Влияние фактора некроза опухоли альфа на индукцию сфингомиелинового цикла в мозге животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Рожнова, Ульяна Александровна

• Рожнова, Ульяна Александровна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Рожнова, Ульяна Александровна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. ФНО-а в центральной нервной системе

1.1. Биохимическая характеристика ФНО-а

1.2. Действие ФНО-а на клетки ЦНС

1.2.1. Действие ФНО-а на нейроны

1.2.2. Действие ФНО-а на клетки глии

1.2.2.1. Действие ФНО-а на олигодендродиты

1.2.2.2. Действие ФНО-а на астро- и микроглию

1.2.2.3. Действие ФНО-а на эпендимные клетки

1.1. Синтез ФНО-а и его рецепторов в ЦНС

1.3.1. Рецепторы ФНО-а в клетках ЦНС

1.3.2. Синтез ФНО-а в клетках ЦНС

1.4. Модели, используемые для исследования действия ФНО-а в ЦНС in vivo

1.5. Роль ФНО-а в демиелинизирующих заболеваниях

1.6. Пострецепторные механизмы действия ФНО-а в клетках ЦНС

1.6.1. Роль белков, ассоциированных с рецепторами ФНО-а

1.6.2. Участие протеинкиназ в передаче сигнала ФНО-а

1.6.3. Участие транскрипционных факторов

1.6.4. Оксид азота и NO-синтаза в проведении сигнала ФНО-а

1.6.5. Участие фосфолипаз в проведении сигнала ФНО-а

1.7. Сфингомиелиновый цикл при действии ФНО-а в клетках

ЦНС

1.8. Апоптоз, индуцированный ФНО-а в клетках ЦНС

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Реактивы

2.2. Модели действия ФНО-а in vivo

2.3. Препаративные методы

2.4. Аналитические методы

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Изменение сфингомиелиназной активности при действии ФНО-а и его мутантов в мозге и печени мышей

3.2. Исследование параметров сфингомиелинового цикла при действии ФНО-а в разных отделах мозга (в коре больших полушарий, гиппокампе и мозжечке) крыс

3.2.1. Изменения активности сфингомиелиназы при действии

ФНО-а в разных отделах мозга

3.2.2. Изменения содержания сфингомиелина и церамида при действии ФНО-а в разных отделах мозга крыс

3.3. Изменения содержания общих и индивидуальных фосфолипидов при действии ФНО-а в разных отделах мозга

3.4. Изменения содержания холестерина при действии ФНО-а в разных отделах мозга

3.5. Изменение содержания продуктов перекисного окисления липидов в разных отделах мозга при действии ФНО-а

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ МАРК - митоген-активированные протеинкиназы БАРК - стресс-активированные протеинкиназы ГМ-КСФ - гранулоцит/моноцит - колониестимулирующий фактор ГЭБ - гематоэнцефалический барьер ИЛ - интерлейкин ИНФ - интерферон ЛПС - липополисахарид

М-КСФ - моноцит-колониестимулирующий фактор

ОЛ - общие липиды

ПК С - протеинкиназа С

СФМ - сфингомиелин

СФМаза - сфингомиелиназа

ТФРр (ТСР-Р) - трансформирующий фактор роста бета ФИ - фосфатидилинозит ФЛ - фосфолипиды

ФЛ С, ФЛ А2, ФЛ Б - фосфолипазы С, А2, Б

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ФС - фосфатидилсерин

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭА - фосфатидилэтаноламин

ФРН - фактор роста нейронов

ХЛ - холестерин

цер - церамид

ЦНС - центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние фактора некроза опухоли альфа на индукцию сфингомиелинового цикла в мозге животных»

ВВЕДЕНИЕ

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) - полипептид с молекулярной массой 17 Ша, один из провоспалительных цитокинов с ярко выраженным цитотоксическим действием, играет значительную роль в развитии воспалительных и иммунных заболеваний (62), в том числе и заболеваний ЦНС (болезни Альцгеймера, Паркинсона, рассеянный склероз и др.) (147). В ЦНС при действии ФНО-а происходит активация и пролиферация астро- и микроглии, приводящая к глиозу и расширению цитокинового каскада (72). ФНО-а оказывает также и токсическое действие на олигодендроциты, вызывая гибель этих клеток путем апоптоза, что может приводить к процессам демиелинизации (164). При действии ФНО-а на нервные клетки, в зависимости от условий эксперимента, может оказывать как защитное, так и цитотоксическое влияние (96, 210). Т.о. характер действия ФНО-а определяется типом клетки ЦНС.

Передача сигнала ФНО-а в клетках ЦНС реализуется через активацию каскада протеинкиназ (19), активацию транскрипционного фактора ЫР-кВ, экспрессию ]ЧО-синтазы и генерацию N0 (143) и активацию фосфолипаз С, А2 и сфингомиелиназы (СФМазы) (116, 192). Особый интерес исследователей обращен к сфингомиелиновому циклу, поскольку сфингомиелин и продукты его гидролиза - церамид и сфингозин - являются не только существенными компонентами мембран клеток ЦНС, но и играют большую роль в развитии и жизнедеятельности нервных клеток (9).

Ключевым ферментом сфингомиелинового цикла является СФМаза, гидролизующая сфингомиелин с образованием церамида, который, в свою очередь, может превращаться в сфингозин при участии церамидазы. Было показано, что, с одной стороны, активация нейтральной СФМазы, наблюдаемая при действии ФНО-а на культуры клеток олигодендроглии и астроцитов, приводит к накоплению церамида (192), а с другой стороны, церамид способен индуцировать апоптическую гибель нейронов и олигодендроцитов взрослых организмов и астроцитов эмбрионов (66). Сфингозин, продукт гидролиза церамида, также оказывает негативное влияние на морфологию и функции нейритов культивируемых симпатических нейронов крыс (9).

В литературе имеются сведения о взаимосвязи сфингомиелинового цикла и метаболизма холестерина (XJI). Так, обработка фибробластов сфингомиелиназой приводит к увеличению образования эфиров XJI, уменьшению биосинтеза XJI, снижает чувствительность клеточного ХЛ к окислению холестерин оксидазой, а также влияет на стероидогенез (44, 170). ХЛ, в свою очередь, влияет на различные элементы сфингомиелинового цикла: активность СФМазы, а также скорость синтеза сфингомиелина повышаются при увеличении содержания ХЛ в мембране (78, 127). При этом очень мало данных о взаимосвязи сфингомиелинового цикла и метаболизма холестерина при действии ФНО-а в клетках ЦНС.

Одним из механизмов токсического действия ФНО-а является генерация активных форм кислорода (62). С другой стороны, было показано, что сфингомиелиновый цикл взаимосвязан с регуляцией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Например, известно, церамид, генерируемый при действии ФНО-а на нейроны, индуцирует экспрессию Mn-зависимой супероксиддисмутазы (144). С другой

стороны, изменения содержания глутатиона, вызванные ФНО-а, влияют на активность СФМазы (192). В связи с этим перспективным является направление исследований взаимосвязи окислительных процессов, вызванных ФНО-а, и активации сфингомиелинового цикла.

В последние годы значительно увеличилось число работ, посвященных исследованиям действия ФНО-а в ЦНС, однако в литературе фактически отсутствуют данные о роли продуктов сфингомиелинового цикла в рализации действия ФНО-а в мозге животных in vivo, хотя исследования этого вопроса могут быть актуальными для понимания развития заболеваний ЦНС, связанных с экспрессией ФНО-а в клетках мозга. До сих пор не изучена комплексная проблема взаимосвязи сфингомиелинового цикла с метаболизмом XJI и окислительными процессами при действии ФНО-а не только в клетках ЦНС, но и в других типах клеток. Исследования, проведенные в этом направлении, позволят определить новый тип терапевтических агентов, действующих на эти три метаболические пути одновременно.

Целью настоящей работы являлось исследование роли сфингомиелинового пути передачи сигнала ФНО-а в мозге животных in vivo. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить влияние ФНО-а и его мутантов на активность ключевого фермента сфингомиелинового цикла - СФМазы - в мозге и печени животных в течение 24 ч после внутрибрюшинного введения ФНО-а.

2. Исследовать активность сфингомиелинового цикла (изменение активности СФМазы, содержания сфингомиелина и церамида) ФНО-а в разных отделах мозга животных (коры больших полушарий, мозжечка и гиппокампа) на ранних сроках (до 5 ч) действия ФНО-а.

3. Выявить возможную взаимосвязь между действием ФНО-а на состав липидов (содержание ХЛ, общих и индивидуальных фосфолипидов) и активацией сфингомиелинового цикла в разных отделах мозга (коры больших полушарий, мозжечка и гиппокампа) животных на протяжении 5 ч после внутрибрюшинного введения ФНО-а.

