Влияние генотипических и возрастных факторов на выживание трансплантата тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат медицинских наук Серов, Юрий Арнольдович

• Серов, Юрий Арнольдович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Серов, Юрий Арнольдович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA).

1.2. Строение системы генов HLA.

1.3 Строение и функциональные особенности КИР генов.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных.

2.2. Методы исследования.

Резульаты собственных исследовний

Глава 3. Зависимость выживания трансплантата от степени совместимости по HLA антигенам.

Глава 4. Зависимость выживания трансплантата от совместимости по

KIR генам.

Глава 5. Возрастные особенности в трансплантации органов и тканей 5.1.Зависимость выживания и функционирования трансплантата от возраста донора.

5.2.3ависимость выживания и функционирования трансплантата от возраста реципиента

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние генотипических и возрастных факторов на выживание трансплантата»

Актуальность проблемы

Успешная пересадка органов невозможна без тщательного подбора доноров по ряду параметров. Подмечено, что наиболее важным является подбор по генам гистосовместимости человека (HLA). На протяжении многих лет спорным являлся вопрос о важности класса I и II при подборе донора для трансплантации. Однако до настоящего времени не ясно - какой из генов А, В, Cw, Е, F, G ГКГ (главного комплекса гистосовместимости) -класса I, DR, DQ, DP, DM и DO класса II - и (или) еще целый ряд генов типа VICA, ТАР1 и ТАР2 важен при подборе донора для наилучшего выживания трансплантата

Наступление новой эры - начало ДНК-типирования, поставило перед иммунологами и трансплантологами новые проблемы. Количество найденных аллелей не поддается человеческому осознанию. Настоящая база IMGT/ HLA - октября 2002 года содержит больше 3800 последовательностей ДНК, которые покрывают 1588 генов ГКГ и относящихся к ним аллелей. Только аллелей локуса DRB1 более 360. Не так давно была найдена еще одна группа генов, имеющих прямое отношение к гистосовместимости. Это так называемые КИР (KIR -иммуноглобулиноподобный рецептор киллерных клеток). К настоящему времени найдено 15 его разновидностей. Генотип характеризуется как иммуноглобулиновый рецептор для HLA класс I антигена закодированный на хромосоме 19ql4,4 (KIR и ILT genes). На последнем интернациональном воркшопе (Сиэтл, 2002 г.) отмечалась важность исследования в этом направлении. Однако у этого гена не такой большой полиморфизм. По последним данным около 40 процентов людей имеют одинаковые гены. И всего имеется около 48 вариантов - но это наблюдение требует дальнейшего исследования. Наследование КИР - гена не связано с наследованием генов главного комплекса гистосовместимости. Было подмечено отторжение и острый синдром РТПХ (реакция - трансплантат против хозяина) при пересадке органов от сиблингов совершенно идентичных по генам главного комплекса гистосовместимости. Неоднократно обсуждался вопрос о степени разрешения тканевого типирования. При этом важно определить влияние возрастных аспектов, как донора, так и реципиента на выживание и дальнейшее функционирование трансплантированного органа или ткани.

Цель и задачи исследования

1. Разработать необходимую систему подбора донора для трансплантации с целью достижения максимальной продолжительности функционирования трансплантата.

2. Адаптировать методику типирования КИР и HLA генов, используя Realtime PCR (Lightcycler.Roch) и возможности применения его в клинических исследованиях;

3. Исследовать возрастные характеристики доноров и реципиентов при трансплантации органов и тканей;

4. Изучить влияние КИР гена на состояние и функционирование трансплантированных органов и тканей;

5. Разработать рекомендации для подбора пар донор-реципиент при пересадке органов и тканей.

Впервые в комплексном исследовании определена роль КИР гена в выживании и функционировании трансплантированных органов и тканей с учетом возрастных, половых характеристик, вида трансплантата.

Впервые проведено исследование и комплексная оценка выживаемости трансплантата при типировании КИР (KIR - иммуноглобулиноподобногго рецептора киллерных клеток) гена и ДНК - типирования с высоким разрешением генов ГКГ (главного комплекса гистосовместимости).

Практическая значимость работы

Выявленные в работе данные о необходимости учитывать совместимость по КИР генам позволяют более рационально организовать исследование фенотипа доноров и реципиентов, подбирать пары донор-реципиент с учетом идентичности по КИР генам, что значительно снижает трудоемкость исследований, сокращает время определения антигенов значимых в выживании и функционировании трансплантата.

Модифицированный метод определения КИР генов используется в работе лаборатории иммунологии и тканевого типирования Медицинского Университета штата Индиана города Индианаполис, США.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Серов, Юрий Арнольдович

выводы

1. Усовершенствованы имеющиеся методы определения HLA-фенотипа и КИР генов, разработана программа, позволяющая осуществлять подбор максимально совместимых пар донор-реципиент для трансплантации органов и тканей.

