Влияние даларгина на функциональное состояние печени в условиях острой гипоксии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Калинин, Вячеслав Юрьевич

• Калинин, Вячеслав Юрьевич
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Калинин, Вячеслав Юрьевич

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Морфо-функциональное состояние печени.

1.2. Влияние гипоксии на функции организма и печени.

1.2.1. Виды гипоксии.

1.2.2. Влияние гипоксии на функциональное состояние тканей.

1.2.3. Влияние гипоксии на функции печени.

1.3. Влияние опиоидных пептидов на функции организма в норме и условиях гипоксии.

1.3.1. Опиоидные пептиды и их рецепторы.

1.3.2. Механизмы действия опиоидных пептидов.

1.3.3. Физиологические проявления действия опиоидных пептидов.

1.3.4. Влияние опиоидных пептидов на функции печени.

1.3.5. Влияние опиоидных пептидов на функции организма в условиях гипоксии.

1.4. Использование направленного транспорта для доставки лекарственных веществ к органам мишеням.

2. Материалы и методы.

2.1. Методика получения острой гипоксической гипоксии.

2.2. Исследования показателей сыворотки крови.

2.2.1. Определение активности аминотрансфераз.

2.2.2. Определение активности щелочной фосфотазы.

2.2.3. Определение активности лактатдегидрогеназы.

2.2.4. Определение активности а-амилазы.

2.2.5. Определение активности гамма-глютамилтрансферазы.

2.2.6. Определение общего билирубина.

2.2.7. Определение концентрации глюкозы.

2.2.8. Определение концентрации мочевой кислоты.

2.2.9 Определение концентрации общего холестерина.

2.2.10. Определение уровня продуктов ПОЛ в сыворотке крови.

2.3. Методика получения эритроцитарных контейнеров с даларгином.

3. Результаты и их обсуждение.

3.1. Влияние острой гипоксии на фоне даларгина на концентрацию глюкозы в крови.

3.2. Влияние острой гипоксии на фоне даларгина на активность ЛДГ в крови.

3.3. Влияние острой гипоксии на фоне даларгина на активность амилазы в крови.

3.4. Влияние острой гипоксии на фоне даларгина на активность щелочной фосфотазы в крови.

3.5. Влияние острой гипоксии на фоне даларгина на активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) в крови.

3.6. Влияние острой гипоксии на фоне даларгина на активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в крови.

3.7. Влияние острой гипоксии на фоне даларгина на активность гамма-глютамилтрансфераза (у-ГТФ) в крови.

3.8. Влияние острой гипоксии на фоне даларгина на уровень общего билирубина в крови.

3.9. Влияние острой гипоксии на фоне даларгина на уровень мочевой кислоты в крови крыс.

3.10. Влияние острой гипоксии на фоне даларгина на уровень общего холестерина в крови.

3.11. Влияние острой гипоксии на фоне введения даларгина на уровень ПОЛ в крови.

3.12. Продолжительность жизни белых крыс на околопредельной высоте (12200м + 200) после введения даларгина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние даларгина на функциональное состояние печени в условиях острой гипоксии»

Актуальность проблемы.