4. Исследовать взаимосвязь образования продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов и диенкетонов) с активацией СФМазы в разных отделах мозга (коры больших полушарий, мозжечка и гиппокампа) при действии ФНО-а.

В данной работе впервые исследовано влияние ФНО-а на активность сфингомиелинового цикла в мозге животных in vivo.

Впервые проведено сравнение активность нейтральной СФМазы, ключевого фермента сфингомиелинового цикла, в мозге и печени животных при действии ФНО-а. Показано, что ФНО-а в мозге вызывает активацию СФМазы более интенсивную и на более ранних сроках, чем в печени.

Впервые показано, что разные отделы мозга (кора больших полушарий, мозжечок и гиппокамп) обладают специфичностью по отношению к активации сфингомиелинового цикла (активность СФМазы, содержание сфингомиелина и церамида) на ранних сроках (до 5 ч) действия ФНО-а, причем максимальная активация сфингомиелинового цикла при действии ФНО-а проявляется в гиппокампе.

Показано, что при действии ФНО-а во всех исследуемых структурах мозга происходит накопление ХЛ через 1 ч после введения ФНО-а. В течение первого часа после введения ФНО-а наблюдается синхронное изменение содержания сфингомиелина и ХЛ, затем

содержание ХЛ изменяется на фоне стабильного содержания сфингомиелина.

Впервые показано, что введение животным ФНО-а индуцирует в мозге процессы ПОЛ, интесивность которых различается в исследованных отделах мозга. Максимальное накопление продуктов ПОЛ наблюдается в мозжечке в течение 2 часов после инъекции ФНО-а. В начальный период действия ФНО-а увеличение продуктов ПОЛ соответствует активации СФМазы в гиппокампе и мозжечке.

Результаты проведенных исследований имеют важное значение для понимания роли сфингомиелинового цикла в механизме передачи сигнала ФНО-а в клетках мозга. Данные об участии ФНО-а в заболеваниях ЦНС ставят вопрос о роли этого цитокина в развитии патологических процессов и механизмах его действия в ЦНС, а также о новых способах создания лекарственных препаратов. Знание индуцируемых ФНО-а механизмов передачи внутриклеточных сигналов и роли в этих процессах продуктов сфингомиелинового цикла, позволит применять новые стратегии лечения таких заболеваний как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Введение рекомбинантного ФНО-а и его мутантов вызывает в мозге более интенсивную активацию СФМазы и на более ранних сроках, чем в печени.

2. Кора больших полушарий, мозжечок и гиппокамп животных обладают разной чувствительностью к действию ФНО-а в отношении активации сфингомиелинового цикла. Наиболее выраженная активация сфингомиелинового цикла при действии ФНО-а проявляется в гиппокампе.

3. ФНО-а инициирует накопление в мозге ХЛ, изменения содержания которого на ранних сроках ответа происходят синхронно с изменением содержания сфингомиелина.

4. ФНО-а инициирует в мозге накопление продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов и диенкетонов), наиболее интенсивно происходящее в мозжечке. В начальный период действия ФНО-а увеличение содержание продуктов ПОЛ соответствует активации СФМазы в гиппокампе и мозжечке.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Рожнова, Ульяна Александровна

Выводы.

1. Проведено сравнение влияния ФНО-а и его мутантов на активность ключевого фермента сфингомиелинового цикла - СФМазы - в мозге и печени животных. Показано, что ФНО-а и мутанты в дозе 20 мкг на мышь в мозге вызывает более интенсивную активацию СФМазы и на более ранних сроках, чем в печени.

2. Исследовано влияние рекомбинантного ФНО-а на активацию СФМ цикла (активность СФМазы, содержание сфингомиелина и церамида) в коре больших полушарий, мозжечке и гиппокампе крыс при внутрибрюшинном введении ФНО-а в дозе 100 мкг на животное. Показано, что исследованные отделы мозга обладают специфичностью по отношению к активации сфингомиелинового цикла на ранних сроках (до 5 ч) действия ФНО-а, причем максимальная активация сфингомиелинового цикла при действии ФНО-а проявляется в гиппокампе.

3. Исследовано влияние рекомбинантного ФНО-а на содержание фосфолипидов в коре больших полушарий, мозжечке и гиппокампе крыс. Показано, что в коре больших полушарий и в гиппокампе не происходит существенных изменений в содержании общих и индивидуальных фракций фосфолипидов, в мозжечке наблюдается снижение общих фосфолипидов в течение 1 часа после введения ФНО-а и увеличение в 1,3 раза к 2-м ч, к 5-ти ч приходит к контрольному уровню.

4. Изучен характер действия ФНО-а на содержание холестерина в коре больших полушарий, мозжечке и гиппокампе крыс. Показано, что при действии ФНО-а происходит накопление холестерина во всех исследуемых сруктурах мозга после 1 ч, которое уменьшается к 5-ти ч. В течение первого часа наблюдается синхронное изменение содержания сфингомиелина и холестерина, затем содержание холестерина изменяется на фоне стабильного содержания сфингомиелина.

5. Исследовано образование продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов и диенкетонов) в коре больших полушарий, мозжечке и гиппокампе крыс при действии ФНО-а. Показано, что ФНО-а индуцирует в мозге процессы ПОЛ, причем максимальное накопление диеновых конъюгатов и диенкетонов наблюдается в мозжечке в течение 2 ч после инъекции ФНО-а. В начальный период действия ФНО-а увеличение продуктов ПОЛ соответствует активации СФМазы в гиппокампе и мозжечке.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Рожнова, Ульяна Александровна, 1999 год

Список литературы

1. Алесенко A.B. Функциональная роль сфингозина в индукции пролиферации и гибели клеток. // Биохимия. 1998. Т.63. с.75-82.

2. Бурлакова Е.Б., Джалябова М.И., Гвахария В.О., Глущенко H.H., Молочкина Е.М., Штолько. Влияние липидов мембран на активность ферментов. // Черноголовка. 1978. 33 с.

3. Владимиров Ю.А, Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. // М. Наука. 1972. 252 с.

4. Герасимов A.M., Королева JI.A., Брусов О.С., Олферьев A.M., Антоненков В.Д., Панченко Л.Ф. Ферментативные механизмы торможения перекисного окисления в различных отделах головного мозга крыс. //Вопр. Мед. Химии. 1976. Т.22. с. 89-94.

5. Петровский ВИ, Рагенгард ГИ, Лизенко ЕИ. Экстракция, разделение и количественное определение липидных фракций сыворотки крови. Лабораторное дело, 1986, №6, с.339-341

6. Русаков С.А., Филиппова Г.Н., Пушкарева М.Ю., Коробко В.Г., Алесенко A.B. Влияние фактора некроза опухоли альфа на содержание сфингозина и активность сфингомиелиназы в клетках и ядрах клеток печени мышей. //Биохимия. 1993. т.58. С.724-732.

7. Соловьев АС, Коробко ВГ, Шингарова ЛН, Васильева СВ. Махова ЕВ, Алесенко AB. Корреляция цитотоксической активности мутантных форм фактора некроза опухоли альфа с изменением уровня свободного сфингозина. //Биохимия. 1995. Т.60. вып.8. с.1283-1290.

8. Степаничев М. Ю. Нейрохимические корреляты индивидуально-типологических особенностей поведения у крыс. // Дисс. Канд.биол.наук. М. 1996. 210 с.

9. Футерман АХ. Роль церамида в регуляции роста и развития нейронов. // Биохимия, 1998, т.63, вып.1, с.89-100.

10. Adam-Klages S., Adam D., Wiegmann К., Struve S., Kolanys W., Schneider-Mergener, Kronke M. FAN: Tmnor necrosis factor (TNF) receptor associated protein involved in intracellular signalling. // Europ. Cytok. Net. 1996. V. 7. P.197.

11. Aggarwal B.B., Natarajan K. Tumor necrosis factor: Development during the last decade.//Europ. Cytok. Net. 1996. V.7. P.93-124.

12. Agid Y. Aging, disease and nerve cell death.// Bull. Acad. Natl. Med. 1995. V.179. P.1193-1203.

13. Akassoglou K., Bauer J., Kassiotis G, Pasparakis M., Lassmann H., Kollias G., Probert L. Oligodendrocyte apoptosis and primary demyelination induced by local TNF/p55TNF receptor sinalling in the central nervous system of transgenic mice: models for the multiple sclerosis with primary oligodendrogliopathy. //Am. J. Pathol. 1998. V.153. P. 801-813.

