Дилепт-дипептидный аналог нейротензина, сочетающий антипсихотическое действие с ноотропным и нейропротективным эффектами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Ретюнская, Марина Валерьевна

• Ретюнская, Марина Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ретюнская, Марина Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Концепция позитивных и негативных синдромов шизофрении; терапевтические аспекты.;.

2. Дофаминовая гипотеза шизофрении.

3. Глутаматергическая гипотеза шизофрении.

3.1. Модель шизофрении, основанная на использовании антагонистов NMD А- рецепторов.

3.2. Фармакологическая модуляция NMDA-рецепторов ~ путь к повышению эффективности нейролептиков.

4. Роль холинергической системы в патогенезе шизофрении.

5. Нейротензин - эндогенный нейролептик?.

5.1. Взаимодействие ДА- и НТ- ергических систем.

Механизм действия нейролептиков.

5.2. Поведенческие эффекты, опосредуемые лигандами НТ и ДА рецепторов.

5.3. Аналоги НТ: взаимосвязь структура-активность.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материалы.

Методы исследования.

I. Методы оценки антипсихотической активности и анализа медиаторных механизмов действия.

1. i. Оценка влияния исследуемых пептидов на центральную дофамийергическую систему.

1.1.1. Тест вертикализации, вызываемой апоморфином.

1.1.2. Тест каталепсии, вызванной галоперидолом.

1.1.3. Тест экстраполяционного избавления.

1.1.4. Изучение влияния однократного и субхронического введения Дилепта на содержание ДА и его метаболитов в структурах головного мозга крыс.:.

1.2. Оценка влияния Дилепта на центральные ВАК и FAMK системы.

1.2.1. Тест судорог, вызываемых тиосемикарбазидом.

1.2.2. Тест гиперактивности, вызываемой кетамином.

1.2.3. Тест гипоактивности, вызываемой кетамином.,,.;.

1.2.4. Изучение влияния однократного и субхронического введения Дилепта на содержание ДА и его метаболитов в структурах головного мозга крыс на фоне блокады NMDA-рецепторов кетамином.

1.2.5. Тест судорог, вызываемых бикукуллином.

1.3. Анализ влияния Дилепта на центральную холинергическую систему.

Тест судорог, вызываемых никотином.

П. Анализ мнемотролной активности Дилепта.

2.1. Оценка влияния на обучаемость и память в тесте условного рефлекса активного избегания,,,,,,.,,.,.

2.2. Оценка влияния на обучаемость в тесте условного рефлекса пассивного избегания.

2.3. Анализ влияния Дилепта на нарушения когнитивных функций, вызванных хроническим холинергическим дефицитом.

Модель ускоренного старения, вызванного длительным введением скополамина.

Ш. Метод регистрации биоэлектрической активности мозга крыс.

IV. Исследование нейропротективкых свойств Дилепта.,

4.1. Изучение противошпемического действия на модели локального фотохимического повреждения префронтальной коры головного мозга крыс.

4.2. Оценка противогипоксического действия.

4.3. Анализ антиоксидантной активности на модели оксидативного стресса на нейгрофияах. .,.

4.4. Оценка нейропротективных свойств на модели глутаматной токсичности in vitro.,.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

I. Изучение зависимости структура - активность в ряду трипептоидных аналогов активного участка нейротензина.

1.1. Анализ активности замещенных пролин-содержащих дипептидов.

1.2. Изучение активности замещенных тирозин-содержащих дипептидов.

1.3. Изучение влияния замещения остатков пролина и тирозина в структуре метилового эфира К-капрошшролшггирозина на сохранение активности.

1.4. Выявление биоактивной конформации Дилепта.

П. Анализ медиаторных механизмов действия Дилепта,.

2Л. Изучение влияния Дилепта на ДА-ергическую систему.

2.1.1. Активность Дилепта в тесте вертикализации, вызываемой апоморфином.

2.1.2. Влияние Дилепта на содержание ДА и основных его метаболитов в структурах головного мозга крыс.

2.1.3. Анализ зависимости доза-эффект Дилепта в условиях его перорального введения.„.^.

2.2. Изучение влияния Дилепта на глутамат- и ГАМК-ергические системы.

2.3. Оценка влияния Дилепта на холинергическую систему.

Ш. Исследование ноотропной активности Дилепта.

3.1. Влияние Дилепта на обучаемость в тесте УРАИ.

3.2. Влияние Дилепта на обучаемость в тесте УРПИ.

3.3. Влияние Дилепта на нарушения когнитивных функций в тестеэкстраполяцион-ного избавления, вызванные длительной блокадой холинергической передачи.;.

IV. Анализ нейропротективных свойств Дилепта.

4.1. Исследование противоишемического действия Дилепта на модели локального фотохимического повреждения префронтальной коры головного мозга крыс.

4.2. Исследование антигипоксического действия Дилепта.

4.3. Анализ анпгиоксидантной активности Дилепта.

4.4. Изучение нейропротективных свойств Дилепта на модели глутаматной токсичности in vitro.„.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дилепт-дипептидный аналог нейротензина, сочетающий антипсихотическое действие с ноотропным и нейропротективным эффектами»

Актуальность исследования. Шизофрения (Schizophrenia - от греч. schizo -раскалывать, phren - ум, разум) - тяжелое психическое заболевание, распространенность которого, согласно различным статистическим данным, составляет от 0,1% до 1%. Шизофрения возникает преимущественно в молодом возрасте (15-25 лет) и протекает с быстро или медленно развивающимися изменениями личности особого типа (Снежневский А.В. 1985). Прогрессирование заболевания ведет не только к ухудшению качества жизни, но и значительной дезадаптации больных в обществе. Проблема лечения шизофрении является одной из важнейших задач современной психиатрии.

Все многообразие клинических проявлений шизофрении определяется двумя группами симптомов - позитивными и негативными. Позитивные расстройства (бред, галлюцинации, острые нарушения мышления и поведения, кататонические моторные нарушения) являются активным процессом; негативные симптомы представляют собой выпадение функции (уплощенный аффект, бедность речевой продукции, недостаток мотивации и волевых импульсов, снижение энергетического потенциала и психической активности, формальные нарушения мышления, аутизм) (Strauss 1974). В последние годы все большее распространение получает трехфакторная модель шизофрении, согласно которой нейрокогнитивный дефицит является важным самостоятельным расстройством, в значительной степени определяющим прогноз заболевания и влияющим на формирование другой психопатологической симптоматики (Мосолов С.Н. 2001, Sharma, 2000).

Для терапии шизофрении используется широкий спектр психотропных лекарственных средств - нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, препараты лития и др., однако, ведущее направление составляют антипсихотические средства (АПС) или нейролептики. Применяемые в настоящее время типичные нейролептики (производные фенотиазина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена и др. химических групп) ингибируют преимущественно продуктивные симптомы шизофрении, связанные с процессами патологического возбуждения (например, бред и зрительно-слуховые галлюцинации). Выраженность негативной симптоматики классические нейролептики не ослабляют, а в некоторых случаях даже усугубляют когнитивный дефицит, провоцируя тем самым возникновение вторичных негативных симптомов.

В последние годы на смену типичным приходят атипичные нейролептики нового поколения - клозапин, рисперидон, сертиндол, оланзапин и др., которые обладают иным нейрохимическим механизмом действия и способны снижать выраженность некоторых негативных симптомов (Титанов А. С. 2001, Мосолов С.Н. 2001). Однако многие атипичные АПС обладают в той или иной степени выраженным холинолитическим действием, что обусловливает их отрицательное влияние на память, а также способствуют развитию зависимости и гематологических осложнений.

Несмотря на достижения последнего десятилетия, препараты, применяемые для лечения больных шизофренией, как правило, недостаточно эффективны, их действие проявляется слишком медленно, а продолжительная медикаментозная терапия нередко сопровождается развитием тяжелых побочных эффектов, таких как экстрапирамидные расстройства, каталепсия, злокачественный нейролептический синдром, гиперпролакгинемия, обострение гипертонической болезни, значительное увеличение массы тела, диабет (Козлова И. А. 2003, Keks 1996). Кроме того, примерно 25-30% впервые заболевших шизофренией полностью резистентны к существующим методам терапии. В связи с этим актуальным является создание новых, высокоэффективных препаратов для медикаментозной терапии шизофрении.

Установление модулирующего влияния нейроактивных пептидных гормонов, нейропептидов, на изменения нейрохимического баланса мозга открыло перспективы для их использования в качестве потенциальных лекарственных средств (Ашмарин И.П. 1997). Недавно было разработано и внедрено в клиническую практику первое в России пептидное нейротропное лекарственное средство, обладающее ноотропными свойствами, применяющееся для лечения расстройств интеллекта и памяти после инсульта и черепно-мозговых травм, помогающее при мигренях и воспалениях тройничного и лицевого нерва. Предложенный пептид формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-GIy-Pro синтезирован на основе фрагмента АКТГ (4-10), действующего на мозг как стимулятор памяти и обучения. Синтезированный пептидный аналог АКТГ (4-10), названный семаксом (от слов «семь аминокислот»), защищен от действия протеолитических ферментов и превышает длительность действия природного АКТГ (4-10) в 50 раз (патент РФ №2045958 1995, патент РФ №2131743 1999, Ашмарин И.П. 1997).

Многочисленными исследованиями последних лет выявлена значительная роль эндогенного пептида нейротензина (НТ) в патогенезе шизофрении. Наблюдается четкая корреляция тяжести симптомов шизофрении со степенью гипофункции нейротензинергической системы. Данные о тесной нейроанатомической и функциональной взаимосвязи НТ- и дофамин(ЦА)- ергической систем, сходстве профиля фармакологической активности НТ и ангипсихотических средств, а также об усилении под действием нейролептиков синтеза и высвобождения НТ позволили выдвинуть гипотезу о роли НТ в качестве эндогенного антипсихотика (Nemeroff 1980). Фармакологические свойства НТ могли бы найти применение в клинической практике, однако, сложная пептидная структура, обуславливающая низкую биодоступность и неспособность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), делают невозможным его использование в качестве лекарственного препарата.

Исходя из положения о возможности имитации биологических эффектов сложных эндогенных пептидов простейшими аналогами, воспроизводящими структуру их активного центра, и непептидного нейротропного препарата с соответствующей активностью, в ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН Гудашевой Т.А. был создан ряд соединений, являющихся пептидомиметиками (3-поворотной структуры активного участка нейротензина (НТз-хз). В связи с тем, что последовательность Рго-Туг составляет «головку» p-поворотного фрагмента НТ8.13, а также имеет сходство со структурой атипичного нейролептика сульпирида, этот дипептид был взят за основу моделирования активных аналогов НТ. Конформационный анализ молекул НТ, Рго-Туг-NH2 и сульпирида, показал, что для имитации важного для связывания с рецептором

13 бокового радикала Leu нейротензина, в молекуле пролилтирозина может быть использован гидрофобный N-концевой радикал. (Зайцева Н.И. 2000, Gudasheva 1998). Анализ фармакологической активности полученных соединений выявил наличие у них дофаминнегативных свойств (патент РФ №2091390, 1997; Гудашева Т.А. 1997, Гузеватых JI.C. 2000), что определяет перспективность разработки новых трипептоидных аналогов эндогенного НТ. Для дальнейшего развития этой группы соединений в качестве базовой структуры был использован один из наиболее активных ранее изученных дипептидов -метиловый эфир N-капроилпролилтирозина.

