Роль митохондрий в повреждении и защите при острых патологических состояниях головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор наук Силачёв Денис Николаевич

• Силачёв Денис Николаевич
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Силачёв Денис Николаевич

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................7

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................................18

1. 1 Церебральная ишемия и травма головного мозга: этиология и клиническая значимость................................................................................................................18

1.1.1 Ишемический инсульт....................................................................................18

1.1.2 Гипоксическая энцефалопатия новорожденных.........................................19

1.1.3 ЧМТ..................................................................................................................20

1.2 Функциональная роль митохондрий в патофизиологии головного мозга.......22

1.2.1 Структура и функции митохондрий в головном мозге...............................22

1.2.2 Роль митохондриальных АФК в развитии острых церебральных патологий..................................................................................................................29

1.2.2.1 Механизмы образования активных форм кислорода...............................29

1.2.2.2 Сигнальная функция АФК..........................................................................35

1.2.2.3 Механизмы клеточной защиты от АФК....................................................39

1.2.3 Роль митохондрий в кальциевой сигнализации...........................................44

1.2.4 Митохондрии и глутаматная эксайтотоксичность......................................48

1.2.5 Роль митохондрий в клеточной гибели........................................................53

1.2.5.1 Переход митохондрий в состояние повышенной проницаемости и индукция клеточной гибели...................................................................................54

1.2.5.2 Каспаза-зависимый апоптоз........................................................................56

1.2.5.3 Каспаза-независимый апоптоз....................................................................59

1.2.5.4 Индукторы и модуляторы участия митохондрий в гибели клеток, повышающие проницаемость внешней мембраны..............................................60

1.2.5.5 Окислительный стресс................................................................................62

1.2.5.6 Активация PARP..........................................................................................63

1.2.6 Контроль качества митохондрий (митофагия)............................................63

1.2.7 Повреждение митохондрий как активатор врожденного иммунитета......68

1.3 Стратегии защиты головного мозга.....................................................................71

1.3.1 Антиоксиданты...............................................................................................71

1.3.2 Разобщители дыхания и окислительного фосфорилирования...................75

1.3.3 Прекондиционирование.................................................................................80

1.3.4 Фармакологическое ингибирование неспецифической проницаемости митохондрий............................................................................................................91

1.3.5 Клеточная терапия........................................................................................102

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ......................................

ИССЛЕДОВАНИЙ................................................................................................112

2.1 Эксперименты на культурах клеток..................................................................112

2.1.1 Получение первичной культуры нейронов................................................112

2.1.2 Получение первичной культуры астроглии...............................................113

2.1.3 Культивирование эндотелиальных клеток.................................................113

2.1.4 Культуры клеток эпителия почечных канальцев.......................................114

2.1.5 Получение мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток .... 114

2.1.6 Получение р0 клеток линии PC12...............................................................114

2.1.7 Фенотипирование клеточных культур........................................................115

2.1.8 Кислородно-глюкозная депривация (КГД)................................................115

2.1.9 Химическая гипоксия...................................................................................115

2.1.10 Оценка жизнеспособности клеточных культур.......................................116

2.1.11 Оценка продукции лактата........................................................................116

2.1.12 Измерение активности лактатдегидрогеназы..........................................116

2.1.13 Совместное культивирование клеток эпителия почечных канальцев с первичной культурой нейронов коры головного мозга.....................................117

2.1.14 Сокультивирование ММСК с нейральными клетками...........................117

2.1.15 Трансфицирование клеток.........................................................................117

2.1.16 Оценка межклеточного транспорта компонентов цитозоля между ММСК и нейральными клетками.........................................................................118

2.1.17 Иммуноцитохимия первичных культур нейронов..................................118

2.1.18 Оценка продукции АФК в первичной культуре нейронов.....................118

2.1.19 Оценка мембранного митохондриального потенциала в клеточных культурах................................................................................................................118

2.1.20 Оценка пролиферации клеток...................................................................119

2.1.21 Конфокальная микроскопия......................................................................119

2.1.22 Проточная цитофлуориметрия..................................................................119

2.1.23 Обработка клеточных культур цитопротекторными агентами..............120

2.2 Эксперименты на животных...............................................................................120

2.2.1 Моделирование фокальной ишемии/реперфузии головного мозга.........121

2.2.2 Моделирование открытой черепно-мозговой травмы головного мозга . 121

2.2.3 Моделирование ишемического/гипоксического повреждения головного мозга у новорожденных крысят...........................................................................122

2.2.4 Поведенческие тесты....................................................................................122

2.2.4.1 Тест «Постановка конечности на опору»................................................123

2.2.4.2 Тест Монтойа.............................................................................................123

2.2.5 Магнитно-резонансная томография............................................................124

2.2.6 Протонная магнитно-резонансная спектроскопия....................................124

2.2.7 Окраска срезов мозга 2,3,5-трифенилтетразолия хлоридом.....................125

2.2.8 Определение объема инфаркта....................................................................125

2.2.9 Определение АФК в срезах головного мозга.............................................126

2.2.10 Оценка трансмембранного митохондриального потенциала в суспензии клеток головного мозга.........................................................................................126

2.2.11 Инъекция ММСК в головной мозг............................................................127

2.2.12 Экспериментальные группы и изучаемые терапетические подходы .... 127

2.2.12.1 Изучение нейропротеткорных свойств ионов лития............................127

2.2.12.2 Исследование нейропротекторных свойств митохондриально-адресованных антиоксидантов.............................................................................128

2.2.12.3 Изучение нейропротекторных свойств разобщителей дыхания и окислительного фосфорилирования....................................................................129

2.2.12.4 Изучение нейропротекторных эффектов фармакологического и удаленного ишемичского прекондиционирования............................................131

2.2.12.5 Оценка нейропротекторных свойств ММСК на модели ишемии головного мозга......................................................................................................134

2.3 Биохимические исследования............................................................................134

2.3.1 Определение содержания эритропоэтина в моче......................................134

2.3.2 Выделение митохондрий..............................................................................135

2.3.3. Полярографическое измерение потребления О2 митохондриями..........135

2.3.4 Вестерн-блоттинг..........................................................................................135

2.4 Статистическая обработка данных....................................................................136

3. РЕЗУЛЬТАТЫ.......................................................................................................137

3.1 Ишемия/реперфузия вызывает дисфункцию митохондрий клеток головного мозга ............................................................................................................................137

3.2 Защита головного мозга от повреждений, вызванных ишемией/реперфузией или черепно-мозговой травмой ................................................................................141

3.2.2 Нейропротекторные свойства митохондриально-адресованных антиоксидантов..........................................................................................................158

3.2.3 Нейропротекторные свойства разобщителей дыхания и окислительного фосфорилирования....................................................................................................182

3.2.3.1 Протонофор 2,4-динитрофенол защищает головной мозг от последствий ишемии/реперфузии..............................................................................................182

3.2.3.2 Нейропротекторные свойства митохондриально-адресованных разобщителей дыхания и окислительного фосфорилирования при ишемии/реперфузии головного мозга.................................................................184

3.2.3.3 Нейропротекторные свойства грамицидина А с ^концевыми модификациями.....................................................................................................186

3.2.3.4 Нейропротекторные свойства митохондриально-адресованного флуоресцеина (MitoFluo) на модели ЧМТ..........................................................191

3.2.4 Фармакологическое и удаленное ишемическое прекондиционирование как способ защиты головного мозга при инсульте.......................................................197

3.2.4.1 Удаленное ишемическое прекондиционирование почки защищает головной мозг от ишемии/реперфузии................................................................197

3.2.4.2 Нейропротекторный эффект удаленного ишемического прекондиционирования конечностей и влияние на него анестетиков.............203

3.2.4.2.1 Нейропротекторный эффект удаленного ишемического прекондиционирования конечностей на экспериментальной модели ишемии/реперфузии головного мозга .................................................................203

3.2.4.2.2 Нейропротекторные эффекты УИПК при использовании хлоралгидрата во время прекондиционирования ...............................................207

3.2.4.2.3 Нейропротекторные эффекты УИПК при использовании золетила во время прекондиционирования ..............................................................................209

3.2.4.2.4 Исследование сигнальных путей ишемической толерантности, вызванной УИПК и наркозными препаратами...................................................211

3.2.4.3 Нейропротекторный эффект фармакологического прекондиционирования митохондриально-адресованным антиоксидантом SkQR1......................................................................................................................213

3.2.5 Терапия ишемии головного мозга мультипотентными мезенхимальными стромальными клетками ...........................................................................................224

3.2.5.1 Фенотип использованных первичных клеточных культур....................224

3.2.5.1.1 Фенотипирование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток ......................................................................................................................224

3.2.5.1.2 Фенотипирование первичных культур нейронов и астроцитов.........225

3.2.5.2 Транспорт компонентов цитозоля между нейральными клетками и ММСК .....................................................................................................................227

3.2.5.3 Транспорт митохондрий между нейральными клетками и ММСК......235

3.2.5.4 Влияние митохондриальной дисфункции в соматических клетках на донирование митохондрий из ММСК.................................................................237

3.2.5.5 Образование межклеточных контактов по типу туннелирующих нанотрубок между нейральными клетками и ММСК ........................................242

3.2.5.6 Влияние сокультивирования ММСК с нейронами на нейропротекторные свойства ММСК..................................................................245

3.2.5.7 Роль белка Мко1 в межклеточном транспорте митохондрий и в реализации нейропротекторных эффектов ММСК на модели экспериментальной ишемии головного мозга крысы ........................................249

4. ОБСУЖДЕНИЕ.....................................................................................................253

5. ВЫВОДЫ ...............................................................................................................294

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................................................299

БЛАГОДАРНОСТИ .......................................................................................................346

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль митохондрий в повреждении и защите при острых патологических состояниях головного мозга»

Актуальность проблемы

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) встречаемость заболеваний головного мозга составляют одну треть от частоты всех заболеваний в развитых странах [516]. Головной мозг - орган, который наиболее сильно зависит от уровня энергетического обмена, идущего главным образом по пути аэробного гликолиза и зависящего от поступления с кровотоком кислорода и глюкозы. На долю потребления мозгом кислорода приходится 20-25%, а у детей в возрасте до 4 лет - до 50% от всего потребляемого кислорода организмом. Различные этиологические факторы, вызывающие нарушение кровоснабжения или газообмена в головном мозге, могут приводить к развитию острых патологических состояний головного мозга, например, таких как ишемический инсульт или энцефалопатия новорожденных. Также ишемия головного мозга может происходить вторично в результате черепно-мозговой травмы, сдавливания различных отделов мозга из-за новообразований или в результате оперативного вмешательства.

До настоящего времени в мире сохраняется высокая медико-социальная значимость проблемы инсульта, обусловленная его широким распространением, как в развитых, так и в развивающихся странах. Несмотря на то, что в последние годы в ряде развитых стран нормированная на возраст заболеваемость инсультом снижается, частота, наблюдаемая у молодых людей, растет, что свидетельствует о необходимости стратегий по улучшению профилактики. Ожидается, что из-за старения населения в ближайшие годы произойдет увеличение абсолютного числа инсультов на 11%. Так для Европейского Союза прогнозируется рост на 35% с 1,1 до 1,5 миллионов человек в год к 2025 году [96].

Если частота заболевании инсультом возрастает во взрослом и пожилом возрасте, то черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одной из основных причин смертности и инвалидизации трудоспособного населения, особенно среди лиц молодого и среднего возраста. Частота ЧМТ растет прежде всего из-за влияния техногенных факторов [15].

Острую медико-социальную проблему составляют также заболевания головного мозга у детей. Поскольку заболевания головного мозга у детей связаны с органическим поражением мозговой ткани, что часто приводит к развитию различным форм инвалидности на всю жизнь, это наносит значительный экономический и социальный ущерб [212].

В связи с этим необходимо изучение фундаментальных патофизиологических процессов, лежащих в основе повреждения и механизмов защиты головного мозга, а

также разработки новых подходов к терапии ипрофилактике острых нарушений функций центральной нервной системы (ЦНС).

В исследованиях, проведенных в последние несколько десятилетий, было четко определено, что нарушение редокс-гомеостаза в клетках и тканях и следующее за этим развитие окислительного стресса является одной из ведущих патогенетических причин развития заболеваний головного мозга. В основе развития окислительного стресса лежит патологическая продукция активных форм кислорода (АФК) и азота (АФА) ферментативными системами клетки. В результате неконтролируемой генерации АФК и АФА происходит необратимое повреждение биомолекул (белков, липидов, нуклеиновых кислот), ведущее к гибели нейронов, астроцитов и других компонентов нейроваскулярной единицы (НВЕ) с последующими функциональными нарушениями в ЦНС [553]. В то же время низкие уровни АФК жизненно необходимы для выполнения нормальных функций в клеточной сигнализации и метаболизме. Общепризнано, что митохондрии являются одними из основных органелл в клетке, ответственными за продукцию АФК и АФА, особенно в условиях ишемии/реперфузии [783]. При этом митохондрии играют центральную роль во многих сигнальных путях, участвуя как в защите, так и в повреждении головного мозга при различных церебральных патологиях, поэтому основной мишенью любой антиишемической, защитной и посттравматической терапевтической стратегии должны быть митохондрии [148].

Поиск и изучение эффективности новых терапевтических стратегий, рассматривающих митохондрии как центральное звено патогенеза неврологических болезней, несомненно, позволит приблизиться к созданию эффективных и универсальных терапевтических средств для профилактики и лечения патологических состояний головного мозга.