Функциональное состояние печени является одним из индикаторов гомеостаза организма в целом. Адаптационные возможности этого органа во многом определяют способность организма приспосабливаться к тем или-^тым условиям. Печень обладает высокой чувствительностью к недостатку кислорода, что обусловлено высокой интенсивностью процессов, осуществляемых в ней (Биленко М.В. 1989). Ряд исследователей отмечает нарушение печеночного кровообращения (Шик JI.JL, 1968; Маршак М.Е. и др., 1969), а также структуры и функции паренхимы печени в условиях недостатка кислорода (Дубровский В.И., 1991). В некоторых работах (Начаров Ю.В. и др., 1989; Филюшина Е.Е. и др., 1990) показано, что гипоксия вызывает значительные изменения структурно-функциональных характеристик гепатоцитов, в частности нарушает функциональную активность их микросомальных ферментов. Установлено, что в условиях острой гипоксии и некоторых патологических состояний, сопровождающихся гипоксией тканей, происходит накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Осинская Л.Ф., 1980; Морозов A.B. и др., 1986). Другими авторами показано, что в условиях прерывистой нормобарической гипоксии (Степанов О.Г., 1994) и гипоксической гипоксии происходит улучшение кровенаполнения печени (Балыкин М.В. и др 1995; Орлова Е.В., 1995), активация микросо-мального окисления в клетках печени (Шарапов В.И., 1993; Степанов О.Г., 1994), стабилизация клеточных мембран, нормализация активности аминотрансфераз. Противоречивые данные о влиянии гипоксии на функциональное состояние печени могут быть объяснены различными методическими подходами при моделировании гипоксических состояний, а также внутри- и межвидовыми отличиями устойчивости к гипоксии, отмеченными на организменном и клеточном уровнях (Шарапов

В.И., Грек О. Р, 1990).

Гипоксия, или кислородное голодание, рассматривают сегодня как один из наиболее распространенных и универсальных патологических процессов, лежащий в основе многих заболеваний или сопутствующий им (Колчинская А.З., 1983, 1991; Меерсон Ф.З., 1981, 1993). Это позволяет рассматривать гипоксию как основной универсальный повреждающий фактор, действующий на организм (Биленко М.В., 1989; Costa L.E. et al., 1993).

Реакция организма на гипоксию проявляется на различных уровнях. Так, возрастает активность ЦНС, симпато-адреналовой и др. систем, запускается каскад биохимических реакций, осуществляющих адаптацию организма к гипоксии (Ляпков Б.Г., Ткачук E.H., 1995). Маркером возрастания активности ЦНС может служить активация эндогенной опиоидной системы и, как следствие, увеличение опиоидных пептидов в крови (Брагин Е.О., Яснецов В.В., 1991; Kraemer W.J. et al., 1991; Armsted W. M., 1995).

Система эндогенных опиоидных пептидов обладает выраженным антистрессорным действием и устраняет органоповреждающее действие стресса (Золоев Г.К. и др., 1988; Лишманов Ю.Б. и др., 1991, 1993). Рядом авторов отмечается, что введение опиоидных пептидов до создания гипоксии дозозависимо повышает резистентность организма к острой гипоксии, увеличивает время жизни на околопредельной высоте и высоту "подъема" животных во время эксперимента (Закусов В.В. и др., 1984, 1994; Пашутин C.B., 1991), отмечают также отставленное антиги-поксическое действие опиоидных пептидов которое связывают со снижением потребностей тканей в кислороде, снижением интенсивности клеточного дыхания, а также со стресслимитирующим действием опио-идов ( Золоев Г.К., 1985; Яснецов В.В., 1988а, 1988b ).

Показано также (Полонский В.М. и др., 1989; Золоев Г.К., и др.,

1988; Короткина Р.Н. и др., 1991, 1992), что в условиях токсического гепатита, острого холестаза, а также в условиях операции на печени экзогенные опиоидные пептиды, в частности даларгин, оказывают протек-тивное влияние на печень, препятствуя при этом выходу в кровь гепа-тоспецифичных ферментов, стабилизируют мембраны гепатоцитов, нормализуют аминокислотный состав печени у животных с экспериментальным перитонитом, тормозят активацию процессов ПОЛ в печени и участвуют в регуляции кровообращения печени, регуляции энергетического и углеводного обмена в гепатоцитах.

Исходя из выше изложенного, можно предположить, что в условиях гипоксии экзогенные опиоидные пептиды могут нормализовывать функциональное состояние печени. Однако известно, что при введении опиоидные пептиды быстро разрушаются под действием специфических ферментов энкефалиназ. Таким образом исследование влияния опиоидных пептидов на функции печени в условиях гипоксии достаточно актуально. Работами (Т.П.Генинг и др., 1985; Генинг Т.П., 1996) показана возможность направленного транспорта лекарственных препаратов (антибиотиков, гормонов) в гомологичных эритроцитах в печень с целью адресной доставки и пролонгирования действия препаратов.