Ц&гью настоящей работы являлось изучение зависимости между структурой и фармакологической активностью соединений в группе трипептоидных аналогов нейротензина, а также анализ механизмов действия наиболее активного дипептида этого ряда.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. анализ влияния природы аминокислот в структуре метилового эфира N-капроил-пролилтирозина и конформации этого дипептида на выраженность ДА-негативного действия;

2. изучение нейролептикоподобной активности наиболее активного соединения при внутрибрюшинном и пероральном способах введения;

3. анализ медиаторных механизмов действия наиболее активного дипептида;

4. исследование мнемотропной активности этого соединения;

5. оценка его возможного нейропротективного действия.

Научная новизна. Проведен сравнительный анализ антидофаминовой активности новых трипептоидных аналогов нейротензина, включая конформационно-ограниченные.

Выявлена структурно-функциональная роль аминокислотного состава замещенного дипептидного аналога нейротензина, метилового эфира N-капроилпролилгирозина (Дилепта). Показано, что для проявления нейролептикоподобной активности ключевую роль играет природа боковой цепи тирозина, тогда как первая аминокислота, пролин, выполняет преимущественно структурно-организующую функцию.

Обнаружено наличие у Дилепта специфического комплекса нейромедиаторных эффектов, включающего сочетание дофамин-негативных, глутамат-модулирующих и холинопозитивных свойств. При этом выраженность антидофаминовой активности Дилепта определяется уровнем исходной эмоциональной реактивности животных. Исследовано влияние Дилепта на содержание дофамина (ДА) и главных его метаболитов в структурах головного мозга крыс. Показано селективное активирующее влияние Дилепта на метаболизм дофамина в прилежащем ядре, но не в стриатуме, что позволяет прогнозировать отсутствие у него экстрапирамидной симптоматики. Это согласуется с данными электрофизиологических исследований, обнаруживших определенные черты сходства эффектов Дилепта с действием таких атипичных нейролептиков, как клозапин и оланзапин, не проявляющих указанных расстройств. Установлена эффективность Дилепта на моделях когнитивного дефицита, вызванного острой и хронической блокадой холинергических рецепторов. Показано, что в отличие от известных нейролептиков, Дилепт не только не нарушает выработку УРАИ, но даже ослабляет повреждающий эффект галоперидола. На модели локального фотохимического повреждения префронтальной коры головного мозга крыс выявлено нейропротективное действие Дилепта. Анализ возможных его механизмов обнаружил у Дилепта наличие антиоксидантных свойств и способности снижать степень повреждающего действия нейроцитотоксических концентраций глутамата.

Совокупность полученных данных позволяет заключить, что Дилепт является потенциальным атипичным нейролептиком со своеобразным спектром активности. Важное отличие Дилепта от известных антипсихотиков состоит в его положительном мнемотропном действии. Главным же преимуществом перед нейротензином является сохранение активности при системном, в том числе и пероральном, способах введения.

Научно-практическое значение. Показана перспективность разработки и внедрения в клиническую практику новых эффективных безопасных нейролептиков, созданных на основе биологически активного фрагмента HTgi3- Исходя из современных представлений о многофакторном характере нарушений при шизофрении, выявленное своеобразное сочетание дофамин-негативной активности Дилепта с глутамат-позитивным и холино-позитивным эффектами позволяет полагать, что Дилепт проявит активность в отношении позитивных и негативных симптомов, а также когнитивных расстройств при шизофрении. Способность снижать нейротоксические эффекты глутамата и антиоксидантная активность Дилепта могут рассматриваться в качестве возможных механизмов его нейропротективного действия, что представляет особый интерес в свете современных данных о широком вовлечении нейродегенеративных процессов в патогенез шизофрении. Сохранение активности Дилепта при пероральном введении определяет возможность его будущего применения в виде лекарственных форм для приема внутрь.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ретюнская, Марина Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Выявлена структурно-функциональная роль аминокислотного состава замещенного дипептидного аналога нейротензина, метилового эфира К-капроил-Ь-пролил-Ь-тирозина (Дилепта). Показано, что для проявления нейролептико-подобной активности ключевую роль играет природа боковой цепи тирозина; первая аминокислота, пролин, преимущественно выполняет структурно-органи-зующую функцию, определяя поворотную конформацию пептидной цепи. Уста-новлено, что биоактивной конформацией Дилепта является p-поворот типа I.

2. Обнаружены характерные особенности дофамин-негативнош действия Дилепта, примененного в дозе 0,8 мг/кг (в/б). Установлена зависимость активности Дилепта от исходного уровня эмоциональной реактивности животных. Показано, что Дилепт вызывает селективное повышение скорости оборота дофамина в прилежащем ядре при отсутствии эффекта в стриатуме, что соответствует его характеристике как атипичного нейролептика, лишенного побочных экстрапирамидных расстройств. Исследование влияния на эффекты галоперидола выявило наличие у Дилепта способности усиливать основное действие этого нейролептика и ослаблять степень вызываемых им побочных эффектов.

3. В электрофизиологических исследованиях показано, что во фронтальной, центральной и теменной зонах коры головного мозга Дилепт (0,8 мг/кг, в/б) увеличивает мощность спектра ЭЭГ в дельта- и тета- диапазонах частот и уменьшает мощность ритмов в альфа и бега-2 диапазонах, т.е. вызывает комплекс изменений, описанных для таких атипичных нейролептиков, как оланзапин и клозапин.

4. Выявлен положительный мнемотропный эффект Дилепта. Способность дипептида снижать выраженность нарушений процессов обучения и памяти, вызванных однократным и хроническим введением холинолитиков, а также предотвращать развитие эффектов неконкурентного блокатора NMDA-рецепторов, кетамина, указывает на связь положительного влияния Дилепта на когнитивные функции с его холино-позитивной и глутамат-позитивной активностью.

5. Установлено нейропротективное действие Дилепта на моделях in vivo и in vitro. При фокальной ишемии, вызванной фототромбозом префронтальной коры головного мозга, Дилепт, вводимый на протяжении 9 дней в дозе 0,8 мг/кг (в/б), уменьшает размер зоны некроза. В опытах на культуре клеток-зерен мозжечка показана способность Дилепта (10 мкМ) повышать выживаемость нейронов в условиях токсического воздействия глутамата. Дилепт (0,8 мг/кг и 5,0 мг/кг, в/б) вызывает дозозависимое снижение стимулированного зимозаном накопления продуктов перекисного окисления липидов нейтрофильными лейкоцитами, что указывает на наличие у него антиоксидантных свойств.

6. Сочетание у Дилепта нейролептикоподобнош действия с положительным мнемотропным и нейропротективным эффектами, наряду с сохранением активности в условиях перорального введения, позволяет рассматривать этот дипептид в качестве потенциального препарата для лечения позитивных и негативных симптомов, а также когнитивных расстройств при шизофрении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение психотических расстройств, наблюдаемых при шизофрении, является одной из важнейших проблем психиатрии. Используемые в клинической практике классические нейролептики эффективны преимущественно в отношении продуктивных симптомов заболевания, а их систематическое применение приводит к развитию тяжелых осложнений, проявляющихся, прежде всего, в виде неврологических нарушений экстрапирамидного типа, а также к усугублению или возникновению вторичной дефицитарной симптоматики заболевания. Терапия же атипичными нейролептиками, характеризующимися меньшей выраженностью побочных эффектов, не всегда сопровождается достаточным антипсихотическим эффектом. В связи с этим, актуальными представляются исследования, направленные на создание эффективных, безопасных антипсихотиков с принципиально отличным механизмом действия. Одним из перспективных направлений в этой области является создание новых высокоэффективных нейролептиков на основе эндогенных нейропептидов.

В рамках этого направления в НИИ фармакологии РАМН был создан ряд замещенных дипептидов, имитирующих структуру биологически активного фрагмента НТ (НТ8.13) и атипичного антипсихотика, сульпирида (патент РФ №2091390, 1997, Gudasheva 1998), Анализ фармакологической активности полученных И-ацил-Ь-пролил-Ь-тирозинов показал наличие у них дофамин-негативных свойств (Гудашева Т.А. 1997; Гузеватых Л.С. 2002). В настоящей работе выявлена структурно-функциональная роль аминокислотного состава замещенного дипептидного аналога нейротензина, метилового эфира N-капроилпролилтирозина (Дилепта). С помощью теста апоморфиновой вертикализации установлено, что для проявления нейролепгико-подобной активности ключевую роль играет природа боковой цепи тирозина, тогда как первая аминокислота, пролин, выполняет преимущественно структурно-организующую функцию. При этом установлено, что биоактивной конформацией Дилепта является {3-поворот типа I.

Современный подход к поиску новых антипсихотических средств основывается на представлении о том, что гиперактивность дофаминергической системы является важным фактором, определяющим развитие шизофрении. В тесте апоморфиновой вертикализации, используемом для скрининга соединений с антипсихотической активностью, показано, что максимальной дофамин-негативной активностью Дилепт обладает в диапазоне доз 0,4-4,0 мг/кг. Известно, что интенсивность вертикализации, вызываемой высокими дозами апоморфина, определяется, главным образом, чувствительностью ДА рецепторов мезолимбической системы (Costall 1983). Elenbroeck et al. (1995) обнаружили, что крысы, чувствительные к действию апоморфина, отличаются стресс-неустойчивостью и большей величиной двигательной активности в тесте «открытое поле» по сравнению с животными с низкой чувствительностью к дофаминомиметику. В наших экспериментах предварительное типирование мышей в тесте апоморфиновой вертикализации показало, что мыши с разным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции характеризуются различной чувствительностью ДА системы к действию дофаминомиметика. При этом Дилепт оказывает умеренное ДА-негативное действие, заключающееся в устранении сильно выраженного эффекта апоморфина у низко-реактивных мышей и в отсутствии влияния на исходно низкие показатели вертикализации у высоко-реаьсгивных мышей. Следует отметить, что аналогичная активность была нами установлена и для атипичного нейролептика сульпирида. Однако для проявления этого эффекта сульпирид должен вводиться в дозах, в 20 раз превышающих таковые Дилепта. Важным представляется выявленное потенцирование антиапоморфинового действия галоперидола, вызываемое предварительным, но не одновременным, введением Дилепта.

В настоящее время имеется достаточное количество данных, свидетельствующих о вовлечении повышенной продукции эндогенного оксида азота (NO) в патогенез шизофрении, что проявляется в виде значительного увеличения количества нейронов, содержащих NO-синтетазу в ряде структур ствола мозга (Раре and Mager 1992, Karson 1996). Показано, что NO проявляет нейромодулирующие свойства, прямо или опосредовано воздействуя на активность других медиаторных систем, в частности, ДА- и серотонин- ергических (Каменский А.А. 2002, Silva 1995, Karson 1996). Установлено, что селективные ингибиторы NO-синтетазы увеличивают внеклеточную концентрацию ДА (Segieth 2000, Wegener 2000), а также препятствуют вызываемому NMDA снижению уровня ДА в гиппокампе (Segieth 2000). Воздействие доноров NO на высвобождение ДА определяется их концентрацией. Так, низкие концентрации (0.5 mM) S-Hirrp03O-N-ацетилпенициламина усиливают высвобождение ДА, тогда как высокие (5 гаМ) -способствуют длительному снижению его базального уровня (Segieth 2000). Такие противоположные эффекты доноров NO связывают с их воздействием на интенсивность процесса обратного захвата медиатора (Pogun 1994), вовлечением опосредованных ц-ГМф механизмов и способностью NO образовывать пероксинитриты при взаимодействии с катехоламинами (Trabace 2000). В свете указанных данных представлялось целесообразным изучение влияния измененного состояния эндогенной системы NO на реализацию эффектов Дилепта, а также представителей классов типичных (галоперидола) и атипичных (сульпирида) нейролептиков. Показано, что на фоне снижения концетрации NO, вызванного ингибитором NO-синтетазы, антиапоморфиновое действие D2антагониста сульпирида сохраняется, а активность неизбирательного блокатора D1/D2-рецепторов галоперидола - резко усиливается. Дилепт же, как при снижении, так и при повышении эндогенного уровня N0, выраженного влияния на уровень вертикальной активности не оказывал. Полученные нами данные не позволяют сделать заключения о механизмах наблюдаемых эффектов, однако, очевидно, что система N0 оказывает различное влияние на реализацию ДА-негативного действия Дилепта, типичных и атипичных антипсихотиков,