Поскольку одной из причин клеточной гибели может являться избыточная продукция АФК и/или нарушение работы антиоксидантных систем организма, соответственно, предотвращение развития окислительного стресса должно приводить к снижению повреждения макромолекул и отмене запуска сигнальных каскадов, приводящих к клеточной гибели. Одним из способов удаления АФК в клетке является использование антиоксидантов, молекул ферментативной и неферментативной природы, способных нейтрализовать деструктивное действие свободных радикалов. Антиоксидантная терапия патологий, вызванных ишемией/реперфузией, в том числе ишемии головного мозга, рассматривается как одно из перспективных направлений. В этом контексте для фармакотерапии, как правило, предполагают использовать

антиоксиданты неферментативной природы. Исследования, проведенные в последние несколько десятилетий, с использованием животных моделей ишемии головного мозга, демонстрируют высокую эффективность данного подхода [447]. Однако, необходимо учитывать, что АФК являются важными элементами клеточных сигнальных систем и играют роль мессенджеров во многих физиологических процессах в клетке, в том числе отвечающих за гибель или выживание клетки. Плейотропная функция АФК определяет необходимость тщательного подбора терапевтических доз антиоксидантов и способа их доставки в клетку, для того чтобы обеспечить ингибирование свободно-радикальных процессов при патологических условиях, и в то же время не нарушать функционирование сигнальных путей, ассоциированных с АФК. С другой стороны, известно, что продукция АФК в клетке компартментализована, и синтез патологических АФК во время ишемии/реперфузии происходит преимущественно в митохондриях [568]. Соответственно, антиоксидантная терапия должна быть направленна на митохондрии, как источник и одновременно мишень АФК, что позволило бы снизить побочное действие антиоксидантов и увеличить их терапевтическую эффективность. Таким образом, разработка антиоксидантных молекул, способных адресно проникать и накапливаться в митохондриях, является одним из перспективных способов терапии заболеваний, ассоциированных с окислительным стрессом [646].

Помимо прямой утилизации АФК с помощью антиоксидантов, повлиять на продукцию АФК митохондриями можно за счет снижения трансмембранного митохондриального потенциала через разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования. Известно, что продукция АФК находится в экспоненциальной зависимости от величины митохондриального мембранного потенциала, и умеренное снижение митохондриального потенциала не влияет на процесс синтеза АТФ, но значительно сокращает продукцию АФК дыхательной цепью [376]. Добиться снижения митохондриального потенциала возможно с использованием протонофоров - молекул, способных переносить протон через внутреннюю мембрану митохондрий в матрикс. Поиск протонофоров, которые могли бы обеспечить «мягкое разобщение», т.е. создать оптимальный баланс между уменьшением продукции АФК и сохранением уровня мембранного потенциала, достаточного для нормального синтеза АТФ митохондриями, является перспективным направлением для терапии ишемии/реперфузии [179].

Механизмы адаптации к окислительному стрессу зависят от концентрации АФК. В небольших концентрациях и при кратком воздействии АФК активируют различные сигнальные пути, что придает органу толерантность к последующему окислительному

стрессу. На этом принципе построена система ишемического прекондиционирования (ИНК), когда орган приобретает устойчивость к ишемии за счет воздействия краткими эпизодами АФК [341]. Эта система адаптации считается на сегодняшний день наиболее эффективной для защиты органов (например, сердца, мозга или почек) от повреждающего воздействия, сопряженного с окислительным стрессом. Однако, поскольку ИНК обеспечивается путем кратковременного и неоднократного пережатия сосудов (ишемияя/реперфузия), идущих к органу, это не всегда реально применить к мозгу в клинической практике. Более легко реализуемым подходом является применение гипоксических эпизодов, путем вдыхания воздушных смесей с низким содержанием кислорода, что оказывает влияние на весь организм [624]. Еще одним способом придать ишемическую толерантность органу, в частности мозгу, является дистанционное прекондиционирование [682], когда прекондиционируют удаленный орган (например, конечность эпизодами пережатия кровотока манжетой). В ряде клинических исследований была подтверждена эффективность данного подхода для защиты сердца от последствий ишемии/реперфузии [211]. Возможно также фармакологическое прекондиционирование, которое может быть вызвано химическими агентами, имитирующими феномен ИНК. Для этого метода была показана высокая эффективность в борьбе с ишемическими повреждениями органов [260]. Среди фармакологических препаратов, запускающих сигнальные пути прекондиционирования, можно назвать ингибиторы киназы гликогенсинтазы-3р (GSK-3P) (например, соли лития или вальпроат), эритропоэтин (ЭНО), различные лиганды Р-адренорецепторов, активаторы К-зависимых АТР каналов (например, диазоксид или глибенкламид), лиганды 5-опиоидных рецепторов (например, DADLE или даларгин) и многие другие агенты [636].

Нринципиально другим высокоэффективным подходом к терапии и профилактике нейродегенеративных патологических состояний представляется трансплантация стволовых/прогениторных клеток. Данная технология включает трансплантацию различных стволовых клеток и клеток-предшественников для улучшения функций головного мозга и ослабления повреждения мозговой ткани. В частности, мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК) рассматривают в качестве кандидатов для терапии ишемических патологий ЦНС в связи с их высоким нейропротекторным потенциалом и низкой иммуногенностью [90, 198, 264]. Однако, необходимы детальные исследования механизма терапевтического действия ММСК, поскольку до сих пор недостаточно изучено влияние и взаимодействие ММСК с нейронами и астроцитами. Более того терапевтическая активность ММСК носит

временный характер, поскольку ММСК исчезают из организма быстро после введения -обычно в течение нескольких дней [407]. Следовательно, необходимо усилить нейропротекторный потенциал ММСК. Много экспериментальных данных указывает на то, что терапевтическое действие ММСК заключается не в запуске дифференцировки и замещении утраченных нейронов или астроцитов [630], а в паракринной активности ММСК и улучшении межклеточного взаимодействия. Была показана возможность переноса цитоплазмы [209, 548] и митохондрий [159, 381, 547, 548] между клетками для различных типов стволовых и дифференцированных клеток. Для нейрональных клеток и ММСК такое взаимодействие практически не изучено, несмотря на то, что транспорт и обмен внутриклеточных компонентов между нейронами и ММСК может иметь существенное значение для физиологии этих клеток. В данной работе исследовалась не только возможность восстановления функций головного мозга с помощью клеточной терапии, но и механизмы взаимодействия стволовых клеток с поврежденной тканью.

Исходя из вышеизложенных предпосылок, были выбраны три направления разработки нейропротекторных стратегий.

Первая стратегия направленна на регуляцию уровня АФК, продуцируемых митохондриями. Основными средствами для достижения этой цели являются фармакологические препараты, предотвращающие избыточную продукцию АФК или обеспечивающие их нейтрализацию, с адресной доставкой фармакологического агента в митохондрии.

В основе второго подхода лежит адаптация головного мозга к ишемическому повреждению за счет фармакологического или физиологического прекондиционирования клеток головного мозга.

Третьим направлением стало исследование возможностей коррекции функций головного мозга путем усиления нейропластичности и регенерации с помощью трансплантации мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток.

Цель исследования

Целью исследования был поиск новых подходов, направленных на коррекцию функций митохондрий, для предотвращения или терапии последствий инсульта, неонатальной энцефалопатии и черепно-мозговой травмы, анализ эффективности и механизмов реализации предлагаемых стратегий нейропротекции.

Задачи исследования:

1) Исследование функционального состояния митохондрий нейральных клеток после острого ишемического повреждения головного мозга

2) Изучение нейропротекторных свойств ингибиторов GSK-3p на моделях ишемического инсульта, неонатальной ишемии/гипоксии и черепно-мозговой травмы.

3) Изучение нейропротекторных свойств митохондриально-адресованных антиоксидантов на моделях ишемического инсульта, неонатальной ишемии/гипоксии и черепно-мозговой травмы.

4) Изучение нейропротекторных свойств разобщителей дыхания и окислительного фосфорилирования на моделях ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы.

5) Изучение нейропротекторных механизмов удаленного ишемического прекондиционирования (почек и задних конечностей) при ишемии/реперфузии головного мозга.

6) Исследование нейропротекторных механизмов фармакологического прекондиционирования при ишемии/реперфузии головного мозга.

7) Изучение эффекта трансплантации мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток на функции головного мозга при ишемии/реперфузии головного мозга.

8) Исследование межклеточного обмена митохондриями и цитоплазмой между мультипотентными мезенхимальными стромальными клетками и нейральными клетками и роли межклеточной коммуникации в нейропротекции.

Научная новизна

Впервые проведен анализ эффективности подходов, направленных на терапию и профилактику ишемического инсульта, неонатальной энцефалопатии и черепно-мозговой травмы путем влияния на митохондриальный аппарат клеток головного мозга.

В результате изучения механизмов нейропротекторных свойств ионов лития показано, что введение солей лития крысам приводит к ингибированию GSK-3p в ткани головного мозга и восстановлению функционального состояния митохондрий в нейральных клетках в области ишемии. На экспериментальных моделях инсульта, неонатальной ишемии/гипоксии и черепно-мозговой травмы выявлено, что введение хлорида лития способствует снижению объёма ишемического очага головного мозга и восстановлению неврологического статуса животных. Установленана терапевтическая

эффективность применения солей лития на модели ишемического повреждения мозга новорожденных, а также принципиальная возможность и эффективность применения ионов лития на стадии реперфузии после ишемии.

Впервые исследован нейропротекторный эффект митохондриально-адресованных антиоксидантов, производных пластохинона и тимохинона: SkQ1, SkQT1, SkQR1, SkQTR1. Наибольшую эффективность в снижении объёма повреждения и восстановлении неврологического статуса животных на экспериментальной модели инсульта проявил SkQR1. Нейропротекторная активность SkQR1 также была показана на моделях неонатальной ишемии/гипоксии мозга и черепно-мозговой травмы. SkQR1 был эффективен как при введении животным сразу после ишемии/реперфузии, так и при введении за 24 часа до нее (прекондиционирование). Показано, что ключевую роль в прекондиционирующем эффекте на мозговую ткань SkQR1 играют почки путем секреции ЭПО, а также ингибирование киназы GSK-3p в клетках головного мозга.

Помимо фармакологического прекондиционирования были исследованы нейропротекторные эффекты удаленного ИПК. Впервые показано, что короткие эпизоды ишемии/реперфузии почек, проведенные до моделирования инсульта, способствуют снижению повреждения головного мозга животных и регрессу неврологической симптоматики. Такой же эффект был получен при ИПК задних конечностей. В результате ИПК происходило увеличение синтеза ЭПО почками и ингибирование GSK-3p в головном мозге, активация компонентов сигнальных путей защиты тканей от ишемического повреждения. Впервые изучено влияние анестетиков на эффективность ИПК.

Впервые показано защитное действие митохондриально-направленных разобщителей дыхания и окислительного фосфорилирования на ткани головного мозга при ишемическом инсульте и черепно-мозговой травме. Установлено влияние структуры молекулы разобщителя на его терапевтический эффект.

Внедрение регенеративных клеточных технологий показало, что трансплантация ММСК способствует нормализации функционального состояния головного мозга при ишемическом инсульте, а также уменьшению выраженности неврологического дефицита. Впервые описаны механизмы межклеточного взаимодействия между ММСК и нейральными клетками, включающие в себя транспорт между этими клетками цитоплазматического содержимого и митохондрий, что сопровождает реализацию терапевтического эффекта ММСК. Также было обнаружено, что предварительное сокультивирование ММСК с нейронами или суперпродукция в ММСК белка Мко1,

ответственного за транспорт митохондрий, приводит к усилению нейропротекторной активности ММСК.

Научно-практическая значимость

Теоретическое значение работы состоит в том, что полученные в ходе диссертационного исследования данные углубляют представления о роли митохондрий в патогенезе ишемии/реперфузии головного мозга и черепно-мозговой травмы. В исследовании показано наличие нейропротекторных свойств у ряда веществ, оказывающих свое терапевтическое действие через модуляцию функций митохондрий. Среди таких веществ соли лития, антиоксиданты и разобщители дыхания и окислительного фосфорилирования с адресной доставкой в митохондрии. Данные результаты могут являться основой для разработки новых фармакологических препаратов, способствующих снижению и/или профилактике патологических изменений при ишемическом инсульте, неонатальной энцефалопатии, черепно-мозговой травме, а также при оперативных вмешательствах на головном мозге. Также показано наличие нейропротекторных свойств у анестетиков, широко используемых в экспериментальной хирургии (хлоралгидрат и золетил), что ранее не было известно, и при изучении потенциальных нейропротекторных веществ на экспериментальных животных моделях необходимо учитывать вклад данных анестетиков в нейропротекцию.

Выявлено, что в процессе выработки адаптации головного мозга к ишемическому повреждению с помощью удаленного ишемического прекондиционирования задних конечностей или почек, или прекондиционирования фармакологическими препаратами, ключевую роль имеет киназа гликогенсинтазы-3р, которая может рассматриваться как молекулярная мишень для создания новых фармакологических препаратов, обладающих нейропротекторным действием.

Показана ключевая роль белка Мко1 в межклеточном взаимодействии и передаче митохондрий между ММСК и нейральными клетками. Сверхэкспрессия Мко1 в ММСК увеличивает их терапевтическую эффективность, способствуя более полному восстановлению сенсомоторных функций головного мозга после ишемии/реперфузии по сравнению с введением нативных клеток. Данный подход (генетическая модификация ММСК) может быть использован для создания биомедицинских клеточных продуктов, предназначенных для усиления регенерации головного мозга при острых патологических состояниях и нейродегенеративных заболеваниях.

Результаты исследования могут быть использованы в курсах лекций по патофизиологии, клеточной биологии, цитологии, биохимии и неврологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ишемия/реперфузия головного мозга вызывает функциональные изменения в митохондриях нейральных клеток, что приводит к их гибели.

2. Ионы лития вызывают ингибирование GSK-3p, предотвращая патологические последствия ишемического повреждения в клетках нейроваскулярной единицы и выраженность неврологического дефицита.

3. Удаленное ИПК почек или задних конечностей приводит к ингибированию GSK-3p в ткани головного мозга, что предотвращает патологические последствия ишемии/реперфузии.

4. Митохондриально-адресованные антиоксиданты на основе пластохинона эффективно защищают головной мозг от повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, неонатальной гипоксией/ишемией или черепно-мозговой травмой головного мозга, и восстанавливают сенсомоторные функции.