2. На выживание тканевого и органного трансплантата при прочих равных условиях иммунологического подбора пар донор-реципиент существенное влияние оказывает возраст донора: функционирование трансплантатов полученных от доноров в возрасте 65 лет и старше было значительно короче, а 5-тилетний срок выживания отмечен у значительного меньшего числа реципиентов в сравнении с группой больных, получивших органы и ткани от доноров более молодого возраста.

3. При сравнении выживаемости трансплантата у гематологических и нефрологических пациентов подбираемых по HLA класса I - А, В, Cw с высоким разрешением с группой пациентов типированных с низким разрешением статистически достоверных различий не было выявлено.

4. При анализе выживаемости трансплантата у гематологических и нефрологических пациентов подбираемых по HLA класса II с высоким разрешением в сравнении с группой пациентов типированных с низким разрешением отмечена статистически достоверная зависимость длительности выживания трансплантата от степени гистосовместимости.

5. Не установлена статистически достоверно значимая ассоциация между выживаемостью трансплантата печени, лёгкого, сердца и степени тканевой совместимости по антигенам класса I и II.

6. Установлено, что в случае неродственной трансплантации костного мозга риск РТПХ намного выше, когда KIR генотип донора и реципиента был различен и максимален, когда генотип KIR реципиента включён в донорский KIR генотип.

7. Длительность выживания и функциональная активность трансплантированных органов и тканей в значительной степени определяется возрастом реципиента: при всех видах трансплантаций у реципиентов моложе 54 лет отмечен более продолжительный срок жизнеспособности пересаженных органов и тканей. Группа пациентов старше 60 лет с 5-тилетним сроком выживания трансплантата значимо меньше в сравнении с более молодыми реципиентами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предупреждения развития РТПХ необходимо использовать родственные пары донор-реципиент с ситуацией, когда генотип KIR реципиента включён в донорский KIR генотип

2. Возраст донора необходимо учитывать при подборе пар донор реципиент и оценке состояния трансплантированного органа, т.к. имеющиеся возрастные особенности тканей и органов (несостоятельность у реципиентов раннего возраста и склеротические изменения в пожилом возрасте) могут при всех прочих равных условиях оказывать влияние на выживаемость и функционирование трансплантата.

3. Для обеспечения большей продолжительности функционирования трансплантата не целесообразно пересаживать органы и ткани от доноров, возраст которых превышает 60 лет.

4. K1R2DS3 может представлять потенциально высокий маркер риска для острого РТПХ. Его присутствие у донора может подвергать реципиента высокому риску развития острого РТПХ, когда ассоциирован с несовместимостью по HLA классу I.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Серов, Юрий Арнольдович, 2003 год

1. Абдулкадыров К.М., Шабалин В.Н. Трансплантация костного мозга// JI.Медицина, 1976,200с.

2. Акопян А.В., Алексеев Л.П., Хаитов Р.М Иммунологические и иммуногенетические аспекты периодической болезни // Иммунология 1998 -Nl.-C.4-6.

3. Белорусов О.С., Горяйнов В.А.Трагсплантация почки от живых родственных доноров. //Вестник Российской Академии наук. 1997, №9, с.29-33

4. Демидова И.А., Сурин В.Л.,Менделееева Л.П., Савченко В.Г.Амплификация гипервариабельных геномных регионов для установления типа гемопоэза у пациентов с гемабластозом после трансплантации аллогенного костного мозга.// Генетика, 1997, №4, с.6-9

5. Зотиков Е.А., Порешина Л.П., Кутьина P.M., и др. Иммунологическая и гематологическая реконструкция реципиентов при трансплантации костного мозга от близкородственных доноров.// Клиническая и лабораторная диагностика, 1997,№1,с.3-10.

6. Коненков В. И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. // Новосибирск 1999 г.

7. Левашов Ю.Н., П.К.Яблонский, Т.А.Степаненко и др. Отбор реципиентов для трансплантации легких.// Пульмонология, 1988, №1, с. 56-64.

8. Любимова Л.С. Менделеева Л.П., Файнштейн Ф.Э. Факторы, ассоциирующиеся с приживлением миелотрансплантата// Гематология итрансфузиология, 1984,№8. с. 17-20.

9. Серова Л.Д. Антигены гистосовместимости в возникновении и развития различных патологических состояний, докт.дисс.1981. 365с.

10. Ю.Федорова Т.А.Яблонский П.К., Буляница А.Л., и др. Возможности продолжительности жизни больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом с целью уточнения показаний к трансплантации легких // Пульмонология, 2001. №3,25-30.

11. Хаитов P.M., Л.П Алексеев. Генетика иммунного ответа. // International Journal on Immunorehabilitation. 1998 - N 10 - p 30 - 37.

