of nutrition in brain development / P. Guesry // Prev. Med. - 1998. - Vol. 27, N 2. - P. 189-194.

117. Hand, G.A. Differential release of corticotropin-releasing hormone (CRH) in the amygdala during different typ^s of stressors / G.A. Hand, C.B. Hewitt, L.J. Fulk et al. // Brain Res. - 2002. - Vol. 949, N 1/2. - P. 122-130.

118. Harro, J. Measurement of exploratory behavior in rodents / J. Harro // Methods in Neurosciences. Vol. 14. Paradigms for the Study of Behavior // ed. by P.M. Conn. San Diego. - New York, 1993. - P. 359-377.

119. Henry, C. Prenatal stress increases the hypothalamo-pituitary-adrcnal axis response in young and adult rats / C. Henry, M. Kabbaj, H. Simon et al. // J. Neuroendocrinol. - 1994. - Vol. 6, N 3. - P. 341-345.

120. Holsboer, F. The rationale for corficotropin-releasing hormone receptor (CRH-R) antagonist to treat depression an 1 anxiety / F. Holsboer // J. Psychiatric Res. - 1999. Vol. 33, N 3. - P. 181-214.

121.Huizink, A.C. Prenatal stress and risk for psychopathoiogy: specific effects or induction of general susceptibility / A.C. Huizink, E.J. Mulder, J.K. Buitelaar//Psychol. Bull. - 2004. - Vol. 130, N1,-P. 115-142.

122. Johnson, J. A novel chaperone complex for steroid receptors involving heat shock proteins, immuno-philips and p2^ / J. Johnson, D. Toft // J. Biol. Chem. -1994. - Vol. 269, N 40. - P. 24989-24991.

123. Johnson, J. The involvement of p23, hsp90 and immuniphilins in the assembly of progesterone receptor complexes / J. Johnson, R. Corbusier, B. Stensgard, D.O. Toft // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1996. - Vol. 56, N 1/6 Spec No. - P. 31-37.

124. Kamphuis, P.J. Enhanced glucocorticoid feedback inhibition of hypothalamo-pituitary-adrenal responses to stress in adult rats neonatally treated with dexamethasone / P.J. Kamphuis, J.M. Bakker, M.H. Broekhoven et al. // Neuroendocrinology. - 2002. - Vol. 76, N 3. P. 158-169.

125.Koob, G.F. Corticotropin-releasing factor and behavior / G.F. Koob, F.E. Bloom // Fed. Proc. - 1985. - Vol. 44, N 1, pt. 2. - P. 259-263.

126. Koob, G.F. A role for corticotropin releasing factor and urocortin in behavioral responses to stressors / G.F, Koob, S.C. Heinrichs // Brain Res. - 1999. -Vol. 848, N 1/2. - P. 141-152.

127. Leonard, B.E. Fundamentals of psychopharmacology / B.E. Leonard. -2nd ed. - Chichester-New York : John Wiley & sons, 1998. - 480 p.

128. Lindquist, S. The heat-shock proteins / S.Lindquist, E.A. Craig // Annu Rev. Genet. - 1988. Vol. 22. - P. 631-677.

129. Li, Z. Heat-shock proteins / Z. Li, P. Srivastava // Curr. Protoc. Immunology. Appendix 1: Appendix IT, 2004. - doi: 10.1002/0471142735.ima01ts58.

130. Lowejoy, D.A. Evolution and physiology of the corticotropin-releasing factor (CRF) family of neuropeptides in vertebrates / D.A. Lowejoy, R.S. Balment // Gen. Comp. Endocrinol. - 1999. - Vol. 115,N 1. - P. 1-22.

131. Maccari, S. Adoption reverses the long-term impairment in glucocorticoid feedback induced by prenatal stress / S. Maccari, P.V. Piazza, M. Kabbaj et al. // J. Neurosci. - 1995. - Vol. 15, N 1, pt. 1 - P. 110-116.

132. Mc Ewen, B.S. Hormones as regulators of brain development: life-long effects related to health and disease / B.S. Mc Ewen // Acta Paediatr. Suppl. - 1997. -Vol. 422. - P. 41-44.