5. Митохондриально-адресованные разобщители окислительного фосфорилирования и дыхания выраженно снижают повреждение головного мозга и восстанавливают нарушенные функции при ишемии/реперфузии или черепно-мозговой травме.

6. Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки при трансплантации животным способствуют морфо-функциональному восстановлению ткани головного мозга после ишемии/реперфузии.

7. Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки могут образовывать межклеточные контакты с нейронами или астроцитами, по которым между контактирующими клетками происходит направленный обмен цитоплазматическим содержимым, включая митохондрии.

Апробация работы

Результаты работы были доложены автором и обсуждены на следующих конференциях: школе-конференция молодых ученых «Биология - наука 21 века» (Пущино, 2010; 2015); на Европейской биоэнергетической конференции (ЕВЕС) (Польша, Германия, Италия 2010, 2012; 2016); на съезде Европейской Федерации биохимических обществ (FEBS) (Швеция, Италия, Испания, Санкт-Петербург, Греция, Израиль, Чехия 2010-2013; 2016-2018); ХХ1-м съезде Физиологического общества им. И. П. Павлова,

Калуга, 19-25 сентября 2010); Седьмой национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксида азота, антиоксиданты и здоровье человека», Смоленск, 14-18 сентября 2011); V и VI Всероссийской с международным участием школе-конференции «Физиология кровообращения. Россия, Москва 2012; 2016); IV Всероссийской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: профилактика, диагностика, лечение» (Самара, 24-26 апреля 2012); Всероссийской научной конференции с международным участием «Фармакологическая нейропротекция» (Санкт-Петербург, 18-21 сентября 2013); Международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2013; 2015.); Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Крым 2013; 2015; 2017-2018); Всероссийской медико-биологической научной конференции молодых учёных "Фундаментальная наука и клиническая медицина" (Санкт-Петербург, 19 апреля 2014); IV Съезде физиологов СНГ (Сочи, 8-12 октября 2014; 2016); III Российском Международном Конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Казань, 6-9 октября 2014 г.); II и III Национальном конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 2015; 2017); XVII Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя - 2016», (Москва, 27-30 сентября 2016); Всероссийской конференции с международным участием «^етСеПВю-2018: фундаментальная наука как основа клеточных технологий» (Санкт-Петербург, 15 -17 ноября 2018); Сеченовском Международном Биомедицинском Саммите 2018 (SIBS 2018) (Москва, 21-23 мая 2018).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: введение; обзор литературы; материалы и методы экспериментальных исследований; результаты исследования; обсуждение; выводы; список используемой литературы. Диссертационная работа изложена на 346 страницах машинописного текста, иллюстрирована 4 таблицами и 82 рисунками. В список литературы включено 785 работ: 35 отечественных источника, 750 зарубежных.

Публикации

По материалам диссертационной работы издано 74 научных работы на русском и английском языках, из них 34 статьи в журналах, которые рекомендованы ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ.

Личный вклад автора

Совместно с научными консультантами д.б.н., проф. Зоровым Д.Б. и академиком РАН, д.м.н. Сухих Г.Т. была разработана концепция исследования. Автором непосредственно был выполнен выбор методов исследования и схем экспериментов. Комплекс исследований на животных был проведен лично автором и включает: подготовку животных к экспериментам; моделирование фокальной ишемии головного мозга, неонатальной гипоксии/ишемии, черепно-мозговой травмы; оценку неврологического дефицита и морфометрические измерения объема повреждения и отека головного мозга; введение препаратов и трансплантацию ММСК. Получение первичных культур клеток, исследования цитопротекторных свойств препаратов были выполнены лично автором, часть исследований по сокультивированию ММСК с соматическими клетками были выполнены автором совместно с Е.Ю. Плотниковым и В.А. Бабенко. Весь комплекс биохимических исследований (вестерн-блот анализ, иммуноферментный анализ, выделение митохондрий из головного мозга и полярографические измерения потребления кислорода митохондриями) осуществлялись автором совместно И.Б. Певзнер и Л.Д. Зоровой. Автором самостоятельно проведена статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных результатов.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Силачёв Денис Николаевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айриян Н.Ю. Анализ данных эпидемиологического мониторинга инсульта в Российской Федерации: дис. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. ОУВПО "Российский государственный медицинский университет". Москва, 2006.

2. Амчеславский В.Г. [и др.]. Изменение уровня нейромаркеров S100b и BDNF при анестезиях ксеноном и севофлураном у детей // Медицинский Алфавит. 2014. № 5 (1). С. 33-36.

3. Блинов Д.В. Перинатальное поражение мозга: актуальные вопросы эпидемиологии и подходы к классификации // Акушерство, гинекология и репродукция. 2016. № 4 (10). С. 84-93.

4. Валиуллина С.А., Шарова Е.А. Заболеваемость детей черепно-мозговой травмой в Российской Федерации: эпидемиология и экономические аспекты // Казанский медицинский журнал. 2015. № 4 (96). С. 581-587.

5. Гаврилова С.А. [и др.]. Нейропротекторный эффект гипоксического прекондиционирования при фокальной ишемии мозга // Патогенез. 2008. № 3 (6). С. 13-17.

6. Горбачёва Л.Р. [и др.]. Астроциты и их роль в патологии центральной нервной системы // Российский педиатрический журнал. 2018. № 1 (21). С. 46-53.

7. Дерягин О.Г. [и др.]. Роль АТФ-чувствительных калиевых каналов и оксида азота в защитном эффекте прекондиционирования мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016. № 8-2 (116). С. 17-23.

8. Зоров Д.Б. [и др.]. Митохондрия как многоликий янус (обзор) // Биохимия. 2007. № 10 (72). С. 1371-1384.

9. Иванов А.В. [и др.]. Влияние мозговой ишемии на редокс-статус аминотиолов плазмы крови // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. № 10 (158). С. 409-412.

10. Исаев Н.К. [и др.]. Роль ацидоза, КМОА-подтипа глутаматных рецепторов и кислоточувствительных ионных каналов (ASIC1a) в развитии нейрональной гибели при ишемии // Биохимия. 2008. № 11 (73). С. 1461-1466.

11. Капустина О.Г., Сурков Д.Н., Иванов Д.О. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия у новорожденных: современное состояние проблемы // Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2013. № 2. С. 84-105.

12. Кирпатовский В.И. [и др.]. Роль окислительного стресса и митохондрий в развитии дисфункции мочевого пузыря при острой задержке мочи // Биохимия. 2013. № 5 (78). С. 706-713.

13. Клочихина О.А., Стаховская Л.В. Анализ эпидемиологических показателей инсульта по данным территориально-популяционных регистров 2009-2012 гг // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014. (114). С. 63-69.

14. Концевая А.В. [и др.]. Экономический ущерб сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2016 году // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2018. № 2 (14). С. 156-166.

15. Лихтерман Л.Б. Черепно-мозговая травма // Справочник поликлинического врача. 2013. № 5. С. 53-57.

16. Лукьянова Л.Д., Кирова Ю.И., Сукоян Г.В. Сигнальные механизмы адаптации к гипоксии и их роль в системной регуляции // Биологические мембраны: журнал мембранной и клеточной биологии. 2012. № 4 (29). С. 238.

17. Малышев И.Ю. [и др.]. Гипоксия и оксид азота // Вестник российской академии медицинских наук. 2000. № 9. С. 44-48.

18. Манухина Е.Б. [и др.]. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота // Вестник российской академии медицинских наук. 2007. № 2. С. 2533.

19. Мирзоян Р.С. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. № 2 (66). С. 53-56.

20. Мороз В.В. [и др.]. Механизмы повреждения и защиты клетки при ишемии/реперфузии и экспериментальное обоснование применения препаратов на основе лития в анестезиологии // Общая реаниматология. 2013. № 1 (9). С. 63-72.

21. Овсянников Д.М. [и др.]. Социальные и эпидемиологические аспекты черепно-мозговой травмы // Саратовский научно-медицинский журнал. 2012. № 3 (8). С. 777785.

22. Пирадов М.А. [и др.]. Нейропротекция при цереброваскулярных заболеваниях: поиск жизни на Марсе или перспективное направление лечения? Часть 1. Острые нарушения мозгового кровообращения // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2015. № 1 (9). С. 41-50.

23. Плотников Е.Ю. [и др.]. Новое поколение Скулачев-ионов, обладающих выраженным нефро- и нейропротекторным действием // Биохимия. 2010. № 2 (75). С. 177-184.

24. Плотников Е.Ю. [и др.]. Частичное разобщение дыхания и фосфорилирования как один из путей реализации нефро- и нейропротекторного действия проникающих катионов семейства SkQ // Биохимия. 2012. № 9 (77). С. 1240-1250.

25. Романова Г.А. [и др.]. Нейропротективное и антиамнестическое действие производных эритропоэтина при экспериментальном ишемическом повреждении коры головного мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. № 9 (158). С. 299302.

26. Самойленкова Н.С., Гаврилова С.А., Кошелев В.Б. Защитный эффект гипоксического и ишемического прекондиционирования при локальной ишемии мозга крыс // Доклады академии наук. 2007. № 2 (414). С. 283-285.

27. Силачев Д.Н. [и др.]. Формирование пространственной памяти у крыс с ишемическим повреждением префронтальной коры мозга; эффекты синтетического аналога АКТГ (47) // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2008. № 4 (58). С. 458466.

28. Силачев Д.Н. [и др.]. Оценка сенсомоторного дефицита в отдаленном периоде после ишемии/гипоксии головного мозга неонатальных крыс // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2013. № 3 (63). С. 405-416.

29. Силачев Д.Н. [и др.]. Защита клеток нейроваскулярной единицы хлоридом лития и вальпроатом натрия предотвращает повреждение головного мозга при неонатальной ишемии/гипоксии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015. № 9 (160). С. 295-301.

30. Силачев Д.Н. [и др.]. Внутриартериальное введение мультипотентных мезенхимных стромальных клеток усиливает функциональное восстановление головного мозга после

черепно-мозговой травмы // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2015. № 2. C. 71-77.

31. Силачев Д.Н. [и др.]. Влияние наркозных препаратов на эффективность удаленного ишемического прекондиционирования // Биохимия. 2017. № 9 (82). C. 1296-1308.

32. Сурин А.М. [и др.]. Исследование взаимосвязи между индуцированной глутаматом отсроченной Са2-дизрегуляцией, митохондриальной деполяризацией и последующей гибелью нейронов // Патогенез. 2014. № 4 (12). C. 40-46.

33. Сурин А.М. [и др.]. Нарушение функциональной активности митохондрий при МТТ-анализе выживаемости культивируемых нейронов // Биохимия. 2017. № 6 (82). C. 970984.

34. Сухих Г.Т. [и др.]. Перспективы использования стволовых и прогениторных клеток для терапии последствий гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных // Акушерство и гинекология. 2016. № 5. C. 55-66.

35. Шакова Ф.М. [и др.]. Сравнение нейропротективных эффектов производных эритропоэтина при разных способах введения на модели двустороннего фокального ишемического повреждения префронтальной коры мозга крысы // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2015. № 3 (59). C. 28-33.

36. Abramov A.Y., Scorziello A., Duchen M.R. Three distinct mechanisms generate oxygen free radicals in neurons and contribute to cell death during anoxia and reoxygenation // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 2007. № 5 (27). C. 1129-1138.

37. Abu-Amero K.K. [и др.]. T null and M null genotypes of the glutathione S-transferase gene are risk factor for CAD independent of smoking // BMC medical genetics. 2006. (7). C. 38.

38. Acquistapace A. [и др.]. Human mesenchymal stem cells reprogram adult cardiomyocytes toward a progenitor-like state through partial cell fusion and mitochondria transfer // Stem Cells. 2011. № 5 (29). C. 812-824.

39. Adlam V.J. [и др.]. Targeting an antioxidant to mitochondria decreases cardiac ischemia-reperfusion injury // FASEB journal. 2005. № 9 (19). C. 1088-1095.

40. Ady J.W. [и др.]. Intercellular communication in malignant pleural mesothelioma: properties of tunneling nanotubes // Frontiers in Physiology. 2014. (5). C. 400.

41. Aghajani Nargesi A., Lerman L.O., Eirin A. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles for kidney repair: current status and looming challenges // Stem Cell Research & Therapy. 2017. № 1 (8). C. 273.

42. Ahmad T. [и др.]. Miro1 regulates intercellular mitochondrial transport & enhances mesenchymal stem cell rescue efficacy // The EMBO journal. 2014. № 9 (33). C. 994-1010.

43. Pasquier J. [и др.]. Preferential transfer of mitochondria from endothelial to cancer cells through tunneling nanotubes modulates chemoresistance // J Transl Med. 2013.10;11:94.

44. Albers D.S., Beal M.F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in aging and neurodegenerative disease // Journal of Neural Transmission. Supplementum. 2000. (59). C. 133-154.

45. Alemzadeh R. [и др.]. Diazoxide enhances basal metabolic rate and fat oxidation in obese Zucker rats // Metabolism: Clinical and Experimental. 2008. № 11 (57). C. 1597-1607.

46. Ali B.H., Blunden G. Pharmacological and toxicological properties of Nigella sativa // Phytotherapy research. 2003. № 4 (17). C. 299-305.

47. Ali Z.A. [h gp.]. Remote ischemic preconditioning reduces myocardial and renal injury after elective abdominal aortic aneurysm repair: a randomized controlled trial // Circulation. 2007. № 11 Suppl (116). C. I98-105.

48. Althaus J. [h gp.]. The serine protease Omi/HtrA2 is involved in XIAP cleavage and in neuronal cell death following focal cerebral ischemia/reperfusion // Neurochemistry International. 2007. № 1 (50). C. 172-180.

49. Alvarez P. [h gp.]. Cellular mechanisms against ischemia reperfusion injury induced by the use of anesthetic pharmacological agents // Chemico-Biological Interactions. 2014. (218). C. 89-98.