14. Alessenko A.V., Korobko V.G., Khrenov A.V., Rozhnova U.A, Soloviov A.S., Shingarova L.N. Relation of biological activity of mutant forms of recombinant human tumor necrosis factor alpha and accumulation of sphingosine in murine liver. // Biochem. and Molec. Biol. Intern. 1997. V.42. P. 143-154.

15. An S.F., Scaravilli F. Early HIV-l infection of the central nervous system. // Arch. Anat. Cytol. Pathol. 1997. V.45. P.94-105.

16. Angel P., Karin M. The role of Jun, Fos and the AP-1 complex in cell-proliferation and transformation. // Biochim. Biophys. Acta. 1991. V.1072. P.129-157.

17. Angstwurm K., Freyer D., Dirnagl U., Hanisch U.K., Schumann R.R., Einhaupl K.M., Weber J.R. Tumour necrosis factor alpha induces only minor

inflammatory changes in the central nervous system, but augments experimental meningitis.//Neuroscience. 1998. V.86. P.627-634.

18. Atwood W.J., Wang L., Durham L.C., Amemiya K, Traub R.G, Major E.O. Evaluation of the role of cytokine activation in the multiplication of JC virus (JCV) in human fetal glial cells./ / J. Neurovirol. 1995. V.l. P.40-49.

19. Baldwin A.S. Jr. The NF-kappa B and I kappa B proteins: new discoveries and insights. // Annu. Rev. Immunol. 1996. V.14. P.649-83.

20. Ballou L.R., Laulederkind S.J., Rosloniec E.F., Raghow R. Ceramide signalling and the immune response. // Biochim. Biophys. Acta. 1996. V.1301. P.273-287.

21. Barnes D.A., Huston M., Perez H.D. TNF-alpha and IL-lbeta cross-desensitization of astrocytes and astrocytoma cell lines. // J Neuroimmunol. 1998. V.87. P. 17-26.

22. Barth A., Bauer R., Kluge H., Gedrange T, Walter B., Klinger W., Zwiener U. Brain peroxidative and glutathione status after moderate hypoxia in normal weight and intra-uterine growth-restricted newborn piglets. // Exp. Toxicol. Pathol. 1995. V.47. P. 139-47.

23. Basu S., Kolesnick R. Stress signals for apoptosis: ceramide and c-Jun kinase. // Oncogene 1998. V.17. P.3277-3285.

24. Benveniste E. Cytokine circuits in brain. Implications for AIDS dementia complex. // HIV, AIDS and the BRAIN, ed. Price and Perry, Raven Press, LTD., N.-Y, 1994.

25. Bereta M., Bereta J., Georgoff I., Coffinan F.D., Cohen S., Cohen M.C. Methylxanthines and calcium-mobilizing agents inhibit the expression of cytokine-inducible nitric oxide synthase and vascular cell adhesion molecule-1 in murine microvascular endothelial cells.// Exp. Cell. Res. 1994. V.212. P.230-242.

26. Beutler B., and Cerami A. The common mediator of shock, cachexia and tumor necrosis.//Adv. Immunol. 1988. V.42. P.213-231.

27. Beyaert R., and Fiers W. Molecular mechanisms of tumor necrosis factor-induced cytotoxicity. What we do understand and what we do not. // FEBS Lett. 1994. V. 340. P.9-16.

28. Billah M.M., and Anthes J.C. The regulation and cellular functions of phosphatidylcholine hydrolysis.//Biochem J. 1990. 269. P.281-291.

29. Bligh E.G., Dyer W.J. A rapid method of total lipid extraction and purification. // Can. J. Biochem. 1959. V.37. P.911-923.

30. Bogdan I., Leib S.L., Bergeron M., Chow L., Tauber M.G. Tumor necrosis factor-alpha contributes to apoptosis in hippocampal neurons during experimental group B streptococcal meningitis.// J. Infect. Dis. 1997. V.176. P.693-697.

31. Boneh A., Hochman-Meyuchas R., Sicsic C., Brenner T. Effect of sphingosine on rat glial cells: inhibition of prostaglandin E2 and insensitivity of nitric oxide generation//Neurosci. Lett. 1997. V.229. P.181-184.

32. Bongioanni P., Romano M.R., Sposito R, Castagna M., Boccardi B., Borgna M.. T-cell tumour necrosis factor-alpha receptor binding in demented patients. //J. Neurol. 1997. V.244. P.418-425.

33. Botchkina G.I., Meistrell M.E. 3rd, Botchkina I.L., Tracey K.J. Expression of TNF and TNF receptors (p55 and p75) in the rat brain after focal cerebral ischemia. //Mol. Med. 1997. V.3. P.765-781.

34. Brink R., Lodish H.F. Tumor necrosis factor receptor (TNFR)-associated factor 2A (TRAF2A), a TRAF2 splice variant with an extended RING finger domain that inhibits TNFR2-mediated NF-kappaB activation. // J.Biol. Chem. 1998. V.273. P.4129-4134.

35. Bruce A.J., Boling W., Kindy M., Perchon J., Kraemer P.J., Carpenter M.K., Holtsberg F.W., Mattson M.P. Altered neuronal and microglial responses to

excititotoxic and ischemic brain in mice lacking TNF receptors. // Nat. Med. 1996. V.2. P.788-794.

36. Brugg B., Michel P.P., Agid Y., Ruberg M.. Ceramide induces apoptosis in cultured mesencephalic neurons. // J. Neurochem. 1996. V.66. P.733-739.

37. Cao Z., Xiong J., Takeuchi M., Kurama T., Goeddel D.V. TRAF6 is a signal transducer for interleukin-1. // Nature. 1996. V.383. P.443-446.

38. Carlson S.L., Parrish M.E., Springer J.E., Doty K., Dossett L. Acute inflammatory response in spinal cord following impact injury. // Exp. Neurol.

1998. V.151. P.77-88.

39. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N., and Williamson B. An endotoxin induced serum factor that causes necrosis of tumors. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1975. V.72. P.3666-3670.

40. Cenarro A., Pocovi M., Giraldo P., Garcia-Otin A.L., Ordovas J.M. Plasma lipoprotein responses to enzyme-replacement in Gaucher's disease. // Lancet.

1999. V.353. P.642-643.

41. Chakraborty G., Ziemba S., Drivas A., Ledeen R.W. Myelin contains neutral sphingomyelinase activity that is stimulated by tumor necrosis factor-alpha. // J. Neurosci. Res. 1997. V.50. P.466-476.

42. Chatterjee S. Neutral sphingomyelinase.// Adv. Lipid. Res. 1993. V.26. P.25-48.

43. Chatterjee S. Neutral sphingomyelinase increases the binding, internalization, and degradation of low density lipoproteins and synthesis of cholesterol esters in cultured human fibroblasts. // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 3401-3406.

44. Chatterjee S. Neutral sphingomyelinase action stimulates signal transduction of tumor necrosis factor-alpha in the synthesis of cholesteryl esters in human fibroblasts. // J. Biol. Chem. 1994. V.269. P.879-882.

45. Chen C.Y., Huang Y.L., Lin T.H. Association between oxidative stress and cytokine production in nickel-treated rats. // Arch. Biochem. Biophys. 1998. V.356. P.127-132.

46. Cheng B., Christakos S., Mattson M.P. Tumor necrosis factors protect neurons against metabolic-excitotoxic insults and promote maintenance of calcium homeostasis. //Neuron. 1994. V.12. P.139-153.

47. Chung I.Y., Kwon J., Benveniste E.N. Role of protein kinase C activity in tumor necrosis factor-alpha gene expression. Involvement at the transcriptional level. // J. Immunol. 1992. V.149. P.3894-3902.

48. Clemens J.A., Stephenson D.T., Dixon E.P., Smalstig E.B., Mincy R.E., Rash K.S., Little S.P. Global cerebral ischemia activates nuclear factor-kappa B prior to evidence of DNA fragmentation. // Brain. Res. Mol. Brain. Res. 1997. V.48. P.187-196.

49. Clemens J.A., Stephenson D.T., Smalstig E.B., Dixon E.P., Little S.P. Global ischemia activates nuclear factor-kappa B in forebrain neurons of rats. // Stroke. 1997. V.28. P.1073-1080.

50. Croxford J.L., Triantaphillopoulos K., Podhajcer O.L., Feldmann M., Baker D., Cheraajovsky Y. Cytokine gene therapy in ezperimental allergic encephalomyelitis by injection of plasmid DNA-cationic lipisom complex into the central nervous system. // J. Immunology. 1998. V.160. P.5181-5187.