12. Хаитов P.M., Л.П. Алексеев Система генов HLA и регуляция иммунного ответа. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000 г. - № 8 - С.7 -16.

13. Шабалин В.Н., Серова Л.Д. // Клиническая иммуногематология. Ленинград «Медицина» - 1988 - 253-259

14. Шевченко Ю.Л., Данильченко В.В., Жибурт Е.Б. и др. Реакция трансплантат против хозяина при проведении трансфузионной терапии в военных госпиталях.// Военно-медицинский журнал, 1997, №2, с.2-5

15. Ярилин А.А. Основы иммунологии. // Москва "Медицина" 1999 - стр.52-53, 223-225.

16. Algarra I, Cabrera Т, Garrido F.The HLA crossroad in tumor immunology. //Hum. Immunol2000. 61:65-73

17. Arnaiz-Villena A, Martinez-Laso J, Alvarez M, Castro MJ, Varela P, Gomez-Casado E, Suarez B, Recio MJ, Vargas- Alarcon G, Morales P. 1997. Primate Mhc-E and -G alleles. // Immunogenetics. 2001.- 46:251-66

18. D'Andrea A, Chang C, Franz-Bacon K, McClanahan T, Phillips J.H., Lanier L.L.Molecular cloning of NKB1. A natural killer cell receptor for HLA-B allotypes. HJ. Immunol. 1995. -155:2306-10

19. Bauer, S.; Groh, V.; Wu, J.; Steinle, A.; Phillips, J. H.; Lanier, L. L.; Spies, T Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA. // Science -1999 No 285 - p727-729.

20. Barten R, Torkar M, Haude A, Trowsdale J, Wilson MJ. Divergent and convergent evolution of NK-cell receptors. // Trends Immunol. 2001.- 22:52-57

21. Biassoni R, Pessino A, Malaspina A, Cantoni C, Bottino C, Sivori S, Moretta L, Moretta ARole of amino acid position 70 in the binding affinity of p50.1 and p58.1 receptors for HLA-Cw4 molecules. //Eur. J. Immunol. . 1997. 27:3095-99

22. Bidwell, J.L. Advances in DNA based HLA typing methods.// Immunol. Today\99A.-15: 303-307.

23. Biron CA, Nguyen KB, Pien GC, Cousens LP, Salazar-Mather TP. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines // Annu. Rev. Immunol. 1999.-17:189-220

24. Bodmer J.G., Nomenclature for factors of the HLA system, 1996./ Marsh S.G., Albert E.D. et al. // Tissue antigens 1997 - №49 - p.297-321

25. Bodmer W.F. Models and mechanisms for HLA and disease association. //J.Exp.Med. 1980 - №152 - p353-357.

26. Borges L, Hsu ML, Fanger N, Kubin M, Cosman D. Afamily of human lymphoid and myeloid Ig-like receptors, some of which bind to MHC class I molecules // J. Immunol. 1997. -159:5192-96

27. Boyington JC, Motyka SA, Schuck P, Brooks AG, Sun PD. Crystal structure of an NK cell immunoglobulin-like receptor in complex with its class I MHC ligmdJ/Nature 2000. 405:537-43

28. Braud VM, Allan DS, O'Callaghan CA,Soderstrom K, D'Andrea A, Ogg GS,Lazetic S, Young NT, Bell JI, PhillipsJH, Lanier LL, McMichael AJ. HLA-E binds to natural killer cell receptors CD94/NKG2A, В and C. //Nature 1998.391:795-99

29. Brodsky FM, Lem L, Solache A, Bennett EM. Human pathogen subversion of antigen presentation Л Immunol. Rev. 1999,- 168:199-215

30. Bugawan, T.L. and Erlich, H.ARapid typing of HLA-DQB1 DNA polymorphism using nonradioactive oligonucleotide probes and amplified DNA. Illmmunogenetics. 1991.-33: 163-170

31. Cantoni C, Falco M, Pessino A, Moretta A, Moretta L, Biassoni R. P49, a putative HLA-G1 specific inhibitory NK receptor belonging to the immunoglobulin superfamily. //J. Reprod. Immunol. 1999. 43:157-65

32. Cella M, Longo A, Ferrara G.B., Strominger J.L., Colonna M. NK3-specific natural killer cells are selectively inhibited by Bw4-positive HLA alleles with isoleucine 80.// J. Exp. Med. 1994.-180:1235-42

33. Cerna, M., Fernandez-Vina, M., Ivaskova, E., Stastny, P. Comparison of HLA Class II alleles in Gypsy and Czech populations by DNA typing with oligonucleotide probes.// Tissue Antigens 1992.- 39(3): 111-116.