Целью работы явилось изучение эффективности влияния далар-гина на функциональное состояние печени в условиях острой гипокси-ческой гипоксии при различных способах введения: внутривенно и при направленном транспорте в печень в эритроцитарных контейнерах.

Достижение указанной цели основывалось на постановке и решении следующих задач:

1. Оценить функциональное состояние печени в условиях острой гипоксической гипоксии.

2. Оценить влияние даларгина на функциональное состояние печени в условиях острой гипоксической гипоксии.

3. Изучить функциональное состояние печени в условиях острой гипоксической гипоксии при направленном транспорте даларгина в печень.

4. Оценить влияние даларгина на резистентность организма в условиях острой гипоксии.

Научная новизна исследования.

В эксперементе на белых крысах были изучены показатели активности: АсАТ, АлАТ, у-ГТФ, ЛДГ, ЩФ, а-амилазы, концентрации общего билирубина, общего холестерина, глюкозы ,мочевой кислоты, уровня продуктов ПОЛ, отражающих функциональное состояние печени в условиях острой гипоксической гипоксии. Впервые оценено влияние даларгина на функциональное состояние печени в условиях острой гипоксической гипоксии в различные сроки после введения. Впервые показана возможность направленного транспорта даларгина в печень в контейнерах, полученных из гомологичных эритроцитов. Доказана большая эффективность использования направленного транспорта даларгина для коррекции функций печени в условиях острой гипоксической гипоксии. Оценено влияние даларгина на время жизни животных на околопредельной высоте при внутривенном введении и введении в эритроцитарных контейнерах в различные сроки после введения.

Основные положения. выносимые на защиту.

- в условиях острой гипоксической гипоксии отмечается нарушение функционального состояния печени, о чем свидетельствует изменение активности таких ферментов сыворотки крови как, АсАТ, ЩФ, ЛДГ, у-ГТФ, а-амилазы, показателей пигментного и углеводного обмена, общего билирубина, глюкозы, обмена пуриновых оснований мочевой кислоты, уровня ПОЛ;

- введение даларгина достоверно не изменяет исследуемые пока

10 затели при введении интактным животным;

- создание острой гипоксии на фоне введения даларгина не приводит к значительным изменениям исследуемых показателей функций печени;

- введение даларгина до создания гипоксии приводит к увеличению устойчивости организма к гипоксическому воздействию;

- при введение даларгина в эритроцитарных контейнерах противо-гипоксический и гепатопротекторный эффект более выражен и сохраняется дольше.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные расширяют и дополняют сведения о роли опиоидных пептидов в регуляции функций. Результаты исследований могут быть использованы при оценке адаптивных и резервных возможностей организма в условиях острой гипоксии и влиянии на них экзогенных опиоидных пептидов. Полученные данные могут служить основанием для клинической апробации экзогенных опиоидных пептидов в качестве гепатопротекторов в условиях гипоксии. и

Заключение диссертации по теме «Физиология», Калинин, Вячеслав Юрьевич

выводы

1. Создание острой гипоксической гипоксии приводит к нарушению функционального состояния печени, о чем свидетельствуют изменения показателей углеводного, белкового, пигментного обмена, обмена пуриновых оснований, детоксикационной функции печени, активация процессов ПОЛ в крови.

2. В условиях острой гипоксической гипоксии, созданной на фоне однократного введения даларгина, наблюдается нормализация у-ГТФ, общего билирубина, глюкозы на всех сроках после введения и нормализация АсАТ, ЛДГ на ранних сроках после введения.

3. В условиях острой гипоксической гипоксии, созданной на фоне однократного введения даларгина в эритроцитарных контейнерах, наблюдается нормализация у-ГТФ, АсАТ, ЛДГ, общего билирубина, глюкозы на всех сроках после введения и отставленная нормализация концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

4. Однократное введение даларгина приводит к увеличению времени жизни экспериментальных животных на околопредельной высоте.

