Характер изменения активности сфингомиелиназы в условиях ингибирования и активации пероксидного окисления липидов в печени животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Цюпко, Алла Николаевна

• Цюпко, Алла Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Цюпко, Алла Николаевна

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1. Общие сведения о сфингомиелиновом цикле

2.1.1. Метаболизм сфингомиелина.

2.1.2. Изоформы сфингомиелиназ.

2.1.3. Механизмы регуляции сфингомиелиназ в клетке

2.1.3.1. Регуляция липидами.

2.1.3.2. Регуляция протеинкиназой С.

2.1.3.3. Регуляция протеазами.

2.1.3.4. Регуляция Вс12.

2.1.3.5. Регуляция р53.

2.1.3.6. Регуляция другими белками.

2.1.3.7. Регуляция глутатионом.

2.2. Сфингомиелиновый цикл как сигнальная система.

2.2.1. Участие сфингомиелиназы в передаче внеклеточных сигналов.

2.2.2. Участие церамида в передаче внеклеточных сигналов.

2.2.3. Участие сфингозина в передаче внеклеточных сигналов. 2.2.4. Участие сфингозин-1-фосфата в передаче внеклеточных сигналов.

2.3. Сигнальные системы окислительного стресса.

2.3.1. Пути генерации активных форм кислорода в ^ клетках.

2.3.2. Оксиданты регулируют клеточные сигнальные системы

2.3.2.1. Протеинтирозинкиназы и фосфатазы.

2.3.2.2. Серин/треонинкиназы и фосфатазы.

2.3.2.3. Липидный метаболизм.

2.3.2.4. Транскрипционные факторы

2.3.2.4.1. АР-1.

• 2.3.2.4.2. NFkB.

2.3.2.4.3. Myb.

2.4. Взаимосвязь сигнальных систем сфингомиелинового цик* ла и окислительного стресса

2.4.1. Общие активаторы и ингибиторы.

2.4.2. АФК активируют образование церамида.

2.4.3. Митохондриальная электронная транспортная ф цепь - мишень церамида.

2.4.4. Церамид и N0 при проведении сигнала апоптоза

2.4.5. Роль антиоксидантов в регуляции образования церамида.

2.4.6. Церамид, другие сфинголипиды и окислительный стресс.

3. Объекты, материалы и методы исследования

3.1. Биофизические и биохимические методы.

3.2. Работа с животными.

3.3. Статистическая обработка результатов.

4. Результаты исследования

4.1. Изучение взаимосвязи между активностью нейтральной сфингомиелиназы и интенсивностью процесса пероксидного окисления липидов в печени мышей при действии глутатиона в восстановленной и окисленной формах.

4.1.1. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы и содержания сфингомиелина в печени мышей при внутрибрюшинном введении восстановленного и окисленного глутатиона.

4.1.2 Влияние восстановленного и окисленного глутатиона на содержание продуктов пероксидного окисления липидов в печени мышей.

4.2. Изучение взаимосвязи между активностью нейтральной сфингомиелиназы и интенсивностью процесса пероксидного окисления липидов в печени и сердце мышей при действии билирубина.

4.2.1. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы в печени и сердце мышей при внутрибрюшинном введении билирубина.

4.2.2. Влияние билирубина на содержание продуктов пероксидного окисления липидов в печени и сердце мышей.

4.3. Влияние церамида на интенсивность пероксидного окисления липидов в печени мышей.

4.4. Изучение взаимосвязи между активностью нейтральной сфингомиелиназы и интенсивностью процесса пероксидного окисления липидов в печени мышей при действии гепатотоксина а-нафтилизотиоцианата.

4.4.1. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы в печени мышей при внутрибрюшинном введении а-нафтилизотиоцианата.

4.4.2. Влияние а-нафтилизотиоцианата на содержание продуктов пероксидного окисления липидов в печени мышей.

4.5. Изучение взаимосвязи между активностью нейтральной ( сфингомиелиназы, уровнем ФНО-а и интенсивностью процесса пероксидного окисления липидов в печени крыс при перевязке общего желчного протока с последующим восстановлением оттока желчи.

4.5.1. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы в печени крыс при перевязке общего желчного протока.

4.5.2. Изменение содержания ФНО-а в печени крыс при перевязке общего желчного протока.

4.5.3. Влияние перевязки общего желчного протока на интенсивность пероксидного окисления липидов в печени крыс.

4.5.4. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы в печени крыс при восстановлении оттока желчи после перевязки общего желчного протока.

4.5.5. Изменение содержания ФНО-а в печени крыс при восстановлении оттока желчи после перевязки общего желчного протока.

4.5.6. Влияние восстановления оттока желчи после перевязки общего желчного протока на интенсивность пероксидного окисления липидов в печени крыс.

5. Обсуждение результатов исследования. 1Ю

6. Выводы.

7. Список аббревиатур.

I 8. Литература.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характер изменения активности сфингомиелиназы в условиях ингибирования и активации пероксидного окисления липидов в печени животных»

Актуальность работы. Сфингомиелиназа (ЕС 3.1.4.12. сфингомие-лингидролаза) является ключевым ферментом сфингомиелинового (СФМ) цикла — источника липидных вторичных мессенджеров, участвующих в проведении сигналов от различных внешних агентов внутрь клетки. Она гидролизует фосфоэфирную связь сфингомиелина с образованием цера-мида (ЦЕР) и фосфохолина. Из церамида затем последовательно образуются сфингозин и сфингозин-1-фосфат.

Активация сфингомиелиназы может являться начальной точкой ферментного каскада, который приводит к образованию целого ряда биоактивных липидов и представляет собой один из ключевых моментов в передаче сигнала от множества факторов, реализующих свое действие через рецепторы, расположенные на плазматической мембране. Существующая в настоящее время гипотеза о сфингомиелиновом цикле как пути передачи сигнала с помощью липидных вторичных мессенджеров заключается в том, что внеклеточные агенты, связываясь со своими рецепторами на поверхности мембран, активируют сфингомиелиназу, которая катализирует гидролиз сфингомиелина и накопление церамида и сфингозина (СФЗ). Последние, воздействуя на внутриклеточные мишени, вызывают клеточный ответ. Сфингомиелиновый цикл завершается ресинтезом сфингомиелина и восстановлением прежнего уровня ЦЕР и СФЗ.

Сфингомиелиназа (СФМаза) обнаружена практически во всех клетках, но наибольшее ее количество содержится в клетках мозга (миелине). На данный момент известно по меньшей мере 5 различных изоформ сфингомиелиназ, отличающихся внутриклеточной локализацией, оптимальным рН, зависимостью от катионов и ролью в клеточной регуляции: лизосомальная кислая, нейтральная М§2+-зависимая, Zn 2+-зависимая ли-зосомальная кислая, Mg2+ -независимая нейтральная и щелочная СФМазы. Большинство литературных сведений показывают, что наиболее значимыми в процессах передачи внеклеточных сигналов являются две изо-формы фермента - Mg -зависимая нейтральная мембраносвязанная СФМаза и кислая лизосомальная сфингомиелиназа.

Механизм, контролирующий активацию сфингомиелиназ в клетке, на настоящий момент до конца не изучен. На основании литературных данных наиболее вероятной, на наш взгляд, представляется гипотеза о регуляции активности СФМазы окислительно-восстановительным состоянием клетки.

В последние годы появляется все больше фактов, свидетельствующих о пересечении двух сигнальных систем - сфингомиелинового цикла и окислительных процессов, происходящих в клетке при развитии окислительного стресса. Обе эти системы являются генераторами вторичных посредников, передающих внеклеточные сигналы с цитоплазматической мембраны в ядро, модулирующих физиологическое состояние клеток и влияющих на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. Ряд факторов, способных индуцировать окислительный стресс, в то же время активируют СФМ цикл. Такие воспалительные цитокины как ФНО-а способствуют генерации активных форм кислорода в клетках [Li J. et al., 2001] и также являются индукторами образования продуктов СФМ-цикла [Liu B.et al., 1998Ь]. Многие аптиоксиданты (АО) ингибируют производство активных форм кислорода (АФК) в клетках, и некоторые из них проявляют инакти-вирующее действие в отношении сфингомиелиназы.

Высокие концентрации АФК и продуктов пероксидного окисления липидов (ПОЛ) в клетке обладают выраженным повреждающим действием и вызывают не только нарушение структуры биологических мембран, но и изменение активности мембраносвязанных ферментов. В связи с этим через регуляцию пероксидного окисления липидов представляется вероятным оказывать влияние на активность сфингомиелиназы и интенсивность сфингомиелинового цикла, а значит, воздействовать на важнейшие клеточные процессы в организме - дифференцировку, пролиферацию и апоптоз. В настоящее время в этом аспекте активно исследуется роль природных и синтетических соединений, обладающих антиокислительными свойствами.

Участие таких природных антиоксидантов как глутатион (ГЛ) и билирубин (БР) в процессах пероксидного окисления липидов в настоящее время уже является вполне определенным, а вот сведения о том, что глутатион способен оказывать влияние на активность ключевого фермента сфингомиелинового цикла - сфингомиелиназы были получены in vitro сравнительно недавно [Liu В., Hannun Y.A., 1997; Lui В. et al, 1998; Lui В. et al, 1998b], Ho in vivo связи между содержанием глутатиона и активностью сфингомиелинового цикла в клетке могут быть значительно более сложными. Влияние природного антиоксиданта билирубина на активность сфингомиелиназы вообще не исследовалось, а между тем, имеются данные, что он способен при взаимодействии с клеточной поверхностью избирательно связываться со сфинголипидами мембран [Nagaoka, Cowger, 1978; Vazquez et al., 1988; Yang et al., 1991], причем константа его связывания со сфингомиелином, субстратом сфингомиелиназы, в 5-25 раз выше, чем с другими фосфолипидами [Eriksen et al., 1981]. Вполне вероятно, что такое взаимодействие может оказывать влияние на активность данного фермента. Кроме того, данные о влиянии на активность сфингомиелиназы иных (помимо глутатиона) антиоксидантов, полученные in vitro, весьма противоречивы [Mansat-de Mas V., et al., 1999; Lopez-Lluch G. et al., 1999; Yoshimura S. et al., 1999], а сведения об экспериментах in vivo отсутствуют. Связь активности сфингомиелиназы с уровнем реакций пероксидного окисления липидов (ПОЛ) мембран in vivo в литературе нами также не обнаружена.