50. Amchenkova A.A. [h gp.]. Coupling membranes as energy-transmitting cables. I. Filamentous mitochondria in fibroblasts and mitochondrial clusters in cardiomyocytes // The Journal of Cell Biology. 1988. № 2 (107). C. 481-495.

51. Anderson M.F., Sims N.R. Mitochondrial respiratory function and cell death in focal cerebral ischemia // Journal of Neurochemistry. 1999. № 3 (73). C. 1189-1199.

52. Andrews Z.B., Diano S., Horvath T.L. Mitochondrial uncoupling proteins in the CNS: in support of function and survival // Nature Reviews. Neuroscience. 2005. № 11 (6). C. 829840.

53. Andreyev A.Y. [h gp.]. Mitochondrial ROS Metabolism: 10 Years Later // Biochemistry (Mosc). 2015. № 5 (80). C. 517-531.

54. Andreyev A.Y., Kushnareva Y.E., Starkov A.A. Mitochondrial metabolism of reactive oxygen species // Biochemistry (Mosc). 2005. №2 (70). C. 200-214.

55. Andriessen T.M.J.C., Jacobs B., Vos P.E. Clinical characteristics and pathophysiological mechanisms of focal and diffuse traumatic brain injury // Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2010. № 10 (14). C. 2381-2392.

56. Angelova P., Müller W. Oxidative modulation of the transient potassium current IA by intracellular arachidonic acid in rat CA1 pyramidal neurons // The European Journal of Neuroscience. 2006. № 9 (23). C. 2375-2384.

57. Angelova P.R. [h gp.]. Functional Oxygen Sensitivity of Astrocytes // The Journal of Neuroscience. 2015. № 29 (35). C. 10460-10473.

58. Angelova P.R., Abramov A.Y. Functional role of mitochondrial reactive oxygen species in physiology // Free Radical Biology & Medicine. 2016. (100). C. 81-85.

59. Angelova P.R., Abramov A.Y. Role of mitochondrial ROS in the brain: from physiology to neurodegeneration // FEBS letters. 2018. № 5 (592). C. 692-702.

60. Angelova P.R., Müller W.S. Arachidonic acid potently inhibits both postsynaptic-type Kv4.2 and presynaptic-type Kv1.4 IA potassium channels // The European Journal of Neuroscience. 2009. № 10 (29). C. 1943-1950.

61. Antanaviciûtè I. [h gp.]. Long-distance communication between laryngeal carcinoma cells // PloS One. 2014. № 6 (9). C. e99196.

62. Antonenko Y.N. [h gp.]. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 1. Cationic plastoquinone derivatives: synthesis and in vitro studies // Biochemistry (Mosc). 2008. № 12 (73). C. 1273-1287.

63. Antonenko Y.N. [h gp.]. Derivatives of rhodamine 19 as mild mitochondria-targeted cationic uncouplers // The Journal of Biological Chemistry. 2011. № 20 (286). C. 17831-17840.

64. Antonenko Y.N. [h gp.]. A long-linker conjugate of fluorescein and triphenylphosphonium as mitochondria-targeted uncoupler and fluorescent neuro- and nephroprotector // Biochim Biophys Acta. 2016. 1860(11 Pt A). C. 2463-2473.

65. Apostolova N., Victor V.M. Molecular strategies for targeting antioxidants to mitochondria: therapeutic implications // Antioxidants & Redox Signaling. 2015. № 8 (22). C. 686-729.

66. Arboix A. [h gp.]. Relevance of transient ischemic attack to early neurological recovery after nonlacunar ischemic stroke // Cerebrovascular Diseases. 2004. № 4 (18). C. 304-311.

67. Archer S.L. Mitochondrial dynamics--mitochondrial fission and fusion in human diseases // The New England Journal of Medicine. 2013. № 23 (369). C. 2236-2251.

68. Armogida M., Nistico R., Mercuri N.B. Therapeutic potential of targeting hydrogen peroxide metabolism in the treatment of brain ischaemia // British Journal of Pharmacology. 2012. № 4 (166). C. 1211-1224.

69. Aronowski J., Strong R., Grotta J.C. Reperfusion injury: demonstration of brain damage produced by reperfusion after transient focal ischemia in rats // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism: Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 1997. № 10 (17). C. 1048-1056.

70. Arteaga O. [h gp.]. Role of Antioxidants in Neonatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury: New Therapeutic Approaches // International Journal of Molecular Sciences. 2017. № 2 (18).

71. Arvidsson A. [h gp.]. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke // Nature Medicine. 2002. № 9 (8). C. 963-970.

72. Au A.K., Clark R.S.B. Paediatric traumatic brain injury: prognostic insights and outlooks // Current Opinion in Neurology. 2017. № 6 (30). C. 565-572.

73. Augustine G.J., Santamaria F., Tanaka K. Local calcium signaling in neurons // Neuron. 2003. № 2 (40). C. 331-346.

74. Azim E., Fink A.J.P., Jessell T.M. Internal and External Feedback Circuits for Skilled Forelimb Movement // Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 2014. (79). C. 81-92.

75. Azzopardi D.V. [h gp.]. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy // The New England Journal of Medicine. 2009. № 14 (361). C. 1349-1358.

76. Babenko V.A. [h gp.]. Improving the post-stroke therapeutic potency of mesenchymal multipotent stromal cells by cocultivation with cortical neurons: the role of crosstalk between cells // Stem Cells Translational Medicine. 2015. № 9 (4). C. 1011-1020.

77. Babenko V.A. [h gp.]. Miro1 Enhances Mitochondria Transfer from Multipotent Mesenchymal Stem Cells (MMSC) to Neural Cells and Improves the Efficacy of Cell Recovery // Molecules. 2018. № 3 (23).

78. Babior B.M. The NADPH oxidase of endothelial cells // IUBMB life. 2000. № 4-5 (50). C. 267-269.

79. Back S.A. White matter injury in the preterm infant: pathology and mechanisms // Acta Neuropathologica. 2017. № 3 (134). C. 331-349.

80. Baines C.P. [h gp.]. Loss of cyclophilin D reveals a critical role for mitochondrial permeability transition in cell death // Nature. 2005. № 7033 (434). C. 658-662.

81. Bains M., Hall E.D. Antioxidant therapies in traumatic brain and spinal cord injury // Biochimica et Biophysica Acta. 2012. № 5 (1822). C. 675-684.

82. Bakeeva L.E. [h gp.]. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 2. Treatment of some ROS- and age-related diseases (heart arrhythmia, heart infarctions, kidney ischemia, and stroke) // Biochemistry (Mosc). 2008. № 12 (73). C. 1288-1299.

83. Bakthavachalam P., Shanmugam P.S.T. Mitochondrial dysfunction - Silent killer in cerebral ischemia // Journal of the Neurological Sciences. 2017. (375). C. 417-423.

84. Banerjee M. [h gp.]. Association of glutathione S-transferase (GSTM1, T1 and P1) gene polymorphisms with type 2 diabetes mellitus in north Indian population // Journal of Postgraduate Medicine. 2010. № 3 (56). C. 176.

85. Banerjee S. [h gp.]. Human stem cell therapy in ischaemic stroke: a review // Age and Ageing. 2011. № 1 (40). C. 7-13.

86. Baraniak P.R., McDevitt T.C. Stem cell paracrine actions and tissue regeneration // Regenerative Medicine. 2010. № 1 (5). C. 121-143.

87. Barchas J.D., Freedman D.X. BRAIN AMINES: RESPONSE TO PHYSIOLOGICAL STRESS // Biochemical Pharmacology. 1963. (12). C. 1232-1235.

88. Bardo S., Cavazzini M.G., Emptage N. The role of the endoplasmic reticulum Ca2+ store in the plasticity of central neurons // Trends in Pharmacological Sciences. 2006. № 2 (27). C. 78-84.

89. Barkholt L. [h gp.]. Risk of tumorigenicity in mesenchymal stromal cell-based therapies-bridging scientific observations and regulatory viewpoints // Cytotherapy. 2013. № 7 (15). C. 753-759.

90. Barry F.P. [h gp.]. Immunogenicity of adult mesenchymal stem cells: lessons from the fetal allograft // Stem Cells and Development. 2005. № 3 (14). C. 252-265.

91. Bates T.E. [h gp.]. Inhibition of N-acetylaspartate production: implications for 1H MRS studies in vivo // Neuroreport. 1996. № 8 (7). C. 1397-1400.

92. Battino M. [h gp.]. Structural and functional aspects of the respiratory chain of synaptic and nonsynaptic mitochondria derived from selected brain regions // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 1991. № 2 (23). C. 345-363.

93. Baughman V.L. [h gp.]. Comparison of methohexital and isoflurane on neurologic outcome and histopathology following incomplete ischemia in rats // Anesthesiology. 1990. № 1 (72). C. 85-94.

94. Baysal K. [h gp.]. Na(+)-dependent Ca2+ efflux mechanism of heart mitochondria is not a passive Ca2+/2Na+ exchanger // The American Journal of Physiology. 1994. № 3 Pt 1 (266). C. C800-808.

95. Bederson J.B. [h gp.]. Evaluation of 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride as a stain for detection and quantification of experimental cerebral infarction in rats // Stroke. 1986. № 6 (17). C. 1304-1308.

96. Bejot Y. [h gp.]. Epidemiology of stroke in Europe and trends for the 21st century // Presse Medicale. 2016. № 12 Pt 2 (45). C. e391-e398.

97. Bengtson C.P., Bading H. Nuclear calcium signaling // Advances in Experimental Medicine and Biology. 2012. (970). C. 377-405.

98. Bengzon J. [h gp.]. Neuronal apoptosis after brief and prolonged seizures // Progress in Brain Research. 2002. (135). C. 111-119.

99. Benveniste H. [h gp.]. Elevation of the extracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis // Journal of Neurochemistry. 1984. № 5 (43). C. 1369-1374.

100. Bergmann M.W. [h gp.]. A pilot study of chronic, low-dose epoetin-{beta} following percutaneous coronary intervention suggests safety, feasibility, and efficacy in patients with symptomatic ischaemic heart failure // European Journal of Heart Failure. 2011. № 5 (13). C. 560-568.

101. Bernardi P. Mitochondrial transport of cations: channels, exchangers, and permeability transition // Physiological Reviews. 1999. № 4 (79). C. 1127-1155.

102. Bernardi P. [h gp.]. The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target // FEBS J. 2006. C. 2077-2099.

103. Beurel E., Michalek S.M., Jope R.S. Innate and adaptive immune responses regulated by glycogen synthase kinase-3 (GSK3) // Trends in Immunology. 2010. № 1 (31). C. 24-31.

104. Beutner G. [h gp.]. Complexes between hexokinase, mitochondrial porin and adenylate translocator in brain: regulation of hexokinase, oxidative phosphorylation and permeability transition pore // Biochemical Society Transactions. 1997. № 1 (25). C. 151-157.

105. Bhat R.V., Budd Haeberlein S.L., Avila J. Glycogen synthase kinase 3: a drug target for CNS therapies // Journal of Neurochemistry. 2004. № 6 (89). C. 1313-1317.

106. Bian Q. [h gp.]. Lithium reduces ischemia-induced hippocampal CA1 damage and behavioral deficits in gerbils // Brain Research. 2007. (1184). C. 270-276.

107. Biasutto L. [h gp.]. Impact of mitochondriotropic quercetin derivatives on mitochondria // Biochimica et Biophysica Acta. 2010. № 2 (1797). C. 189-196.

108. Bickler P.E., Fahlman C.S. The inhaled anesthetic, isoflurane, enhances Ca2+-dependent survival signaling in cortical neurons and modulates MAP kinases, apoptosis proteins and transcription factors during hypoxia // Anesthesia and Analgesia. 2006. № 2 (103). C. 419429.

109. Billups B., Forsythe I.D. Presynaptic mitochondrial calcium sequestration influences transmission at mammalian central synapses // The Journal of Neuroscience. 2002. № 14 (22). C.5840-5847.

110. Bilotta F. [h gp.]. Neuroprotective effects of intravenous anesthetics: a new critical perspective // Current Pharmaceutical Design. 2014. № 34 (20). C. 5469-5475.

111. Bindokas V.P. [h gp.]. Changes in mitochondrial function resulting from synaptic activity in the rat hippocampal slice // The Journal of Neuroscience. 1998. № 12 (18). C. 4570-4587.

112. Blotnick S. [h gp.]. T lymphocytes synthesize and export heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor and basic fibroblast growth factor, mitogens for vascular cells and fibroblasts: differential production and release by CD4+ and CD8+ T cells // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1994. № 8 (91). C. 28902894.

113. Bochelen D., Rudin M., Sauter A. Calcineurin inhibitors FK506 and SDZ ASM 981 alleviate the outcome of focal cerebral ischemic/reperfusion injury // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999. № 2 (288). C. 653-659.

114. Bolanos J.P. [h gp.]. Potential mechanisms for nitric oxide-mediated impairment of brain mitochondrial energy metabolism // Biochemical Society Transactions. 1997. № 3 (25). C. 944-949.

115. Borutaite V. [h gp.]. Control and kinetic analysis of ischemia-damaged heart mitochondria: which parts of the oxidative phosphorylation system are affected by ischemia? // Biochimica et Biophysica Acta. 1995. № 3 (1272). C. 154-158.

116. Boveris A., Oshino N., Chance B. The cellular production of hydrogen peroxide // The Biochemical Journal. 1972. № 3 (128). C. 617-630.

117. Brand M.D. The sites and topology of mitochondrial superoxide production // Experimental Gerontology. 2010. № 7-8 (45). C. 466-472.

118. Brand M.D., Lehninger A.L. Superstoichiometric Ca2+ uptake supported by hydrolysis of endogenous ATP in rat liver mitochondria // The Journal of Biological Chemistry. 1975. № 19 (250). C. 7958-7960.

119. Brandao L.A., Caires C. Hypoxic-ischemic injuries: the role of magnetic resonance spectroscopy // Neuroimaging Clinics of North America. 2013. № 3 (23). C. 449-457.