5. Использование направленного транспорта для доставки даларгина приводит к тому, что противогипоксический и гепатопротекторный эффект сохраняется дольше и более выражен .

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследования функционального состояния печени в условиях гипоксии одна из важнейших проблемы физиологии. От функции этого органа во многом зависит адаптация организма к изменяющимся условиям окружающей среды. Высокая интенсивность процессов, происходящих в печени, обуславливает ее высокую чувствительность к недостатку кислорода (Биленко М.В., 1989). В условиях гипоксии отмечаются, изменения: кровообращение в печени (Шик Л.Л, 1968; Маршак М.Е. и др., 1969; Степанов О.Г., 1994), структуры и функции гепатоцитов, активности микросомальных ферментов (Шарапов В.И., 1993), наблюдается активации процессов ПОЛ (Биленко М.В., 1989).

Гипоксию рассматривают сегодня как один из универсальных повреждающих факторов, действующих на организм (Меерсон Ф.З., 1981, 1993; Шарапов В.И., Грек O.P., 1990; Колчинская А.З., 1991, 1993).

Одной из реакций организма является активация ЦНС, маркером возрастания активности которой, является увеличение концентрации опиоидных пептидов в организме (Брагин Е.О., Яснецов В.В., 1991; Kraemer W.J. et al., 1991). В настоящее время показано, что эндогенная опиоидная система и экзогенные опиоидные пептиды участвуют в адаптации организма в условиях гипоксии (Золоев Г.К. и др., 1985, 1988; Kimberly P. et al., 1994). Показано, что введение опиоидных пептидов, дозозависимо, увеличивает время жизни животных в условиях острой гипоксии, отмечается также отсроченный анти-гипоксический эффект (Яснецов В.В., 1988а, 1988b; Пашутин С.Б., 1991).

Ряд исследователей (Полонский В.М. и др., 1989; Золоев Г.К. и др., 1988; Короткина Р.И. и др., 1991, 1992) отмечают четкий гепатопротектор-ный эффект в спектре влияния опиоидных пептидов на функции организма.

Исходя из выше изложенного представляет интерес изучить влияние опиоидных пептидов на функции организма и печени в условиях гипоксии.

Однако, экзогенные опиоидные пептиды при введении быстро разрушаются под действием специфических ферментов (Исакова О.Л., Сепетов Н.Ф., 1985). С целью пролонгирования и адресной доставки опиоидов в печень нами были изучены возможности направленного транспорта опиоидных пептидов, для чего были получены эритроцитаные контейнеры с даларгином.

В своей работе мы изучали влияние острой гипоксической гипоксии, создаваемой на фоне однократного введения даларгина,через 0,15, 72, 168, 336 и 504 ч после введения, различными способами, на время жизни экспериментальных животных и функциональное состояние печени.

С целью изучения влияния острой гипоксической гипоксии на показатели функционального состояния печени и влияния острой гипоксической гипоксии, созданной на фоне однократного введения даларгина, нами оценивались показатели сыворотки крови экспериментальных животных. Острая гипоксическая гипоксия моделировалась по методу (Кораблев М.В., Лукиен-ко П.И., 1976), создавалось разряжение в барокамере соответствующее подъему на определенную высоту. Оценивались показатели активности ферментов сыворотки крови, АсАТ, АлАт, ЩФ, ЛДГ, а-амилазы, у-ГТФ, концентрация общего холестерина, общего билирубина, глюкозы, мочевой кислоты, уровня продуктов ПОЛ. Отбор крови производился после декапитации животных, сыворотку получали стандартным методом (Антонов Б.И., 1991). Анализ показателей сыворотки крови производился в тотже день на многоканальном автоматическом биохимическом анализаторе Берингейм Мангейм/ Хитачи 911. Уровень продуктов ПОЛ оценивался в тесте с ТБК по методу (Андреева Л.И. и др., 1988). Для получения эритроцитарных контейнеров с даларгином применялся метод гипотонического лизиса в модификации Т.П.Генинг (1996). Используемый препарат, даларгин, является синтетическим аналогом лей-энкефалина, синтезирован в лаборатории ВКНЦ АМН СССР под руководством Титова, используемый препарат был выпущен НПО Биомед г.Пермь.