Исследование активности СФМазы в условиях изменения интенсивности ПОЛ в организме животных при действии антиоксидантов глу-татиона и билирубина, представляется нам весьма актуальным, поскольку позволяет определить влияние природных АО и продуктов пероксидного окисления липидов на активность сфингомиелиназы и характер изменения активности данного фермента в условиях ингибирования ПОЛ.

В то же время уровень пероксидного окисления липидов возможно также регулировать воздействием на организм животного различными токсическими агентами и моделированием заболеваний, связанных с интенсификацией ПОЛ. В качестве моделей, при которых происходит активация процессов ПОЛ, мы использовали модель токсического поражения печени гепатотоксином а-нафтилизотиоцианатом и модель нарушения желчетока, создаваемую путем перевязки общего желчного протока с последующим восстановлением оттока желчи у животных.

Гибель клеток печени при действии а-нафтилизотиоцианата и при нарушении желчетока преимущественно происходит по механизму апоп-тоза, индуцированному продуктами пероксидного окисления липидов. Однако изменение активности СФМазы под влиянием данных факторов до настоящего времени не изучалось.

Также в нашей работе было исследовано влияние природного цера-мида - продукта гидролиза сфингомиелина - на интенсивность процесса ПОЛ in vivo. В литературе имеются сведения об экспериментах, выполненных на клеточных культурах с использованием синтетического аналога церамида с укороченной жирнокислотной цепью, который может быть для клетки гораздо более токсичным, чем природный аналог.

Таким образом, данное исследование дает представление об изменении активности ключевого фермента сфингомиелинового цикла —

СФМазы в результате ингибирования пероксидного окисления липидов природными антиоксидантами и интенсификации данных процессов вследствие токсического поражения печени и нарушения желчетока, и может указывать на пересечение сигнальных систем СФМ цикла и окислительно-восстановительной системы при развитии различных патологий. Результаты работы могут быть полезными для понимания патогенеза и разработки новых методов терапии ряда распространенных заболеваний, а также способствовать созданию новых лекарственных средств из класса антиоксидантов.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось определение характера изменения активности нейтральной сфингомиелиназы в печени животных в условиях ингибирования процесса ПОЛ природными антиоксидантами и в условиях повышения содержания продуктов ПОЛ при развитии в печени процессов, сопровождающихся гибелью гепатоцитов.

Для достижения намеченной цели исследования в работе были поставлены следующие задачи:

1. Определение изменения активности сфингомиелиназы в печени мышей при действии глутатиона в окисленной и восстановленной формах. Сравнение характера изменений активности сфингомиелиназы и интенсивности процесса пероксидного окисления липидов (уровня диеновых конъюгатов и диенкетонов) in vivo при действии глутатиона.

2. Определение изменения активности сфингомиелиназы в печени и сердце мышей при действии билирубина. Сравнение характера изменений активности сфингомиелиназы и содержания диеновых конъюгатов и диенкетонов in vivo при действии билирубина.

3. Исследование влияния церамида - продукта гидролиза сфинго-миелина сфингомиелиназой - на интенсивность процесса ПОЛ в печени мышей.

4. Определение изменения активности сфингомиелиназы в печени животных при действии гепатотоксина а-нафтилизотиоцианата (АНИТ). Сравнение характера изменений активности сфингомиелиназы и содержания диеновых конъюгатов и диенкетонов in vivo при действии АНИТ.

5. Определение изменения активности сфингомиелиназы, уровня ФНО-а и продуктов пероксидного окисления липидов в печени животных при перевязке общего желчного протока с последующим восстановлением оттока желчи и сравнение характера изменений исследуемых параметров.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В условиях ингибирования пероксидного окисления липидов природными антиоксидантами: восстановленным глутатионом и билирубином - активность сфингомиелиназы снижается.

2. При действии окисленного глутатиона и гепатотоксина а-нафтилизотиоцианата происходит увеличение активности исследуемого фермента и интенсивности процесса ПОЛ.

3. При перевязке общего желчного протока изменение активности сфингомиелиназы носит двухфазный характер: уменьшается на ранних сроках нарушения желчетока и увеличивается на более поздних сроках развития заболевания. Изменения уровня ФНО-а и содержания продуктов пероксидного окисления липидов (диеновых конъюгатов и диенкетонов) повторяют характер изменения активности СФМазы.

4. При действии церамида - продукта гидролиза сфингомиелина сфингомиелиназой - происходит интенсификация процесса пероксидного окисления липидов.

5. В условиях ингибирования и активации пероксидного окисления липидов изменения активности сфингомиелиназы и интенсивности ПОЛ происходят однонаправленно. Природные антиоксиданты глутатион и билирубин могут не только защищать липиды клеточных мембран от пероксидного окисления, но и, воздействуя на активность СФМазы, оказывать влияние на важнейшие клеточные процессы, находящиеся под влиянием сфингомиелинового цикла.

Научная новизна. Впервые проведено исследование изменения активности ключевого фермента сфингомиелинового цикла нейтральной СФМазы in vivo в условиях активации и ингибирования процесса перок-сидного окисления липидов.

Изучен характер влияния глутатиона в окисленной и восстановленной форме и билирубина на активность СФМазы при внутрибрюшинном введении их подопытным животным. Установлено, что восстановленный глутатион и билирубин обладают ингибирующим действием на фермент, а окисленный глутатион — активирующим.

Исследовано влияние гепатотоксина а-нафтилизотиоцианата (АНИТ) на активность сфингомиелиназы in vivo. Установлено, что АНИТ активирует СФМазу.

Впервые проведено исследование изменения активности СФМазы, уровня ФНО-а и продуктов ПОЛ при перевязке общего желчного протока с последующим восстановлением оттока желчи у подопытных животных. Обнаружен двухфазный характер изменения исследованных показателей: снижение на ранних сроках перевязки и повышение на более поздних сроках развития заболевания.

Впервые исследовано действие природного церамида in vivo. Установлено, что ЦЕР способен активировать процесс пероксидного окисления липидов.

Установлена однонаправленность изменения активности СФМазы и содержания продуктов ПОЛ, выявлена коррелятивная взаимосвязь между данными параметрами.

Научно-практическая значимость. Результаты исследования имеют важное теоретическое и практическое значение для понимания механизмов регуляции дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток с помощью сигнальной системы сфингомиелинового цикла. Выявленная нами коррелятивная взаимосвязь между активностью сфингомиелиназы и интенсивностью процесса пероксидного окисления липидов может свидетельствовать о возможности влияния на клеточные процессы, находящиеся под влиянием системы СФМ цикла, путем воздействия на процесс пероксидного окисления липидов. В частности, активаторы и ингибиторы процесса ПОЛ могут оказывать существенное влияние на эффективность противораковой терапии (направленной на индукцию апоптоза клеток опухоли).

Полученные данные при действии а-нафтилизотиоцианата свидетельствуют о возможности использования ингибиторов активности СФМазы и ПОЛ в качестве протекторов от действия ряда токсикантов, вызывающих гибель клеток печени.

Предложен новый механизм развития желчнокаменной болезни, заключающийся в активации проапоптотической системы сфингомиелинового цикла и экспрессии провоспалительного цитокина ФНО-а. Полученные данные позволяют предположить новую диагностическую систему для определения тяжести заболевания, заключающуюся в детекции активности СФМазы и накопления ФНО-а в крови больных, и применения для лечения ряда заболеваний препаратов нового поколения из класса ингибиторов сфингомиелиназы.

Таким образом, полученные нами данные могут быть использованы в медицине при разработке тактики лечения ряда заболеваний.

Диссертационная работа выполнена в Институте биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН в соответствии с планами научно-исследовательских работ Института в рамках гранта РФФИ № 02-0448228, программы фундаментальных исследований РАН «Фундаментальные науки - медицине»: «Разработка новых диагностико-прогностических критериев заболеваний печени, поджелудочной железы и желчевыводя-щих путей и методов терапии, направленных на предупреждение апопто-тической гибели клеток (гепатоцитов, панкреатоцитов)».

Вклад автора. Личный вклад диссертанта состоял в проведении экспериментов, обобщении, анализе и трактовке полученного экспериментального материала, формулировании положений и выводов работы. В работах, выполненных в соавторстве, соискатель участвовал во всех этапах исследований - от постановки эксперимента до обсуждения, оформления и публикации результатов.

Апробация диссертации и публикации. Основные результаты исследования по теме диссертации представлены в 13 печатных работах.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на различных Международных, Всесоюзных и Всероссийских симпозиумах, конференциях, съездах: III Съезде биохимического общества, С.-Петербург, 2002; VI Межд. конф. «Биоантиоксидант», Москва, 2002г; II Ежегодн молод. конф. ИБХФ - ВУЗы «Биохимическая физика», Москва, 2002г.; XII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Казань, 2003; Intl. Congr. "Fortschritte in Gastroenterologie und Hepatologie 2001", Hannover, Germany, 2001; 42-44 ICBL Conf., Bergen, Norway, 2001, VIII Interl. Congr. on Phospholipids, Vienna, Austria, 2002; 25th World ISF Congr.; 3rd Euro Fed Lipid Congr., Edinburgh, Scotland, 2004.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 156 стр., включая 36 рисунков, 16 таблиц и список литературы. Диссертация состоит из введения, описания объектов, материалов и методов исследования, глав «Обзор литературы», «Результаты исследования», «Обсуждение результатов исследования», выводов, списка аббревиатур и библиографического указателя (305 источников, из них 289 опубликованы в зарубежных изданиях).

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Цюпко, Алла Николаевна

6. В ы В О д ы

Впервые выполнено исследование изменения активности ключевого фермента сфингомиелинового цикла - нейтральной СФМазы - in vivo в условиях активации и ингибирования процесса ПОЛ.

1. Определен характер изменения активности сфингомиелиназы под действием глутатиона в окисленной и восстановленной форме в печени мышей. Установлено, что восстановленный глутатион обладает ингиби-рующим действием на фермент, а окисленный глутатион - активирует СФМазу. Выявлена прямая корреляция между изменением активности сфингомиелиназы и изменением содержания продуктов ПОЛ в печени животных при действии окисленного и восстановленного глутатиона.

