Влияние дипептидного аналога нейротензина дилепта на нейротрансмиттерные системы прилежащего ядра и дорзального стриатума тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Шубенина, Евгения Вячеславовна

• Шубенина, Евгения Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шубенина, Евгения Вячеславовна

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:;И

2.1! Психопатологические: особенности симптомокомплекса при шизофрении«• ■ ; ■ ■

2.2 Характеристика современных нейролептиков

2.3 Нейротензин - эндогенный нейролептик

2.4 Дипептидный аналог нейротензина с потенциальной антипсихотической активностью-Дилепт

2.5 Нейрохимическая и функциональная организация базальных ганглиев

2.5.1 Роль стриатума в системе базальных ганглиев

2.5.1.1 Прилежащее ядро, как часть вентрального стриатума.

2.5.1.2 Дорзальный стриатум;

2.6 Влияние нейротензина; на прилежащее ядро и дорзальный стриатум:

3 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Материалы

3.2 Экспериментальные животные

3.3 Методы исследования ; 493.3.1 Метод определения тканевого содержания ДА, его метаболитов,, возбуждающих ш тормозных аминокислот в структурах головного мозга крыс (ex vivo).

3.3.2 Метод изучения регуляции синтеза дофамина; пресинаптическими рецепторами в в условиях модели прерывания импульсной активности нейронов при введении гаммабутиролактона

FEЛ) (ex vivo)

3.3.3 Метод внутримозгового микродиализа на свободноподвижных животных (in vivo)

3.3.4 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)

3.3.4.1 Метод определения содержания катехоламинов (ВЭЖХ с электрохимической детекцией (ЭД))

3.3.4.2 Метод определения содержания нейротрансмиттерных аминокислот (ВЭЖХ с флюоресцентной детекцией (ФД))

4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 Влияние Дилепта на содержание катехоламинов и их метаболитов в ткани дорзального стриатума и прилежащего ядра крысВистар

4.1.1 Влияние Дилепта на содержание ДА и его метаболитов в ткани прилежащего ядра

4.1.2 Влияние Дилепта на содержание ДА и его метаболитов в ткани дорзального стриатума

4.2 Влияние Дилепта на синтез дофамина в условиях ГБЛ модели в прилежащем ядре и дорзальном стриатуме мозга крыс

Вистар

4.2.1 Влияние Дилепта на синтез дофамина в условиях ГБЛ модели в прилежащем ядре

4.2.2 Влияние Дилепта на синтез дофамина в дорзальном стриатуме в условиях ГБЛ модели

4.3 Влияние Дилепта на внеклеточное содержание катехоламинов в прилежащем ядре и дорзальном стриатуме

4.3.1 Влияние Дилепта на внеклеточное содержание катехоламинов в диализных образцах прилежащего ядра крыс

4.3.2 Влияние Дилепта на внеклеточное содержание катехоламинов в диализных образцах дорзального стриатума крыс

4.4 Влияние Дилепта на содержание нейротрансмиттерных аминокислот глутамата и ГАМК в ткани прилежащего ядра и дорзального стриатума крыс Вистар

4.4.1 Влияние Дилепта на содержание глутамата и ГАМК в ткани прилежащего ядра

4.4.2 Влияние Дилепта на содержание глутамата и ГАМК в ткани дорзального стриатума

4.5 Влияние Дилепта на внеклеточное содержание нейротрансмиттерных аминокислот в прилежащем ядре и дорзальном стриатуме

4.5.1 Микродиализное изучение влияния Дилепта на внеклеточное содержание нейротрансмиттерных аминокислот глутамата и ГАМК в прилежащем ядре крыс

4.5.2 Микродиализное изучение влияния Дилепта на внеклеточное содержание нейротрансмиттерных аминокислот глутамата и ГАМК в дорзальном стриатуме крыс;

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние дипептидного аналога нейротензина дилепта на нейротрансмиттерные системы прилежащего ядра и дорзального стриатума»

Актуальность исследования.

Шизофрения^ - тяжелое психическое заболевание, распространенность которого; согласно различным статистическим данным, составляет от 0,5% до 1%. Раннее наступление болезни; ее прогрессирующий и.часто.необратимый характер, ведущий не только.к ухудшению качества жизни; но и к полной^ дезадаптации- больных в обществе, определяют высокую медико-социальную* значимость этого заболевания. (Тиганов А.С., 1999). Проблема лечения шизофрении1 является одной из важнейших задач современной медицины

Наряду с проявлениями негативной и позитивной, симптоматики, наблюдаемой при этом заболевании, когнитивный дефицит рассматривается в качестве важного самостоятельного или даже ведущего расстройства, в значительной, степени определяющего социальный и терапевтический прогноз заболевания (Sharma Н. and Harvey P.D., 2000; Мосрлов С.Н. и др., 2000; Hagan J.J. et al, 2005; Young J.W. 2009). Используемые в клинической практике классические нейролептики эффективны* преимущественно в отношении продуктивных симптомов' заболевания, в то же время, их применение приводит к развитию экстрапирамидных неврологических нарушений, к усугублению когнитивной недостаточности, а. также к развитию^ гиперпролактинемии (Márchese G. and Pañi L., 2002; Mauri M.C. et al., 2007; Emsley R., 2009). Подобные нарушения связаны прежде всего с. блокадой рецепторов дофамина (ДА) второго типа (Д2) в нигростриарном и тубероинфундибулярном путях (Janno S. et al., 2004; Montejo A.L., 2008). Следствием пролактинемии может быть развитие диабета, гиперлипидемии, увеличение веса, нарушение минерального обмена костной ткани, а также сексуальные расстройства (Меапеу А.М.,. et al., 2004).

Большинство атипичных нейролептиков оказывает менее выраженное влияние на уровень пролактина по сравнению с типичными антипсихотическими средствами (АПС) (Grant S. and Fitton A., 1994). Терапия атипичными нейролептиками, характеризуется меньшей выраженностью экстрапирамидных нарушений, но не всегда сопровождается достаточным антипсихотическим эффектом. Кроме того, у атипичных АПС отмечаются собственные побочные эффекты, к которым относится седативное действие, агранулоцитоз, изменения обмена глюкозы и липидов, антихол'инергические побочные эффекты, а также гипотензия и миокардиты (Montejo A.L., 2008). Атипичные нейролептики недостаточно эффективны в отношении когнитивных нарушений, наблюдаемых при шизофрении (Harvey P.D. and Keefe R.S., 2001). Важно подчеркнуть, что 25-30% пациентов, впервые заболевших шизофренией, полностью резистентны ко всем существующим антипсихотикам.

Указанные факты определяют актуальность разработки новых стратегий создания высокоэффективных нейролептиков, лишенных побочных эффектов и имеющих принципиально иной механизм действия. Установлено, что, помимо нарушения функционирования ДА-ергических систем мозга, при шизофрении происходит изменение баланса других нейромедиаторов, к числу которых относятся глутамат, ГАМК, ацетилхолин, серотонин, а также ряд нейропептидов (O'Connor W.T., 2001; Kinkead В. and Nemeroff C.B., 2004; Cherlyn S.Y., et al., 2010). Выявление полимодального модулирующего влияния нейропептидов на изменения нейрохимического баланса мозга открывает перспективы для их использования в качестве потенциальных лекарственных средств. К нейропептидам с потенциальной антипсихотической активностью относится нейротензин (HT), роль которого в патогенезе шизофрении не вызывает сомнений (Kinkead В. and Nemeroff C.B., 2002; Câceda R., et al., 2006). Способность HT препятствовать развитию эффектов дофаминомиметиков, угнетать условные рефлексы, потенцировать, эффекты барбитуратов, вызывать гипотермию позволили сформулировать гипотезу о роли HT как эндогенного нейролептика (Nemeroff C.B. 1992). Олигопептидная структура HT, обуславливающая его низкую биодоступность для мозга, является причиной того, что эффекты HT воспроизводятся только при введении этого тридекапептида в желудочки мозга или при подведении к его структурам (Boules M. et al., 2006). Это исключает возможность клинического применения HT в качестве антипсихотического средства. Разработка миметиков нейротензина - гексапептидов, эффективных при системном введении, ведется на основе модифицирования главного метаболита HT (HT) 8.13 (Kinkead В. and Nemeroff C.B., 2006).

Оригинальный подход к поиску высокоактивных пептидных препаратов, развиваемый в НИИ фармакологии^ имени В В. Закусова РАМН, состоит в создании замещенных дипептидов, имитирующих структуру активного центра эндогенного пептида и непептидного лекарственного препарата с соответствующей активностью. За основу моделирования активных НТ-подобных нейролептиков был взят дипептид пролил-тирозин в связи с тем, что эта последовательность соответствует центральному фрагменту Р - изгиба HT8i3, и имеет топологическое сходство с атипичным нейролептиком сульпиридом (Gudasheva T.A. et al., 1998). Из серии N-ацил-пролил-тирозинов для более подробного изучения был отобран К-капроил-Ь-пролил-Ь-тирозина метиловый эфир (Дилепт), продемонстрировавший нейролептикоподобную активность по стандартным показателям антипсихотического действия (Середенин С.Б., и др., Патент РФ №2091390). Дилепт устраняет поведенческие эффекты дофаминомиметиков, вызывает гипотермию и потенцирует действие барбитуратов (Гузеватых JI.C. и др., 2002). Анализ эффектов Дилепта на моделях амнезии и дефицита препульсового торможения, вызванных блокатором NMDA — рецепторов (Островская Р.У. и др., 2009) позволил сделать заключение о глутаматпозитивном действии этого препарата.

Исследования влияния Дилепта на^ поведение животных показало сходство этого системно активного дипептида с известными? для исходного пептида нейротензина в условиях его подведения- к структурам мозга. Наряду с достаточно углубленным изучением поведенческих эффектов Дилепта, нейрохимические механизмы действия? этого дипептида недостаточно изучены. Одним из информативных подходов к выяснению нейрохимических механизмов действия Дилепта может явиться^ изучение его влияния на нейротрансмиттерные системы прилежащего ядра и дорзального стриатума.

В основе реализации многих поведенческих эффектов антипсихотических препаратов и нейротензина лежит воздействие в области нигростриарной и мезолимбической систем. Прилежащее ядро и дорзальноый стриатум, входящие в состав базальных ганглиев, являются; важнейшими частями указанных система мозга. Механизм действия многих антипсихотиков в; нигростриатной и мезолимбической петлях связан как с изменением активности системы ДА, так и с влиянием на системы глутамата и ГАМК в прилежащем ядре и дорзальном; стриатуме (FerraroL., et al., 2007). Прилежащее ядро выполняет функцию ретранслятора между лимбической и префронтальной областью; эта система осуществляет координацию когнитивных, эмоциональных и мотивационных процессов (Smith Y., 2005). Показано что НТ при введении в прилежащее ядро проявляет антипсихотоподобные эффекты (Binder Е.В. et al, 2001) и что регуляция нейротензином ДА передачи в этом образовании осуществляется через системы глутамата и ГАМК (Ferrara L., et al. 2007).

В свете вышеизложенного, целью исследования являлось изучение влияния^ аналога нейротензина Дилепта на нейрохимические параметры глутамат-, ГАМК- и ДА- ергических систем, прилежащего; ядра и дорзального стриатума.

В свете вышеизложенного, целью; настоящей работы являлось изучение влияния аналога; нейротензина Дилепта на нейрохимические параметры глутамат-, ГАМК- и ДА- ергических систем прилежащего ядра и дорзального стриатума.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи::

1. Изучить влияние Дилепта5 на содержание катехоламинов и их метаболитов в ткани прилежащего ядра и дорзального стриатума крыс Вистар

2. Оценить влияние Дилепта на синтез дофамина в прилежащем ядре и; дорзальном стриатуме крыс Вистар в условиях модели прерывания импульсной активности нейронов

3. Исследовать с помощью- метода микродиализа влияние Дилепта на внеклеточное содержание катехоламинов; в: прилежащем ядре и дорзальном стриатуме крыс Вистар

4. Провести исследование: воздействия Дилепта на содержание нейротрансмиттерных аминокислот в ткани прилежащего ядра и? дорзального стриатума крыс Вистар

5. Исследовать с помощью метода микродиализа воздействие. Дилепта на внеклеточное содержание нейротрансмиттерных аминокислот в прилежащем ядре и дорзальном стриатуме крыс Вистар

Научная новизна.

В работе впервые изучены эффекты Дилепта на; аминоацидергические и моноаминергические системы прилежащего ядра и дорзального стриатума: Впервые с помощью метода внутримозгового микродиализа исследовано влияние Дилепта на внеклеточное содержание нейротрансмиттерных аминокислот и метаболитов ДА. Впервые установлены эффекты Дилепта, реализуемые через пресинаптические рецепторы^ ДА на ДА нейроне в - прилежащем? ядре и дорзальном стриатуме:, Изучено; влияние Дилепта на синтез? и утилизацию>дофамина;,проанализированащзаимосвязБ этих процессов на внутри- и внеклеточном^ уровне. Впервые: показано;, что эффекты Дилепта«; в прилежащем ядре сходны с действием: ненротензина при-введении последнего в эту структуру мозга.

Теоретическая и практическая значимость.

