Антиоксидантное и антиапоптотическое действие билирубина при патологии печени и желчевыводящих путей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, доктор биологических наук Дудник, Людмила Борисовна

• Дудник, Людмила Борисовна
• доктор биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор биологических наук Дудник, Людмила Борисовна

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1. Общие сведения об образовании и метаболизме БР в организме человека.

2.2. Структура и физико-химические свойства БР.

2.2.1. Строение молекулы БР.

2.2.2. Растворимость БР в различных средах.

2.2.3. Комплексные соединения БР с биологически значимыми молекулами и свойства этих комплексов.

2.2.4. Взаимодействие БР с липопротеидами и липидами мембран

2.2.5. Окислительно-восстановительные превращения БР.

2.2.6. Антиоксидантные свойства БР в системах in vitro.

2.2.7. Альтернативные пути метаболизма БР.

2.3. Роль БР в защите организма от окислительного стресса.

2.3.1. Г01 - белок, индуцируемый окислительным стрессом.

2.3.2. Влияние БР на апоптоз и пролиферацию.

2.3.3. БР и канцерогенез.

2.3.4. Патологии, возникающие при недостаточности БР.

2.3.5. Желтуха новорожденных как защита от окислительного стресса.

2.3.6. Цитопротекторное действие БР на головной мозг.

2.3.7. Изменения в системе ГО-БР при стрессе.

2.3.8. Защитное действие БР при ишемии-репрефузии.

2.3.9. БР и атеросклероз.

2.3.10. Иммуномодулирующее и противовоспалительное действие БР.

2.3.11. Неизученные аспекты защитного действия БР.

3. Объекты, материалы и методы исследования.

3.1. Биофизические и биохимические методы

3.2. Работа с животными

3.3. Исследование сыворотки крови больных

3.4. Статистическая обработка результатов

4. Результаты исследования.

4.1. Исследование ингибирующей активности БР в реакциях свободнорадикального окисления.

4.1.1. Определение константы скорости реакции БР с пероксильными радикалами на модели инициированного окисления этил-бензола.

4.1.2. Исследование антиокислительной активности БР на модели термического окисления метилового эфира олеиновой кислоты.

4.2. Влияние экспериментальной желтухи на интенсивность ПОЛ у подопытных животных.

4.2.1. Патогенез и моделирование различных видов желтухи.

4.2.2. Изменение содержание продуктов ПОЛ в в органах подопытных животных при введении им БР.

4.2.3. ПОЛ при повышении содержания липидов в печени.

4.2.4. Роль БР в регуляции ПОЛ при холестатических поражениях печени.

4.3. Антиапоптотическое действие БР, обусловленное его влиянием на функционирование сигнальной системы сфингомиелинового цикла.

4.3.1. Влияние БР на активность нейтральной СФМазы - ключевого фермента сфингомиелинового цикла.

4.3.2. Влияние гипербилирубинемии, вызванной перевязкой общего желчного протока на содержание ФНО-а в печени крыс.

4.3.3. Влияние БР на апоптоз, индуцированный сфингозином и

У Ф-облучением.

4.4. Роль БР как природного антиоксиданта в регуляции ПОЛ при заболеваниях печени и желчевыводящих путей.

4.4.1. Интенсивность ПОЛ и его связь с изменениями состава и антиокислительных свойств липидов в сыворотке крови практически здоровых доноров.

4.4.2. Влияние БР на интенсивность ПОЛ при остром вирусном гепатите.

4.4.3. Роль БР в изменении интенсивности ПОЛ при хронических хронических гепатитах и циррозах печени.

4.4.4. Интенсивность ПОЛ в сыворотке крови при синдромеЖи-льбера, жировом гепатозе хроническом носительствеЯДу антигена и опухолях печени.

4.4.5. Роль БР в регуляции ПОЛ при холестатических поражениях печени.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиоксидантное и антиапоптотическое действие билирубина при патологии печени и желчевыводящих путей»

Актуальность работы. В течение длительного времени продукт катаболизма гемсодержащих соединений билирубин (БР), наравне с другими продуктами жизнедеятельности, рассматривался исключительно как своего рода «промышленный отход», подлежащий выведению из организма. Несмотря на то, что в 50-х годах прошлого века исследователями-химиками была обнаружена способность БР ингибировать реакции сво-боднорадикального окисления органических веществ [Bernhard et al., 1954], этот факт в течение долгого времени не привлекал должного внимания биологов и медиков. Повышение уровня БР в организме традиционно расценивалось как негативное явление и интерпретировалось как проявление патологии (при заболеваниях печени и желчевыводящих путей), либо как потенциально опасный фактор (при «ядерной желтухе», вызванной резус-несовместимостью матери и ребенка).

Впервые физиологическая роль БР как эффективного эндогенного антиоксиданта была показана нами в 1985 году. Начиная с этого времени, в литературе стали появляться работы, посвященные цитопротекторному действию БР, обусловленному его антиоксидантными свойствами, и количество доказательств защитной роли БР при различных патологиях стремительно возрастает с каждым годом. Тем не менее, механизм инги-бирующего действия БР в реакциях свободнорадикального окисления и в настоящее время остается во многом неизвестным.

Несмотря на общепринятую концепцию о ведущей роли процессов пероксидного окисления липидов (ПОЛ) в патогенезе заболеваний печени и желчевыводящих путей, сопровождаемых желтухой, роль и значение БР в формировании защитных механизмов при этой патологии до сих пор остаются неизученными. Среди клиницистов по-прежнему доминирующим является мнение о токсичности данного пигмента. В норме стационарность процессов ПОЛ на уровне мембран и клеток поддерживается физико-химической системой регуляции, основными параметрами которой являются антиокислительная активность (АОА), состав липидов и структурная организация мембран [Бурлакова, 1975, 1992]. В случае если аналогичная регуляция существует на организменном уровне, ее интегральными характеристиками должны являться параметры липидов сыворотки крови, а ключевую роль в ее функционировании будет играть печень, поскольку именно она является органом, ответственным за поддержание липидного гомеостаза. Роль нарушений липидного обмена при патологии печени общеизвестна, однако данные о влиянии БР на соотношение между интенсивностью ПОЛ, уровнем антиокислительной активности (АОА) липидов и показателями липидного обмена сыворотки крови при патологии печени и желчевыводящих путей в литературе отсутствуют. Нет и сведений о том, какое действие на протекание ПОЛ в органах и тканях оказывает повышение содержания БР в крови.

Известно, что при заболеваниях печени и желчевыводящих путей гепатоциты гибнут преимущественно по механизму апоптоза [Ziol et al.,2001; Vanlandschoot, 2003]. Пути, по которым проходит сигнал апоптоза, наряду с другими возможностями, включает активацию сфингомиели-нового цикла, функционирование которого зависит от интенсивности реакций ПОЛ. Данные о влиянии БР на активность сфингомиелинового цикла и на апоптотическую гибель клеток, индуцированную его продуктами, до публикации наших работ в литературе отсутствовали. Между тем, данный вопрос может представлять дополнительный интерес, поскольку при взаимодействии с клеточной поверхностью БР избирательно связывается со сфинголипидами.

Исследование механизма антиоксидантного действия БР и его ци-топротекторных свойств является актуальным - во-первых, оно может быть полезным для понимания патогенеза и разработки новых методов терапии ряда распространенных заболеваний. Во-вторых, знание закономерностей протекания процессов ПОЛ при гипербилирубинемии может способствовать выработке критериев дифференциальной диагностики заболеваний, протекающих с желтухой. И, наконец, знание механизма ан-тиоксидантного действия БР может способствовать синтезу новых лекарственных средств из класса антиоксидантов, поскольку, в отличие от большинства из них, БР не принадлежит к классу экранированных фенолов.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы явилось изучение механизма ингибирования билирубином реакций свободноради-кального окисления, его действия на процессы, сопровождающие повреждение и апоптотическую гибель клеток, а также влияния на интенсивность пероксидного окисления липидов при патологии печени и желчевы-водящих путей в эксперименте и клинике.

Для достижения намеченной цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Исследование механизма ингибирующего действия БР в реакциях свободнорадикального окисления, определение константы скорости его реакции с пероксильными радикалами и измерение его антиокислительной активности;

2. изучение параметров ПОЛ и липидного обмена при моделировании патологии печени и желчевыводящих путей в экспериментах на животных, а также путем внутрибрюшинного введения им БР;

3. установление характера действия БР на процессы, связанные с апоптотической гибелью клеток:

• исследование действия БР на апоптоз тимоцитов, индуцированный in vitro УФ-облучением, а также продуктам сфингомиелино-вого цикла, сфингозином;

• изучение влияния желтухи (внутрибрюшинного введения БР подопытным животным или перевязки у них общего желчного протока) на активность ключевого фермента сфингомиелинового цикла, генерирующего вторичные посредники сигнала апоптоза, - сфингомиелиназы (СФМазы);

• определение связи между активностью СФМазы и содержанием продуктов ПОЛ в норме и при моделировании патологии печени;

• исследование влияния желтухи, вызванной перевязкой общего желчного протока у животных на экспрессию проапоптотическо-го цитокина, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а);

4. определение параметров ПОЛ и влияния на них концентрации БР в сыворотке крови больных с патологией печени и желчевыводящих путей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. БР является эффективным антиоксидантом, ингибирующее действие которого осуществляется в реакции с пероксильными радикалами. Одна молекула БР может обрывать больше двух цепей окисления за счет образования продуктов превращения, также обладающих ингибирующи-ми свойствами.

2. Между активностью ключевого фермента сфингомиелинового цикла (генератора вторичных посредников сигнала апоптоза) - нейтральной СФМазой и интенсивностью ПОЛ существует прямая взаимосвязь. БР как антиоксидант может не только защищать липиды клеточных мембран от пероксидного окисления, но и, воздействуя на сфингомиелиновый цикл, защищать клетки организма от апоптоза.

3. В сыворотке крови существует взаимосвязь между изменением скорости окислительных реакций в липидах, их составом и антиокислительными свойствами, что является доказательством существования физико-химической системы регуляции ПОЛ на организменном уровне. Ключевую роль в функционировании этой системы играет печень, синтезирующая липопротеиды, в составе которых липиды циркулируют в сыворотке крови. Повышение уровня БР является компенсаторным механизмом, позволяющим регулировать протекание реакций ПОЛ при патологии печени и желчевыводящих путей.

Научная новизна. Впервые изучен молекулярный механизм анти-оксидантного действия БР. Показано, что ингибирующее действие БР осуществляется в реакции с пероксильными радикалами. Продукты превращения БР также обладают ингибирующими свойствами. Константа скорости реакции БР с пероксильными радикалами близка к таковой ио-нола, активность продуктов превращения несколько ниже. АОА БР в два раза превышает активность ионола.

Впервые показано наличие тесной взаимосвязи между изменением скорости окислительных реакций в липидах, их составом и антиокислительными свойствами сыворотки крови, что является доказательством существования физико-химической системы регуляции ПОЛ на организменном уровне. Обнаружено, что желтуха может являться компенсаторным механизмом, позволяющим регулировать протекание реакций ПОЛ при патологии печени и желчевыводящих путей, когда функциональные способности гепатоцитов снижены.

Впервые обнаружено, что гипербилирубинемия при остром вирусном гепатите сопровождается выраженным снижением уровня продуктов ПОЛ и нарастанием АОА липидов крови больных. Расчетным путем показано, что повышение уровня АОА при остром вирусном гепатите (ОВГ) происходит за счет БР. При сопоставлении содержания БР с активностью маркерных ферментов в крови больных выявлена обратная зависимость между степенью лабилизации мембран гепатоцитов и уровнем гиперби-лирубинемии. Обнаружено качественное отличие коматогенных форм ОВГ от неосложненных форм этого заболевания, состоящее в том, что накопление продуктов ПОЛ в крови больных с энцефалопатией является результатом свободнорадикального окисления липидов и происходит одновременно с разбалансировкой систем, регулирующих интенсивность ПОЛ. Впервые выявлено, что нормальное содержание продуктов ПОЛ в крови больных хроническими гепатитами и циррозами свидетельствует о наличии у них «скрытого» окислительного стресса. Впервые обнаружено, что при внутрипеченочном холестазе происходит угнетение реакций ПОЛ в сыворотке крови больных и в печени экспериментальных животных.

Впервые определен характер влияния БР на активность СФМазы при введении его подопытным животным, при этом выявлена взаимосвязь между интенсивностью ПОЛ и активностью СФМазы. Продемонстрировано, что, помимо ингибирования ПОЛ, дополнительным механизмом ин-гибирования СФМазы может являться избирательное связывание БР со сфинголипидами. Проведено исследование изменения активности СФМазы, содержания ФНО-а и интенсивности ПОЛ в печени крыс при экспериментальной механической желтухе. Обнаружен двухфазный характер изменения исследованных показателей. Их выраженное снижение на ранних сроках холестаза может быть обусловлено цитопротекторными и антиоксидантными свойствами БР.

Впервые исследовано влияние БР на апоптоз, индуцированный одним из продуктов сфингомиелинового цикла, сфингозином, и УФ-облучением. Показана биохимическая связь между БР и окислительным стрессом с одной стороны и БР, сфингомиелиновым циклом и апоптозом

- с другой. Полученные данные показывают, что БР, воздействуя на сфингомиелиновый цикл, может защищать клетки организма от апоптоза вызванного не только непосредственно активацией ПОЛ, но и другими стимулами.

Совокупность проведенных исследований позволяет сформулировать создание нового научного направления «физико-химическая регуляция процессов ПОЛ в организме конечным продуктом обмена -билирубином».

Научно-практическая значимость. Показано наличие физико-химической системы регуляции стационарного режима окислительных реакций в липидах сыворотки крови. В норме эту гомеостатическую функцию выполняет печень путем модификации количественного содержания и состава липопротеидов сыворотки крови. При патологии органа, когда нарушаются функции гепатоцитов, дополнительным способом регуляции интенсивности ПОЛ может являться повышение уровня БР. Знание закономерностей протекания процессов ПОЛ у больных с желтухой необходимо для определения критериев применения гепатопротекторов, поскольку большинство из них относится к классу антиоксидантов.

Факт наличия у БР антиоксидантных свойств, в сочетании с имеющимися данными о потенциальной опасности светотерапии желтухи новорожденных (канцерогенное и мутагенное действие, повреждение сосудистых стенок), должен, на наш взгляд, повлиять на критерии применения этого метода.

Практическим следствием из проведенной работы явилась возможность использования показателей ПОЛ для дифференциальной диагностики первичного билиарного цирроза и подпеченочных желтух опухолевого генеза. Диагностика данных заболеваний часто представляет трудности для клиницистов, поскольку проявления холестаза однотипны при всех его формах. Определение содержания продуктов ПОЛ в сыворотке крови больных оказалось также информативным для выявления сопутствующего панкреатита при осложненных формах желчнокаменной болезни. Использование этих показателей представляется целесообразным для выбора лечебной тактики и оптимального времени хирургического вмешательства.

Выявленное нами ингибирование БР апоптотической деградации ДНК может быть полезным при разработке тактики лечения заболеваний, сопровождающихся желтухой. В частности БР может оказывать серьезное влияние на эффективность противораковой радио-, хемо- и фотодинамической терапии (направленной на индукцию апоптоза клеток опухоли) у больных с опухолями в гепатопанкреадуоденальной области.

Диссертационная работа выполнена в Институте биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН в соответствии с планами научно-исследовательских работ Института в рамках грантов РФФИ № 95-0412209, 98-04-48256-а, 02-04-48048-а, 02-04 48228, Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине», Всесоюзной программы «Биоантиок-сидант».

Вклад автора. Личный вклад диссертанта состоял в разработке методологии исследования, определении задач и выборе методов их решения, проведении экспериментов, обобщении, анализе и трактовке полученного экспериментального материала, формулировании положений и выводов работы. В работах, выполненных в соавторстве, соискатель участвовал во всех этапах исследований - от постановки эксперимента до обсуждения, оформления и публикации результатов.

Апробация диссертации и публикации. Основные результаты исследования по теме диссертации представлены в 45 печатных работах.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на различных Международных, Всесоюзных, Всероссийских и Республиканских л симпозиумах, конференциях, съездах: Всесоюзн. Конф. «Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства», Москва, 1978; «Структура, биосинтез и превращения липидов в организме животного и человека», Ленинград, 1978; «Физико-химические процессы в газовой и конденсированной фазах» Черноголовка, 1979; VII Intern. Symp. on Med. Chem., Malaga, Spain, 1980; VI Всесоюзн. конф. по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. Рига, 1983; «Цитохром Р-450 и охрана внутренней среды человека», Москва, 1985; II и III Рес-публ. конф. ученых-медиков Латв. ССР, Рига, 1985, 1988; II-VI Всесоюзн. (впоследствии - Всеросс. с международным участием, Москва, 1986, 1989, 1991, 1998, 2002) конф. «Биоантиоксидант»; V Всесоюзн. съезде биохимиков, Киев, 1986; «Актуальные вопросы диагностики, эпидемиологии и профилактики острого вирусного гепатита А», 1987, Ленинград; «Биохимия - медицине», Ленинград, 1988; II Всесоюзн. съезде токсикологов. Ростов-на-Дону, 1988; Всесоюзн.симп. "Реконструкция, стабилизация и репарация биологических мембран", Благовещенск, 1989; VII биохим. конф. Прибалт, респ. «Теоретические и практические аспекты современной биохимии, молекулярной биологии и биотехнологии", Вильнюс, 1990; Vispas. latv. zin. kongr., Riga, 1991 (Всемирн. Конгрессе латвийских ученых); Конф ЮНЕСКО, посвященной 100-летию академика Н.Н.Семенова, Москва, 1998; X Междунар. конф. «Химия органических и элементоорганических пероксидов», Москва, 1998; Всеросс. конф. «В грядущем столетии - к новому качеству жизни больных ишемической болезнью сердца». Москва, 2000; «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека», Смоленск, 2001; III Съезде биохимического общества, С.-Петербург, 2002; XII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Казань, 2003; EMBO Conference, Bologna, Italy, 1999; XI Intl. Congr. liver diseases, Basel, Switzerland, 1999; 3rd and 4rd ISSFAL Congr., Lyon, France, 1998 and Tsukuba, Japan, 2000; FEBS Conference, Birmingham, England, 2000; Intl. Congr. "Fortschritte in Gastroenterologie und Hepatologie 2001", Hannover, Germany, 2001; 42-44 ICBL Conf., Bergen, Norway, 2001, Graz, Austria, 2002, Oxford, England, 2003; Intl. Congr. "Gastroenterologie-woche Freiburg 2002", Germany; EASL Conf., Madrid, 2002, Spain; XIth Bien. SFRR Meet., Paris, France, 2002; 5th Intl. EFAE Congr., Taipei, Taiwan, 2002; VIII Interl. Congr. on Phospholipids, Vienna, Austria, 2002; 25th World ISF Congr., Bordeaux, France, 2003.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 335 стр., включая 78 рисунков, 24 таблицы, и список литературы. Диссертация состоит из введения, описания объектов, материалов и методов исследования, 3-х глав, заключения, выводов и библиографического указателя (776 источников, из них 680 опубликованы в зарубежных изданиях).

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Дудник, Людмила Борисовна

6 . ВЫВОДЫ

1. Впервые количественными методами показано, что билирубин является эффективным природным антиоксидантом, ингибирующее действие которого осуществляется в реакции с пероксильными радикалами. Способность билирубина реагировать с пероксильными радикалами близка к способности ионола (К7=Т,5х104 лвмоль'^с"1). Обнаружено, что билирубин обладает антиокислительной активностью, в два раза превышающей активность ионола. Высокая антиокислительная активность билирубина определяется тем, что одна его молекула может обрывать больше двух цепей окисления за счет образования продуктов превращения, также обладающих ингибирующими свойствами. Антирадикальная активность продуктов превращения в 3 раза ниже, чем активность самого билирубина (K'7=0,5x104 л*моль"1*с"1).

2. Обнаружено, что in vivo билирубин также обладает свойством ингибировать реакции свободнорадикального окисления липидов: внут-рибрюшинное введение билирубина вызывает снижение содержания продуктов ПОЛ в почках и сердце мышей; в печени при этом наблюдается накопление липидов.

3. Выявлено, что гипербилирубинемия, обусловленная внутрипе-ченочным холестазом (введение животным а-нафтилизотиоцианата), сопровождается резким снижением уровня продуктов ПОЛ и уменьшением скорости аскорбат-зависимого ПОЛ в печени крыс. Происходящее одновременно с этим усиление микросомального НАДФН-зависимого ПОЛ не оказывает существенного влияния на содержание продуктов ПОЛ в органе.

4. Впервые показано, что при желтухе, вызванной перевязкой общего желчного протока, на ранних сроках холестаза в печени крыс наблюдается выраженное снижение содержания продуктов ПОЛ, а также провоспалительного и проапоптотического цитокина ФНО-а , что совпадает по времени с максимальной скоростью накопления билирубина. Обнаружено, что на поздних сроках холестаза, при развитии патологического процесса происходит усиление процессов ПОЛ и накопление ФНО-а.

5. На экспериментальных моделях ожирения печени, индуцированного введением подопытным животным гидразина, и внутрипеченочного холестаза показано, что повышение содержания липидов не вызывает усиления реакций ПОЛ в печени крыс.

6. Впервые в экспериментах in vivo выявлена взаимосвязь между функционированием сфингомиелинового цикла, генерирующего вторичные посредники сигнала апоптоза, и интенсивностью процессов ПОЛ. Обнаружено, что изменение активности ключевого фермента этого цикла, нейтральной сфингомиелиназы, происходит одновременно и однона-правленно с изменением содержания продуктов ПОЛ в органах животных. Показано, что продукт сфингомиелинового цикла сфингозин вызывает усиление реакций ПОЛ в печени мышей.

7. Впервые показано снижение активности нейтральной сфингомиелиназы в органах подопытных животных при гипербилирубинемии. Обнаружено, что in vitro билирубин также обладает ингибирующим действием на нейтральную сфингомиелиназу.

8. Впервые на изолированных тимоцитах мышей обнаружено ин-гибирующее действие билирубина на апопотоз, индуцированный ультрафиолетовым облучением и продуктом сфингомиелинового цикла сфингозином.

9. Впервые показано, что гипербилирубинемия при остром вирусном гепатите, первичном билиарном циррозе и синдроме Жильбера сопровождается выраженным снижением содержания продуктов пероксид-ного окисления в липидах и нарастанием антиокислительной активности сыворотки крови больных. Обнаружена достоверная положительная корреляция между уровнем антиокислительной активности липидов и содержанием билирубина в сыворотке крови больных. Показано, что повышение антиокислительной активности липидов происходит за счет билирубина.

10. При исследовании взаимосвязи между изменениями степени би-лирубинемии, уровня продуктов ПОЛ и активности печеночных ферментов в динамике развития патологического процесса при остром вирусном гепатите выявлена обратная зависимость между степенью лабилизации мембран гепатоцитов и содержанием билирубина в сыворотке крови больных. Предположено, что повышение содержания билирубина при остром вирусном гепатите может являться защитной реакцией, направленной на стабилизацию гепатоцитов и снижение содержания продуктов ПОЛ.

11. Обнаружено, что при коматогенных формах острого вирусного гепатита В наблюдается резкое усиление процессов ПОЛ в сыворотке крови больных.

12. Показано, что показатели ПОЛ сыворотки крови при неослож-ненных формах желчнокаменной болезни мало отличаются от таковых у практически здоровых лиц. Между содержанием в сыворотке крови больных билирубина и продуктов ПОЛ обнаружена отрицательная корреляция. При сочетанных заболеваниях желчевыводящих путей и поджелудочной железы выявлена интенсификация процессов ПОЛ.

13. Продемонстрировано, что в сыворотке крови практически здоровых людей существует взаимосвязь между изменением скорости окислительных реакций в липидах, их составом и антиокислительными свойствами, т.е. физико-химическая система регуляции окислительных реакций в липидах сыворотки крови.