2. Исследовано влияние билирубина на активность сфингомиелиназы в органах животных. Показано, что в сердце и печени мышей билирубин проявляет ингибирующее действие на фермент. Установлена коррелятивная взаимосвязь между изменением активности сфингомиелиназы и изменением содержания продуктов ПОЛ в сердце и печени мышей при действии билирубина.

3. Впервые показано, что природный церамид самостоятельно способен индуцировать пероксидное окисление липидов в печени мышей.

4. Исследовано влияние а-нафтилизотиоцианата (АНИТ) на активность нейтральной СФМазы in vivo. Установлено активирующее действие АНИТ на СФМазу. Выявлена прямая корреляция между изменением активности сфингомиелиназы и изменением содержания продуктов ПОЛ в печени мышей при действии а-нафтилизотиоцианата.

5. Впервые проведено исследование изменения активности СФМазы, содержания продуктов пероксидпого окисления липидов и уровня провоспалителыюго и прооксидантного цитокина ФНО-а при перевязке общего желчного протока с последующим восстановлением оттока желчи у животных. Обнаружен двухфазный характер изменения исследуемых параметров: снижение на ранних сроках перевязки (3-9 суток) и повышение на более поздних сроках развития патологии (12-16 суток). Восстановление оттока желчи после перевязки продолжительностью 9 дней способно приводить к нормализации активности СФМазы, содержания продуктов ПОЛ и уровня ФНО-а, а при восстановлении оттока желчи после перевязки общего желчного протока длительностью 12 дней нормализации не происходит, и данные показатели сохраняются на уровне, превышающем контрольные значения. Выявлена прямая корреляция между активностью сфингомиелиназы, уровнем ФНО-а и содержанием продуктов ПОЛ.

6. Установлено, что изменение активности СФМазы и уровня продуктов пероксидного окисления липидов имеют однонаправленный характер как в условиях ингибирования, так и в условиях активации процесса ПОЛ. Выявлена коррелятивная взаимосвязь между данными параметрами, что свидетельствует о возможности влияния продуктов пероксидного окисления липидов на активность сфингомиелиназы.

7 С П И С О К АББРЕВИАТУР

АНИТ - а-нафтилизотиоцианат; СФМ - сфингомиелин

АФК - активные формы кислоро- СФМаза - сфингомиелиназа; да;

БР - билирубин; СФЗ - сфингозин;

ГЛ - глутатион;

ВГ - восстановленный глутатион; ОГ - окисленный глутатион; ДАГ - диацилглицерин;

ПКС - протеинкиназа С;

СФЗ-1-Ф - сфингозин-1-фосфат;

ФНО-а- фактор некроза опухоли-альфа;

ЦЕР - церамид;

ПОЛ — пероксидное окисление липидов;

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Цюпко, Алла Николаевна, 2005 год

1. Алесенко А.В, Роль метаболитов сфингомиелинового цикла в проведении сигналов пролиферации, дифференцировки и смерти клеток // Биол. мембраны. 1999. Т. 16. №2. С.242-255.

2. Алесенко А.В. Функциональная роль сфингозина в индукции пролиферации и гибели клеток // Биохимия. 1998. Т.63. №1. С.75-82.

3. Алесенко А.В., Пантаз Э.А., Пушкарева М.Ю., Русаков С.А., Филиппова Г.Н. «Изменение уровня эндогенного сфингозина в ядрах клеток регенерирующей печени крыс» //Биохимия. 1993. Т.58. С.461-470.

4. Блюгер А.Ф., Дудник Л.Б., Майоре А .Я., Миезе И.Е. Роль билирубина как природного антиоксиданта в регуляции интенсивности перекисного окисления липидов при остром вирусном гепатите // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1985. Т.99. №2. С. 166-169.

5. Бурлакова Е.Б., Терехова С.Ф. Холестерин в реакциях свободноради-кального окисления // Свободнорадикальное окисление липидов в норме и патологии. М.: Наука, 1976.С.22-23.

6. Дудник Л.Б., Цюпко А.Н., Хренов А.В. Алесенко А.В. Влияние билирубина на интенсивность пероксидного окисления липидов, активность сфингомиелиназы, и апоптоз, индуцированный сфингозином и УФ-облучением // Биохимия. 2001. Т.66. №9. С.1252-1262.

7. Жижина Г.П., Коробко В.Г., Алесенко А.В. «Корреляция деградации ДНК, индуцированной фактором некроза опухоли-а, с содержанием сфингозина в ядре и перекисей в ДНК» // Биохимия. 1994. Т.59. С. 13071313.

8. Пальмина Н.П., Мальцева E.JL, Бурлакова Е.Б. Протеникиназа С пе-роксилипидзависимый фермент // Химическая физика. 1995 Т. 14. №11. С.47-60.

9. Ю.Плохинский Н.А. Математические методы в биологии // М.: Изд-во МГУ, 1978. 362с.

10. ЬРешетняк В.И. Механизмы желчеобразования и первичный билиарный цирроз // М.: Изд-во Красная площадь, 2003. С.3-142

11. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. С.63-64.

12. Дудник Л.Б., Цюпко А.Н., Хренов А.В. Алесенко А.В. «Влияние билирубина на интенсивность пероксидного окисления липидов, активность сфингомиелиназы и апоптоз, индуцированный сфингозином и УФ-облучением» // Биохимия. 2001.Т. 66. №9. С. 1252-1262.

13. Abate С, Patel L, Rauscher F.J. III,Curran Т. Redox regulation of Fos and Jun DNA-binding activity in vitro // Science. 1990. V.249. P. 1157-1164.

14. Abe J, Kusuhara M, Ulevitch R.J, Berk B.C., Lee J.D. Big mitogen-activated protein kinase 1 (BMK1) is a redox-sensitive kinase // J. Biol. Chem. 1996. V.271. P. 16586-90.

15. Abe J, Takahashi M., Ishida M, Lee J.D, Berk B.C. c-Src is required for oxidative stress-mediated activation of big mitogen-activated protein kinase 1 // J. Biol. Chem. 1997. V.272. P.20389-94.

16. Adam-Klages S, Adam D, Wiegmann K, Struve S, Kolanus W, Schnei-der-Mergener J, Kronke M. FAN, a novel WD-repeat protein, couples the p55 TNF-receptor to neutral sphingomyelinase // Cell. 1996. V.86. P.937-947.

17. Albina J.E, Cui S, Mateo R.B, Reichner J.S. Nitric oxide-mediated apop-tosis in murine peritoneal macrophages // J. Immunol. 1993. V.150. P.5080-5085.

18. Alessenko A, Chatterjee S. Neutral sphingomyelinase: localization in rat liver nuclei and involvement in regeneration/proliferation // Mol. Cell. Bio-chem. 1995. V. 143. P. 169-74.

19. Alptekin N, Mehmetcik G, Uysal M, Aykac-Toker G. Evidence for oxidative stress in the hepatic mitochondria of bile duct ligated rats // Pharmacol. Res. 1997. V.36. №3. P.243-247.

20. Andrieu-Abadie N., Gouaze V., Salvayre R., Levade T. Ceramide in apop-tosis signaling: relationship with oxidative stress // Free Radic. Biol. Med. 2001. V.31.P.717-728.

21. Arai Т., Bhunia A.K., Chatterjee S., Bulkley G.B. Lactosylceramide stimulates human neutrophils to upregulate Mac-1, adhere to endothelium, and generate reactive oxygen metabolites in vitro // Circ. Res. 1998. V.82. P.540-547.

22. Arnold R.S., Newton A.C. Inhibition of the insulin receptor tyrosine kinase by sphingosine // Biochemistry. 1991. V.30. P.7747-54.

23. Arora A.S., Jones B.J., Patel T.C., Bronk S.F., Gores G.J. Ceramide induces hepatocyte cell death through disruption of mitochondrial function in the rat // Hepatology. 1997. V.25. P.958-963.

24. Aykac G., Ozdemirler G. Inhibition of NADPH-induced microsomal lipid peroxidation in the livers of cholestatic rats // Pharmacol. Res. 1989. V.21. №1. P.39-42.

25. Baron V., Muriel P. Role of glutathione, lipid peroxidation and antioxidants on acute bile-duct obstruction in the rat // Biochim. Biophys. Acta. 1999. V.1472. №1-2. P. 173-180.

26. Berridge M.J. Inositol trisphosphate and calcium signalling // Nature. 1993. V.361. P.315-25.

27. Bhunia A.K., Han H., Snowden A., Chatterjee S. Redoxregulated signaling by lactosylceramide in the proliferation of human aortic smooth muscle cells // J. Biol. Chem. 1997. V.272. P. 15642-15649.

28. Bianchini L., Todderud G., Grinstein S. Cytosolic Ca2+. homeostasis and tyrosine phosphorylation of phospholipase С gamma 2 in HL60 granulocytes // J. Biol. Chem. 1993. V.268. P.3357-63.

29. Bibel D.J., Aly R., Shinefield H.R. Topical sphingolipids in antisepsis and antifungal therapy//Clin. Exp. Dermatol. 1995. V.20. P.395-400.

30. Blake R.A., Walker T.R., Watson S.P. Activation of human platelets by peroxovanadate is associated with tyrosine phosphorylation of phospholipase С gamma and formation of inositol phosphates // Biochem. J. 1993. V.290. P.471-5.

31. Bligh E.G., Dyer W.J. A rapid method of total lipid extraction and purification // Can. J. Biochem. 1959. V.37. P.911-923.

32. Boesen-de-Cock J.G.R. et al. CD95 (Fas/APO-1) induces ceramide formation and apoptosis in the absence of a functional acid sphingomyelinase // J. Biol. Chem. 1998. V.273. P.7560-7565.

33. Brawn M.K., Chiou W.J., Leach K.L. Oxidant-induced activation of protein kinase С in UC1 IMG cells // Free Radic. Res. 1995. V.22. P.23-37.