51. Da Silva J., Pierrat B., Mary J.L., Lesslauer W. Blockade of p38 mitogen-activated protein kinase pathway inhibits inducible nitric-oxide synthase expression in mouse astrocytes. // J. Biol. Chem. 1997. V.272. P.28373-28380.

52. de Kozak Y., Cotinet A., Goureau O., Hicks D., Thillaye-Goldenberg B. Tumor necrosis factor and nitric oxide production by resident retinal glial cells from rats presenting hereditary retinal degeneration. // Ocul. Immunol. Inflamm. 1997. V.5. P.85-94.

53. Degnan B.M., Bourdelat-Parks B., Daniel A., Salata K., Francis G.L. Sphingomyelinase inhibits in vitro Leydig cell function. // Ann. Clin. Lab. Sci. 1996. V.26. P.234-242.

54. Dopp J.M., Mackenzie-Graham A., Otero G.C., Merrill J.E. Differential expression, cytokine modulation, and specific functions of type-1 and type-2 tumor necrosis factor receptors in rat glia. // J. Neuroimmunol. 1997. V.75. P.104-112.

55. D'Souza S.D., Alinauskas K.A, Antel J.P. Ciliary neurotrophic factor selectively protects human oligodendrocytes from tumor necrosis factor-mediated injury. //J. Neurosci. Res. 1996. V.43. P.289-298.

56. Ehrlich L.C., Hu S., Sheng W.S., Sutton R.L., Rockswold G.L., Peterson P.K., Chao C.C. Cytokine regulation of human microglial cell IL-8 production. //J. Immunol. 1998. V.160. P.1944-1948.

57. Elleder M. Niemann-Pick disease. // Pathol. Res. Pract. 1989. V.185. P.293-328.

58. Faber-Elman A., Miskin R., Schwartz M. Components of the plasminogen activator system in astrocytes are modulated by tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 beta through similar signal transduction pathways. // J. Neurochem. 1995. V.65. P.1524-1535.

59. Feingold K.R., Hardardyttir I., Grunfeld C. Beneficial effects of cytokine induced hyperlipidemia. HZ. Ernahrungswiss. 1998. V.37. P.66-74.

60. Feingold KR, Spady DK, Pollok AS, Moser AH, Grunfeld C. Endotoxin, TNF, and IL-1 decrease cholesterol 7 alpha- hydroxilase mRNA level and activity. // J. Lipid Res. 1996. V.37. P. 223-238.

61. Feuerstein G., Wang X., Barone F.C. Cytokines in brain ischemia - the role of TNF alpha. // Cell. Mol. Neurobiol. 1998. V. 18. P.695-701.

62. Fiers W. Tumor Necrosis Factor. Characterisation at the molecular, cellular and in vivo level.//FEBS Letters. 1991. V.285. P. 199-212.

63. Fisher S.N., Kim Y.U., Shin M.L. Tyrosine kinase activation by Newcastle disease vims is required for TNF-alpha gene induction in astrocytes. /7 J. Immuno. 1994. V.153. P.3210-3217.

64. Forloni G., Mangiarotti F., Angeretti N, Lucca E., De Simoni M.G. Beta-amyloid fragment potentiates IL-6 and TNF-alpha secretion by LPS in astrocytes but not in microglia. // Cytokine. 1997. V.9. P.759-762.

65. Forstermann U., Kleinert H. Nitric oxide synthase: expression and expressional control of the three isoforms. // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 1995. V.352. P.351-364.

66. France-Lanord V., Brugg B., Michel P.P., Agid Y., Ruberg M J. Mitochondrial free radical signal in ceramide-dependent apoptosis: a putative mechanism for neuronal death in Parkinson's disease. // Neurochem. 1997. V.69. P.1612-1621.

67. Fraunberger P., Pilz G., Cremer P, Werdan K., Walli A.K. Association of serum tumor necrosis factor levels with decrease of cholesterol during septic shock. // Shock. 1998. V.10. P.359-363.

68. Frei K., Nohava K., Malipiero U.V., Schwerdel C., Fontana A. Production of macrophage colony-stimulating factor by astrocytes and brain macrophages. // J/Neuroimmuno. 1992. V.40. P. 189-195.

69. Furaya S., Kurono S., Hirabayashi Y. Lysosphingomyelin-elicited Ca2+ mobilization from rat brain microsomes. // J. Lipid. Mediat. Cell. Signal. 1996. V.14. P.303-311.

70. Furuya S., Ono K., Hirabayashi Y. Sphingolipid biosynthesis is necessary for dendrite growth and survival of cerebellar Piirkinje cells in culture. // J. Neurochem. 1995. V.65. P.1551-1561.

71. Gaillard O., Gervais A., Meillet D., Plassart E., Fontaine B., Lyon-Caen 0., Delattre J., Schuller E. Apolipoprotein E and multiple sclerosis: a biochemical and genetic investigation. //J. Neurol. Sci. 1998. V.158. P.180-186.

72. Ganter S., Northoff H., Mannel D., Gebicke-Harter P.J. Growth control of cultured microglia. // J. Neurosci. Res. 1992. V.33. P.218-230.

73. Garcia-Ruiz C., Colell A., Mari M., Morales A., Fernandez-Checa J.C. Direct effect of ceramide on the mitochondrial electron transport chain leads to generation of reactive oxygen species. Role of mitochondrial glutathione. // J. Biol. Chem. 1997. V.272. P.11369 -11377.

74. Gehr G., Gentz R., Brockhaus M., Loetscher H., Lesslauer W. Both TNF-R types mediate proliferative signals in human mononuclear cell activation. // J. Immunol. 1992. 149. P.911-917.

75. Gehrmann J. Colony-stimulating factors regulate programmed cell death of rat microglia/brain macrophages in vitro. // J. Neuroimmunol.1995. V.63. P.55-61.

76. Ghosh S., Grogan W.M. Decline in cholesteryl ester hydrolase activity of rat brain with progress of experimental allergic encephalomyelitis followed by rebound during recovery. // Brain. Res. 1991. V.547. P.327-330.

77. Glabinski A., Krajewski S., Rafalowska J. Tumor necrosis factor-alpha induced pathology in the rat brain: characterization of stereotaxic inection model. //Folia. Neuropathol. 1998. V.36. P.52-62.

78. Groener J.E., Bax W., Poorthuis B.J. Metabolic fate of oleic acid derived from lysosomal degradation of cholesteryl oleate in human fibroblasts. // J. Lipid. Res. 1996. V.37. P.2271-2279. xc9

79. Gulyaeva N.V., Stepanichev M.Yu., Onufriev M., Lazareva N.A., Zarzhetsky Yu.V., Gurvitch A.M., Volkov A.V. Cardiac arrest induces decrease of nitric oxide syntase activity and increase of free radical generation in rat brain regions. //Neurosci. Lett. 1996. V.220. P. 1-4.

80. Gutierrez E.G., Banks W.A., Kastin A.J. Murine tumor necrosis factor alpha is transported from blood to brain in the mouse. // J.Neuroimm. 1993. V.47. P.169-176.

81. Hallahan D.E., Spriggs D.R., Beckett M.A., Kufe D.W., Weichselbaum R. Increased TNF-a mRNA after cellular exposure to ionizing radiation. // P.N.A.S. USA. 1989. V.86. P.10104-10110.

82. Harada-Shiba M., Kinoshita M., Kamido H., Shimokado K.. Oxidized low density lipoprotein induces apoptosis in cultured human umbilical vein endothelial cells by common and unique mechanisms. // J. Biol. Chem. 1998. V.273. P.9681-9687.

83. Hardardyttir I., Moser A.H., Fuller J., Fielding C., Feingold K., Grunfeld C. Endotoxin and cytokines decrease serum levels and extra hepatic protein and mRNA levels of cholesteryl ester transfer protein in Syrian hamsters. // J. Clin. Invest. 1996. V.97. P.2585-2592.

84. Hardardyttir I., Moser A.H., Memon R, Grunfeld C., Feingold K. Effects of TNF, EL-1 and the combination of both cytokines on cholesterol metabolism in Syrian hamsters. // Lymphokine Cytokine Res. 1994. V.3. P. 161-166.

85. Hardardyttir I., Moser A.H., Memon R., Grunfeld C., Feingold K.R. Effect of TNF, IL and the combination of both cytokines on cholesterol metabolism in Sirianhamsters. //Lymphokine. Cytokine. Res. 1994. V.3. P.161-166.

86. Härtung H.P., Jung S., Stoll G., Zielasek J., Schmidt B, Archelos J.J., Toyka K.V. Inflammatory mediators in demyelinating disorders of the CNS and PNS. // J. Neuroimmunol. 1992. V.40. P.197-210.