120. Brewer G.J. Serum-free B27/neurobasal medium supports differentiated growth of neurons from the striatum, substantia nigra, septum, cerebral cortex, cerebellum, and dentate gyrus // Journal of Neuroscience Research. 1995. № 5 (42). C. 674-683.

121. Brigelius-Flohé R., Maiorino M. Glutathione peroxidases // Biochimica et Biophysica Acta. 2013. № 5 (1830). C. 3289-3303.

122. Brouns R., De Deyn P.P. The complexity of neurobiological processes in acute ischemic stroke // Clinical Neurology and Neurosurgery. 2009. № 6 (111). C. 483-495.

123. Brown G.C., Neher J.J. Inflammatory neurodegeneration and mechanisms of microglial killing of neurons // Molecular Neurobiology. 2010. № 2-3 (41). C. 242-247.

124. Brown K.M., Tracy D.K. Lithium: the pharmacodynamic actions of the amazing ion // Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 2013. № 3 (3). C. 163-176.

125. Budas G.R. [h gp.]. Hypoxia-induced preconditioning in adult stimulated cardiomyocytes is mediated by the opening and trafficking of sarcolemmal KATP channels // FASEB journal. 2004. № 9 (18). C. 1046-1048.

126. Budd S.L., Nicholls D.G. Mitochondria, calcium regulation, and acute glutamate excitotoxicity in cultured cerebellar granule cells // Journal of Neurochemistry. 1996. № 6 (67). C. 2282-2291.

127. Bukoreshtliev N.V. [h gp.]. Selective block of tunneling nanotube (TNT) formation inhibits intercellular organelle transfer between PC12 cells // FEBS letters. 2009. № 9 (583). C. 14811488.

128. Bullón P. [h gp.]. Lipophilic antioxidants prevent lipopolysaccharide-induced mitochondrial dysfunction through mitochondrial biogenesis improvement // Pharmacological Research. 2015. (91). C. 1-8.

129. Burits M., Bucar F. Antioxidant activity of Nigella sativa essential oil // Phytotherapy research. 2000. № 5 (14). C. 323-328.

130. Burns R.J., Smith R.A., Murphy M.P. Synthesis and characterization of thiobutyltriphenylphosphonium bromide, a novel thiol reagent targeted to the mitochondrial matrix // Archives of Biochemistry and Biophysics. 1995. № 1 (322). C. 60-68.

131. Butcher S.P. [h gp.]. Neuroprotective actions of FK506 in experimental stroke: in vivo evidence against an antiexcitotoxic mechanism // The Journal of Neuroscience. 1997. № 18 (17). C. 6939-6946.

132. Canbolat O., Fandrey J., Jelkmann W. Effects of modulators of the production and degradation of hydrogen peroxide on erythropoietin synthesis // Respiration Physiology. 1998. № 2 (114). C. 175-183.

133. Candilio L. [h gp.]. Effect of remote ischaemic preconditioning on clinical outcomes in patients undergoing cardiac bypass surgery: a randomised controlled clinical trial // Heart. 2015. № 3 (101). C. 185-192.

134. Cao S.S., Kaufman R.J. Endoplasmic Reticulum Stress and Oxidative Stress in Cell Fate Decision and Human Disease // Antioxidants & Redox Signaling. 2014. № 3 (21). C. 396413.

135. Capoluongo E. [h gp.]. GSTM1-null polymorphism as possible risk marker for hypertension: results from the aging and longevity study in the Sirente Geographic Area (ilSIRENTE study) // Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 2009. № 1-2 (399). C. 92-96.

136. Carafoli E. Historical review: mitochondria and calcium: ups and downs of an unusual relationship // Trends in Biochemical Sciences. 2003. № 4 (28). C. 175-181.

137. Carafoli E., Rossi C.S., Lehninger A.L. Uptake of adenine nucleotides by respiring mitochondria during active accumulation of Ca++ and phosphate // The Journal of Biological Chemistry. 1965. (240). C. 2254-2261.

138. Carlsten C. [h gp.]. Glutathione S-transferase M1 (GSTM1) polymorphisms and lung cancer: a literature-based systematic HuGE review and meta-analysis // American Journal of Epidemiology. 2008. № 7 (167). C. 759-774.

139. Cervera-Carles L. [h gp.]. Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA in the Alzheimer's disease continuum // Neurobiology of Aging. 2017. (53). C. 192.e1-192.e4.

140. Chalecka-Franaszek E., Chuang D.M. Lithium activates the serine/threonine kinase Akt-1 and suppresses glutamate-induced inhibition of Akt-1 activity in neurons // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999. № 15 (96). C. 87458750.

141. Chalmers S., Nicholls D.G. The relationship between free and total calcium concentrations in the matrix of liver and brain mitochondria // The Journal of Biological Chemistry. 2003. № 21 (278). C. 19062-19070.

142. Chamorro A. [h gp.]. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation // The Lancet. Neurology. 2016. № 8 (15). C. 869881.

143. Chan D C. Dissecting mitochondrial fusion // Developmental Cell. 2006. № 5 (11). C. 592594.

144. Chan P.H. [h gp.]. Brain infarction is not reduced in SOD-1 transgenic mice after a permanent focal cerebral ischemia // Neuroreport. 1993. № 3 (5). C. 293-296.

145. Chance B., Williams G.R. The respiratory chain and oxidative phosphorylation // Advances in Enzymology and Related Subjects of Biochemistry. 1956. (17). C. 65-134.

146. Chang D.T.W., Reynolds I.J. Mitochondrial trafficking and morphology in healthy and injured neurons // Progress in Neurobiology. 2006. № 5 (80). C. 241-268.

147. Chang S. [h gp.]. Exogenous low dose hydrogen peroxide increases hypoxia-inducible factor-1alpha protein expression and induces preconditioning protection against ischemia in primary cortical neurons // Neuroscience Letters. 2008. № 1 (441). C. 134-138.

148. Chaturvedi R.K., Beal M.F. Mitochondrial approaches for neuroprotection // Annals of the New York Academy of Sciences. 2008. (1147). C. 395-412.

149. Chen H., Chan D.C. Mitochondrial dynamics—fusion, fission, movement, and mitophagy--in neurodegenerative diseases // Human Molecular Genetics. 2009. № R2 (18). C. R169-176.

150. Chen J. [h gp.]. Therapeutic benefit of intravenous administration of bone marrow stromal cells after cerebral ischemia in rats // Stroke. 2001. № 4 (32). C. 1005-1011.

151. Chen J. [h gp.]. Intravenous administration of human bone marrow stromal cells induces angiogenesis in the ischemic boundary zone after stroke in rats // Circulation Research. 2003. № 6 (92). C. 692-699.

152. Chen Y. [h gp.]. Sevoflurane preconditioning-induced neuroprotection is associated with Akt activation via carboxy-terminal modulator protein inhibition // British Journal of Anaesthesia. 2015. № 2 (114). C. 327-335.

153. Cheng A. [h gp.]. Involvement of PGC-1a in the formation and maintenance of neuronal dendritic spines // Nature Communications. 2012. (3). C. 1250.

154. Cheung M.M.H. [h gp.]. Randomized controlled trial of the effects of remote ischemic preconditioning on children undergoing cardiac surgery: first clinical application in humans // Journal of the American College of Cardiology. 2006. № 11 (47). C. 2277-2282.

155. Chin P.C., Majdzadeh N., D'Mello S.R. Inhibition of GSK3beta is a common event in neuroprotection by different survival factors // Brain Research. Molecular Brain Research. 2005. № 1-2 (137). C. 193-201.

156. Chinnery H.R., Pearlman E., McMenamin P.G. Cutting edge: Membrane nanotubes in vivo: a feature of MHC class II+ cells in the mouse cornea // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2008. № 9 (180). C. 5779-5783.

157. Chistiakov D.A. [h gp.]. The 262T>C promoter polymorphism of the catalase gene is associated with diabetic neuropathy in type 1 diabetic Russian patients // Diabetes & Metabolism. 2006. № 1 (32). C. 63-68.

158. Chiu C.-T., Chuang D.-M. Molecular actions and therapeutic potential of lithium in preclinical and clinical studies of CNS disorders // Pharmacology & Therapeutics. 2010. № 2 (128). C. 281-304.

159. Cho Y.M. [h gp.]. Mesenchymal stem cells transfer mitochondria to the cells with virtually no mitochondrial function but not with pathogenic mtDNA mutations // PloS One. 2012. № 3 (7). C. e32778.

160. Choi D.W., Maulucci-Gedde M., Kriegstein A.R. Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture // The Journal of Neuroscience. 1987. № 2 (7). C. 357-368.

161. Chrissobolis S. [h gp.]. Oxidative stress and endothelial dysfunction in cerebrovascular disease // Frontiers in Bioscience. 2011. (16). C. 1733-1745.

162. Chu A.C.-Y. [h gp.]. Mitochondrial UCP4 attenuates MPP+ - and dopamine-induced oxidative stress, mitochondrial depolarization, and ATP deficiency in neurons and is interlinked with UCP2 expression // Free Radical Biology & Medicine. 2009. № 6 (46). C. 810-820.

163. Ciorba M.A. [h gp.]. Modulation of potassium channel function by methionine oxidation and reduction // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997. № 18 (94). C. 9932-9937.

164. Clark J.B. N-acetyl aspartate: a marker for neuronal loss or mitochondrial dysfunction // Developmental Neuroscience. 1998. № 4-5 (20). C. 271-276.

165. Coffey E.T. [h gp.]. Phosphorylation of synapsin I and MARCKS in nerve terminals is mediated by Ca2+ entry via an Aga-GI sensitive Ca2+ channel which is coupled to glutamate exocytosis // FEBS letters. 1994. № 3 (353). C. 264-268.

166. Cohen M.V., Baines C.P., Downey J.M. Ischemic preconditioning: from adenosine receptor to KATP channel // Annual Review of Physiology. 2000. (62). C. 79-109.

167. Collins L.V. [h gp.]. Endogenously oxidized mitochondrial DNA induces in vivo and in vitro inflammatory responses // Journal of Leukocyte Biology. 2004. № 6 (75). C. 995-1000.

168. Conboy M.J., Conboy I.M., Rando T.A. Heterochronic parabiosis: historical perspective and methodological considerations for studies of aging and longevity // Aging Cell. 2013. № 3 (12). C. 525-530.

169. Conti B. [h gp.]. Uncoupling protein 2 protects dopaminergic neurons from acute 1,2,3,6-methyl-phenyl-tetrahydropyridine toxicity // Journal of Neurochemistry. 2005. № 2 (93). C. 493-501.

170. Coon M.J. [h gp.]. Cytochrome P450: progress and predictions // FASEB journal. 1992. № 2 (6). C. 669-673.

171. Corbi G. [h gp.]. Role of sirtuins, calorie restriction and physical activity in aging // Frontiers in Bioscience. 2012. (4). C. 768-778.

172. Costa A.D.T., Garlid K.D. Intramitochondrial signaling: interactions among mitoKATP, PKCepsilon, ROS, and MPT // American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2008. № 2 (295). C. H874-882.

173. Crack P.J. [h gp.]. Increased infarct size and exacerbated apoptosis in the glutathione peroxidase-1 (Gpx-1) knockout mouse brain in response to ischemia/reperfusion injury // Journal of Neurochemistry. 2001. № 6 (78). C. 1389-1399.

174. Crawford A. [h gp.]. Relationships between single nucleotide polymorphisms of antioxidant enzymes and disease // Gene. 2012. № 2 (501). C. 89-103.

175. Crigler L. [h gp.]. Human mesenchymal stem cell subpopulations express a variety of neuro-regulatory molecules and promote neuronal cell survival and neuritogenesis // Experimental Neurology. 2006. № 1 (198). C. 54-64.

176. Cross D.A. [h gp.]. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B // Nature. 1995. № 6559 (378). C. 785-789.

177. Cselenyak A. [h gp.]. Mesenchymal stem cells rescue cardiomyoblasts from cell death in an in vitro ischemia model via direct cell-to-cell connections // BMC cell biology. 2010. (11). C. 29.

178. Culmsee C. [h gp.]. Apoptosis-inducing factor triggered by poly(ADP-ribose) polymerase and Bid mediates neuronal cell death after oxygen-glucose deprivation and focal cerebral ischemia // The Journal of Neuroscience. 2005. № 44 (25). C. 10262-10272.

179. Cunha F.M. [h gp.]. Mild mitochondrial uncoupling as a therapeutic strategy // Current Drug Targets. 2011. № 6 (12). C. 783-789.

180. Dana A., Yellon D.M. ATP dependent K+ channel: a novel therapeutic target in unstable angina // European Heart Journal. 1999. № 1 (20). C. 2-5.

181. Dare A.J. [h gp.]. Protection against renal ischemia-reperfusion injury in vivo by the mitochondria targeted antioxidant MitoQ // Redox Biology. 2015. (5). C. 163-168.

182. Darsalia V. [h gp.]. Cell number and timing of transplantation determine survival of human neural stem cell grafts in stroke-damaged rat brain // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2011. № 1 (31). C. 235-242.

183. Daum G. Lipids of mitochondria // Biochimica Et Biophysica Acta. 1985. № 1 (822). C. 142.

184. Davey G.P., Canevari L., Clark J.B. Threshold effects in synaptosomal and nonsynaptic mitochondria from hippocampal CA1 and paramedian neocortex brain regions // Journal of Neurochemistry. 1997. № 6 (69). C. 2564-2570.

185. David G., Barrett E.F. Mitochondrial Ca2+ uptake prevents desynchronization of quantal release and minimizes depletion during repetitive stimulation of mouse motor nerve terminals // The Journal of Physiology. 2003. № Pt 2 (548). C. 425-438.

186. David G., Talbot J., Barrett E.F. Quantitative estimate of mitochondrial [Ca2+] in stimulated motor nerve terminals // Cell Calcium. 2003. № 3 (33). C. 197-206.

187. David H.N. [h gp.]. Reduction of ischemic brain damage by nitrous oxide and xenon // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2003. № 10 (23). C. 1168-1173.