34. Brenner В., Ferlinz K., Grassme H., Weller M., Koppenhoefer U., Dichgans J., Sandhoff K., Lang F., and Gulbins E. Fas/CD95/Apo-I activates the acidic sphingomyelinase via caspases // Cell Death Differ. 1998. V.5. P.29-37.

35. Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B., Grinstein S. Endogenous reactive oxygen intermediates activate tyrosine kinases in human neutrophils // J. Biol. Chem. 1996. V.271. P.1455-61.

36. Bruno A.P., Laurent G., Averbeck D., Demur C., Bonnet J., Bettaieb A., Levade Т., Jaffrezou J.P. Lack of ceramide generation in TF-1 human myeloid leucemic cells resistant to ionizing radiation // Cell Death Differ. 1998. V.5. P.172-182.

37. Cadenas E., Davies K.J. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging // Free Radic. Biol. Med. 2000. V.29. P.222-230.

38. Cao L.C., Honeyman Т., Jonassen J., Scheid C. Oxalateinduced ceramide accumulation in Madin-Darby canine kidney and LLC-PK1 cells // Kidney Int. 2000. V.57 P.2403-2411.

39. Chakraborti S., Michael J.R. Role of protein kinase С in oxidant-mediated activation of phospholipase A2 in rabbit pulmonary arterial smooth muscle cells//Mol. Cell. Biochem. 1993. V.122. P.9-15.

40. Chandra J., Samali A., Orrenius S. Triggering and modulation of apoptosis by oxidative stress // Free Radic. Biol. Med. 2000. V.29. №3/4. P.323-333.

41. Chen Q., Olashaw N., Wu J. Participation of reactive oxygen species in the lysophosphatidic acid-stimulated mitogen-activated pr otein kinase activation pathway //J. Biol. Chem. 1995. V.270. P.28499-28502.

42. Chiu S.M., Davis T.W., Meyers M., Ahmad N., Mukhtar H., Separovic D. Phthalocyanine 4-photodynamic therapy induces ceramide generation and apoptosis in acid sphingomyelinase-deficient mouse embryonic fibroblasts // Int. J. Oncol. 2000. V.16. P.423-427.

43. Chmura S.J., Nodzenski E., Crane M.A., Virudachalam S., Hallahan D.E., Weichselbaum R.R., and Quintans J. Cross-talk between ceramide and PKC activity in the control of apoptosis in WEHI-231 // Adv. Exp. Med. Biol. 1996. V.406. P.39-55.

44. Chmura S.J., Nodzenski E., Weichselbaum R.R., and Quintans J. Protein kinase С inhibition induces apoptosis and ceramide production through activation of a neutral sphingomyelinase // Cancer Res. 1996. V.56. P.2711-2714.

45. Choi A.M.K. Heme oxygenase-1 protects the heart // Circ. Res. 2001. V.89. P.105-107.

46. Conkling P.R., Patton K.L., Hannun Y.A., Greenberg C.S., Weinberg J.B. Sphingosine inhibits monocyte tissue factor-initiated coagulation by altering factor VII binding//! Biol. Chem. 1989. V.264. P. 18440-4.

47. Coroneos E., Wang Y., Panuska J.R., Templeton D.J., Kester M. Sphingol-ipid metabolites differentially regulate extracellular signal-regulated kinase and stress-activated protein kinase cascades // Biochem. J. 1996. V.316. P. 13-7.

48. Csonka C., Varga E., Kovacs P., Ferdinandy P., Blasig I.E., Szilvassy Z., Tosaki A. Heme oxygenase and cardiac function in ischemic/reperfiised rat hearts // Free Radic. Biol. Med. 1999. V.27. №1/2. P. 119-126.

49. Cuvillier O., Pirianov G., Kleuser В., Vanek P.G., Coso O.A., Gutkind S., Spiegel S. Suppression of ceramide-mediated programmed cell death by sphingosine-1-phosphate//Nature. 1996. V.381. P.800-3.

50. Cutler R.G., Mattson M.P. Sphingomyelin and ceramide as regulators of development and lifespan // Mechanisms of Ageing and Development. 2001. V. 122. P.895-908.

51. Dahm L.J., Roth R.A. Protection against alpha-naphthylisothiocyanate-induced liver injuiy by decreased hepatic non-protein sulfhydiyl content // Biochem. Pharmacol. 1991. V.42. №6. P. 1181 -1188.

52. Dahm L.J., Schultze A.E., Roth R.A. An antibody of neutrophils attenuates a-naphthylisothiocyanate-induced liver injury// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. V.256. P.412-420.

53. Dbaibo G.S., Pushkareva M.Y., Rachid R.A., Alter N., Smyth M.J., Obeid L.M., Hannun Y.A. P53-dependent ceramide response to genotoxic stress // J. Clin. Invest. 1998. V.102. P.329-339.

54. Decaudin D., Geley S., Hirsch Т., Castedo M., Marchetti P., Macho A., Kofler R., Kroemer G. Bcl-2 and Bcl-XL antagonize the mitochondrial dysfunction preceding nuclear apoptosis induced by chemotherapeutic agents // Cancer Res. 1997. V.57. P.62-67.

55. Degli Esposti M., McLennan H. Mitochondria and cells produce reactive oxygen species in virtual anaerobiosis: relevance to ceramide-induced apoptosis // FEBS Lett. 1998. V.430. P.338-342.

56. De Maria R., Rippo M.R., Schuchman E.H., Testi R. Acidic sphingomyelinase (ASM) is necessary for fas-induced GD3 ganglioside accumulation and efficient apoptosis of lymphoid cells // J. Exp. Med. 1998. V.187. P.897-902.

57. Denisova N., Fisher D., Provost M. The role of glutathione, membrane sphingomyelin and its metabolites in oxidative stress induced calcium «dysregulation» in PC 12 cells. // Free Radikal Biology and Medicine. 1999. V.27. N11/12. P.1292-1301.

58. Desai N.N., Zhang H., Olivera A., Mattie M.E., Spiegel S. Sphingosine-1-phosphate, a metabolite of sphingosine, increases phosphatidic acid levels by phospholipase D activation // J. Biol. Chem. 1992. V.267. P.23122-8.

59. Devary Y., Gottlieb R.A., Lau L.F., Karin M. Rapid and preferential activation of the c-jun gene during the mammalian UV response // Mol. Cell. Biol. 1991. V.ll.P.2804-11.

60. Devary Y., Gottlieb R.A., Smeal Т., Karin M. The mammalian ultraviolet response is triggered by activation of Src tyrosine kinases // Cell. 1992. V.71. P.1081-1091.

61. Di Paola M., Cocco Т., Lorusso M. Ceramide interaction with the respiratory chain of heart mitochondria // Biochemistry. 2000. V.39. P.6660-6668.

62. Dobrowsky R.T., Kamibayashi C., Mumby M.C., Hannun Y.A. Ceramide activates heterotrimeric protein phosphatase 2A // J. Biol. Chem. 1993. V.268. P.15 523-15 530.

63. Dressier K.A., Mathias S., Kolesnick R.N. Tumor necrosis factor-alpha activates the sphingomyelin signal transduction pathway in a cell-free system // Science. 1992. V.255. P. 1715-8.

64. Dudnik L.B., Zyupko A.N., Khrenov A.V., Alessenko A.V. «Effect of bilirubin on lipid peroxidation, sphingomyelinase activity and apoptosis induced by sphingosine and UV irradiation» // Chem. Phys. Lipids. 2001. V. 112. № 2. P. 74-75.

65. Dutton M.F. Fumonisins, mycotoxins of increasing importance: their nature and their effects // Pharmacol. Ther. 1996. V.70. P. 137-161.

66. Eriksen E.F., Danielsen H., Brodersen R. Bilirubin-liposome interaction. Binding of bilirubin dianion, protonization, and aggregation of bilirubin acid // J. Biol. Chem. 1981. V.256. №9. P.4269-4274.

67. Esposti M.D, Hatzinisiriou I, McLennan H, Ralph S. Bcl-2 and mitochondrial oxygen radicals. New approaches with reactive oxygen species-sensitive probes //J. Biol. Chem. 1999. V.274. P.29831-29837.

68. Favero T.G, Zable A.C, Abramson J.J. Hydrogen peroxide stimulates the Ca2+ release channel from skeletal muscle sarcoplasmic reticulum // J. Biol. Chem. 1995. V.270. P.25557-63.

69. Fehsel K, Kroncke K.D, Meyer K.L, Huber H, Wahn V, Kolb-Bachofen V. Nitric oxide induces apoptosis in mouse thymocytes // J. Immunol. 1995. V.155. P.2858-2865.

70. Fialkow L, Chan C.K, Grinstein S, Downey G.P. Regulation of tyrosine phosphorylation in neutrophils by the NADPH oxidase. Role of reactive oxygen intermediates//J. Biol. Chem. 1993. V.268. P. 17131-7.

71. Fialkow L, Chan C.K, Rotin D, Grinstein S, Downey G.P. Activation of the mitogen-activated protein kinase signaling pathway in neutrophils // J. Biol. Chem. 1994. V.269. P.31234-31242.

72. Fischer E.H, Charbonneau H, Tonks N.K. Protein tyrosine phosphatases: a diverse family of intracellular and transmembrane enzymes // Science. 1991. V.253. P.401-6.

73. Fornace A.J. Jr. Mammalian genes induced by radiation; activation of genes associated with growth control // Annu. Rev. Genet. 1992. V.26. P.507-26.

74. Fox E.S, Kim J.C, Tracy T.F. NF-kB activation and modulation in hepatic macrophages during cholestatic injury // J. Surg. Res. 1997. V.72. P. 129-134.

75. France-Lanord V., Brugg В., Michel P. P., Agid Y., Ruberg M. Mitochondrial free radical signal in ceramide-dependent apoptosis: a putative mechanism for neuronal death in Parkinson's disease // J. Neurochem. 1997. V.69. P. 16121621.

76. Frei В., Stocker R., Ames B.N. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988. V.85. №24. P.9748-9752.

77. Furuke K., Bloom E.T. Redox-sensitive events in Fas-induced apoptosis in human NK cells include ceramide generation and protein tyrosine dephos-phorylation // Int. Immunol. 1998. V.10. P.1261-1272.