Выявленный* нейрохимический» спектр действия Дилепта;; сочетающий увеличение скорости синтеза ш метаболизма? ДА в; прилежащем ядре со способностью повышать активность, системы? глутамата и ГАМК в этом образовании, полностью, соответствует результатам поведенческих экспериментов; выявившим у Дилепта-сочетание антипсихотических свойств» с положительным« когнитотропным эффектом. Данные об отсутствии выраженных изменений^ этих показателей/ в? дорзальным стриатуме. согласуются с: отсутствием экстрапирамидных расстройств при введении; Дилепта: Полученные; результаты расширяют представление; о механизме действия. Дилепта^ и; обосновывают дальнейшее изучение этого дипептида в качестве; потенциального^ антипсихотика; не вызывающего экстрапирамидных побочных эффектов.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Психопатологические особенности симптомокомплекса при шизофрении.

Шизофрения - эндогенное: психическое заболевание, характеризующееся дисгармоничностью и утратой единства психических функций, длительным непрерывным или приступообразным течением и разной выраженностью позитивных (продуктивных) и негативных расстройств, приводящих к изменениям личности (Тиганов A.C. ,1999) Распространенность шизофрении, согласно различным статистическим данным, составляет от 0,5% до 1%. Раннее наступление болезни, ее прогрессирующий и часто необратимый характер, определяющий не только ухудшение качества жизни, но и полную дезадаптацию больных в обществе, определяют высокую медико-социальную значимость этого заболевания.

Отдельные симптоматические картины, характерные для этого заболевания, описывались различными авторами. Немецкий психиатр Kahlbaum (1828-1899) описал симптомы кататонии, другой немецкий психиатр Hecker (1843-1909) ввел понятие гебефрении. Однако, появлением шизофрении как нозологической единицы психиатрия обязана немецкому психиатру Kraepelin (1856-1926), который объединил ряд рассматривавшихся ранее отдельно психических расстройств термином "раннее слабоумие" (dementia praecox) и выделил основные подтипы заболевания (Александровский Ю.А. 1999).

До недавнего времени было принято представление о наличии при шизофрении позитивных (бред, галлюцинации, аффективные состояния) t и негативных (снижение яркости переживаемых эмоций и эмоциональных реакций, бедность речи (алогия), неспособность получать удовольствие (ангедония), потеря мотивации) расстройств. С точки зрения A.B. Снежневского (1985), каждый синдром, независимо от уровня поражения психики, представляет собой единство позитивных и негативных симптомов. Эта концепция восходит своими корнями к представлениям английского невролога J.H Jackson (1835-1911), считавшего, что патологический процесс поражает филогенетически более поздние корковые структуры мозга (дифференцированные уровни), приводя к выпадению высших корковых функций, что в клинике проявляется в виде негативных или «минус-симптомов». Нарушение контроля со стороны коры вызывает расторможение низших подкорковых структур (примитивных уровней), вызывая появление новых патологических форм реагирования, проявляющихся в виде психотических, аффективных или моторных расстройств (позитивные или «плюс-симптомы»). Согласно современным представлениям о высшей нервной деятельности как о многозвенной структуре психических функций, при патологии мозга происходит не выпадение (уменьшение) или усиление, а изменение протекания психических функций, что может приводить как к ухудшению и даже выпадению некоторых из них (негативные симптомы), так и к появлению таких эффектов (галлюцинации, бред), которые у здоровых людей в аналогичных условиях не возникают (позитивные симптомы) (Мосолов С.Н. 2000). На основе различий между позитивной и негативной симптоматикой английский ученый T.J. Crow сформулировал так называемую бисиндромальную, или дихотомическую гипотезу о существовании различных молекулярных механизмов, лежащих в основе «негативной» и «позитивной» шизофрении (Crow T.J., 1985). Crow предположил существование двух независимых патологических процессов: с доминированием и прогрессированием негативной симптоматики и с преобладанием позитивных расстройств. Эта гипотеза основывалась на ряде фактов. Во-первых, при негативной симптоматике, часто обнаруживаются расширение желудочков мозга, признаки церебральной атрофии, преимущественно в лобных корковых областях, а также потеря нейронов и уменьшение их функциональной активности; при этом наблюдается корреляция негативных расстройств с когнитивными нарушениями. Во-вторых, негативные расстройства не устранялись при терапии типичными ДА-блокирующими нейролептиками. В-третьих, в постмортальных исследованиях повышение плотности Дг рецепторов положительно коррелировало с преобладанием позитивных, но не негативных, симптомов. Это, по мнению Crow, свидетельствовало о наличии, по крайней мере, двух патогенетических механизмов — нейрохимического, объясняющего-эффект дофаминблокирующей терапии на позитивную симптоматику, и структурного (нейроморфологического), объясняющего развитие дефицитарных расстройств. При этом у каждого конкретного больного эти синдромы могут сосуществовать, но стереотип их развития различен.

На основании обнаруженной T.Crow тесной корреляции негативных расстройств с более грубыми когнитивными нарушениями, отражающими . явления недостаточности лобных структур (гипофронтальности), в дальнейшем была сформулирована новая клинико-нейропсихологическая парадигма шизофрении, в которой нейрокогнитивный дефицит определяется как недостаточность познавательных функций, развивающаяся в рамках негативного симптомокомплекса.

В последние годы все большее распространение получает трехфакторная модель шизофрении, согласно которой нейрокогнитивный дефицит (нарушения внимания, памяти, скорости переработки информации и исполнительских функций, способность к планированию и осуществлению целенаправленных действий) является важным самостоятельным расстройством, в значительной степени определяющим прогноз заболевания и влияющим на формирование другой психопатологической симптоматики (Sharma Т., Harvey Ph., 2000; Мосолов С.Н., 2001; Floresco et al., 2005).

Важно отметить, что когнитивные расстройства нередко прогрессируют по мере развития заболевания, а, кроме того, плохо поддаются лечению существующими в настоящее время антипсихотическими препаратами. Исследования показали что, типичные нейролептики не только не улучшают, но даже ухудшают когнитивные расстройства, а атипичные препараты "золотого стандарта" такие, как клозапии и оланзепии не являются достаточно эффективными (Harvey and Keefe, 2001; Remillard et al., 2005). Указанные недостатки известных нейролептиков определяют продолжающиеся поиски эффективных препаратов, лишенных побочных эффектов. К нарушениям когнитивной деятельности относят: нарушение ориентации во времени и месте; нарушение памяти (количество запоминаемых объектов, запоминания цифр, недавних событий); нарушение концентрации внимания; интерпретация абстрактных речевых конструкций (например, интерпретация поговорок, пословиц); обнаружение общих признаков в различных предметах; затруднения в решении элементарных математических задач (счет, сложение и вычитание цифр и т.п.). В 2003 году National Institute of Mental Health (USA) начал реализацию программы MATRICS (Measurement And Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia), которая включает в себя применение стандартных тестов, позволяющих расширить понимание ряда когнитивных нарушений, наблюдаемых при шизофрении и направленных на создание препаратов улучшающих когнитивные способности, нарушенные при этом заболевании. Основное направление этих исследований — это оценка семи показателей когнитивных нарушений: скорость обработки информации, внимание, рабочая память, вербальное обучение и память, способность рассуждать и решать проблемы, вербальное апперцептивное познание, социальная когнитивная деятельность.

Наличие когнитивного дефицита и присутствие некоторых нейроанатомических гистологических и нейрохимических изменений свидетельствуют о важной роли нарушения активности в префронтальной коре, патология в которой может иметь отношение как к когнитивным расстройствам, так и к регуляции контроля других областей коры и подкорковых структур (Miller E.K. and Cohen J.D., 2001). С другой стороны, изменения сигналов, поступающих в префронтальные зоны коры из системы базальных ганглиев также могут приводить к нарушению функционирования префронтальной коры и проявлению когнитивных нарушений, "а также изменениям в эмоциональной сфере (Smith Y., 2005) (рис 1).

Рис. 1 Петля базальных ганглиев, вовлеченная в контроль когнитивных и аффективных процессов (по Buschmann et а1., 2007).

DL PFC - дорзолатеральная префронтальная кора, OFC-обонятельные бугорки, АСС-прилежащее ядро,УЬ- Thal -вентролатеральный таламус, MD - Thal-медиальный таламус, GPi- внутренняя часть бледного шара, GPe- наружная часть бледного шара, SNr-черная субстанция, STN-субталамическое ядро, VP-вентральный паллидум, VTA-вентральная тегментальная область.

Известно, что в начале заболевания наряду с нечеткими когнитивными изменениями, такими как нарушения памяти, концентрации внимания, умственной работоспособности, нередко обнаруживаются также отклонения в поведении пациентов, такие, как моторная гиперактивность и импульсивность (Lencz Т., et al., 2004).

Двигательные расстройства могут быть постоянным признаком первого эпизода шизофрении без предшествующего использования нейролептиков (Srinivasan T.N., et al., 2001; Gottesman I.I. and Gould T.D., 2003; Honer W.G., et al., 2005). Существование дискинезии и паркинсонизма при шизофрении до лечения, нейролептиками было обнаружено у 13 - 28% больных (Córtese et al., 2005; McCreadie RG et al., 2003).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Шубенина, Евгения Вячеславовна

6. выводы

1. Дилепт при системном введении имеет нейрохимический спектр действия, характерный для атипичных антипсихотиков - вызывает увеличение содержания основных метаболитов ДА и повышает скорость метаболизма ДА в прилежащем ядре. Эффект сходен с действием нейротензина при введении в желудочки мозга.

2. Повышение уровня ДОФА в прилежащем ядре и дорзальном стриатуме на модели прерывания импульсной активности нейронов свидетельствует об усилении Дилептом синтеза ДА вследствие активации тирозингидроксилазы. Подобный эффект характерен для действия нейротензина и атипичных нейролептиков.

3. Дилепта повышает уровень глутамата и ГАМК в ткани прилежащего ядра, а также внеклеточное содержание данных аминокислот в этой структуре, что может являться нейрохимическим механизмом положительного когнитотропного эффекта препарата.

4. Дилепт повышает базальный уровень ДА и его основных метаболитов в дорзальном стриатуме, не изменяя при этом скорости утилизации ДА, что свидетельствует об отсутствии выраженного влияния на экстрапирамидную систему.

5. Дилепт оказывает более выраженное влияние на медиаторные системы прилежащего ядра, выполняющего роль переключателя сигналов между мезолимбической и кортикальной системами, чем на систему дорзального стриатума, участвующего в регуляции моторного контроля.

6. Дилепт воспроизводит эффекты нейротензина в отношении нейромедиаторных систем прилежащего ядра. Выявленный нейрохимический спектр действия в совокупности с данными поведенческих исследований позволяет рассматривать этот дипептид как потенциальный антипсихотик, эффективный в отношении позитивных, негативных и когнитивных нарушений и не вызывающий экстрапирамидной симптоматики.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Шизофрения - эндогенное прогредиентное психическое заболевание, характеризующееся диссоциацией психических функций и протекающее с обязательным развитием психического дефекта в! эмоционально-волевой- сфере и разнообразными? продуктивными? психопатологическими? расстройствами (бред, галлюцинации;, аффективные расстройства, кататонические симптомы и др.) (Блейхер В.М. 1995): Лечение психотических расстройств, наблюдаемых при пшзофрении, является одной из важнейших проблем психиатрии.

Наряду с проявлениями? негативной? и позитивной симптоматики; наблюдаемош при этом заболевании; когнитивный дефицит рассматривается* в качестве важного самостоятельного или даже ведущего^ расстройства, в значительной степени^ определяющего* социальный! и терапевтический прогноз заболевания; (Breier А. 1999; Мосолов С.Н 2000, Sharma 2000, Elvevag and Goldberg, 2000.)

Показано, что нарушения« активности^ нейронов • в префронтальной области и в подкорковых структурах, таких как базальные ганглии, а также: нарушение нейрохимических связей между указанными образованиями; ведет к снижению когнитивной; функции и негативным изменениям, в эмоциональною сфере (Miller E.K. and Cohen J.D., 2001; Smith Y., 2005). Важно отметить, что когнитивные расстройства нередко прогрессируют по мере развития заболевания, а,, кроме того; плохо поддаются лечению; существующими: в настоящее время? антипсихотическими препаратами. Показано что, типичные: нейролептики не только не улучшают, но даже усугубляют тяжесть когнитивных расстройств, а атипичные препараты не: являются достаточно эффективными (Harvey and Keefe, 2001; Remillard et al., 2005).

Используемые в клинической практике классические нейролептики эффективны преимущественно в отношении продуктивных симптомов заболевания, в то же время, их: систематическое применение приводит к развитию экстрапирамидных неврологических нарушений; к усугублению или возникновению вторичной дефицитарной симптоматики заболевания, а также гиперпролактинемии (Márchese G. and Pañi L., 2002; Mauri M.C. et al., 2008;: Emsley R., 2009). Подобные нарушения связаны прежде всего с блокадой преимущественно Д2 рецепторов ДА в нигростриарном и тубероинфундибулярном путях (Janno S. et al., 2004; Montejo A.L., 2008).

Следствием пролактинемии может быть развитие диабета, увеличение веса, гиперлипидемии, а также сексуальные расстройства (Meaney A.M.,. et al., 2004).