133. Merali, Z. Aversive and appetitive events evoke the release of corticotropin- releasing hormone and bombesin -like peptides at the central nucleus of the amygdala / Z. Merali, J. Mcintosh, P Kent et al. // J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18, N 12.-P. 4758-4766.

134. Meaney, M.J. Cellular mechanisms underlying the development and expression of individual differences in the hypothalamic-pituitary-adrenal stress response / M.J. Meaney, V. Viau, S. Bhatnagar et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1991. - Vol. 39, N 2. - P. 265-274.

135. Meaney, M.J. Individual differences in the hythalamic-pituitary-adrenal stress response and the hypothalamic CRF system / M.J. Meaney, S. Bhatnagar, S. Laroque et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1993. - Vol. 697. - P. 70-85.

136. Merlo Pich, E. Corticotropin-rekasing factor release from the mediobasal hypothalamus of the rat as measured by microdialysis / E. Merlo Pich, G.F. Koob, M. Heilig et al. // Neuroscience. - 1993. - Vol. 55, N 3. - P. 695-707.

137. Mesquita, A.R. Glucocorticoids and neuro- and behavioural development / A.R. Mesquita, Y. Wegerich, A.V. Patchev et al. // Semin. Fetal Neonatal. Med. -2009. - Vol. 14, N 3. - P. 130-135.

138. Morimoto, R.I. Cells in stress: transcriptional activation of heat shock genes / R.I. Morimoto // Science. - 1993. - Vol. 259, N 5100. - P. 1409-1410.

139. Nakahara, D. Lack of glucocorticoids attenuates the self-stimulation-induced increase in the in vivo synthesis rate of dopamine but not serotonin in the rat nucleus accumbens / D. Nakahara, M. Nakamura, Y. Oki, Y. Ishida // Eur. J. Neurosci. - 2000. - Vol. 12, N 4. - P. 1495-1500.

140. Nemeroff, C.B. Elevated concentrations of CSF corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity in depressed patients / C.B. Nemeroff, E. Widerlov, G. Bissette et al. // Science. - 1984. - Vol. 226, N 4680. - P. 1342-1344.

141. Nemeroff, C.B. The corticotrophin releasing factor (CRF) hypothesis of depression: new findings and new directions / C.B. Nemeroff // Mol. Psychiatry. -1996.-Vol. 1,N4.-P. 336-342.

142. Nijsen, M.J. The role of the CRH type 1 receptor in autonomic responses to corticotropin-releasing hormone in the rat / M.J. Niisen, J. Croiset, R. Stim et al. // Neuropsychopharmacology. - 2000. - Vol. 22, N 4. - P. 388-399.

143. Ostrovskaya, R.U. The novel substituted acylproline-containing dipeptide, GVS-111, promotes the restoration of learning and memory impaired by bilateral frontal lobectomy in rats / R.U. Ostrovskaya, G.A. Romanova, S.S. Trofimov et al. // Behav. Pharmacol. - 1997. Vol. 8, N 2/3. - P. 261-268.

144. Ostrovskaya, R.U. Memory restoring and neuroprotective effects of the proline-containing dipeptide, GVS-111, in a photochemical stroke model / R.U. Ostrovskaya, G.A. Romanova, I.V. Barskov et al. // Behav. Pharmacol. - 1999. -Vol. 10, N5. - P. 549-533.

145. Owens, M. Physiology and pharmacology of corticotropin-releasing factor / M. Owens, C.B. Nemeroff// Pharmacol. Rev. - 1991. - Vol. 43, N 4. - P. 425473.

146. Pelsman, A. GVS-111 prevents oxidative damage and apoptosis in normal and Down's syndrome human cortical neurons / A. Pelsman, C. Hoyo-Vadillo, T.A. Gudasheva et al. // Int. J. Devi. Neurosci. - 2003. - Vol. 21, N 3. - P. 117-124.