87. Hatanaka Y., Fujii J., Fukumoti T., Watanabe T, Che W., Sanada Y., Igarashi Y., Taniguchi N. Reactive oxygen species enhances the induction of inducible nitric oxide syntase by sphingomyelinase in RAW264.7 cells. // Biochim. Biophys. Acta. 1998. V.1393. P.203-210.

88. Heacock A.M., Agranoff B.W. Protein kinase inhibitors block neurite outgrowth from explants of goldfish retina. // Neurochem. Res. 1997. V.22. P.1179-1185.

89. Heidenreich K.A., Zeppelin T., Robinson L.J. Insulin and insulin-like growth factor I induce c-fos expression in postmitotic neurons by a protein kinase (Independent pathway. // J. Biol. Chem. 1993. V.268. P. 14663-14670.

90. Hellendall R.P., Ting J.P. Differential regulation of cytokine-induced major histocompatibility complex class II expression and nitric oxide release in rat microglia and astrocytes by effectors of tyrosine kinase, protein kinase C, and cAMP. //J. Neuroimmunol. 1997. V.74. P.19-29.

91. Heneka M.T., Loschmann P.A., Gleichmann M., Weller M., Schulz J.B., Wullner U., Induction of nitric oxide synthase and nitric oxide-mediated apoptosis in neuronal PC 12 cells after stimulation with tumor necrosis factor-alpha/lipopoly saccharide. //J. Neurochem. 1998. V.71. P.88-94.

92. Hibbeln J.R., Salem N. Jr. Dietary polyunsaturated fatty acids and depression: when cholesterol does not satisfy. // Am. J. Clin. Nutr. 1995. P.62. P. 1-9.

93. Higuchi M., Aggarwal B.B. Tumor necrosis factor induces internalization of the p60 receptor and shedding og the p80 receptor.// J.Immunol. 1994. V.152. P.3550-3558.

94. Hisahara S, Shoji S, Okano H, Miura M. ICE/CED-3 family executes oligodendrocyte apoptosis by tumor necrosis factor. // J. Neurochem. 1997. V.69. P.10-20.

95. Hostetler K.J.Yazaki P.J.The subcellular localization of neutral sphingomyelinase in rat brain. // J. Lip. Res. 1979. V.20. P.456-463.

96. Houzen H., Kikuchi S., Kanno M., Shinpo K., Tashiro K. Tumor necrosis factor enhancement of transient outward potassium currents in cultured rat cortical neurons. // J. Neurosci. Res. 1997. V.50. P.990-999.

97. Hsu H„ Shu H.-B., Pan M.-G., Goeddel D. V. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways. // Cell. 1996. V.84. P.299-308.

98. Huang H., Lung H.L., Leung K.N., Tsang D. Selective induction of tumor necrosis factor receptor type II gene expression by tumor necrosis factor-alpha in C6 glioma cells. // Life. Sci. 1998. V.62. P.889-896.

99. Huang W.C., Chueh S.H. Calcium mobilization from the intracellular mitochondrial and nonmitochondrial stores of the rat cerebellum. // Brain. Res. 1996. V.718. P.151-158.

100. Hudson S.J., Cai J.P., Thomas V., Chin Y.H. Intracellular signaling of tumor necrosis factor-alpha in brain microvascular endothelial cells is mediated by a protein tyrosine kinase and protein kinase C-dependent pathway.// J. Neuroimmunol. 1996. V.70 P.199-206.

101. Ishikawa M., Tsukamoto T., Yamamoto T. Long-term cultured astrocytes inhibit myelin formation, but not axonal growth in the co-cultured nerve tissue. //Mult. Scler. 1996. V.2. P.91-95.

102. Jadaev S., Linardic C.M., Hannun Y.A. Identification of arachidonic acid as a mediator of sphingomyelin hydrolysis in response to tumor necrosis factor alpha. //J. Biol. Chem.. 1994. V.269. P.5757-5763.

103. Janabi N., Mirshahi A., Wolfrom C., Mirshahi M., Tardieu M. Effect of interferon gamma and TNF alpha on the differentiation/activation of human glial cells: implication for the TNF alpha receptor 1. // Res. Viro.l 1996. V.147. P. 147-153.

104. Jones Y.E., Stuart D.I., Walker N.P.C. Structure of tumor necrosis factor.// Nature. 1989. V.338. P.225-228.

105. Jungner M., Ohvo H., Slotte J.P. Interfacial regulation of bacterial sphingomyelinase activity. //Biocim. Biophys. Acta. !997. V.1344. P.230-240.

106. Kaltschmidt B., Baeuerle P.A., Kaltschmidt C. Potential involvement of the transcription factor NF-kappa B in neurological disorders. // Mol. Aspects. Med. 1993. V.14. P.171-190.

107. Kaltschmidt C., Kaltschmidt B., Baeuerle P.A. Brain synapses contain inducebl forms of the transcription factor NF-kB. // Mech. Dev. 1993. V.43. P.135-147.

108. Kaltschmidt C., Kaltschmidt B., Baeuerle P.A. Stimulation of ionotropic glutamate receptors activates transcription factor NF-kB in primary neurons. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V.92. P.9618-9622.

109. Kaltschmidt C., Kaltschmidt B., Neumann H., Wekerle H., Baeuerle P.A. Constitutive NF-kB activity in neurons. // Mol. Cell. Biol. 1994. V.14. P.3981-3992.

110. Kantey H., Feistein R., Papa M.Z., Hemi R., Kolesnick R. Tumor necrosis factor alpha-induced phosphorylation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1). Possible mechanism for suppression of insulin-stimulated tyrosine phosphorylation of IRS-1. // J. Biol. Chem. 1995. V.270. P.23780-23784.

111. Kinouchi K., Brown G., Pasternak G., Donner D.B. Identification and characterization of receptors for tumor necrosis factor-a in the brain. // Biochem. Biophis. Res Commun. 1991. V.181. P.1532-1538.

112. Kirsheis R., Milleck J., Korobko V.G., Shingarova L.N., Behnke D., Schmidt H.E. Biological activity of mutants of human tumor necrosis factor-a. //Immunology. 1992. V.76. P.433-438.

113. Kolesnick R., Golde D.W. The sphongomyelin Pathway in tumor necrosis factor and interleukin-1 signalling. // Cell. 1994. V.77. P.325-328.

114. Koller H., Allert N., Oel D., Stoll G., Siebler M. TNF alpha induces a protein kinase C-dependent reduction in astroglial K+ conductance. // Neuroreport. 1998. V.9. P.1375-1378.

115. Kong L.Y., Lai C., Wilson B.C., Simpson J.N., Hong J.S. Protein tyrosine kinase inhibitors decrease lipopolysaccharide-induced proinflammatory cytokine production in mixed glia, microglia-enriched or astrocyte-enriched cultures. // Neurochem. Int. 1997. V.4-5. P.491-497.

116. Koniaris L.G., Raben D.M., Shin H.S., Wright T.M. TNF-a signal transduction in human neutrophils: a novel pertussis toxin insensitive pathway for 1, 2-diacylglycerol production and PKC-activation. // Clin. Res. 1990. V.38. P.438-443.

117. Korner M., Rattner A., Mauxon F., Sen R., Citri Y. A brain-specific transcription activator. // Neuron. 1989. V.3. P.563-572.

118. Krueger J.M., Fang J., Taishi P., Chen Z., Kushikata T., Gardi J. Sleep. A physiologic role for IL-1 beta and TNF-alpha. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. V.856. P.148-159.

119. Ladiwala U., Lachance C., Simoneau S.J., Bhakar A., Barker P.A., Antel J.P. p75 neurotrophin receptor expression on adult human oligodendrocytes: signaling without cell death in response to NGF. // J. Neurosci. 1998. V.18. P.1297-1304.

120. Lange Y., Steck T.L. Quantitation of the pool of cholesterol associated with acyl-CoA:cholesterol acyltransferase in human fibroblasts. // J. Biol. Chem. 1997. V.212. P.13103-13108.

121. Larocca J.N., Farooq M., Norton W.T. Induction of oligodendrocyte apoptosis by C2-ceramide. // Neurochem. Res. 1997. V.22. P.529-534.

122. Laviada I.D., Baudet C., Galve-Roperh I., Naveilhan P., Brachet P. Phosphatidylcholine-phospholipase C mediates the induction of nerve growth factor in cultured glial cells. // FEBS Lett. 1995. V.364. P.301-304.