78. Gallenkamp H., Richter E. Influence of alpha-naphthylisothiocyanate (ANIT) on microsomal cytochrome P-450, protein and phospholipid content in rat liver//Biochem. Pharmacol. 1974. V.23. №17. P.2431-2435.

79. Ghafourifar P., Klein S.D., Schucht O., Schenk U., Pruschy M.; Rocha S., Richter C. Ceramide induces cytochrome с release from isolated mitochondria.1.portance of mitochondrial redox state III. Biol. Chem. 1999. V.274. P.6080-6084.

80. Ghosh Т.К., Bian J., Gill D.L. Sphingosine 1-phosphate generated in the endoplasmic reticulum membrane activates release of stored calcium // J. Biol, Chem. 1994. V.269. P.22628-35.

81. Goldfarb S., Singer E.J., Popper H Experimental cholestasis due to a -napthylisothiocyanate (ANIT) // Am. J. Pathol. 1962. V.40. P.685-695.

82. Goldman R., Ferber E., Zort U. Reactive oxygen species are involved in the activation of cellular phospholipase A2 // FEBS Lett. 1992. V.309. P. 190-2.

83. Gomez-Munoz A., Waggoner D.W., O'Brien L., Brindley D.N. Interaction of ceramides, sphingosine, and sphingosine 1-phosphate in regulating DNA synthesis and phospholipase D activity // J. Biol. Chem. 1995. V.270. P.26318-25.

84. Goodemote K.A., Mattie M.E., Berger A., Spiegel S. Involvement of a pertussis toxin-sensitive G protein in the mitogenic signaling pathways of sphingosine 1-phosphate//J. Biol. Chem. 1995. V.270. P.10272-7.

85. Gopalakrishna R., Anderson W.B. Reversible oxidative activation and inactivation of protein kinase С by the mitogen/tumor promoter periodate // Arch. Biochem. Biophys. 1991. V.285. P.382-7.

86. Grasser F.A., LaMontagne К., Whittaker L., Stohr S., Lipsick J.S. A highly conserved cysteine in the v-Myb DNA-binding domain is essential for transformation and transcriptional trans-activation // Oncogene. 1992. V.7. P. 1005-9.

87. Grether-Beck S., Bonizzi G., Schmitt-Brenden H., Felsner I., Timmer A., Sies H., Johnson J.P., Piette J., Krutmann J. Nonenzymatic triggering of the ceramide signalling cascade by solar UVA radiation // EMBO J. 2000. V.19. P.5793-5800.

88. Gudz T.I., Tserng K.Y., Hoppel C.L. Direct inhibition of mitochondrial respiratory chain complex III by cell-permeable ceramide // J. Biol. Chem. 1997. V.272. P.24154-24158.

89. Guehmann S., Vorbrueggen G., Kalkbrenner F., Moelling K. Reduction of a conserved Cys is essential for Myb DNA-binding // Nucleic. Acids. Res. 1992. V.20. P.2279-86.

90. Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., Xu Q., Holbrook N.J. Activation of mitogen-activated protein kinase by H202. Role in cell survival following oxidant injury //J. Biol. Chem. 1996. V.271. P.4138-4142.

91. Haimovitz-Friedman A., Kan C.C., Ehleiter D., Persaud R.S., McLough-lin M., Fuks Z., Kolesnick R.N. Ionizing radiation acts on cellular membranes to generate ceramide and initiate apoptosis // J. Exp. Med. 1994. V.180. P.525-535.

92. Hakomori S. Functional role of glycosphingolipids in tumor progression //J. Exp. Med. 1992. V.168. P.211-22.

93. Hannun Y.A. Functions of ceramide in coordinating cellular responses to stress // Science (Washington, D.C.). 1996. V.274. P. 1855-1859.

94. Hannun Y.A. The sphingomyelin cycles and the second messenger function of ceramide. // J. Biol. Chem. 1994. V.269. P.3125-3128.

95. Hannun Y.A., Loomis C.R., Merrill A.H., Jr. and Bell R.M. Sphingosine inhibition of protein kinase С activity and of phorbol dibutyrate binding in vitro and human platelets //J. Biol. Chem. 1986. V.261. P. 12604 12609.

96. Hannun Y.A., Luberto C., Argraves K.M. Enzymes of sphingolipid metabolism: from modular to integrative signaling // Biochemistry. 2001. V.40. P.4893-4903.

97. Hannun Y.A., Obeid L.M. Ceramide: an intracellular signal for apoptosis. //TIBS. 1995. V.20. P.73-77.

98. Hannun Y.A., Obeid L.M., Wolff R.A. The novel second messenger ceramide: identification, mechanism of action and cellular activity. // Adv. Lipid Res. 1993. V.25. P.43-64.

99. Hardwick J.S., Sefton B.M. Activation of the Lck tyrosine protein kinase by hydrogen peroxide requires the phosphorylation of Tyr-369 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V.92. P.4527-4531.

100. Harfield P.J., Mayne G.C., Murray A.W. Ceramide induces apoptosis in PC 12 cells//FEBS Lett. 1997. V.401. P. 148-152.

101. Heffetz D., Bushkin I., Dror R. Zick Y. The insulinomimetic agents H202 and vanadate stimulate protein tyrosine phosphorylation in intact cells // J. Biol. Chem. 1990. V.265. P.2896-2902.

102. Heffetz D., Rutter W.J., Zick Y. The insulinomimetic agents H202 and vanadate stimulate tyrosien phosphotrylation of potential target proteins for the insulin receptor kinase in intact cells // Biochem. J. 1992. V.288. P.631-635.

103. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis // Nature. 2000. V.407. P.770-776.

104. Hernandez O.M, Discher D.J, Bishopric N.H, Webster K.A. Rapid activation of neutral sphingomyelinase by hypoxiareoxygenation of cardiac myocytes // Circ. Res. 2000. V.86. P. 198-204.

105. Hill D.A, Roth R.A. Alpha-naphthylisothiocyanate causes neutrophils to release factors that are cytotoxic to hepatocytes // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998. V.148. №1. P.169-175.

106. Horinouchi K, Erlich S, Perl D.P, Ferlinz K, Bisgaier C.L,Sandhoff K, Desnick R.J, Stewart C.L, Schuchman E.H. Acid sphingomyelinase deficient mice: a model of types A and В Niemann-Pick disease // Nat. Genet.1995. V.10. P.288-293.

107. Hostetler K.J, Yazaki P.J. The subcellular localization of neutral sphingomyelinase in rat brain // J. Lipid Res. 1979. V.20. P.456-463.126.

108. Huang W.C, Chueh S.H. Calcium mobilization from the intracellular mitochondrial and nonmitochondrial stores of the rat cerebellum // Brain Res.1996. V.718. P.151-8.

109. Huwiler A, Pfeilschifter J, van den Bosch H. Nitric oxide donors induce stress signaling via ceramide formation in rat renal mesangial cells // J. Biol. Chem. 1999a. V.274. P.7190-7195.

110. Huwiler A, Dorsch S, Briner V.A, van den Bosch H, Pfeilschifter J. Nitric oxide stimulates chronic ceramide formation in glomerular endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999b. V.258. P.60-65.

111. Ito Y., Nakashima S., Nozawa Y. Hydrogen peroxide-induced phosphol-ipase D activation in rat pheochromocytoma PC 12 cells: possible involvementof Ca2+-dependent protein tyrosine kinase // J. Neurochem. 1997. V.69. P.72936.

112. Jain J., Loh C., Rao A. Transcriptional regulation of the IL-2 gene // Curr. Opin. Immunol. 1995. V.7. P.333-42.

113. Jayadev S., Hayter H.L., Andrieu N., Gamard C.J., Liu В., Balu R., Ha-yakawa M., Ito F, Hannun, Y.A. Phospholipase A2 is necessary for tumor necrosis factor .-induced ceramide generation in L929 cells // J. Biol. Chem. 1997. V.272. P.17 196- 17 203.

114. Jayadev S., Linardic C.M., Hannun Y.A. Identification of arachidonic Ф acid as a mediator of sphingomyelin hydrolysis in response to tumor necrosisfactor-a // J. Biol. Chem. 1994. V.269. P.5757-5763.

115. Jarvis W.D., Fornari F.A. Jr., Browning J.L., Gewirtz D.A., Kolesnick R.N., and Grant S. Attenuation of ceramide-induced apoptosis by diglyceride in human myeloid leukemia cells // J. Biol. Chem. 1994. V.269. P.31 685 -31692.

116. Jean P.A., Bailie M.B., Roth R.A. 1-naphthylisothiocyanate-induced elevation of biliary glutathione // Biochem. Pharmacol. 1995. V.49. №2. P.197-202.

117. Jones M.J., Murray A.W. Evidence that ceramide selectively inhibits protein kinase C-a translocation and modulates bradykinin activation of phospholipase D. // J. Biol. Chem. 1995. V.270. P.5007 5013.

118. Jung E.M., Griner R.D., Mann-Blakeney R., Bollag W.B. A potential role for ceramide in the regulation of mouse epidermal keratinocyte proliferation and differentiation // J. Invest. Dermatol. 1998. V.l 10. P.318-323.

119. Kamata H., Hirata H. Redox regulation of cellular signalling // Cell. Signal. 1999. V.l 1, №1. P.l-14.

120. Kan C.C., Kolesnik R. Signal trunsduction via the sphingomyelin pathway. // Trends Glycoscience Glycotechnology. 1993. V.5. P.99-106.

121. Kaplin A.I., Ferris C.D., Voglmaier S.M., Snyder S.H. Purified reconstituted inositol 1,4,5-trisphosphate receptors. Thiol reagents act directly on receptor protein //J. Biol. Chem. 1994. V.269. P.28972-8.

122. Keyse S.M., Emslie E.A. Oxidative stress and heat shock induce a human gene encoding a protein-tyrosine phosphatase. Nature // 1992. V.359. P.644-7.

123. Kim J.H., Kwack H.J., Choi S.E., Kim B.C., Kim Y.S., Kang I.J., Kumar C.C. Essential role of Rac GTPase in hydrogen peroxide-induced activation of c-fos serum response element // FEBS Lett. 1997. V.406. P.93-6.