34. Chwae YJ, Cho SE, Kim SJ, Kim J. Diversity of the repertoire of p58 killer cell inhibitory receptors in a single individual. //Immunol. Lett. 1999.68:267-74

35. Cohen GB, Gandhi RT, Davis DM, Mandelboim 0, Chen BK, Strominger JL, Baltimore D. The selective downregulation of class I major histocompatibility complex proteins by HIV-1 protects HIV-infected cells from NK cells. // Immunity 1999.-10:661-71

36. Colonna M, Samaridis JCloning of immunoglobulin-superfamily members associated with HLA-C and HLA-B recognition by human natural killer ells.// Science . 1995. -268:405-8

37. Colonna M. Specificity and function of immunoglobulin superfamily NK cell inhibitory and stimulatory receptors. // Immunol. Rev. 1997.-155:127-33

38. Cosman D, Fanger N, Borges L. Human cytomegalovirus, MHC class I and inhibitory signaling receptors: more questions than answers. // Immunol. Rev. 1999.- 168: 17785

39. Cosman D, Sutherland CL, ChinW, Armitage R, FanslowW, KubinM, Chalupny NJ. ULBPs, novel MHC class I-related molecules, bind toCMV glycoprotein UL16 and stimulate NK cytotoxicity through the NKG2D receptor. 11 Immunity. 2001 14:12333

40. Cotton R. Detection of single base changes in nucleic acids // Biochem. J. -989.Vol.263. Pl-10.

41. Crum KA, Logue SE, Curran MD, Middleton D. Development of a PCRSSOP approach capable of defining the natural killer cell inhibitory receptor (KIR) gene sequence repertoires. // Tissue Antigens 2000.- 56:313-26

42. Cucca N.J., Wapelhorst В., MorrisonV.F. et al.Seven regions of the genome show vidence of linkage to type I diabetes in a consensus analysis to 767 multeplex families.//Am.J.Hum.Jenet.-2001.-vol.69.-P.820-830.

43. Dausset J. Iso leuco anticorps // Acta Haemat. 1958 - №20 - pl56.

44. Dausset J. Biological importance of the MHC complex. // Developments in Immunology, Clinical Immunology and Allergology (Elsevier) 1981 - №14 p. 113120.

45. Dupont B. Immunology of hematopoetic stem cell transplantation: a brief review of its history. // Immunological Reviews 1997 - №157 - p5-12.

46. Erlich, H., Bugawan, Т., Begovich, A.B., Scharf, S., Griffith, R., Saiki, R., Higuchi, R. and Walsch, P.S. HLA-DR, DQ and DP Typing Using PCR Amplification and Immobilized Probes.// European Journal of Immunogenetics

47. Fan QR, Long EO, Wiley DCCrystal structure of the human natural killer cell inhibitory receptor KIR2DL1- HLA-Cw4 complex. //Nat. Immunol. . 2001.2:452-60

48. Farrell HE, Degli-Esposti MA, Davis-Poynter NJ. Cytomegalovirus evasion f natural killer cell responses.// Immunol. Rev. 1999. -168:187-97

49. Fernandez-Vina, M., Shumway, W., Stastny, PDNA typing for Class II HLA antigens with allele-specific or group-specific amplification. II. Typing for alleles of heDrw52-associated group.// Human Immunology. 1990. 28(1): 51-64.

50. Fling, S. P.; Arp, В.; Pious, D. HLA-DMA and -DMB genes are both required for HC class II/peplide complex formation in antigen-presenting cells. //Nature 1994, 68: p.54-558.

51. Le Gall S, Erdtmann L, Benichou S, Berlioz-Torrent C, Liu L, Benarous JM, Schwartz 0. Nef interacts with the mu subunit of clathrin adaptor complexes and reveals a cryptic sorting signal in МНС I molecules.// Immunity 1998. 8:483-95

52. Gao, X.J., Fernandez-Vina, M., Shumway, W., Stastny, P. DNA typing for Class II LA antigens with allele-specific or group-specific amplification. I. Typing for subsets of HLA-DR4.// Human Immunology 1990. 27(1): 40-50.

53. Gao, XJ., Moraes, JR., Miller, S., Stastny, P. DNA typing for class II HLA antigens with allele-specific or group-specific amplification. V. Typing for subsets of HLA-R1 and DR'Br'.// Human Immunology. 1991,- 30(2): 147-154.

54. Gao, X.J., Sun, Y.P., An, J.B., Fernandez-Vina, M., Qou, J.N., Lin, L., Statsny, P. NA typing for HLA-DR, and -DP alleles in a Chinese population using the polymerase chain reaction (PCR) and oligonucleotide probes. // Tissue ntigens\99\.-38(1): 24-30.

55. Gardiner CM, Guethlein LA, Shilling HG, Pando M, Carr WH, Rajalingam R, Vilches C, Parham P. Different NK cell surface phenotypes defined by the X9 antibody are due to KIR3DL1 gene polymorphism. // J. Immunol. 2001.- 166:29923001

56. G'omez-Lozano N, Gardiner CM, Parham P, Vilches C. Killer-cell immunoglobulin-like receptor gene haplotypes contain between zero and two KIR2DL5 loci.// Eur. J. Immunogenet. 2001.- 28: 284 (Abstr.)