147. Piazza, P.V. Glucocorticoids have statedependent stimulant effects on the mesencephalic dopaminergic transmission / P.V. Piazza, F. Rouge -Pont, V. Deroche et al. // Proc. Natl. Acad. USA. - 1996. - Vol. 93, N 16. P. 8716-8720.

148. Picard, D. Reduced levels of hsp90 compromise steroid receptor action in vivo / D. Picard, B. Khursheed, M.J. Garabedian et al. // Nature. - 1990. - Vol. 348, N 6297. - P. 166-168.

149. Plotsky, P.M. Early, postnatal experience alters hypothalamic corticotropin- releasing factor (CRF) mRNA, median eminance CRF content and stress-induced release in adult rats / P.M. Plotsky, M.J. Meaney // Mol. Brain Res. -1993. - Vol. 18, N 3. - P. 195-200.

150. Porsolt, R.D. Behavioral despair in mice: A primary screening test for antidepressants / R.D. Porsolt, A. Bertin // Arch. Int. Pharmacodyn. - 1977. - Vol. 229,N2. -P. 327-336.

151. Porsolt, R.D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatment / R.D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre / Nature. - 1977. - Vol. 266, N 5604. - P. 730-732.

152. Porsolt, R.D. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments / R.D. Porsolt, G. Anton, N. Blavet // Eur. J. Pharmacol. -1978. - Vol. 47, N 4. - P. 379-391.

153. Pratt, W.B. The role of heat shock proteins in regulating the function, folding and trafficking of the glucocorticoid receptor / W.B. Pratt // J. Biol. Chem. -1993. - Vol. 268, N 29. - P. 21455-21458.

154. Radulovic, M. Corticotropin -releasing factor (CRF) rapidly suppresses apoptosis by acting upstream of the activation of caspases / M. Radulovic, C. Hippel, J. Spiess // J. Neurochemistry. - 2003. - Vol. 84, N 5. - P. 1074-1085.

155.Raevsky, V.V. Sensory information - the major factor of ontogeny / V.V. Raevsky, L.I. Alexandrov, A.D. Vorobyeva et al. // Neurosci. Behav. Physiol. -1997. - Vol. 27, N 4. - P. 455-461.

156. Reul, J.M. Two receptor systems for corticosterone in rat brain: microdistribution and differential occupation / J.M. Reul, E.R. De Kloet // Endocrinology. - 1985. Vol. 117, N6. - P. 2505-2511.

157. Rodgers, R.J. The elevated plus-maze: pharmacology, methodology and ethology // R.J. Rodgers, J.C. Cole // Ethology and Pharmacology / Eds. by S.J. Cooper, C.A. Hendrie. - Chichester, 1994. - P. 9-44.

158. Rosenfeld, P. Multifactorial regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis during development / P. Rosenfeld, D. Suchecki, S. Levine // Neurosci. Behav. Rev. - 1992. - Vol. 16, N 4. - P. 553-568.

159. Roskoden, T. Reduced number of CRF-containing neurons in the central amygdala correlated with enhanced locomotor activity following early postnatal

corticosterone treatment in the Wistar rat / T. Roskoden, J. Hanke, D. Yilmazer-Hanke, H. Schwegler // Behav. Brain Res. - 2005. - Vol. 165, N 2. - P. 221-228.

160. Roskoden, T. Transient early postnatal corticosterone treatment of rats leads to accelerated aquisition of a spatial radial maze task and morphological changes in the septohippocampal region / T. Roskoden, R. Linke, H. Schwegler // Behav. Brain Res. - 2005. - Vol. 157, N 1. - P. 45-53.

161. Rybnikova, E.A. Localization of corticoliberin receptors in the rat brain / E.A. Rybnikova, M. Palto-Hakko, V.V. R. kitstaya, V.G. Shalyapina // Neurosci. Behav. Physiol. - 2003. Vol. 33, N 1. - P. 81-84.

162. Santoro, M.G. Heat shock factors and the control of the stress response / M.G. Santoro // Biochem. Pharmacol. - 2000. - Vol. 59, N 1. - P. 55-63.