124. Kiss Z., Anderson W.H. Hydrogen peroxide regulates phospholipase D-mediated hydrolysis of phosphatidylethanolamine and phosphatidylcholine by different mechanisms in NIH 3T3 fibroblasts // Arch. Biochem. Biophys. 1994. V.311. P.430-6.

125. Knebel A., Rahmsdorf H.J., Ullrich A., Herrlich, P. Dephosphorylation of receptor tyrosine kinases as target of regulation by radiation, oxidants, or alkylating agents // EMBO J. 1996. V. 15. P.5314-5325.

126. Kolesnick R.N. 1,2-Diacylglycerols but not phorbol esters stimulate sphingomyelin hydrolysis in GH3 pituitary cells // J. Biol. Chem. 1987. V.262. P. 16 759- 16 762.

127. Kolesnick R.N. The therapeutic potential of modulating the cera-mide/sphingomyelin pathway // J. Clin. Invest. 2002. V.l 10. P.3-8.

128. Kolesnik R.N., Golde D.W. The sphingomyelin pathway in tumor necrosis factor and interleukin-1 signaling// Cell. 1994. V.77. P.325-328.

129. Komatsu M., Takahashi Т., Abe Т., Takahashi I., Ida H., Takada G. Evidence for the association of ultraviolet-C and I^C^-induced apoptosis with acid sphingomyelinase activation // Biochim. Biophys. Acta. 2001. V.l533. P.47-54.

130. Kongo M., Ohta Y., Nishida K., Sasaki E., Harada N., Ishiguro I. An association between lipid peroxidation and alpha-naphthylisothiocyanate-induced liver injury in rats // Toxicol. Lett. 1999. V.105. №2. P.103-110.

131. Konishi H., Tanaka M., Takemura Y., Matsuzaki H., Ono Y., Kikkawa U., Nishizuka Y. Activation of protein kinase С by tyrosine phosphorylation in response to H202 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V.94. P. 11233-7.

132. Krahenbuhl S., Talos C., Lauterburg B.H., Reichen J. Reduced antioxi-dative capacity in liver mitochondria from bile duct ligated rats // Hepatology. 1995. V.22. №2. P.607-612.

133. Kuno K., Sukegawa K., Ishikawa Y., Orii Т., Matsushima K. Acid sphingomyelinase is not essential for the IL-1 and tumor necrosis factor receptor signaling pathway leading to NFkB activation // Int. Immunol. 1994. V.6. P. 1269-72.

134. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 //Nature. 1970. V.227. №259. P.680-685.

135. Lander H.M., Ogiste J.S., Teng K.K., Novogrodsky A. p21ras as a common signaling target of reactive free radicals and cellular redox stress // J. Biol. Chem. 1995. V.270. P.21195-8.

136. Lee T.S., Chau L.Y. Heme oxygenase-mediates the anti-inflammatory effect of interleukin-10 in mice // Nat. Med. 2002. V.8. №3. P.240-246.

137. Lee Y., Chen J., Amoscato A., Bennouna J., Spitz D., Suntharalingam M., Rhee J. Protective role of Bcl2 in metabolic oxidative stress-induced cell death //J. Cell Sci. 2001. V.l 14. P.677-684.

138. Levade Т., Jaffrezou J. P. Signalling sphingomyelinases: which, where, how and why? //Biochem. Biophys. Acta. 1999. V.1438. P.l-17.

139. Li J., Zheng R., Li J., Wang Z. Mechanisms of the induction of apoptosis in human hepatoma cells by tumour necrosis factor-a // Cell Biol. Internat. 2001. V. 25. №12. P.1213-1219.

140. Liu В., Obeid L.M., Hannun Y.A. Sphingomyelinases in cell regulation // Sem. Cell Develop. Biol. 1997. V.8. P.311-322. lb 167. Liu В., Andrieu-Abadie N., Levade Т., Zhang P., Obeid L.M., Hannun

141. Y.A. Glutathione regulation of neutral sphingomyelinase in tumor necrosis factor-alpha-induced cell death//J. Biol. Chem. 1998. V.273 P. 11313 11320.

142. Liu В., Hannun Y.A. Inhibition of the neutral magnesium-dependent sphingomyelinase by glutathione // J. Biol. Chem. 1997. V.272. P. 16281 -16287.

143. Lui В., Hassler D.F., Smith G.K. Purification and charakterisation of a membrane bound neutral pH optimum Mg dependent and phosphatidylserine - stimulated sphingomyelinase from rat brain. // J. Biol. Chem. 1998b. P. 34472-34479.

144. Liu J., Mathias S., Yang Z., and Kolesnick R.N. Renaturation and tumor necrosis factor-a. stimulation of a 97-kDa ceramide-activated protein kinase //

145. J. Biol. Chem. 1994. V.269. P.3047-3052.

146. Ljubuncic P., Fuhrman В., Oiknine J., Aviram M., Bomzon A. Effect of deoxycholic acid and ursodeoxycholic acid on lipid peroxidation in cultured macrophages // Gut. 1996. V.39. P.475-478.

147. Lopez-Lluch G., Barroso M.P., Martin S.F., Fernandez-Ayala D.J., Gomez-Diaz C., Villalba J.M., Navas P. Role of plasma membrane coenzyme Q on the regulation of apoptosis //Biofactors. 1999. V.9. P.171-177.

148. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.J., Randall R.J. Protein measurers ments with the Folin phenol reagent//J. Biol. Chem. 1951. V. 193. P.265-275.

149. Manzoli F.A., Muchmore J.H., Bonora В., Capitani S., Bartoli S. Lipid— DNA interactions. II. Phospholipids, cholesterol, glycerophosphorylcholine, spingosine and fatty acids // Biochim. Biophys. Acta. 1974. V.340. P.1-15.

150. Marchesini N., Hannun Y.A. Acid and neutral sphingomyelinases: roles and mechanisms of regulation // Biochem. Cell Biol. 2004. V.82. P.27-44.

151. Matecki A., Pawelczyk T. Regulation of phospholipase С deltal by sphingosine // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V.1325. P.287-96.

152. Mathias S., Dressier K.A., Kolesnick R.N. Characterization of a cera-mide-activated protein kinase: stimulation by tumor necrosis factor alpha // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1991. V.88. P.10009-13.

153. Mathias S., Pena L.A, Kolesnick R.N. Signal transduction of stress via ceramide // Biochem. J. 1998. V.335. P.465-480.

154. Matthews J.R., Wakasugi N., Virelizier J.L., Yodoi J., Hay R.T. Thiore-doxin regulates the DNA binding activity of NF-kappa В by reduction of a di-sulphide bond involving cysteine 62 // Nucleic. Acids. Res. 1992. V.20. P.3821-30.

155. Maurer B.J, Metelitsa L.S, Seeger R.C, Cabot M.C, Reynolds C.P. Increase of ceramide and induction of mixed apoptosis/necrosis by N-(4-hydroxyphenil)-retinamide in neuroblastoma cell lines // J.Natl. Cancer Inst. 1999. V.91.P.1138-1146.

156. McDonald O.B, Hannun Y.A, Reynolds C.H, Sahyoun N. Activation of casein kinase II by sphingosine//J. Biol. Chem. 1991. V.266. P.21773-6.

157. Megidish T, White T, Takio K, Titani K, Igarashi Y, Hakomori S. The signal modulator protein 14-3-3 is a target of sphingosine- or N,N-dimethylsphingosine-dependent kinase in 3T3(A31) cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. V.216. P.739-47.

158. Meister A, Anderson M. Glutathione // Ann. Rev. Biochem. 1983. V.52. P.711-760.

159. Merrill A.H. Jr., Stevens V.L. Modulation of protein kinase С and diverse cell functions by sphingosine—a pharmacologically interesting compoundlinking sphingolipids and signal transduction // Biochim. Biophys. Acta. 1989. V.1010. P.131-9.

160. Meyer M., Schreck R., Baeuerle P.A. H202 and antioxidants have opposite effects on activation of NF-kappa В and AP-1 in intact cells: AP-1 as secondary antioxidant-responsive factor//EMBO J. 1993. V.l2. P.2005-15.

161. Missiaen L., Taylor C.W., Berridge M.J. Spontaneous calcium release from inositol trisphosphate-sensitive calcium stores // Nature. 1991. V.352. P.241-4.

162. Muriel P., Suarez O.R. Role of lipid peroxidation in biliary obstruction in the rat //J. Appl. Toxicol. 1994. V.14. №6. P.423-426.

163. Nagaoka S., Cowger M.L. Interaction of bilirubin with lipids studied by fluorescence quenching method // J. Biol. Chem. 1978. V.253. №6. P.2005-2011.

164. Nakamura H., Nakamura Y., Yodoi J. Redox regulation of cellular acti-vayion // Annual Review of Jmmunology. 1997. V.15. P.351-369.

165. Nakamura K., Hori Т., Sato N., Sugie K., Kawakami Т., Yodoi J. Redox regulation of a src family protein kinase p561ck in Tcells // Oncogene. 1993. V.8. P.3133-3139.

166. Nakamura K., Hori Т., Yodoi J. Alternative binding of p561ck and phos-phatidylinositol 3-kinase in T cells by sulfhydryl oxidation: implication of aberrant signaling due to oxidative stress in T lymphocytes // Mol. Immunol. 1996. V.33. P.855-65.

167. Nakamura S., Kozutsumi Y., Sun Y., Miyake Y., Fujita Т., Kawasaki T. Dual roles of sphingolipids in signaling of the escape from and onset of apoptosis in a mouse cytotoxic T-cell line, CTLL-2 // J. Biol. Chem. 1996. V.271. P.1255-7.

168. Natarajan V., Taher M.M., Roehm В., Parinandi N.L., Schmid H.H., Kiss Z., Garcia J.G. Activation of endothelial cell phospholipase D by hydrogen peroxide and fatty acid hydroperoxide // J. Biol. Chem. 1993. V.268 .P.930-7.

169. Natarajan V., Vepa S., Verma R.S., Scribner W.M. Role of protein tyrosine phosphorylation in H202-induced activation of endothelial cell phospholi-pase D//Am. J. Physiol. 1996. V.271. P.L400-8.