Появление нового поколения средств нейролептической терапии, так называемых атипичных антипсихотиков; лишенных побочных эффектов позволило в значительной мере избежать указанных осложнений; характерных для типичных нейролептиков, что повлекло их широкое применение у больных с первым психотическим эпизодом (Correll C.U., 2010) •

Большинство атипичных нейролептиков не уступает типичным в плане устранения некоторых видов психотических состояний, наблюдаемых при шизофрении, и оказывает менее выраженное влияние на уровень пролактина по сравнению с типичными АПС (Grant S. and Fitton А., 1994). Терапия атипичными нейролептиками, характеризуется меньшей выраженностью экстрапирамидных нарушений, но не всегда сопровождается достаточным антипсихотическим эффектом. Кроме того;.у атипичных АПС отмечаются собственные побочные эффекты, к которым относится седативное действие, агранулоцитоз, изменения обмена глюкозы и липидов, антихолинергические побочные эффекты, а также гипотензия и миокардиты (Montejo A.L., 2008).

Указанные недостатки известных нейролептиков определяют актуальность разработки принципиально новых стратегий создания высокоэффективных нейролептиков, лишенных побочных эффектов и имеющих принципиально иной механизм действия. Исследования показывают, что наряду с изменением активности ДА-ергических систем мозга, при шизофрении происходит нарушение функционирования и других нейромедиаторов мозга, к числу которых относятся серотонин, глутамат, ГАМК, ацетилхолин, а также ряд нейропептидов (например, энкефалины, эндорфины, нейротензин, вазопрессин) (Griffith J.M. , 1998; O'Connor W.T. 2001; Kinkead В. and Nemeroff C.B., 2004; Rogers DP and Goldsmith CA. 2009; Tee S.F. et al., 2010; Toyohara J., 2010; Cherlyn S.Y., et al., 2010; Beneyto M. and Lewis D.A., 2010). Нейропептиды являются веществами с мультипотентной активностью, способными регулировать функционирование нейромедиаторных систем мозга, в связи с чем их изучение представляет фармакологический интерес. К подобным нейропептидным веществам с потенциальной антипсихотической активностью относится нейротензин, роль которого в патогенезе шизофрении не вызывает сомнений (Kinkead В. and Nemeroff C.B., 2002; Câceda R., et al., 2006).

Способность HT препятствовать развитию эффектов дофаминомиметиков угнетать условные рефлексы, потенцировать эффекты барбитуратов, вызывать гипотермию, позволили сформулировать гипотезу о роли HT как эндогенного нейролептика (В. Kinkead and C.B. Nemeroff 2006, C.B. Nemeroff 1992). Олигопептидная структура HT, обуславливающая его низкую биодоступность и неспособность проникать через ГЭБ, является причиной того, что эффекты HT воспроизводятся только при введении этого тридекапептида в желудочки мозга или при его непосредственной инъекции в определенные структуры (Boules M. et al., 2006). Это исключает возможность клинического применения HT в качестве антипсихотического средства. Разработка миметиков нейротензина - гексапептидов, эффективных при системном введении, ведется на основе модифицирования главного метаболита HT (HT8.i3)-Синтез таких аналогов рассматривается многими авторами в качестве перспективного направления дизайна нейролептиков (В. Kinkead and C.B. Nemeroff, 2006).

Оригинальный подход к поиску высокоактивных пептидных препаратов, развиваемый в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова

РАМН, состоит в создании замещенных дипептидов, имитирующих структуру активного центра эндогенного пептида и непептидного лекарственного препарата с соответствующей активностью. За основу моделирования активных НТ-подобных нейролептиков был взят дипептид пролил-тирозин в связи с тем, что эта последовательность соответствует центральному фрагменту р-изгиба НТ8.1з, и имеет топологическое сходство с атипичным нейролептиком сульпиридом (Gudasheva T.A. et al., 1998). Из серии N-ацил-пролил-тирозинов для более подробного изучения был отобран ]М-капроил-Ь-пролил-Ь-тирозина метиловый эфир (Дилепт), продемонстрировавший нейролептикоподобную активность по стандартным показателям дофаминнегативного действия (Патент РФ №2091390, 1998). Так, Дилепт устраняет поведенческие эффекты дофаминомиметиков, в том числе вызванный последними дефицит препульсового торможения, а также вызывает гипотермию и потенцирует действие барбитуратов (Nemeroff C.B., 1992). Анализ эффектов Дилепта на моделях амнезии и дефицита препульсового торможения, вызванных блокатором NMDA - рецепторов (Островская Р.У. и др., 2009), позволил сделать заключение о глутаматпозитивном действии этого препарата.

Полагают, что высшие нервные центры, в частности, таламус, создают контекст (т.е., представление о том, какую задачу выполняет то или другое движение) и, исходя из этого контекста, подавляют или усиливают те или иные сенсорные сигналы. Считается, что многие симптомы шизофрении - результат гипофункции глутаматергической системы, в частности, гипоактивности NMDA рецепторов, что приводит к дисбалансу между Д1 и Д2 рецепторами на среднешипиковых нейронах стриатума. Такое изменение ведет к преимущественному усилению функционирования Д2 рецепторов по сравнению с Д1 и, как полагают, лежит в основе эмоциональных и двигательных нарушений, наблюдаемых при психозах (Surmeier D.J., et al., 2007). Нарушение баланса между глутамат- и ДА-ергическими системами приводит к повышению высвобождения ДА, активации FAMK-ергических нейронов неостриатума, подавлению прохождения возбуждения от таламуса к, коре, что приводит к повышению активности последней. Такая гиперактивность коры может, приводить к нарушению восприятия; внимания* анализа информации; а также проявлению психотических симптомов и двигательных нарушений (Keshavan M.S., 1999): '

Курсовое введение нейролептиков подавляет активность ДА и, тем самым, снижает гиперактивность коры., Однако, такое длительное подавление таламо-кортикальных связей приводит к развитию кортикальной гипоактивности, следствием чего могут быть экстрапирамидные расстройства.

Патогенез экстрапирамидных расстройств не до конца ясен, однако накопленные данные изучения нейролептиков позволяют предположить, что в его основе лежит блокада дофаминовых рецепторов в нигростриатном пути и связанное с этим высвобождение глутамата. Подобный эффект, приводит к дисбалансу нейротрансмиттеров, повреждению базальных ганглиев и подкорково-таламических связей; а также компенсаторному усилению синтеза, и высвобождения* дофамина (Boules M., 2006). Известно; что экстрапирамидные расстройства, характерные- для нейролептиков, проявляются при блокаде более 75% от общего числа Д2 рецепторов стриатума (Abi-Dargham A., et al., 2002), следствием чего является изменение метаболизма ДА. Типичные АПС увеличивают скорость метаболизма более чем на 50 %, тогда как атипичные АПС, в т.ч. сульпирид - только на 25% (Мирошниченко и др., 1988).

Исследование влияния Дилепта на содержание катехоламинов и их метаболитов в ткани дорзального стриатума выявило увеличение содержания ДА, ДОФУК и ГВК без изменения баланса последних (Рис. 11). Подобный эффект говорит о том, что Дилепт способен активировать биосинтез ДА в нигростриарной системе ДА, что может отразиться на регуляторных механизмах рецепторного контроля высвобождения ДА в синаптическое пространство. Отсутствие влияния Дилепта на изменение метаболизма'ДА может объясняться1 отсутствием или его слабым (ниже порога детекции метода ВЭЖХ) влиянием на пресинаптические рецепторы ДА стриатума. Как говорилось выше, экстрапирамидные расстройства,, характерные для нейролептиков проявляются при значительном, более 50%* увеличении скорости метаболизма. ДА (АЫ-Баг^ат А., е1 а1., 2002). Так как в наших исследованиях Дилепт не изменял скорость утилизации ДА-, и не оказавал каталептогенного эффекта в ранее проведенных исследованиях (Аэтакоуа Ь. е1 а1., 1999) можно полагать, что у этого дипептида отсутствуют нежелательные эффкты на экстрапирамидную систему. Важным представляется'то, что в опытах (КесЬеэ А.,е1 а1 1983) было показана способность НТ, а также атипичных атипсихотиков (сульпирид) изменять соотношения ДОФУК/ДА и ГВК/ДА и вызывать каталепсию (БпцсЬгз Я. et а1.,1982; Horikawa Н.Р. е! а1., 1997). Таким образом, в этом плане Дилепт отличается* от НТ и антипсихотических препаратов.

С другой стороны, применение ГБЛ. модели позволило установить, что введение Дилепта вызывает увеличение синтеза ДА (Рис. 13). Применение гаммабутиролактона (ГБЛ) в этой* модели позволяет блокировать импульсную активность ДА нейронов; относящихся^ к проекции черной субстанции в стриатум, резко усиливать синтез ДА,, подавлять высвобождение ДА в межсинаптическое пространство, за счет чего1 повышается способность пресинаптических Д2 рецепторов связываться с предполагаемыми лигандами. Дополнительное введение ингибитора декарбоксилазы ароматических аминокислот 3-оксибензилгидразина (3-ОБГ) в ГБЛ модели позволяет судить о влиянии исследуемого вещества на скорость синтеза предшественника ДА -диоксифенилаланина (ДОФА), определяемой активностью тирозингидроксилазы. Активность этого фермента находится в обратной зависимости от сигналов, исходящих от пресинаптических рецепторов ДА (Walters JiRi.and1 Roth: R.H;, 1976).

На основе полученных результатов исследования; эффектов; Дйлепта в тканю стриатума, (Еис: ш -данных-' ЕБЖ моделш (Рис., B)s- можно? предположить, что? одним из механизмов нейролептикоподобногодействия этого! дипептида8 является® его? способность» усиливать синтез? ДАч Компенсаторное: усиление, синтеза? ДА в» ДА-эргическом нейроне по принципу обратной связи может быть ответом на блокаду Д2 рецепторов* ДА (Yoshida: S.T., et al., 2006). Такое изменение:ведет,, в свою очередь, к: активации метаболизма ДА. Показано, что в условиях ГБЛ модели агонисты ДА снижают уровень ДОФА, а. антагонисты усиливают его накопление в дорзальном стритуме (Yoshida S.T., et: al., 2006). Важно? подчеркнуть, что нейротензин в условиях ГБЛ модели также усиливает синтез ДА в этой структуре (Reches A. et al., 1983). Позднее было показано, что этот нейропептид обладает способностью блокировать рецепторы дофамина, Д2/типа (©rumheller A.D; et al., 1990), и тем самым; усиливать активность тирозингидроксилазы (Binder Е.В., et al., 2001)

Нельзя. исключить, что способность Дйлепта увеличивать синтез; ДА связана с его антагонистическим влиянием на пресинаптические Д2 рецепторы, следствием чего5 является- повышение' активности» тирозингидроксилазы. Однако;, подобные предположения? требуют проверки в дальнейших экспериментах.

Таким образом, можно полагать, что Дйлепт оказывает активирующее: влияние на рецепторы ДА, находящиеся на; пресинаптической1 терминали ДА нейрона. Степень усиления синтеза ДА 1 соответствует выраженности эффектов,, наблюдаемых при введении, атипичных нейролептиков (Мирошниченко и др., 1988) и НТ (Reches Avet al., 1983; Drumheller A.D; et al., 1990) и незначительна по величине.

В; проведенных нами микродиализных исследованиях Дилепт вызывал в; дорзальном стриатуме повышение внеклеточного содержания ГВК

83 метаболита ДА (Рис. 15), что свидетельствует о вероятном усилении высвобождении ДА в межсинаптическую щель. Анализ результатов исследований об эффектах Дилепта на систему ДА в области дорзального стриатума позволяет заключить, что этот дипептид усиливает синтез ДА, не увеличивая при этом скорость метаболизма и, вероятно, повышает высвобождение ДА в межклеточное пространство.

Исследования влияния Дилепта на аминоацидергическую систему дорзального стриатума показали, что этот дипептид повышает как внутритканевое (Рис. 18), так и внеклеточное содержание глутамата (Рис. 21). Таким образом, можно полагать, что Дилепт повышает активность глутаматергической системы дорзального стриатума, усиливая высвобождение этой аминокислоты в межсинаптическое пространство данной структуры. Подобный эффект однонаправлен с действием НТ (Ferero L., et al., 2007). Так, исследования показали, что в неостриатуме основные нейромодуляторные эффекты НТ проявляются на ДА-ергических терминалях и на кортико-стриатных терминалях глутамата (Ferero L., et al., 2007).