В результате проведенных исследований были получены следующие данные. Создание острой гипоксической гипоксии приводило к нарушению функционального состояния печени, которое характеризовалось снижением концентрации глюкозы в сыворотке крови (6,35 ммоль/л контроль, 4,17 ммоль/л гипоксия), повышением концентрации общего билирубина (1,36 ммоль/л контроль, 3,95 ммоль/л гипоксия), мочевой кислоты (71 ммоль/л контроль, 201 гипоксия), отмечалась активация процессов ПОЛ, повышалась концентрация МДА (8,62 мкмоль/л контроль, 11,16 мкмоль/л гипоксия), повышалась активность ЛДГ в сыворотке крови (2094 ед.акт/л контроль, 3554 ед.акт/л гипоксия), щелочной фосфотазы (372 ед.акт/л контроль, 504 ед.акт/л гипоксия), аспартатаминотрансферазы (186 ед. акт/л контроль, 227 ед. акт/л гипоксия), у-глютамилтрансферазы (1,67 ед.акт/л контроль, 4,73 ед.акт./л гипоксия), снижалась активность а-амилазы (6550 ед.акт/л контроль, 4104 ед.акт/л гипоксия).

При создании острой гипоксии на фоне однократного введения далар-гина внутривенно отмечалась нормализация ряда показателей, характеризующих углеводный, белковый обмен, детоксикационную функцию печени. В ходе эксперимента наблюдалась нормализация уровня глюкозы на всех (0,15, 72, 168, 336 и 504 ч) сроках после введения. Показатели концентрации глюкозы в условиях острой гипоксической гипоксии, на фоне введения да-ларгина, превышали показатели контроля.

Создание острой гипоксии на фоне введения даларгина внутривенно не приводило к повышению активности ЛДГ в крови через 0,15 ч после введения и отмечалась тенденция к снижению активности через 72 ч после введения, в последующие сроки после введения отмечалось повышение активности фермента. Можно сказать о нормализующем влиянии препарата на активность ЛДГ в условиях острой гипоксии в ранние сроки после введения.

При создании острой гипоксии на фоне однократного введения даларгина внутривенно отмечалась нормализация активности аспартатаминотрансферазы в крови через 0,15 ч после введения, в последующие сроки после введения 72, 168, 336 и 504 ч наблюдалось повышение активности фермента по сравнению с показателями контроля и гипоксии.

Создание острой гипоксии на фоне однократного введения даларгина внутривенно не приводило к повышению активности у-глютамилтрансфе-разы фермента по сравнению с показателями контроля, т.е. отмечалась нормализация активности фермента в сыворотке крови.

Создание острой гипоксии на фоне введения даларгина внутривенно не отмечалось повышения концентрации общего билирубина на всех сроках после введения фермента по сравнению с показателями контроля, что может свидетельствовать о стабилизации пигментного обмена и детоксикационной функции печени.

В результате исследований острой гипоксии на фоне введения даларгина внутривенно было получено, что наблюдалась тенденция к снижению концентрации мочевой кислоты через 0,15 ч после введения, и не отмечалось изменения ее концентрации в последующие (72, 168, 336 и 504 ч) сроки после введения фермента по сравнению с показателями в условиях гипоксии.

Создание острой гипоксии на фоне однократного введения даларгина в виде эритроцитарных контейнеров отмечалось, что нормализующее действие препарата выражалось более длительное время и более отчетливо, при этом были получены следующие результаты. Отмечалось, что в условиях острой гипоксии, созданной на фоне введения даларгина в эритроцитарных контейнерах, повышается уровень глюкозы в сыворотке крови, по сравнению с показателями в условиях острой гипоксии, данные превышают показатели концентрации глюкозы у контрольных животных на всех сроках эксперимента.