170. Needleman D.H., Aghdasi В., Seryshev A.B., Schroepfer G.J. Jr., Hamilton S.L. Modulation of skeletal muscle Ca2(+)-release channel activity by sphingosine // Am. J. Physiol. 1997. V.272. P.C 1465-74.

171. Nemani R., Lee E.Y. Reactivity of sulfhydryl groups of the catalytic subunits of rabbit skeletal muscle protein phosphatases 1 and 2A // Arch. Biochem. Biophys. 1993. V.300. P.24-9.

172. Newton A.C. Regulation of protein kinase С // Curr. Opin. Cell. Biol. 1997. V.9. P.161-7.

173. Nickels J.T., Broach J.R. A ceramide-activated protein phospholiphase mediates ceramide-induced Gi arrest of Saccharomyces cerevisiae // Genes Dev. 1996. V.10. P.382-394.

174. Obeid L.M., Venable M.E. Signal transduction in cellular senescence // J. Am. Geriatr. Soc. 1997. V.45. P.361-366.

175. Ohta H., Yatomi Y., Sweeney E.A., Hakomori S., Igarashi Y. A possible role of sphingosine in induction of apoptosis by tumor necrosis factor-alpha in human neutrophils // FEBS Lett. 1994. V.355. P.267-70.

176. Ohta Y., Kongo M., Kishikawa T. Preventive effect of melatonin on the progression of alpha-naphthylisothiocyanate-induced acute liver injury in rats // J. Pineal Res. 2003. V.34. №3. P.185-193.

177. Okazaki Т., Bell R.M., Hannun Y.A. Sphingomyelin turnover induced by vitamin D3 in HL-60 cells Role in cell differentiation // J. Biol. Chem. 1989. V.264. P. 19076-80.

178. Okuno H., Akahori A., Sato H., Xanthoudakis S., Curran Т., Iba H. Escape from redox regulation enhances the transforming activity of Fos // Oncogene. 1993. V.8. P.695-701.

179. Orellana M., Rodrigo R., Thielemann L., Guajardo V. Bile duct ligation and oxidative stress in the rat: effects in liver and kidney // Сотр. Biochem. Physiol. 2000. V.126. №2. P.105-111.

180. Orsler D.J., Ahmed-Choudhury J., Chipman J.K., Hammond Т., Coleman R. ANIT-induced disruption of biliary function in rat hepatocyte couplets //Toxicol. Sci. 1999. V.47. №2. P.203-210.

181. O'Shea J.J., McVicar D.W., Bailey T.L., Burns C., Smyth M.J. Activation of human peripheral blood T lymphocytes by pharmacological induction of protein-tyrosine phosphorylation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V.89. P.10306-10.

182. Otterbach В., Stoffel W. Acid sphingomyelinase deficient mice mimic the neurovisceral form of human lysosomal storage disease (Niemann-Pick disease) //Cell. 1995. V.81. P.1053-1061.

183. Oude Elferink R.P., Ottenhoff R., Radominska A., Hofmann A.F., Kui-pers F., Jansen P.L. Inhibition of glutathione-conjugate secretion from isolated hepatocytes by dipolar bile acids and other organic anions // Biochem. J. 1991. V.274. №1. P.281-286.

184. Pahan K., Dobashi K., Ghosh В., Singh I. Induction of the manganese superoxide dismutase gene by sphingomyelinase and ceramide // J. Neurochem. 1999. V.73. P.513-520.

185. Pahan К., Sheikh F.G., Khan M., Namboodiri A.M., Singh I. Sphingomyelinase and ceramide stimulate the expression of inducible nitric oxide synthase in rat primary astrocytes // J. Biol.Chem. 1998. V.273. P.2591-2600.

186. Paolucci C., Rovere P., De Nadai C., Manfredi A.A., Clementi E. Nitric oxide inhibits the tumor necrosis factor-a-regulated endocytosis of human dendritic cells in a cyclic GMPdependent way // J. Biol. Chem. 2000. V.275. P.19638-19644.

187. Parola M., Leonarduzzi G., Robino G., Albano E., Poli G., Dianzani M.U. On the role of lipid peroxidation in the pathogenesis of liver damage induced by long standing cholestasis //Free Radic. Biol. Med. 1996. V.20. P.351-359.

188. Parola M., Robino G. Oxidative stress-related molecules and liver fibrosis // J. Hepatol. 2001. V.35. P.297-306.

189. Pillal S., Mahajan M., Carlomusto M. Ceramide potentiates, but sphingomyelin inhibits, vitamin D-induced keratinocyte differentiation: comparison between keratinocytes and HL-60 cells // Arch. Dermatol. Res. 1999. V.291. P.284-289.

190. Plaa G.L., Priestly B.G. Intrahepatic cholestasis induced by drugs and chemicals // Pharmacol. Rev. 1977. V.28. P.207-273.

191. Puntis M.C., Jiang W.G. Plasma cytokine levels and monocyte activation in patients with obstructive jaundice // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. V.ll. №1. P.7-13.

192. Pyne S., Pyne N.J. The differential regulation of cyclic AMP by sphin-gomyelin-derived lipids and the modulation of sphingolipid-stimulated extracellular signal regulated kinase-2 in airway smooth muscle // Biochem. J.1996. V.315. P.917-23.

193. Qin S., Inazu Т., Yamamura H. Activation and tyrosine phosphorylation of p72syk as well as calcium mobilization after hydrogen peroxide stimulation in peripheral blood lymphocytes // Biochem. J. 1995. V.308. P.347-52.

194. Qin S., Minami Y., Hibi M., Kurosaki Т., Yamamura H. Syk-dependent and -independent signaling cascades in В cells elicited by osmotic and oxidative stress // J. Biol. Chem. 1997. V.272. P.2098-103.

195. Quillet-Mary A., Jaffre zou J.P., Mansat V., Bordier C., Naval J., Laurent G. Implication of mitochondrial hydrogen peroxide generation in ce-ramide-induced apoptosis//J. Biol.Chem. 1997. V.272. P.21388-21395.

196. Raha S., Robinson B.H. Mitochondria oxygen free radicals, disease, and aging //Trends Biochem. Sci. 2000. V.25. P.502-508.

197. Raines M.A., Kolesnick R.N., Golde D.W. Sphingomyelinase and ceramide activate mitogen-activated protein kinase in myeloid HL-60 cells // J. Biol. Chem. 1993. V.268. P. 14572-5.

198. Rao G.N. Hydrogen peroxide induces complex formation of SHC-Grb2-SOS with receptor tyrosien kinase and activates Ras and extracellular signalregulated protein kinases group of mitogenactivated protein kinases // Oncogene. 1996. V.13. P.713-719.

199. Rebecchi M.J, Pentyala S.N. Structure, function, and control of phos-phoinositide-specific phospholipase С // Phisiol. Rev. 2000. V.80. P. 12911335.

200. Reeves J.P, Bailey C.A, Hale C.C. Redox modification of sodium-calcium exchange activity in cardiac sarcolemmal vesicles // J. Biol. Chem. 1986. V.261. P.4948-55.

201. Renard-Rooney D.C, Joseph S.K, Seitz M.B, Thomas A.P. Effect of oxidized glutathione and temperature on inositol 1,4,5-trisphosphate binding in permeabilized hepatocytes//Biochem. J. 1995. V.310. P.l85-92.

202. Rink L, Cakman I, Kirchner H. Altered cytokine production in the elderly//Mech. Ageing Dev. 1998. V.102. P. 199-209.

203. Roberts R.J. Microsomal metabolism of the hepatotoxin a-naphthylisothiocyanate (ANIT) following phenobarbital, chlorpromazine or ac-tinomycin D treatment // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1973. V.142. №1. P.365-367.

204. Rodrigues C.M, Steer C.J. Mitochondrial membrane perturbations in cholestasis // J. Hepatol. 2000. V.32. №1. P. 135-141.

205. Rolo A.P, Palmeira C.M, Wallace K.B. Interactions of combined bile acids on hepatocyte viability: cytoprotection or synergism // Toxicol. Lett. 2002. V.126. P.197-203.

206. Rooney T.A, Renard D.C, Sass E.J, Thomas A.P. Oscillatory cytosolic calcium waves independent of stimulated inositol 1,4,5-trisphosphate formation in hepatocytes//J. Biol. Chem. 1991. V.266. P. 12272-82.

207. Roth R.A, Hewett J.A. The cholestatic agent, a-naphthylisothiocyanate stimulates superoxide release by rat neutrophils in vitro II Lab. Invest. 1990. V.62. №6. P.736-741.

208. Ruvolo P.P. Ceramide induces Bcl-2 dephosphorylation via a mechanism involving mitochondrial PP2A // J. Biol. Chem. 1999. V.274. P.20 296-20 300.

209. Sabala P., Wiktorek M., Czarny M., Chaban V., Baranska J. Sphingosine stimulates calcium mobilization and modulates calcium signals evoked by thapsigargin in glioma C6 cells // Acta Neurobiol. Exp. (Wars). 1996. V.56. P.507-13.

210. Sawai H., Okazaki Т., Yamamoto H., Okano H., Takeda Y., Tashima M., Sawada H., Okuma M., Ishikura H., Umehara H., Domae N. Requirement of AP-1 for ceramide-induced apoptosis in human leukemia HL-60 cells // J. Biol. Chem. 1995. V.270. P.27326-27331.

211. Schreck R., Rieber P., Baeuerle P.A. Reactive oxygen intermediates as apparently widely used messengers in the activation of the NF-kappa В transcription factor and HIV-1 // EMBO J. 1991. V.l0. P.2247-2258.

212. Schutze S., Pothoff K., Machleidt Т., Berkovic D., Wiegmann K., and Kronke M. TNF activates NF-kappa В by phosphatidylcholine-specific phos-pholipase C-induced "acidic" sphingomyelin breakdown // Cell. 1992. V.71. P.765-776.

213. Sies H. Glutathione and its role in cellular functions // Free Radical Biology and Medicine. 1999. V. 22. № 9/10. P 916-921.

214. Schwandner R., Wiegmann K., Bernardo K., Kreder D., Kronke M. TNF receptor death domain-associated proteins TRADD and FADD signal activation of acid sphingomyelinase//J. Biol. Chem. 1998. V.273. P.5916-5922.