НТ вызывает повышение внеклеточного содержания глутамата в дорзальном стриатуме, следствием чего является повышение уровня ГАМК в паллидуме. Таким образом, как считают авторы, НТ участвует в регуляции "непрямого" пути базальных ганглиев (непрямой путь регулируется через Д2 рецепторы стриатума, и осуществляет активирующие эффекты в области коры) (Antonelli Т. et al 2006). Реализация подобного механизма осуществляется за счет либо соматодендрических рецепторов НТ на ГАМК нейронах стриатума либо за счет рецепторов НТ, образующих комплекс с рецепторами дофамина Д2 типа, локализованных на окончаниях нейронов глутамата и таламуса, находящихся в дорзальном стриатуме (O'Connor et al., 1992; Ferraro et al., 1995 ,1997). Каталептогенный (нейролептический) эффект НТ, как полагают, связан с повышением высвобождения глутамата стриатума и

ГАМК палидума (Agnati et al.,1983; Nemeroff and Cain, 1985; Fuxe et al., 1992). Подобное увеличение, в свою очередь, может вызывать повышение внеклеточного уровня ГАМК в паллидуме и, в результате этого, снижается активность коры (Antonelli Т. et al 2006). В проведенных нами исследованиях Дилепт повышал высвобождение глутамата в дорзальном стриатуме, что аналогичто действия' НТ. Однако исследования' проведенные Асмаковой JL и др. (L.Asmakova et al., 1999) не показали наличия каталептогенных эффектов у Дилепта.В целом, анализ данных исследования влияния Дилепта на ДА-, глутамат- и ГАМК-ергические системы дорзального стриатума показывает сходство этого дипептида с НТ, однако при отсутствии у этого препарата способности вызывать выраженные изменения в экстрапирамидной системе. В' патогенезе шизофрении, как полагают, значительную роль играют нарушения нейрорегуляторных механизмов в мезолимбической петле. Она начинается во фронтальной коре, включая переднюю поясную извилину - медиальную префронтальную кору. От этих структур идут глутаматергические проекции в А10 (вентральную тегментальную область), где также находятся ДА- ергические нейроны. ДА нейроны VTA образуют путь, заканчивающийся в префронтальной коре. Этот путь включает три синапса (Рис. 22). Первый синапс расположен в прилежащем ядре и от него начинается ГАМК путь, идущий в вентральный паллидум (вентральный стриопаллидарный ГАМК путь). От ГАМК нейрона паллидума проекции направляютя в медиальное ядро таламуса, от которого, в свою очередь, идут глутаматергические проекции в медиальную префронтальную кору, где завершается мезолимбическая петля.

Mesolimbic Circuit

Рис. 22. Вентральная тегментальная область и прилежащее ядро в мезолимбической петле (O'Connor W.T., 2001). Mesolimbic Circuit -мезолимбическая петля.

Ventral tegmental area (VTA) - вентральная тегментальная область Nucleus accumbens — прилежащее ядро Ventral pallidum - вентральный паллидум Medial dorsal thalamus -медиаодорзальный таламус Medial prefrontal cortex (mPFC) - медиальная префронтальная кора Совокупность данных проведенных исследований показывает, что патофизиология шизофрении связана с повышением мезолимбического ДА (т.е.) гипердофаминергией со снижением таламо-кортикального глутамата (т.е. гипоглутаматергией) (Carlsson et al., 1999) (Рис. 23). Так, гиперактивация мезолимбических нейронов ДА при шизофрении ведет к активации дофаминергической нейротрансмиссии через активацию Д2 рецепторов. Это приводит к развитию гипоглутаматергии в префронтальной коре мозга из-за снижения глутаматергической регуляции медиодорзальным ядром таламуса (Carlsson et al., 1999, W.T. O'Connor 2001).

Рис. 23. Вентральный стриопаллидарный ГАМК-ергический путь и связь мезолимбической гипердофаминергии с таламо-префронтальной кортикальной гипоглутаматергией (O'Connor W.T., 2001).

Ventral tegmental area (VTA) - вентральная тегментальная область Nucleus accumbens - прилежащее ядро Ventral pallidum — вентральный паллидум Medial dorsal thalamus -медиаодорзальный таламус Medial prefrontal cortex (mPFC) - медиальная префронтальная кора Значительная роль в нарушении функционирования мезолимбической петли отводится дисбалансу нейрорегуляторных механизмов прилежащего ядра - структуры, выполняющей функцию ретранслятора между лимбической и префронтальной областью и осуществляющей координацию когнитивных, эмоциональных и мотивационных процессов. Полагают, что блокада Д2 рецепторов ДА в прилежащем ядре и последующая активация вентральной стриопаллидумной ГАМК трансмиссии - общий эффект антипсихотических препаратов, ведущий к восстановлению в таламо-префронтальных глутаматэргических проекциях возбудающих стимулов (Рис. 24), которые, как было установлено, ослаблены у пациентов с шизофренией (Carlsson et al., 1999; O'Connor W.T., 2001).

Рис. 24. Усиление вентральной стрио-паллидарной ГАМК-ергической нейропередачи нейтрализует корковую гипоглутаматергию в условиях наличия мезолимбической гипердофаминергии (O'Connor W.T., 2001).

Ventral tegmental area (VTA) - вентральная тегментальная область

Nucleus accumbens - прилежащее ядро

Ventral pallidum - вентральный паллидум

Medial dorsal thalamus -медиаодорзальный таламус

Medial prefrontal cortex (mPFC) - медиальная префронтальная кора

Эта концепция также подтверждается тем, что смешанный агонист ДА рецепторов амфетамин снижает высвобождение ГАМК в вентральном паллидуме. Такой эффект может лежать в основе нарушения памяти, проявления психозов и аффективных расстройств (Bourdelais and Kalivas, 1990; Linderfors et al., 1992). Более того, денервация ДА в ПЯ связана с повышением в диализатах уровней ГАМК, а снижение содержания ГАМК наблюдается после введения неселективного агониста ДА апоморфина (Bourdelais and Kalivas, 1992). Помимо этого, известно, что гипофункция NMDA рецепторов, вызванная снижением активности глутаматергической регуляции из медиодорзального ядра в префронтальную кору может лежать в основе негативных симптомов шизофрении (Stahl S.M., 2007). С другой стороны, изменения функциональной активности конвергентных префронтальных глутаматергических возбуждающих афферентов, входящих в прилежащее ядро, и/или дисфункция ингибиторных ГАМК -ергических эфферентных путей сами по себе могут также лежать в основе нарушения поведения и неустойчивости эмоциональной сферы при шизофрении (O'Donnell P. and Grace A.A. , 1998). Можно предположить, что изменения функционирования ДА мезолимбической системы может быть следствием компенсаторного ответа на подобные изменения, происходящие в ГАМК- и глутаматергических системах или следствием первичного дефекта, встречающегося в некоторых других нейронных системах сходящихся в прилежащем ядре или выходящих из него.

Значительную роль в регуляции нейротрансмиттерных систем прилежащего ядра, как известно, принадлежит нейротензину. Полагают, что нейротензин регулирует пресинаптическую ДА нейротрансмиссию в прилежащем ядре через рецепторы НТ, расположенные на глутамат и ГАМК-ергических окончаниях в этой структуре. Прямая активация малого количства рецепторов нейротензина, находящихся на ДА терминалях прилежащего ядра, участвует в подобной регуляции гораздо в меньшей степени. На основании многочисленных исследований об эффектах нейротензина в прилежащем ядре Беггаго е1 а1 был предложен механизм действия нейротензина (Рис. 25).

Рис. 25. Механизмы нейрорегуляции, регулируемые НТР1-Д2 комплексом в прилежащем ядре (в соответствии с концепцией Ферарро и соавт.).

ДА - дофамин, ГлуР - рецепторы глутамата. НТР-1-рецепторы нейротензина (подтип 1). Д2- рецепторы дофамина (подтип 2), ГАМКд - рецепторы у-аминомасляной кислоты (подтип А).

Как следует из представленной концепции, в прилежащем ядре существует рецепторный комплекс НТР1-Д2, располагающийся преимущественно на окончаниях аксонов глутаматергических нейронов, идущих из коры в ПЯ. НТ, воздействуя на НТР1-Д2 комплекс, вызывает блокаду Д2 рецепторов, что ведет к повышению высвобождения глутамата. Беггаго е1 а1. полагают, что внеклеточное повышение уровня глутамата в прилежащем ядре, вызванное введением НТ, ведет к ответной активации в этой структуре ГАМК - ергической импульсации. Далее, сигнал от ГАМК нейронов распространяется в двух направлениях: либо через коллатераль, идущую к окончаниям дофаминергических нейронов мезолимбического пути (W.T. O'Connor, 2001), либо через вентральный стрио-паллидарный ГАМК- ергический путь (Ferraro L. et al., 2007). Усиление тормозного1 сигнала FAMK-ергических нейронов через коллатераль приводит к активации рецепторов. ГАМК-А типа, находящихся на окончаниях дофаминергических нейронов, мезолимбического пути и к последующему снижению высвобождения ДА.

Полученые нами данные о способности аналога НТ Дилепта повышать синтез глутамата, ГАМК и усиливать их высвобождение в ПЯ (Рис. 16, 17, 19; 20) аналогичны эффектам НТ в этой структуре (Ferraro L. et al., 2007). Хотя применяемыми методами исследования не удалось детектировать внеклеточный уровень ДА, но на основании представленных механизмов действия НТ и полученных нами результатов мы полагаем, что снижение ГВК происходит из-за снижения высвобождения ДА в прилежащем ядре. Вероятно, что внеклеточное снижение уровня ГВК (Рис. 14) в прилежащем ядре происходит за счет повышения концентрации глутамата и ГАМК.

С другой стороны, при исследовании содержания в ткани прилежащего ядра катехоламинов и их метаболитов было обнаружено повышение содержания основных метаболитов ДА - ДОФУК и ГВК (Рис. 10), а также соотношения ГВК/ДА и ДОФУК/ДА. Однако; следует отметить, что повышение метаболизма ДА в ткани наблюдалось через 30 минут после введения Дилепта (рис. 10), а достоверное снижение внеклеточного уровня ГВК отмечалось начитная с 40 минут и усиливалось еще более спустя 60 минут после введения Дилепта (рис. 14). Таким образом, времянные интервалы действия Дилепта на снижение внеклеточного уровня ГВК и на повышение содержания показателя ГВК и ГВК/ДА в ткани различны.

Известно, что концентрация ГВК характеризует, в основном, скорость внеклеточного метаболизма ДА, расщепляемого ферментом катехол-о-метилтрансферазой (КОМ'Г). Функция КОМТ — утилизация, высвободившегося в синаптическующель и не попавшего обратно в. пресинаптическую терминаль посредством механизма обратного захвата, ДА. Исследования, показали, что в стриатуме КОМТ локализуется, преимущественно в глин и на постсинаптической мембране ДА нейронов, на пресинаптических терминалях она не обнаружена (Маптз1б Р.Т. апё Каакко1а 8. 1999): Это означает,, что образование ГВК может происходить, только после состоявшегося? высвобождения ДА в синаптическое, пространство. Таким образом, остается открытым вопрос о причинах; расхождения: данных, полученных при изучении тканевого содержания; при котором наблюдалось увеличение уровня ГВК, а также соотношения-ГВК/ДА (Рис. 12) и снижении ГВК (Рис. 16), отмечавшемся при микродиализном исследовании. Следует отметить, , что сходный эффект был обнаружен и у нейротензина. Так, по данным ряда авторов, ИТ повышал содержание в ткани прилежащего ядра ДА, ГВК, увеличивал соотношение ГВК/ДА, и, при этом, в условиях ГБЛ модели повышал синтез ДА в,прилежащем ядре (ДесЬеэ А. е1 а1., 1983; ВгитИеНег А.В. е1 а!., 1990): С другой стороны, показано, что НТ снижает высвобождение ДА в ГШ (Реггаго Ь., е1 а12007).

Повышение ДА и; соотношения ДА/ДОФУК - показателя, отражающего, , в основном, изменения внутриклеточного оборота: ДА на 35% (Рис 12, табл. 1) после введения Дилепта в ткани ПЯ предполагают активацию синтеза ДА и усиление внутриклеточного оборота ДА. Исследования проведенные РгитЬеИег АО, и ЯесЬез А (КесЬеэ А. еЬ а.,1 1983) показали, что НТ повышает соотношение ДОФУК/ДА в прилежащем ядре. Известно, что применение типичных нейролептиков^ таких, как галоперидол, усиливают скорость метаболизма ДА в ПЯ более чем на 50%, тогда как атипичные нейролептики, такие, как сульпирид, повышают этот показатель на 25-30% (Ъпаги У., 1989). Эффект, характерный для атипичных нейролептиков, также описан и для эндогенного нейролептика нейротензина. Таким образом, можно сделать вывод, что Дилепт вызывает повышение сокрость утилизации ДА, степень которой соответствует действию атипичных антипсихотиков и НТ.

Одним из механизмов, усиливающих синтез дофамина в ДА нейроне, является блокада ауторецепторов или гетерорецепторов (Miyake N 2011, Agnati LF 2009, 2010, Francesco AL 2008, Fuxe К 2010. ) на дофаминергической терминали, что приводит к компенсаторному усилению синтеза ДА по принципу обратной связи. Такое изменение ведет, в свою очередь, к активации метаболизма ДА (Yoshida S.T., et al., 2006). Исследования показали, что нейротензин в условиях ГБЛ модели (позволяющей наблюдать только пресинаптические эффекты препаратов, при ингибировании постсинаптических) усиливает синтез ДА (Reches A et al., 1983). Позднее было показано, что этот нейропептид блокирует рецепторы дофамина Д2 типа (Binder Е.В. et al., 2001) и, тем самым, усиливает активность тирозингидроксилазы (Najimi М., 2002).