Исследование влияния Дилепта на метаболизм ДА в разных структурах мозга выявило наличие у него селективного влияния на активность ДА системы прилежащего ядра. Известно, что развитие собственно антипсихотического действия нейролептиков обусловлено их воздействием на мезолимбические и мезокортикальные ДА проекции, в то время как экстрапирамидные расстройства являются следствием блокады ДА-рецепторов нигростриатного пути (Bruhwyler 1990, Radke 1998). Отличительной чертой атипичных антипсихотиков является их избирательное действие на мезолимбокортикальную ДА систему мозга. Поэтому указанная селективность действия Дилепта позволяет рассматривать его в качестве атипичного нейролептика, лишенного побочных экстрапирамидных симптомов. При этом наблюдаемое увеличение содержания ДОФУК и оборота ДА - эффекта, характерного для веществ, обладающих нейролептикоподобной активностью, - является следствием функциональной блокады ДА-рецепторов. Следует отметить, что по выраженности стимулирующего влияния на метаболизм ДА в прилежащем ядре Дилепт уступает представителям типичных антипсихотиков (Ford 1990), однако, проявляет сходство с атипичными нейролептиками и нейротензином, также обладающим нейролептикоподобной активностью (Мирошниченко И.И. 1988, Ford 1990). Показано, что введение НТ (0,1 мкг) в вентральную область покрышки, незначительно (на 16%) повышает уровень ДОФУК в прилежащем ядре; при этом инъекция в область черной субстанции не сопровождается выраженными изменениями метаболизма ДА в стриатуме (Ford 1990). Такое умеренное влияние НТ, как и его структурного аналога, Дилепта, на функциональную активность ДА нейронов свидетельствует об их модулирующем влиянии на мезолимбическую ДА-ергическую систему мозга.

Данные, полученные в электрофизиологических исследованиях, также указывают на сходство Дилепта с атипичными нейролептиками. Под влиянием Дилепта во фронтальной, центральной и теменной зонах коры наблюдалось увеличение мощности спектра ЗЭГ в дельта- и тета- диапазонах и уменьшение спектральной мощности альфа- и бета-2 ритмов (рис.21). Подобные изменения описаны для таких атипичных антипсихотиков, как оланзапин и клозапин (ECrijzer, 1996). Наблюдаемое усиление тета-активности предполагает наличие у Дилепта ноотропных свойств.

Наряду с общепринятой дофаминергической гипотезой развития шизофрении, в настоящее время существует достаточное количество данных, подтверждающих наличие расстройств функционирования других центральных нейротрансмиттерных систем. Большое внимание при этом уделяется гипофункции глутаматергической передачи (Tamminga 1998, Duncan 1999). Однако в некоторых случаях заболевания отмечена чрезмерная активация глутаматной системы в структурах гиппокампа и коры, сопровождающаяся прогрессирующей гибелью нейронов (Deutsch 2001). Такие нарушения глутаматной нейротрансмиссии рассматриваются в качестве одной из ведущих причин развития когнитивной патологии при шизофрении (Hirsch 1997). Выявленное нами глутаматпозитивное действие Дилепта, проявляющееся в антагонизме эффектам неконкурентного блокатора NMDA-рецепторов кетамина, в сочетании с глутамат-негативной активностью, показанной в тесте судорог, вызываемых тиосемикарбазидом, и на модели глутаматной токсичности in vitro, свидетельствуют о наличии у Дилепта глутаматмодулирующих свойств. Такой профиль активности Дилепта представляет особый интерес в связи с тем, что в патогенезе шизофрении важное значение имеют оба типа нарушений глутаматергической передачи: как ее гипоактивность, играющая роль в развитии когнитивного дефицита (GofF2001), так и гиперактивность, сопровождающаяся нейротоксическими эффектами (Deutsch 2001).

Исходя из представлений о наличии тесной функциональной связи между ДА- и глутамат- ергическими системами (Carlsson 1997), а также данных о том, что NMDA-антагонисты заметно увеличивают высвобождение ДА и глутамата в префронтальной коре и подкорковых структурах (Deutch 1987, Moghaddam 1997), важным представлялось исследовать нейрохимические эффекты Дилепта на фоне нарушений, вызванных кетамином. Показано, что Дилепт незначительно усиливает стимулирующее влияние кетамина на оборот ДА в прилежащем ядре, что, по-видимому, объясняется его собственным активирующим влиянием на метаболизм ДА - эффектом, характерным для всех нейролептиков. Представляет интерес выявленная нами способность Дилепта снижать оборот ДА в гипоталамусе как в нормальных условиях, так и при стимулирующем воздействии кетамина. Известно, что воздействие типичных и атипичных антипсихотиков на тубероинфундибулярную ДА систему, наряду с активацией ДА нейронов и накоплением ДОФУК, сопровождается усилением секреции ряда гормонов, в том числе, пролактина (Gudelsky 1989). Поэтому, основываясь на полученных данных, можно допустить, что при клиническом применении Дилепт не проявит нежелательных эффектов, связанных с воздействием на нейроэндокринную систему. Учитывая то, что Дилепт является пептидомимегиком нейротензина, а также сведения о высокой концентрации НТ в тканях гипоталамуса (Binder 2001), логично предположить, что такое влияние Дилепта на тубероинфундибулярную ДА систему может быть обусловлено НТ-ергическим компонентом его действия.

Исследованиями последних лет убедительно показано, что одним из определяющих факторов развития мнестического дефицита в рамках негативной симптоматики шизофрении является дефицит холинергичесой нейротрансмиссии в гиппокампе и коре головного мозга. При шизофрении наблюдается значительное снижение уровня мускариновых (м-) и никотиновых (н-) рецепторов в этих структурах мозга (Leonard 1996, Crook 2001). Положительное влияние никотина на когнитивные функции связывают с его модулирующим воздействием, прежде всего, на ДА систему коры и гиппокампа (Leonard 1996, George 2000), Известные нейролептики обладают в той или иной степени выраженным холинолитическим эффектом (Bolden 1992), что часто способствует обострению дефицитарной симптоматики заболевания. В связи с этим установленное в настоящей работе холинопозитивное действие Дилепта, проявляющееся на уровне как м-, так и н- холино-рецепторов, свидетельствует о его потенциальной эффективности в отношении негативных симптомов шизофрении.

Хорошо известно, что способность ухудшать выработку УРАИ является отличительной чертой типичных и ряда атипичных нейролептиков (Arnt 1982, Orgen 1994). Способность нарушать обучаемость рассматривается даже в качестве возможного скриннингового теста для оценки нейролептической активности (Arnt, 1982; Wadenberg 1990). Некоторые исследователи такое действие нейролептиков связывают с вызываемыми ими двигательными расстройствами, функционально связанными с экстрапирамидными симптомами, которые провоцируются более высокими дозами этих препаратов (Beninger 1980). При этом выраженность нарушений УРАИ определяется степенью блокады ДА рецепторов стриатума (Neill 1974). Так, атипичные нейролептики (например, клозапин), проявляющие активность преимущественно на уровне мезолимбической ДА системы и отличающиеся более низкой аффинностью к D2-рецепторам, оказывают менее выраженное повреждающее воздействие на выработку УРАИ (Bruhwyler 1990). Эта гипотеза подтверждается данными о том, что разрушение нигростриатальной ДА системы 6-гидроксидофамином ведет к развитию каталепсии и нейролептикоподобным расстройствам УРАИ (Neill 1974, Sanberg 1988). Posluns (1962) обнаружил, что вызываемые хлорпромазином нарушения УРАИ связаны с увеличением латентности двигательной активности животных. Это согласуется с тем, что вызываемые антипсихотиками изменения сходны с симптомами болезни Паркинсона, при которой двигательная реакция пациентов инициируется гораздо легче в условиях прямого внешнего чувствительного раздражения, чем в его отсутствии (Murphy 2000).

В настоящей работе показано, что в отличие от большинства известных нейролептиков, Дилепт не только не нарушает обучаемость в тесте УРАИ, но даже частично снижает выраженность нарушений, вызываемых в этом тесте галоперидолом. Эти данные согласуются с выявленной ранее способностью Дилепта предупреждать развитие галоперидоловой каталепсии (Гузеватых Л. С. 2000). Представляет интерес, что пептидный аналог нейротензина NT69L также предотвращает каталептогенный эффект галоперидола (Cusack 2000). Имеются сведения о важной роли ДА-ергической системы прилежащего ядра в формировании условно-рефлекторной деятельности (Wadenberg 1990). Высокая плотность НТ рецепторов в этой структуре мозга (Lambert 1995), а также способность аналогов нейротензина при локальном введении в прилежащее ядро препятствовать развитию поведенческих эффектов ДА-миметиков (Skoog 1986) указывает на возможность вовлечения НТ-ергической системы в процесс выработки УРАИ. Учитывая также данные о том, что эндогенный ВТ усиливает ДА трансмиссию в нигростриатальной системе (Drumheller 1990), а галоперидол способствует снижению содержания НТ в этих структурах (Huang 1997) можно предположить, что антагонизирующее воздействие Дилепта на эффекты галоперидола может быть связано с его непосредственным влиянием на НТ-ергическую систему мозга.

Для выявления возможных механизмов положительного мнемотропного действия Дилепта был использован тест УРПИ. Установлено, что Дилепт устраняет амнестическое действие блокаторов как м-, так и н- холинорецепторов, что указывает на наличие у него холинопозитивной активности. В дополнительной серии экспериментов, выполненных в Институте эволюционной физиологии РАН Моралевым С.Н., установлено, что Дилепт не влияет на активность фермента ацетилхолинэстеразы. На основании этого можно сделать заключение о том, что выявленное холинопозитивное действие Дилепта связано с его агонистическим эффектом на уровне рецепторов или с усилением высвобождения ацетилхолина. В этом состоит принципиальное отличие Дилепта от известных нейролептиков, оказывающих разной степени выраженности холиноблокирующий эффект, который является основной причиной их отрицательного влияния на память.

Учитывая установленные нами глутаматпозитивные свойства Дилепта, а также полученные ранее данные о его способности уменьшать выраженность амнезии, вызванной блокатором NMDA-рецепторов кетамином (Гузеватых Л. С. 2000), можно заключить, что в основе положительного влияния Дилепта на когнитивные функции лежит преимущественно его глутамат- и холин- позитивная активность. В свете современных представлений о важной роли гипофункции глутамат- и холин- ергических систем в патогенезе шизофрении, указанные свойства Дилепта позволяют полагать, что он проявит эффективность в отношении негативной симптоматики заболевания.

Для углубления представлений о роли холинергического компонента действия Дилепта, его активность была исследована в условиях хронического холинергического дефицита, имитирующего медиаторную дисфункцию, наблюдаемую при шизофрении. Для этого оценивали влияние Дилепта на повреждающее действие сочетанного применения холинолитика, скополамина, и дофаминомиметика, мадопара. Нарушения, вызываемые длительным введением скополамина с его последующей отменой, объясняют продолжительной блокадой холинергических рецепторов и включением механизмов обратной связи, которые сначала ведут к повышению плотности и аффинности холинорецепторов, а затем - к холинергическому дефициту, обусловленному ускоренным связыванием наличного ацетилхолина (Буров Ю.В. 1991, Островская Р.У. 2001). Выявленная в настоящей работе способность Дилепта восстанавливать вызываемые скополамином нарушения в тесте экстраполяционного избавления, отражающего способность к принятию решения в экстремальной ситуации, свидетельствует о том, что в реализации положительного когнитивного эффекта Дилепта принимает участие холино-позитивный компонент его действия. Способность к снижению выраженности глубоких расстройств, вызываемых комбинированным введением скополамина и мадопара, объясняется, по-видимому, наличием в спектре активности Дилепта сочетания холинопозитивного и дофамин-негативного эффектов.