14. Показано, что взаимосвязь между изменением скорости окислительных реакций в липидах, их составом и антиокислительными свойствами в липидах сыворотки крови у больных неосложненными формами заболеваний печени и желчевыводящих путей не нарушена.

15. Продемонстрирована информативность определения параметров ПОЛ для дифференциальной диагностики, прогноза и выбора тактики лечения заболеваний, сопровождающихся желтухой.

7. СПИСОК АББРЕВИАТУР

• АлАТ - аланинаминотрансфераза;

• АНИТ - а-нафтилизотиоцианат;

• АОА — антиокислительная активность;

• АсАТ — аспарагинаминотрансфераза;

• БР - билирубин;

• ВГ - вирусный гепатит;

• ЖКБ - желчнокаменная болезнь;

• ИБС - ишемическая болезнь сердца;

• ЛПВП - липопротеиды высокой плотности;

• ЛПНП - липопротеиды низкой плотности;

• ГО - гемоксигеназа;

• ОВГ - острый вирусный гепатит;

• ПБЦ - первичный билиарный цирроз;

• ПЖОГ - подпеченочная желтуха опухолевого генеза;

• ПОЛ - пероксидное окисление липидов;

• СОД - супероксиддисмутаза;

• СФМаза - сфингомиелиназа;

• ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа;

• ХАГ - хронический активный гепатит;

• ХПГ - хронический персистирующий гепатит;

• ЦНС - центральная нервная система;

• ЦП - цирроз печени;

• GSH - восстановленный глутатион;

• GSH-пероксидаза -глутатионпероксидаза;

• HbsAg - Hbs-антиген.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На момент начала проведения настоящей работы (80-е годы) среди биохимиков и клиницистов существовала единая точка зрения - повышение содержания БР в организме (желтуха) не может являться ни чем иным, кроме как проявлением патологии печени, желчевыводящих путей или системы эритропоэза. Формированию этого мнения способствовало очевидное обстоятельство - чем тяжелее протекает заболевание, тем, наряду с усилением других патологических проявлений, в сыворотке крови больных наблюдается более высокий уровень БР. В связи с присутствием у БР токсических свойств исследователи не подозревали наличие у него каких-либо позитивных физиологических функций.

В начале 80-х годов, при изучении роли реакций ПОЛ в патогенезе острого вирусного гепатита мы столкнулись с парадоксальным явлением. Оказалось, что с нарастанием степени тяжести заболевания, когда в крови больных резко возрастает активность маркерных печеночных ферментов, что свидетельствует о повреждении мембран гепатоцитов, содержание продуктов пероксидного окисления в липидах сыворотки крови не возрастает, а снижается. При этом между содержанием продуктов ПОЛ и БР наблюдалась обратная, а между уровнями АОА липидов и БР - прямая взаимосвязь. Такая закономерность свидетельствовала о том, что гипербилирубинемия при остром вирусном гепатите может являться чем-то большим, чем банальное проявление патологии, и позволила нам сделать предположение о наличии у БР антиокислительной активности. Именно для проверки этой гипотезы нами и было предпринята настоящая работа -изучение механизма антиоксидантного действия БР и его влияния на интенсивность процессов ПОЛ в системах in vitro, при патологии печени и желчевыводящих путей в экспериментах на животных и в организме человека, а также его действия на процессы, сопровождающие повреждение и гибель клеток.

При анализе химических свойств БР наше внимание прежде всего привлекла его высокая активность в окислительно-восстановительных реакциях. Тем не менее, в литературе нами было обнаружено всего две работы, данные которых позволяли предположить наличие у БР способности ингибировать реакции свободнорадикального окисления липидов - в 50-60-х годах прошлого века исследователями-химиками было показано, что БР уменьшает скорость окисления эмульсий жирных кислот [Bernhard et al., 1954; Kaufmann, Garloff, 1961]. Однако, по всей видимости, в течение долгого времени этот факт не привлекал должного внимания не только врачей-клиницистов, но и исследователей-биохимиков. Кроме того, способ, которым БР осуществляет свое антиоксидантное действие, на момент начала нашего исследования оставался неизвестным, поскольку влияние БР на концентрацию пероксильных радикалов в окисляющихся системах в данных работах не изучалось.

При проведении настоящего исследования выяснилось, что, что ин-гибирующее действие БР осуществляется в его реакции с пероксильными радикалами, т.е., подобно токоферолу, данный пигмент является «классическим» антиоксидантом. Оказалось, что БР обладает чрезвычайно высокой антиокислительной активностью, в два раза превышающей активность ионола. В отличие от токоферола, радикалы которого достаточно активны, чтобы в определенных условиях быть способными инициировать реакции ПОЛ, одна молекула БР может обрывать больше двух цепей окисления за счет образования продуктов превращения, в свою очередь, также обладающих ингибирующими свойствами.

Практически все накопленные к настоящему времени экспериментальные данные свидетельствуют о том, что процессы ПОЛ являются абсолютно необходимым условием нормального существования клеток организма. Продукты ПОЛ являются используются для синтеза биологически активных веществ: стероидных гормонов, простагландинов, тромбок-санов [Subbanagounder et al., 2000]. Пероксиды липидов, так же, как и сами липиды, могут активировать или ингибировать ряд ферментов [Паль-мина с соавт., 1999]. Имеются указания, что процессы клеточной пролиферации, апоптоза и дифференцировки зависят от работы системы ПОЛ в биомембранах [см., напр., Алесенко, Пальмина, 1982; Дмитриев, 1990].

При избыточной генерации активных форм кислорода процесс сво-боднорадикального окисления принимает самоускоряющийся характер, что приводит к накоплению продуктов ПОЛ, повреждению мембранных структур клеток, окислительной модификации белков-ферментов, нарушению функционирования нуклеиновых кислот. Значение нарушения процессов ПОЛ как универсального фактора повреждения мембранных структур клетки в возникновении и развитии таких патологических состояний, как лучевая болезнь, злокачественный рост, действие некоторых ядов, гипер- и гипоксия, Е-авитаминоз является общеизвестным.

Система природных антиоксидантов, поступающих с пищей или генерируемых эндогенно, является одной из важнейших систем, поддерживающих стационарность процессов ПОЛ в организме. Как впервые было показано нами, одним из таких эндогенных антиоксидантов является БР. Антиоксиданты проявляют терапевтическое действие при заболеваниях, в основе патогенеза которых лежит интенсификация ПОЛ. С высокой вероятностью можно было предположить наличие у БР аналогичных цитопро-текторных свойств. В силу высокой АОА и достаточно большого содержания в плазме крови (порядка 10"5 моль»л-1 в норме и 10"4 моль*л"1 и более при патологии печени и желчевыводящих путей) БР может играть существенную роль в защите липидов от пероксидного окисления при различных физиологических и патологических состояниях.

Однако, несмотря на то, что на сегодняшний день наличие антиокислительной активности у БР уже не подвергается сомнению большинством исследователей, многие аспекты его действия до сих пор неизучен-ны. Парадоксально, но в первую очередь это относится к сопровождающимся желтухой заболеваниям печени и желчевыводящих путей; среди клиницистов по-прежнему преобладает мнение о токсичности БР. На основании корреляции между концентрацией БР и тяжестью поражения печени некоторые авторы делают маловероятное, на наш взгляд, предположение о существовании двух видов БР - антиоксиданта и ускорителя окисления («two kinds of bilirubin, an antioxidant and a prooxidant form») [Feher et al., 1998].

Попробуем рассмотреть, каким образом уровень БР в организме может быть связан с изменением содержания активных форм кислорода, во многом определяющим скорость инициирования реакций ПОЛ и содержания его продуктов в органах и тканях в условиях нормы и при патологии. На рис.76 представлена схема, иллюстрирующая возможные ответы клетки на окислительный стресс: 1) отсутствие повреждений в случае, если антиокислительная защита достаточна, чтобы предотвратить или быстро восстановить повреждения; 2) умеренные окислительные повреждения, которые можгут вызывать цитопротекторные ответы, например, индукцию антиокислительных ферментов типа GSH-пероксидазы, каталазы или ГО; 3) более сильные повреждения, которые вызывают апоптоз, потому что превышены возможности как имеющейся, так и индуцибельной репарации; 4) грубые нарушения, которые делают невозможным любой тип метаболического ответа и приводят к некрозу.

ROS

О, , OJ/HjOJ , ONOO-, Oj) I

OOOOOOOOOO OlCytCTtHC усиления ПОЛ (Blame про- n

8И1ИО KCM A iHIOI таш шш

Небольшое усиление ПОЛ

ООН

Резкое усиление ЛОЛ

Выживание и етаболические N вруш еиия

Умеренное усиаемие ЛОЛ усилени

Стрессовый e^eT.PV."!!'f " W сигнал

Индукция онтиоксипвитиой программы

3 а щ н > ы самоубийство клетки

I I I

ПОПЮ9 Некроэ гибель] (гибель)

Стрессовый ситиол I

Индукция

Выживание I

Л маис мембраны

Рис.76. Влияние окислительного стресса на процессы адаптации и гибели клеток [Girotti., 1998].

Содержание БР в организме определяется динамическим равновесием между скоростью его образования и выделения. БР образуется в основном в клетках селезенки и ретикулоэндотелиальной системы, преимущественно из эритроцитов крови путем окисления гемоглобина гемокси-геназой. Органом, ответственным за выведение БР через желчевыводящие пути в кишечник, является печень. Соответственно, увеличение уровня БР может быть обусловлено либо усилением его продукции в гемоксигеназ-ной реакции, либо снижением скорости выведения из организма.

Количество ежедневно образующегося в организме здорового человека БР достаточно велико - 250-300 мг. В связи с этим, его содержание, наличествующее в крови и клетках (наряду с действием других защитных систем), оказывается достаточным, чтобы предотвращать повреждение клеток в случае стационарного «фонового» действия окислительных стимулов. Усиления процессов ПОЛ при этом не наблюдается, поскольку имеется баланс между про- и антиоксидантами.

В случае умеренного окислительного стресса в клетках различных органов и тканей может происходить повышение содержания БР за счет усиления его выработки путем индукции ГО. Данный фермент относится к классу стрессовых белков, и в ответ на окислительные стимулы его количество в клетке способно резко увеличиваться, что является отражением процесса адаптации на клеточном уровне. Такая ситуация характерна, например, для психологических стрессов, физических нагрузок и т.п. Наблюдаемое при этом усиление реакций ПОЛ незначительно и носит кратковременный характер. За счет усиления продукции эндогенного антиок-сиданта БР система способна быстро восстановить исходный уровень пе-роксидных реакций в липидах мембран.

Защитное действие усиленной продукции БР, обусловленной индукцией ГО, показано и при более сильных окислительных воздействиях, приводящих к патологии, например, при ишемии-реперфузии. Изменение интенсивности ПОЛ при этих патологиях носят более выраженный характер. Однако, если сила окислительного стресса не превышает адаптивные возможности (не происходит быстрая гибель большого количества клеток), количество образующегося БР оказывается достаточным, чтобы эти изменения были обратимыми.

Гипербилирубинемия, обусловленная нарушениями выведения БР из организма, характерна для заболеваний печени и желчевыводящих путей. В основе патогенеза заболеваний печени лежит цитолитический синдром, причиной которого, как полагает большинство исследователей, является окислительное повреждение мембран гепатоцитов, индуцируемое иммунокомпетентными клетками. При достаточно серьезных, несовместимых с нормальным функционированием, повреждениях клеток печени начинается их гибель по типу апоптоза. Закономерно нарушаются все функции гепатоцитов, в том числе и, связанные с поддержанием липидного гомеостаза.

200 400 Билирубин, цкмоль/л

40

5 10 15 Билирубин, цмоль/г ЛИПИДОЕ в о

§5 30

1|20 II

О"4

10

ИГН

-2 -1 0 АОА липидов, часхмл/пх10"3 Рис.77. Зависимость АОА липидов, а также содержания продуктов ПОЛ от содержания БР и взаимосвязь между уровнем АОА и относительным содержанием фосфолипидов в липидах сыворотки крови больных ОВГ.

Одновременно с другими изменениями метаболизма снижается скорость выведения различных веществ, в том числе и БР, с желчью, что приводит к росту его содержания в сыворотке крови и ткани печени (желтухе). БР, постепенно накапливающийся в организме больного, способен осуществлять защиту от окислительного стресса не только печени, но и других органов и тканей. В конечном итоге это должно приводить к снижению интенсивности ПОЛ, темпа гибели гепатоцитов и усилению репарационных процессов в печени. Данная ситуация имеет место, например, при циклическом протекании острого вирусного гепатита.

При желтухе, возникающей в результате нарушений желчетока, БР может выступать в качестве своего рода суррогата антиоксидантных жирорастворимых витаминов, не поступающих в организм из-за имеющих место при холестазе нарушений кишечного всасывания.

На рис.77 представлены данные, полученные при исследовании влияния БР на параметры ПОЛ и липидного обмена в сыворотке крови больных ОВГ А и В. Каждая точка на графиках представляет собой средние данные по группам с различной степенью тяжести заболевания, включая коматогенные формы.

Повышение уровня БР в сыворотке крови при острых циклических формах заболевания сопровождается выраженным снижением содержания продуктов ПОЛ (рис.77А). Возрастание АОА при этом определяется концентрацией БР в липидах сыворотки крови (рис.77Б). Повышение АОА липидов при неосложненных формах ОВГ происходит одновременно с возрастанием содержания легкоокисляемых фосфолипидов (рис.77В). Обогащение липидов легкоокисляющимися фракциями при повышении АОА липидов является способом физико-химической регуляции процессов ПОЛ. Другими словами, при патологии печени БР поддерживает функционирование этой системы регуляции, обеспечивая тем самым стационарность ПОЛ.

Когда сила окислительного стресса чрезмерно велика (например, в связи с силой иммунного ответа при фулминантных формах вирусного гепатита), и количество апоптотических клеток достигает некоторой критической величины, происходит массивная гибель гепатоцитов по механизму вторичного некроза. При этом количество БР, генерируемого при протекании гемоксигеназной реакции или накапливаемого при нарушениях его выведения оказывается недостаточным для защиты клеток. Происходит нарушение регуляции и резкое возрастание уровня продуктов ПОЛ, что в связи с самоускоряющимся характером процесса и токсичностью его продуктов может приводить к гибели организма. Такая ситуация типична для коматогенных форм острого вирусного гепатита, терминальных стадий хронических заболеваний печени, опухолей панкреадуоденальной области и для представляющих угрозу жизни осложнений, развивающихся у больных желчнокаменной болезнью при неправильном выборе времени проведения хирургического вмешательства. Повышение уровня БР в сыворотке крови осложненных комой форм ОВГ, с присущей им массовой гибелью гепатоцитов не способно привести к снижению содержания продуктов ПОЛ крови больных (рис.77А, правая ветвь кривой). Повышение содержания БР в липидах при этом приводит лишь к весьма незначительному росту АОА липидов (рис.77Б), а повышение АОА сопровождается не ростом, а снижением легкоокисляемых липидных фракций (рис.77В).

Таким образом, в случаях, когда потери жизнеспособных клеток не превышают регенераторные возможности (в случае печени — гибель не более 80% гепатоцитов), гипербилирубинемия представляет собой эффективный механизм собственной защиты организма. В силу постоянной выработки БР организмом, индуцибельности фермента, ответственного за его генерацию, и накапливания при патологии печени и желчевыводящих он способен в течение достаточно продолжительного времени предотвращать свободнорадикальное повреждение гепатоцитов, а также клеток других органов и тканей в условиях функциональной недостаточности печени.

При заболеваниях печени гепатоциты гибнут преимущественно по механизму апоптоза. Например, при вирусном гепатите апоптоз является, способом очищения организма от инфекции. Пути, по которым проходит сигнал апоптоза, наряду с другими возможностями, включает активацию сфингомиелинового цикла. Активность основного фермента сфингомиелинового цикла, - СФМазы - зависит от интенсивности окислительных процессов, а продукты сфингомиелинового цикла способны индуцировать окислительный стресс.

При изучении влияния БР на активность СФМазы и связи между уровнем активности фермента и содержанием продуктов ПОЛ, а также его действия на апоптоз, индуцированный продуктом сфингомиелинового цикла, сфингозином и УФ-облучением, оказалось, что БР помимо непосредственно антиоксидантного действия может ингибировать СФМазу, препятствуя таким образом апоптотической гибели клеток. Оказалось, что дополнительным механизмом ингибирования СФМазы БР может являться его избирательное связывание со сфинголипидами мембран при взаимодействии с клеточной поверхностью. Выявленные закономерности заключаются в зависимости активности СФМазы от интенсивности ПОЛ и влиянии БР как на ПОЛ, так и на сигнальную систему сфингомиелинового цикла. Сфингомиелиновый цикл активируется теми же окислительными стимулами, которые вызывают индукцию ответственной за образование БР микросомальной Г01. Другими словами, увеличение продукции БР может рассматриваться как явление, направленное на ингибирование проведения сигнала апоптоза через сфингомиелиновый цикл.

Бипируби н

-г-► Ф-Хол

Цер&МИД

ЩР—

Апоашгш

Рис.78. Механизм антиапоптотического действия БР.

Исходя из полученных в настоящей работе результатов и имеющихся в литературе сведений, мы предлагаем следующую схему комплексного защитного антиапоптотического действия БР на уровне липидов мембран: I) непосредственно антиоксидантное действие; 2) влияние на структурную организацию мембран за счет связывания с холинсодержащими липидами; 3) ингибирование активности СФМазы; 4) предотвращение прооксидантного действия продуктов сфингомиелинового цикла (рис.78). Кроме этого, ЬР может оказывать дополнительное цитопротекторное действие путем снижения содержания ФНО-а, проапоптотические свойства которого также во многом реализуются через активацию сфингомиелинового цикла.

Полученные в настоящей работе данные об ингибировании БР апоптотической деградации ДНК могут, на наш взгляд, быть полезными при разработке методов и выборе тактики лечения заболеваний, сопровождающихся желтухой. В частности, можно предположить, что гипербилирубинемия оказывает серьезное влияние на эффективность противораковой терапии у больных с опухолями гепатопанкреадуоденальной области. Лечение этих больных (радио-, хемо- и фотодинамическая терапия) направлено на индукцию окислительного стресса, приводящего к гибели клеток путем апоптоза. При этом гипербилирубинемия, в связи с анти-апоптотическими и антиоксидантными свойствами БР, может снижать эффект лечения. При этом гипербилирубинемия, в связи с антиапоптоти-ческими и антиоксидантными свойствами БР, может снижать эффект лечения. В то же время при вирусном гепатите желтуха должна рассматриваться не как явление, осложняющее течение заболевания, а как реакция, направленная на защиту организма от интоксикации и стабилизацию гепатоцитов. Данный факт надо иметь в виду, поскольку реакции ПОЛ играют ведущую роль в патогенезе цитолиза при патологии печени, а большинство гепатопротекторов, как и БР, относятся к классу антиоксидантов. Другим практическим следствием проведенной работы явилась возможность использования определения содержания продуктов ПОЛ в сыворотке крови больных в качестве критерия дифференциальной диагностики заболеваний, протекающих с желтухой.

Исследованиями, на протяжении ряда лет проводящимися в Институте биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН под руководством проф. Е.Б. Бурлаковой показано, что на уровне мембран, клеток и органов существует физико-химическая система регуляции, обеспечивающая протекание ПОЛ на стационарном уровне. Понижение АОА липидов и увеличение интенсивности ПОЛ вызывают такое изменение состава липидов, что эти липиды становятся менее окисляемыми, уменьшается скорость расходования антиоксидантов, АОА постепенно увеличивается и возвращается к норме. При повышении АОА, напротив, повышается относительная концентрация фосфолипидов и снижается концентрация холестерина. Обогащение липидов легкоокисляемыми фракциями и снижение содержания трудноокисляемых фракций при повышении уровня природных антиоксидантов обеспечивает стационарность процессов ПОЛ. Мы предположили, что на организменном уровне существует аналогичная регуляция, а ее интегральными показателями должны являться параметры липидного обмена сыворотки крови.

Центральным органом в метаболизме липидов, ответственным за их синтез, катаболизм, всасывание из кишечника и удаление из организма является печень. Путем изменения количества липопротеидов и варьирования их состава печень может поддерживать стационарный режима ПОЛ в целостном организме.

При проведении настоящей работы выяснилось, что в сыворотке крови практически здоровых доноров действительно существует тесная взаимосвязь между изменением скорости окислительных реакций в липидах, их составом и антиокислительными свойствами, что является доказательством существование физико-химической регуляции ПОЛ на организменном уровне.

В гораздо меньшей степени можно было ожидать, что физико-химическая регуляция стационарного режима окислительных реакций в липидах сыворотки крови остается сохранной при заболеваниях печени и желчевыводящих путей. Несмотря на явные нарушения функций гепатоцитов, зависимости между изученными параметрами у больных острым вирусным гепатитом, хроническими гепатитами, компенсированными циррозами и желчнокаменной болезнью, протекающей без осложнений, оказались аналогичными таковым у практически здоровых доноров. Нарушения физико-химической регуляции ПОЛ наблюдались лишь у больных, находившихся на терминальных стадиях заболевания.

Известно, что интенсивность ПОЛ регулируется несколькими системами, действие которых взаимосвязано и дополняет друг друга, а общий уровень свободнорадикальных реакций и скорость накопления повреждений в клетках зависит от сбалансированного функционирования этих систем. При этом накопление продуктов ПОЛ может не происходить даже в условиях повышения продукции свободных радикалов. В связи с этим мы предполагаем, что желтуха, наблюдающаяся при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, является дополнительным компенсаторным механизмом, позволяющим регулировать интенсивность протекания реакций ПОЛ в организме в условиях нарушения функциональной способности гепатоцитов. Нам представляется правомочной аналогия между повышением уровня БР при патологии печени и повышением температуры тела при простудных заболеваниях. И то, и другое до недавнего времени рассматривалось как опасное проявление болезни. И, подобно тому, как гипертермия в настоящий момент считается одним из элементов защиты организма от инфекции, так и гипербилирубинемия может предотвращать индуцированное различными патогенными агентами усиление свободнорадикальных окислительных реакций в липидах. Интересно отметить, что одной из сторон действия гипертермии является увеличение выработки клетками организма БР за счет индукции ГО (белка теплового шока HSP32). При нарушениях оттока желчи БР способен, по-видимому, компенсировать дефицит жирорастворимых антиоксидантных витаминов, наблюдаемый при этой патологии из-за малабсорбции. И, наконец, повышение уровня БР может рассматриваться и как фактор, направленный на поддержание функционирования других органов в условиях повышения продукции свободных радикалов при повреждении или гибели гепатоцитов. Большинство гепатопротекторных лекарств принадлежит к группе антиоксидантов, механизм их действия включает, стабилизацию мембран, нейтрализацию свободных радикалов и иммуномодуляцию. Всеми этими свойствами в полной мере обладает и эндогенный антиоксидант - БР.

В настоящее время предлагается использовать усиление продукции БР путем индукции ГО в качестве в качестве лечебного воздействия при диабете, панкреатите, пневмониях, системных воспалительных заболеваниях, воспалениях желудочно-кишечного тракта, ишемической болезни сердца, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, малярии и даже рака и СПИДа. Оказалось, что действие даже такого препарата, как Viagra, во многом связано с индукцией ГО. Универсальность протекторного действия БР связана с его ролью в осуществлении организмом собственной защиты в ответ на самые различные повреждающие воздействия и представляет собой подтверждение старой медицинской доктрины: наиболее эффективно лечение, помогающее организму самому справиться с болезнью. В настоящее время функции БР как одного из основных антиоксидантов, а ГО - как фермента, абсолютно необходимого для всех организмов, проживающих в кислородной среде, уже не подвергается сомнению большинством исследователей.