Нами было показано, что Дилепт увеличивает содержание ДОФА в условиях ГБЛ модели ПЯ (Рис. 14). Степень усиления синтеза ДА соответствует значениям, полученным при изучении НТ в работах Reches (Reches A et al., 1983). Такой эффект гораздо менее выражен, чем у типичного нейролептика галоперидола и соответствует эффектам атипичных нейролептиков (сульпирид) (Burke E.et al., 1982). Нельзя исключить, что подобное усиление синтеза ДА, вызванное Дилептом, вероятно, реализуется за счет компенсаторного механизма обратной связи, который осуществляется через пресинаптические ауторецепторы или гетерорецепторы на ДА нейронах. В условиях блокады пресинаптических рецепторов активируется фермент ТГ и усиливается синтез ДА. Таким образом, данные исследований содержания КА в ткани ПЯ, ГБЛ модели (Рис. 10, Рис. 12, Табл. 1) и микродиализного исследования (Рис. 14) показывают, что внутри клетки происходит усиление синтеза и оборота

ДА, но, вероятно, при этом снижается релиз ДА, поэтому уровень ГВК снижен внеклеточно.

Из вышеизложенного можно сделать вывод о существовании как минимум двух механизмов действия Дилепта. Первый механизм-пресинаптические эффекты: блокада рецепторов на пресинаптической мембране ДА нейрона приводит к компенсаторному усилению синтеза ДА. Второй механизм: активация, синтеза глутамата и повышение его релиза ведет к ГАМК- зависимому снижению высвобождения ДА следствием чего является дефицит ДА в межсинаптической щели. Это, в свою очередь, вызывает понижение уровня связывания ДА с пресинаптическими рецепторами и в условиях такого дефицита связывания - повышение активности тирозингидроксилазы и увеличение синтеза ДА.

Такой эффект-повышение синтеза и увеличение внутриклеточного оборота ДА в ГШ сочетается с данными о действии антипсихотических средств и нейротензина. Снижение же высвобождения ДА опосредованно действием на систему глутамата и ГАМК, что также является общим эффектом антипсихотических препаратов и НТ в прилежащем ядре (Беггаго Ь. е1 а1., 2007)

В целом, обнаруженные нами эффекты Дилепта в прилежащем ядре сходны с действием исходного тридекапептида НТ в условиях его подведения к этой структуре. Таким образом, Дилепт может рассматриваться в качестве системно активного дипептидного миметика нейротензина, способного устранять нейрорегуляторный дисбаланс в глутамат-, ГАМК- и ДА- ергических системах прилежащего ядра. Полученные результаты нейрохимического изучения Дилепта в сочетании с данными о его поведенческих эффектов позволяют рассматривать последний в качестве потенциального антипсихотика.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шубенина, Евгения Вячеславовна, 2011 год

1. Александровский, Ю. А. Пограничные психические расстройства Текст. / учебное пособие / Александровский, Ю. А. М.: Медицина, 2000. - 496с.

2. Баранов, П.А. ВЭЖХ-МС метод определения 2-этил-6-метил оксипиридина Текст. / П.А. Баранов, С.А. Апполонова, М.А. Дикунец и др. // Эксперимент и клин фармакология 2009.- Т. 7, №3, С 23-26.

3. Блейхер, В.М., Толковый словарь психиатрических терминов Текст. / В.М Блейхер., И.В. Крук, С.Н. Боков М.: НПО "МОДЭК" , 1995.- 640с.

4. Гузеватых, Л.С. Нейролептикоподобная активность трипептоидного аналога нейротензина ГЭР-123 Текст. / Л. С. Гузеватых, Р. У. Островская, Т. А. Гудашева, Н. И. Зайцева, Т. А. Воронина // Экспер. и клин. Фармакология- 2005. Т. 68, № 1. - С. 36.

5. Гузеватых, Л.С. Нейролептикоподобная активность трипептоидного аналога нейротензина ГЭР-123 Текст. / Л.С. Гузеватых, Р.У. Островская, Т.А. Гудашева и др.// Экспер. и клин. Фармакол. 2002. -Т.65, №.1. - С.3-6.

6. Жердев, В. П. Экспериментальная фармакокинетика препарата дилепт Текст. / В. П. Жердев, С. С. Бойко, Н. В. Месонжник, С. А. Апполонова// Г. Экспер. и клин. Фармакол. 2009. -Т.72, №.3. - С.16-21.

7. Каннабих, Ю. В. История психиатрии Текст.: Ю. В. Каннабих -Л.: Государственное медицинское издательство, 1928. 559 с.

8. Крылова, Н.В. Мозг и проводящие пути: Анатомия человека в схемах и рисунках Текст.: Атлас-пособие/ Н.В. Крылова, И.А. Искренко.- Изд. 3-е М.: Изд-во РУДН, 2000.-97 с.

9. Кудрин, B.C. Различия в механизмах ауторецепторной регуляции биосинтеза и высвобождения дофамина в подкорковых структурах мозга крыс Текст. / B.C. Кудрин, И.И.Мирошниченко, К.С. Раевский // Нейрохимия. 1988. -Т.7, №.1. - С.3-8.

10. Мирошниченко И.И., Влияние карбидина, сульпирида и галоперидола на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах головного мозга крыс Текст. / И.И. Мирошниченко, B.C. Кудрин, К.С. Раевский // Фарм. и токсикол. 1988. - Т. 51, № 2. - С. 26-29.

11. Поляков Ю.Ф. Некоторые особенности мышления больных шизофренией (без острой симптоматики и выраженного дефекта) Текст. : Дисс. канд. мед. наук : 21.04. 62 / Поляков Ю.Ф. М., 1962. -276 с.

12. Ретюнская, М.В. Медиаторный анализ механизма действия атипичного нейролептика дипептидной структуры Дилепта Текст. / Ретюнская М.В., Гузеватых JI.C., Бондаренко H.A. и др. // Бюл. эксп. биол. и мед. -2003. Т. 136, № 11. - С. 527-531.

13. Руководство по психиатрии Текст. / А.С. Тиганов [и др.]. М. Медицина, 1999;- 640 с.

14. Середенин. С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т. А., Патент РФ; №2091390, (1998)

15. Справочник: по психиатрии? рекст.; Под ред. А.В. Снежневского.—М.: Медицина, 1985. — 416 с.

16. Abi-Dargham, A. Mechanisms of action: of second generation antipsychotic drugs in schizophrenia: insights from brain imaging studies Text.I A. Abi-Dargham, M. Laruelle //Eur Psychiatry . 2005. - V. 20, № l.-P; 150-127.

17. Alexander, G.E. Functional architecture of basal ganglia circuits: neural substrates of parallel processing Text./ Alexander GE, Crutcher MD// Trends Neuroscience . 1990. - V. 13, № 7. - P. 266-271.

18. Alexander, G.E. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Text. / Alexander GE, DeLong MR, Strick PL.// Annu Rev Neuroscience. 1986. - V. 9. - P. 357-381.

19. Alexander, MJ. Widespread expression in adult rat forebrain of mRNA encoding high-affinity neurotensin receptor Text. / M.J. Alexander, S.E. Leeman // J. Comp. Neurol. 1998. - V. 402, № 4. - P. 475-500.

20. Antidepressants, Antipsychotics, Anxiolytics From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application Text. / compiled Edited by H. Buschmann, J.L. Diaz, J. Holenz et al. Weinheim : WILEY-VCH Verlag GmbH & Co, 2007. - 311 p.

21. Bandelow, B. Aripiprazole a'dopaminergic-serotonin system stabilizer' inthe treatment of psychosis Text. / B. Bandelow, A. Meier. // German J Psychiatry. 2003. - V. 6. - P. 9-16.

22. Bauco, P. Differential sensitivity to neurotensin-induced hypothermia, but not analgesia, in Fischer and Lewis rats Text. / P. Bauco, P.P. Rompre // Peptides. 2003. - V.24, № 8. - P. 1189-1194.

23. Beneyto, M. Insights into the neurodevelopmental origin of schizophrenia from postmortem studies of prefrontal cortical circuitry. Text. / M. Beneyto, DA. Lewis. // Int J Dev Neuroscience. 2010.

24. Binder, E.B. Neurotensin and dopamine interactions Text. / E.B. Binder, B. Kinkead, MJ. Owens, C.B. Nemeroff // Pharmacol Rev. -2001. V. 53, № 4. - P. 453-486.

25. Bissette, G. Hypothermia and intolerance to cold induced by intracisternal administration of the hypothalamic peptide neurotensin. Text. G. Bissette, CB Nemeroff, P.T Loosen, AJ Prange Jr, M.A. Lipton // Nature. 1976. - V. 262, № 5569. - P. 607-609.

26. Boks, MP Neurological soft signs discriminating mood disorders from first episode schizophrenia. Text. / Boks MP, Liddle PF, Burgerhof JG, Knegtering R, van den Bosch RJ.// Acta Psychiatr Scand. 2004. - V. 110, № l.-P. 29-35.

27. Botto, J.M. Identification and expression of a variant isoform of the levocabastine-sensitive neurotensin receptor in the mouse central nervous system Text. / J.M. Botto et al. // FEBS Lett 1997. - V. 184, №. - P. 211-214.

28. Boules, M. Neurotensin agonists: potential in the treatment of schizophrenia Text. / M. Boules, A. Shaw, P. Fredrickson, E. Richelson // CNS Drugs. 2007. - V. 21, № 1. - P. 13-23.

29. Bourdelais, A. Amphetamine lowers extracellular GABAconcentration in the ventral pallidum Text. / A. Bourdelais, P.W. Kalivas // Brain Res. -1990. V. 16, № 1. - P. 132-136.

30. Braff, D.L. Human studies of prepulse inhibition of startle: normal subjects, patient groups, and pharmacological studies Text. / D.L. Braff, M.A. Geyer, N.R. Swerdlow // Psychopharmacology (Berl). 2001. - V. 156,№2-3.-P. 234-258.

31. Breier, A. Cognitive deficit in schizophrenia and its neurochemical basis Text. / A.Breier // Br J Psychiat. 1999. - V. 174, №. - P. 16-18.

32. Bruin, N.M. Auditory information^ processing in rat genotypes with different dopaminergic properties Text. N.M. Bruin, E.L. Luijtelaar, A.R. Cools, B.A. Ellenbroek // Psychopharmacology (Berl). 2001. - V. 156, №2-3.-P. 352-359.

33. Cäceda, R. Neurotensin: role in psychiatric and neurological diseases Text. / R. Caceda, B. Kinkead, C.B. Nemeroff // Peptides. 2006. - V. 27, № 10. - P. 2385-2404.

34. Cardinal, R.N. Emotion and motivation: the role of the amygdala, ventral striatum, and prefrontal cortex Text. / R.N. Cardinal, J.A. Parkinson, J. Hall, B.J. Everitt // Neuroscience Biobeh Rev. 2002. - V. 26, № 3. - P. 321-352.

35. Carlsson, A, Neurotransmitter interactions inschizophrenia— therapeutic implications. Text. / A Carlsson, N Waters, M Carlsson // .Biol Psychiatry. 1999. - V. 46, № 10. - P. 1388-1395.

36. Carlsson, A. Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia implications for schizophrenia and Parkinson's disease Text. / M. Carlsson and A. Carlsson // Trends Neuroscience. - 1990. - V. 13, № 7. - P. 272-276.

37. Chalon, P Molecular cloning of a levocabastine-sensitive neurotensin binding site. Text. Chalon P, Vita N, Kaghad M, et al.// FEBS Lett 1996;386: 91-4.

38. Chandra, A. Effects of intraventricular administration of neurotensin and somatostatin on thermoregulation in the rat Text. / A. Chandra, H.C. Chou, C. Chang, M.T. Lin // Neuropharmacology. 1981. - V.20, №7. - P. 715-718.

39. Chapman, M.A. Neurotensin increases extracellular striatal dopamine levels in vivo Text. / M.A. Chapman, R.E. See, G. Bissette // Neuropeptides. 1992. - V. 22, № 3. - P. 175-183.

40. Chen, L. Neurotensin selectively facilitates glutamatergic transmission in globus pallidus Text. / L. Chen, K.K. Yung, W.H. Yung // Neuroscienceence. 2006. - V. 141, №4. - P. 1871-1878.

41. Cherlyn, S.Y. Genetic association studies of glutamate, GAB A and related genes in schizophrenia and bipolar disorder: a decade of advance Text. / S.Y. Cherlyn, P.S. Woon, J.J. Liu et al. // Neuroscience Biobehav Rev. 2010. - V. 34, № 6. - P.958-977.

42. Cortese, L. Relationship of neuromotor disturbances to psychosis symptoms in first-episode neuroleptic-naive schizophrenia patients Text. / L. Cortese, M.P. Caligiuri et al. // Schizophr Res. 2005. - V. 75, № l. -P. 65-75.

43. Cross, A.J. Dopamine receptor changes in schizophrenia in relation to the disease process and movement disorder Text. / A.J. Cross, T.J. Crow, I.N. Ferrier et al. // J Neural Transm Suppl. 1983. - V. 18, № 2. - P. 265272.

44. Crow, T.J. Molecular pathology of schizophrenia: more than one disease process? Text. / T.J. Crow // Br Med J. 1980. - V. 12, № 6207.- P. 66-68.

45. Crow, T.J. The two syndrome concept: origins and current status Text. / T.J. Crow // Schizophrenia Bulletin. 1985. - V. 11, № 3. - P. 471-486.