При создании острой гипоксии на фоне однократного введения даларгина в эритроцитарных контейнерах отмечено снижение активности ЛДГ в сыворотке крови на всех сроках после введения даларгина, по сравнению с аналогичными показателями в условиях острой гипоксии. При этом активность фермента, на всех сроках, не отличалась от показателей у контрольных животных.

Создание острой гипоксии на фоне однократного введения даларгина в эритроцитарных контейнерах приводило к снижению активности АсАТ в сыворотке крови через 0,15 и 168 ч после введения и наблюдалась тенденция к снижению активности фермента через 72, 336 и 504 ч после введения, по сравнению с аналогичными показателями в условиях острой гипоксии. Можно говорить о стабилизирующем влиянии даларгина на активность фермента в условиях острой гипоксии.

При создании острой гипоксии на фоне однократного введения даларгина в эритроцитарных контейнерах отмечалось снижение активности у-ГТФ в сыворотке крови, по сравнению с аналогичными показателями в условиях острой гипоксии. Показатели активности фермента не отличались от показателей у контрольных животных на всех сроках эксперимента.

При создании острой гипоксии на фоне однократного введения даларгина в эритроцитарных контейнерах отмечалось снижение концентрации общего билирубина в сыворотке крови на всех сроках после введения препарата, по сравнению с аналогичными показателями в условиях острой гипоксии. Можно сказать о нормализующем влиянии даларгина на концентрацию общего билирубина в сыворотке крови в условиях острой гипоксии.

Создание сотрой гипоксии на фоне однократного введения даларгина в эритроцитарных контейнерах приводило к тому, что через 0,15 ч после введения не отмечалось изменения концентрации мочевой кислоты в крови, по сравнению с аналогичными показателями в условиях гипоксии и отмечалось снижение концентрации мочевой кислоты в крови через 72, 168, 336 и 504 ч после введения даларгина. Таким образом, препарат оказывал отсроченное нормализующее действие на концентрацию мочевой кислоты в крови в условиях острой гипоксии.

Изучение влияния даларгина на время жизни животных на околопредельной высоте привело к получению следующих результатов. Однократного введения даларгина внутривенно приводило к увеличению времени жизни животных на околопредельной высоте через 0,15, 72 и 168 ч после введения.

Однократного введения даларгина в эритроцитарных контейнерах приводило к увеличению времени жизни экспериментальных животных на околопредельной высоте через 0,15, 72, 168 и 336 ч после введения.

Полученные данные свидетельствуют о том, что создание острой ги-поксической гипоксии приводит к нарушениям функционального состояния печени, о чем свидетельствует возрастание активности аспартатаминотранс-феразы, у-глютамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфата-зы, снижение активности а-амилазы, снижение концентрации глюкозы, возрастание уровня общего билирубина, мочевой кислоты, повышение уровня продуктов ПОЛ.

Однократное введение даларгина внутривенно и в эритроцитарных контейнерах интактным животным не приводит к изменению исследуемых показателей за исключением возрастания концентрации МДА, на ранних сроках после введениия 0,15 ч, что свидетельствует об активации процессов ПОЛ в данных условиях.

Создание острой гипоксической гипоксии на фоне однократного введения даларгина внутривенно не приводит изменению биохимических показателей, характеризующих функциональное состояние печени на ранних сроках после введения, о чем свидетельствует нормализация активности у-глютамилтрансферазы концентрации общего билирубина, глюкозы на всех сроках после введения и активности лактатдегидрогеназы и аспартатами-нотрансферазы на ранних сроках после введения в сыворотке крови исследуемых животных.

Создание острой гипоксической гипоксии на фоне однократного введения даларгина в эритроцитарных контейнерах приводит к нормализации активности аспартатаминотрансферазы, у-глютамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, концентрации глюкозы, общего билирубина, мочевой кислоты, причем, данный эффект проявляется более длительное, по сравнению с показателями, полученными при введение даларгина внутривенно, время.