163. Sapronov, N.S. Imbalance of hypophyseal hormones and the influence of amphetamine on self-stimulation and place preference test in rats / N.S. Sapronov, A.A. Lebedev, I.D. Djulakidze, P.D. Shabanov // CEPNESP Bull. (Brazil). - 1993. -Vol. 1, N 2. - P. 14-18.

164. Sarnyai, Z. The role of corticotropinreleasing factor in drug addiction / Z. Sarnyai, Y. Shaham, S.C. Heinrichs // Pharmacol. Rev. - 2001. - Vol. 53, N 2. - P. 209-243.

165. Schlesinger, M.J. Heat shock proteins / M.J. Schlesinger // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265, N21. - P. 12111-12114.

166. Selye, H. The general adaptation syndrome and the diseases of adaptation / H. Selye // Practitioner. - 1949. - Vol. 163, N 977. - P. 393-405.

167. Selye, H. Stress and the general adaptation syndrome / H. Selye // Brit. Med. J. - 1950. - Vol. 17, N 4667. - P. 1383-1392.

168. Shabanov, P.D. Hormones of the pituitary-adrenal system in the mechanisms of unconditioned and conditioned reflex reinforcement / P.D. Shabanov, A.A. Lebedev, A.D. Nozdrachev // Dokl. Biol. Sci. - 2005. - Vol. 404. - P. 329-332.

169. Shabanov, P.D. Extrahypothalamic corticoliberin receptors regulate the reinforcing effects of self-stimulation / P.D. Shabanov, A.A. Lebedev, A.D. Nozdrachev // Dokl. Biol. Sci. - 2006. - Vol. 406. - P. 14-17.

170. Shabanov, P.D. Expression of mRNA for corticoliberin and vasopressin in hypothalamus and amygdala on the background of administration of psychoactive drugs in rats / P.D. Shabanov, Lebedev A.A. // Eksp. Klin. Farmakol. - 2008 - Vol. 71, N4. - P. 3-6.

171. Shabanov, P.D. The extended amygdala CRF receptors regulate the reinforcing effect of self-stimulation / P.D. Shabanov // Int. J. Addiction Res. - 2008. -Vol. 1, N 1. - P. 200-204.

172. Smagin, G.N. The role of CRH in behavioral responses to stress / G.N. Smagin, S.C. Heinrichs, A.J. Dunn // Peptides. - 2001. - Vol. 22, N 5. - P. 713-724.

173. Smith, M.A. Stress increases brain- derived neurotropic factor messenger ribonucleic acid in the hypothalamus and pituitary / M.A. Smith, S. Makino, S.Y. Kim, R. Kvetnansky // Endocrinology. - 1995. - Vol. 136, N 9. - P. 3743-3750.

174. Swanson, L.W. Organization of ovine corticotropin-releasing factor immunoreactive cells and fibers in the rat brain: an immunohistochemical study / L.W. Swanson, P.E. Sawchenko, J. Rivier, W.W. Vale // Neuroendocrinology. -1983. - Vol. 36. N3,-P. 165-186.

175. Tuchscherer, M. Effects of prenatal stress on cellular and humoral immune responses in neonatal pigs / M. Tuchscherer, E. Kanitz, W. Otten, A. Tuchscherer // Vet. Immunol. Immunopathol. - 2002. - Vol. 86, N 3/4. - P. 195203.

176. Turnbull, A.V. Corticotropin-releasing factor (CRF) and endocrine responses to stress: CRF receptors, binding protein, and related peptides / A.V. Turnbull, C. Rivier // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1997. - Vol. 215, N 1. - P. 1-10.

177. Uno, H. Brain damage induced by prenatal exposure to dexamethasone in fetal rhesus macaques. I. Hippocampus / H. Uno, L. I ohmiller, C. Thieme et al. // Dev. Brain Res. - 1990. - Vol. 53, N 2. - P. 157-167.

178. Vale, W. Characterization of 41-amino acid residue ovine hypothalamic peptide that stimulates the secretion of corticotropin and p-endorphin / W. Vale, J. Spears, C. River, J. River // Science. - 1981. - Vol. 213, N 4514. - P. 1394-1397.