В настоящей работе антиоксидантное действие БР впервые продемонстрировано в системах различной степени сложности - индуцированном и аутоокислении простых органических соединений, при введении в организм животных, на моделях внутри- и подпеченочного холестаза и при патологии печени и желчевыводящих путей в клинике. Впервые показано антиапоптотическое действие БР, которое определяется его инги-бирующим действием на СФМазу - генератор вторичных посредников сигнала апоптоза - и предотвращением прооксидантного действия продуктов сфингомиелинового цикла. Благодаря своим антиоксидантным и антиапоптотическим свойствам, БР вызывает снижение интенсивности ПОЛ, уменьшение темпа гибели клеток и усиление репарационных процессов в органах. Особое место БР в цитопротекции состоит в том, что он является эффективным компонентом собственной зашиты. Выявленные нами закономерности, заключающиеся в зависимости активности СФМазы от интенсивности ПОЛ и влиянии БР как на ПОЛ, так и на сигнальную систему сфингомиелинового цикла и апоптоз, могут оказаться полезными для более полного понимания его цитопротекторного действия и столь важных процессов, как пролиферация и гибель клеток.

В заключение приведем высказывание одного из ведущих специалистов в области исследования свойств БР, McDonagh: «Быть может, пока еще преждевременно рекомендовать прием таблеток билирубина вместе с ежедневной порцией витаминов, но наличие полезных свойств у этого золотистого пигмента с такой плохой репутацией больше не кажется абсурдом».

Автор выражает искреннюю благодарность проф. Е.Б. Бурлаковой и проф. А.В. Алесенко за постоянную внимание и поддержку при проведении настоящей работы, акад. Латв. АН А.Ф. Блюгеру и д.х.н. и проф. Н. Г. Храповой за полезные советы и продуктивное обсуждение результатов, а также сотрудникам и аспирантам Лаборатории молекулярных механизмов клеточной пролиферации ИБХФ РАН и Латвийского гепатологического центра за помощь в проведении экспериментов.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Дудник, Людмила Борисовна, 2004 год

1. Алесенко А.В. Роль метаболитов сфингомиелинового цикла в проведении сигналов пролиферации, дифференцировки и смерти клеток // Биол. мембраны. 1999. Т.16. №2. С.242-255.

2. Алесенко А.В. Функциональная роль сфингозина в индукции пролиферации и гибели клеток//Биохимия. 1998. Т.63. №1. С.75-82.

3. Алесенко А.В., Пальмина Н.П. Роль липидов в функциональной активности и биосинтезе ДНК в нормальных и опухолевых клетках // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М: Наука, 1982. С.84-100.

4. Аристархова С.А., Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Изучение ингиби-рующей активности токоферола // Изв. АН СССР. 1972. Сер.хим. №12. С.2714-2718.

5. Аристархова С.А., Бурлакова Е.Б., Шелудченко Н.И. Влияние лецитина на перекисное окисление липидов в микросомах печени // Биохимия. 1976. Т.44. №1. С. 125-130.

6. Арчаков А.И. Микросомальное окисление // М.: Наука, 1975. 327с.

7. Арчаков А.И., Девиченский В.М., Карузина И.И. Влияние концентрации буфера на скорость реакции транспорта электронов в микросомах печени // Биохимия. 1968. Т.ЗЗ. №3. С.479-482.

8. Ю.Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов // М.: Медицина, 1985. 368с.

9. Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н. Практическая гепатология // Рига: Звайгзне, 1984. 340с.

10. Блюгер А.Ф., Дудник Л.Б., Майоре А.Я., Ноздрунова Н.А., Миезе И.Э. Взаимосвязь интенсивности перекисного окисления липидов с изменением состава липидов в сыворотке крови больных острым вирусным гепатитом //Вопр. Мед. Химии. 1985. Т. 31. № 5. С. 35-37.

11. Болдырев Н.А., Козлов А.В., Змызгова А.В., Азизова О.А., Ромлый И.М., Мусаров А.Л., Владимиров Ю.А. Причины интенсификации перекисного окисления липидов в крови больных вирусным гепатитом В // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1990. Т.110. №9. С.297-298.

12. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М., Пальмина Н.П., Хра-пова Н.Г. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте // М.: Наука, 1975.211с.

13. Бурлакова Е.Б., Джалябова М.И., Гвахария В.О., Глущенко Н.Н., Молочкина Е.М., Штолько В.Н. Влияние липидов мембран на активность ферментов//Черноголовка, (Препринт). 1978. 33с.

14. Бурлакова Е.Б., Терехова С.Ф. Холестерин в реакциях свободноради-кального окисления // Свободнорадикальное окисление липидов в норме и патологии. М.: Наука, 1976.С.22-23.

15. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г., Крашаков Н.В. Токоферолы // Биол. мембраны. 1998. №3. С.4-18.

16. Бурлакова Е.Б., Эмануэль Н.М. Особенности действия меркамина и ингибиторов радикально-цепных процессов в реакциях, моделирующих окисление липидов // Докл. АН СССР. 1960. V.135. №3. С.599-602.

17. Бурмистров С.О., Дубинина Е.Е., Шабалов Н.П., Ходов Д.А., Талаби Е. Влияние билирубина in vitro на антиокислительную активность и пере-кисное окисление липидов плазмы и эритроцитов пуповинной крови // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1993. Т.116. №7. С.50-52.

18. Бычкова В.И. Нарушение липидного обмена при инфекционном гепатите и циррозах печени // Матер. IV Всес. конф. по клин. биох. морфол. и иммунол. инф. болезней. Рига: РМИ, 1973. С.121-122.

19. Виленский Б.С. Дифференциальная диагностика заболеваний печени // М.: Медицина, 1987. 372с.

20. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах // 1972. М.: Наука, 252с.

21. Владимиров Ю.А., Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Руднев Ю.М. Влияние стероидов на перекисное окисление липидов мембран митохондрий печени // Молекулярн. Биол. 1973. №7. С.247-259.

22. Гальперин Э.И., Ахаладзе Г.Г. Билиарный сепсис: некоторые особенности патогенеза// 1999. Хирургия. №10. С.24-28.

23. Гальперин Э.И., Семендяева М.М., Неклюдова Е.А. Недостаточность печени // М.: Медицина, 1978. 328с.

24. Деев Л.И., Ахалая М.Я., Кудряшов Ю.В. Влияние холодового стресса на содержание и активность цитохрома Р-450 печени крыс // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1981. №8. С.28-30.

25. Дмитриев Л.Ф. Малоновый диальдегид может контролировать клеточное деление на стадии репликации ДНК // Ж. Эвол. Биох. Физиол. 1990. Т.28. №6. С.720-730.

26. Дудник Л.Б. Интенсификация пероксидного окисления липидов сыворотки крови как биохимический признак сопутствующего панкреатита при осложненных формах желчнокаменной болезни // Вопр. Мед. Химии. 1998. Т. 44. №6. С. 571-575.

27. Дудник Л.Б., Виксна Л.М., Майоре А.Я. Пероксидное окисление липидов и его связь с изменением состава и антиокислительных свойств липидов при коматогенных формах острого вирусного гепатита В // Вопр. Мед. Хим. 2000. Т.46. №6. С.597-609.

28. Дудник Л.Б., Храпова Н.Г. Исследование ингибирующей активности билирубина в реакциях свободнорадикального окисления // Биологические мембраны. 1998. №3, С. 83-89.

29. Дудник Л.Б., Цюпко А.Н., Хренов А.В. Алесенко А.В. Влияние билирубина на интенсивность пероксидного окисления липидов, активность сфингомиелиназы, и апоптоз, индуцированный сфингозином и УФ-облучением //Биохимия. 2001. Т.66. №9. С.1252-1262.

30. Дудник Л.Б., Элерте Д.Л., Майоре А.Я., Филатова Е.Н. Перекисное окисление липидов при внутрипеченочном холестазе, вызванном а-нафтилизотиоцианатом // Лабораторные животные. 1992. Т. 2. № 3. С. 1218

31. Дятловицкая Э.В. Зависимость биоэффекторных свойств сфинголипи-дов от строения их гидрофобного фрагмента // Биохимия. 1998. Т.63. №1. С.67-74.

32. Жуков Н.А., Жукова Е.Н., Климова С.К. Механизмы активации и роль перекисного окисления липидов в обострении хронического панкреатита // Тер. Арх. 1989. Т.61. №2. С.15-18.

33. Кальнова Н.Ю., Пальмина Н.П. Изменение содержания фосфолипидов и антиокслительной активности липидов эритроцитов при опухолях молочной железы и при радиотерапии // Биохимия. 1980. Т.45. №9. С. 16461653.

34. Катикова О.Ю., Костин Я.В., Тишкин B.C. Гепатопротекторное действие растительных препаратов // Эксп. Клин. Фармакол. 2002. Т.65. №1. С.41-43.

35. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения //СПб.: Питер-пресс, 1998. 505с.

36. Козлов Ю.П., Данилов B.C., Каган В.Е., Ситковский М.В. Свободнора-дикальное окисление липидов в биологических мембранах // М.: Изд. МГУ, 1972. 88с.

37. Коломийцева И.К. Радиационная биохимия мембранных липидов. М.: Наука. 1989. 182с.

38. Леменовская А.Ф., Коен Я.М., Перевозчикова К.А., Збарский И.Б., Дятловицкая Э.В. Состав фосфолипидов ядерных мембран и ядер клеток печени крыс и гепатомы 27 // Биохимия. 1976. Т.41. №6. С. 1000-1003.

39. Логинов А.С., Бендиков Е.А., Петраков А.В. Маркеры перекисного окисления липидов в выдыхаемом воздухе и микросомальное окисление у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени // Тер. Арх. 1995. Т.67. №4. С.50-53.

40. Логинов А.С., Джалалов К.Д., Блок Ю.Е., Бендиков Е.А., Аушева Л.Х. Лечение хронических заболеваний печени катергеном // Тер. Арх. 1986. Т.58. №2. С.73-76.

41. Майоре А.Я., Горштейн Э.С., Кузнецова А.В. Некоторые аспекты гепа-тотропного действия а-нафтилизотиоцианата // Экспериментальная патология печени. Рига: Зинатне, 1983. С.77-86.

42. Майоре А.Я., Копылова Т.Н., Кузнецова А.В. Характеристика хеми-люминесценции ткани печени крыс при интоксикации гепатотропными ядами // Биологические мембраны и патология клетки. Рига: Зинатне, 1985. С.51-57.

43. Мартынова Е.А. Влияние сфинголипидов на активацию Т лимфоцитов // Биохимия. 1998. Т.63. №1. С. 122-132.

44. Матюшин А.И., Петренко Ю.М., Попова Е.В. Водорастворимая форма эстрадиола с эстрогенной и кардиотропной активностью // Бюлл. Экспер. Биол. Мед. 1995. Т. 119. №1. С.45-47.

45. Методические указания по применению унифицированных клинических лабораторных методов исследования. // 1973. М.: Медицина, 90с.

46. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов // М.: Медицина, 1985. 432с.

47. Мышкин А.Е., Сахаров В.Н. Фотохимия билирубина // Успехи химиии. 1982. Т.60. №1. С.72-91.

48. Никитин Ю.П., Курилович С.А., Давидик Г.С. Печень и липидный обмен // Новосибирск: Наука, 1985. 191с.

49. Никифорова Н.В., Ходырева JI.A., Кирпатовский В.И., Чумаков A.M. Перекисное окисление липидов в тканях злокачественных опухолей почек у человека//Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2001. Т.132. №5. С.1096-1099.

50. Нисевич Н. И., Учайкич В. Ф., Молева Т. П. Значение процессов пере-кисного окисления липидов в синдроме цитолиза при вирусном гепатите у детей // Педиатрия. 1978. №6. С.44-48.

51. Нисевич Н.И., Марчук Г.И., Зубикова И.И. Математическое моделирование вирусного гепатита // М.: Наука, 1981. 350с.

52. Новицкий Г.К., Мельникова Г.Ю., Полдлевский А.Ф., Васильев B.C. Перекисное окисление липидов и состав мембран эритроцитов у больных вирусным гепатитом В // Лик. Справа. 1992. №1. С.79-81.

53. Пак С.Г., Никитин Е.В. Состояние процессов свободнорадикального окисления и антиокислительной системы у больных тяжелыми формами гепатита В // Клин. Мед. 1991. Т.69. №9. С.54-57.

54. Пальмина Н.П., Гаинцева В.Д., Сажина Н.П. Использование антиоксидантов в комбинированной терапии опухолей // Вопр. Онкол. 1980. Т.26. №1. С.80-83.

55. Пальмина Н.П., Мальцева E.J1., Бурлакова Е.Б. Протеникиназа С пе-роксилипидзависимый фермент // Химическая физика. 1995 Т.14. №11. С.47-60.

56. Пальмина Н.П., Мальцева E.JL, Пынзарь Е.И., Бурлакова Е.Б. Модификация активности протеинкиназы С лигандами в сверхмалых концентрациях // Росс. Хим. Журн. 1999. Т.43. №5. С.55-63.

57. Пенин В.А., Писаревский Г.Н. Проблемы диагностики острого панкреатита//Хирургия. 1993 №12. С.62-66.

58. Петрусевич Ю.М. Антиокислительные свойства фенолов растительного происхождения // Биоантиоксиданты. М.: Наука, 1975. С.247-255.

59. Петрусевич Ю.М. Исследование фосфолипидов нервных волокон методом ультрафиолетовой абсорбции и электрохимической люминесценции // Сверхслабые свечения в биологии. М.: Наука, 1972. С. 133-137.

60. Пицин Д.Г., Пенев П. Содержание липидных фракций в печени больных с различными заболеваниями печени // Лабораторное дело. 1972. №9. С.513-516.

61. Плохинский Н.А. Математические методы в биологии // М.: Изд-во МГУ, 1978. 362с.

62. Попов Г.А., Конев В.В. Влияние перекисного окисления липидов на синтез ДНК в клетках асцитной карциномы Эрлиха // Биохимия. 1984. Т.49. №7. С. 1199-1202.

63. Поцелуева М.М., Пустовидко А.В., Алябин B.C., Евтодиенко Ю.В. Генерация активных форм кислорода полиморфноядерными лейкоцитами при росте гепатомы в перитонеальной полости животных // Цитология. 1999. Т.41. №2. С.223-228.

64. Пугаев А.В., Багдасаров В.В. Хирургическое лечение осложнений острого панкреатита//Хирургия. 1997. №2. С.79-81.

65. Пупелис Г.В., Дудник Л.Б., Лапиня А.Я. Значение расстройств липидного обмена при осложненной желчнокаменой болезни // Тез. докл. объед. конф. ученых-медиков Латв. ССР. Рига, 1988. С.91.

66. Савченкова А.П., Дудник Л.Б., Соловьева Н.П., Азизова О.А. Кинетические закономерности Си2+-индуцированного окисления липидов плазмы и сыворотки крови // Биол. Мед. Химия. 2003. Т.49. №6. С.576-587.

67. Селищева А.А., Козлов Ю.П. Метаболизм фосфолипидов и биологические мембраны //Иркутск, 1988. 88с.

68. Скакун Н.П., Высоцкий И.Ю. Сезонная зависимость эффективности витамина Е и селенита натрия при индуцированном четыреххлористым углеродом повреждении печени // Вопр. Питан. 1984. №6. С.50-54.

69. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения диеновых конъю-гатов ненасыщенных жирных кислот // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. С.63-64.

70. Темченко О.И. Динамические показатели перекисного окисления липидов и системы антиоксидантов при хирургическом лечении цистомы яичников // Клин. Хирургия. 1998. №1. С.40-41.

71. Тодоров И. Клинические лабораторные исследования в педиатрии // София: Медицина и спорт, 1968. 1064с.

72. Филов B.J1., Данова JI.H., Германович M.J1. Гидразинсульфат: экспериментальные и клинические данные, механизмы действия // Лекарственная терапия опухолей в эксперименте и клинике. Л.: Медицина, 1983. С.91-139.

73. Храпова Н.Г. Кинетические характеристики токоферолов как регуляторов перекисного окисления липидов // Липиды. Структура, биостнтез. превращения и функции. М.: Наука, 1977. С. 157-170.

74. Шишкина Л.Н. Особенности функционирования физико-химической системы регуляции перекисного окисления липидов в биологических объектах разной степени сложности в норме и при действии повреждающих факторов // Автореф. дисс. д.х.н. 2003. М.: 45с.

75. Шляпинтох В.Я., Карпухин О.Н., Постников Л.М., Захаров И.В., Вичу-тинский А.А., Цепалов В.Ф. Хемилюминесцентные методы исследования медленных химических процессов // М.: Наука, 1966. 300с.

76. Элерте Д. Л., Горштейн Э. С Изменение активности индуцированного микросомального перекисного окисления липидов в печени крыс при экспериментальной подпеченочной желтухе // Тез. II Всесоюзн. конф. «Биоантиоксидант». Черноголовка, 1986. Т. 2. С.22-23.

77. Aboutwerat A., Pemberton P.W., Smith A., Burrows Р.С., McMahon R.F., Jain S.K., Warnes T.W. Oxidant stress is a significant feature of primary biliary cirrhosis // Biochim. Biophys. Acta. 2003. V.1637. №2. P.142-150.

78. Adhikari S., Joshi R., Gopinathan C. Bilirubin as an antiprecipitant against copper mediated denaturation of bovine serum albumin: formation of copper-bilirubin complex // Biochim. Biophys. Acta. 1998. V.1380. P.109-114.

79. Aggarwal B.B., Natarajan K. Tumor necrosis factors: developments during the last decade // Eur. Cytokine Netw. 1996. V.7. P.93-124.

80. Akin E., Clower В., Tibbs R., Tang J., Zhang J. Bilirubin produces apop-tosis in cultured bovine brain endothelial cells // Brain Res. 2002. V.931. P.168-175.

81. Alam J., Den Z. Distal AP-1 binding sites mediate basal level enhancement and TPA induction of the mouse heme oxygenase-1 gene // J. Biol. Chem. 1992. V.267. P.21894-21900.

82. Albrecht J., Jones E.A. Hepatic encephalopathy: molecular mechanisms underlying the clinical syndrome // J. Neurol. Sci. 1999. V.170. P. 138-146. « 104. Alessenko A.V., Khrenov A.V. Role of sphingosine in induced apoptosis

83. Lipids. 1999. V.34S. №2. P.75-76.

84. Almasio P., Bortolini M., Pagliaro L., Coltorti M. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of intrahepatic cholestasis // Drugs. 1990. V.40. Suppl.№3.P.l 11-123.

85. Alptekin N., Mehmetcik G., Uysal M., Aykac-Toker G. Evidence for oxidative stress in the hepatic mitochondria of bile duct ligated rats // Pharmacol. Res. 1997. V.36. №3. P.243-247.

86. Ames B.N., Cathcart R., Schwiers E., Hochstein P. Uric acid provides anantioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. V.78. P.6858-6862.

87. Analay H., Canturk N.Z., Yildirir C., Canturk Z. Effects of vitamin E on neutrophil phagocytosis during experimental obstructive jaundice // Hepatogas-troenterol. 2000. V.47. №32. P.355-358.

88. Andersson A., Lindgren A., Arnadottir M., Prytz H., Hultberg B. Thiols as a measure of plasma redox status in healthy subjects and in patients with renal or liver failure // Clin. Chem. 1999. V.45. №7. P.786-791.

89. Ando K., Moriyama Т., Guidotti L.G., Wirth S. Schreiber R.D., Schlicht H.J., Huang S.N., Chisari F.V. Mechanisms of class I restricted immunopathol-ogy. A transgenic mouse model of fulminant hepatitis // J. Exp. Med. 1993.1. V.178. №5. P.1541-1554.

90. Andrieu-Abadie N., Gouaze V., Salvayre R., Levade T. Ceramide in apoptosis signaling: relationship with oxidative stress // Free Radic. Biol. Med.2001. V.31. №6. P.717-728.

91. Angulo P., Patel Т., Jorgensen R.A., Therneau T.M., Lindor K.D. Sily-marin in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a subop-timal response to ursodeoxycholic acid // Hepatology. 2000. V.32. №5. P.897-900.

92. Antosiewicz J., Nishizawa Y., Liu X., Usukura J., Wakabayashi T. Suppression of the hydrazine-induced formation of megamitochondria in the rat liver by a-tocopherol // Exper. Mol. Pathol. 1994 V.60. P. 173-187.

93. Apstein M.D. Inhibition of biliary phospholipid and cholesterol secretion by bilirubin in the Sprague-Dawley and Gunn rat // Gastroenterol. 1984. V.87. №3. P.634-638.

94. Arai Т., Yoshikai Y., Kamiya J., Nagino M., Uesaka K., Yuasa N., Oda » K., Sano Т., Nimura Y. Bilirubin impairs bactericidal activity of neutrophilsthrough an antioxidant mechanism in vitro II J. Surg. Res. 2001. V.96. №1. P.107-113.

95. Arimoto S., Hayatsu H. Role of hemin in the inhibition of mutagenic activity of 3-amino-l-methyl-5H-pyrido4,3-b.indole (Trp-P-2) and other ami-noazaarenes // Mutat. Res. 1989. V.213. №2. P.217-226.

96. Arriaga S., Almar A., Mottino A. In vivo anti-complement effect of • bilirubin-IXalpha // Biochem. Pharmacol. 2002. V.64. №4. P.741-743.

97. Arriaga S.M., Mottino A.D., Almara A.M. Inhibitory effect of bilirubin on complement-mediated hemolysis // Biochim. Biophys. Acta. 1999. V.1473.1. P.329-336.

98. Aruoma O.I. Characterization of drugs as antioxidant profilactics // Free Radic. Biol. Med. 1996. V.20. №5. P.675-705.

99. Asad S.F., Singh S., Ahmad A., Hadi S.M. Bilirubin-Cu(II) complex degrades DNA // Biochim. Biophys. Acta. 1999. V.1428. P.201-208.

100. Asad S.F., Singh S., Ahmad A., Hadi S.M. Inhibition of L-DOPA-Cu(II)-mediated DNA cleavage by bilirubin // Toxicol. In Vitro. 2000. V.14. №5. P.401-404.

101. Aykac G., Ozdemirler G. Inhibition of NADPH-induced microsomal lipid peroxidation in the livers of cholestatic rats // Pharmacol. Res. 1989. V.21. №1. P.39-42.

102. Bakken A.F., Thaler M.M., Schmid R. Metabolic regulation of heme ca-tabolism and bilirubin production. I. Hormonal control of hepatic heme oxygenase activity//J. Clin. Invest. 1972. V.51. P.530-536.

103. Balistreri W.F., Grand R., Hoofnagle, J.H. Suchy F.J., Ryckman F.C., Perlmutter D.H., Sokol RJ. Biliary atresia: current concepts and research directions // Hepatology. 1996. V.23. P.1682-1692.

104. Baranano D.E., Rao M., Ferris C.D., Snyder S.H. Biliverdin reductase: A major physiologic cytoprotectant // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2002. V.99.• №25. P. 16093-16098.

105. Baranano D.E., Snyder S.H. Neural roles for heme oxygenase: contrasts to nitric oxide synthase // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2001. V.98. №10. P.996-1002

106. Baron V., Muriel P. Role of glutathione, lipid peroxidation and antioxidants on acute bile-duct obstruction in the rat // Biochim. Biophys. Acta. 1999. V.1472. №1-2. P.173-180.

107. Bartolf M., Franson R.C. Characterization and localization of neutral sphingomyelinase in bovine adrenal medulla // J. Lipid Res. 1986. V.27. P.57-63.

108. Baruch Y., Brook J.G., Eidelman S., Aviram M. Increased concentration of high density lipoprotein in plasma and decreased platelet aggregation in primary biliary cirrhosis // Atherosclerosis. 1984. V.53. №2. P. 151-162.

109. Battiston L., Passamonti S., Macagno A., Sottocasa G.L. The bilirubin-binding motif of bilitranslocase and its relation to conserved motifs in ancient biliproteins // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. V.247. P.687-692.

110. Baumruker Т., Prieschl E.E. Sphingolipids and the regulation of the immune response // Sem. Immunol. 2002. V.14. P.57-63.

111. Belanger S., Lavoie J.C., Chessex P. Influence of bilirubin on the antioxidant capacity of plasma in newborn infants // Biol. Neonate. 1997. V.71. №4. P.233-238.

112. Berlett B.S., Stadtman E.R. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress // J. Biol. Chem. 1997. V.272. №33. P.20313-20316.