Известно, что ключевую роль в процессах обучения и памяти играет функциональная активность префронтальной коры и гиппокампа. Вследствие различных повреждений коры головного мозга возникают разнообразные нарушения интегративных функций ЦНС. Устранение под действием Дилепта нарушений обучаемости животных, обусловленных локальным фотохимическим тромбозом кровеносных сосудов префронтальной коры, а также уменьшение размера фотоиндуцированного ишемического очага, свидетельствуют о наличии у Дилепта не только ноотропной активности, но и выраженного нейропротективного действия. Дальнейшие исследования показали, что возможными механизмами нейропротекторной активности Дилепта являются его антиоксидантные свойства и способность препятствовать развитию нейротоксических эффектов избыточного глутамата. Указанные свойства Дилепта представляются особенно важными ввиду широкого вовлечения в патогенез шизофрении нейродегенеративных процессов. К этому может приводить усиление процессов перикисного окисления липидов, снижение активности антиоксидантных систем (Akyol 2002), чрезмерная активация глутамат- и ДА- ергических процессов (Kelley 1990, Deutsch 2001), а также повышение уровня томоцистеина - эндогенного метаболита, чрезмерное накопление которого ведет к оксидативному и эксайтотоксичному повреждению нервных клеток (Mattson 2003).

К настоящему времени установлено, что наряду с гиперчувствительностью ДА рецепторов, нейродегенерация, обусловленная усилением процессов свободнорадгасального окисления в нигростриатальной системе мозга, является важным фактором, вовлеченным в патогенез тардивной дискинезии - тяжелого расстройства, вызываемого длительным применением нейролептиков (Shamir 2001, Lohr 2003). В связи с этим, выявленный антиоксидантный эффект Дилепта может также рассматриваться в качестве одного из возможных механизмов его антагонистического влияния на выраженность таких вышеупомянутых побочных эффектов галоперидола, как каталепсия и угнетение условно-рефлекторной деятельности.

В целом, полученные экспериментальные данные указывают на то, что Дилепт обладает уникальным спектром активности, отличающим его от применяемых в настоящее время нейролептиков. ДА-негативное действие, проявляющееся на уровне мезолимбической, но не стриатальной, ДА системы, отсутствие каталептогенных свойств, а также малая вероятность появления побочных нейроэндокринных эффектов при применении Дилепта сближают его по профилю активности с представителями класса атипичных антипсихотиков.

Главной особенностью, отличающей Дилепт от известных атипичных нейролептиков, является его положительное мнемотропное действие. Такую активность Дилепта можно объяснить, допустив, что его ДА-негативное действие опосредуется не только Бг, но и D3 подтипом ДА-рецепторов. Характерно, что D2 и D3 рецепторы оказывают противоположное влияние на процессы обучения и памяти. В работе Smith et all. (1999) показано, что активация D3 рецепторов ведет к ухудшению когнитивных функций у мартышек. Согласно данным Sigala et al. (1997) D3-антагонист, нафадотрид, усиливает положительное мнемотропное действие Бг-агониста, квинпирола. С другой стороны, нафадотрид препятствует развитию амнестического эффекта холинолитика скополамина (Sigala 1997), что может быть обусловлено наличием тесной функциональной связи мезолимбической ДА системы с септо-гиппокампальными холинергическими путями, выполняющими ведущую роль в организации процессов обучения и памяти (Lindvall 1983, Hersi 1995). При этом активация стриатальных D3 рецепторов селективным агонистом 7-OH-DPAT блокирует высвобождение ацетилхолина (Sato 1994), в то время как стимуляция мускариновых гетерорецепторов, локализованных на ДА нейронах префронтальной коры, Мг/М^агхшистом ксаномелином приводит к усилению высвобождения ДА в префронтальной коре, уменьшая тем самым признаки гипофронтальности (Shannon 2000). Другим подтверждением существования реципрокных отношений между ДА- и холин- ергическими системами служат полученные нами данные об усугубляющем влиянии хронического холинергического дефицита на когнитивные расстройства, вызываемые ДА-миметиком мадопаром. Выявленное холино-позитивное действие Дилепта является одной из главных составляющих его положительного мнемотропного эффекта.

Наряду с этим, хорошо известно, что с активацией глутаматергической системы связано усиление когнитивных способностей, памяти, обучения и т.д. Предполагается, что способность усиливать глутаматергическую передачу является одним из возможных нейрохимических механизмов, лежащих в основе антидефицитарной активности таких атипичных нейролептиков, как клозапин и оланзапин (Corbett 1995). Поэтому глутамат-позитивное действие Дилепта, проявляющееся в антагонизме эффектам кетамина, служит еще одним важным компонентом, определяющим его позитивное влияние на когнитивные функции. Однако следует подчеркнуть, что чрезмерная активация глутаматной системы кортикальных структур и гиппокампа, также имеющая место в некоторых случаях заболевания, обусловливает прогрессирование нейродегенеративных процессов, негативных симптомов и когнитивных расстройств (Moghaddam 1997, Deutsch 2001). Такие свойства, как снижение нейроцитотоксического действия глутамата, антиишемическая и антиоксидантная активность являются дополнительными важными признаками Дилепта, отличающими его от остальных нейролептиков.

Установленный мультимедиаторный профиль активности Дилепта как пептидного соединения указывает на нейромодулирующий характер его действия, присущий также и большинству эндогенных регуляторных пептидов. В этом плане Дилепт проявляет ряд свойств, характерных для своего прототипа - нейротензина. Выявленная ранее профессором E.Richelson (Maio Foundation, USA) способность Дилепта связываться с нейротензиновыми рецепторами является дополнительным фактором, позволяющим рассматривать его в качестве пептидомиметика нейротензина. Важно отметить, что наряду с взаимодействием с центральной ДА-ергической системой, НТ оказывает модулирующее влияние на активность ряда других медиаторных систем (Nemeroff 1980, Sarhan 1997). Так, обнаружено стимулирующее влияние НТ на высвобождение глутамата в стриатуме (Ferraro 2001); интрацеребровентрикулярное введение НТ предотвращает развитие эффектов ингибитора холинэстеразы, физостигмина (Jolicoeur 1993), оказывая центральное холинолитическое действие. Дилепт, проявляя определенные черты сходства с НТ, обладает и некоторыми отличительными свойствами. Существенными преимуществами Дилепта перед НТ являются сохранение активности при внутрибрюшинном и пероральном способах введения, отсутствие каталептогенного и холинолитического действия, а также отрицательного влияния на условно-рефлекторную деятельность.

На основании всех указанных свойств Дилепта можно заключить, что этот трипептоидный аналог нейротензина обладает совокупностью уникальных свойств, отличающих его и от современных нейролептиков, и от самого нейротензина. При этом наличие ДА-негативных свойств может составить одну из основ эффективности Дилепта в отношении продуктивных симптомов шизофрении, а сочетание холино-позитивного эффекта с глутамат-позитивным действием определяет его потенциальную активность при когнитивных расстройствах и дефицитарной симптоматике заболевания. Ослабление же нейротоксических эффектов избыточного глутамата и антиоксидантная активность Дилепта могут рассматриваться в качестве возможных компонентов его нейропротеюгивного действия (рис.21).

Рис.21. Дилепт - потенциальный атипичный нейролептик с многокомпонентным механизмом действия

Таким образом, в настоящей работе выявлена структурно-функциональная роль аминокислотного состава замещенного дипептидного аналога нейротензина, метилового эфира К-капроил-Ь-пролил-Ь-тирозина - Дилепта. С помощью ряда анализаторов

ХЭ система ♦

Свободные радикалы + различных медиаторных систем головного мозга исследованы механизмы действия Дилепта. Изучено влияние Дилепта на обучаемость и память, а также на состояния, воспроизводящие некоторые компоненты нейродегенеративного процесса. Выявленный профиль активности Дилепта обусловливает целесообразность его дальнейшей разработки в качестве препарата, эффективного при позитивных и негативных симптомах, а также когнитивных расстройствах при шизофрении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ретюнская, Марина Валерьевна, 2004 год

1. Андреева Н.А., Стельмашук Е.В., Исаев Н.К. и др. Нейропротективные эффекты ноотропного дипептида ГВС-111 при кислородно-глюкозной депривации, глутаматной токсичности и оксидантном стрессе in vitro. Бюлл. эксп. биол. и мед. 2000, Т. 130, №10, 418-421.

2. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф. и др. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 Семакс (15-летний опыт разработки и изучения). Журн. высш. нервн. деятел., 1997, Т.47., вып.2., 420-430.

3. Бондаренко Н.А. Избирательное влияние нейролептиков на дофаминзависимое нарушение поведения крыс в тесте экстраполяционного избавления. Бюлл. эксп. биол. и мед. 1990, №11, 506-509.

4. Буров Ю.В., Робакидзе Т.Н., Кадышева JI.B. и др. Изучение антиамнестической активности амиридина на модели амнестического синдрома. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1991., Т.6, 614-617.

5. Гаррабе Ж. История шизофрении,- М., Санкт-Петербург: 2000, 303с.

6. Гудашева Т.А., Зайцева Н.И., Бондаренко Н.А. и др. Дизайн, синтез и нейролептическая активность дипептидных аналогов сульпирида. Хим.-фарм. журн. 1997, №11, 10-16.

7. Гузеватых JI.C. Нейротропная активность потенциального нейролептика N-капроил-пролил-тирозина. Автореф. дис. канд. биол. наук, Москва 2000.

8. Зайцева Н.И., Гудашева Т.А., Брилинг ВХ и др. Стереоселективность антидофаминового эффекта метилового эфира N-капроилпролилтирозина-трипептоидного аналога нейротензина. Хим.- фарм. журн. 2000, №8, 20-22.

9. П.Каменский А.А., Савельева К.В. Оксид азота и поведение. Москва: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2002, 156 с.

10. Клуша В.Е. Пептиды регуляторы функций мозга. Рига: Зинатне, 1984, 181с.

11. Коваленко Л.П Особенности оценки иммунотоксических и иммунофармаколо-гических свойств различных групп фармакотерапевтических веществ. Автореф. дис. доктора биол. наук, Москва 2003.

12. Козлова HA., Масихина С.Н., Савостьянова O.JI. Опыт применения препарата «Сероквель» (кветиапин) в лечении шизофрении детского возраста. Психиатрия и психофармакотерапия 2003, Прил. №2, 19-23.

13. Кудрин B.C., Мирошниченко И.И., Раевский К.С. Различия в механизмах ауторецепторной регуляции биосинтеза и высвобождения дофамина в подкорковых структурах мозга крыс. Нейрохимия 1988, Т. 7, №1, 3-9.

14. Латышева Н.В. Моделирование мнестических нарушений путем хронической постнатальной блокады NMDA рецепторов мозга у крыс и их коррекция ампакином. Автореф. дис. канд. биол. наук, Москва 2003.

15. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. Т.1, Изд. 13, новое. Харьков: Торсинг, 1998, 560с.

16. Мирошниченко И.И. Автореф. дис. канд. биол. наук, Москва 1988.

17. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М. .ЗАО «Новый цвет», 2001, 238с.

18. Неробкова Л.Н., Воронина Т.А. Роль гиппокампального тета-ритма в развитии анксиолитического действия фенозепама. Бюл. эксп. биол. мед. 1983, Т.96, №8, 6264.