57. Groh, V.; Steinle, A.; Bauer, S.; Spies, T. Recognition of stress-induced MHC molecules у intestinal epithelial gamma-delta T cells. // Science 1998 - No 279: pl737-1740

58. Gumperz J.E., Litwin V, Phillips J.H., Lanier L.L., Parham P. The Bw4 public epitope of HLA-B molecules confers reactivity with natural killer cell clones hat express NKB1, a putative HLA receptor.// J. Exp. Med. 1995. -181:1133-4

59. Hansen J. Development of registries of HLA-typed volunteer marrow donors. / Tissue Antigens 1996 - №47 - p460-463.

60. James Robinson J.Matthew. Waller, Peter Parham, Julia G. Bodmer and Steven G. E. Marsh.IMGT/HLA Database-a sequence database for the human major histocompatibility complex./. // Nucleic Acids Research 2001 - Vol. 29 - No. 1 -p210-213

61. Janeway C.A. Functoins of the MHC: Presentation of Antigens to T cells // Plenary Report at ASHI 23-rd Annual Meeting Atlanta, 1997.- p.27-42.

62. Karre K. How to recognize a foreign submarine. // Immunol. Rev. 1997,- 55:5-9

63. Karre K, Ljunggren HG, Piontek G, Kiessling R. Selective rejection of Н-2-deficient lymphoma variants suggests alternative immune defense strategy.// Nature 1986.319:675-78

64. Khakoo SI, Rajalingam R, Shum BP, Weidenbach K, Flodin L, Muir DG, anavez Cooper SL, Valiante NM, Lanier LL, Parham P. Rapid evolution of NK cell receptor systems demonstrated by comparison of chimpanzees and humans.// Immunity . 2000.- 12:687-98

65. Kim J, Chwae Y.J., Kim M.Y., Choi IH, Park JH, Kim SJ. Molecular basis of HLA-C recognition by p58 natural killer cell inhibitory receptors. // J. Immunol. 1997.159:3875-82

66. Kubin MZ, Parshley DL, DinW, Waugh JY, Davis-Smith T, Smith С A, Macduff BM, Armitage RJ, ChinW, Cassiano L,Borges L, Petersen M, Trinchieri G, Goodwin RG.

67. Molecular cloning and biological characterization of NK cell activation-inducing ligand, a counter structure for CD48.11 Eur. J. Immunol 1999 29:3466-77

68. Kurago Z.B., Lutz C.T., Smith K.D., Colonna M. NK cell natural cytotoxicity and IFN-gamma production are not always coordinately regulated: engagement of DX9 KIRcNK cells by HLAB7 variants and target cells. // J. Immunol. 1998. -160:157380

69. Kwon D, Chwae YJ, Choi IH, Park JH, Kim SJ, Kim J. Diversity of the p70 killer cell inhibitory receptor (KIR3DL) family members in a single individual.IIMol. Cells. 2000.-10:54-60

70. Lee N, Llano M, Carretero M, Ishitani A, Navarro F, Lopez-Botet M, GeraghtyDE. HLA-E is a major ligand for the natural killer inhibitory receptor CD94/NKG2A. // Proc. Natl. cad. Sci. 1998.

71. Long E.O. HLA recognition by NK cells. // Plenary report at ASHI 23rd Annual Meeting 1997 - October 14-19, Atlanta, Georgia - p43-44.

72. Lanier L.L., Gumperz J.E., Parham P, Melero I, Lopez-Botet M, Phillips J. The NKB1 and HP-3E4 NK cells receptors are structurally distinct glycoproteins and independently recognize polymorphic HLA-B and HLA-C molecules. // J. Immunol. 1995. 154:3320-27

73. Lanier LL, Corliss ВС, Wu J, Leong C, Phillips JH. Immunoreceptor DAP 12 bearing a tyrosine-based activation motif is involved in activating NK cells. // Nature 1998. -391:703-7

74. Lanier LL Turning on natural killer cells. // J. Exp. Med. .2000.-191:1259-62

75. Lanier LL. On guard-activating NK cell receptors. // Nat. Immunol. 2001- 2:23-27

76. Lee N, Goodlett DR, Ishitani A, Marquardt H, Geraghty DE. HLA-E surface expression depends on binding of TAP-dependent peptides derived from certain HLA class I signal sequences. II J.Immunol. 1998.-160:4951-60

77. Liberatore C, Capanni M, Albi N, Volpi I, Urbani E, Ruggeri L, Mencarelli Grignani F, Velardi A. Natural killer cell-mediated lysis of autologous cells modified by gene therapy.// J. Exp Med. 1999. 189:1855-62

78. Liljedahl, М.; Kuwana, Т.; Fung-Leung, W.-P.; Jackson, M. R.; Peterson, P. .; Karlsson, L. HLA-DO is a lysosomal resident which requires association with HLA-DM for efficient intracellular transport. // EMBO J. 1996 15: p4817-4824.