188. Davis C.O. [h gp.]. Transcellular degradation of axonal mitochondria // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014. № 26 (111). C. 96339638.

189. Dawson J. [h gp.]. The effect of allopurinol on the cerebral vasculature of patients with subcortical stroke; a randomized trial // British Journal of Clinical Pharmacology. 2009. № 5 (68). C. 662-668.

190. Dawson V.L., Dawson T.M. Deadly conversations: nuclear-mitochondrial cross-talk // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 2004. № 4 (36). C. 287-294.

191. De Bilbao F. [h gp.]. Cell death is prevented in thalamic fields but not in injured neocortical areas after permanent focal ischaemia in mice overexpressing the anti-apoptotic protein Bcl-2 // The European Journal of Neuroscience. 2000. № 3 (12). C. 921-934.

192. De Ryck M. [h gp.]. Photochemical stroke model: flunarizine prevents sensorimotor deficits after neocortical infarcts in rats // Stroke. 1989. № 10 (20). C. 1383-1390.

193. De Sarno P., Li X., Jope R.S. Regulation of Akt and glycogen synthase kinase-3 beta phosphorylation by sodium valproate and lithium // Neuropharmacology. 2002. № 7 (43). C. 1158-1164.

194. Debattisti V. [h gp.]. ROS Control Mitochondrial Motility through p38 and the Motor Adaptor Miro/Trak // Cell Reports. 2017. № 6 (21). C. 1667-1680.

195. Della Morte D. [h gp.]. Transient ischemic attack before nonlacunar ischemic stroke in the elderly // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2008. № 5 (17). C. 257-262.

196. Denisov S.S. [h gp.]. A mitochondria-targeted protonophoric uncoupler derived from fluorescein // Chemical Communications. 2014. № 97 (50). C. 15366-15369.

197. Deryagin O.G. [h gp.]. Molecular Bases of Brain Preconditioning // Frontiers in Neuroscience. 2017. (11). C. 427.

198. Dezawa M. [h gp.]. Specific induction of neuronal cells from bone marrow stromal cells and application for autologous transplantation // The Journal of Clinical Investigation. 2004. № 12 (113). C. 1701-1710.

199. Di Lisa F. [h gp.]. Mitochondrial membrane potential in single living adult rat cardiac myocytes exposed to anoxia or metabolic inhibition // The Journal of Physiology. 1995. (486 ( Pt 1)). C. 1-13.

200. Diedrich M. [h gp.]. Brain region specific mitophagy capacity could contribute to selective neuronal vulnerability in Parkinson's disease // Proteome Science. 2011. (9). C. 59.

201. Dihné M., Hartung H.-P., Seitz R.J. Restoring neuronal function after stroke by cell replacement: anatomic and functional considerations // Stroke. 2011. № 8 (42). C. 23422350.

202. Dill J. [h gp.]. Inactivation of glycogen synthase kinase 3 promotes axonal growth and recovery in the CNS // The Journal of Neuroscience. 2008. № 36 (28). C. 8914-8928.

203. Ding Y. [h gp.]. Long-term neuroprotective effect of inhibiting poly(ADP-ribose) polymerase in rats with middle cerebral artery occlusion using a behavioral assessment // Brain Research. 2001. № 2 (915). C. 210-217.

204. Dirnagl U., Meisel A. Endogenous neuroprotection: mitochondria as gateways to cerebral preconditioning? // Neuropharmacology. 2008. № 3 (55). C. 334-344.

205. Dirnagl U., Simon R.P., Hallenbeck J.M. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection // Trends in Neurosciences. 2003. № 5 (26). C. 248-254.

206. Diwan V. [h gp.]. Possible involvement of erythropoietin in remote renal preconditioning-induced cardioprotection in rats // J Cardiovasc Pharmacol. 2008. №2 (51). C. 126-130.

207. Diwan V. [h gp.]. Signal mechanism activated by erythropoietin preconditioning and remote renal preconditioning-induced cardioprotection // Molecular and Cellular Biochemistry. 2008. № 1-2 (315). C. 195-201.

208. Dobrek L., Thor P. Glutamate NMDA receptors in pathophysiology and pharmacotherapy of selected nervous system diseases // Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej. 2011. (65). C. 338-346.

209. Domhan S. [h gp.]. Intercellular communication by exchange of cytoplasmic material via tunneling nano-tube like structures in primary human renal epithelial cells // PloS One. 2011. № 6 (6). C. e21283.

210. Domijan A.-M., Kovac S., Abramov A.Y. Lipid peroxidation is essential for phospholipase C activity and the inositol-trisphosphate-related Ca2+ signal // Journal of Cell Science. 2014. № Pt 1 (127). C. 21-26.

211. Donato M., Evelson P., Gelpi R.J. Protecting the heart from ischemia/reperfusion injury: an update on remote ischemic preconditioning and postconditioning // Current Opinion in Cardiology. 2017. № 6 (32). C. 784-790.

212. Douglas-Escobar M., Weiss M.D. Hypoxic-ischemic encephalopathy: a review for the clinician // JAMA pediatrics. 2015. № 4 (169). C. 397-403.

213. Doyle K.P., Simon R.P., Stenzel-Poore M.P. Mechanisms of ischemic brain damage // Neuropharmacology. 2008. № 3 (55). C. 310-318.

214. Dubinsky J.M., Brustovetsky N., LaFrance R. Protective roles of CNS mitochondria // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 2004. № 4 (36). C. 299-302.

215. Duchen M.R. Roles of mitochondria in health and disease // Diabetes. 2004. (53 Suppl 1). C. S96-102.

216. Duchen M.R. Mitochondria in health and disease: perspectives on a new mitochondrial biology // Molecular Aspects of Medicine. 2004. № 4 (25). C. 365-451.

217. Duffy S.L. [h gp.]. Glutathione relates to neuropsychological functioning in mild cognitive impairment // Alzheimer's & Dementia. 2014. № 1 (10). C. 67-75.

218. Edaravone Acute Infarction Study Group Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. Randomized, placebo-controlled, doubleblind study at multicenters // Cerebrovascular Diseases. 2003. № 3 (15). C. 222-229.

219. Edge R., Truscott T.G. Singlet Oxygen and Free Radical Reactions of Retinoids and Carotenoids—A Review // Antioxidants. 2018. № 1 (7).

220. Ehrenreich H. [h gp.]. Recombinant human erythropoietin in the treatment of acute ischemic stroke // Stroke. 2009. № 12 (40). C. e647-656.

221. Eliasson M.J. [h gp.]. Poly(ADP-ribose) polymerase gene disruption renders mice resistant to cerebral ischemia // Nature Medicine. 1997. № 10 (3). C. 1089-1095.

222. Elsersy H. [h gp.]. Selective gamma-aminobutyric acid type A receptor antagonism reverses isoflurane ischemic neuroprotection // Anesthesiology. 2006. № 1 (105). C. 81-90.

223. Endres M. [h gp.]. Ischemic brain injury is mediated by the activation of poly(ADP-ribose)polymerase // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 1997. № 11 (17). C. 1143-1151.

224. Endres M. [h gp.]. Attenuation of delayed neuronal death after mild focal ischemia in mice by inhibition of the caspase family // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 1998. № 3 (18). C. 238-247.

225. Engelhard K. [h gp.]. Desflurane and isoflurane improve neurological outcome after incomplete cerebral ischaemia in rats // British Journal of Anaesthesia. 1999. № 3 (83). C. 415-421.

226. Engelhard K. [h gp.]. Sevoflurane and propofol influence the expression of apoptosis-regulating proteins after cerebral ischaemia and reperfusion in rats // European Journal of Anaesthesiology. 2004. № 7 (21). C. 530-537.

227. Fan W. [h gp.]. Propofol: an anesthetic possessing neuroprotective effects // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2015. № 8 (19). C. 1520-1529.

228. Favreliere S. [h gp.]. Chronic dietary n-3 polyunsaturated fatty acids deficiency affects the fatty acid composition of plasmenylethanolamine and phosphatidylethanolamine differently in rat frontal cortex, striatum, and cerebellum // Lipids. 1998. № 4 (33). C. 401-407.

229. Feeney D.M. [h gp.]. Responses to cortical injury: I. Methodology and local effects of contusions in the rat // Brain Research. 1981. № 1 (211). C. 67-77.

230. Ferko M. [h gp.]. Remote ischemic preconditioning of the heart: protective responses in functional and biophysical properties of cardiac mitochondria // Physiological Research. 2014. (63 Suppl 4). C. S469-478.

231. Ferrari L. [h gp.]. Evaluation of two combinations of Domitor, Zoletil 100, and Euthatal to obtain long-term nonrecovery anesthesia in Sprague-Dawley rats // Comparative Medicine. 2005. № 3 (55). C. 256-264.

232. Ferrer I. [h gp.]. Caspase-dependent and caspase-independent signalling of apoptosis in the penumbra following middle cerebral artery occlusion in the adult rat // Neuropathology and Applied Neurobiology. 2003. № 5 (29). C. 472-481.

233. Festjens N., Vanden Berghe T., Vandenabeele P. Necrosis, a well-orchestrated form of cell demise: signalling cascades, important mediators and concomitant immune response // Biochimica et Biophysica Acta. 2006. № 9-10 (1757). C. 1371-1387.

234. Figeac F. [h gp.]. Nanotubular crosstalk with distressed cardiomyocytes stimulates the paracrine repair function of mesenchymal stem cells // Stem Cells. 2014. № 1 (32). C. 216230.

235. Finkel T. Signal transduction by reactive oxygen species // The Journal of Cell Biology. 2011. № 1 (194). C. 7-15.

236. Firuzi O. [h gp.]. Antioxidant therapy: current status and future prospects // Current Medicinal Chemistry. 2011. № 25 (18). C. 3871-3888.

237. Fitzgerald J.C. [h gp.]. Monoamine oxidase-A knockdown in human neuroblastoma cells reveals protection against mitochondrial toxins // FASEB journal. 2014. № 1 (28). C. 218229.

238. Fluri F., Schuhmann M.K., Kleinschnitz C. Animal models of ischemic stroke and their application in clinical research // Drug Design, Development and Therapy. 2015. (9). C. 3445-3454.

239. Folbergrová J. [h gp.]. N-tert-butyl-alpha-phenylnitrone improves recovery of brain energy state in rats following transient focal ischemia // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1995. № 11 (92). C. 5057-5061.

240. Forsberg L. [h gp.]. A common functional C-T substitution polymorphism in the promoter region of the human catalase gene influences transcription factor binding, reporter gene transcription and is correlated to blood catalase levels // Free Radical Biology & Medicine. 2001. № 5 (30). C. 500-505.

241. Forstermann U. Nitric oxide and oxidative stress in vascular disease // Pflugers Archiv. 2010. № 6 (459). C. 923-939.

242. Franks N.P., Lieb W.R. Molecular and cellular mechanisms of general anaesthesia // Nature. 1994. № 6464 (367). C. 607-614.

243. Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutases // Annual Review of Biochemistry. 1995. (64). C. 97-112.

244. Fujimura M. [h gp.]. Cytosolic redistribution of cytochrome c after transient focal cerebral ischemia in rats // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 1998. № 11 (18). C. 1239-1247.

245. Fujimura M. [h gp.]. The cytosolic antioxidant copper/zinc-superoxide dismutase prevents the early release of mitochondrial cytochrome c in ischemic brain after transient focal cerebral ischemia in mice // The Journal of Neuroscience. 2000. № 8 (20). C. 2817-2824.

246. Fukai T. [h gp.]. Extracellular superoxide dismutase and cardiovascular disease // Cardiovascular Research. 2002. № 2 (55). C. 239-249.

247. Furukawa K. [h gp.]. The actin-severing protein gelsolin modulates calcium channel and NMDA receptor activities and vulnerability to excitotoxicity in hippocampal neurons // The Journal of Neuroscience. 1997. № 21 (17). C. 8178-8186.

248. Galipeau J., Sensébé L. Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities // Cell Stem Cell. 2018. № 6 (22). C. 824-833.

249. Galluzzi L. [h gp.]. Targeting post-mitochondrial effectors of apoptosis for neuroprotection // Biochimica et Biophysica Acta. 2009. № 5 (1787). C. 402-413.

250. Gandhi S., Abramov A.Y. Mechanism of oxidative stress in neurodegeneration // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2012. (2012). C. 428010.

251. Gao Y. [h gp.]. Neuroprotection against focal ischemic brain injury by inhibition of c-Jun N-terminal kinase and attenuation of the mitochondrial apoptosis-signaling pathway // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2005. № 6 (25). C. 694-712.

252. Ge R.-L. [h gp.]. Determinants of erythropoietin release in response to short-term hypobaric hypoxia // Journal of Applied Physiology. 2002. № 6 (92). C. 2361-2367.

253. Geddes J.R., Miklowitz D.J. Treatment of bipolar disorder // Lancet. 2013. № 9878 (381). C.1672-1682.

254. Geisler J.G. [h gp.]. DNP, mitochondrial uncoupling, and neuroprotection: A little dab'll do ya // Alzheimer's & Dementia. 2017. № 5 (13). C. 582-591.

255. Genovese T. [h gp.]. Modulation of NADPH oxidase activation in cerebral ischemia/reperfusion injury in rats // Brain Research. 2011. (1372). C. 92-102.

256. Gerdes H.-H., Rustom A., Wang X. Tunneling nanotubes, an emerging intercellular communication route in development // Mechanisms of Development. 2013. № 6-8 (130). C. 381-387.

257. Gharaibeh B. [h gp.]. Terminal differentiation is not a major determinant for the success of stem cell therapy - cross-talk between muscle-derived stem cells and host cells // Stem Cell Research & Therapy. 2011. № 4 (2). C. 31.

258. Gholamnezhad Z., Havakhah S., Boskabady M.H. Preclinical and clinical effects of Nigella sativa and its constituent, thymoquinone: A review // Journal of Ethnopharmacology. 2016. (190). C. 372-386.