19. Ноотропное средство и фармацевтическая композиция ноотропного действия: Пат. №2045958, Россия, МКИ А 61 К 38/08 / Л.А.Андреева, ИЛ.Ашмарин, А.А.Каменский и др. Инст. Молек. Генетики РАН.- №94010496/14; Заявл. 28.03.94; Опубл. 20.10.95, Бюл.№29.

20. Островская Р.У., Мирзоев Т.Х., Фирова Ф.А. и др. Поведенческий и элекрофизиологический анализ холино-позитивного действия ноотропного ацил-пролин дипептида (ГВС-111). Эксп. и клин, фармакол. 2001, Т. 64, №2., 11-14.

21. Поляков Ю.Ф. Патология познавательных процессов. Шизофрения. А.В. Снежневский (ред.). -М., «Медицина» 1972, 225-277.

22. Раевский К.С. Дофаминовые рецепторы мозга: структура, функциональная роль, модуляция психотропными веществами. Вопросы медицинской химии. Т.43, №6, Москва 1997.

23. Раевский КС., Наркевич В.Б. Методические указания по изучению нейролептической активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва, 2000, С. 114-121.

24. Романова Г.А., Барсков И.В., Островская Р.У. и др. Поведенческие и морфологические нарушения, вызванные двусторонним фотоиндуцированным тромбозом мозговых сосудов лобной коры мозга крыс. Патофиз. и эксперим.терапия, 1998, №2,12-14.

25. Справочник по психиатрии./ Под ред. А.В.Снежневского.-2-е изд., перераб. и доп,-М.: Медицина, 1985,-416с.

26. Тиганов А.С. Руководство по психиатрии.-Москва 1999.-Т.1, С.407-421.

27. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.-6-е изд., перераб. и доп.- М: Геотар Медицина, 1999,- 664с.

28. Шабанов П.Д. Атипичные нейролептики. Фармакология тиаприда. Психофармакол. биол. наркол. 2001, Т.1, №1, 59-65.

29. Шугалев Н.П., Ольшанский А.С., ХартманнГ. Влияние нейротензина на поведение крыс с повреждением серотонинергических нейронов. Журн. высш. нервн. деят. 2002, Т.52, №6, 750-755.

30. Ader R., Weijnen J.A.W.M., Moleman P. Retention of a passive avoidance response as a function of the intensity and duration of electric shok. Psychol. Sci. 1972, V.26, N3, 125128.

31. Abi-Dargham A. et al. Increased baseline occupancy of D2 receptors by dopamine in schizophrenia. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, V.97, 8104-8109.

32. Adachi D.K., Kalivas P.W., Schenk J.O. Neurotensin binding to dopamine. J. Neurochem. 1990, V.54, 1321-1328.

33. Adams M.R., Brandon E.P., Chartoff E.H. et al. Loss of haloperidol induced gene expression and catalepsy in protein kinase A-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci, USA 1997, V.94, 12157-12161.

34. Adams D.H., Hanson G.R., Keefe K.A. Differential effects of cocaine and methamphetamine on neurotensin/neuromedin N and preprotachykinin messenger RNA expression in unique region of the striatum. Neuroscience 2001, V. 102, 843-851.

35. Akbarian S., Sucher N.J., Bradley D, et al. Selective alterations in gene expression for NMD A receptor subunits in prefrontal cortex of schizophrenics. J. Neurosci 1996, V.16, 19-30.

36. Anfang M.K., Pope H.G. Treatment of neuroleptic-induced akathisia with nicotine patches. Psychopharmacology 1997, V.134, 153-156.

37. Antonelli Т., Tomasini M.C., Finetti S. et all. Neurotensin enhances glutamate excitotoxicity in mesencephalic neurons in primary culture. J. Neurosci. Res. 2002, V.70, №6, 766-73.

38. Arai A., Kessler M., Rogers G., Lynch G. Effects of a memory-enhancing drug on DL-alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor currents and synaptic transmission in hippocampus. J. Pharmacol Exp. Ther. 1996, V.278, 1-12.

39. Arnsten A.F., Cai J.X., Steere J.C., Goldman-Rakic P.S. Dopamine D2 receptor mechanisms contribute to age-related cognitive decline; the effects of quinpirole on memory and motor performance in monkeys. J. Neurosci. 1995, V.15, 3429-3439.

40. Arnt J. Pharmacological specificity of conditioned avoidance response inhibition in rats: inhibition by neuroleptics and correlation to dopamine receptor blockade. Acta Pharmacol. Toxicol. 1982, V.51, 321-329.

41. Arvanov V., Liang X., Schwartz J. et al. Clozapine and haloperidol modulate N-methyl-d-aspartate and non-N-methyl-d-aspartate receptor-mediated neurotransmission in rat prefrontal cortical neurons in vitro. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, V.283,226-234.

42. Awad H., Hubert G.W., Smith Y. et all. Activation of metabotropic glutamate receptor 5 has direct excitatory effects and potentiates NMDA receptor currents in neurons of the subthalamic nucleus. J.Neurosci. 2000, V.20, №21, 7871-7879.

43. Bakshi V.P., Swerdlow N.R., Geyer M. A. Clozapine antagonizes phencydidine-induced deficits in sensorimotor gating of the startle response, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, V.271, 787-794.

44. Balla A., Koneru R., Smiley J. et al. Continuous phencyclidine treatment induces schizophrenia-like hyperreactivity of striatal dopamine release. Neuropsychopharmacology 2001, V.25, №2, 157-64.

45. Beninger RJ., Mason S.T., Phillips A.G., Fibiger H.C. The use of conditioned suppression to evaluate the nature of neuroleptic-induced avoidance deficits. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980, Y.213, 623-627.

46. Berod A., Rostene W. Neurotensin: an endogenous psychostimulant? Current Opinion in Pharmacology 2002, V.2, 93-98.

47. Binder E.B., Kinkead В., Owens M.J. et al. Neurotensin and dopamine interactions. Pharmacol. Rev. 2001, V.53, №4, 453-486.

48. Bolden C., Cusack В., Richelson E. Antagonism by antimuscarinic and neuroleptic compounds at the five cloned human muscarinic cholinergic receptors expressed in Chinese hamster ovary cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, Y.260, 576-580.

49. Boules M., McMahon В., Warrington L. et al. Neurotensin analog selective for hypothermia over antinociception and exhibiting atypical neuroleptic-like properties. Brain Res. 2001, V.919, 1-11.

50. Bouthenet M.-L., Souil E., Martres M.-P. et al. Localization of dopamine D3 receptor mRNA in the rat using in situ hybridization histochemistry: comparison with dopamine D2 receptor mRNA. Brain Res. 1991, V.564,203-219.

51. Braff D.L., Geyer M.A. Sensorimotor gating and schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 1990, V.47, 181-188.

52. Breier A.F. Cognitive deficit in schizophrenia and its neurochemical basis. Br. J. Psychiat. 1999, V.174, Suppl.37, 16-18.

53. Bristow L.J., Kramer M.S., Kulagowski J. et al. Schizophrenia and L-745,870, a novel dopamine D4 receptor antagonist. Trends Pharmacol. Sci. 1997, V.18, 186-188.

54. Brog J.S., Zahm D.S. Morphologically distinct subpopulations of neurotensin-immunoreactive striatal neurons observed in rat following dopamine depletions and D2 receptor blockade project to the globus pallidus. Neuroscience 1996, V.74, 805-812,

55. Broich K., Grunwald F., Kasper S. et al. D-2-dopamine receptor occupancy measured by IBZM-SPECT in relation to extrapyramidal side effects. Pharmacopsychiatry 1998, V.31, 159-162.

56. Bruhwyler J., Chleide E., Mercier M. Clozapine: an atypical neuroleptic. Neurosci. Biobehav. Rev. 1990, V.14, 357-363.

57. Carlsson A. and Lindqvist A. Effect of chlorpromazine or haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol. Toxicol. 1963, V.20, 140-144.

58. Carlsson A., Hansson L.O., Waters N., Carlsson M.L. Neurotransmitter aberrations in schizophrenia: new perspectives and therapeutic implications. Life Sci. 1997, V.61, 7594.

59. Castel M., Morino P., Hokfelt T. Modulation of the neurotensin striato-nigral pathway by DI receptors, NeurorepOrt 1993, V.5, 281-284.

60. Castel M.N., Morino P., Nylander I., Terenius L., Hokfelt T. Differential dopaminergic regulation of the neurotensin striatonigral and striatopallidal pathways in the rat. Eur. J. Pharmacol. 1994, V.262, 1-10.

61. Cathala L., Paupardin-Tritsch D. Neurotensin inhibition of the hyperpolarization-activated cation current (Ih) in the rat substantia nigra pars compacta implicates the protein kinase С pathway. J. Physiol. (Lond) 1997, V.503, 87-97.

62. Corbett EL, Camacho F., Woods AT. et al. Antipsychotic agents antagonize noncompetitive N-methyl-d-aspartate antagonist-induced behaviors. Psychopharmacotogy (Berl) 1995, V.120, 67-74.

63. Coyle J.T. The glutamatergic dysfunction hypothesis for schizophrenia. Harv. Rev. Psychiatry 1996, Y.3,241-253.

64. Crow T.J. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine: Discussion 2. Br.J. Psychiatry 1980, V.137, 383-386.

65. Crow T.J. The tow syndrome concept: origins and current status. Schizophr. Bull. 1985, V.ll, 471-477.

66. Cusack В., Boules M., Tyler B.M. et all. Effects of a novel neurotensin peptide analog given extracranially on CNS behaviors mediated by apomorphine and haloperidol. Brain Res. 2000, V.856, 48-54.

67. Deakin J.F.W., Slater P., Simpson M.D.C. et al. Frontal cortical and left temporal glutamatergic dysfunction in schizophrenia. J. Neurochem. 1989, V.52, 1781-1786.

68. Dean B. A predicted cortical serotonergic/cholinergic/GABAergic interface as a site of pathology in schizophrenia. Clin. Exp. Pharmacol, and Physiology 2001, V.28, 74-78.

69. Decker K.P., Roy-Byrne P.P., Merchant K.M. Effect of muscimol on haloperidol-induced alteration of neurotensin gene expression in the striatum and nucleus accumbens in the rat. Brain Res. 1995, V.691, 9-17.

70. Deutch A.Y., Tam S.-Y., Freeman A.S. et al. Mesolimbic and mesocortical dopamine activation induced by phencyclidine: contrasting pattern to striatal response. Eur. J. Pharmacol. 1987, Y. 134, 257-264.

71. Deutch A.Y., Zahm D.S. The current status of neurotensin-dopamine interactions. Issues and speculations. Ann NY Acad. Sci. 1992, V.668, 232-252.

72. Deutsch S.I., Rosse R.B., Schwartz B.L. and Mastropaolo J. A revised excitotoxic hypothesis of schizophrenia: therapeutic implications. Clin. Neuropharmacol 2001, V.24, №1, 43-49.

73. Diaz J., Lёvesque D., Griffon N. et al. Opposing roles for dopamine D2 and D3 receptors on neurotensin mRNA expression in nucleus accumbens. Eur. J. Neurosci. 1994, V.6, 1384-1387.

74. Dobner P.R, Fadel J., Deitemeyer N. et all. Neurotensin-deficient mice show altered responses to antipsychotic drugs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, V.98, 8048-8053.

75. Drumheller A.D., Gagne M.A., St-Pierre S., Jolicoeur F.B. Effects of neurotensin on regional brain concentrations of dopamine, serotonin and their main metabolites. Neuropeptides 1990, V.15, 169-178.

76. Dubuc J., Sarret P., Labbe-Jullie C. et all. Identification of the receptor subtype involved in the analgesic effect of neurotensin. J. Neurosci. 1999, V.19, №1, 503-510.