79. Litwin V, Gumperz J, Parham P, Phillips J.H., Lanier L.L. NKB1: a natural killer cell receptor involved in the recognition of polymorphic HLA-B molecules. // J. Exp. Med. 1994 -180:537-43

80. Long EO, Burshtyn DN, Clark WP, Peruzzi M, Rajagopalan S, Rojo S, Wagtmann N, Winter CC. Killer cell inhibitory receptors: diversity, specificity, and function.// Immunol Rev. 1997. 155:135-44

81. Luque I, Solana R, Galiani M.D., Gonz 'alez R, Garcia F, L'opez de Castro J.A., Threonine 80 on HLA-B27 confers protection against lysis by a group of natural killer clones. //Eur. J. Immunol. 1996. 26:1974-77

82. Mandelboim 0, Wilson S.B., Vales-Gomez M, Reyburn H.T., Strominger J.L. Self and viral peptides can initiate lysis by autologous natural killer cells.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. 94:4604-9

83. Marsh. S.G.E Nomenclature for factors of the HLA system, update December 2001 // European Journal of Immunogenetics -April 2002 Vol.29 - №2 - pi 17.

84. Marti F, Xu CW, Selvakumar A, Brent R, Dupont B, King PD. LCK phosphorylated human killer cell-inhibitory receptors recruit and activate phosphatidyl inositol 3-kinase. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. 5:11810-15

85. Martin AM, Freitas EM, Witt CS, Christiansen FT. The genomic organization and evolution of the natural killer immunoglobulin-like receptor (KIR) gene cluster.// Immunogenetics. 2000.- 51:268-80

86. Messer G., Zemmour J., Orr H.T., Parham P., Weiss E.H., Girdlestone J. HLA-J: A second inactivated Class I HLA gene related to HLA-G and HLA-A: Implications for the evolution of the HLA-A related genes // J. Immunol.- 1992.- Vol.148.- P.4043.

87. Mingari MC, Moretta A, Moretta L. Regulation of KIR expression in human T cells: a safety mechanism that may impair protective T-cell responses.//Immunol. Today 1998.-19:153-57

88. Moraes, M.E., Fernandez-Vina, M., Statsny, P. DNA typing for Class II HLA antigens with allele-specific or group-specific amplification. IV. Typing for alleles of theHLA-DR2 group.// Human Immunology 1991.-31(2): 139-144.

89. Moretta A, Biassoni R, Bottino C, PendeD, Vitale M, Poggi A, Mingari MC, Moretta L. Major histocompatibility complex class I-specific receptors on human natural killer and T lymphocytes.// Immunol. Rev. 1997.-155:105-17

90. Moretta A, Biassoni R, Bottino C, Mingari MC, Moretta L. Natural cytotoxicity receptors that trigger human NKcell-mediated cytolysis.// Immunol. Today 2000 21:228-34

91. Moretta A, Bottino C, Vitale M, PendeD, Cantoni C, Mingari MC, Biassoni R, Moretta L. Activating receptors KIR DIVERSITY 241 and coreceptors involved in human natural killer cell-mediated cytolysis.// Annu. Rev. Immunol 2001 19:197223

92. Morris, P.; Shaman, J.; Attaya, M.; Amaya, M.; Goodman, S.; Bergman, C.; Monaco, J. J.; Mellins, E. An essential role for HLA-DM in antigen presentation by class II major histocompatibility molecules. // Nature 1994 368: p551-554.

93. Mullis, K.B. & Faloona, F. Specific synthesis of DNA in vitro via polymerase catalyzed chain reaction. HMeth. Enzym. 1987- 155:335-350.

94. Naruse TK, Kawata H, Anzai T, Takashige N, Kagia M, Nose Y, Nabeya, Isshiki Tatsumi N, Inoko H. Limited polymorphism in the HLA DOA gene. // Tissue Antigens 1999 Apr; 53(4 Pt 1): p359 - 65.

95. Olle Olerap. HLA class I and II high resolution typing by PCR-SSP. // Sixteenth European Histocompability Conference, Strasbourg, 19-22 March 2002 p46.