179. Van Gaalen, M.M. Reduced attention in mice overproducing corticotropin-releasing hormone / M.M. Van Gaalen, M. Stenzel-Poore, F. Holsboer, T. Steckler // Behav. Brain Res. - 2003. - Vol. 142, N 1/2. - P. 69-79.

180. Vazguez, D.M. Development of pituitary pro-opiomelanocortin gene and peotide expression: characterization and effect of repeated intermittent maternal isolation / D.M. Vazguez, H. Akil // Neuroendocrinology. - 1992. - Vol. 56, N 3. - P. 320-330.

181.Viau, V. Changes in plasma adrenocorticotropin, corticosterone, corticosteroid-binding globulin, and hippocampal glucocorticoid receptor occupancy/translocation in rat pups in response to stress / V. Viau, S. Sharma, M.J. Meaney // J. Neuroendocrinol. - 1996. - Vol. 8, N 1. - P. 1-8.

182. Walker, C.D. Ontogeny of the stress response in the rat: Role of the pituitary and the hypothalamus / C.D. Walker, M. Perrin, W. Vale, C. Rivier // J. Neuroendocrinol. - 1986. - Vol. 118, N4.-P. 1445-1451.

183. Walker, C.D. The pituitary-adrenocortical system of neonatal rats is responsive to stress throughout development in a time-dependent and stressor-specific fashion / C.D. Walker, K.A. Scribner, C.S. Cascio, M.F. Dallman // Endocrinology. - 1991. - Vol. 128, N 3. - P. 1385-1395.

184. Walter, S. Molecular chaperones - cellular machines for protein folding / S. Walter, J. Buchner // Angewandte Chemie. (Int. ed ;n English). - 2002. - Vol. 41, N 7. - P. 1098-1113.

185. Wang, H.L. Corticotrophin-releasing factor produces a long-lasting enhancement of synaptic efficacy in the hippocampus / H.L. Wang, M.J. Wayne, C.Y. Chai, E.H. Lee // Eur. J. Neurosci. - 1998. - Vol. 10, N 11. - P. 3428-3437.

186. Waraczynski, M.A. The central extended amygdala network as a proposed circuit underlying reward valuation / M.A. Waraczynski / Neurosci. Biobehav. Rev. - 2006. - Vol. 30, N 4. - P. 472-496.

187. Weaver, I.C. Epigenetic effects of glucocorticoids / I.C. Weaver // Semin. Fetal Neonatal Med. - 2009. - Vol. 14, N 3. - P. 143-150.

188. Weinstock, M. Alteretions induced by gestational stress in brain mo(j)hology and behavior of the offspring / M. Weinstock // Progr. Neurobiol. - 2001. Vol. 65, N 5. - P. 427-451.

189. Wolkowitz, O.M. Chronic corticosteron administration in rats: behavioral and biochemical evidence of increased central dopaminergic activity / O.M. Wolkowitz, M. Sutton, M. Koulu et al. // Eur. J. Parmacol. - 1986. - Vol. 122, N 3. -P. 329-338.

190. Wu, C. Heat shock transcription factors: structure and regulation / C. Wu // Anriu Rev. Cell Dev. Biol. - 1995. - Vol. 11. - P. 441-469.

191. Yura, T. Regulation of the heat-shock response in bacteria / T. Yura, H. Nagai, H. Mori //AnnuRev. Microbiol. - 1993. - Vol. 47. - P. 321-350.

192. Zorrilla, E.P. Performance-enhancing effects of CRF-BP ligand inhibitors / E.P. Zorrilla, G. Schulteis, N. Ling et al. // Neuroreport. - 2001. - Vol. 12, N 6. - P. 1231-1234.

193. Zorrilla, E.P. Nibbling at CRF receptor control of feeding and gastrocolonic motility / E.P. Zorrilla, Y. Tache, G.F. Koob // Trends Pharmacol. Sci. - 2003. - Vol. 24, N 8. - P. 421-427.