123. Lawler J.F. Jr, Yin M., Diehl A.M., Roberts E., Chatterjee S. Tumor necrosis factor-alpha stimulates the maturation of sterol regulatory element binding protein-1 in human hepatocytes through the action of neutral sphingomyelinase. //J. Biol. Chem. 1998. V.273. P.5053-5059.

124. Ledeen R.W., Chakraborty G. Cytokines, signal transduction, and inflammatory demyelination: review and hypothesis. // Neurochem. Res. 1998. V.23. P.277-289.

125. Lee S.C., Liu W., Brosnan C.F., Dickson D.W. GM-CSF promotes proliferation of human fetal and adult microglia in primary cultures. // Glia. 1994. V.12. P.309-318.

126. Lee S.C., Liu W„ Roth P., Dickson D.W., Berman J.W., Brosnan C.F. Macrophage colony-stimulating factor in human fetal astrocytes and microglia. Differential regulation by cytokines and lipopolysaccharide, and modulation of class II MHC on microglia. // J. Immunol. 1993. V.150. P.594-604.

127. Leppimaki P., Kronqvist R., Slotte J.P. The rate of sphingomyelin synthesis de novo is influenced by the level of cholesterol in cultured human skin fibroblasts. //Biochem. J. 1998. V.335. P.285-291.

128. Lewis M.., Tartaglia L.A., Lee A., Bennett G.L., Rice G.C., Wong G.H., Chen E., Goeddel D.V. Cloning and expression of cDNAs for two distinct murine tumor necrosis factor receptors demonstrate one receptor is species specific.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V.88. P.2830-2834.

129. Lieb K., Fiebich B.L., Schaller H., Berger M., Bauer J. Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha induce expression of alpha 1-antichymotrypsin in human astrocytoma cells by activation of nuclear factor-kappa B. // J. Neurochem. 1996. V.67. P.2039-2044.

130. Lipton S.A. Similarity of neuronal cell injury and death in AIDS dementia and focal cerebral ischemia: potential treatment with NMDA open-channel blockers and nitric oxide-related species. // Brain Pathol 1996. V.6. P.507-517.

131. Liu B., Andrieu-Abadiei N., Levadei T., Zhang P., Obeid L.M., Hannun Y.A. Glutathione regulation of neutral sphingomyelinase in tumor necrosis factor-a-induced cell death. //J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P.l 1313-11320.

132. Liu L., Kita T., Tanaka N., Kinoshita Y. The expression of tumour necrosis factor in the hypothalamus after treatment with lipopolysaccharide. // Int. J. Exp. Pathol. 1996. V.77. P.37-44.

133. Liu T., Clark R.K., McDonnell P.C., Young P.R., White M.S., Barone F.C., Feuerstein G.Z. Tumor necrosis factor-a expression in ischemic neurons. /7 Stroke. 1994. V.25. P.1481-1488.

134. Lombardi V., Valko L., Valko M., Scozzafava A., Morris H., Melnik M., Svitel J., Budesinsky M., Pelnar J., Steno J., Liptaj T., Zalibera L, Budinska J., Zlatos J., Giuliani A., Mascolo L, Leibfritz D. 1H NMR ganglioside ceramide resonance region on the differential diagnosis of low and high malignancy of brain gliomas. // Cell. Mol. Neurobiol. 1997. V.17. P.521-535.

135. Lorenzl S., Koedel U., Frei K., Bernatowicz A., Fontana A, Pfister H.W. Protective effect of a 21-aminosteroid during experimental pneumococcal meningitis. //J. Infect. Dis. 1995. V.172. P.113-118.

136. Lowry O.H., Rosebrogh N.G., Farr A.L. Protein measurement with folin phenol reagent.//J.Biol.Chem. 1951. V. 193. P.265-275.

137. Lozano J., Berra E., Municio M.M.,Diaz-Meco M.-T, Dominguez I., Sanz L., Moscat J. Protein kinase C zeta isoform is critical for kappa B-dependent promoter activation by sphingomyelinase. // J. Biol. Chem. 1994. V.269. P.19200-19202.

138. Luheshi G.N. Cytokines and fever. Mechanisms and sites of action. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. V.856. P.83-89.

139. Maiese K., Boniece I.R., Skurat K., Wagner J.A. Protein kinases modulate the sensitivity of hippocampal neurons to nitric oxide toxicity and anoxia. // J. Neurosci. Res. 1993. V.36. P.77-87.

140. Manev H., Cagnoli C.M. Ceramide-mediated and isoquinolinesulfonamide-sensitive rathways of neural death: anything in common? // Neurochem. Int. 1997. N2. P.203-206.

141. Mangoura D., Dawson G. Programmed cell death in cortical chick embryo astrocytes is associated with activation of protein kinase PK60 and ceramide formation. //J. Neurochem. 1998. V.70. P.130-138.

142. Marz P., Gadient R.A., Otten U. Expression of interleukin -6 receptor (IL-6R) and gpl30 mRNA in PC 12 cells and sympathetic neurons: modulation by tumor necrosis factor alpha (TNF-cc). // Brain. Res. 1996. V.706. P.71-79.

143. Mattson M.P., Barger S.W., Furukawa K., Brace A.J., Wyss-Coray T., Mark R.J., Mucke L. Cellular signaling roles of TGF beta, TNF alpha and beta APP in brain injury responses and Alzheimer's disease. // Brain. Res. Brain. Res. Rev. 1997. V.23. P.47-61.

144. Mattson M.P., Goodman Y., Luo H., Fu W., Furukawa K. Activation of NF-kB protects hippocampal neurons aganst oxidative stress-induced apoptosis: evidence for induction of maganese superoxide dimutase and suppression of peroxynitrite production and protein tyrosine nitration. // J.Neurosci.Res. 1997. V.49. P.681-697.

145. McLaurin J., D'Souza S., Stewart J., Blain M., Beaudet A., Nalbantodu J.,

7 7 7 7 7 W >

Antel J.P. Effect of tumor necrosis factor alpha and beta on human oligodendrocytes and neurons in culture. // Int. J. Dev. Neurosci. 1995. V.3. P.369-381.

146. Meberg P.J., Kinney W.R., Valcourt E.G., Routtenberg A. Gene expression of the transcription factor NF-kB in hippocamus: Regulation by synaptic activity. // Mol. Brain. Res. 1996. V.38. P.179-190.

147. Merril J.E. Proinflammatory and antiinflammatory cytokines in multiple sclerosis and central nervous system aquired immunodeficiency syndrome. // J. Immunol. 1992. V.12. P.167-170.

148. Neale M.L., Fiera R.A., Matthews N. Tumour cells which develop resistance to cytolysis by tumour necrosis factor have a different glycoform of a 105-kDa glycoprotein and lose the capacity to invade and metastasize.// Int. J. Cancer. 1990. V.45. P.203-208.

149. New D.R., Maggirwar S.B., Epstein L.G., Dewhurst S., Gelbard H.A. fflV-1 Tat induces neuronal death via tumor necrosis factor-alpha and activation of

non-N-methyl-D-aspartate receptors by a NFkappaB-independent mechanism. //J. Biol. Chem. 1998. V.273. P.17852-17858.

150. Noble M, Mayer-Proschel M. On the track of cell survival pharmaceuticals in the oligodendrocyte type-2 astrocyte lineage. // Perspect. Dev. Neurobiol. 1996. V.3. P.121-131.

151. Norris J.G., Benveniste E.N. Interleukin-6 production by astrocytes: induction by the neurotransmitter norepinephrine. // J.Immunol. 1993. V.45. P.137-146.

152. Nozaki N., Yamaguchi S., Shirakabe M. Nakamura H., Tomoike H. Soluble tumor necrosis factor receptors are elevated in relation to severity of congestive heart failure. // Jpn. Circ. J. 1997. V.61. P.657-664.

153. Ogura T., Tatemichi M., Esumi H. TNF-alpha mediates inducible nitric oxide synthase expression in human neuroblastoma cell line by cisplatin. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. V.233. P.788-791.

154. Ohvo H., Olsio C., Slotte J.P. Effects of sphingomyelin and phosphatidylcholine degradation on cyclodextrin-mediated cholesterol efflux in cultured fibroblasts. //Biochim. Biophys. Acta. 1997. V.1349. P.131-141.

155. Okuda Y., Sakoda S., Fujimura H., Yanagihara T. Nitric oxide via an inducible isoform of nitric oxide synthase is a possible factor to eliminate inflammatory cells from the central nervous system of mice with experimental allergic encephalomyelitis. // J. Neuroimmuno.l 1997. V.73. P.107-116.