46. Cusack, B. Effects of a novel neurotensin peptide analog given extracranially on CNS behaviors mediated by apomorphine and haloperidol Text. / B. Cusack, M. Boules, B.M. Tyler et. AI // Brain Res.- 2000. V. 21, № 1-2. - P. 48-54.

47. Daniel, H. Molecular and integrative physiology of intestinal peptide transport Text. / H. Daniel // Annu Rev Physiol. 2004. - V. 66, №. - P. 361-384.

48. Davis, J.M. Importantissues in the drug treatment of schizophrenia; Text. / J.M. DaviSj.O.B; Schaffer, G.A. Killian. // Schizophrenia Bull; -1980. — V. 6. — P. 70—87.

49. Dean, B. 3H. raclopride binding to brain tissue from subjects with schizophrenia: methodological aspects [Text] / Bf Dean, G. Pavey,. K. Opeskin // Neuropharmacology. - 1997. - V.36, № 6. - P. 779-786.

50. Delle Donne, K.T. Ultrastructural immunocytochemical localization of neurotensin and the dopamine D2 receptor^ in the rat nucleus accumbens Text. / K.T. Delle Donne, S.R. Sesack, V.M Pickel // J Comp. Neurol. -1996. V. 37, № 14. -P. 552-566.

51. Depoortere, R. Some, but not all, antipsychotic drugs potentiate a low level of prepulse inhibition shown by rats of the Wistar strain Text. / R. Depoortere, G. Perrault,. D.J. Sanger// Behav Pharmacol. 1997. - V. 8, № 4. - P. 364-372.

52. Dobner, P.R. Neurotensin: dual roles in psychostimulant and antipsychotic drug responses Text. / P.R. Dobner, A.Y. Deutch, J. Fadel //Life Sei.-2003.-V. 73, №6.-P. 801-811.

53. Drumheller, A.D. Effects of neurotensin on regional brain concentrations of dopamine; serotonin and their main. metabolites Text. / A.D Drumheller, M.A. Gagné, S. St-Pierre, F.B. Jolicoeur // Neuropeptides. 1990. - V. 15, № 3. - P.169-178.

54. Drumheller, A.D. Effects of: neurotensin on regional brain concentrations of dopamine, serotonin and their main metabolites Text. / A.D. Drumheller, M.A. Gagné, S. St-Pierre, F.B. Jolicoeur // Neuropeptides. 1990.- V. 158,№3. -P. 169-178.

55. Ellenbroek, B:A. Effects of JL13, a pyridobenzoxazepine with potential atypical antipsychotic activity, in animal models for schizophrenia Text. / B.A. Ellenbroek, J.F. Liegeois, J. Bruhwyler, A.L.

56. Cools (2001) // J. of Pharmacology and Experimental Pharmacology-2001. V. 298, № 1. - P. 386-391.

57. Elveväg, B. Cognitive impairment in schizophrenia is the core of the disorder Text. / B. Elveväg, T.E. Goldberg // Critical Reviews in Neurobiology. 2000. - V. 14, № 1. - P. 1-23.

58. Emsley, R. Drugs in development for the treatment of schizophrenia Text. / R. Emsley // Expert Opin Investig Drugs. 2009. - V. 18, № 8. - P. 1103-1118.

59. Everitt, B J. Associative processes in addiction and reward. The role of amygdala-ventral striatal subsystems Text. / B.J. Everitt, J.A. Parkinson, M.C. Olmstead et al. // Ann NY Acad Sei. 1999. - V. 877. - P. 412-438.

60. Feifel, D. The effects of intra-accumbens neurotensin on sensorimotor gating.Text. D. Feifel, K.L. Minor, S. Dulawa, N.R. Swerdlow // Brain Res. 1997. - V. 760, № 1-2. - P. 80-84.

61. Ferraro, L. Neurotensin increases endogenous glutamate release in rat cortical slices Text. / L. Ferraro, M.C. Tomasini, A. Siniscalchi et al. // Life Sei. 2000. - Y. 66, № 10. - P. 927-936.

62. Ferraro, L., Neurotensin increases endogenous glutamate release in rat cortical slices.Text. / L. Ferraro, M.C Tomasini,., A Siniscalchi,, et al. // Life Sci. 2000. - V. 66, № 10. - P. 927-936.

63. Francesco, A.L. Integrative action of receptor mosaics: relevance of receptor topology and allosteric modulators Text. / A.L. Francesco, G. Diego, G. Susanna, et al.// Recept Signal Transduct Res. 2008. - V. 28, №6.-P. 543-65.

64. Fuxe, K. Adenosine-dopamine interactions in the pathophysiology and treatment of CNS disorders Text./ K. Fuxe, D. Marcellino, D.O. Borroto-Escuela, et al., // CNS Neurosci Ther. 2010. - V. 16, № 3. - P. 18-^2.

65. Fuxe, K. Integrated signaling in heterodimers and receptor mosaics of different types of GPCRs of the forebrain: relevance for schizophrenia Text. / K. Fuxe, D. Marcellino, A.S. Woods et al. // J Neural Transm. -2009. V. 116, № 8. - P. 923-939.

66. Gerfen, C.R. The neostriatal mosaic: compartmentalization of corticostriatal input and striatonigral output systems Text. / C.R. Gerfen //Nature . 1984. - V. 311, № 5985. - P. 461-464.

67. Gottesman, I.I. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions Text. / I.I. Gottesman, T.D. Gould // Am. J Psychiatry. 2003. - V. 160, № 4. - P. 636-645.

68. Govoni, S. Increase of neurotensin content elicited by neuroleptics in nucleus accumbens Text. S. Govoni, J.S. Hong, H.Y. Yang, E. Costa // J Pharmacol Exp Ther. 1980. - V. 215, № 2. - P. 413-417.

69. Grace, A.A. Gating of information flow within the limbic system and the pathophysiology of schizophrenia Text. / A.A. Grace // Brain Res Rev. 2000. - V. 31, № 2-3. - P. 330-341.

70. Grant, S. Risperidone. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the treatment of schizophrenia Text. / S. Grant, A. Fitton // Drugs. 1994. - V. 48, № 2. - P. 253-273.

71. Greidanus, T.B. Behavioral effects of neurotensin Text. / T.B. van Wimersma Greidanus, M.C. van Praag, R. et al. // Ann N Y Acad Sei. -1982. V.400, № . - P 319-329.

72. Griffith, J.M. Nicotinic receptor desensitization and sensory gating deficits in schizophrenia Text. / J.M. Griffith, JE. O'Neill, F. Petty et al. // Biol Psychiatry. 1998. - V. 44, № 2. - P. 98-106.

73. Groenewegen, H.J. Convergence and segregation of ventral striatal inputs and outputs.Text. / H.J. Groenewegen, C.I. Wright, A.V. Beijer, Voorn VII. Ann N Y Acad Sci. 1999. - V. 287. - P. 49-63.

74. Groenewegen, HJ The ventral striatum as an interface between the limbic and motor systems. Text. / Groenewegen HJ, Trimble M.// CNS Spectr. 2007. - V. 12, № 12. - P. 887-892.

75. Gudasheva, T.A. Design of N-acylprolyltyrosine "tripeptoid" analogues of neurotensin as potential atypical antipsychotic agents Text. / T.A. Gudasheva , Voronina, R.U. Ostrovskaya et al.// J Med Chem. -1998. V. 41, № 3. - P.284-290

76. Gully, D. Biochemical and pharmacological activities of SR 142948A, a new potent neurotensin receptor antagonist Text. / D. Gully, B. Labeeuw, R. Boigegrain, et al. // J Pharmacol Exp Ther. 1997. - V. 280, № . - P. 802-812.

77. Gully, D. Biochemical and pharmacological activities of SR 142948A, a new potent neurotensin receptor antagonist Text. / D. Gully, B. Labeeuw, R. Boigegrain et al. // Pharmacol Exp Ther. 1999. - V. 280, № 2.-P. 802-812.

78. Gully, D. Biochemical and pharmacological profile of a potent and selective nonpeptide antagonist of the neurotensin receptor Text. / D. Gully, M. Canton, R. Boigegrain, et al. // Proc Natl Acad Sci US A. -1993.-V. 90, №1.-P. 65-69.

79. Haber, S.N. The orbital and medial prefrontal circuit through the primate basal ganglia Text. / S.N. Haber, K. Kunishio, M. Mizobuchi, E. Lynd-Balta II (1995) J Neuroscience. 1995. - V. 15, № 7. - P. 48514867.

80. Hagan, J.J. Predicting drug efficacy for cognitive deficits in schizophrenia Text. / J.J. Hagan, D.N. Jones // Schizophr Bull. 2005. -V. 31, № 4. - P. 830-853

81. Harvey, P. D. Cognition and the new antipsychotics Text. / P.D. Harvey, R.S.E. Keefe // Journal of Advances in Schizophrenia and Brain Research. 2001. - V. 1, №. - P. 2-8.

82. Harvey, P.D. Studies of cognitive change in patients with schizophrenia following novel antipsychotic treatment Text. / P.D. Harvey, R.S. Keefe. // Am J Psychiatry. 2001. - V. 158, № 2. - P. 176184.

83. Heimer, L. Basal forebrain in the context of schizophrenia. Text. /Heimer L// Brain Res Rev.- 2000. V. 31, № 2-3. - P. 205-235.

84. Hirsch, S.R. A pivotal role for glutamate in the pathogenesis of schizophrenia and its cognitive dysfunction Text. /. S.R.Hirsch, I.Das, LJ.Garey // Pharmacology Biochemistry and Behavior 1997- V. 56, №4. - P. 797-802,

85. Horikawa, H.P. Duration of catalepsy correlates with increased intrastriatal sulpiride Text. / Horikawa H.P., Nakazato T., Hikosaka O. Eur J Pharmacol. // 1997. - V. 326, № 1. - P. 15-21.

86. Howes, O.D. The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III--the final, common pathway Text. / O.D: Howes, S. Kapur // Schizophr Bull. 2009. -V. 35, № 3. - P: 549-562.

87. Ibrahim, H.M., Ionotropic glutamate receptor binding and subunit mRNA expression in thalamic nuclei in schizophrenia Text. / H.M.Ibrahim, A J.Hogg, DJ. Healy et al. // J. Psychiatry. 2000. -V. 157, № l.-P. 1811-1823.

88. Imazu, Y. Comparative study of sulpiride and haloperidol on dopamine turnover in the rat brain Text. / Y. Imazu, K. Kobayashi, T. Shohmori // Neurochem Res. 1989. -V. 14, № 5. - P. 459-464.

89. Janno, S. Prevalence of neuroleptic-induced movement disorders in chronic schizophrenia inpatients Text. / S Janno, M.Holi, K.Tuisku // Am J Psychiatry. 2004. - V. 161, № 1. - P. 160-163.

90. Jennes, L. Neurotensin: topographical distribution in rat brain by immunohistochemistry Text. / L. Jennes, W.E. Stumpf, P.W. Kalivas // J Comp Neurol. 1982. - V. 210, № 3. - P. 211-224.

91. Jolicoeur, F.B. Atypical neuroleptic-like behavioral effects of neurotensin Text. / F.B. Jolicoeur, M.A. Gagné, R. Rivest, A. Drumheller, S. St-Pierre // Brain Res Bull. 1993. - V. 3 2, № 4. - P. 487-491.

92. Jolicoeur, F.B. Relationships between structure and duration of neurotensin's central action: emergence of long acting analogs Text. / F.B. Jolicoeur, S. St-Pierre, C. Aubé, R. Rivest, M.A.Gagné // Neuropeptides. 1994. - V. 4, № 6. - P. 467-476.

93. Joyce, J.N. Organization of dopamine D1 and D2 receptors in human striatum: receptor autoradiographic studies in Huntington's disease and schizophrenia Text. / J.N. Joyce, N. Lexow, E. Bird, A. Winokur // Synapse. 1988. - V.2, № 5. - P. 546-557.

94. Kalivas, P.W. Behavioral and neurochemical effect of daily injection with neurotensin into the ventral tegmental area Text. / P.W. Kalivas, S. Taylor // Brain Res. 1985. - V. 358, № 1,2. - P. 70-76.

95. Kalivas, P.W. GAB A and enkephalin projection from the nucleus accumbens and ventral pallidum to the ventral tegmental area Text. / P.W. Kalivas, L. Churchill, M.A. Klitenick // Neuroscienceence. 1993. -V. 57, №4.-P. 1047-1060.

96. Kalivas, P.W. GAB A and enkephalin projection from the nucleus accumbens and ventral pallidum to the ventral tegmental area. Text. / P.W. Kalivas, L. Churchill, M.A. Klitenick // Neuroscienceence. 1993. -V. 57, №4.-P. 1047-1060.

97. Kalivas, P.W. Microinjection of neurotensin into the ventral tegmental area produces hypothermia: evaluation of dopaminergic mediation Text. / P.W. Kalivas, C.B. Nemeroff, J.S. Miller, A.J. Prange // Brain Res. -1985. V.326, № 2. - P. 219-227.

98. Kalivas, P.W. Neurotensin: topographical distribution of brain sites involved in hypothermia and antinociception Text. / P.W. Kalivas, L. Jennes, C.B. Nemeroff, A.J. Prange // J Comp Neurol. 1982. - V.210, № 3.-P. 225-238.