77. Duncan G.E. et al. Mechanisms of typical and atypical antipsychotic drug action in relation to dopamine and NMDA receptor hypofunction hypotheses of schizophrenia. Mol. Psychiatry 1999, V.4, 418-428.

78. During M.J., Bean A J., Roth R.H. Effects of CNS stimulants on the in vivo release of the colocalized transmitters, dopamine and neurotensin, from prefrontal cortex. Neurosci. Lett. 1992, V.140, 129-133.

79. Eastwood S.L., McDonald В., Burnet P.W.J, et al. Decreased expression of mRNAs encoding non-NMDA glutamate receptors GluRl and GluR2 in medial temporal lobe neurons in schizophrenia. Mol. Brain Res. 1995, V.29,211-223.

80. Eggerman K.W., Zahm D.S. Numbers of neurotensin-immunoreactive neu-rons selectively increased in rat ventral striatum following acute haloperidol administration. Neuropeptides 1988, V.ll, 125-132.

81. EUenbroek B.A., Geyer M.A., Cools A.R. The behavior of APO-SUS rats in animal models with construct validity for schizophrenia. J. Neurosci. 1995, V. 15, 7604-7611.

82. Elliott P.J., Nemeroff .CB. Repeated neurotensin administration in the ventral tegmental area: effects on baseline and d-amphetamineinduced locomotor activity. Neurosci. Lett. 1986, V.68, 239-244.

83. Fadel J., Dobner P.R., Deutch A.Y. The neurotensin antagonist SR 48692 attenuates haloperidol-induced striatal Fos expression in the rat. Neurosci. Lett. 2001, V.303, 1720.

84. Farber N.B., Newcomer J.W., Olney J.W. The glutamate synapse in neuropsychiatric disorders. Prog. Brain Res. 1998, V.116, 421-437.

85. Faure M.P., Nouel D., Beaudet A. Axonal and dendritic transport of internalized neurotensin in rat mesostriatal dopaminergic neurons. Neuroscience 1995, V.68, 519529.

86. Feifel D., Minor K.L., Dulawa S., Swerdlow N.R. The effects of intraaccumbens neurotensin on sensorimotor gating. Brain Res. 1997, V.760, 80-84.

87. Fekete M., Kadar Т., Репке В., Telegdi G. Modulation of passive avoidance behaviour by cholecystokinin octapeptides in rats. Neuropeptides 1981, V.l, 301-307.

88. Ferraro L., Tomasini M.C., Fernandez M. et al. Nigral neurotensin receptor regulation of nigral glutamate and nigroventral thalamic GABA transmission: a dual-probe microdialysis study in intact conscious rat brain. Neuroscience 2001, V.102, №1, 113120.

89. Ford A.P., Marsden C.A. In vivo neurochemical and behavioural effects of intracerebrally administered neurotensin and d-Trp11-neurotensin on mesolimbic and nigrostriatal dopaminergic function in the rat. Brain Res. 1990, V.534, 243-250.

90. Fredrickson P., Boules M., Yerbury S., Richelson E. Blockade of nicotine-induced locomotor sensitization by a novel neurotensin analog in rats. Eur. J. Pharmacol. 2003, V.458, №1-2, 111-118.

91. Freedman R., Waldo M., Bickford-Weimer P., Nagamoto H. Elementary neuronal dysfunctions in schizophrenia. Schizophr. Res. 1991, V.4, 233-243.

92. Fricker G., Drewe J. Current concepts in intestinal peptide absorption. J. Peptide Science 1996, V.2, 195-211.

93. Fuxe K., Von Euler G., Agnati L.F. et al. Intramembrane interactions between neurotensin receptors and dopamine D2 receptors as a major mechanism for the neuroleptic-like action of neurotensin. Ann NY Acad. Sci. 1992, V.668, 186-204.

94. Gainetdinov R.R., Mohn A.R., Caron M.G, Genetic animal models: focus on schizophrenia. TRENDS in Neurosciences 2001, V.24, №9.

95. Gao X-M., Sakai K., Roberts RC. et al. Ionotropic glutamate receptors and expression of N-methyl-D-aspartate receptor subunits in subregions of human hippocampus: effects of schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 2000, V.157, 1141-1149.

96. George T.P., Verrico C.D., Picciotto M.R., Roth R.H. Nicotinic modulation of tiaesoprefrontal dopamine neurons: pharmacologic and neuroanatomic characterization. J. Pharmacol, and Exp. Therapeutics. 2000, V.295, №1, 58-66,

97. Gerhardt S., Gerber R., Liebman J.M. SCH 23390 dissociated from conventional neuroleptics in apomorphine climbing and primate acute dyskinesia models. Life Sci. 1985, V.37, 2355-2363.

98. Geyer M.A., Wilkinson L.S., Humby Т., Robbins T.W. Isolation rearing of rats produces a deficit in prepulse inhibition of acoustic startle similar to that in schizophrenia. Biol. Psychiatry 1993, V.34, 361-372.

99. Goff D C., Joseph Т., Coyle M.D.The Emerging Role of Glutamate in the Pathophysiology and Treatment of Schizophrenia. J. Psychiatry 2001, V.158, 13671377.

100. Gray N.S., Pilowsky L.S., Gray J.A., Kerwin R.W. Latent inhibition in drug naive schizophrenics: relationship to duration of illness and dopamine D2 binding using SPET. Schizophr. Res. 1995, V.17, 95-107.

101. Griffon N., Sokoloff P., Diaz J. et al. The dopamine D3 receptor and schizophrenia: pharmacological, anatomical and genetic approaches. Eur. Neuropsychopharmacol.1995, 5 Suppl., 3-9.

102. Gudasheva T.A., Voronina T.A., Ostrovskaya R.U. et al. Design of N-Acylprolyltyrosine "Tripeptoid" Analogues of Neurotensin as Potential Atypical Antipsychotic Agents. J. Med. Chem. 1998, V.41, №2, 284-290.

103. Gudelsky G.A., Nash J.F., Berry S.A., Meltzer H.Y. Basic biology of clozapine: electrophysiological and neuroendocrinological studies. Psychopharmacology (Berl) 1989, V.99, Suppl:S13-17.

104. Gully D., Jeanjean F., Poncelet M. et all. Neuropharmacological profile of non-peptide neurotensin antagonists. Fundam. Clin. Pharmacol. 1995, V.9, №6, 513-521.

105. Hagger C., Buckley P., Kenny J.T. et al. Improvement in cognitive functions and psychiatric symptoms in treatment-refractory schizophrenic patients receiving clozapine. Biol. Psychiat. 1993, V.34, 702-712.

106. Hanson G.R., Keefe K.A. Dopamine D-l regulation of caudate neurotensin mRNA in the presence or absence of the nigrostriatal dopamine pathway. Brain Res. Mol. Brain Res. 1999, V.66, №1-2, 111-121.

107. Healy D.J., Meador-Woodruff J.H. Differential regulation, by MK-801, of dopamine receptor gene expression in rat nigrostriatal and mesocorticolimbic systems. Brain Res.1996, V.708, 38-44.

108. Heaulme M., Leyris R. Involvement of potentially distinct neurotensin receptors in neurotensin-induced stimulation of striatal dopamine release evoked by KC1 versus electrical depolarization. Neuropharmacology 1997, V.36, 1447-1454.

109. Heidbreder C.A., Foxton R., Cilia J. et al. Increased responsiveness of dopamine to atypical, but not typical antipsychotics in the medial prefrontal cortex of rats reared in isolation. Psychopharmacology 2001, V. 156, №2-3, 338-51.

110. Heresco-Levy U., Javitt D., Ermilov M. et al. Double-blind, placebo-controlled, crossover trial of glycine adjuvant therapy for treatment-resistant schizophrenia. Br. J. Psychiatry 1996, V.169, 610-617.

111. Hermans E., Vanisberg M.A., Geurts M., Maloteaux J.M. Down-regulation of neurotensin receptors after ligand-induced internalization in rat primary cultured neurons. Neurochem. Int. 1997, V.31, 291-299.

112. Hersi A.I., Rowe W., Gaudreau P., Quirion R. Dopamine Di receptor ligands modulate cognitive performance and hippocampal acetylcholine release in memory-impaired aged rats. Neurosci. 1995, V.69,1067-1074.

113. Hirsch S.R., Das I., Garey L.J. A pivotal role for glutamate in the pathogenesis of schizophrenia and its cognitive dysfunction. Pharmacology Biochemistry and Behavior1997, V. 56, №4, 797-802.

114. Huang W., Hanson G.R. Differential effect of haloperidol on release of neurotensin in extrapyramidal and limbic systems. Eur. J. Pharmacol. 1997, V.332, 15-21.

115. Hughes J.R., Hatsukami D.K., Mitchell J.E., Dahlgren L.A. Prevalence of smoking among psychiatric outpatients. Am. J. Psychiatry 1986, V.143, 993-997.

116. Humphries C.R., Mortimer A., Hirsch S.R. et al. NMDA receptor RNA correlation with antemortem cognitive impairment in schizophrenia. NeuroReport 1996, V.7, 20512055.

117. Ibrahim H.M., Hogg A. J Jr., Healy D.J. et al. lonotropic glutamate receptor binding and subunit mRNA expression in thalamic nuclei in schizophrenia. J. Psychiatry. 2000, V.157, 1811-1823.

118. Ichihara K., Nabeshima Т., Kameyama Т., Mediation of dopamine DI and D2 receptors in the effects of GBR 12909 on latent learning and locomotor activity in mice. Eur. J. Pharmacol. 1993, V.234, №2-3, 155-163.

119. Ishimaru M., Kurumaji А., Того M. Increases in strychnine-insensitive glycine binding sites in cerebral cortex of chronic schizophrenics: evidence for gtutamate hypothesis. Biol. Psychiatry. 1994, V.35, 84-95.

120. Javitt D.C., Balla A., Sershen H., Lajtha A. Reversal of the behavioral and neurochemical effects of phencyclidine by glycine and glycine transport inhibitors. Biol. Psychiatry 1999, V.45, 668-679.

121. Jentsch J.D., Roth R.H. The neuropsychopharmacology of phencyclidine: from NMDA receptor hypofiinction to the dopamine hypothesis of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 1999, V.20, 201-225.

122. Johnson S., Luu N., Herbst T. et al. Synergistic interactions between ampakines and antipsychotic drugs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, V.289, 392-397.

123. Jolash Т., Aghajanian G.K. Neurotensin and serotoninergic system. Progr. Neurobiol. 1997, V.52, №6, 455-458.

124. Jolicoeur F.B., Gagne M. A., Rivest R. et al. Atypical neuroleptic-like behavioral effects of neurotensin. Brain Res. Bull. 1993, V.32, №5, 487-491.

125. Kalivas P.W., Taylor S. Behavioral and neurochemical effect of daily injection with neurotensin into the ventral tegmental area. Brain Res. 1985, V.358, 70-76.

126. Kalivas P.W., Richardson-Carlson R., Duffy P. Neuromedin N mimics the actions of neurotensin in the ventral tegmental area but not in the nucleus accutnbens. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986, V.238, 1126-1231.

127. Kapur S., Remington G. Dopamine D2 receptors and their role in atypical antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient. Biol. Psychiatry 2001, V.50, 873883.

128. Karson C.N., Griffin W.S.T., Mrak R.E. et al. Nitric oxide synthase (NQS) in schizophrenia. Molecular and chemical Neuropathology 1996, V.27, 275-284.

129. Kegles L., Humaran T J. Mann J J. In vivo neurochemistry of brain in schizophrenia as revealed by magnetic resonance spectroscopy. Biol. Psychiatry 1998, V.44, 382-388.