156. Okuma Y., Uehara T., Miyazaki H., Miyasaka T., Nomura Y. The involvement of cytokines, chemokines and inducible nitric oxide synthase (iNOS) induced by a transient ischemia in neuronal survival/death in rat brain. //Nippon. Yakurigaku. Zasshi. 1998. V.lll. P.37-44.

157. Old L.J. Tumor necrosis factor (TNF). // Science.. 1985.V. 230. P.630-632.

158. Pahan K., Khan M., Singh I. Therapy for X-adrenoleukodystrophy: normalization of very long chain fatty acids and inhibition of induction of cytokines by cAMP. // J. Lipid. Res. 1998. V.39. P.1091-1100.

159. Pan G., Bauer J.H., Haridas V., Wang S., Liu D., Yu G, Vincenz C., Aggarwal B.B., Ni J., Dixit V.M. Identification and functional characterization of DR6, a novel death domain-containing TNF receptor. // FEBS Lett. 1998. V.431. P.351-356.

160. Porn M.I., Slotte J.P. Reversible effect of sphingomyelin degradation on cholesterol distribution and metabolism in fibroblasts and trasformed neuroblastoma cells. //Biochem. J. 1990. V.271. P121-126.

161. Porpaczy Z., Tomasek J.J., Freeman D.A. Internalized plasma membrane cholesterol passes through an endosome compartment that is distinct from the acid vesicle-lysosome compartment. // Exp.Cell. Res. 1997. V.234. P.217-224.

162. Pousset F. Cytokines as mediators in the central nervous system. // Biomed. Pharmacother. 1994. V.48. P.425-431.

163. Probert L., Akassoglou K., Pasparakis M., Kontogeorgos G., Kollias G. Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mici showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor a .// Proc. Natl. Acad. Sci.USA. 1995. v.92. P.l 1294-11298.

164. Raine C.S. The Norton Lecture: a review of the oligodendrocyte in the multiple sclerosis lesion. // J. Neuroimmunol. 1997. V.77. P.135-152.

165. Rao A.S., Balasubramanian A.S. Phosphorylation of casein, fibrinogen and calmodulin by a glycoprotein protein kinase from monkey cerebellum: a casein kinase II-like enzyme. // Indian. J. Biochem. Biophys. 1994. V.5. P.392-397.

166. Ren L., Lubrich B., Biber K., Gebicke-Haerter P.J. Differential expression of inflammatory mediators in rat microglia cultured from different brain regions. // Brain. Res. Mol. Brain. Res. 1999. V.65. P. 198-205.

167. Riboni L., Prinetti A., Bassi R., Tettamanti G. Formation of bioactive sphingoid molecules from exogenous sphingomyelin in primary cultures of neurons and astrocytes. // FEBS Lett. 1994. V.352. P.323-326.

168. Richard A., Robichaud G., Lapointe R., Bourgoin S., Darveau A., Poulin L. Interference of HIV-1 Nef in the sphingomyelin transduction pathway activated by tumour necrosis factor-alpha in human glial cells. // AIDS. 1997. V.l 1. P.l-7.

169. Ridgway N.D. 25-Hydroxycholesterol stimulates sphingomyelin synthesis in Chinese hamster ovary cells. // J. Lipid. Res. 1995. V.36. P. 1345-1358.

170. Ridgway N.D. Inhibition of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase in Chinese hamster ovary (CHO) cells by short-chain ceramide and dihydroceramide. // Biochim. Biophys. Acta. 1995. V.1256. P.39-46.

171. Robbins D.S., Shirazi Y., Drydale B.-E., Lieberman A., Shin H.S., Shin ML. Production of cytotoxic factor for oligodendrocytes by stimulated astrocytes. // J. Immunology 1987. V.139. P.2593-2597.

172. Rothe M., Sarma V., Dixit V.M., Goeddel D.V. TRAF2-mediated activation of NF-kappa B by TNF receptor 2 and CD40. // Science. 1995. V.269. P.1424-1427.

173. Ruberg M., Brugg B., Prigent A., Hirsch E., Brice A., Agid Y. Is differential regulation of mitochondrial transcripts in Parkinson's disease related to apoptosis? // J. Neurochem. 1997. V.68. P.2098-2110.

174. Ruberg M., France-Lanord V., Brugg B., Lambeng N., Michel P.P., Anglade P., Hunot S., Damier P., Faucheux B., Hirsch E., Agid Y. Neuronal death caused by apoptosis in Parkinson disease. // Rev. Neurol. (Paris) 1997. V.l53. P.499-508.

175. Rubinsztein D.C., Hanlon C.S., Irving R.M., Goodburn S., Evans D.G., Kellar-Wood H., Xuereb J.H., Bandmann O., Harding A.E. Apo E genotypes

in multiple sclerosis, Parkinson's disease, schwannomas and late-onset Alzheimer's disease. // Mol. Cel.l Probes. 1994.V.8. P.519-525.

176. Rus H.G., Kim L.M., Niculescu F.I., Shin M.L.. Induction of C3 expression in astrocytes is regulated by cytokines and Newcastle disease virus. // J. Immunol. 1992. V.148. P.928-933.

177. Ryffel B. Pathology induced by inflammatory cytokines. Introduction. // Int. Rev. Exp. Pathol. 1993. V.34. P.3-6.

178. Saitoh M., Nishitoh H., Fujii M., Takeda K., Tobiume K., Sawada Y., Kawabata M., Miyazono K., Ichijo H. Mammalian thioredoxin is a direct inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase (ASK) 1.// EMBO J. 1998. V.17. P.2596-2606.

179. Sanni L.A., Thomas S.R., Tattam B.N., Moore D.E., Chaudhri G., Stacker R., Hunt N.H. Dramatic changes in oxidative tryptophan metabolism along the kynurenine pathway in experimental cerebral and noncerebral malaria. // Am. J. Pathol. 1998. V.152. P.611-619.

180. Sarchielli P., Orlacchio A., Vicinanza F., Pelliccioli G.P., Tognoloni M., Saccardi C., Gallai V. Cytokine secretion and nitric oxide production by mononuclear cells of patients with multiple sclerosis. // J. Neuroimmunol. 1997. V.80. P.76-86.

181. Schreck R., Rieber P., Baeuerle P.A. Reactive oxygen intermediates as apparently widely used messengers in the activation of the NF-kappa B transcription factor and HIV-1.// EMBO J. 1991. V.10. P.2247-2258.

182. Sen C.K., Packer L. Antioxidant and redox regulation of gene transcription. // FASEB J. 1996. V.10. P.709-720.

183. Schubert P., Ogata T., Rudolphi K., Marchini C., McRae A., Ferroni S. Support of homeostatic glial cell signaling: a novel therapeutic approach by propentofylline.// N. Y. Acad. Sci. 1997. V.826. P.337-347.

184. Schumann R.R., Pfeil D., Freyer D., Buerger W., Lamping N., Kirschning C.J., Goebel U.B., Weber J.R. Lipopolysaccharide and pneumococcal cell wall components activate the mitogen activated protein kinases (MAPK) erk-1, erk-2, and p38 in astrocytes. // Glia. 1998. V.22. P.295-305.

185. Schutze S., Machleidt T., Kronke M. The role of diacylglycerol and ceramide in tumor necrosis factor and interleukin-1 signal transduction. // J. Leukocyte Biol. 1994. V.56. P.533-541.

186. Schwarz A., Futerman A.H. Distinct roles for ceramide and glucosylceramide at different stages of neuronal growth. // J. Neurosci. 1997. V.17. P. 2929-2938.

187. Selmaj K.W., Rain C.S. Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte damage in vitro. // Ann. Neurol. 1988. V.23. P.330-346.

188. Shafit-Zagardo B., Sharma N., Berman J.W., Bornstein M.B., Brosnan C.F. CSF-1 expression is upregulated in astrocyte cultures by IL-1 and TNF and affects microglial proliferation and morphology in organotypic cultures. // Int. J. Dev. Neurosci. 1993. V.ll. P.189-198.

189. Shen Y., Li R., Shiosaki K. Inhibition of p75 tumor necrosis factor receptor by antisense oligonucleotides increases hypoxic injury and beta-amyloid toxicity in human neuronal cell line. // J. Biol. Chem. 1997. V.272. P.3550-3553.

190. Shi B., Raina J., Lorenzo A., Busciglio J., Gabuzda D. Neuronal apoptosis induced by HIV-1 Tat protein and TNF-alpha: potentiation of neurotoxicity mediated by oxidative stress and implications for HIV-1 dementia.// J. Neurovirol. 1998. V.4. P.281-290.

191. Shu H.-B., Takeuchi M., Goddel D.V. The tumor necrosis factor receptor 2 signal transducers TRAF2 and c-IAP-1 are componentsof the tumor necrosis factor receptor 1 sinalling complex. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V.93. P.13973-13978.