259. Gidday J.M. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance // Nature Reviews. Neuroscience. 2006. № 6 (7). C. 437-448.

260. Gidday J.M. Pharmacologic preconditioning: translating the promise // Translational Stroke Research. 2010. № 1 (1). C. 19-30.

261. Giralt M., Villarroya F. Mitochondrial Uncoupling and the Regulation of Glucose Homeostasis // Current Diabetes Reviews. 2017. № 4 (13). C. 386-394.

262. Glazier S.S. [h gp.]. Induction of ischemic tolerance following brief focal ischemia in rat brain // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 1994. № 4 (14). C. 545-553.

263. Globus M.Y. [h gp.]. Effect of ischemia on the in vivo release of striatal dopamine, glutamate, and gamma-aminobutyric acid studied by intracerebral microdialysis // Journal of Neurochemistry. 1988. № 5 (51). C. 1455-1464.

264. Gnecchi M. [h gp.]. Paracrine action accounts for marked protection of ischemic heart by Akt-modified mesenchymal stem cells // Nature Medicine. 2005. № 4 (11). C. 367-368.

265. Goldstein F.B. Biosynthesis of N-acetyl-L-aspartic acid // Biochimica et Biophysica Acta. 1959. № 2 (33). C. 583-584.

266. Golozoubova V. [h gp.]. Only UCP1 can mediate adaptive nonshivering thermogenesis in the cold // FASEB journal. 2001. № 11 (15). C. 2048-2050.

267. Gong K. [h gp.]. ROS-mediated ERK activation in delayed protection from anoxic preconditioning in neonatal rat cardiomyocytes // Chinese Medical Journal. 2004. № 3 (117). C.395-400.

268. Gonzalez-Zulueta M. [h gp.]. Manganese superoxide dismutase protects nNOS neurons from NMDA and nitric oxide-mediated neurotoxicity // The Journal of Neuroscience. 1998. № 6 (18). C. 2040-2055.

269. Gonzalez-Zulueta M. [h gp.]. Requirement for nitric oxide activation of p21(ras)/extracellular regulated kinase in neuronal ischemic preconditioning // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000. № 1 (97). C. 436441.

270. Goto S. [h gp.]. Poly(ADP-ribose) polymerase impairs early and long-term experimental stroke recovery // Stroke. 2002. № 4 (33). C. 1101-1106.

271. Grabb M.C., Choi D.W. Ischemic tolerance in murine cortical cell culture: critical role for NMDA receptors // The Journal of Neuroscience. 1999. № 5 (19). C. 1657-1662.

272. Grundlingh J. [h gp.]. 2,4-dinitrophenol (DNP): a weight loss agent with significant acute toxicity and risk of death // Journal of Medical Toxicology. 2011. № 3 (7). C. 205-212.

273. Grunfeld J.-P., Rossier B.C. Lithium nephrotoxicity revisited // Nature Reviews. Nephrology. 2009. № 5 (5). C. 270-276.

274. Guegan C., Sola B. Early and sequential recruitment of apoptotic effectors after focal permanent ischemia in mice // Brain Research. 2000. № 1-2 (856). C. 93-100.

275. Gui B. [h gp.]. Neuroprotective effects of pretreatment with propofol in LPS-induced BV-2 microglia cells: role of TLR4 and GSK-3P // Inflammation. 2012. № 5 (35). C. 1632-1640.

276. Gurke S., Barroso J.F.V., Gerdes H.-H. The art of cellular communication: tunneling nanotubes bridge the divide // Histochemistry and Cell Biology. 2008. № 5 (129). C. 539550.

277. Guzy R.D. [h gp.]. Mitochondrial complex III is required for hypoxia-induced ROS production and cellular oxygen sensing // Cell Metabolism. 2005. № 6 (1). C. 401-408.

278. Halestrap A.P. Calcium, mitochondria and reperfusion injury: a pore way to die // Biochemical Society Transactions. 2006. № Pt 2 (34). C. 232-237.

279. Hamanaka G. [h gp.]. White-matter repair: Interaction between oligodendrocytes and the neurovascular unit // Brain Circulation. 2018. № 3 (4). C. 118-123.

280. Hamanishi T. [h gp.]. Functional variants in the glutathione peroxidase-1 (GPx-1) gene are associated with increased intima-media thickness of carotid arteries and risk of macrovascular diseases in japanese type 2 diabetic patients // Diabetes. 2004. № 9 (53). C. 2455-2460.

281. Hansen A.J. Effect of anoxia on ion distribution in the brain // Physiological Reviews. 1985. № 1 (65). C. 101-148.

282. Hara H. [h gp.]. Inhibition of interleukin 1beta converting enzyme family proteases reduces ischemic and excitotoxic neuronal damage // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997. № 5 (94). C. 2007-2012.

283. Hare M.L. Tyramine oxidase: A new enzyme system in liver // The Biochemical Journal. 1928. № 4 (22). C. 968-979.

284. Harish G. [h gp.]. Mitochondrial function in human brains is affected by pre- and post mortem factors // Neuropathology and Applied Neurobiology. 2013. № 3 (39). C. 298-315.

285. Harper J.A., Dickinson K., Brand M.D. Mitochondrial uncoupling as a target for drug development for the treatment of obesity // Obesity Reviews. 2001. № 4 (2). C. 255-265.

286. Hausenloy D.J. [h gp.]. Remote Ischemic Preconditioning and Outcomes of Cardiac Surgery // The New England Journal of Medicine. 2015. № 15 (373). C. 1408-1417.

287. Hausenloy D.J., Yellon D.M. Survival kinases in ischemic preconditioning and postconditioning // Cardiovascular Research. 2006. № 2 (70). C. 240-253.

288. Hayakawa K. [h gp.]. Transfer of mitochondria from astrocytes to neurons after stroke // Nature. 2016. № 7613 (535). C. 551-555.

289. Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. Glutathione transferases // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2005. (45). C. 51-88.

290. Hayes J.D., Strange R.C. Glutathione S-transferase polymorphisms and their biological consequences // Pharmacology. 2000. № 3 (61). C. 154-166.

291. Helps S.C., Sims N.R. Inhibition of nitric oxide synthase with 7-nitroindazole does not modify early metabolic recovery following focal cerebral ischemia in rats // Neurochemical Research. 2007. № 4-5 (32). C. 663-670.

292. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis // Nature. 2000. № 6805 (407). C. 770776.

293. Hermann P.M., Watson S.N., Wildering W.C. Phospholipase A2 - nexus of aging, oxidative stress, neuronal excitability, and functional decline of the aging nervous system? Insights from a snail model system of neuronal aging and age-associated memory impairment // Frontiers in Genetics. 2014. (5). C. 419.

294. Hernández C.C. [h gp.]. Neuroprotective effects of erythropoietin on neurodegenerative and ischemic brain diseases: the role of erythropoietin receptor // Neural Regeneration Research. 2017. № 9 (12). C. 1381-1389.

295. Hiebert J.B. [h gp.]. Traumatic brain injury and mitochondrial dysfunction // The American Journal of the Medical Sciences. 2015. № 2 (350). C. 132-138.

296. Hillion J.A. [h gp.]. Involvement of Akt in preconditioning-induced tolerance to ischemia in PC12 cells // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2006. № 10 (26). C. 13231331.

297. Hirsch T. [h gp.]. Mitochondrial permeability transition in apoptosis and necrosis // Cell Biology and Toxicology. 1998. № 2 (14). C. 141-145.

298. Hobbs C.E. [h gp.]. Neonatal rat hypoxia-ischemia: Effect of the anti-oxidant mitoquinol, and S-PBN // Pediatrics International. 2008. № 4 (50). C. 481-488.

299. Hoch F.L. Cardiolipins and biomembrane function // Biochimica et Biophysica Acta. 1992. № 1 (1113). C. 71-133.

300. Hoehn B. [h gp.]. Glutathione peroxidase overexpression inhibits cytochrome C release and proapoptotic mediators to protect neurons from experimental stroke // Stroke. 2003. № 10 (34). C. 2489-2494.

301. Holley A.K., Dhar S.K., St Clair D.K. Manganese superoxide dismutase versus p53: the mitochondrial center // Annals of the New York Academy of Sciences. 2010. (1201). C. 7278.

302. Holmuhamedov E.L. [h gp.]. Potassium channel openers are uncoupling protonophores: implication in cardioprotection // FEBS letters. 2004. № 1-3 (568). C. 167-170.

303. Homi H.M. [h gp.]. The neuroprotective effect of xenon administration during transient middle cerebral artery occlusion in mice // Anesthesiology. 2003. № 4 (99). C. 876-881.

304. Homi H.M. [h gp.]. Severe hypotension is not essential for isoflurane neuroprotection against forebrain ischemia in mice // Anesthesiology. 2003. № 5 (99). C. 1145-1151.

305. Hool L.C., Corry B. Redox control of calcium channels: from mechanisms to therapeutic opportunities // Antioxidants & Redox Signaling. 2007. № 4 (9). C. 409-435.

306. Horner W.D. A Study of Dinitrophenol and Its Relation to Cataract Formation // Transactions of the American Ophthalmological Society. 1941. (39). C. 405-437.

307. Hougaard K.D. [h gp.]. Remote ischemic perconditioning as an adjunct therapy to thrombolysis in patients with acute ischemic stroke: a randomized trial // Stroke. 2014. № 1 (45). C. 159-167.

308. Hu S. [h gp.]. Effects of remote ischemic preconditioning on biochemical markers and neurologic outcomes in patients undergoing elective cervical decompression surgery: a prospective randomized controlled trial // Journal of Neurosurgical Anesthesiology. 2010. № 1 (22). C. 46-52.

309. Huang L.E. [h gp.]. Activation of hypoxia-inducible transcription factor depends primarily upon redox-sensitive stabilization of its alpha subunit // The Journal of Biological Chemistry. 1996. № 50 (271). C. 32253-32259.

310. Huang R., Hertz L. Effect of anoxia on glutamate formation from glutamine in cultured neurons: dependence on neuronal subtype // Brain Research. 1994. № 1 (660). C. 129-137.

311. Huber T.B. [h gp.]. Emerging role of autophagy in kidney function, diseases and aging // Autophagy. 2012. № 7 (8). C. 1009-1031.

312. Inatomi Y. [h gp.]. Efficacy of edaravone in cardioembolic stroke // Internal Medicine. 2006. № 5 (45). C. 253-257.

313. Isaev N.K. [h gp.]. Neurotoxic glutamate treatment of cultured cerebellar granule cells induces Ca2+ -dependent collapse of mitochondrial membrane potential and ultrastructural alterations of mitochondria // FEBS letters. 1996. № 2 (392). C. 143-147.

314. Ishibashi S. [h gp.]. Human neural stem/progenitor cells, expanded in long-term neurosphere culture, promote functional recovery after focal ischemia in Mongolian gerbils // Journal of Neuroscience Research. 2004. № 2 (78). C. 215-223.

315. Islam M.N. [h gp.]. Mitochondrial transfer from bone-marrow-derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury // Nature Medicine. 2012. № 5 (18). C. 759-765.

316. Itoh K. [h gp.]. Mitochondrial dynamics in neurodegeneration // Trends in Cell Biology. 2013. № 2 (23). C. 64-71.

317. Jackson M.V. [h gp.]. Mitochondrial transfer via tunneling nanotubes is an important mechanism by which mesenchymal stem cells enhance macrophage phagocytosis in the in vitro and in vivo models of ards // Stem Cells. 2016. № 8 (34). C. 2210-2223.

318. Jain V., Langham M.C., Wehrli F.W. MRI estimation of global brain oxygen consumption rate // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2010. № 9 (30). C. 1598-1607.

319. Jansen E.M., Low W.C. Long-term effects of neonatal ischemic-hypoxic brain injury on sensorimotor and locomotor tasks in rats // Behavioural Brain Research. 1996. № 2 (78). C. 189-194.

320. Jantzie L.L. [h gp.]. Repetitive Neonatal Erythropoietin and Melatonin Combinatorial Treatment Provides Sustained Repair of Functional Deficits in a Rat Model of Cerebral Palsy // Frontiers in Neurology. 2018. (9). C. 233.

321. Jatana M. [h gp.]. Combination of systemic hypothermia and N-acetylcysteine attenuates hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats // Pediatric Research. 2006. № 5 (59). C. 684689.

322. Jauch E.C. [h gp.]. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2013. № 3 (44). C. 870-947.

323. Jelkmann W. [h gp.]. Effects of antioxidant vitamins on renal and hepatic erythropoietin production // Kidney International. 1997. № 2 (51). C. 497-501.

324. Jeong C.H. [h gp.]. Mesenchymal stem cells expressing brain-derived neurotrophic factor enhance endogenous neurogenesis in an ischemic stroke model // BioMed Research International. 2014. (2014). C. 129145.

325. Jeong H. [h gp.]. Efficacy and safety of stem cell therapies for patients with stroke: a systematic review and single arm meta-analysis // International Journal of Stem Cells. 2014. № 2 (7). C. 63-69.

326. Jian Z. [h gp.]. Probenecid protects against oxygen-glucose deprivation injury in primary astrocytes by regulating inflammasome activity // Brain Research. 2016. (1643). C. 123-129.

327. Jiang D. [h gp.]. Mitochondrial transfer of mesenchymal stem cells effectively protects corneal epithelial cells from mitochondrial damage // Cell Death & Disease. 2016. № 11 (7). C. e2467.

328. Jiang X. [h gp.]. Differential vulnerability of immature murine neurons to oxygen-glucose deprivation // Experimental Neurology. 2004. № 1 (190). C. 224-232.

329. Jiang Y. [h gp.]. Intranasal brain-derived neurotrophic factor protects brain from ischemic insult via modulating local inflammation in rats // Neuroscience. 2011. (172). C. 398-405.

330. Jin K. [h gp.]. MEK and ERK protect hypoxic cortical neurons via phosphorylation of Bad // Journal of Neurochemistry. 2002. № 1 (80). C. 119-125.