215. Secrist J.P., Burns L.A., Karnitz L., Koretzky G.A., Abraham R.T. Stimulatory effects of the protein tyrosine phosphatase inhibitor, pervanadate, on T-cell activation events // J. Biol. Chem. 1993. V.268. P.5886-5893.

216. Shasby D.M., Yorek M., Shasby S.S. Exogenous oxidants initiate hydrolysis of endothelial cell inositol phospholipids // Blood. 1988. V.72. P.491-9.

217. Shimeno H., Soeda S., Sakamoto M., Kouchi Т., Kowakame Т., Kihara T. Partial purification and characterization of sphingosine N-acyltransferase (ceramide synthase) from bovine liver mitochondrion-rich fraction // Lipids. 1998. V.33.P.601-605.

218. Singh I., Pahan K., Khan M., Singh A.K. Cytokine-mediated induction of ceramide production is redox-sensitive. Implications to proinflammatory cytokine-mediated apoptosis in demyelinating diseases // J. Biol. Chem. 1998. V.273. P.20354-20362.

219. Sokol R.J., Devereaux M., Khandwala R.A., O'Brien K. Evidence for involvement of oxygen free radicals in bile acid toxicity to isolated rat hepato-cytes // Hepatology. 1995. V.17. P.869-881.

220. Spiegel S., Merrill A.H. Jr. Sphingolipid metabolism and cell growth regulation // FASEB J. 1996. V.10. P. 1388-97.

221. Stocker R., Ames B.N. Potential role of conjugated bilirubin and copper in the metabolism of lipid peroxides in bile // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1987. V.84. №22. P.8130-8134.

222. Suzuki Y.J., Ford G.D. Inhibition of Ca(2+)-ATPase of vascular smooth muscle sarcoplasmic reticulum by reactive oxygen intermediates // Am. J. Physiol. 1991. V.261. P.H568-74.

223. Takeda Y., Tashima M., Takahashi A., Uchiyama Т., Okazaki T. Ceramide generation in nitric oxide-induced apoptosis. Activation of magnesium-dependent neutral sphingomyelinase via caspase-3 // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 10654-10660.

224. Takekoshi S., Kambayashi Y., Nagata H., Takagi Т., Yamamoto Y., Wa-tanabe K. Activation of protein kinase С by oxidized diacylglycerols // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1995. V.217. P.654-60.

225. Thannikal V.J., Fanburg B.L. Reactive oxygen species in cell signalling // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000. V.279. P.L1005-L1028.

226. Tobiasch E., Gunther L., Bach F.H. Heme oxygenase-1 protects pancreatic beta cells from apoptosis caused by various stimuli // J. Investig. Med. 2001. V.49. №6. P.566-571.

227. Toker A., Cantley L.C. Signalling through the lipid products of phospho-inositide-3-ОН kinase //Nature. 1997. V.387. P.673-6.

228. Tomiuk S., Zumbansen M., Stoffel W. Characterization and subcellular localization of murine and human magnesium-dependent neutral sphingomyelinase//J. Biol. Chem. 2000. V.275. 5710-5717.

229. Tsai L.Y., Lee K.T., Liu T.Z. Evidence for accelerated generation of hy-droxyl radicals in experimental obstruction jaundice of rats // Free Radic. Biol. Med. 1998. V.24. №5. P.732-737.

230. Tsai L.Y., Lee K.T., Tsai S.M., Lee S.C., Yu H.S. Changes of lipid peroxide levels in blood and liver tissue of patients with obstructive jaundice // Clin. Chim. Acta. 1993. V.215. №1. P.41-50.

231. Tsai L.Y., Tsai S.M,. Lee K.T., Yu H.S. Levels of plasma lipid peroxides before and after choledocholithotomy in patients with obstructive jaundice // Sangyo Ika Daigaku Zasshi. 1992. V.14. №4. P.261-269.

232. Van Belzen N., Spaargaren M., Verkleij A.J., Boonstra J. Interaction of epidermal growth factor receptors with the cytoskeleton is related to receptor clustering // J. Cell. Physiol. 1990. V.145. P.365-75.

233. Vanhaesebroeck В., Leevers S.J., Panayotou G., Waterfield M.D. Phos-phoinositide 3-kinases: a conserved family of signal transducers // Trends. Biochem. Sci. 1997. V.22. P.267-72.

234. Vazquez J., Garcia-Calvo M., Valdivieso F., Mayor F., Mayor F. Interaction of bilirubin with the synaptosomal plasma membrane // J. Biol. Chem. 1988. V.263. №3. P.1255-1265.

235. Venkataraman K, Futerman A.H. Ceramide as a second messenger: sticky solutions to sticky problems // Trends Cell Bioll. 2000. V.10. P.408-412.

236. Wallach D. Cell death induction by TNF: matter of self control // TIBS. 1997. V.10. P.408-412.

237. Whisler R.L., Goyette M.A., Grants I.S., Newhouse Y.G. Sublethal levels of oxidant stress stimulate multiple serine/threonine kinases and suppress protein phosphatases in Jurkat T cells // Arch. Biochem. Biophys. 1995. V.319. P.23-35.

238. Westwick J.K., Bielawska A.E., Dbaibo G., Hannun Y.A., Brenner D.A. Ceramide activates the stress-activated protein kinases // J. Biol. Chem. V.270. P.22689- 22692.

239. Wong K., Kwan-Yeung L. Sphingosine mobilizes intracellular calcium in human neutrophils // Cell. Calcium. 1993. V.14. P.493-505.

240. Wu T.W., Wu J., Li R.K., Mickle D., Carey D. Albumin-bound bilirubins protect human ventricular myocytes against oxyradical damage // Biochem. Cell Biol. 1991. V.69. №10-11. P.683-638.

241. Xia Z., Dickens M., Raingeaud J., Davis R.J., Greenberg M.E. Opposing effects of ERK and JNK-p38 MAP kinases on apoptosis // Science. 1995. V.270. P. 1326-31.

242. Xu L., Eu J.P., Meissner G., Stamler J.S. Activation of the cardiac calcium release channel (ryanodine receptor) by poly-S-nitrosylation // Science. 1998. V.279. P.234-7.

243. Yakel J.L. Calcineurin regulation of synaptic function: from ion channels to transmitter release and gene transcription // Trends Pharmacol. Sci. 1997. V.18. P. 124-34.

244. Yang В., Morris M.D., Xie M., Lightner D.A. Resonance Raman spectroscopy of bilirubins: band assignments and application to bilirubin/lipid com-plexation//Biochemistry. 1991. V.30. №3. P.688-694.

245. Yang S.D., Chang H.C., Lee S.C. Okadaic acid, sphingosine, and phor-bol ester reversibly modulate heat induction on protein kinase FA/GSK-3 alpha in A431 cells//J. Cell. Biochem. 1996. V.60. P.218-25.

246. Yoshimura S., Banno Y., Nakashima S., Hayashi K., Yamakawa H., Sa-wada M., Sakai N., Nozawa Y. Inhibition of neutral sphingomyelinase activation and ceramide formation by glutathione in hypoxic PC 12 cell death // J. Neurochem. 1999. V.73. P.675-683.

247. Yu Z.F, Nikolova-Karakashian M, Zhou D, Cheng G, Schuchman E.H, Mattson M.P. Pivotal role for acidic sphingomyelinase in cerebral ischemia-induced ceramide and cytokine production, and neuronal apoptosis // J. Mol. Neurosci. 2000. V.15. P. 85-97.

248. Yurchak L.K, Hardwick J.S, Amrein K, Pierno K, Sefton B.M. Stimulation of phosphorylation of Tyr394 by hydrogen peroxide reactivate biologically inactive, non-membrane-bound f orms of Lck // J. Biol. Chem. 1996. V.271. P.12549-12554.

249. Zable A.C, Favero T.G, Abramson J.J. Glutathione modulates ryanodine receptor from skeletal muscle sarcoplasmic reticulum. Evidence for redox regulation of the Ca2+ release mechanism // J. Biol. Chem. 1997. V.272. P.7069-77.

250. Zhang H, Buckley N.E, Gibson K, Spiegel S. Sphingosine stimulates cellular proliferation via a protein kinase C-independent pathway // J. Biol. Chem. 1990. V.265. P.76-81.

251. Zhang P, Liu B, Kang S.W, Seo M.S., Rhee S.G, Obeid L.M. Thiore-doxin peroxidase is a novel inhibitor of apoptosis with a mechanism distinct from that of Bcl-2 // J. Biol. Chem. 1997a. V.272. P.30615-30618.

252. Zhang P, Liu B, Jenkins G.M, Hannun Y.A, Obeid L.M. Expression of neutral sphingomyelinase identifies a distinct pool of sphingomyelin involved in apoptosis // J. Biol. Chem. 1997b. V.272. P.9609 9612.

253. Zhang H, Desai N.N, Olivera A, Seki T, Brooker G, Spiegel S. Sphingosine-1-phosphate, a novel lipid, involved in cellular proliferation // J. Cell. Biol. 1991. V.l 14. P.155-67.

254. Zhang Y.H, Yao B, Delikat S, Bayoumy S, Lin X.H, Basu S, McGinley M, Chan-Hui P.Y, Lichenstein H, Kolesnick R. Kinase suppressor of Ras is ceramideactivated protein kinase // Cell. 1997. V.89. P.63-72.

255. Zhang Y., Mattjus P., Schmid P.C., Dong Z., Zhong S., Ma W.Y., Brown R.E., Bode A.M., Schmid H.H. Involvement of the acid sphingomyelinase pathway in UVA-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 2001. V.276. P.11775-11782.

256. Zick Y., Sagi-Eisenberg R. A combination of H202 and vanadate concomitantly stimulates protein tyrosine phosphorylation and polyphosphoinositide breakdown in different cell lines // Biochemistry. 1990. V.29. P. 10240-5.

257. Zimmerman H.J. Drug-induced liver disease // Drugs. 1978. V.16. P.25-45.

258. Ziol M., Tepper M., Lohez M., Arcangeli G., Ganne N., Christidis C., Trinchet J.-C., Beaugrand M., Guillet J.-G., Guettier C. Clinical and biological relevance of hepatocyte apoptosis in alcoholic hepatitis // J. Hepatol. 2001. V.34. P.254-260.