99. Kane, J.M. Clozapine: plasma levels and prolactin response Text. / J.M. Kane, T.B. Cooper, E.J. Sachar, F.S. Halpern, S. Bailine. // Psychopharmacology (Berl). 1981. - V. 73, № 2. - P. 184-187.

100. Karlsson, P. PET study of D(l) dopamine receptor binding in neuroleptic-naive patients with schizophrenia Text. / P. Karlsson; L. Farde, G. Halldin, G. Sedvall// Am J Psychiatry. 2002. - V. 159;. № 5;> P. 761-767.

101. Kaur, S. Differential effects of intrastriatal and intranigral injections of glutamate antagonists on motor behaviour in the reserpine-treated rat Text. / S. Kaur, M.S. Starr // Neuroscienceence. 1997. - V. 76, № 2. - P. 345-354.

102. Keefe, R.S. The effects of atypical; antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis* Text. / R.S. Keefe, S.G. Silva, D.O. Perkins, J.A. Lieberman // Schizophr Bull. 1999: - V. 25, № 2. - P. 201-222.

103. Keks, N.A. Basal and haloperidol-stimulated prolactin in neuroleptic-free men with schizophrenia defined by 11 diagnostic systems Text. / N.A. Keks, D.E. Copolov, J- Kulkarni et al. // Biol Psychiatry. 1990: - V. 27, № 11. - P. 1203-1215.

104. Kelley, A.E. Neural integrative activities of nucleus accumbens subregions in relation to learning and motivation Text. / A.E. Kelley // Psychobiol. 1999. - V. 27, № 2. - P. 198-213.

105. Kelley, A.E. Ventral striatal control of appetitive motivation: role in ingestive behavior and reward-related learning Text. / A.E. Kelley // Neuroscience Biobeh Rev. 2004. - V. 27, №8. - P. 765-776.

106. Kelly, D.L. First-episode schizophrenia: a focus on pharmacological treatment and safety considerations Text. / D.L. Kelly, R.R. Conley, W.T. Carpenter // Drugs. 2005. - V. 65, № 8. - P.l 113-1138.

107. Keshavan, M.S. Development, disease and degeneration in schizophrenia: a unitary pathophysiological model Text. / M;S; Keshavan //J. Psychiatr. Res. 1999. - V. 33, № 6. - P. 513-521.

108. Kilts, C.D. The biochemistry and pharmacology of mesoamygdaloid dopamine neurons Text. / C.D. Kilts, C.M. Anderson, T.D. Ely, R.B. Mailman // Ann N Y Acad Sei. 1988. - V.537, №. - P. 173-187.

109. Kinkead, B. Neurotensin, schizophrenia, and antipsychotic drug action Text. / B. Kinkead, C.B. Nemeroff// Int Rev Neurobiol. 2004. - V. 59. №.2- P.327-349.

110. Kinkead; B. Neurotensin: an endogenous antipsychotic? Text. / B. Kinkead, C.B. Nemeroff// Curr Opin Pharmacol. 2002. - V. 2, № 1. -P.99-103.

111. Kinkead, B. Novel Treatments of Schizophrenia: Targeting the Neurotensin System Text. / B. Kinkead, C.B. Nemeroff // CNS Neurol Disord Drug Targets 2002. - V. 5, № 2. - P.205-218.

112. Kinkead, B. The effects of typical and atypical antipsychotic drugs on neurotensin-containing neurons in the central nervous system Text. / B. Kinkead, C.B.Nemeroff// J Clin Psychiatry. 1994. - V. 30, №. p. 3032.

113. Knable, M.B. Quantitative autoradiography of striatal dopamine Dl, D2 and re-uptake sites in rats with vacuous chewing movements Text. / M.B. Knable, T.M. Hyde, M.F. Egan et al. // Brain Res . 1994. - V. 642, № 2. - P. 217-222.

114. Lahti, R.A. D2-type dopamine receptors in postmortem human brain sections from normal and schizophrenic subjects Text. / R.A. Lahti, R.C. Roberts, R.R. Conley et al. // Neuroreport. 1996. - V.7, № 12. - P. 19451948.

115. Langer, G. Dopaminergic factors in human prolactin regulation: effects of neuroleptics and dopamine Text. / G. Langer, E.J. Sachar // Psychoneuroendocrinology. 1977. - V. 2, № 4. - P. 373-378.

116. Lee, T. Binding of 3H-neuroleptics and 3H-apomorphine in schizophrenic brains Text. / T. Lee, P. Seeman, W.W. Tourtellotte, I.J. Farley, O. Hornykeiwicz // Nature . 1978. - V. 274, № 5674. - P. 897900.

117. Lencz, T. Nonspecific and attenuated negative symptoms in patients at clinical high-risk for schizophrenia Text. / T. Lencz, C.W. Smith, A. Auther, C.U. Correll, B. Cornblat // Schizophr Res. 2004. - V. 68, № 1. -P. 37-48.

118. Levin, E.D. Development of nicotinic drug therapy for cognitive disorders. Text. / E.D. Levin, A.H. Rezvani // Eur J Pharmacol. 2000. -V. 30, №-3.-P. 141-146.

119. Li X.M. The C-terminal neurotensin-(8-13) fragment potently modulates rat neostriatal dopamine D2 receptors Text. / X.M. Li, G. Von Euler, P.B. Hedlund, U.B. Finnman, K. Fuxe // Eur J Pharmacol. 1993. -V. 234, № l.-p. 125-128.

120. Lieberman J.A. Prediction of relapse in schizophrenia Text. / J.A. Lieberman, J.M. Kane, S. Sarantakos et al. // Arch Gen Psychiatry. 1987. -V. 44, №7.-P. 597-603.

121. Lieberman, J.A. Dopamine partial agonists, a new class of antipsychotics Text. I J.A. Lieberman // CNS Drugs. 2004. - V. 18. - P. 251-267.

122. Lieberman, J.A. The development of treatment resistance in patients with schizophrenia: a clinical and pathophysiologic perspective. Text. / J.A. Lieberman, B. Sheitman, M. Chakos et al. // J Clin Psychopharmacol 1998.-V. 18, №2.-P. 20-24.

123. Lieberman, JA. Prediction of relapse in schizophrenia. Text. / JA. Lieberman, JM. Kane, S. Sarantakos, D. Gadaleta, M. Woerner, J. Alvir, J. Ramos-Lorenzi. // Arch Gen Psychiatiy. 1987. - V. 44, № 7. - P. 597603.

124. Linderfors, N, Amphetamine regulation of acetylcholine and gammaaminobutyric acid in nucleus accumbens Text. / N Linderfors, YL Hurd, WT O'Connor, S Brene, H Persson, U Ungerstedt // Neuroscienceence. 1992. - V. 48, № 2. - P. 439-448.

125. Liu, Y. Modulation of dopamine D3 receptor binding by N-ethylmaleimide and neurotensin Text. / Y. Liu, M. Hillefors-Berglund, G. von Euler // Brain Res. 1994. - V.643, №. - P. 343-348.

126. Luttinger, D. The effects of neuropeptides on discrete-trial conditioned avoidance responding Text. / D. Luttinger, C.B. Nemeroff, A.J. Prange // Brain Res.- 1982. V.237, № 1. - P: 183-192.

127. Mackay, AV. Increased! brain, dopamine and dopamine receptors in schizophrenia» Text. / A.V. Mackay, L.L. Iversen, M. Rossor et al. // Arch Gen Psychiatry. 1982. - V.39, № 9. - P. 991-997.

128. Mancevski, B. Effects of introduction of neuropleptics on* symtomatology in chronic schizophrenia inpatients Text. / B. Mancevski, G. Rosoklija, M. Kurzon et al. // Schizophr Bull. 2005. - V. 31. - P. 495-496.

129. Marchese, G. The role of limbic cortical regions in schizophrenia: focus on dopamine Text. / G. Marchese, L. Pani // Eur Psychiatry. 2002. - V. 17, № 4. - P. 349-354.drugs

130. Marzella P.L. 3H.nemonapride binding in human caudate and putamen [Text] / P.L. Marzella, D. Copolov // Brain Res Bull. 1997 -V.44, № 2. - P. 167-170.

131. Matsuyama, S. Regulation of DARPP-32 Thr75 phosphorylation by neurotensin in neostriatalneurons: involvement of glutamate signalling Text. / S.Matsuyama, R.Fukui, H.Higashi, A. Nishi // Eur. J. Neuroscience. 2003. - V. 18, № 5. - P. 1247-1253.

132. Matsuyama, S.J. Neurotensin regulates DARPP-32 thr34 phosphorylation in neostriatal neurons by activation of dopamine Dl-type receptors Text., / S. Matsuyama, H. Higashi, H. Maeda, P. Greengard, A. Nishi // Neurochem. 20021 -Y. 81, № 2. - P. 325-334.

133. Mauri, M.C. Depression in schizophrenia: comparison of first- and second-generation antipsychotic drugs Text. / M.C. Mauri, Di Moliterno; M.Rossattini,, A.Golasanti // Schizophr Res. 2007. - V. 99, № 4-3. - P: 712.

134. McCreadie, R.G. Extrapyramidal symptoms in unmedicated schizophrenia Text. / R.G. McCreadie, T.N. Srinivasan, R. Padmavati, R*. Thara // J Psychiatr Res. 2005. - V. 39; № 3. - P. 261-266.

135. Meaney, A.M. Effects of long-term prolactin-raising antipsychotic medication on bone mineral density in patients with schizophrenia Text. / A.M.Meaney, S.Smith, O.D.Howes et al. // Br J Psychiatry. 2004. - V. 184, №3.-P. 503-508.

136. Meitzer, H.Y. Cognition, schizophrenia, and. the atypical antipsychotic drugs Text.- / H.Y. Meitzer, S. Park, R. Kessler // Proc Natl Acad Sei U S A. 1999. - V.96, № 24. - P. 13591-13593.

137. Meitzer, H.Y. The effects of clozapine, risperidone, and olanzapine on cognitive function in schizophrenia Text. / H.Y. Meitzer, S.R. McGurk // Schizophr Bull. 1999. - V. 25, № 2. - P.,233-255.

138. Merchant, K.M Effects of chronic haloperidol and clozapine treatment on neurotensin and c-fos mRNA in rat neostriatal subregions Text. / K.M. Merchant, DJ. Dobie, F.M. Filloux et al. // J Pharmacol Exp Ther. -1994. — V.271, № l.-P. 460-471.

139. Merchant, K.M. Dopamine D2 receptors exert tonic regulation over discrete neurotensin systems of the rat brain Text. / K.M. Merchant, L.G.

140. Bush, J.W. Gibb, G.R. Hanson // Brain Res. 1989. - V.500, № 1-2. - PJ 21-29.

141. Miller, E.K. An integrative theory of prefrontal cortex function Text. / E.K. Miller, J.D. Cohen // Annu Rev Neuroscience. 2001. - V. 24, №1 . -P. 167-202.

142. Miyake, N. Presynaptic dopamine in schizophrenia Text. / N. Miyake, J .Thompson, M. Skinbjerg, A. Abi-Dargham // CNS Neurosci Ther. -2011.-V. 17, №2-P. 104-109.

143. Mogenson, G.J. From motivation to action: functional interface between the limbic system and the motor system Text. / G.J. Mogenson, G.L. Jones, C.Y. Yim // Prog Neurobiol. 1980. - V. 14, № 2. - P. 69-97.

144. Montejo AL. Prolactin awareness: an essential consideration for physical health in schizophrenia. Text. / AL. Montejo. // Eur Neuropsychopharmacol. 2008. - V. 18, № 2. - P. 108-14.

145. Muller, N. Schizophrenia as an inflammation-mediated dysbalance of glutamatergic neurotransmission Text. / N. Muller, M. Schwarz // Neurotox Res. 2006. - V. 10, № 2. - P. 131-148.

146. Mustain, W.C. The role of neurotensin in physiologic and pathologic processes Text. / W.C. Mustain, P.G. Rychahou, B.M. Evers // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011. - V. 18, № 1. - P. 75-82.

147. Myers, B. Pharmacological specificity of the increase in neurotensin concentrations after antipsychotic drug treatment Text. / B. Myers, B. Levant, G. Bissette, C.B. Nemeroff// Brain Res. 1992. - V.575, № 2. - P. 325-328.

148. Najimi, M. Neurotensin induces tyrosine hydroxylase gene activation through nitric oxide and protein kinase C signaling pathways Text. / M. Najimi, J.J. Robert, J. Mallet, W. Rostène, P. Forgez // Mol Pharmacol. -2002. V. 62, № 3. - P. 647-653.

149. Nakano, K. Neural circuits and functional organization of the striatum Text. / K. Nakano, T. Kayahara, T. Tsutsumi, H. Ushiro // J Neurol . -2000.-V. 247,№5.-P. 1-15.

150. Nanitsos, E.K. Glutamatergic hypothesis of schizophrenia: involvement of Na+/K+-dependent glutamate transport Text. / E.K. Nanitsos, K.T. Nguyen, F. St'astny, VJJ. Balcar // Biomed Sei. 2005. -V. 12, №6:-P. 975-984.