331. Jin S.M. [h gp.]. Mitochondrial membrane potential regulates PINK1 import and proteolytic destabilization by PARL // The Journal of Cell Biology. 2010. № 5 (191). C. 933-942.

332. Jolkkonen J. [h gp.]. Behavioral effects of the alpha(2)-adrenoceptor antagonist, atipamezole, after focal cerebral ischemia in rats // European Journal of Pharmacology. 2000. № 2-3 (400). C. 211-219.

333. Jones B.O. [h gp.]. Remote ischemic preconditioning in cyanosed neonates undergoing cardiopulmonary bypass: a randomized controlled trial // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2013. № 6 (146). C. 1334-1340.

334. Jones T.H. [h gp.]. Thresholds of focal cerebral ischemia in awake monkeys // Journal of Neurosurgery. 1981. № 6 (54). C. 773-782.

335. Jope R.S., Nemeroff C.B. The ups and downs of bipolar disorder research // Biological Psychiatry. 2013. № 7 (73). C. 597-599.

336. Juhaszova M. [h gp.]. Glycogen synthase kinase-3beta mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore // The Journal of Clinical Investigation. 2004. № 11 (113). C. 1535-1549.

337. Juhaszova M. [h gp.]. Role of glycogen synthase kinase-3beta in cardioprotection // Circulation Research. 2009. № 11 (104). C. 1240-1252.

338. Juul S.E., Pet G.C. Erythropoietin and Neonatal Neuroprotection // Clinics in Perinatology. 2015. № 3 (42). C. 469-481.

339. Kadenbach B. [h gp.]. New extension of the Mitchell Theory for oxidative phosphorylation in mitochondria of living organisms // Biochimica et Biophysica Acta. 2010. № 3 (1800). C. 205-212.

340. Kaim G., Dimroth P. ATP synthesis by F-type ATP synthase is obligatorily dependent on the transmembrane voltage // The EMBO journal. 1999. № 15 (18). C. 4118-4127.

341. Kalogeris T., Bao Y., Korthuis R.J. Mitochondrial reactive oxygen species: a double edged sword in ischemia/reperfusion vs preconditioning // Redox Biology. 2014. (2). C. 702-714.

342. Kann O. [h gp.]. Coupling of neuronal activity and mitochondrial metabolism as revealed by NAD(P)H fluorescence signals in organotypic hippocampal slice cultures of the rat // Neuroscience. 2003. № 1 (119). C. 87-100.

343. Kapay N.A. [h gp.]. Mitochondria-targeted plastoquinone antioxidant SkQ1 prevents amyloid-P-induced impairment of long-term potentiation in rat hippocampal slices // Journal of Alzheimer's disease. 2013. № 2 (36). C. 377-383.

344. Kapinya K.J. [h gp.]. Tolerance against ischemic neuronal injury can be induced by volatile anesthetics and is inducible NO synthase dependent // Stroke. 2002. № 7 (33). C. 1889-1898.

345. Kariko K., Weissman D., Welsh F.A. Inhibition of toll-like receptor and cytokine signaling--a unifying theme in ischemic tolerance // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2004. № 11 (24). C. 1288-1304.

346. Kato S. [h gp.]. Endogenous erythropoietin from astrocyte protects the oligodendrocyte precursor cell against hypoxic and reoxygenation injury // Journal of Neuroscience Research. 2011. № 10 (89). C. 1566-1574.

347. Katsimpardi L. [h gp.]. Vascular and neurogenic rejuvenation of the aging mouse brain by young systemic factors // Science. 2014. № 6184 (344). C. 630-634.

348. Kawaguchi M. [h gp.]. Effect of isoflurane on neuronal apoptosis in rats subjected to focal cerebral ischemia // Anesthesia and Analgesia. 2004. № 3 (98). C. 798-805.

349. Keller J.N. [h gp.]. Mitochondrial manganese superoxide dismutase prevents neural apoptosis and reduces ischemic brain injury: suppression of peroxynitrite production, lipid peroxidation, and mitochondrial dysfunction // The Journal of Neuroscience. 1998. № 2 (18). C. 687-697.

350. Kelso G.F. [h gp.]. Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells: antioxidant and antiapoptotic properties // The Journal of Biological Chemistry. 2001. № 7 (276). C. 4588-4596.

351. Ketheeswaranathan P. [h gp.]. Changes in glutamate transporter expression in mouse forebrain areas following focal ischemia // Brain Research. 2011. (1418). C. 93-103.

352. Khailova L.S. [h gp.]. A short-chain alkyl derivative of Rhodamine 19 acts as a mild uncoupler of mitochondria and a neuroprotector // Biochimica et Biophysica Acta. 2014. № 10 (1837). C. 1739-1747.

353. Khanabdali R. [h gp.]. Harnessing the secretome of cardiac stem cells as therapy for ischemic heart disease // Biochemical Pharmacology. 2016. (113). C. 1-11.

354. Kharbanda R.K. [h gp.]. Transient limb ischemia induces remote ischemic preconditioning in vivo // Circulation. 2002. № 23 (106). C. 2881-2883.

355. Kim G.W. [h gp.]. Manganese superoxide dismutase deficiency exacerbates cerebral infarction after focal cerebral ischemia/reperfusion in mice: implications for the production and role of superoxide radicals // Stroke. 2002. № 3 (33). C. 809-815.

356. Kim Y.R. [h gp.]. Functional MRI of delayed chronic lithium treatment in rat focal cerebral ischemia // Stroke. 2008. № 2 (39). C. 439-447.

357. King M.P., Attardi G. Human cells lacking mtDNA: repopulation with exogenous mitochondria by complementation // Science. 1989. № 4929 (246). C. 500-503.

358. King M.P., Attardi G. Isolation of human cell lines lacking mitochondrial DNA // Methods in Enzymology. 1996. (264). C. 304-313.

359. King T.D., Jope R.S. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 protects cells from intrinsic but not extrinsic oxidative stress // Neuroreport. 2005. № 6 (16). C. 597-601.

360. Kinghorn K.J. [h gp.]. Loss of PLA2G6 leads to elevated mitochondrial lipid peroxidation and mitochondrial dysfunction // Brain. 2015. № Pt 7 (138). C. 1801-1816.

361. Kinouchi H. [h gp.]. Attenuation of focal cerebral ischemic injury in transgenic mice overexpressing CuZn superoxide dismutase // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1991. № 24 (88). C. 11158-11162.

362. Kirino T., Tsujita Y., Tamura A. Induced tolerance to ischemia in gerbil hippocampal neurons // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 1991. № 2 (11). C. 299-307.

363. Kleinschnitz C. [h gp.]. Post-stroke inhibition of induced NADPH oxidase type 4 prevents oxidative stress and neurodegeneration // PLoS biology. 2010. № 9 (8).

364. Knizley H. The enzymatic synthesis of N-acetyl-L-aspartic acid by a water-insoluble preparation of a cat brain acetone powder // The Journal of Biological Chemistry. 1967. № 20 (242). C. 4619-4622.

365. Knott A.B. [h gp.]. Mitochondrial fragmentation in neurodegeneration // Nature Reviews. Neuroscience. 2008. № 7 (9). C. 505-518.

366. Koh J.Y., Choi D.W. Quantitative determination of glutamate mediated cortical neuronal injury in cell culture by lactate dehydrogenase efflux assay // Journal of Neuroscience Methods. 1987. № 1 (20). C. 83-90.

367. Kokaia Z. [h gp.]. Cross-talk between neural stem cells and immune cells: the key to better brain repair? // Nature Neuroscience. 2012. № 8 (15). C. 1078-1087.

368. Kokoszka J.E. [h gp.]. The ADP/ATP translocator is not essential for the mitochondrial permeability transition pore // Nature. 2004. № 6973 (427). C. 461-465.

369. Kolbe K. [h gp.]. Cysteine 723 in the C-linker segment confers oxidative inhibition of hERG1 potassium channels // The Journal of Physiology. 2010. № Pt 16 (588). C. 29993009.

370. Kolosova N.G. [h gp.]. Antioxidant SkQ1 Alleviates Signs of Alzheimer's Disease-like Pathology in Old OXYS Rats by Reversing Mitochondrial Deterioration // Current Alzheimer Research. 2017. № 12 (14). C. 1283-1292.

371. Komjâti K. [h gp.]. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition protect neurons and the white matter and regulates the translocation of apoptosis-inducing factor in stroke // International Journal of Molecular Medicine. 2004. № 3 (13). C. 373-382.

372. Kondo T. [h gp.]. Reduction of CuZn-superoxide dismutase activity exacerbates neuronal cell injury and edema formation after transient focal cerebral ischemia // The Journal of Neuroscience. 1997. № 11 (17). C. 4180-4189.

373. Kondziella D. [h gp.]. 1H MR spectroscopy of gray and white matter in carbon monoxide poisoning // Journal of Neurology. 2009. № 6 (256). C. 970-979.

374. Korde A.S. [h gp.]. The mitochondrial uncoupler 2,4-dinitrophenol attenuates tissue damage and improves mitochondrial homeostasis following transient focal cerebral ischemia // Journal of Neurochemistry. 2005. № 6 (94). C. 1676-1684.

375. Korde A.S. [h gp.]. Protective effects of NIM811 in transient focal cerebral ischemia suggest involvement of the mitochondrial permeability transition // Journal of Neurotrauma. 2007. № 5 (24). C. 895-908.

376. Korshunov S.S., Skulachev V.P., Starkov A.A. High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria. // FEBS letters. 1997. № 1 (416). C. 15-8.

377. Kovac S. [h gp.]. Nrf2 regulates ROS production by mitochondria and NADPH oxidase // Biochimica et Biophysica Acta. 2015. № 4 (1850). C. 794-801.

378. Kovacic P. [h gp.]. Mechanism of mitochondrial uncouplers, inhibitors, and toxins: focus on electron transfer, free radicals, and structure-activity relationships // Current Medicinal Chemistry. 2005. № 22 (12). C. 2601-2623.

379. Kovâcs R. [h gp.]. Mitochondrial calcium ion and membrane potential transients follow the pattern of epileptiform discharges in hippocampal slice cultures // The Journal of Neuroscience. 2005. № 17 (25). C. 4260-4269.

380. Kowaltowski A.J. [h gp.]. Mitochondria and reactive oxygen species // Free Radical Biology & Medicine. 2009. № 4 (47). C. 333-343.

381. Koyanagi M. [h gp.]. Cell-to-cell connection of endothelial progenitor cells with cardiac myocytes by nanotubes: a novel mechanism for cell fate changes? // Circulation Research. 2005. № 10 (96). C. 1039-1041.

382. Krantic S. [h gp.]. Apoptosis-inducing factor: a matter of neuron life and death // Progress in Neurobiology. 2007. № 3 (81). C. 179-196.

383. Krishnamurthi R.V. [h gp.]. Global and regional burden of first-ever ischaemic and haemorrhagic stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010 // The Lancet. Global Health. 2013. № 5 (1). C. e259-281.

384. Kristian T. [h gp.]. Calcium-induced precipitate formation in brain mitochondria: composition, calcium capacity, and retention // Journal of Neurochemistry. 2007. № 4 (102). C.1346-1356.

385. Kroemer G., Galluzzi L., Brenner C. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death // Physiological Reviews. 2007. № 1 (87). C. 99-163.

386. Kugler S. [h gp.]. Neuron-specific expression of therapeutic proteins: evaluation of different cellular promoters in recombinant adenoviral vectors // Molecular and Cellular Neurosciences. 2001. № 1 (17). C. 78-96.

387. Kukreja R.C. Mechanism of reactive oxygen species generation after opening of mitochondrial KATP channels // American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2006. № 5 (291). C. H2041-2043.

388. Kumar A. Editorial (Thematic Selection: Mitochondrial Dysfunction & Neurological Disorders) // Current Neuropharmacology. 2016. № 6 (14). C. 565-566.

389. Kurinczuk J.J., White-Koning M., Badawi N. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy // Early Human Development. 2010. № 6 (86). C. 329-338.

390. Kuroda S. [h gp.]. Delayed treatment with alpha-phenyl-N-tert-butyl nitrone (PBN) attenuates secondary mitochondrial dysfunction after transient focal cerebral ischemia in the rat // Neurobiology of Disease. 1996. № 2 (3). C. 149-157.

391. Kuroda S. [h gp.]. Neuroprotective effects of a novel nitrone, NXY-059, after transient focal cerebral ischemia in the rat // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 1999. № 7 (19). C. 778-787.

392. Kurozumi K. [h gp.]. Mesenchymal stem cells that produce neurotrophic factors reduce ischemic damage in the rat middle cerebral artery occlusion model // Molecular Therapy. 2005. № 1 (11). C. 96-104.

393. Kuzuya M. [h gp.]. Glutathione peroxidase 1 Pro198Leu variant contributes to the metabolic syndrome in men in a large Japanese cohort // The American Journal of Clinical Nutrition. 2008. № 6 (87). C. 1939-1944.

394. Kwok K.H.-H. [h gp.]. Mitochondrial UCP5 is neuroprotective by preserving mitochondrial membrane potential, ATP levels, and reducing oxidative stress in MPP+ and dopamine toxicity // Free Radical Biology & Medicine. 2010. № 6 (49). C. 1023-1035.

395. Kwong L.K., Sohal R.S. Age-related changes in activities of mitochondrial electron transport complexes in various tissues of the mouse // Archives of Biochemistry and Biophysics. 2000. № 1 (373). C. 16-22.

396. Lam N.Y.L. [h gp.]. Plasma mitochondrial DNA concentrations after trauma // Clinical Chemistry. 2004. № 1 (50). C. 213-216.

397. Landshamer S. [h gp.]. Bid-induced release of AIF from mitochondria causes immediate neuronal cell death // Cell Death and Differentiation. 2008. № 10 (15). C. 1553-1563.

398. Lange-Asschenfeldt C. [h gp.]. Epsilon protein kinase C mediated ischemic tolerance requires activation of the extracellular regulated kinase pathway in the organotypic hippocampal slice // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2004. № 6 (24). C. 636-645.