113. Bernardo К., Krut О., Wiegmann К., Kreder D., Micheli M., Schafer R., Sickman A., Schmidt W.E., Schroder J.M., Meyer H.E., Sandho K., Kronke M.

114. Purification and characterization of a magnesium-dependent neutral sphingomyelinase from bovine brain // J. Biol. Chem. 2000. V.275. P.7617-7641.

115. Bernhard K., Ritzel G., Steiner K.U. Ueber eine biologishe Bedeutung der Gallenfarbstoffe. Bilirubin und Biliverdin als Antioxidanten fuer das Vitamin A und essentiellen Fettsauren // Helv. Chim. Acta. 1954. V.38. №2. P.306-313.

116. Berry E.M., Kohen R. Is the biological antioxidant system integrated and regulated? // Med. Hypotheses. 1999. V.53. №5. P.397-401.

117. Beuckmann С. Т., Aoyagi M., Okazaki I., Hiroike Т., Toh H., Hayaishi O., Urade Y. Binding of biliverdin, bilirubin, and thyroid hormones to lipo-calin-type prostaglandin D synthase // Biochemistry. 1999. V.38. №25. P.8006-8013.

118. Beutler В., Cerami A. Cachectin and tumour necrosis factor as two sides of the same biological coin //Nature. 1986. V.320. P.584-588.

119. Blaschke T.F., Meffin P.J., Medon K.L., Rowland M. Influence of acute viral hepatitis on phenition kinetics and protein binding // Clin. Pharmacol. Ther. 1975. V.17. P.685-691.

120. Bligh E.G., Dyer W.J. A rapid method of total lipid extraction and purification // Can. J. Biochem. 1959. V.37. P.911-923.

121. Bloomer J.R., Berk P.D., Howe R.B., Berlin N.I. Interpretation of plasma » bilirubin levels based on studies with radioactive bilirubin // J. Am. Med. Assoc. 1971. V.218. P.216-220.

122. Bomzon A., Ljubuncic P. Oxidative stress and vascular smooth muscle cell function in liver disease // Pharmacol. Therap. 2001. V.89. P.295-308.

123. Bowie A., O'Neill L.AJ. Oxidative stress and nuclear factor-kB activation. A reassessment of the evidence in the light of recent discoveries // Bio-chem. Pharmacol. 2000. V.59. P. 13-23.

124. Bowry V.W., Ingold K.U. The unexpected role of vitamin E (a-tocopherol) in the peroxidation of human low-density lipoprotein // Acc. Chem. Res. 1999. V.32. P.27-34.

125. Bowry V.W., Stocker R. Tocopherol-mediated peroxidation. The pro-oxidant effect of vitamin E on the radical-mediated oxidation of human low-density lipoprotein // J. Am. Chem. Soc. 1993. V.l 15. P.6029-6044.

126. Boyer J.L. Silymarin shows no clinical benefit in a pilot study in patients with primary biliary cirrhosis who have responded suboptimally to ursodeoxycholic acid therapy // Hepatology. Highligts. 2000. V. 125. P.897.

127. Bradham C.A., Plumpe J., Manns M.P., Brenner D.A,. Trautwein C. Mechanisms of hepatic toxicity. I. TNF-induced liver injury // Am. J. Physiol. 1998. V.275. №3. P.387-392.

128. Braganza J.M. Pancreatic disease: a casualty of hepatic detoxification? // Lancet. 1983. V.8357. №2. P.1000-1003.

129. Braganza J.M., Scott P., Bilton D., Schofield D., Chaloner C., Shiel N., Hunt L.P., Bottiglieri T. Evidence for early oxidative stress in acute pancreatitis. Clues for correction // Int. J. Pancreatol. 1995. V.17. №1. P.69-81.

130. Braganza J.M., Wickens D.G., Cawood P., Dormandy T.L. Lipid-peroxidation (free-radical-oxidation) products in bile from patients with pancreatic disease // Lancet. 1983. V.8346. №2. P.375-379.

131. Braganza J.M., Worthington H. A radical view of gallstone aetiogenesis //Med. Hypotheses. 1995. V.45. №5. P.510-516.

132. Breimer L.H., Wannamethee G., Ebrahim S., Shaper A.G. Serum bilirubin and risk of ischemic heart disease in middle-aged British men // Clin. Chem. 1995. V.41. P.1504-1508.

133. Brites D., Silva R., Brito A. Effect of bilirubin on erythrocyte shape and haemolysis, under hypotonic, aggregating or non-aggregating conditions, and correlation with cell age // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997. V.57. P.337-350.

134. Brito M.A., Silva R.F., Brites D. Bilirubin induces loss of membrane lipids and exposure of phosphatidylserine in human erythrocytes // Cell Biol. Toxicol. 2002. V.18. №3. P.181-192.

135. Brodersen R. Bilirubin. Solubility and interaction with albumin and phospholipid // J. Biol. Chem. 1979. V.254. №7. P.2364-2369.

136. Brodersen R., Bartels P. Enzymatic oxidation of bilirubin // Eur. J. Biochem. 1969. V.10. №3. P.468-473.

137. Brodersen R., Theilgaard J. Bilirubin colloid formation in neutral aqueous solution // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1969. V.24. P.395.

138. Broome U., Eriksson L.S., Sundin U., Sundqvist J.G. Decreased in vitro production of tumour necrosis factor in primary bilary cirrhosis patients // Scand. J. Gastroenterol. 1992. V.27. P.l248-1252.

139. Brower J.O., Huggins M.T., Boiadjiev S.E., Lightner D.A. On the mo-lecularity of bilirubins and their esters and anions in chloroform solution //• Monatsh. Chem. 2000. V. 131. P.l047-1053.

140. Brown S.P., Zhu X.X., Saalwachter K., Spiess H.W. An investigation of the hydrogen-bonding structure in bilirubin by double-quantum magic-angle spinning solid-state NMR spectroscopy // J. Am. Chem. Soc. 2001. V.123. №18. P.4275-4285.

141. Burlakova Ye.B., Pal'mina N.P., Mal'tseva Ye.L. A physicochemical system regulating lipid peroxidation in biomembranes during tumor growth // Membrane lipid oxidation. 1992. V.3. P.208-233.

142. Busciglio J., Andersen J.K., Schipper H.M., Gilad G.M., McCarty R., Marzezico F., Toussaint O. Stress, aging, and neurodegenerative disorders. Molecular mechanisms // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1998. V.851. P.429-443.

143. Buttke Т. M., Sandstrom P. A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis // Immunol. Today. 1994. V.15. P.7-10.

144. Camhi S.L., Ala, J., Otterbein L., Sylvester S.L., Choi A.M. Induction of heme oxygenase-1 gene expression by lipopolysaccharide is mediated by АР-1 activation // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995. V.13. P.387.

145. Camhi S.L., Lee P., Choi A.M. The oxidative stress response // New Horiz. 1995. V.3. №2. P. 170-182.

146. Camoirano A., Balansky R.M., Bennicelli C., Izzotti A., D'Agostini F., De Flora S. Experimental databases on inhibition of the bacterial mutagenicityof 4-nitroquinoline 1-oxide and cigarette smoke // Mutat. Res. 1994. V.317. №2. P.89-109.

147. Cardenas-Vazquez R., Yokosuka O., Billing B.H. Enzymic oxidation of unconjugated bilirubin by rat liver // Biochem. J. 1986. V.236. №3. P.625-633.

148. Cardin R., Saccoccio G., Masutti F., Bellentani S., Farinati F., Tiribelli C. DNA oxidative damage in leukocytes correlates with the severity of HCV-related liver disease: validation in an open population study // J. Hepatol. 2001. V.34. P.587-592.

149. Carraway M.S., Ghio A.J., Carter J.D., Piantadosi .CA. Expression of heme oxygenase-1 in the lung in chronic hypoxia // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000. V.278. P.806-812.

150. Carraway M.S., Ghio A.J., Taylor J.L., Piantadosi .CA. Induction of ferritin and heme oxygenase-1 by endotoxin in the lung // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1998. V.275. P.583-592.

151. Ceran C., Sonmez K., Turkyllmaz Z., Demirogullarl В., Dursun A., Duzgun E., Basaklar A.C., Kale N. Effect of bilirubin in ischemia/reperfusion injury on rat small intestine // J. Pediatr. Surg. 2001. V.36. №12. P.1764-1767.

152. Chamuleau R.A., Aronson D.C., Frederiks W.M., Bosman D.K., Smit J.J., Maas M.A., Jansen P.L. Liver regeneration after partial hepatectomy in rats with defective bilirubin conjugation or biliary excretion // Dig. Dis. Sci. 1991. V.36. №4. P.510-512.

153. Chandra J., Samali A., Orrenius S. Triggering and modulation of apop-tosis by oxidative stress // Free Radic. Biol. Med. 2000. V.29. №3/4. P.323-333.

154. Chatterjee M., Wu S. Involvement of Fas receptor and not tumor necrosis factor-alpha receptor in ultraviolet-induced activation of acid sphingomyelinase // Mol. Carcinog. 2001. V.30. №1. P.47-55.

155. Chen M.-F., Mo L.-R., Lin R.-C., Kuo J.-Y., Chang K.-K., Liao C., Lu F.-J. Increase of resting levels of superoxide anion in the whole blood of patients with decompensated liver cirrhosis // Free Radic. Biol. Med. 1997. V.23. №4. P.672-679.

156. Ching S., Ingram D., Hahnel R., Beilby J., Rossi E. Serum levels of micronutrients, antioxidants and total antioxidant status predict risk of breast cancer in a case control study // J. Nutr. 2002. V.132. №2. P.303-306.

157. Chisholm J.W., Dolphin P.J. Abnormal lipoproteins in the ANIT-treated rat: a transient and reversible animal model of intrahepatic cholestasis // J. Lipid Res. 1996. V.37. №5. P.1086-1098.

158. Chisolm G.M., Chai Y.-C. Regulation of cell growth by oxidized LDL // Free Radic. Biol. Med. 2000. V.28. №12. P.1697-1707.

159. Chiu S.M., Davis T.W., Meyers M., Ahmad N., Mukhtar H., Separovic D. Phthalocyanine 4-photodynamic therapy induces ceramide generation andapoptosis in acid sphingomyelinase-deficient mouse embryonic fibroblasts //1.t. J. Oncol. 2000. V.16. P.423-427.

160. Choi A.M., Sylvester S., Otterbein L., Holbrook N.J. Molecular responses to hyperoxia in vivo: relationship to increased tolerance in aged rats // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995. V. 13. P.74-82.

161. Choi A.M.K. Heme oxygenase-1 protects the heart // Circ. Res. 2001. V.89. P.105-107.

162. Christensen Т., Kinn G., Granli Т., Amundsen I. Cells, bilirubin andlight: formation of bilirubin photoproducts and cellular damage at defined wavelengths // Acta Paediatr. 1994. V.83. №1. P.7-12.

163. Christensen Т., Roll E.B., Jaworska A., Kinn G. Bilirubin- and light induced cell death in a murine lymphoma cell line // J. Photochem. Photibiol. 2000. V.58. P.180-184.

164. Clark D.A., Leader G.A., Emmet L.F. Changes in lipids of rat liver after hydrazine injection // Biochem. Pharmacol. 1970. V.19. №5. P. 1743-1752.

165. Clark J.E., Foresti R., Sarathchandra P., Kaur H., Green C.J., Motterlini, R. Heme oxygenase-1-derived bilirubin ameliorates post-ischemic myocardial dysfunction // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. V.278. №2. P.643-651.

166. Clavien P.A., Yadav S., Sindram D., Bentley R.C. Protective effects ofischemic preconditioning for liver resection performed under inflow occlusion in humans // Ann. Surg. 2000. V.232. №2. P.155-162.

167. Clot P., Tabone M., Arico S., Dianzani M.U., Albano E. Biological markers of oxidative damage in patients with alcoholic cirrhosis: Evidence fora specific relationship with alcohol-intake // Alcohol. Alcohol. 1993. V.28.1. P.237.

168. Coburn R.F., Williams W.J., White P. Production of carbon monoxide from hemoglobin in vivo II J. Clin. Invest. 1967. V.46. P.346-356.

169. Conjeevaram H.S., Lok A.S.-F. Management of chronic hepatitis В // J. Hepatol. 2003. V.38. P.S90-S103.

170. Cornelussen R.N.M., Knowlton A.A. Heme-oxygenase-1: Versatile sentinel against injury // J. Mol. Cell. Cardiol. 2002. V.34. P.1297-1300.

171. Crocker I.P., Lawson N., Baker P.N., Fletcher J. The anti-inflammatory effects of circulating fatty acids in obstrictive jaundice: similarities wirh pregnancy-induced immunosuppression // Q. J. Med. 2001. V.94. P.475-484.

172. Cruz A., Padillo F.J., Tunez I., Munoz C., Granados J., Pera-Madrazo C., Montilla P. Melatonin protects against renal oxidative stress after obstructive jaundice in rats // Eur. J. Pharmacol. 2001. V.425. P. 135-139.

173. Csonka C., Varga E., Kovacs P., Ferdinandy P., Blasig I.E., Szilvassy Z., Tosaki A. Heme oxygenase and cardiac function in ischemic/reperfused rat hearts // Free Radic. Biol. Med. 1999. V.27. №1/2. P.l 19-126.

174. Cucuianu A. Cell darwinism, apoptosis, free radicals and haematological malignancies //Med. Hypotheses. 2001. V.56. №1. P.52-57.

175. Cui Y., Koenig J., Leier I., Buchholz U., Keppler D. Hepatic uptake ofbilirubin and its conjugates by the human organic anion transporter SLC21A6 // J. Biol. Chem. 2001. V.276. №13. P.9626-9630.

176. Cuypers H.T., Тег Haar E.M., Jansen P.L. Microsomal conjugation and oxidation of bilirubin // Biochim. Biophys. Acta. 1983. V.758. №2. P.135-143.

177. Dahm L.J., Bailie M.B., Roth R.A. Relationship between alpha-naphthylisothiocyanate-induced liver injury and elevations in hepatic nonprotein sulfhydryl content // Biochem. Pharmacol. 1991. V.42. №6. P.1189-1194.

178. Dahm L.J., Roth R.A. Protection against alpha-naphthylisothiocyanate-induced liver injury by decreased hepatic non-protein sulfhydryl content // Biochem. Pharmacol. 1991. V.42. №6. P.l 181-1188.

179. Dahm L.J., Schultze A.E., Roth R.A. An antibody of neutrophils attenuates a-naphthylisothiocyanate-induced liver injury // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. V.256. P.412-420.

180. Dailly E., Urien S., Barre J., Reinert P., Tillement J.P. Role of bilirubin in the regulation of the total peroxyl radical trapping antioxidant activity of plasma in sickle cell disease // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. V.248. №2. P.303-306.

181. De Flora S., Rosenkranz H.S., Klopman G. Structural basis of an-timutagenicity of chemicals towards 4-nitroquinoline 1 -oxide in Salmonella ty-phimurium //Mutagenesis. 1994. V.9. №1. P.39-45.

182. De Matteis F., Dawson S.J., Gibbs A.H. Two pathways of iron-catalyzed oxidation of bilirubin: effect of desferoxamine and trolox, and comparison with microsomal oxidation // Free Radic. Biol. Med. 1993. V.15. P.301-309.

183. De Matteis F., Trenti Т., Gibbs A.H., Greig J.B. Inducible bilirubin-degrading system in the microsomal fraction of rat liver // Mol. Pharmacol. 1989. V.35. №6. P.831-838.

184. Deigner H.P., Claus R., Bonaterra G.A., Gehrke C., Bibak N., Blaess M., Cantz M., Metz J., Kinscherf R. Ceramide induces aSMase expression: implications for oxLDL-induced apoptosis // FASEB J. 2001. V.15. P.807-814.

185. Dennery P.A., McDonagh A.F., Spitz D.R., Rodgers P.A., Stevenson D.K. Hyperbilirubinemia results in reduced oxidative injury in neonatal Gunn rats exposed to hyperoxia // Free Radic. Biol. Med. 1995. V.19. №4. P.395-404.

186. Dennery P.A., Spitz D.R., Yang G., Tatarov A., Lee C.S., Shegog M.L., Poss K.D. Oxygen toxicity and iron accumulation in the lungs of mice lacking heme oxygenase-2 // J. Clin. Invest. 1998. V.101. P. 1001-1011.

187. Dennery P.A., Visner G., Weng Y.H., Nguyen X., Lu F., Zander D., Yang G. Resistance to hyperoxia with heme oxygenase-1 disruption: role of iron // Free Radic. Biol. Med. 2003. V.34. №1. P.124-133.

188. Deramaudt B.M., Braunstein S., Remy P., Abraham N.G. Gene transfer of human heme oxygenase into coronary endothelial cells potentially promotes angiogenesis // J. Cell Biochem. 1998. V.68. №1. P. 121-127.

189. Deziel M.R., Girotti A.W. Photodynamic action of bilirubin on liposomes and erythrocyte membranes // J. Biol. Chem. 1980. V.255. №17. P.8192-8198.

190. Di Luzio N.R., Stege Т.Е., Hoffman E.O. Protective effects of diphenyl-p-phenylendiamine on hydrazine induced lipid peroxidation and hepatic injury // Exp. Mol. Pathol. 1973. V.19. №3. P.284-292.

191. Di Mascio P., Devasagayam T.P., Kaiser S., Sies H. Carotenoids, tocopherols and thiols as biological singlet molecular oxygen quenchers // Biochem. Soc. Trans. 1990. V.18. №6. P.1054-1056.

192. Segura J.M., Santamaria L., Trilla C., Escartin P. Identification of a liver growth factor as an albumin-bilirubin complex // Biochem. J. 1987. V.243. №2. P.443-448.

193. Dong Z., Lavrovsky Y., Venkatachalam M.A., Roy A.K. Heme oxy-genase-1 in tissue pathology: the Yin and Yang II Am. J. Pathol. 2000. V.156. №5. P.1485-1488.

194. Dore S. Decreased activity of the antioxidant heme oxygenase enzyme: implications in ischemia and in Alzheimer's disease // Free Radic. Biol. Med. 2002. V.32. №12. P.1276-1282.

195. Dore S., Goto S., Sampei K., Blackshaw S., Hester L.D., Ingi Т., Sawa A., Traystman R.J., Koehler R.C., Snyder S.H. Heme oxygenase-2 acts to prevent neuronal death in brain cultures and following transient cerebral ischemia

196. Neurosci. 2000. V.99. №4. P.587-592.

197. Dore S., Takahashi M., Ferris C.D., Hester L.D., Guastella D., Snyder S.H. Bilirubin, formed by activation of heme oxygenase-2, protects neurons against oxidative stress injury // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1999. V.96. №5. P.2445-2450.

198. Eder M.I., Miquel J.F., Jongst D., Paumgartner G., von Ritter C. Reactive oxygen metabolites promote cholesterol crystal formation in model bile: role of lipid peroxidation // Free Radic. Biol. Med. 1996. V.20. №.5. P.743-749.

199. Eggens I., Backman L., Jakobsson A., Valtersson C. The lipid composition of highly differentiated human hepatomas, with special reference to fattyш acids // Br. J. Exp. Pathol. 1988. V.69. №5. P.211-214.

200. Eguchi S., Lilja H., Hewitt W.R., Middleton Y., Demetriou A.A., Rozga J. Loss and recovery of liver regeneration in rats with fulminant hepatic failure //J. Surg. Res. 1997. V.72.P.112-122.

201. Elbirt K.K., Whitmarsh A.J., Davis R.J., Bonkovsky HL. Mechanism of sodium arsenite-mediated induction of heme oxygenase-1 in hepatoma cells. Role of mitogen-activated protein kinases // J. Biol. Chem. 1998. V.273. P.8922-8931.

202. Eriksen E.F., Danielsen H., Brodersen R. Bilirubin-liposome interaction. Binding of bilirubin dianion, protonization, and aggregation of bilirubin acid // J. Biol. Chem. 1981. V.256. №9. P.4269-4274.

203. Ernster L., Dallner G. Biochemical, physiological, and medical aspects of ubiquinone function // Biochim. Biophys. Acta. 1995. V.l 271. P. 195-204.

204. Ernster L., Herlin, L., Zetterstroem R. Experimental studies on the pathogenesis of kernicterus // Pediatrics. 1957. V.20. P.647-652.

205. Essig D.A., Borger D.R. Induction of heme oxygenase-1 (HSP32) mRNA in skeletal muscle following contractions // Am. J. Physiol. 1997. V.272. P.59-67.

206. Ewing J.F., Haber S.N., Maines M.D. Normal and heat-induced patterns of expression of heme oxygenase-1 (HSP32) in rat brain: hyperthermia causesrapid induction of mRNA and protein I I J. Neurochem. 1992. V.58. №3. P.l 140-1149.

207. Ewing J.F., Maines M.D. Glutathione depletion induces heme oxygenase-1 (HSP32) mRNA and protein in rat brain // J. Neurochem. 1993. V.60. P.1512-1519.

208. Ewing J.F., Weber C.M., Maines M.D. Biliverdin reductase is heat resistant and coexpressed with constitutive and heat shock forms of heme oxygenase in brain//J. Neurochem. 1993. V.61. №3. P. 1015-1023.

209. Eyssen-Hernandez R., Ladoux A., Frelin C. Differential regulation of cardiac heme oxygenase-1 and vascular endothelial growth factor mRNA expressions by hemin, heavy metals, heat shock and anoxia // FEBS Lett. 1996. V.382. P.229-233.

210. Fan X., Zhang Z. Increased tumour necrosis factor alpha production by neutrophils in patients with hepatitis В // J. Clin. Pathol. 1994. V.47. №7. P.616-618.

211. Feher J., Lengyel G., Blazovics A. Oxidative stress in the liver and biliary tract diseases // Scand. J. Gastroenterol. 1998. V.228. Suppl. P.38-46.

212. Fernandez M., Lambrecht R.W., Bonkovsky H.L. Increased heme oxygenase activity in splanchnic organs from portal hypertensive rats: role in modulating mesenteric vascular reactivity // J. Hepatol. 2001. V.34. P.812-817

213. Ferris C.D., Jaffrey S.R., Sawa A., Takahashi M., Brady S.D., Barrow R.K. Haem oxygenase-1 prevents cell death by regulating cellular iron // Nat. Cell. Biol. 1999. V.l. P.152-157.

214. Ferro D., Basili S., Pratico D., Iuliano L., FitzGerald G.A., Violi F. Vitamin E reduces monocyte tissue factor expression in cirrhotic patients // Blood. 1999. V.93. №9. P.2945-2950.

215. Flokemeier V. Choleststische Lebererkrankungen // 2001. Freiburg: Dr. Falk Pharma, 13 OS.

216. Fog J., Jellum E. Structure of bilirubin // Nature. 1963. V.198. P.4875-4876.

217. Fondevila C., Busuttil R.W., Kupiec-Weglinski J.W. Hepatic ische-mia/reperfusion injury a fresh look // Exp. Mol. Pathol. 2003. V.74. №2. P.86-93.

218. Foresti R., Goatly H., Green C.J., Motterlini R. Role of heme oxygenase-1 in hypoxia-reoxygenation: requirement of substrate heme to promote cardio-protection // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. V.281. №5. P. 19761984.

219. Foresti R., Sarathchandra P., Clark J.E., Green C.J., Motterlini R. Per-oxynitrite induces haem oxygenase-1 in vascular endothelial cells: a link to apoptosis // Biochem. J. 1999. V.339. 729-736.

220. Fox E.S., Kim J.C., Tracy T.F. NF-kB activation and modulation in hepatic macrophages during cholestatic injury // J. Surg. Res. 1997. V.72. P. 129134.

221. Frei В., Stocker R., Ames B.N. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma 11 Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988. V.85. №24. P.9748-9752.

222. Galbraith R. Heme oxygenase: who needs it? // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999. V.222. №3. P.299-305.

223. Gallenkamp H., Richter E. Influence of alpha-naphthylisothiocyanate (ANIT) on microsomal cytochrome P-450, protein and phospholipid content in rat liver // Biochem. Pharmacol. 1974. V.23. №17. P.2431-2435.