151. Nemeroff, C.B. Neurotensin: central nervous system effects of a hypothalamic peptide Text. / C.B. Nemeroff, G. Bissette, A.J. Prange et al. // Brain Res. 1997. - V. 128, № 3. - P. 485-496.

152. Nicot, A. Neurotensin receptorexpression in the rat forebrain and midbrain: a combined in situ hybridization and receptor radioautography study Text. / A. Nicot, W. Rostene, A. Berod // J. Comp. Neurol. . -1994. V. 341, № 3. - P. 407-419.

153. O'Connor, W.T. Functional neuroanatomy of the ventral striopallidal GABA pathway. New sites of intervention in the treatment of schizophrenia Text. / W.T. O'Connor // J Neuroscience Methods. 2001. -V. 109, №1. - P. 31-39.

154. O'Donnell, P. Dysfunctions in multiple interrelated systems as the neurobiological bases of schizophrenic symptom clusters Text. / P. O'Donnell, A.A Grace // Schizophr. Bull. 1998. - V. 24, № 2. - P. 267283.

155. Paxinos, G. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates Electronic, resource. / G. Paxinos, C. Watson // New York.: Academic Press, 2004. -one electronic optical disk (CD-ROM).

156. Perry, W, Sensorimotor gating and thought disturbance measured in close temporal proximity in schizophrenic patients. Perry W, Geyer MA, Braff DL.Arch Gen Psychiatry. 1999 Mar;56(3):277-81.

157. Pettibone, DJ. The effects of deleting the mouse neurotensin .receptor NTR1 on central and peripheral responses to neurotensin Text. / D.J. Pettibone, J.F. Hess, P.J. Hey et al. // J Pharmacol Exp Ther. 2002. - V. 300, №1.- P. 305-313.

158. Pharmacol, Rev. 1999 Dec;51(4):593-628. Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors. Mannisto PT, Kaakkola S.

159. Pickel, V.M. High-affinity neurotensin receptors in the rat nucleus accumbens: subcellular targeting and relation toendogenous ligand Text. / V.M. Pickel, J. Chan, K.T. Delle Donne et al. // J Comp. Neurol. 2001. -V. 435,№2.-P. 142-155.

160. Plaznik, A. Interaction betweenaccumbens D1 and D2 receptors regulating rat locomotor activity Text. / A. Plaznik, R. Stefanski, // Psychopharmacology (Berlin). 1989. - V. 99, № 4. - P. 558- 562.

161. Radke, J.M. The effects of glutamate receptor agonists on neurotensin release using in vivo microdialysis. Text. / J.M. Radke, M.J. Owens, C.B. Nemeroff// Eur J Pharmacol. 2001. -V. 411, № 1-2. - P. 129-134.

162. Reches, A. Neurotensin interacts with dopaminergic neurons in rat brain Text. / A. Reches, R.E. Burke, D. Jiang, H.R. Wagner, S. Fahn // Peptides. 1983. - V. 4, № 1. - P. 43-48.

163. Remillard, S. The effect of neuroleptic treatments on executive function and symptomatology in schizophrenia: a 1-year follow up study Text. / S. Remillard, E. Pourcher, H. Cohen // Schizophrenia Research. -2005. V. 80, № 1. - P. 99-106.

164. Reynolds, S.M. Glutamate motivational ensembles in nucleus accumbens: rostrocaudal shell gradients of fear and feeding Text. / S.M. Reynolds, K.C. Berridge // Eur J Neuroscience. 2003. - V. 17, № 10. - P. 2187-2200.

165. Reynolds, SM, Fear and feeding in the nucleus, accumbens shell: rostrocaudal segregation of GABA-elicited defensive behavior versus eating behavior. Text. / Reynolds SM, Berridge KC. // J Neuroscience. -2001. V. 21, № 9. - P. 3261-3270.

166. Robbins T.W. Limbic-striatal memory systems and drug addiction Text. / T.W. Robbins, B.J. Everitt // Neurobiol Learn Mem. 2002. - V. 78, №3.-P. 625-636.

167. Rogers D.P. Treatment of schizophrenia in the 21st Century: beyond the neurotransmitter hypothesis Text. / D.P. Rogers, C.A. Goldsmith // Expert Rev Neurother. 2009. - V. 9, № 1. - P. 47-54.

168. Sala-Rabanal, M. Molecular interactions between dipeptides, drugs and the human intestinal H+ -oligopeptide cotransporter hPEPTl Text. / M. Sala-Rabanal, D.D. Loo, B.A. Hirayama, E. Turk, E.M. Wright // J Physiol. 2006. - V. 574, № i. . p. 149-166.

169. Sarter, M. Cognitive functions of cortical acetylcholine: toward a unifying hypothesis Text. / M.Sarter, J.P. Bruno // Brain Res Brain Res Rev. 2010. - V. 23, № 1-2. - P.28-46.

170. Seeman, P. Atypical antipsychotics ¡mechanism of action Text. / P. Seeman,// Can J Psychiatry. 2002. - V. 47. - P. 27-38.

171. Selemon, L.D. Longitudinal topography and interdigitation of corticostriatal projections in the rhesus monkey Text. / L.D. Selemon, P-.S. Goldman-Rakic // J Neuroscience.,- 1985. V. 5, № 3. - P. 776-794

172. Sensky, T. A randomized controlled trial of cognitive-behavioral therapy for persistent symptoms in schizophrenia1 resistant to medication Text. / T. Sensky, D: Turkington, D: Kingdon et al. // Arch- Gen Psychiatry. 2000: - V. 57. - P: 165-172.

173. Sharma, R.P. CSF neurotensin concentrations and antipsychotic treatment in schizophrenia and schizoaffective disorder Text. / R.P. Sharma, P.G. Janicak, G. Bissette, G.B: Nemeroff // Am J Psychiatry. -1997. V. 154, № 7. - P. 1019-1021.

174. Sharma, T. Cognitive enhancement as a treatment strategy in schizophrenia Text. /T. Sharma // Cognition in schizophrenia: impairment, importance, and treatment strategies.-1 edition — New York, -Chapter 15. P. 286-303.

175. Shmidt, W. Dopamine and Glutamate in Psychiatric Disorders Text./ Y.Smith// Glutamatergic pathways: their relevance for psychiatric diseases: 1 New Jersey, 2005. - chapter 3. - P. - 65-70.

176. Smith, K.S. Ventral pallidum roles in reward and motivation Text. / K.S. Smith, A.J. Tindell, J.W. Aldridge, K.C. Berridge // Behav Brain Res. 2009. - V. 196, № 2. - P. 155-167.

177. Snijders, R. Neurotensin induces catalepsy in mice Text. / R. Snijders, N.R. Kramarcy, R.W. Hurd, C.B. Nemeroff, A.J. Dunn // Neuropharmacology 1982 - V.21, № 5. - P. 465-468.

178. Stahl, S.M. Beyond the dopamine hypothesis to the NMDA glutamate receptor hypo function hypothesis of schizophrenia Text. / S.M. Stahl // CNS Spectr. 2007. - V. 12, № 4. - P. 265-268.

179. St-Gelais, F. The role of neurotensin in central nervous system pathophysiology, what is the evidence? Text. V F. St-Gelais, C. Jomphe, L.E. Trudeau // J Psychiatry Neuroscience. 2006. - V. 31, № 4- P: 229245.

180. Stimmel, G.L. Neuroleptics and the corpus striatum: clinical« implications Text. / G.L. Stimmel //Dis Nerv Syst. 1976. - V. 37, № 4. -P. 219-224.

181. Stowe, Z.N. The electrophysiological actions of neurotensin in the central nervous system Text. / Z.N. Stowe, G.B. Nemeroff // Life Sei. -1991. V. 49, № 14. - P. 987-1002.

182. Strick, P.L. How do basal ganglia and cerebellum gain access to the cortical motor areas? Text. / P.L. Strick // Behav Brain Res. 1985. - V. 18,№2.-P. 107-123.

183. Surmeier, DJ. D1 and D2 dopamine-receptor modulation of striatal glutamatergic signaling in striatal' medium spiny neurons Text. / D.J.Surmeier, J. Ding, M. Day, Z. Wang, W. Shen // Trends Neuroscience. 2007. - V. 30, № 5. - P. 228-235.

184. Swerdlow, N.R., Assessing the validity of an animal model of deficient sensorimotor gating in schizophrenic patients Text. / N.R. Swerdlow,

185. D.L. Braff, N .Taaid, M.A. Geyer I I Arch Gen Psychiatry. 1994. - V. 51, № 2. - P. 139-154

186. Tamminga, G.A. Schizophrenia and glutamatergic transmission Text. / C.A. Tamminga // Crit Rev Neurobioll 1998. - V. 12, № 1-2. - P.21-36

187. Tanaka, K. Structure and- functional expression of the cloned rat neurotensin»receptor Text. / K. Tanaka; Mi Masu, S. Nakanishi // Neuron. 1990. - V. 4, № 5. - P: 847-854.

188. Tanganelli, S. Facilitation of GAB A release by neurotensin is associated with a reduction of dopamine release in?rat nucleus accumbens Text. / S. Tanganelli, W.T. O'Connor, L. Ferraro et al. // Neuroscienceence. 1994. - V.60, №3. - P. 649-657.

189. Tee, S.F. Linkage of schizophrenia with TPH2 and 5-HTR2A gene polymorphisms in the Malay population Text. / S.F. Tee, T.J. Chow, P.Y. Tang, H.C. Loh // Genet Mol Res. 2010. - V. 9, № 3. - P. 1274-1278.

190. Toyohara, J. Recent development of radioligands for imaging a7 nicotinic acetylcholine receptors in the brain Text. / J. Toyohara, J. Wu, K. Hashimoto // Cuit Top Med Chem. 2010. - V. 10, № 15. - P. 15441557.

191. Tran, P.V. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders Text. / P.V. Tran, S.H. Hamilton, A.J. Kuntz et al. // J Clin Psychopharmacol. -1997. V. 17, № 5. - P. 407-418.

192. Tyler-McMahon, B.M. Highly potent neurotensin analog that causes hypothermia and antinociception Text. / B.M. Tyler-McMahon, J.A. Stewart, F. Farinas^ D.J. McCormick, E. Richelson// J'Pharmacol. 2000: - V.390;№1 -2.-P. 107-111.

193. Tyler-McMahon, B.M. Neurotensin: peptide for the next millennium Text. / B.M. Tyler-McMahon, M. Boules, E. Richelson // Regul Pept. -2000. V. 93, № 1-3. - P. 125-136

194. Vincent, B. Neurotensin and neuromedin Nundergo distinct catabolic processes in murine astrocytes and primary cultured neurons Text. / B. Vincent, J.P. Vincent, F. Checler // Eur J Biochem. 1994. - V. 221, № 2. -P. 120-133.

195. Von Euler, G. Neurotensin decreases the affinity of dopamine D2 agonist binding by a G protein-independent mechanism Text. / G. von Euler, I. van der Ploeg, B.B. Fredholm, K. Fuxe // J Neurochem. -1991. -V.56, № 3. P. 178-183.

196. Vybiral, S. Hyperthermic effect of neurotensin in the rabbit Text. S. Vybiral, J1 Nachazel, L. Jansky // Pflugers Arch. 1986.- V.406, № 3. - P. 312-314.

197. Wagstaff, J.D. Dopamine D2-receptors regulate neurotensin release from nucleus accumbens and striatum^ as measured by in vivo microdialysis Text. / J.D. Wagstaff, J'.W. Gibb, G.R. Hanson // Brain Res. 1996. - V. 72, № 1-2. - P. 196-203.

198. Walters, J.R. Dopaminergic neurons alteration in the sensitivity of tyrosine hydroxylase to inhibition by endovenous dopamine after cessation of impulse flow Text. / J.R. Walters, R.H. Roth // Biochem Pharmacol. - 1976. - V.25, № 6. - P. 649-654.

199. Wedzony, K. Detrimental effect of postnatal blockade of N-methyl-D-aspartate receptors on sensorimotor gating is reversed by neuroleptic drugs Text. / K. Wedzony, K. Fijal, M. Mackowiak, A. Chocyk // Pharmacol Rep. 2008. - V. 60, № 6. - P. 856-864.

200. Westerink, B.H. Do neuroleptics prevent the penetration of dopamine agonists into the brain? Text. / B.H. Westerink, A.S. Horn // Eur J Pharmacol. 1979. - V. 58, № 1. - P. 39-48.

201. Yamauchi, R. Neurotensin type 2 receptor is involved, in fear memory in mice Text. / R. Yamauchi, E. Wada, S. Kamichi, D. et al. // Neurochem. 2007 - V.102, № 5. - P. 1669-1676.

202. Yoshida, S.T. Effects of a partial D2-like receptor agonist on striatal dopamine autoreceptor functioning in preweanling rats Text. /

203. S.T.Yoshida, S.A.Baella, N.M.Stuebner, Crawford CA, McDougall SA. // Brain Res. 2006. - V. 1073-1074, №16. - P. 269-275.

204. Young, J.W. Using the MATRICS to guide development of a preclinical cognitive test battery for research in schizophrenia Text. / J.W. Young, S.B. Powell, V. Risbrough, H.M. Marston, M.A. Geyer // Pharmacol Ther. 2009. - V. 122, № 2. - P. 150-202.