130. Keks N.A. Minimizing the non-extrapyramidal side-effects of antipsychotics. Acta Psychiatr. Scand. 1996, V.94, 18-24.

131. Kerwin R., Patel S., Meldrum B. Quantitative autoradiographic analysis of glutamate binding sites in the hippocampal formation in normal and schizophrenic brain post mortem. Neuroscience 1990, V.39, 25-32.

132. Kilts C.D., Anderson C.M., Bissette G., Ely T.D., Nemeroff C.B. Differential effects of antipsychotic drugs on the neurotensin concentration of discrete rat brain nuclei. Biochem. Pharmacol. 1988, V.37, 1547-1554.

133. Kim J., Levin E. Nicotinic, muscarinic and dopaminergic action in the ventral hippocampus and the nucleus accumbens: effects on spatial working memory in rats. Brain Res. 1996, V.725, 231-240.

134. Kinkead В., Nemeroff C.B. Neurotensin: an endogenous antipsychotic? Current Opinion in Pharmacology 2002, V.2, 99-103.

135. Kinon В J., Lieberman J. A. Mechanisms of action of atypical antipsychotic drugs: a critical analysis. Psychopharmacology 1996, V.124, 2-34.

136. Krijzer F. Classification of drugs with the aid of drug induced EEG and EP changes in rats. Advances in Pharmaco-EEG. Practical and theoretical Considerations in preclinical and clinical studies 1996, 107-120.

137. Lambert P.D., Gross R., Nemeroff C.B., Kilts C.D. Anatomy and mechanisms of neurotensin-dopamine interaction in the central nervous system. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995, V.757, 377-389.

138. Laruelle M., Abi-Dargham A., Gil R., Kegeles L., Innis R. Increased dopamine transmission in schizophrenia: relationship to illness phases. Biol. Psychiatry 1999, V.46, 56-72.

139. Letter A.A., Merchant K., Gibb J.W., Hanson G.R. Effect of methamphetamine on neurotensin concentrations in rat brain regions. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, V.241, 443-447.

140. Leonard S., Adams C., Breese C.R. et al. Nicotinic receptor function in schizophrenia. Schizophr. Bull. 1996, V.22, 431-445.

141. Leveque J.C., Macias W., Rajadhyaksha A. et al. Intracellular modulation of NMD A receptor function by antipsychotic drugs. J. Neurosci. 2000, V.20, 4011-4020.

142. Levin E.D., Rezvani A.H. Development of nicotinic drug therapy for cognitive disorders. Eur. J. Pharmacol. 2000, V.393, 141-146.

143. Levin E.D, Nicotinic receptor subtypes and cognitive function. J. Neurobiol. 2002, V.53, 633-640.

144. Li X.M., Ferraro L., Tanganelli S. et al. Neurotensin peptides antagonistically regulate postsynaptic dopamine D2 receptors in rat nucleus accumbens: a receptor binding and microdialysis study. J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1995, V.102, 125-137.

145. Lidsky T.I., Yablonsky-Alter E., Zuck L.G., Banerjee S.P. Antipsychotic drug effects on glutamatergic activity. Brain Res. 1997, V.764,46-52.

146. Lindstrom L., Gefvert O., Hogberg G., Lundberg T. et al. Increased dopamine synthesis rate in medial prefrontal cortex and striatym in schizophrenia indicated by L(-beta-llC) DOPA and PET. Biol. Psychiatry 1999, V.46, 681-688.

147. Lindefors N., Barati S., O'Connor W. Differential effects of single and repeated ketamine administration on dopamine, serotonin, and GABA transmission in rat prefrontal cortex. Brain Res. 1997, V.759, 202-212.

148. Lindvall O. Mesencephalic dopaminergic afferents to the lateral septal nucleus of the rat. Brain Res. 1975, V.87, 89-95.

149. Lohr J.B., Kuczenski R., Niculescu A.B. Oxidative mechanisms and tardive dyskinesia. Drugs 2003, V.17, №1, 47-62.

150. Lundquist J., Bullesbach E,, Dix T. Synthesis of neurotensin 9-13 analogues exhibit enhanced human neurotensin receptor binding affinities. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, V.10, 453-455.

151. Lundquist J. Т., Bullesbach E.E., Golden P.L., Dix T.A. Topography of the neurotensin (NT)(8-9) binding site of human NT receptor-1 probed withNT(8-13) analogs. J. Pept. Res. 2002, V.59, №2, 55-61.

152. Luttinger D., Nemeroff C.B., Prange A.J. The effects of neuropeptides on discrete-trial conditioned avoidance responding. Brain Res. 1982, V.237, 183-192.

153. Machida R., Tokumura Т., Tsuchiya Y. et al. Pharmacokinetics of novel hexapeptides with neurotensin activity in rats. Biol. Pharm. Bull. 1993, V.16,43-47.

154. Mandell A.J., Owens M.J., Selz K.A. et al. Mode matches in hydrophobic free energy eigenfunctions predict peptide-protein interactions. Biopolymers., V.46, 89-101,1998.

155. Marino M.J. and Conn P.J. Direct and indirect modulation of the N-methyl D-aspartate receptor: potential for the development of novel antipsychotic therapies. Current Drug Targets CNS and Neurological Disordes 2002, V.l, №1,1-16.

156. Mattson M.P., Shea T.B. Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neurodegenerative disorders. TRENDS in Neurosciences 2003, V.26, №3.

157. Mazella J., Zsurger N., Navarro V. et al. The 100-kDa neurotensin receptor is gp95/sortilin, a non-G-protein-coupled receptor. J. Biol. Chem. 1998, V.273, 2627326276.

158. McCoy L., Richfield E.K. Chronic antipsychotic treatment alters glycine-stimulated NMDA receptor binding in rat brain. Neurosci. Lett. 1996, V.213, 137-141.

159. McGurk S.R., Levin E.D., Butcher L.L. Radial-arm maze performance in rats is impaired by a combination of nicotinic-cholinergic and D2 dopaminergic drugs. Psychopharmacol. 1989, V.99, 371-373.

160. Meador-Woodruff J., King R., Damask S., Bovenkerk K. Differential regulation of hippocampal AMPA and kainate receptor subunit expression by haloperidol and clozapine. Mol. Psychiatry 1996, V.l, 41-53.

161. Meador-Woodruff J.H., Healy D.J. Glutamate receptor expression in schizophrenic brain. Brain Res. Rev. 2000, V.31, 288-294.

162. Meltzer H.Y., Matsubara S., Lee J.C. Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-l, D-2 and serotonin-2 pKi values. J. Pharmacol. Exper. Ther. 1989, V.251, 238-246.

163. Merchant K.M., Dobie D.J., Dorsa D.M. Expression of the proneurotensin gene in the rat brain and its regulation by antipsychotic drugs. Ann NY Acad. Sci. 1992, V.668, 54-69.

164. Merchant K.M., Hanson G.R., Dorsa D.M. Induction of neurotensin and c-fos mRNA in distinct subregions of rat neostriatum after acute methamphetamine: comparison with acute haloperidol effects. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, V.269, №2, 806-12.

165. Mercuri N.B,, Stratta F,, Calabresi P., Bernardi G, Neurotensin induces an inward current in rat mesencephalic dopaminergic neurons. Neurosci. Lett. 1993, V.l53, 192196.

166. Mesulam M., Hersh L.B., Mash D.C., Geula C. Differential cholinergic innervation within functional subdivisions of the human cerebral cortex: a choline acetyltransferase study. J. Сотр. Neurol. 1992, V.318, 316-328.

167. Moghaddam B. Glutamate and schizophrenia. Science and Medecine 1999, V.6, №2, 22-31.

168. Moller P., Husby R. The initial prodrome in schizophrenia: searching for core dimensions of experience and behavior. Schizophr. Bull. 2000, V.26, 217-232.

169. Moore H., Fadel J., Sarter M., Bruno J.P. Role of accumbens and cortical dopamine receptors in the regulation of cortical acetylcholine. Neuroscience 1999, V.88, 811-822.

170. Murphy C.A., Feldon J. Low-dose clozapine pretreatment partially prevents haloperidol-induced deficits in conditioned active avoidance. Behav. Pharmacol. 2000, V.l 1,3-4, 307-316,

171. Najimi M., Hermans E., Rostene W., Forgez P. Transcriptional regulation of the tyrosine hydroxylase gene by neurotensin in human neuroblastoma CHP212 cells. Metab, Brain, Dis. 2001, V.16, №3-4,165-174.

172. Nalivaiko E., Michaud J.C., Soubrie P., Le Fur G, Electrophysiological evidence for putative subtypes of neurotensin receptors in guinea-pig mesencephalic dopaminergic neurons. Neuroscience 1998, V.86, 799-811.

173. Napier T.C., Gay A.D., Hulebak K.L., Bresse G.R. Behavior and biochemical assessment of time-related changes in globus pallidus and striatal dopamine induced by intranigrally administered neurotensin. Peptides 1985, V.6, 1057-1068.

174. Neill D.B., Boggan W.O., Grossman S.P. Impairment of avoidance performance by intrastriatal administration of 6-hydroxydopamine. Pharmacol. Biochem. Behav. 1974, V,2, 97-103,

175. Nemeroff C.B. Neurotensin: perchance an endogenous neuroleptic? Biol. Psychiatry 1980, V.15, 283-302.

176. Nishikawa T„ Takashima M., Tom M. Increased 3HJ kainic acid binding in the prefrontal cortex in schizophrenia. Neurosci Lett. 1983, V.40, 245-250.

177. Nissel M., Nomikos G.G., Svensson Т.Н. Systemic nicotine-induced dopamine release in the rat nucleus accumbens is regulated by nicotinic receptors in the ventral tegmental area. Synapse 1994, V.16, 36-44.

178. Noga J.Т., Hyde T.M., Herman M.M. et al. Glutamate receptors in the postmortem striatum of schizophrenic, suicide and control brains. Synapse 1997, V.27, 168-176,

179. Orgen S.O., Archer T. Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on two-way active avoidance. Relationship to DA receptor blocking profile, Psychopharmacology 1994, V. 114, 383-391.

180. Palacios J.M., Kuhar M. Neurotensin receptors are located on dopamine-containing neurons in rat midbrain. Nature 1981, V.294, 587-589,

181. Pang Y.-P., Cusack В., Groshan K., Richelson E. Proposed ligand binding site of the transmembrane receptor for neurotensin(8-13). J. Biol. Chem. 1996, V.271,150-160.

182. Pape H.C., MagerR. Nitric oxide controls oscillatory activity in thalamocortical neurons. Neuron 1992, V.9, 441-448.

183. Perry W., Geyer M.A., Braff D.L. Sensorimotor gating and thought distur-bance measured in close temporal proximity in schizophrenic patients. Arch. Gen. Psychiatry 1999, V.56, 277-281,

184. Pinnock R.D., Woodruff G.N. The non-peptide neurotensin receptor antagonist SR48692 is not a potent antagonist of neurotensin(8-13) responses, of rat substantia nigra neurones in vitro. Neurosci. Lett. 1994, V.172, 175-178.

185. Pogun S., Baumann M.H., Kuhar MJ. Nitric oxide inhibits 3H|dopamine uptake. Brain Res. 1994, V.641, №1, 83-91.

186. Posluns D. An analysis of chlorpromazine-induced suppression of the avoidance response. Psychopharmacology 1962, V.3, 361-373.

187. Potkin S.G., Jin Y., Bunney B.G. et al. Effect of clozapine and adjunctive high-dose glycine in treatment-resistant schizophrenia. Am. J. Psychiatry 1999, V.156,145-147.

188. Pozza M.F., Kung E., Bischoff S., Olpe H.R. The neurotensin analog xenopsin excites nigral dopamine neurons. Eur. J. Pharmacol, 1988, V.145, 341-343.