224. Gardinali M., Conciato L., Cafaro C., Crosignani A., Battezzati P.M., Agostoni A., Podda M. Complement system is not activated in primary biliary cirrhosis // Clin. Immunol. Immunopathol. 1998. V. 87. №3. P. 297-303.

225. Gatt S. Magnesium-dependent sphingomyelinase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1975. V.68. P.235-241.

226. Geilen C.C., Wieder Т., Orfanos C.E. Ceramide signalling: regulatory role in cell proliferation, differentiation and apoptosis in human epidermis // Arch. Dermatol. Res. 1997. V.289. P.559-566.

227. Gemsa D., Woo C.H., Fudenberg H.H., Schmid R. Stimulation of heme oxygenase in macrophages and liver by endotoxin // J. Clin. Invest. 1974. V.53. №2. P.647-651.

228. Girotti A.W. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effector action in biological systems // J. Lipid Res. 1998. V.39. 1529-1542.

229. Goldbaum O., Richter-Landsberg C. Stress proteins in oligodendrocytes: differential effects of heat shock and oxidative stress // J. Neurochem. 2001. V.78. №6. P. 1233-1242.

230. Goldfarb S., Singer E.J., Popper H Experimental cholestasis due to a-napthylisothiocyanate (ANIT) // Am. J. Pathol. 1962. V.40. P.685-695.

231. Goldie H.E., Hiatt M. The protective role of bilirubin in oxygen-radical diseases of the preterm infant // J. Perinatol. 1994. V.14. №4. P.296-300.

232. Gollan J.L., Hole D.R., Billing B.H. The role of dietary lipid in the regulation of unconjugated hyperbilirubinaemia in Gunn rats // Clin. Sci. 1979. V.57. №4. P.327-337.

233. Goni F.M., Alonso A. Sphingomyelinases: enzymology and membrane activity // FEBS Lett. 2002. V.531. P.38-46.

234. Gonzalez J., Perez-Barriocanal F., Esteller A. Inhibition of biliary phospholipid secretion by bilirubin in partially hepatectomized rats // Exp. Pathol. 1987. V.32. №2. P.81-87.

235. Gonzalez-Correa J.A., de la Cruz J.P., Gordillo J., Urena I., Redondo L., Sanchez de la Cuesta F. Effects of silymarin MZ-80 on hepatic oxidative stress in rats with biliary obstruction // Pharmacol. 2002. V.64. №1. P. 18-27.

236. Gonzalez-Peralta R.P., Galasso G.J., Poynard T. , Schalm S., Thomas H.C., Wright T.L. Summary of the First International Symposium on Viral Hepatitis // Antivir. Res. 1999. V.42. P.77-96.

237. Gopinathan V., Miller N.J., Milner A.D., Rice-Evans C.A. Bilirubin and ascorbate antioxidant activity in neonatal plasma // FEBS Lett. 1994. V.349. №2. P. 197-200.

238. Granato A., Gores G., Vilei M.T., Tolando R., Ferraresso C., Muraca M. Bilirubin inhibits bile acid induced apoptosis in rat hepatocytes // Gut. 2003. V.25. №52. P.1477-1489.

239. Grant D.J., Bell D.A. Bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene polymorphisms: susceptibility to oxidative damage and cancer? // Mol. Car-cinog. 2000. V.29. №4. P. 198-204.

240. Gray C.H., Kulczycka A., Nicholson D.C. The photodecomposition of bilirubin and other bile pigments // J. Chem. Soc. 1972. V.l. P.288-294.

241. Gray C.K., Kulczyka A., Nicholson D.C. The chemistry of the bile pigments // J. Chem. Soc. 1961. V.2. P.2264-2285.

242. Gregory W.L., Game F.L., Farrer M., Idle J.R., Laker M.F., James O.F. Reduced serum lipoprotein(a) levels in patients with primary biliary cirrhosis // Atherosclerosis. 1994. V.105. №1. P.43-50.

243. Grether-Beck S., Bonizzi G., Schmitt-Brenden H., Felsner I., Timmer A., Sies H., Johnson J.P., Piette J., Krutmann J. Nonenzymatic triggering of the ceramide signalling cascade by solar UVA radiation // EMBO J. 2000. V.19. P.5793-5800.

244. Grojean S., Koziel V., Vert P., Daval J.L. Bilirubin induces apoptosis viaactivation of NMDA receptors in developing rat brain neurons // Exp. Neurol. 2000. V.166. P.334-341.

245. Gut A., Shiel N., Kay P.M., Segal I., Braganza J.M. Heightened free radical activity in blacks with chronic pancreatitis at Johannesburg, South Africa//Clin. Chim. Acta. 1994. V.230. №2. P. 189-199.

246. Guteridge J.M.C., Stocks J. Caeruloplasmin: Physiological and pathological perspectives // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1981. V.17. P.257-329.

247. Guyan P.M., Uden S., Braganza J.M. Heightened free radical activity in pancreatitis // Free Radic. Biol. Med. 1990. V.8. №4. P.347-354.

248. Haga Y., Tempero M.A., Kay D., Zetterman R.K. Intracellular accumulation of unconjugated bilirubin inhibits phytohemagglutin-induced proliferate tion and interleukin-2 production of human lymphocytes // Dig. Dis. Sci. 1996.1. V.41. №7. P.1468-1474.

249. Haga Y., Tempero M.A., Zetterman R.K. Unconjugated bilirubin inhibits in vitro cytotoxic T lymphocyte activity of human lymphocytes // Biochim. Biophys. Acta. 1996. V.1316. №1. P.65-70.

250. Haga Y., Tempero M.A., Zetterman R.K. Unconjugated bilirubin inhibits in vitro major histocompatibility complex-unrestricted cytotoxicity of human lymphocytes // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 1317. №1. P.29-34.

251. Hahm J.S., Ostrow J.D., Mukerjee P., Celic L. Ionozation and self-association of unconjugated bilirubin, determined by rapid solvent partition from chloroform, with further stidies of bilirubin solubility // J. Lipid Res. 1992. V.33. №8. P.l 123-1127.

252. Haimovitz-Friedman A., Kan C.C., Ehleiter D., Persaud R.S., McLoughlin M., Fuks Z., Kolesnick R.N. Ionizing radiation acts on cellular membranesto generate ceramide and initiate apoptosis 11 J. Exp. Med. 1994. V.180. P.525-535.

253. Halliwell B. Antioxidant characterization. Methodology and mechanism // Biochem. Pharmacol. 1995. V.49. №10. P.1341-1348.

254. Halliwell B. Antioxidant defence mechanisms: from the beginning to the end (of the beginning) // Free Radic. Res. 1999. V.31. P.261-272.

255. Hammermann C., Goldstein R., Kaplan M., Eran M., Goldschmidt D., Eidelman A.I. Bilirubin in the premature: toxic waste or natural defense? // Clin. Chem. 1998. V.44. №12. P.2551-2553.

256. Hangaishi M., Ishizaka N., Aizawa Т., Kurihara Y., Taguchi J., Nagai R., Kimura S., Ohno M. Induction of heme oxygenase-1 can act protectively against cardiac ischemia/reperfusion in vivo II Biochem. Biophys. Res. Com-mun. 2000. V.279. P.582-588.

257. Hannun Y.A. Functions of ceramide in coordinating cellular responses to stress // Science. 1996. V.274. P.1855-1859.

258. Hannun Y.A., Luberto C., Argraves K.M. Enzymes of sphingolipid metabolism: from modular to integrative signaling // Biochemistry. 2001. V.40. P.4893-4903.

259. Hansen T.W., Allen J.W. Oxidation of bilirubin by brain mitochondrial membranes dependence on cell type and postnatal age // Biochem. Mol. Med. 1997. V.60. P.155-160.

260. Hansen T.W.R. Bilirubin oxidation in brain // Mol. Genet. Metab. 2001.1. V.71.P.411-417.

261. Hansen T.W.R., Tommarello S., Allen J.W. Subcellular localization of bilirubin in rat brain after in vivo i.v. administration of 3H.bilirubin // Pediatr. Res. 2001. V.49. №2. P.203-207.

262. Нага E., Takahashi K., Takeda K., Nakayama M., Yoshizawa M., Fujita H. Induction of heme oxygenase-1 as a response in sensing the signals evoked by distinct nitric oxide donors // Biochem. Pharmacol. 1999. V.58. P.227-236.

263. Harada-Shiba M., Kinoshita M., Kamido H., Shimokado K. Oxidized low-density lipoprotein induces apoptosis in culture human umbilical vein endothelial cells by common and unique mechanisms // J. Biol. Chem. 1998. V.273. P.9681-9687.

264. Hasler J.A., Estabrook R., MurrayM ., Pikuleva I., Waterman M., Cap-devila J., Holla V., Helvig C., Falck J.R., Farrell G., Kaminsky L.S., Spivack S.D., Boitier E., Beaune P. Human cytochromes P450 // Mol. Aspects Med. 1999. V.20. №1-2. P.l-137.

265. Hayward D., Schiff D., Fedunec S., Chan G., Davis P.J., Poznansky M.J. Bilirubin diffusion through lipid membranes // Biochim. Biophys. Acta. 1986. V.860. №1. P.149-153.

266. Heine W., Tittelbach-Helmrich W. Preparation of standard, stable bilirubin solutions using dimethyl sulfoxide // Z. Med. Labortech. 1973. V.14. №6. P.332-337.

267. Hensley K., Robinson K.A., Gabbita S.P., Salsman S., Floyd R.A. Reactive oxygen species, cell signaling, and cell injury // Free Radic. Biol. Med. 2000. V.28. №10. P.1456-1462.

268. Hentze H., Gantner F., Kolb S.A., Wendel A. Depletion of hepatic glutathione prevents death receptor-dependent apoptotic and necrotic liver injury in mice // Am. J. Pathol. 2000. V.15. №6. P.2045-2056.

269. Hernandez O.M., Discher D.J., Bishopric N.H., Webster K.A. Rapid activation of neutral sphingomyelinase by hypoxiareoxygenation of cardiac myocytes // Circ. Res. 2000. V.86. P. 198-204.

270. Herrmann M., Lorenz H.M., Voll R., Woith W., Grunke M., Kalden J.R. A rapid and simple method for the isolation of apoptotic DNA fragments // Nucl. Acids Res. 1994. V.22. №24. P.5506-5507.

271. Higuchi H., Miyoshi H., Bronk S.F. Bid antisenese attenuates bile acid-n induced apoptosis and cholestatic liver injury // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001.1. V.299. P.866-873.

272. Hildt E., Hofschneider P. H., Urban S. Hepatitis В virus X protein: a multifunctional viral regulator// Sem. Virol. 1996. V.7. P.333-347.

273. Hill D.A., Roth R.A. Alpha-naphthylisothiocyanate causes neutrophils to release factors that are cytotoxic to hepatocytes // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998. V.148. №1. P.169-175.

274. Hilleman M.R. Overview of the pathogenesis, prophylaxis and thera-peusis of viral hepatitis B, with focus on reduction to practical applications // Vaccine. 2001. V.19. P.1837-1848.

275. Hofmann A.F. Cholestatic liver disease: pathophysiology and therapeutic options // Liver. 2002. V.22. №2S. P. 14-19.

276. Hofmann A.F., Rods A. Physicochemical properties of bile acids and their relationship to biological properties: an overview of the problem // J. Lipid Res. 1984. V.12. P.1774-1778.

277. Hopkins P.N., Wu L.L., Hunt S.C., James B.C., Vincent G.M., Williams R.R. Higher serum bilirubin is associated with decreased risk for early familial coronary artery disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. V.16. №2. P.250-255.

278. Horikawa S., Yoneya R., Nagashima Y., Hagiwara K., Ozasa H. Prior induction of heme oxygenase-1 with glutathione depletory ameliorates the renal ischemia and reperfusion injury in the rat // FEBS Lett. 2002. V.510. P.221-224.

279. Hostetler K.J., Yazaki P.J. The subcellular localization of neutral sphingomyelinase in rat brain // J. Lipid Res. 1979. V.20. P.456-463.

280. Hostetler K.Y., Zenner B.D, Morris H.P. Abnormal membrane phospholipid content in subcellular fractions from the Morris 7777 hepatoma // Biochim. Biophys. Acta. 1976. V.441. №2. P.231-238.

281. Hristov P., Tyurin V., Petrov L. Factors of Ehrlich ascites tumor resistance to oxidative stress // Acta Physiol. Pharmacol. Bulg. 1995. V.21. №3. P.49-55.

282. Hsieh Y.Z., Morris M.D. Resonance Raman spectroscopic study of bilirubin hydrogen bonding in solutions and in the albumin complex // J. Am. Chem. Soc. 1988. V.l 10. №1. P.62-67.

283. Hulea S.A., Smith T.L., Wasowicz E., Kummerow F.A. Bilirubin sentiz-itized photooxidation of human low density lipoprotein // Biochim. Biophys. Acta. 1996. V.1304. P. 197-209.

284. Hulea S.A., Wasowicz E., Kummerow F.A. Inhibition of metal-catalyzed oxidation of low density lipoprotein by free and albumin-bound bilirubin // Biochim. Biophys. Acta. 1995. V.1259. P.29-38.

285. Huma R., Owais M., Tayyab S. Bilirubin binding to normal and modified human erythrocyte membranes: Effect of phospholipases, neuraminidase, trypsin and CaCl2 // Mol. Cell Biochem. 2001. V.228. P. 15-23.

286. Hutchinson D.W., Johnson В., Knell A.J. Metal complexes of bilirubin in aprotic solvents // Biochem. J. 1973. V.133. P.399-400.

287. Huwiler A., Boddinghaus В., Pautz A., Dorsch S., Briner V.A., Brade V., Pfeilschifter J. Superoxide potently induces ceramide formation in glomerular endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. V.284. P.404-410.

288. Huwiler A., Kolter Т., Pfeilschifter J., Sandho K. Physiology and pathophysiology of sphingolipid metabolism and signaling // Biochim. Biophys. Acta. 2000. V.1485. P.63-99.

289. Huwiler A., Pfeilschifter J., van den Bosch H. Nitric oxide donors induce stress signaling via ceramide formation in rat renal mesangial cells // J. Biol. Chem. 1999. V.274. P.7190-7195.

290. Igimi H., Asakawa S., Tamura R., Yamamoto F., Shimura H. DMSO preparation as a direct solubilizer of calcium bilirubinate stones // Hepatogas-troenterol. 1994. V.41. №1. P.65-69.

291. Ishizaka N., Ishizaka Y., Takahashi E., Yamakado M., Hashimoto, H. High serum bilirubin level is inversely associated with the presence of carotid plaque // Stroke. 2001. V.32. P.581-583.

292. Isobe K., Onishi S. Kinetics of the photochemical interconversion among geometric photoisomers of bilirubin // Biochem. J. 1981. V. 193. P. 1029-1031.

293. Ito K., Ozasa H., Sanada K., Horikawa S. Doxorubicin preconditioning: a protection against rat hepatic ischemia-reperfusion injury // Hepatology. 2000. V.31. №2. P.416-419.

294. Iwai H., Nagaki M., Naito Т., Ishiki Y., Murakami N., Sugihara J., Muto Y., Moriwaki H. Removal of endotoxin and cytokines by plasma exchange inpatients with acute hepatic failure 11 Crit. Care Med. 1998. V.26. №5. P.873-876.

295. Iyanagi Т., Emi Y., Ikushiro S. Biochemical and molecular aspects of genetic disorders of bilirubin metabolism // Biochim. Biophys. Acta. 1998. V.1407. P.173-184.

296. Iyomasa S., Terasaki M., Kuriki H., Nimura Y., Shionoya S., Kojima K., Yoshida S. Decrease in regeneration capacity of rat liver after external biliary drainage // Eur. Surg. Res. 1992. V.24. №5. P.265-272.

297. Jacobsen J. Binding of bilirubin to human serum albumin determination of the dissociation constants // FEBS Lett. 1969. V.5. P.l 12-122.

298. Jaffrezou J.P., Maestre N., de Mas-Mansat V., Bezombes C., Levade Т., Laurent G. Positive feedback control of neutral sphingomyelinase activity by ceramide // FASEB J. 1998. V.12. P.999-1006.

299. Jain S.K., Pemberton P.W., Smith A., McMahon R.F.T., Burrows P.C., Aboutwerat A., Warnes T.W. Oxidative stress in chronic hepatitis C: not just a feature of late stage disease // J. Hepatol. 2002. V.34. P.445-459.

300. Jean P.A., Bailie M.B., Roth R.A. 1-naphthylisothiocyanate-induced elevation of biliary glutathione // Biochem. Pharmacol. 1995. V.49. №2. P.197-202.

301. Jiang C.G. Manganese-containing superoxide dismutase activity in human lung cancer tissue // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 1990. V.12. №5. P.55-62.

302. Jiang Z., Liu Y., Savas L., Smith L., Bonkovsky H., Baker S., Banner B. Frequency and distribution of DNA fragmentation as a marker of cell death in chronic liver diseases // Virchows Arch. 1997. V.431. P. 189-194.

303. Jori G., Rossi E., Rubaltelli F.F. Phototherapy-induced covalent binding of bilirubin to serum albumin // Pediatr. Res. 1980. V.14. P. 1363-1366.

304. Joshi M., Billing B.H., Hallinan Т. Investigation of the role of reactive oxygen species in bilirubin metabolism in the Gunn rat // Biochim. Biophys. Acta. 1995. V.1243. №2. P.244-250.

305. Juan S.-H., Lee T.-S., Tseng K.-W., Liou J.-Y., Shyue S.-K., Wu K.K., Chau L.-Y. Adenovirus-mediated heme oxygenase-1 gene transfer inhibits the development of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice // Circulat. 2001. V.104. P.1519-1525.

306. Kakimoto H., Imai Y., Kawata S., Inada M., Ito Т., Matsuzawa Y. Altered lipid composition and differential changes in activities of membrane-bound enzymes of erythrocytes in hepatic cirrhosis // Metabolism. 1995. V.44. №7. P.825-832.

307. Kamata H., Hirata H. Redox regulation of cellular signaling // Cell. Signal. 1999. V.l 1. №1. P.1-14.

308. Kamath P.S., Wiesner R.H., Malinchoc M., Kremers W., Therneau T.M., Kosberg C.L., D'Amico G., Dickson E.R., Kim W.R. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease // Hepatology. 2001. V.33. P.464-470.

309. Kamisaka K., Listowsky I., Gatmaitan Z., Arias I.M., Interactions of bilirubin and other ligands with ligandin // Biochemistry. 1975. V.14. №10. P.2175-2180.

310. Капо K., Yoshiyasu K., Hashimoto S. Molecular recognition by saccharides. asymmetric complexation between bilirubin and nucleosides // Chem. Lett. 1990. V.59. P.21-24.

311. Kanzler S. Galle P.R. Apoptosis and the liver // Sem. Cane. Biol. 2000. V.10. P.173-184.

312. Kapitulnik J., Gonzalez F.J. Marked endogenous activation of the CYP1A1 and CYP1A2 genes in the congenitally jaundiced Gunn rat // Mol. Pharmacol. 1993. V.43. №5. P.722-725.

313. Kaplan M.M., Elta G.H., Furie В., Sadowski J.A., Russell R.M. Fat-soluble vitamin nutriture in primary biliary cirrhosis // Gastroenterol. 1988. V.95. №3. P.787-792.

314. Kapoor C.L. Metabolism of bilirubin: an overview // J. Int. Ind. Res. 1978. V.37. P.474-482.

315. Karten В., Beisiegel U., Gercken G., Kontush A. Mechanisms of lipid peroxidation in human blood plasma: a kinetic approach // Chem. Phys. Lipids. 1997. V.88.№2. P.83-96.

316. Katori M., Busuttil R.W., Kupiec-Weglinski J.W. Heme oxygenase-1 system in organ transplantation // Transplantation. 2002. V.74. №7. P.905-912.

317. Kaufmann H.P., Garloff H. Eine Untersuchung der antioxidativen Ac-tivitat von a-Tocopherol, Ubiquinonen und Gallenfarbstotfen in Modellsystem // Fette. Seifen. Anstrichmittel. 1961. V.63. №4. P.334-344.

318. Kaul R., Kaul H.K., Murti K.C.R. An alternative pathway for bilirubin catabolism // FEBS Lett. 1980. V.l 11. №1. P.240-242.

319. Kaur H., Hughes M.N., Green C.J, Naughton P., Foresti R., Motterlini R. Interaction of bilirubin and biliverdin with reactive nitrogen species // FEBS Lett. 2003. V.543. №1-3. P.l 13-119.

320. Kawamura K., Kobayashi Y., Kageyama F., Kawasaki Т., Nagasawa M., Toyokuni S., Uchida K., Nakamura H. Enhanced hepatic lipid peroxidation in patients with primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. 2000. V.95. №12. P.3596-3601.

321. Kawashima A., Oda Y., Yachie A., Koizumi S., Nakanishi I. Heme oxygenase-! deficiency: The first autopsy case // Hum. Pathol. 2002. V.33. №1. P.125-130.

322. Ke В., Shen X.D., Melinek J., Gao F., Ritter Т., Volk H.D., Busuttil R.W., Kupiec-Weglinski J.W. Heme oxygenase-1 gene therapy: A novel immunomodulatory approach in liver allograft recipients? // Transplant. Proc. 2001. V.33. P.581-582.

323. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon. with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. 1972. V.26. P.23957.

324. Keyse S.M. Tyrrell R.M. Both near ultraviolet radiation and the oxidizing agent hydrogen peroxide induce a 32-kDa stress protein in normal human skin fibroblasts //J. Biol. Chem. 1987. V.262. P.14821-14825.

325. Kiely M., Morrissey P.A., Cogan P.F., Kearney P.J. Low molecular weight plasma antioxidants and lipid peroxidation in maternal and cord blood // Eur. J. Clin. Nutr. 1999. V.53. №11. P.861-864.

326. King C.M., Barnett Y.A. Oxidative stress and human ageing // Biochem. Soc. Trans. 1995. V.23. №2. P.375.

327. King C.M., Bristow-Craig H.E., Gillespie E.S., Barnett Y.A. In vivo antioxidant status, DNA damage, mutation and DNA repair capacity in cultured lymphocytes from healthy 75- to 80-year-old humans // Mutat. Res. 1997. V.377. №1. P.137-147.

328. Kitamura Y., Ishida Y., Takata K., Mizutani H., Kakimura J., Inden M., Nakata J., Taniguchi Т., Tsukahara Т., Akaike A., Shimohama S. Hyperbilirubinemia protects against focal ischemia in rats // J. NeuroSci. Res. 2003. V.71. №4. P.544-550.

329. Knight J.A. The biochemistry of aging // Adv. Clin. Chem. 2000. V.35. P.1-62.

330. Kobayashi Y., Kariya K., Saigenji K., Nakamura K. Oxidative stress relief for cancer-bearing hosts by the protein-bound polysaccharide of Coriolus versicolor with SOD mimicking activity // Cancer Biother. 1994. V.9. №1. P.55-62.

331. Koga H., Sakisaka S., Ohishi M, Sata M, Tanikawa K. Nuclear DNA fragmentation and expression of Bcl-2 in primary biliary cirrhosis // Hepatol-ogy. 1997. V.25. №5. P.1077-1084.

332. Koizumi Т., Negishi M., Ichikawa A. Induction of heme oxygenase by delta 12-prostaglandin J2 in porcine aortic endothelial cells // Prostaglandins. 1992. V.43. P.121-131.

333. Kolesnick R. The therapeutic potential of modulating the cera-mide/sphingomyelin pathway // J. Clin. Invest. 2002. V.l 10. P.3-8.

334. Komatsu M., Takahashi Т., Abe Т., Takahashi I., Ida H., Takada G. Evidence for the association of ultraviolet-C and H202-induced apoptosis with acid sphingomyelinase activation // Biochim. Biophys. Acta. 2001. V.l533. P.47-54.