96. Peruzzi M, Wagtmann N, Long EO. A p70 killer cell inhibitory receptor specific for several HLA-B allotypes discriminates among peptides bound to HLA-B$2705. //J. Exp. Med. 1996. 184:1585-90

97. Phillips JH, Gumperz JE, Parham P, Lanier LL. Superantigen-dependent, cell-mediated cytotoxicity inhibited by MHC class I receptors on T lymphocytes .//Science 1995,- 268:403-5

98. Rajagopalan S, Long E.O. The direct binding of a p58 killer cell inhibitory receptor to human histocompatibility leukocyte antigen (HLA)-Cw4 exhibits peptide selectivity. I/J. Exp. Med. 1997. 185:1523-28

99. Rajagopalan S, Fu J, Long EO. 2001. Induction of IFN-gamma production but not cytotoxicity by the killer cell Ig like receptor KIR2DL4 (CD158d) in resting NK cells. //J. Immunol. 1998. 167:1877-81

100. Rajalingam R, Gardiner CM, Canavez F, Vilches C, Parham P. Identification of seventeen novel KIR variants: fourteen of them from two non-Caucasian donors.// Tissue Antigens. 2001.- 57:22-31

101. Rajalingam R, Hong M, Adams EJ, Shum BP, Guethlein LA, Parham P. Short KIR haplotypes in pygmy chimpanzee (Bonobo) resemble the conserved framework of diverse human KIR haplotypes. II J. Exp. Med. 2001.-193:135-46

102. Rajagopalan S, Long EO. A human histocompatibility leukocyte antigen (HLA)-G-specific receptor expressed on all natural killer cells.//J. Exp. Med. 1999.- 189:109399. Correction. 2000. J. Exp. Med. 191:29

103. Raulet D.H., Vance R.E., McMahon C.W. Regulation of the natural killer cell receptor repertoire.//Annu. Rev. Immunol. 2001 19:291-330

104. Reyburn H, Mandelboim O, Vales-Gomez M, Sheu E.G., Pazmany L, Davis D.M., Strominger J.L. Human NK cells: their ligands, receptors and functions.// Immunol. 1997.- Rev. 155:119-25

105. Richardson J, Reyburn HT, Luque I, Vales-Gomez M, Strominger JL. Definition of polymorphic residues on killer Ig-like receptor proteins which contribute to the HLA-C binding site.// Eur. J.Immunol. 2000 30:1480-85

106. Robinson J, Malik A, Parham P, Bodmer J.G., Marsh S.G. IMGT/HLA database—a sequence database for the human major histocompatibility complex.// Tissue Antigens. 2000. 55:280-87

107. Rojo S., Wagtmann N., Long E.O. Binding of a soluble p70 killer cell inhibitory receptor to HLA-B§5101: requirement for all three p70 immunoglobulin domains. // Eur. J. Immunol. 1997. 27:568-71

108. Saiki, R.K., Gelfand, D.H., Stoffel, S. et al. Primer directed enzymatic amplification f DNA with thermostable DNA polymerase.// Science 1988.- 239: 487491.

109. Selvakumar A, Steffens U, Palanisamy N, Chaganti RS, Dupont B. Genomic organization and allelic polymorphism of the human killer cell inhibitory receptor gene KIR103. // Tissue Antigens. 1997. 49:564-73

110. Shilling HG, Lienert-Weidenbach K, Valiante NM, Uhrberg M, Parham P.Evidence for recombination as a mechanism for KIR diversification.// Immunogenetics. 1998.48:413-16

111. Stephens R, Horton R, Humphray S, Rowen L, Trowsdale J, Beck S. Gene organisation, sequens variation and isohore structure at the centromeric boundary of the human MHC. // J Mol Biol 1999 Aug 27; 291(4): 789 99.

112. Steffens U, Vyas Y, Dupont B, Selvakumar A. Nucleotide and amino acid sequence alignment for human killer cell inhibitory receptors (KIR), // Tissue Antigens. 1998. -51:398-413

113. Tangye SG, Cherwinski H, Lanier LL, Phillips JH. 2B4-mediated activation of human natural killer cells. // Mol.Immunol. 2000 37:493-501

114. Takei F, Brennan J, Mager DL. The Ly-49 family: genes, proteins and recognition of class I MHC. II Immunol. Rev. 1997 155:67-77

115. Torkar M, Norgate Z, Colonna M, Trowsdale J, Wilson MJ. Isotypic variation of novel immunoglobulin-like transcript/ killer cell inhibitory receptor loci in the leukocyte receptor complex.// Eur. J. Immunol. 1998.- 28:3959-67

116. Tortorella D, Gewurz BE, Furman MH, Schust DJ, Ploegh HL. Viral subversion of the immune system.// Annu. Rev. Immunol. 2000.- 18:861-926

117. Trinchieri G. Biology of natural killer cells.// Adv. Immunol. 198 47:187-376

118. Trowsdale, J.; Kelly, A. The human HLA class II alpha chain gene DZ-alpha is distinct from genes in the DP, DQ and DR subregions. // EMBO J. 1985 4: p2231-2237

119. Trowsdale J., Ragoussis J., Campbell R.D. Map of the Human Major Histocompatibility Complex // Immunol.Today.-1991.- Vol.12.- P.443- 446

120. Tsuji K.,. HLA 1991. Proceedings of the Eleventh International Histocompability Workshop and Conference / Aizava M., Sasazuki T. // Oxford University Press. -1992,-Vol. I, II.