189. Radke J.M., Owens M.J., Ritchie J.C. et al. Atypical antipsychotic drugs selectively increase neurotensin efflux in dopamine terminal regions. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998, V,9S, 11462-11464,

190. Remaury A., VitaN., Gendreau S. et all. Targeted inactivation of the neurotensin type 1 receptor reveals its role in body temperature control and feeding behavior but not in analgesia. Brain Res. 2002, V.953, №1-2, 63-72.

191. Richelson E. Preclinical pharmacology of neuroleptics: focus on new generation compounds. J. Clin. Psychiatry 1996, V.57 (suppl.ll)

192. Riva M., Tascedda F., Lovati E., Racagni G. Regulation of NMDA receptor subuntt messenger RNA levels in the rat brain following acute and chronic exposure to antipsychotic drugs. Mol. Brain Res. 1997, V.50, 136-142.

193. ROSSE R, Fay-McCarthy M., Kendrick K., Davis R., Deutsch S. d-Cycloserjne adjuvant therapy to molindone in the treatment of schizophrenia. Clin. Neuropharmacol. 1996, V.19, 444-450.

194. Saleh T.M., Kombian SB., Zidichouski J.A., Pittman Q.J. Cholecystokinin and neurotensin inversely modulate excitatory synaptic transmission in the parabracl^ial nucleus in vitro. Neuroscience 1997, V.77, №1, 23-35.

195. Sanberg P.R., Bunsey M.D., Giordano M., Norman A.B. The catalepsy test: its ups and downs. Behav. Neurosci. 1988, V.102, 748-759.

196. Sarhan S., Hitchcock J.M., Grauffel C.A., Wettstein J.G. Comparative antipsychotic profiles of neurotensin and a related systemically active peptide agonist. Peptides 1997, V.18, 1223-1227.

197. Sarter M., Bruno J.P. Cognitive functions of cortical acetylcholine: toward a unifying hypothesis. Brain Res., 1997, V.23,28-46.

198. Sawaguchi Т., Goldman-Rakic P.S. Di dopamine receptors in prefrontal cortex: involvement in working memory. Science 1991, V.251, 947-950.

199. Schotte A., Janssen P.F.M., Gommeren W. et al. Risperidone compared with new And reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacology 1996, V.124, 57-73.

200. See R, Lynch A. Duration-dependent increase in striatal glutamate following prolonged fluphenazine administration in rats. Eur. J. Pharmacol. 1996, V.308, 279282.

201. Seeman P. Dopamine receptors and the dopamine hypothesis of schizophrenia. Synapse 1987, V.l, 133-152.

202. Seeman P., Van Tol H.H.M. Dopamine receptor pharmacology. TiPS 1994, V.15, 264270.

203. Seeman P., Tallerico T. Antipsychotic drugs which elicit little or no Parkinsonism bind more loosely than dopamine to brain D2 receptors, yet occupy high levels of these receptors. Mol. Psychiatry 1998, V.3, 123-134.

204. Segieth J., Fowler L., Whitton P., Pearce B. Nitric oxide-mediated regulation of dopamine release in the hippocampus in vivo. Neuropharmacology 2000, V.39, №4, 571-577.

205. Seiden L.S. et al. Amphetamine: effects on catecholamine systems and behavior. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993, V.33, 639-677.

206. Shahani S.K., Lingamaneni R, Hemmings H.C. Jr. General anesthetic actions on norepinephrine, dopamine, and gamma-aminobutyric acid transporters in stably transfected cells. Anesth. Analg. 2002, V.95, №4, 893-899.

207. Shamir E., Barak Y., Shalman I. et al. Melatonin treatment for tardive dyskinesia: a duble-blind, placebo-controlled, crossover study. Arch. Gen. Psychiatry 2001, V.58, №11, 1049-1052.

208. Shannon H.E., Rasmussen K., Bymaster F.P. et al. Xanomeline, an M1/M4 preferring muscarinic cholinergic receptor agonist, produces antipsychotic-like activity in rats and mice. Schizophrenia Res. 2000, V.42,249-259.

209. Sharma Т., Harvey Ph. Cognition in schizophrenia. Impairments, importance and treatment strategies. University Press, Oxford, 2000, 363 p.

210. Shi W.X., Bunney B.S. Neurotensin modulates autoreceptor mediated dopamine effects on midbrain dopamine cell activity. Brain Res. 1991, V.543, 315-321.

211. Shi W.X., Bunney B.S. Actions of neurotensin: a review of the electrophysiological studies, Ann NY Acad, Sci, 1992, V.668,129-145,

212. Shoham S., Javitt D.C. Chronic high-dose glycine nutrition: effects on rat brain cell morphology. Biol. Psychiatry 2001, V.49, №10, 876-885.

213. Sigala S., Missale C., Spano P. Opposite effects of dopamine D2 and D3 receptors on learning and memory in the rat. Eur. J. Pharmacol. 1997, V.336, №2-3, 107-112.

214. Silva M.T, Increased striatal dopamine efflux in vivo following inhibition of cerebral nitric oxide synthase by the novel monosodium salt of 7-nitroindazole. British J. Pharmacol. 1995, V. 114,257-258.

215. Singh N.A., Bush L.G., Gibb J.W., Hanson G.R. Dopamine-mediated changes in central nervous system neurotensin systems: a role for NMDA receptors. Eur: J. Pharmacol. 1990, V.l 87, 337-344.

216. Sfcoog K.M., Cain S.T., Nemeroff C.B. Centrally administered neurotensin suppresses locomotor hyperactivity induced by d-amphetamine but not by scopolamine or caffeine. Neuropharmacology 1986, V.25, 777-782.

217. Snyder S.H. Amphetamine psychosis: a model schizophrenia mediated by catecholamines. Am. J. Psychiatry 1973, V.130, 61-67.

218. Sotty F., Souliere F., Brun P. et al. Differential effects of neurotensin on dopamine release in the caudal and rostral nucleus accumbens: a combined in vivo electrochemical and electrophysiological study. Neuroscience 1998, V.85, 1173-1182.

219. Stoessl A.J. Effects of neurotensin in a rodent model of tardive dyskinesia. Neuropharmacology 1995, V.34, 457-462.

220. Stratta P., Daneluzzo E., Bustini M. et al. Schizophrenic deficit in the processing of context. Arch. Gen. Psychiat. 1998, V.55, 186-187.

221. Strauss J.S., Carpenter W.T., Bartko J.J. The diagnosis and understanding of schizophrenia: Ш. Speculations on the processes that underlie schizophrenic symptojns and signs. Schizophr. Bull. 1974, VI1, 61-76.

222. Swerdlow N.R., Braff D.L., Taaid N., Geyer M.A. Assessing the validity of an animal model of deficient sensorimotor gating in schizophrenic patients. Arch. Gen. Psychiatry 1994, V.51, 139-154.

223. Swerdlow N.R. and Geyer M.A. Using an animal model of deficient sensorimotor gating to study the pathophysiology and new treatments of schizophrenia. Schizophr. Bull 1998, 24,285-301,

224. Tamminga С.A. Schizophrenia and glutamatergic transmission. Crit. Rev. Neurobiol. 1998, V.l2, 21-36.

225. Tanganelli S., Li X.M., Ferraro L. et al. Neurotensin and cholecystokinin octapeptjde control synergistically dopamine release and dopamine D2 receptor affinity in rat neostriatum. Eur. J. Pharmacol. 1993, V.230, 159-166.

226. Tascedda F., Blom J.M., Brunello N. et al. Modulation of glutamate receptors in response to the novel antipsychotic olanzapine in rats. Biol. Psychiatry 2001, V.50, №2,117-22.

227. Tollefson G.D. Cognitive function in schizophrenic patients. J. Clin. Psychiatry 1996, V.57, Suppl.l 1,31-39.

228. Trabace L., Kendrick K.M. Nitric oxide can differentially modulate striatal neurotransmitter concentrations via soluble guanylate cyclase and peroxynitrite formation. J. Neurochem. 2000, V.75, №4, 1664-1674.

229. Tremblay M., Rouillard C., Levesque D. The antisense strategy applied to the study of dopamine D3 receptor functions in rat forebrain. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 1998, V.22, 857-882,

230. Trichard C., Paillere-MartinotM.L., Attar-Levy D. et al. Binding of antipsychotic drugs to cortical 5-HT2A receptors: a PET study of chlorpromazine, clozapine, and amisulpride in schizophrenic patients. Am. J. Psychiatry 1998, V.155, 505-5Q8.

231. Truffinet P., Tamminga C.A., Fabre L.F. et al. Placebo-controlled study of the D4/5-HT2A antagonist fananserin in the treatment of schizophrenia. Am. J. Psychiatry 1999, V. 156, 419-425.

232. Tsai G., Passani L.A., Slusher B.S. et al. Abnormal excitatory neurotransmitter metabolism in schizophrenic brains. Arch. Gen. Psychiatry 1995, V.52, 829-836.

233. Tsai G., Yang P., Chung L.-C., Lange N., Coyle J. d-Serine added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Biol. Psychiatry 1998, V.44, 1081-1089.

234. Tyler-McMahon B.M., Boules M., Richelson E. Neurotensin: peptide for the next millennium. Regulatory Peptides 2000, V.93, 125-136.

235. Vasse M., Protais P., Costentin J., Schwartz J.-C. Unexpected potentiation by discriminant benzamide derivates of stereotyped behaviors elicited by dopamine agonists in mice. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1985, V.329, 108-116.

236. Wadenberg M.L., Ericson E., Magnusson O., Ahlenius S. Suppression of conditioned avoidance behavior by the local application of (-)sulpiride into the ventral, but not the dorsal, striatum of the rat. Biol. Psychiatry 1990, V.28, 297-307.

237. Wang R.Y., LiangX. Ml00907 and clozapine, but not haloperidol orradopride, prevent phencyclidine-induced blockade of NMDA responses in pyramidal neurons of the Tat medial prefrontal cortical slice. Neuropsychopharmacology 1998; V.1% 74-85.

238. Watson B.D., Dietrich W.D., Busto R et al. Induction of reproducible brain infarction by photochemically initiated thrombosis. Ann. Neurol. 1985, V.I7, 497-5Q4.

239. Watson GB, Bolanowski MA, Baganoff MP et al. d-Cycloserine acts as a partial agonist at the glycine modulatory site of the NMDA receptor expressed' in Xenopus oocytes. Brain Res. 1990, V.510, 158-160.

240. Wegener G., Volke V., Rosenberg R. Endogenous nitric oxide decreases hippucampal levels of serotonin and dopamine in vivo. Br. J. Pharmacol. 2000, V.130, №3, 575-580.

241. White N.M., Packard M.G., Seamans J. Memory enhancement by post-training peripheral administration of low doses of dopamine agonists: possible autoreceptor effect. Behav. Neural Biol. 1993, V.59, 230-241.

242. Wilson J.M., Sanyal S., Van Tol HHM. Dopamine D2 and D4 receptor ligands: relation to antipsychotic action. Eur. J. Pharmacol. 1998, V.351,275-286.

243. Yamada M., Lombet A., Forgez P., Rostene W. Distinct functional characteristics of levocabastine sensitive rat neurotensin NT2 receptor expressed in Chinese hamster ovary cells. Life. Sci. 1998, V.62, №23, PL 375-380.

244. Yamamoto B.K., Cooperman M.A. Differential effects of chronic antipsychotic drug treatment on extracellular gtutamate and dopamine concentrations. X. Neurosci. 1994, V. 14, 4159-4166.

245. Zahm D.S. Subsets of neurotensin-immunoreactive neurons revealed following antagonism of the dopamine-mediated suppression of neurotensin immunoreac-tivity in the rat striatum. Neuroscience 1992, V.46, 335-350.