335. Kongo M., Ohta Y., Nishida K., Sasaki E., Harada N., Ishiguro I. An association between lipid peroxidation and alpha-naphthylisothiocyanate-induced liver injury in rats // Toxicol. Lett. 1999. V.l05. №2. P. 103-110.

336. Koruk M., Aksoy H., Akcay F., Onuk M.D. Antioxidant capacity and nitric oxide in patients with hepatic cirrhosis // Ann. Clin. Lab. Sci. 2002. V.32. №3. P.252-256.

337. Krahenbuhl S., Talos C., Lauterburg B.H., Reichen J. Reduced antioxi-dative capacity in liver mitochondria from bile duct ligated rats // Hepatology. 1995. V.22. №2. P.607-612.

338. Kranc K.R., Pyne G.J., Tao L., Claridge T.D.W., Harris D.A., Cadoux-Hudson T.A.D., Turnbull J.J., Schofield C.J., Clark J.F. Oxidative degradation of bilirubin produces vasoactive compounds // Eur. J. Biochem. 2000. V.267. P.7094-7101.

339. Kruse P., Anderson M.E., Loft S. Minor role of oxidative stress during intermediate phase of acute pancreatitis in rats // Free Radic. Biol. Med. 2001. V.30. №3. P.309-317.

340. Kubota M., Narita K., Nakagomi Т., Tamura A., Shimasaki H., Ueta N., Yoshida S. Sphingomyelin changes in rat cerebral cortex during focal ischemia //Neurol. Res. 1996. V.18. P.337-341.

341. Kurosawa H., Que F.G., Roberts L.R., Fesmier P.J., Gores G.J. Hepato-cytes in bile duct-ligated rat express Bcl-2 // Am. J. Physiol. 1997. V.272. P.1587-1593.

342. Kushida Т., Li Volti G., Quan S., Goodman A., Abraham N.G. Role of human heme oxygenase-1 in attenuating TNF-alpha-mediated inflammation injury in endothelial cells // J. Cell Biochem. 2002. V.87. №4. P.377-385.

343. Kushida Т., Quan S,. Yang L., Ikehara S., Kappas A., Abraham N.G. A significant role for the heme oxygenase-1 gene in endothelial cell cycle progression//Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V.291. №1. P.68-75.

344. Kutty R.K., Kutty G., Rodriguez I.R., Chader G.J., Wiggert B. Chromosomal localization of the human heme oxygenase genes: heme oxygenase-1

345. НМОХ1) maps to chromosome 22ql2 and heme oxygenase-2 (HMOX2) maps to chromosome 16pl3 3 // Genomics. 1994. V.20. №3. P.513-516.

346. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 //Nature. 1970. V.227. №259. P.680-685.

347. Laer S., Apel M., Bernhardt J., Kapitulnik J., Kahl R. Interactions between bilirubin and reactive oxygen species in liver microsomes and in human neutrophil granulocytes // Redox Rep. 1997. V.3. P. 119-124.

348. Lamb R.G., Williams W.I. Effect of hydrazine exposure on hepatic tria-cylglycerol biosynthesis // Biochim. Biophys. Acta. 1979. V.574. №3. P.440-447.

349. Landen G.L., Park Y.T., Lightner, D.A. On the role of singlet oxygen in the self-sensitized photo-oxygenation of bilirubin and its pyrromethenone models //Tetrahedron. 1983. V.39. P. 1893-1908.

350. Lane N.J. Blood ties a family of molecules with an unsavoury reputation could aid victims of conditions as diverse as heart disease, malaria and cancer // Science. 1998. V.280. P.24-29.

351. Lau Y., Xie X., Lai M.M., Wu P.C. Apoptosis and viral hepatitis // Semin. Liver Dis. 1998. V.18. №2. P. 169-76.

352. Laughton M.J., Halliwel В., Evans P.J., Hoult J.R.S. Antioxidant and pro-oxidant actions of the plant phenolics quercetin, gossypol and myricetin // Biochem. Pharmacol. 1989. V.38. P.2859-2865.

353. Lautier D., Luscher P., Tyrrell R.M. Endogenous glutathione levels modulate both constitutive and UVA radiation/ hydrogen peroxide inducibleexpression of the human heme oxygenase gene // Carcinogenesis. 1992. V.13. P.227-232.

354. Lavin A., Sung C., Klibanov A.M., Langer R. Enzymatic removal of bilirubin from blood: a potential treatment for neonatal jaundice // Science. 1985. V.230. P.543-545.

355. Lee J., Matheson I.B.C., Wampler J.E., Etheridge R.D., Curry N.U. Inhibition of laser generated singlet oxygen reaction with bilirubin by superoxide dismutase // Fed. Proc. 1973. V.32. №3. P.661.

356. Lee K.S., Gartner L.M. Spectrophotometric characteristics of bilirubin // Pediatr. Res. 1976. V.10. №9. P.782-788.

357. Lee P.J., Alam J., Wiegand G.W., Choi A.M. Overexpression of heme oxygenase-1 in human pulmonary epithelial cells results in cell growth arrest and increased resistance to hyperoxia // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1996. V.93. P.10393-10398.

358. Lee S.M., Park M.J., Cho T.S., Clemens M.G. Hepatic injury and lipid peroxidation during ischemia and reperfusion // Shock. 2000. V.13. №4. P.279-84

359. Lee T.-S., Chau L.Y. Heme oxygenase-mediates the anti-inflammatory effect of interleukin-10 in mice // Nat. Med. 2002. V.8. №3. P.240-246.

360. Leist M., Gantner F., Bohlinger I., Germann P.G., Tiegs G., Wendel A. Murine hepatocyte apoptosis induced in vitro and in vivo by TNF-alpha requires transcriptional arrest 11 J. Immunol. 1994. V.153. №5. P. 1778-1788.

361. Lemonnier F., Cresteil D., Feneant M., Couturier M., Bernard O., Ala-gille D. Plasma lipid peroxides in cholestatic children // Acta Paediatr. Scand. 1987. V.76. №6. P.928-934.

362. Leo M.A., Ahmed S., Aleynik S.I., Siegel J.H., Kasmin F., Lieber C.S. Carotenoids and tocopherols in various hepatobiliary conditions // J. Hepatol. 1995. V.23. №5. P.550-556.

363. Leo M.A., Lieber C.S. Alcohol, vitamin A, and |3-carotene: adverse interactions, including hepatotoxicity and carcinogenicity // Am. J. Clin. Nutr.• 1999. V.69. P.1071-1085.

364. Leonard M., Noy N., Zakim D. The interactions of bilirubin with model and biological membranes // J. Biol. Chem. 1989. V.264. P.5648-5652.

365. Leonard T.B., Popp J.A,. Graichen M.E., Dent JG. alpha-Naphthylisothiocyanate induced alterations in hepatic drug metabolizing enzymes and liver morphology: implications concerning anticarcinogenesis // Carcinogenesis. 1981. V.2. №6. P.473-482.

366. Letteron P., Fromenty В., Terris В., Degott C., Pessayre D. Acute andchronic hepatic steatosis lead to in vivo lipid peroxidation in mice // J. Hepatol. 1996. V.24. P.200-208.

367. Levade Т., Andrieu-Abadie N., Segui В., Auge N., Chatelut M., Jaffre-zou J.-P., Salvayre R. Sphingomyelin-degrading pathways in human cells. Role in cell signaling // Chem. Phys. Lipids. 1999. V.102. P.167-178.

368. Levade Т., Jaffrezou J.P. Signalling sphingomyelinases: which, where, how and why? // Biochim. Biophys. Acta. 1999. V.1438. P. 1-17.

369. Levinson S.S. Relationship between bilirubin, apolipoprotein B, and coronary artery disease // Ann. Clin. Lab. Sci. 1997. V.27. P.185-192.

370. Li Volti G., Wang J., Traganos F., Kappas A., Abraham N.G. Differential effect of heme oxygenase-1 in endothelial and smooth muscle cell cycle progression //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V.296. P.1077-1082.

371. Lightner D.A., Cu A, Mc Donagh A.F., Palma L.A. On the autooxidation of bilirubin // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976. V.69. №3. P.648-657.

372. Lightner D.A., Holmes D.L., McDonagh A.F. Dissociation constants of water insoluble carboxylic acids by 13C-NMR; pKas of mesobiliverdin XIII alpha and mesobilirubin XIII alpha // Experimentia. 1996. V.51. P.639-642.

373. Lightner D.A., Linnane W.P., Ahlfors C.E. Bilirubin photooxidation * products in the urine of jaundiced neonates receiving phototherapy // Pediatr.

374. Res. 1984. V.18. P.696-700.

375. Lightner D.A., Quistad G.B. Meyhylvinylmaleimide from bilirubin photooxidation // Science. 1972. V.175. №4019. P. 175.

376. Lin J.P., Cupples L.A., Wilson P.W., Heard-Costa N., O'Donnell C.J. Evidence for a gene influencing serum bilirubin on chromosome 2q telomere: a genomewide scan in the Framingham study // Am. J. Hum. Genet. 2003. V.72. №4. P.1029-1034.

377. Lindeman J.H., van Zoeren-Grobben D., Schrijver J. Speek A.J., Poorthuis В .J., Berger H.M. The total free radical trapping ability of cord blood plasma in preterm and term babies // Pediatr. Res. 1989. V.26. №1. P.20-24.

378. Lindsey C.C., Gomez-Diaz C., Villalba J.M., Pettus T.R.R. Synthesis of ф the F11334's from o-prenylated phenols: mM inhibitors of neutral sphingomyelinase (N-SMase) // Tetrahedron. 2002. V.58. P.4559-4565.

379. Liovet J.M., Beaugrand M. Hepatocellular carcinoma: present status and future prospects // J. Hepatol. 2003. V.38 Suppl. P.S136-S149.

380. Liu В., Andrieu-Abadie N., Levade Т., Zhang P., Obeid L. M., Hannun Y.A. Glutathione regulation of neutral sphingomyelinase in tumor necrosis fac-tor-a-induced cell death//J. Biol. Chem. 1998. V.273. P.l 1313-11320.

381. Liu В., Hannun Y.A. Inhibition of the neutral magnesium-dependent sphingomyelinase by glutathione // J. Biol. Chem. 1997. V.272. №26. P. 16281-16287.

382. Liu В., Obeid L.M., Hannun Y.A. Sphingomyelinases in cell regulation // Sem. Cell Develop. Biol. 1997. V.8. p311-322.

383. Liu D.X. A new hypothesis of pathogenetic mechanism of viral hepatitis В and С // Med. Hypotheses. 2001. V.56. №3. P.405-408.

384. Liu S.L,. Lin X., Shi D.Y., Cheng J., Wu C.Q., Zhang Y.D. Reactive oxygen species stimulated human hepatoma cell proliferation via cross-talk between PI3-K/PKB and JNK signaling pathways // Arch. Biochem. Biophys. 2002. V.406. №2. P. 173-182.

385. Liu X.M., Chapman G.B., Wang H., Durante W. Adenovirus-mediated heme oxygenase-1 gene expression stimulates apoptosis in vascular smooth muscle cells // Circulation. 2002. V.l05. №1. P.79-84.

386. Liu X.-T., Hu J. Relationship between bilirubin free radical an formation of pigment gallstone // World J. Gastroenterol. 2002. V.8. №3. P.413-417.

387. Ljubuncic P., Fuhrman В., Oiknine J., Aviram M., Bomzon A. Effect of deoxycholic acid and ursodeoxycholic acid on lipid peroxidation in cultured macrophages // Gut. 1996. V.39. P.475-478,

388. Ljubuncic P., Tanne Z., Bomzon A. Ursodeoxycholic acid suppresses extent of lipid peroxidation in diseased liver in experimental cholestatic liver disease // Dig. Dis. Sci. 2000. V.45. №10. P. 1921-1928.

389. Loguercio C., Federico A. Oxidative stress in viral and alcoholic hepatitis // Free Radic. Biol. Med. 2003. V.34. №1. P. 1-10.

390. London I.M., West K., Shemin D. On the origin of bile pigment in normal man // J. Biol. Chem. 1950. V.184. P.351-358.

391. Lopez-Lluch G., Barroso M.P., Martin S.F., Fernandez-Ayala D.J., Gomez-Diaz C., Villalba J.M., Navas P. Role of plasma membrane coenzyme Q on the regulation of apoptosis // Biofactors. 1999. V.9. №2-4. P.171-177.

392. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.J., Randall R.J. Protein measurements with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. V. 193. P.265-275.

393. Madhavan M., Wattigney W.A., Srinivasan S.R., Berenson G.S. Serum bilirubin distribution and its relation to cardiovascular risk in children and young adults//Atherosclerosis. 1997. V. 131. №1. P. 107-113.

394. Maeshima H., Sato M., Ishikawa K., Katagata Y., Yoshida T. Participation of altered upstream stimulatory factor in the induction of rat heme oxygenase-1 by cadmium // Nucleic Acids Res. 1996. V.24. P.2959-2965.

395. Maines M.D. The heme oxygenase system: a regulator of second messenger gases // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. V.37. P.517-554.

396. Maines M.D., Kappas A. Studies on the mechanism of induction of haem oxygenase by cobalt and other metal ions // Biochem. J. 1976. V.154. №1. P.125-131.

397. Maines M.D., Traskhel G.M., Kutty R.K. Characterization of two constitutive forms of rat microsomal heme oxygenase: only one molecular species of the enzyme is inducible // J. Biol. Chem. 1986. V.261. P.411-419.

398. Majumder S., Sarkar U. Sengupta D. Jaundice in new born and erythrocyte and plasma antioxidant defence system // Indian J. Exp. Biol. 1995. V.33. №4. P.303-305.

399. Makino N., Suematsu M., Sugiura Y., Morikawa H., Shiomi S., Goda N., Sano Т., Nimura Y., Sugimachi K., Ishimura Y. Altered expression of heme oxygenase-1 in the livers of patients with portal hypertensive diseases // Hepatology. 2001. V.33. P.32-42.

400. Malaguarnera L., Quan S., Pilastro M.R., Abraham N.G., Kappas A. Diminished heme oxygenase potentiates cell death: pyrrolidinedithiocarbamate mediates oxidative stress // Exp. Biol. Med. 2003. V.228. №5. P.459-465.

401. Mann F.C., Sheard C., Bollman J.L. The formation of bile pigment from hemoglobin // Am. J. Physiol. 1926. V.76. P.306-315.

402. Marini M., Frabetti F., Musiani D., Franceschi C. Oxygen radicals induce stress proteins and tolerance to oxidative stress in human lymphocytes // Int. J. Radiat. Biol. 1996. V.70. №3. P.337-350.

403. Marko H., Mueller N., Falk H. Interactions of bile pigments with small proteins // Monatsh. Chem. 1989. V.120. P. 163-168.

404. Martin N.H. Preparation and properties of serum and plasma proteins. XXI. Interacton with bilirubin // J. Am. Chem. Soc. 1949. V.71. №4. P.1230-1232.

405. Martin S.F., Navarro F., Forthoffer N., Navas P., Villalba J.M. Neutral magnesium-dependent sphingomyelinase from liver plasma membrane: purification and inhibition by ubiquinol // J. Bioenerg. Biomembr. 2001. V.33. №2. P.143-153.

406. Marton L.S., Wang X., Kowalczuk A., Zhang Z.-D., Windmeyer E., Macdonald R.L. Effects of hemoglobin on heme oxygenase gene expression and viability of cultured smooth muscle cells // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. V.279. P.2405-2413.

407. Masini E., Vannacci A., Marzocca C., Pierpaoli S., Giannini L,. Fantap-pie O., Mazzanti R., Mannaioni P.F. Heme oxygenase-1 and the ischemia-reperfusion injury in the rat heart // Exp. Biol. Med. 2003. V.228. №5. P.546-549.

408. Mathias S., Pena L.A., Kolesnick, R.N. Signal transduction of stress via ceramide //Biochem. J. 1998. V.335. P.465-480.

409. Matsuhashi Т., Liu X., Karbowski M., Wozniak M., Antosiewicz J., Wa-kabayashi T. Role of free radicals in the mechanism of the hydrazine-induced formation of megamitochondria // Free Radic. Biol. Med. 1997. V.23. №2. P.285-293.

410. Matsumoto M., Wakasugi H., Ibayashi H. Serum vitamin E, lipid peroxide and glutathione peroxidase in patients with chronic pancreatitis // Clin. Chim. Acta. 1981. V.110. №1. P.121-125.

411. Matz P., Turner C., Weinstein P.R., Massa S.M., Panter S.S., Sharp F.R. Heme-oxygenase-1 induction in glia throughout rat brain following experimental subarachnoid hemorrhage // Brain Res. 1996. V.713. №1-2. P.211-222.

412. Maurer B.J., Metelitsa L.S., Seeger R.C., Cabot M.C., Reynolds C.P. Increase of ceramide and induction of mixed apoptosis/necrosis by N-(4-hydroxyphenyl)- retinamide in neuroblastoma cell lines // J. Natl. Cancer Inst. 1999. V.91. P.1138-1146.

413. Mayer M. Association of serum bilirubin concentration with risk of coronary artery disease // Clin. Chem. 2000. V.46. №11. P. 1723-1727.

414. McCoubrey W.K., Huang, T.J., Maines M.D. Isolation and characterization of a cDNA from the rat brain that encodes hemoprotein heme oxygenase-3 // Eur. J. Biochem. 1997. V.247. P.725-732.

415. McDonagh A.F. Evidence for singlet oxygen quenching by biliverdin IX-a -dimethylester and its relevance to bilirubin photooxidation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972. V.48. №2. P.408-416.

416. McDonagh A.F. Is bilirubin good for you? // Clin. Perinatol. 1990. V.17. №2. P.359-369.

417. McDonagh A.F. The role of singlet oxygen in bilirubin photo-oxidation //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1971. V.44. №6. P. 1306-1311.

418. Meerson F.Z., Kagan V.E., Kozlov Yu.P., Belkina L.M., Arkhipenko Yu.V. The role of lipid peroxidation in pathogenesis of ischemic damage and the antioxidant protection of the heart // Basic Res. Cardiol. 1982. V.77. №5. P.465-485.

419. Meister A., Anderson M. Glutathione-ascorbic acid antioxidant system in animals // Ann. Rev. Biochem. 1983. V.52. P.711-760.

420. Mendez-Sanchez N., Roldan-Valadez E., Flores M. A., Cardenas-Vazquez R., Uribe M. Zinc salts precipitate unconjugated bilirubin in vitro and inhibit enterohepatic cycling of bilirubin in hamsters // Eur. J. Clin. Invest. 2001. V.31. P.773-780.

421. Mietus-Snyder M., Friera A., Glass C.K., Pitas R.E. Regulation of scavenger receptor expression in smooth muscle cells by protein kinase C: a role for oxidative stress // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. V.17. P.969-978.

422. Minetti M., Mallozzi C., Di Stasi A.M., Pietraforte D. Bilirubin is an effective antioxidant of peroxynitrite-mediated protein oxidation in human blood plasma // Arch. Biochem. Biophys. 1998. V.352. №2. P. 165-174.

423. Mireles L.C., Lum M.A., Dennery P.A. Antioxidant and cytotoxic effects of bilirubin on neonatal erythrocytes // Pediatr. Res. 1999. V.45. P.355-362.

424. Mita E., Hayashi N. Apoptosis in human diseases: role of Fas system in liver cell injury by viral hepatitis // Rinsho Byori. 1997. V.45. №5. P.477-482.

425. Moreau R. Heme oxygenase: protective enzyme or portal hypertensive molecule? // J. Hepatol. 2001. V.34. P.936-939.

426. Morimoto K., Ohta K., Yachie A., Yang Y., Shimizu M., Goto C., Toma Т., Kasahara Y., Yokoyama H., Miyata T. Cytoprotective role of heme oxygenase (HO)-l in human kidney with various renal diseases // Kidney Int. 2001. V.60. P.1858-1866.

427. Morse D., Choi A.M.K. Heme oxygenase-1 the Emerging moleculehas arrived // J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002. V.27. №1. P.8-16.

428. Motterlini R., Foresti R., Bassi R., Calabrese V., Clark J.E., Green C.J. Endothelial heme oxygenase-1 induction by hypoxia. Modulation by inducible nitric-oxide synthase and s-nitrosothiols // J. Biol. Chem. 2000. V.275. P.13613-13620.

429. Muller G., Rahfeld В., Jannasch M. Malondialdehyde concentration in blood plasma of patients with liver diseases // Z. Gesamte Inn. Med. 1992. V.47. №6. P.263-265.

430. Mullon C.J.-P., Langer R. Determination of conjugated and total bilirubin in serum of neonates, with use of bilirubin oxidase // Clin. Chem. 1987. V.33. P.1822-1825.

431. Murakami S. The role of hepatitis В virus (HBV) in the development of hepatocellular carcinoma // J. Gastroenterol. 2001. V.36. P.651-660.

432. Murawaki Y., Nishimura Y., Ikuta Y., Idobe Y., Kitamura Y., Kawasaki H. Plasma transforming growth factor-beta 1 concentrations in patients with chronic viral hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. V.13. P.680-684.

433. Muriel P., Suarez O.R. Role of lipid peroxidation in biliary obstruction in the rat// J. Appl. Toxicol. 1994. V.14. №6. P.423-426.

434. Murti C.K.R. A model for the study of endogenous toxic chemical // Proc. Ind. Natl. Acad. Sci. 1982. V.B48. №3. P.163-175.

435. Mustafa M.G., Cowger M.L., King Т.Е. Effects of bilirubin on mitochondrial reactions // J. Biol. Chem. 1969. V.244. P.6403-6414.

436. Muto Y., Nouri-Aria K.T., Meager A., Alexander G.J., Eddleston A.L., Williams R. Enhanced tumour necrosis factor and interleukin-1 in fulminant hepatic failure // Lancet. 1998. V.8602. P.72-74.

437. Nagaoka S., Cowger M.L. Interaction of bilirubin with lipids studied by fluorescence quenching method // J. Biol. Chem. 1978. V.253. №6. P.2005-2011.

438. Nakagami Т., Toyomura K., Kinoshita Т., Morisawa S. A beneficial role of bile pigments as an endogenous tissue protector: anti-complement effects of biliverdin and conjugated bilirubin // Biochim. Biophys. Acta. 1993. V.l 158. №2. P. 189-193.

439. Nakamoto Y., Kaneko S., Kobayashi K. Monocyte-dependent cell death of T lymphocyte subsets in chronic hepatitis С // Immunol. Lett. 2001. V.78. P.169-174.

440. Nath K.A., Balla G., Vercellott G.M., Balla J., Jacob H.S., Levitt, M.D. Rosenberg M.E. Induction of heme oxygenase is a rapid, protective response in rhabdomyolysis in the rat // J. Clin. Invest. 1992. V.90. P.267-270.

441. Neuzil J., Stocker R. Bilirubin attenuates radical-mediated damage to serum albumin //FEBS Lett. 1993. V.331. №3. P.281-284.

442. Neuzil J., Stocker R. Free and albumin-bound bilirubin are efficient co-antioxidants for alpha-tocopherol, inhibiting plasma and low density lipoprotein lipid peroxidation // J. Biol. Chem. 1994. V.269. №24. P.16712-16719.

443. Noir B.A., Boveris A., Garaza Pereira A.M., Stoppani A.O. Bilirubin: a multi-site inhibitor of mitochondrial respiration // FEBS Lett. 1972. V.27. P.270-274.

444. Norman J.G. New approaches to acute pancreatitis: Role of inflammatory mediators // Digestion. 1999. V.60. №S1. P.57.

445. Novotny L., Vitek L. Inverse relationship between serum bilirubin and atherosclerosis in men: a meta-analysis of published studies // Exp. Biol. Med. 2003. V.228. №5. P.568-571.

446. Oguro Т., Hayashi M., Numazawa S., Asakawa K., Yoshida T. Heme oxygenase-1 gene expression by a glutathione depletor, phorone, mediated through AP-1 activation in rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V.221. №2. P.259-265.

447. Oh G.S., Рае H.O., Moon M.K., Choi B.M., Yun Y.G., Rim J.S., Chung H.T. Pentoxifylline protects L929 fibroblasts from TNF-alpha toxicity via the induction of heme oxygenase-1 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. V.302. №1. P.109-113.