121. Ugolini S, Arpin C, Anfossi N, Walzer T, Cambiaggi A, Forster R, Lipp M, Toes RE, Melief C.J., Marvel J, Vivier E. Involvement of inhibitory NKRs in the survival of a subset of memory-phenotype CD8cT cells. // Nat. Immunol. 2001.- 2:430-35

122. Uhrberg M, Valiante NM, Shum BP, Shilling HG, Lienert-Weidenbach K, Corliss B, Tyan D, Lanier LL, ParhamP. Human diversity in killer cell inhibitory receptor genes. // Immunity 1997. 7:753-63

123. Vales-Gomez M, Reyburn H.T., Erskine R.A., Strominger J. Differential binding to HLA-C of p50-activating and p58-inhibitory natural killer cell receptors.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998.- 95: 14,326-31

124. Vales-Gomez M, Reyburn H.T., Mandelboim M, Strominger J.L. Kinetics of interaction of HLA-C ligands with natural killer cell inhibitory receptors. // Immunity 1998.-9:337-44

125. Valiante NM, Lienert K, Shilling HG, Smits BJ, Parham P. Killer cell receptors:keeping pace with MHC class I evolution. // Immunol Rev. 1997. 155:15564

126. Vilches C, Gardiner CM, Parham P. Gene structure and promoter variation of expressed and non-expressed variants of the KIR2DL5 gene. // J. Immunol. 2000. -165:6416-21

127. Vilches C, Pando MJ, Parham P. Genes encoding human killer-cell Ig-like receptors with D1 and D2 extracellular domains all contain untranslated pseudoexons encoding a third Ig-like domain. // Immunogenetics. 2000.- 51:639-46

128. Vilches C, Pando MJ, Rajalingam R, Gardiner CM, Parham P. Discovery of two novel variants of KIR2DS5 reveals this gene to be a common component of human KIR 'B' aplotypes. // Tissue Antigens 2000.- 56:453-56

129. Vilches C, Rajalingam R, Uhrberg M, Gardiner CM, Young NT, Parham PKIR2DL5, a novel killer-cell receptor with a D0-D2 configuration of Ig-like domains.// J. Immunol . 2000. 164:5797-804

130. Vyas Y, Selvakumar A, Steffens U, Dupont B. Multiple transcripts of the killer cell immunoglobulin-like receptor family, KIR3DL1 (NKB1), are expressed by natural killer cells of a single individual. // Tissue Antigens. 1998.- 52:510-19

131. Weber D.A., Evavold B.D., Jensen P.E., Enhanced dissociation of HLA-Dr bound peptides in the presence of HLA-DM.//Science.l996 274:p.618-620

132. Wende H, Colonna M, Ziegler A, Volz A. Organization of the leukocyte receptor cluster (LRC) on human chromosome 19ql3.4. // Mamm. Genome 1999.- 10:154-60

133. Wilson MJ, Torkar M, Haude A, Milne S, Jones T, Sheer D, Becl S. Trowsdale J. 2000. Plasticity in the organization and sequences of human KIR/ILT gene families.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. . 2000. 97:4778- 83

134. Winter C.C., Gumperz J.E., Parham P, Long E.O., Wagtmann N. Direct binding and functional transfer of NK cell inhibitory receptors reveal novel patterns of HLA-C allotype recognition.// J. Immunol. 1998.- 161:571-77

135. Witt CS, Dewing C, Sayer DC, Uhrberg M, Parham P, Christiansen FT. Population frequencies and putative haplotypes of the killer cell immunoglobulinlike receptor sequences and evidence for recombination. // Transplantation\999.- 68:1784-89

136. Witt CS, Martin A, Christiansen FT. Detection of KIR2DL4 alleles by sequencing and SSCP reveals a common allele with a shortened cytoplasmic tail. // Tissue AntigenslOOO.- 56:248-57

137. Yang Z, Yu CY. Organizations and gene duplications of the human and mouse MHC complement gene clusters. // Exp Clin Immunogenet 2000 No. 17(1) - pi-17

138. Yang Z, Qu X, Yu CY. Features of the two gene pairs RD-SKI2W and DOM3Z-RP1 located between complement component genes factor В and C4 at the MHC class III region. // Front Biosci 2001 - Aug 1 - No 6:D927-35.

139. Young N.T., Uhrberg M, Phillips J.H., Lanier L.L., Parham P. Differential expression of leukocyte receptor complex-encoded Ig-like receptors correlates with the transition from effector to memory CTL. // J. Immunol. 2001. -166:3933-41