192. Singh I., Pahan K., Khan M, Singh A.K. Cytokine-mediated Induction of Ceramide Production Is Redox-sensitive. // J. Biol. Chem.1998. V. 273. P. 20354-20362.

193. Sitges M., Talamo B.R. Sphingosine, W-7, and trifluoperazine inhibit the elevation in cytosolic calcium induced by high K+ depolarization in synaptosomes. // J. Neurochem. 1993. V.61. P.443-450.

194. Smith R.A., Baglioni C. The active form of tumor necrosis factor is a trimer. // J. Biol. Chem. 1987. V.262. P.6951-6954.

195. Soliven B., Szuchet S. Signal transduction pathways in oligodendrocytes: role of tumor necrosis factor-a // Int.J.Devl Neurosciece. 1992. V.13. P.351-367.

196. Son H., Carpenter D.O. Protein kinase C activation is necessary but not sufficient for induction of long-term potentiation at the synapse of mossy fiber-CA3 in the rat hippocampus // Neuroscience 1996. V.72. P. 1-13.

197. Spence M.W., Beed S., Cook H.W. Acid and alkaline ceramidases of rat tissues. //Biochem. Cell. Biol. 1986. V.64. P.400-404.

198. Stein O., Oette K., Dabach Y., Hollander G., Ben Nairn M., Stein Y. Persistence of increased cholesteryl ester on human skin fibroblasts is caused by residual exogenous sphingomyelinase and is reversed by phospholipid liposomes. //Biochim. Biophys. Acta. 1992. V.1165. P. 153-159.

199. Suffys P., Beyaert R.., Van Roy F., and Fiers W. Reduced tumor necrosis factor-induced cytotoxicity by inhibitors of the arachidonic acid metabolism.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987. V.149. P.735-743.

200. Suffys P., Beyaert R., Van Roy F, Fiers W. Involvement of a serine protease in TNF-mediated cytotoxicity. // Eur. J. Biochem. 1988. V.178. P.257-265.

201. Sugiyama E., Uemura K, Hara A., Taketomi T. Metabolism and neurite promoting effect of exogenous sphingosylphosphocholine in cultured murine neuroblastoma cells. // J. Biochem. (Tokyo) 1993. V. 113. P.467-472.

202. Suzumura A., Sawada M., Manmouchi T. Selective induction of interleukin-6 in mouse microglia by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. // Brain. Res. 1996. V.713. P. 192-198.

203. Tarlow M.J., Jenkins R., Comis S.D., Osborne M.P., Stephens S., Stanley P., Crocker J. Ependymal cells of the choroid plexus express tumour necrosis factor-alpha. //Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1993. V.19. P.324-328.

204. Taupin V., Renno T., Krakowski M., Antel J., Peterson A., OwensT. Trasgenic mice producing TNF-a and IFN in CNS. // Eur. Cytok. Net. 1996. V.7. P.238.

205. Tettamanti G., Prinetti A., Bassi R., Viani P., Giussani P., Riboni L. Sphingoid bioregulators in the differentiation of cells of neural origin. // J. Lipid. Mediat. Cell. Signal. 1996. V.14. P.263-275.

206. Unlap T., Jope R.S. Ingibition of NF-kB DNA binding activity by glucicirticoids in rat brain. // Neurosci. Lett. 1995. V.198. P.41-44.

207. Van Rensburg S.J., Carstens M.E., Potocnik F.C., van der Spuy G., van der Walt B.J., Taljaard J.J. Transferrin C2 and Alzheimer's disease: another piece of the puzzle found? // Med. Hypotheses. 1995. V.44. P.268-272.

208. Vassali P. The pathophysiology of tumor necrosis factor.// Annual Rev.Immunol. 1992. V.10. P.411-452.

209. Verma B.K., Fogarasi M., Szabo G. Down-regulation of tumor necrosis factor alpha activity by acute ethanol treatment in human peripheral blood monocytes. //J.Clin.Immunol. 1993. V.13. P.8-13.

210. Viviani B., Corsini E., GaHi C.L., Marinovich M. Glia increase degeneration of hippocampal neurons through release of tumor necrosis factor-alpha. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998. V.150. P.271-276.

211. von Zahn J., Moller T., Kettenmann H., Nolte C. Microglial phagocytosis is modulated by pro- and anti-inflammatory cytokines. // Neuroreport 1997. V.22. P.3851-3856.

212. Wiegraaiin K., Schutze S., Machleidt T., Witte D., Kronke M. Functional dichotomyof neutral and asidic sphingomyelinase in tumor necrosis factor signalling. // Cell. 1994. V.78. P.765-772.

213. Wilt S.G., Milward E., Zhou J.M., Nagasato K., Patton H., Rüsten R., Griffin D.E., O'Connor M., Dubois-Dalcq M. In vitro evidence for a dual role of tumor necrosis factor-alpha in human immunodeficiency virus type 1 encephalopathy. //Ann. Neurol. 1995. V.37. P.381-394.

214.Winkler M.K., Beveniste E.N. Transforming growth factor-beta inhibition of cytokine-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in human astrocytes. //Glia. 1998. V.22. P.171-179.

215.Woiciechowsky C., Schöning B., Daberkow N., Asche K., Stoltenburg G., Lanksch W.R., Volk H.D. Brain-IL-lbeta induces local inflammation but systemic anti-inflammatory response through stimulation of both hypothalamic-pituitary-adrenal axis and sympathetic nervous system. // Brain. Res. 1999. V.816. P.563-71.

216.Wolves D.A., Marquette C., Bercenbosch F., Haour F. Tumor necrosis factor a: Specific binding sites in the rodent brain and pituitary gland. // Eur. Cytokine. Netw. 1993. V.4. P. 377-381.

217. Wong G.H. Protective role of cytokines against radiation: Induction of mitochondrioal MnSOD. // Biochim.Biophys. Acta. 1995. V.1271. P. 205-209.

218. Xiao B.G., Bai X.F., Zhang G.X., Link H. Transforming growth factor-betal induces apoptosis of rat microglia without relation to bcl-2 oncoprotein expression. //Neurosci. Lett. 1997. V.226. P.71-74.

219. Xiao B.G., Link H. IFN-gamma production of adult rat astrocytes triggered by TNF-alpha. //Neuroreport. 1998. V.9. P.1487-1490.

220. Yao B., Zhang Y., Delicat S., Mathias S., Basu S., Kolesnick R. Phosphorylation of Raf by ceramide-activated protein kinase. // Nature. 1995. V.378. P.307-10.

221. Yin D., Kondo S., Baraett G.H., Morimura T., Takeuchi J. Tumor necrosis factor-alpha induces p53-dependent apoptosis in rat glioma cells.// Neurosurgery 1995. V.37. P.758-762.

222. Yone K., Bajard N., Tsunekawa N., Suzuki J. Epitopic region for antibodies against TNF-alpha. Analisis by synthetic peptide mapping. // J. Biol. Chem. 1995. V.270. P.19509-19515.

223. Yoshida T., Tanaka M., Sotomatsu A., Hirai S., Okamoto K. Activated microglia cause iron-dependent lipid peroxidation in the presence of ferritin. // Neuroreport. 1998. V.9. P.1929-1933.

224. Yoshida T, Tanaka M, Sotomatsu A, Hirai S. Activated microglia cause superoxide-mediated release of iron from ferritin. // Neurosci. Lett. 1995. V.190. P.21-24.

225. Yoshioka M., Itoyama Y. Pathogenesis of HIV-1-associated-neurologic diseases. //Nippon. Rinsho. 1997. V.55. P.897-903.

226. Youdim M.B., Riederer P. The role of iron in senescence of dopaminergic neurons in Parkinson's disease.// J.Neural.Transm. Suppl. 1993. V.40. P.57-67.

227. Yu N., Maciejewski-Lenoir D., Bloom F.E, Magistretti P.J. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 alpha enhance glucose utilization by astrocytes: involvement of phospholipase A2. // Mol. Pharmacol. 1995. V.48. P.550-558.

228. Zhang P., Hogan E.L., Bhat N.R. Activation of JNK/SAPK in primary glial cultures: II. Differential activation of kinase isoforms corresponds to then-differential expression. // Neurochem. Res. 1998. V.23. P.219-225.

229. Zhang S.C., Fedoroff S. Modulation of microglia by stem cell factor. // J. Neurosci. Res. 1998. V.53. P.29-37.

230. Zhang Y., Kolesnick R. Signaling through the sphingomyelin pathway. // Endocrinology. 1995. V.136. P.4157-4160.