448. Ohrui Т., Yasuda H., Yamaya M., Matsui Т., Sasaki H. Transient relief of asthma symptoms during jaundice: a possible beneficial role of bilirubin // Tohoku J. Exp. Med. 2003. V.199. №3. P.193-196.

449. Ohta K., Yachie A., Fujimoto K., Kaneda H., Wada Т., Toma Т., Seno A., Kasahara Y., Yokoyama H., Seki H., Koizumi S. Tubular injury as a cardinal pathologic feature in human heme oxygenase-1 deficiency // Am. J. Kidney Dis. 2000. V.35. P.863-870.

450. Ohta Y., Kongo M., Kishikawa T. Preventive effect of melatonin on the progression of alpha-naphthylisothiocyanate-induced acute liver injury in rats // J. Pineal Res. 2003. V.34. №3. P.185-193.

451. Ohyama К., Yuan В., Bessho Т., Yamakawa Т. Progressive apoptosis in chorion laeve trophoblast cells of human fetal membrane tissues during in vitro incubation is suppressed by antioxidative reagents // Eur. J. Biochem. 2001. V.68. P.6182-6189.

452. O'Kane M.J., Lynch P.L., Callender M.E., Trimble E.R. Abnormalities of serum apo Al containing lipoprotein particles in patients with primary biliary cirrhosis // Atherosclerosis. 1997. V.131. №2. P.203-210.

453. Olinescu R., Alexandrescu R., Militaru M. The significance of the peroxides increase in the plasma of the patients with liver failure // Med. Interne. 1990. V.28. №4. P.323-328.

454. Onishi S., Itoh S., Isobe K. Wavelength-dependence of the relative rate constants for the main geometric and structural photoisomerization of bilirubin IXa bound to human serum albumin // Biochem. J. 1986. V.236. P.23-29.

455. Orellana M., Rodrigo R., Thielemann L., Guajardo V. Bile duct ligation and oxidative stress in the rat: effects in liver and kidney // Сотр. Biochem. Physiol. 2000. V.126. №2. P.105-111.

456. Oren D.A., Desan P.H., Boutros N., Anand A., Charney D.S. Effects of light on low nocturnal bilirubin in winter depression: a preliminary report // Biol. Psychiatry. 2002. V.51. №5. P.422-425.

457. Oren D.A., Terman M. Tweaking the human circadian clock with light // Science. 1998. V.279. №5349. P.333-334.

458. Orsler D.J., Ahmed-Choudhury J., Chipman J.K., Hammond Т., Coleman R. ANIT-induced disruption of biliary function in rat hepatocyte couplets // Toxicol. Sci. 1999. V.47. №2. P.203-210.

459. Ossola J.O., Groppa M.D., Tomaro M.L. Relationship between oxidative stress and heme oxygenase induction by copper sulfate // Arch. Biochem. Biophys. 1997. V.337. №2. P.332-337.

460. Ossola J.O., Kristoff G., Tomaro M.L. Heme oxygenase induction by menadione bisulfite adduct-generated oxidative stress in rat liver // Сотр. Biochem. Physiol. 2000. V.127. №1. P.91-99.

461. Ossola J.O., Tomaro M.L. Heme oxygenase induction by cadmium chloride: evidence for oxidative stress involvement // Toxicol. 1995. V.104. №1-3. P.141-147.

462. Ossola J.O., Tomaro M.L. Heme oxygenase induction by UVA radiation: a response to oxidative stress in rat liver // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998. V.30. P.285-292.

463. Ostrow J.D. Therapeutic amelioration of jaundice // Hepatology. 1988. V.8. P.683-689.

464. Ostrow J.D., Celic L. Bilirubin chemistry, ionozation and solubilisation by bile salts // Hepatology. 1984. V.4. Suppl.№5. P.S38-S45.

465. Otani K., Shimizu S., Chijiiwa K., Yamaguchi K., Kuroki S., Tanaka M. Increased urinary excretion of bilirubin oxidative metabolites in septic patients: a new marker for oxidative stress in vivo II J. Surg. Res. 2001. V.96. P.44-49.

466. Otterbein L.E., Choi A.M.K. Heme oxygenase: colors of defense against cellular stress // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000. V.279. P. 10291037.

467. Oude Elferink R.P., Ottenhoff R., Radominska A., Hofmann A.F., Kui-pers F., Jansen P.L. Inhibition of glutathione-conjugate secretion from isolated hepatocytes by dipolar bile acids and other organic anions // Biochem. J. 1991. V.274.№1.P.281-286.

468. Owuor E.D., Kong A.-N.T. Antioxidants and oxidants regulated signal transduction pathways // Biochem. Pharmacol. 2002. V.64. P.765-770.

469. Pandey M., Sharma L.B., Shukla V.K. Cytochrome P-450 expression and lipid peroxidation in gallbladder cancer // J. Surg. Oncol. 2003. V.82. №3. P.180-183.

470. Papadakis J.A., Ganotakis E.S., Vrentzos G., Emmanouel D., Mikhailidis D.P. Serum bilirubin and albumin levels are markers of the extent of atherosclerosis in dyslipidaemic patients // Thes Xllth Intern. Symp. Atherosclerosis. 2000. Stockholm. P.246.

471. Papakyriakou P., Tzardi M., Valatas V., Kanavaros P., Karydi E., Notas G., Xidakis C., Kouroumalis E. Apoptosis and apoptosis related proteins in chronic viral liver disease // Apoptosis. 2002. V.7. P. 133-141.

472. Par A., Mezes M., Nemeth P., Javor T. Effects of cianidanol on the blood lipid peroxide status in patients with chronic hepatitis // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1985. V.5. №6. P.389-397.

473. Paradis K., Le O.N., Russo R. St-Cyr M., Fournier H., Bu D. Characterisation and response to interleukin 1 and tumour necrosis factor of immortalised murine biliary epithelial cells // Gastroenterol. 1995. V.l09. P. 1308-1315.

474. Paradis V., Kollinger M., Fabre M., Holstege A., Poynard Т., Bedossa P. In situ detection of lipid peroxidation by-products in chronic liver diseases // Hepatology. 1997. V.26. №1. P.135-142.

475. Parikh-Patel A., Gold E., Mackay I.R., Gershwin M.E. The geoepidemi-ology of primary biliary cirrhosis: contrasts and comparisons with the spectrum of autoimmune diseases // Clin. Immunol. 1999. V.91. №2. P.206-218.

476. Parola M., Leonarduzzi G., Robino G., Albano E., Poli G., Dianzani M.U. On the role of lipid peroxidation in the pathogenesis of liver damage induced by long standing cholestasis // Free Radic. Biol. Med. 1996. V.20. P.351-359.

477. Parola M., Robino G. Oxidative stress-related molecules and liver fibrosis // J. Hepatol. 2001. V.35. P.297-306.

478. Pauly Т.Н., Smith M., Gillespie M. Bilirubin as an antioxidant: effect on group В streptococci-induced pulmonary hypertension in infant piglets // Biol. Neonate. 1991. V.60. №5. P.320-326.

479. Pessayre D., Mansouri A., Haouzi D., Fromenty B. Hepatotoxicity due to mitochondrial dysfunction // Cell Biol. Toxicol. 1999. V.15. P.367-373.

480. Peterhans E. Oxidants and antioxidants in viral diseases: disease mechanisms and metabolic regulation // J. Nutr. 1997. V.127. №5Suppl. P.962-965.

481. Petit-Bertron A.F., Fitting C., Cavaillon J.M., Adib-Conquy M. Adherence influences monocyte responsiveness to interleukin-10 // J. Leukoc. Biol. 2003. V.73. №1. P.145-154.

482. Petrache I., Otterbein L.E., Alam J., Wiegand G.W., Choi A.M. Heme oxygenase-1 inhibits TNF-alpha-induced apoptosis in cultured fibroblasts // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000. V.278. №2. P.312-319.

483. Petryka Z. Variations in hydrogenation of bile pigments depending upon type of solvent and other factors // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1973. V.206. P.701.

484. Phelan D., Winter G.M., Rogers W.J., Lam J.C., Denison M.S. Activation of the Ah receptor signal transduction pathway by bilirubin and biliverdin // Arch. Biochem. Biophys. 1998. V.357. №1. P. 155-163.

485. Pieri C., Maurizio M., Fausto M., Recchioni R., Marcheselli F. Melatonin: a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E // Life Sci. 1994. V.55. P.271-276.

486. Pinto H.C., Felipe P., Baptista A., Fernandes A., Camilo E., Ramalho F., Moura M.C. Hepatic steatosis and lipid peroxidation in human chronic liver diseases // Hepatology. 1996. V.24. P.311.

487. Plaa G.L., Priestly B.G. Intrahepatic cholestasis induced by drugs and chemicals // Pharmacol. Rev. 1977. V.28. P.207-273.

488. Piatt J.L., Nath, K.A. Heme oxygenase: Protective gene or Trojan horse //Nat. Med. 1998. V.4. P.1364-1365.

489. Poli G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress // Mol. Asp. Med. 2000. V.21. P.49-98.

490. Polte Т., Abate A., Dennery P.A., Schroder H. Heme oxygenase-1 is a cGMP-inducible endothelial protein and mediates the cytoprotective action of nitric oxide 11 Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. V.20. №5. P.1209-1215.

491. Poss K. D., Tonegawa S. Reduced stress defense in heme oxygenase 1-deficient cells // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. V.94. P. 10925-10930.

492. Primiano Т., Kensler T.W., Kuppusamy P., Zweier J.L., Sutter T.R. Induction of hepatic heme oxygenase-1 and ferritin in rats by cancer chemopre-ventive dithiolethiones // Carcinogenesis. 1996. V.17. №11. P.2291-2296.

493. Propst A., Propst Т., Lechleitner M. Hypercholesterolemia in primary biliary cirrhosis is no risk factor for atherosclerosis // Dig. Dis. Sci. 1993. V.38. P.3 79-3 83.

494. Puntis M.C., Jiang W.G. Plasma cytokine levels and monocyte activation in patients with obstructive jaundice // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. V.ll. №1. P.7-13.

495. Pustovidko A.V., Potselueva M.M., Evtodienko Y.V. Generation of reactive oxygen species by polymorphonuclear leukocytes and its modulation by calcium ions during tumor growth // IUBMB Life. 2000. V.50. №1. P.69-73.

496. Qanungo S., Mukherjea M. Ontogenic profile of some antioxidants and lipid peroxidation in human placental and fetal tissues // Mol. Cell Biochem. 2000. V.215. №1-2. P.l 1-19.

497. Raju V.S., Maines M.D. Renal ischemia/reperfusion up-regulates heme oxygenase-1 (HSP32) expression and increases cGMP in rat heart // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. V.277. №3. P.1814-1822.

498. Rabelink T.J., Stroes E. Atherosclerosis: Defeat of the Defense? // Circ. Res. 2001. V.88. P.456.

499. Redaelli C.A., Tian Y.H., Schaffner Т., Ledermann M., Baer H.U., Du-four J.F. Extended preservation of rat liver graft by induction of heme oxygenase^ // Hepatology. 2002. V.35. №5. P.1082-1092.

500. Reddy R., Keshavan M., Yao J.K. Reduced plasma antioxidants in first-episode patients with schizophrenia // Schizophr. Res. 2003. V.62. №3. P.205-212.

501. Reed G.A., Lasker J.M., Thomas E.T. Peroxidative oxidation of bilirubin durin prostaglandin biosynthesis // Prostaglandins. 1985. V.30. №1. P.153-165.

502. Reeves H.L., Burt A.D., Wood S., Day C.P. Hepatic stellate cell activation occurs in the absence of hepatitis in alcoholic liver disease and correlates with the severity of steatosis // J. Hepatol. 1996. V.25. №5. P.677-683.

503. Ren J.-G., Zheng R.-L., Shi Y.-M., Gong В., LI J.-F. Apoptosis, rediffer-entiation and arresting proliferation simultaneously triggered by oxidative stress in human hepatoma cells // Cell Biol. Intern. 1998. V.22. №1. P.41-49.

504. Rice-Evans C.A. Antioxidant activities of carotenes and xanthophylls // FEBS Lett. 1996. V.384. P.240-242.

505. Riley P.A. Free radicals in biology: oxidative stress and the effects of ionizing radiation // Int. J. Radiat. Biol. 1994. V.65. P.27-33.

506. Rizzardini M., Carelli M., Cabello Porras M.R., Cantoni L. Mechanisms of endotoxin-induced haem oxygenase mRNA accumulation in mouse liver: Synergism by glutathione depletion and protection by N-acetylcysteine // Biochem. J. 1994. V.304. P.477-483.

507. Rizzardini M., Terao M., Falciani F., Cantoni L. Cytokine induction of haem oxygenase mRNA in mouse liver: interleukin 1 transcriptionally activates the haem oxygenase gene // Biochem. J. 1993. V.290. P.343-347.

508. Roberts R.J. Microsomal metabolism of the hepatotoxin a-naphthylisothiocyanate (ANIT) following phenobarbital, chlorpromazine or ac-tinomycin D treatment // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1973. V.142. №1. P.365-367.

509. Robertson P., Fridovich I. A reaction of the superoxide radical with tetrapyrroles //Arch. Biochem. Biophys. 1982. V.213. №2. P.353-357.

510. Rodrigues C.M., Steer C.J. Mitochondrial membrane perturbations in cholestasis//J. Hepatol. 2000. V.32. №1. P. 135-141.

511. Rodrigues C.M.P., Sola S., Castro R.E., Laires P.A., Brites D., Moura J.J.G. Bilirubin directly disrupts membrane lipid polarity and fluidity, protein order, and redox status in rat mitochondria // J. Hepatol. 2002. V.35. P.4.

512. Rolo A.P., Palmeira C.M., Wallace K.B. Interactions of combined bile acids on hepatocyte viability: cytoprotection or synergism // Toxicol. Lett. 2002. V.126. P.197-203.

513. Romero M.J., Bosch-Morell F., Romero В., Rodrigo J.M., Serra M.A., Romero F.J. Serum malondialdehyde: possible use for the clinical management of chronic hepatitis С patients // Free Radic. Biol. Med. 1998. V.25. №9. P.993-997.

514. Rosser B.G., Gores G.J. Liver cell necrosis: Cellular mechanisms and clinical implications // Gastroenterol. 1995. V.108. P.252-275.

515. Rossi A., Santoro M.G. Induction by prostaglandin Al of haem oxygenase in myoblastic cells: an effect independent of expression of the 70 kDa heat shock protein // Biochem. J. 1995. V.308. P.455-463.

516. Roth R.A., Hewett J.A. The cholestatic agent, a-naphthylisothiocyanate stimulates superoxide release by rat neutrophils in vitro II Lab. Invest. 1990. V.62. №6. P.736-741.

517. Rudiger W. Bile pigments and biliproteins // Forschr. Chem. Org. Naturst. 1971. V.29. P.60.

518. Russo A., Acquaviva R., Campisi A., Sorrenti V., Di Giacomo C., Vir-gata G., Barcellona M.L., Vanella A. Bioflavonoids as antiradicals, antioxidants and DNA cleavage protectors // Cell Biol. Toxicol. 2000. V.16. P.91-98.

519. Ryter S., Otterbein L.E., Morse D., Choi A.M. Heme oxygenase/carbon monoxide signaling pathways: regulation and functional significance // Mol. Cell Biochem. 2002. V.234-235. №1-2. P.249-263.

520. Ryter S.W., Tyrrell R.M. Singlet molecular oxygen ^Ог): a possible effector of eukaryotic gene expression // Free Radic. Biol. Med. 1998. V.24. №9. P.1520-1534.

521. Ryter S.W., Tyrrell R.M. The heme synthesis and degradation pathways: role in oxidant sensitivity. Heme oxygenase has both pro- and antioxidant properties // Free Radic. Biol. Med. 2000. V.28. №2. P.289-309.

522. Sahoo S.K., Sawa Т., Fang J., Tanaka S., Miyamoto Y., Akaike Т., Maeda H. Pegylated zinc protoporphyrin: a water-soluble heme oxygenase inhibitor with tumor-targeting capacity // Bioconjug. Chem. 2002. V.13. №5. P.1031-1038.

523. Sammut I.A., Harrison J.C. Cardiac mitochondrial complex activity is enhanced by heat shock proteins // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2003. V.30. №1-2. P.110-115.

524. Sardana M.K., Drummond G.S., Sassa S., Kappas A. The potent heme oxygenase inducing action of arsenic and parasiticidal arsenicals // Pharmacol. 1981. V.23.P.247-253.

525. Sato H., Aono S., Semba R., Kashiwamata S. Interaction of bilirubin with human erythrocyte membranes. Bilirubin binding to neuraminidase- and phospholipase-treated membranes // Biochem. J. 1987. V.248. №1. P.21-26.

526. Sato H., Kashiwamata S. Interaction of bilirubin with human erythrocyte membranes // Biochem. J. 1983. V.210. P.489-496.

527. Scapagnini G., Foresti R., Calabrese V., Stella G.A.M., Green C.J., Mot-terlini R. Caffeic acid phenethyl ester and curcumin: A novel class of heme oxygenase-1 inducers // Mol. Pharmacol. 2002. V.61. №3. P.554-561.

528. Schenker S., McCandless D.W., Zollman P.E. Studies of cellular toxicity of unconjugated bilirubin in kernicteric brain // J. Clin. Invest. 1966. V.45. P. 1213-1220.

529. Schmid R., Hammaker L. Metabolism and disposition of С14- bilirubin in congenital nonhemolytic jaundice // J. Clin. Invest. 1963. V.42. P. 17201734.

530. Schneider C.W. Intracellular distibution of enzymes // J. Biol. Chem. 1948. V. 176. №l.P.259-266.

531. Schutze S., Berkovic D., Tomsing O., Unger C., Kronke M. Tumor necrosis factor induces rapid production of 1, 2-diacylglycerol by a phosphatidyl-choline-specific phospholipase С // J. Exp. Med. 1991. V.174. P.975-988.

532. Schwarz K.B. Oxidative stress during viral infection: a review // Free Radic. Biol. Med. 1996. V.21. №5. P.641-649.

533. Schwertner H.A., Fischer J.R. Comparison of various lipid, lipoprotein, and bilirubin combinations as risk factors for predicting coronary artery disease //Atherosclerosis. 2000. V.150. P.3 81-387.

534. Schwertner H.A. Association of smoking and low serum bilirubin antioxidant concentrations // Atherosclerosis. 1998. V.136. №2. P.383-387.

535. Schwertner H.A., Jackson W.G., Tolan G. Association of low serum concentration of bilirubin with increased risk of coronary artery disease // Clin. Chem. 1994. V.40. №10. P. 18-23.

536. Schwoebel A., Sakraida S. Hyperbilirubinemia: new approaches to an old problem // J. Perinat. Neonatal Nurs. 1997. V.l 1. №3. P.78-97.

537. Scott-Conner C.E.H., Grogan J.B. The pathophysiology of biliary obstruction and its effect on phagocytic and immune function // J. Surg. Res. 1994. V.57. P.316-322.

538. Seidel D., Alaupovic P., Furman R. H. A lipoprotein characterizing obstructive jaundice // J. Clin. Invest. 1969. V.48. P. 1211.

539. Seo J.Y., Kim H., Seo J.T., Kim K.H. Oxidative stress induced cytokine production in isolated rat pancreatic acinar cells: effects of small-molecule antioxidants // Pharmacol. 2002. V.64. №2. P.63-70.

540. Seubert J.M., Darmon A.J., El-Kadi A.O., D'Souza S J., Bend J.R. Apoptosis in murine hepatoma hepa lclc7 wild-type, С12, and C4 cells mediated by bilirubin // Mol. Pharmacol. 2002. V.62. №2. P.257-264.

541. Sevanian A., Davies K.J.A., Hochstein P. Serum urate as anioxidant for ascorbic acid // Am. J. Clin. Nutr. 1991. V.54. Suppl. P.l 129S-1137S.

542. Sherlock S. Summary of the IX International Symposium on Viral Hepatitis //Antivir. Res. 2001. V.52. P.77-81.

543. Shibahara S., Kitamuro Т., Takahashi K. Heme degradation and human disease: diversity is the soul of life // Antioxid. Redox Signal. 2002. V.4. №4. P.593-602.

544. Shibahara S., Muller R.M., Taguchi H. Transcriptional control of rat heme oxygenase by heat shock// J. Biol. Chem. 1987. V.262. P.12889-12892.

545. Shirota Т., Sasajima K. Hyperbilirubinemia after esophagectomy. A possible role of lipid peroxidation // Nippon Ika Daigaku Zasshi. 1992. V.59. №1. P.21-28.

546. Shukla V.K., Shukla P.K., Pandey M., Rao B.R., Roy S.K. Lipid peroxidation product in bile from patients with carcinoma of the gallbladder: a preliminary study // J. Surg. Oncol. 1994. V.56. №4. P.258-262.

547. Silva R.F., Rodrigues C.M, Brites D. Rat cultured neuronal and glial cells respond differently to toxicity of unconjugated bilirubin // Pediatr. Res. 2002. V.51. №4. P.535-541.

548. Simon H.-U., Haj-Yehia A., Levi-Schaffer F. Role of reactive oxygen species (ROS) in apoptosis induction // Apoptosis. 2000. V.5. P.415-418.

549. Simovic M.O., Bonham M.J., Abu-Zidan F.M., Windsor J.A. Manganese superoxide dismutase: A marker of ischemia-reperfiision injury in acute pancreatitis? // Pancreas. 1997. V.l5. №1. P.78-82.

550. Sinai C.J., Bend J.R. Aryl hydrocarbon receptor-dependent induction of cyplal by bilirubin in mouse hepatoma hepa lclc7 cells // Mol. Pharmacol. 1997. V.52. №4. P.590-599.

551. Singh S., Shackleton G., Ah-Sing E., Chakraborty J., Bailey M.E. Antioxidant defenses in the bile duct-ligated rat // Gastroenterol. 1992. V.103. №5. P.1625-1629.

552. Siow R.C., Sato H., Mann G.E. Heme oxygenase-carbon monoxide signalling pathway in atherosclerosis: anti-atherogenic actions of bilirubin and carbon monoxide? // Cardiovasc. Res. 1999. V.41. №2. P.385-394.

553. Sjorstrand T. Endogenous formation of carbon monoxide in man under normal and pathological conditions // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1949. V.l. P.201-214.

554. Snyder S.H., Baranano D.E. Heme oxygenase: a font of multiple messengers // Neuropsychopharmacol. 2001. V.25. №3. P.294-298.

555. Snyder S.H., Jaffrey S.R, Zakhary R. Nitric oxide and carbon monoxide: parallel roles as neural messengers // Brain Res. Rev. 1998. V.26. P. 167-175.

556. Soares M.P., Lin Y., Anrather J., Csizmadia E., Takigami K., Sato K., Grey S.T., Colvin R.B., Choi A.M., Poss K.D., Bach F.H. Expression of heme oxygenase-1 can determine cardiac xenograft survival // Nat. Med. 1998. V.4. №9. P. 1073-1077.

557. Sokol R.J., Balistreri W.F., Hoofnagle J.H., Jones E.A. Vitamin E deficiency in adults with chronic liver disease // Am. J. Clin. Nutr. 1985. V.41. №1. P.66-72.

558. Sokol R.J., Devereaux M., Khandwala R.A., O'Brien K. Evidence for involvement of oxygen free radicals in bile acid toxicity to isolated rat hepato-cytes // Hepatology. 1995. V.17. P.869-881.

559. Song J.H., Shin S. H., Ross G.M. Oxidative stress induced by ascorbate causes neuronal damage in an in vitro system // Brain Res. 2001. V.895. P.66-72.

560. Speck W.T., Rosenkranz H.S. The bilirubin-induced photodegradation of deoxyribonucleic acid // Pediatr. Res. 1975. V.9. №9. P.703-705.

561. Spence M.W. Sphingomyelinases // Adv. Lipid Res. 1993. V.26. P.3-23.

562. Spengler U., Zachoval R., Gallati H., Jung M.-C., Hoffmann R., Rieth-muller G., Pape G. Serum levels and in situ expression of TNF-a and TNF-a binding proteins in inflammatory liver diseases // Cytokine. 1996. V.7. №11. P.753-761.

563. Spiteller G. Peroxidation of linoleic acid and its relation to aging and age dependent diseases // Mech. Ageing Developm. 2001. V.122. P.617-657.

564. Spranger Т., Finckh В., Fingerhut R., Kohlschutter A., Beisiegel U., Kontush A. How different constituents of human plasma and low density lipoprotein determine plasma oxidizability by copper // Chem. Phys. Lipids. 1998. V.91. №1. P.39-52.

565. Stocker R., Ames B.N. Potential role of conjugated bilirubin and copper in the metabolism of lipid peroxides in bile // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1987. V.84. №22. P.8130-8134.

566. Stocker R., Glazer A.N., Ames B.N. Antioxidant activity of albumin-bound bilirubin // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1987. V.84. №16. P.5918-59122.

567. Stocker R., McDonagh A.F, Glazer A.N., Ames B.N. Antioxidant activities of bile pigments: biliverdin and bilirubin // Methods Enzymol. 1990. V.186. P.301-309.

568. Stocker R., Peterhans E. Antioxidant properties of conjugated bilirubin and biliverdin: biologically relevant scavenging of hypochlorous acid // Free Radic. Res. Commun. 1989. V.6. №1. P.57-66.

569. Stocker R., Peterhans E. Synergistic interaction between vitamin E and the bile pigments bilirubin and biliverdin // Biochim. Biophys. Acta. 1989. V.1002. №2. P.238-244.

570. Stocker R., Yamamoto Y., McDonagh A.F., Glazer A.N., Ames B.N. Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance // Science. 1987. V.235. №4792. P.1043-1046.

571. Stocks J., Gutteridge J.M.C., Sharp R.J., Dormandy T.L. The inhibition of lipid autoxidation by human serum and its relation to serum proteins and al-pha-tocopherol // Clin. Sci. Mol. Med. 1974. V.47. P.223-233.

572. Stoll M.S., Zenone E.A., Ostrow J.D., Zarembo J.E. Preparation and properties of bilirubin photoisomers // Biochem. J. 1979. V.183. №1. P. 139146.

573. Subbanagounder G., Watson A.D., Berliner J.A. Bioactive products of phospholipid oxidation: isolation, identification, measurement and activities // Free Radic. Biol. Med. 2000 V.28. №12. P.1751-1761.

574. Subbiah M.T., Kessel В., Agrawal M., Rajan R., Abplanalp W., Ry-maszewski Z. Antioxidant potential of specific estrogens on lipid peroxidation // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. V.77. P.1095-1097.

575. Suematsu Т., Kamada Y., Abe H., Kikuchi S., Yagi K. Serum lipoperox-ide level in patients suffering from liver diseases // Clin. Chim. Acta. 1977. V.79. P.267-270.

576. Sugiyama Y., Kobori H., Hakamada K., Seito D., Sasaki M. Altered bile composition in the gallbladder and common bile duct of patients with anomalous pancreaticobiliary ductal junction // World J. Surg. 2000. V.24. P. 17-21.

577. Suzuki N., Nakamura Y., Kobayashi N., Sato T. On metal elements in pure pigment gallstones // Tohoku J. Exp. Med. 1975. V.l 16. №3. P.233-240.

578. Suzuki N., Yamaguchi Т., Nakajima H. Role of high-density lipoprotein in transport of circulating bilirubin in rats // J. Biol. Chem. 1988. V.263. P.5037-5043.

579. Takahashi К., Нага E., Suzuki H., Shibahara S. Expression of heme oxygenase isozyme mRNA in the human brain and induction of heme oxgenase-1 by nitric oxide donors // J. Neurochem. 1996. V.67. P.482-489.

580. Takeda Y., Tashima M., Takahashi A., Uchiyama Т., Okazaki T. Cera-mide generation in nitric oxide-induced apoptosis. Activation of magnesium-dependent neutral sphingomyelinase via caspase-3 // J. Biol. Chem. 1999. V.274. P. 10654-10660.

581. Talafant E. Bile pigment-phospholipid interactions // Biochim. Biophys. Acta. 1971. V.231. №2. P.394-398.

582. Tamiya-Koizumi K., Koizumi K., Ishihara H., Kojima K. Lipid composition of the plasma membrane isolated from hyperplastic nodules of rat liver // J. Biochem. 1985. V.97. №3. P.773-779.

583. Tamiya-Koizumi K., Kojima K. Activation of magnesiumdependent, neutral sphingomyelinase by phosphatidyl serine // J. Biochem. 1986. V.99. P.1803-1806.

584. Tappel A.L. Biological antioxidant protection against lipid peroxidation damage//Am. J. Clin. Nutr. 1970. V.23. №8. P.l 137-1139.

585. Taylor J.L., Carraway M.S., Piantadosi C.A. Lung-specific induction of heme oxygenase-1 and hyperoxic lung injury // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1998. V.274. P.582-590.

586. Telek G., Ducroc R., Scoazec J.-Y., Pasquier C., Feldmann G., Roze C. Differential upregulation of cellular adhesion molecules at the sites of oxidative stress in experimental acute pancreatitis // J. Surg. Res. 2001. V.96. P.56-67.

587. Temme E.H., Zhang J., Schouten E.G., Kesteloot H. Serum bilirubin and 10-year mortality risk in a Belgian population // Cancer Causes Control. 2001. V.12. №10. P.887-894.

588. Tenhunen R., Marver H.S., Schmid R. The enzymatic conversion of heme to bilirubin by microsomal heme oxygenase // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1968. V.61. P.748-755.

589. Terao J., Matsuchita S. The peroxidazing effect of a-tocopherol on autooxidation on methyl linoleate in bulk phase // Lipids. 1986. V.28. P.255-260.

590. Terasaki M., Kuriki H., Nimura Y., Shionoya S., Kojima K,. Yoshida S. Induction of DNA replication and cell growth in rat liver by obstructive jaundice // Jpn. J. Cancer Res. 1991. V.82. №2. P.170-175.

591. Terry C.M., Clikeman J.A., Hoidal, J.R., Callahan K.S. Effect of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 alpha on heme oxygenase-1 expression in human endothelial cells // Am. J. Physiol. 1998. V.274. P.883-888.

592. Thalassinos N., Hatzioannou J., Scliros P., Kanaghinis R., Anastasiou C., Crocos P., Thomopoulos D., Gardikas C. Plasma alpha-lipoprotein pattern in acute viral hepatitis // Am. J. Dig. Dis. 1975. V.20. №2. P.148-155.

593. Thomas S.R., Neuzil J., Mohr D., Stocker R. Coantioxidants make alpha-tocopherol an efficient antioxidant for low-density lipoprotein // Am. J. Clin. Nutr. 1995. V.62. Suppl.№6. P.S1357-S1364.

594. Tobiasch E., Gunther L., Bach F.H. Heme oxygenase-1 protects pancreatic beta cells from apoptosis caused by various stimuli // J. Investig. Med. 2001. V.49. №6. P.566-571.

595. Tomaro M.L., Frydman J., Frydman R.B. Heme oxygenase induction by C0CI2, coprotoporphyrin IX, phenylhydrazine, and diamide: evidence for oxidative stress involvement//Arch. Biochem. Biophys. 1991. V.226. P.610-617.

596. Tomiuk S., Zumbansen M., Stoffel W. Characterization and subcellular localization of murine and human magnesium-dependent neutral sphingomyelinase // J. Biol. Chem. 2000. V.275. 5710-5717.

597. Torres A.M., Lunazzi G.C., Stremmel W., Tiribelli C. Bilitranslocase and sulfobromophtalein/bilirubin-binding protein are both involved in the hepatic uptake of organic anions // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1993. V.90. P.8136-8139.

598. Tsai K., Wang S.-S., Chen T.-S., Kong C.-W., Chang F.-Y., Lee S.-D., Lu F.-J. Oxidative stress: an important phenomenon with pathogenetic significance in the progression of acute pancreatitis // Gut. 1998. V.42. P.850-855.

599. Tsai L.Y., Lee K.T., Liu T.Z. Evidence for accelerated generation of hy-droxyl radicals in experimental obstruction jaundice of rats // Free Radic. Biol. Med. 1998. V.24. №5. P.732-737.

600. Tsai L.Y., Lee K.T., Tsai S.M., Lee S.C., Yu H.S. Changes of lipid peroxide levels in blood and liver tissue of patients with obstructive jaundice // Clin. Chim. Acta. 1993. V.215. №1. P.41-50.

601. Tsai L.Y., Tsai S.M,. Lee K.T., Yu H.S. Levels of plasma lipid peroxides before and after choledocholithotomy in patients with obstructive jaundice // Sangyo Ika Daigaku Zasshi. 1992. V.14. №4. P.261-269.

602. Tsukahara H., Haruta Т., Todoroki Y., Hiraoka M., Noiri E., Maeda M., Mayumi M. Oxidant and antioxidant activities in childhood meningitis // Life Sci. 2002. V.71. №23. P.2797-2806.

603. Tsukamoto H., Rippe R., Niemela O., Lin M. Roles of oxidative stress in activation of Kupffer and cells in liver fibrogenesis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. V.10P.50-53

604. Tulis D.A., Durante W., Peyton K.J., Evans A.J., Schafer A.I. Heme oxygenase-1 attenuates vascular remodeling following balloon injury in rat carotid arteries // Atherosclerosis. 2001. V.155. P.l 13-122.

605. Tyrrell R.M. Approaches to define pathways of redox regulation of a eu-karyotic gene: the Heme oxygenase 1 example // Methods. 1997. V.ll. P.313-318.

606. Vachharajani T.J., Work J., Sekutz A.C., Granger D.N. Heme oxygenase modulates selectin expression in different regional vascular beds // Am. J. Physiol. 2000. V.278. P.1613-1617.

607. Van Bergen P., Rauhala P., Spooner C.M., Chiueh C.C. Hemoglobin and iron-evoked oxidative stress in the brain: protection by bile pigments, manganese and S-nitrosoglutathione //Free Radic. Res. 1999. V.31. №6. P.631-640.

608. Van der Veere C.N., Schoemaker В., Van der Meer R., Groen A.K., Jan-sen P.L.M., Oude Elferink R.P.J. Rapid association of unconjugated bilirubin with amorphous calcium phosphate // J. Lipid Res. 1995. V.36. P. 1697-707.

609. Vandevijver L.P.L. Seasonal variation in low density lipoprotein oxidation and antioxidant status // Free Radic. Res. 1997. V.27. P. 87-96.

610. Vanisree A.J., Shyamaladevi C.S. Status of lipid peroxidation and antioxidant enzymes in malignant (bronchogenic carcinoma) and non-malignant pleural effusions // Indian. J. Cancer. 1999. V.36. №2-4. P. 127-134.

611. Vanlandschoot P., Leroux-Roels G. Viral apoptotic mimicry: an immune evasion strategy developed by the hepatitis В virus? // Trends Immunol. 2003 V.24. №3. P.144-148.

612. Vaskovsky V.E., Kostezky E.I., Vasendin I.M. A universal reagent for phospholipid analysis // J. Chramatogr., V.l 14. P. 129-141.

613. Vassilopoulou-Sellin R., Rey-Bear N., Oyedeji C.O. Bilirubin as an inhibitor of cartilage metabolism: effect on avian chondrocyte proliferation in cell culture // J. Bone Miner. Res. 1990. V.5. №7. P.769-774.

614. Vazquez J., Garcia-Calvo M., Valdivieso F., Mayor F., Mayor F. Interaction of bilirubin with the synaptosomal plasma membrane // J. Biol. Chem. 1988. V.263. №3. P.1255-1265.

615. Vendemiale G., Grattagliano I., Lupo L., Memeo V., Altomare E. Hepatic oxidative alterations in patients with extra-hepatic cholestasis. Effect of surgical drainage // J. Hepatol. 2002. V.37. №5. P.601-605.

616. Vicente A.M., Guillin M.I., Alcaraz M.J. Participation of heme oxygenase-1 in a model of acute inflammation // Exp. Biol. Med. 2003. V.228. №5. P.514-516.

617. Viswalingam A., Caldwell J. Cinnamyl anthranilate causes coinduction of hepatic microsomal and peroxisomal enzymes in mouse but not rat // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1997. V.142. №2. P.338-347.

618. Vitek L., Jirsa M., Brodanova M. Kalab M., Marecek Z. Danzig V., No-votny L., Kotal P. Gilbert syndrome and ischemic heart disease: a protective effect of elevated bilirubin levels // Atherosclerosis. 2002. V.160. №2. P.449-456.

619. Vulapalli S.R., Chen Z., Chua B.H.L., Wang Т., Liang C.S. Cardioselec-tive overexpression of HO-1 prevents I/R-induced cardiac dysfunction and apoptosis // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. V.283. №2. P.688-694.

620. Wagner M., Cadetgi P., Ruf R., Mazzucchelli L., Ferrari P., Redaelli C.A. Heme oxygenase-1 attenuates ischemia/reperfusion-induced apoptosis and improves survival in rat renal allografts // Kidney Int. 2003. V.63. №4. P.564-573.

621. Wang J., Lu S., Moenne-Loccoz P., Ortiz de Montellano P.R. Interaction of nitric oxide with human heme oxygenase-1 // J. Biol. Chem. 2003. V.278. №4. P.2341-2347.

622. Ward S. Heme oxygenase-a novel anti-inflammatory mediator // Trends Immunol. 2002. V.23. №9. P.430.

623. Weinzierl M., Mautes A.E., Lin Y., Noble L.J. Attenuated induction of heme oxygenase after intrathecal exposure to lysed blood in mice overexpress-ing superoxide dismutase //Neurosci. Lett. 2003. V.336. №1. P.13-16.

624. Weisiger R.A. Dissociation from albumin: a potentially rate-limiting step in the clearance of substances by the liver // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1985. V.82. №5. P. 1563-1567.

625. Wellington K., Jarvis B. Silymarin: a review of its clinical properties in the management of hepatic disorders // BioDrugs. 2001. V.15. №7. P.465-189.

626. William В., Dwyer K.R., Kennard C.H. Black pigment or polybilirubi-nate gallstonrs // Ann. Surg. 1981. V. 193. P.331-333.

627. Williams G.M., Jeffrey A.M. Oxidative DNA damage: endogenous and chemically induced // Regulat. Toxicol. Pharmacol. 2000. V.32. P.283-292.

628. Williams R.L., Schary W.I., Blaschke T.F. Influence of acute viral hepatitis on disposition and pharmacologic effect of warfarin // Clin. Pharmacol. Ther. 1976. V.20. P.90-97.

629. Willis D., Moore A.R., Frederick R., Willoughby D.A. Heme oxygenase: A novel target for the modulation of the inflammatory response // Nat. Med. 1996. V.2. P.87-90.

630. Witzleben C.L., Boyce W.H. Bilirubin as a cholestatic agent. IV. Effect of bilirubin and sulfobromophthalein (BSP) on biliary manganese excretion // Arch. Pathol. 1975. V.99. №9. P.496-498.

631. Wolfson N., Willbur K., Bernheim F. Lipide peroxide formation in regenerating rat liver // Exp. Cell. Res. 1956. V.2. №2. P.556-559.

632. Wu T.W., Carey D., Wu J., Sugiyama H. The cytoprotective effects of bilirubin and biliverdin on rat hepatocytes and human erythrocytes and the impact of albumin // Biochem. Cell Biol. 1991. V.69. №12. P.828-834.

633. Wu T.W., Fung K.P., Yang C.C. Unconjugated bilirubin inhibits the oxidation of human low density lipoprotein better than Trolox // Life Sci. 1994. V.54. №25. P.477-481.

634. Wu T.W., Wu J., Li R.K., Mickle D., Carey D. Albumin-bound bilirubins protect human ventricular myocytes against oxyradical damage // Biochem. Cell Biol. 1991. V.69. №10-11. P.683-638.

635. Xia Z.W., Cui W.J., Zhang X.H., Shen Q.X, Wang J., Li Y.Z., Chen S.N., Yu S.C. Analysis of heme oxygenase isomers in rat // World J. Gastroenterol. 2002. V.8. №6. P.l 123-1128.

636. Yachie A., Niida Y., Wada Т., Igarashi N., Kaneda H,. Toma Т., Ohta K., Kasahara Y., Koizumi S. Oxidative stress causes enhanced endothelial cell injury in human heme oxygenase-1 deficiency // J. Clin. Invest. 1999. V.103. №1. P.129-135.

637. Yamaguchi Т., Dayton C.B., Ross C.R., Yoshikawa Т., Gute D.C., Korthuis R.J. Late preconditioning by ethanol is initiated via an oxidant-dependent signaling pathway // Free Radic. Biol. Med. 2003. V.34. №3. P.365-376.

638. Yamaguchi Т., Shioji I., Sugimoto A., Komoda Y., Nakajima, H. Chemical structure of a new family of bile pigments from human urine // J. Biochem. 1994V.116. P.298-303.

639. Yamaguchi Т., Shioji I., Sugimoto A., Yamaoka M. Psychological stress increases bilirubin metabolites in human urine // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V.293. P.517-520.

640. Yamaguchi Т., Terakado M., Horio F., Aoki K., Tanaka M., Nakajima H. Role of bilirubin as an antioxidant in an ischemia-reperfusion of rat liver and induction of heme oxygenase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V.223. №1. P.129-135.

641. Yamamoto Y., Yamashita S. Plasma ubiquinone to ubiquinol ratio in patients with hepatitis, cirrhosis, and hepatoma, and in patients treated with percutaneous transluminal coronary reperfusion // Biofactors. 1999. V.9. №2-4. P.241-246.

642. Yamamoto Y., Yamashita S., Fujisawa A., Kokura S., Yoshikawa T. Oxidative stress in patients with hepatitis, cirrhosis, and hepatoma evaluated byplasma antioxidants 11 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. V.247. P. 166170.

643. Yang В., Morris M.D., Xie M., Lightner D.A. Resonance Raman spectroscopy of bilirubins: band assignments and application to bilirubin/lipid com-plexation // Biochemistry. 1991. V.30. №3. P.688-694.

644. Yang K.C., Li X., Tsui Z.C. The relationship between nutritional antioxidants and serum lipid peroxides in cancer patients // In Vivo. 1989. V.3. №3.P.211-214.

645. Yao J.K., Reddy R., van Kammen D.P. Abnormal age-related changes of plasma antioxidant proteins in schizophrenia // Psychiatry Res. 2000. V.97. №2-3. P.137-151.

646. Yasuda S., Itoh S., Imai Т., Isobe K., Onishi S. Cyclobilirubin formation by in vitro photoirradiation with neonatal phototherapy light // Pediatr. Intern. 2001. V.43.P.270-275.

647. Yerushalmi В., Dahl R., Devereaux M.W. Bile acid-induced rat hepato-cyte apoptosis is inhibited by antioxidants and blockers of mitochondrial permeability transition // Hepatology. 2001. V.33. P.616-626.

648. Yesilkaya A., Yegin A., Ozdem S., Aksu T.A. The effect of bilirubin on lipid peroxidation and antioxidant enzymes in cumene hydroperoxide-treated erythrocytes // Int. J. Clin. Lab Res. 1998. V.28. №4. P.230-234.

649. Yokosuka О., Billing В. Enzymatic oxidation of bilirubin by intestinal mucosa//Biochim. Biophys. Acta. 1987. V.923. №2. P.268-274.

650. Yoshicawa Т., Tacemura S., Kondo M. alpha-Tocopherol level in liver diseases // Acta Vitaminol. Enzymol. 1982. V.4. №4. P.311-318.

651. Yoshida Т., Biro P., Cohen Т., Muller R.M., Shibahara S. Human heme oxygenase cDNA and induction of its mRNA by hemin // Eur. J. Biochem. 1988. V.171. P.457-461.

652. Yoshimura S., Banno Y., Nakashima S., Hayashi K., Yamakawa H., Sa-wada M., Sakai N., Nozawa Y. Inhibition of neutral sphingomyelinase activation and ceramide formation by glutathione in hypoxic PC 12 cell death // J. Neurochem. 1999. V.73. P.675-683.

653. Zaccaro C., Sweitzer S., Pipino S., Gorman N., Sinclair P.R.,. Sinclair J.F, Nebert D.W., De Matteis F. Role of cytochrome P450 1A2 in bilirubin degradation. Studies in Cypla2 (2/2) mutant mice // Biochem. Pharmacol. 2001. V.61.P.843-849.

654. Zager R.A., Iwata M., Conrad D.S., Burkhart K.M., Igarashi Y. Altered ceramide and sphingosine expression during the induction phase of ischemic acute renal failure // Kidney Int. 1997. V.52 №1. P.60-70.

655. Zak В., Moss N., Boyle A.J., Zlatkis A. Spectrophotometric study of some oxidative products of bilirubin // Anal. Chem. 1954. V.26. №7. P.1220-1222.

656. Zakim D., Wong P.T.T. A high-pressure, infrared spectroscopic study of the solvation of bilirubin in lipid bilayers // Biochemistry. 1990. V.29. P.2003-2007.

657. Zampetaki A., Minamino Т., Mitsialis S.A., Kourembanas S. Effect of heme oxygenase-1 overexpression in two models of lung inflammation // Exp. Biol. Med. 2003. V.228. №5. P.442-446.

658. Zeise E., Rensing L. Hyperthermic pre-treatment protects rat IPC-81 leukaemia cells against heat- and hydrogen peroxide-induced apoptosis // Int. J. Hyperthermia. 2002. V.18. №4. P.344-360.

659. Zhang Y., Mattjus P., Schmid P.C., Dong Z., Zhong S., Ma W. Y., Brown R.E., Bode A.M., Schmid H.H. Involvement of the acid sphingomyelinase pathway in UVA-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 2001. V.276. P.l 1775-11782.

660. Zheng L., Fisher G., Miller R.E., Peschon J., Lynch D.H., Lenardo M.J. Induction of apoptosis in mature T cells by tumour necrosis factor // Nature. 1995. V.377. P.348-351.

661. Zhuang H., Pin S., Christen Y., Dore S. Induction of heme oxygenase 1 by Ginkgo biloba in neuronal cultures and potential implications in ischemia 11 Cell Mol. Biol. 2002. V.48. №6. P.647-653.

662. Zimmerman H.J. Drug-induced liver disease 11 Drugs. 1978. V.16. P.25-45.

663. Ziol M., Tepper M., Lohez M., Arcangeli G., Ganne N., Christidis C., Trinchet J.-C., Beaugrand M., Guillet J.-G., Guettier C. Clinical and biologicalrelevance of hepatocyte apoptosis in alcoholic hepatitis // J. Hepatol. 2001. V.34. P.254-260.

664. Zoulim F. Therapy of chronic hepatitis В virus infection: inhibition of the viral polymerase and other antiviral strategies // Antivir. Res. 1999. V.44. P.l-30.

665. Zucker S.D., Goessling W. Mechanism of hepatocellular uptake of albumin-bound bilirubin // Biochim. Biophys. Acta. 2000. V.31. №12. P. 197208.

666. Zucker S.D., Goessling W., Bootle E.J., Sterritt C. Localisation of bilirubin in phospholipid bilayers by parallax analysis of fluorescnce queching // J. Lipid Res. 2001. V.42. №9. P.1377-1388.

667. Zucker S.D., Goessling W., Hoppin A.G. Unconjugated bilirubin exhibits spontaneous diffusion through model lipid bilayers and native hepatocyte membranes // J. Biol. Chem. 1999. V.274. №16. P.10852-10862.

668. Zucker S.D., Storch J., Zeidel M.L., Gollan J.L. Mechanism of the spontaneous transfer of unconjugated bilirubin between small unilamellar phosphatidylcholine vesicles // Biochemistry. 1992. V.31. P.3184-3192.

669. Zuckerbraun B.S., Billiar T.R. Heme oxygenase-1: A cellular Hercules // Hepatology. 2003. V.37. №4. P.742-744.