Среди возможных механизмов противогипоксического, гепатопротек-торного действия даларгина нам представляются следующие: препарат, являясь агонистом ц- и 5- опиатных рецепторов (Титов М.И. и др., 1985), связывается с ними, моделируя специфический ответ клетки (Слепушкин В.Д. и др., 1988; Martin W.R. et al., 1976; Lord A.H. et al., 1977; Audiers et al., 1982; Martin W.R., 1983). Взаимодействуя с рецепторами опиоиды снижают активность аденилатциклазы и концентрацию цАМФ (Слепушкин В.Д. и др., 1988). Отмечают мембраностабилизирующий эффект опиоидов (Семенова Т.С. и др., 1990; Бондаренко Т.И. и др., 1998). Противогипоксическое действие опиоидов связывают с их способностью снижать кислородный запрос тканей и интенсивность клеточного дыхания (Закусов В.В. и др., 1984; Ясне-цов В.В., 1988). Среди эффектов опиоидов отмечают нормализацию периферического кровоснабжения (Поздняков О.М. и др., 1996), органопротектор-ное (Короткина Р.Н. и др., 1991, 1992; Петров О.В. и др., 1990) и стресслими-тирующее действие (Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988; Лишманов Ю.Б. и др., 1991) в спектре фармакологической активности опиоидных пептидов.

Объяснение более продолжительного и выраженного действия даларгина при введении его в эритроцитарных контейнерах нам представляется в том, что, во-первых, эритроцитарные контейнеры способны длительно циркулировать в кровеносном русле (Генинг Т.П., 1996), а во-вторых, эритроцитарные контейнеры с даларгином фиксируются макрофагами печени, что приводит к пролонгированию их действия.

Таким образом, применение направленного транспорта для доставки даларгина представляется нам перспективным для коррекции нарушений, возникающих в условиях гипоксии различной этиологии, в условиях нарушения функционального состояния печени, связанного с гипоксическими и ишемическими нарушениями, а также при токсических поражениях печени.

Ill

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Калинин, Вячеслав Юрьевич, 2000 год

1. Агаджанян H.A., Елфимов А.И., Старшинов Ю.П. и др. Модификация каталитических свойств моноаминооксидаз в условиях барокамерной гипоксии. // Вопросы экологической кардиологии в Киргизии. Тез.конф.Фрунзе, 1988. С. 16.

2. Айзман Р.И., Душкина E.H., Слепушкин В.Д., Михайлова Н.И. Влияние энкефалинов на водносолевой обмен в эксперименте. // Бюлл. экс-пер. биол.и мед. 1993. N8. С. 158-161.

3. Алекминская М.А., Васильев Е.С., Савинкова Г.М. Взаимодействие энкефалинов с симпато-адреналовой системой при острой ишемии миокарда в эксперименте. // Нейропептиды: их роль в физиологии и патологии. Тез. I. Всесоюз. Конф. Томск, 1985.

4. Андреев Б.В. Нейрофармакологический и биохимический анализ роли системы ГАМК в регуляции болевой чувствительности. // Фармакологические аспекты обезболивания. Л., 1983. С.43-44.

5. Андреева Л.И., Кожемякин Л.А.,Кишкун A.A. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой. // Лабор.дело. 1988. N11. С.41-43.

6. Антонов Б.И. Справочник. Лабораторные исследования в ветеринарии. М., 1991.

7. Аргинтаев Е.С. Взаимоотношения между системой эндогенных опио-идных пептидов и паращитовидными железами в динамике стресс-реакций. // Автореф. дис. канд.мед.наук. Томск, 1988. 22 С.

8. Ашмарин И.П. Гипотеза о существовании новой высшей категории в иерархии регуляторных пептидов.//Нейрохимия. 1987. вып.1. С.23-27.

9. Ашмарин И.П. Малые пептиды в норме и патологии. // Эволюц. биохимия и физиология. 1982. Т. 18. С.3-10.

10. Ашмарин И.П., Каменская A.A. Нейропептиды в синаптической передаче. // М. издат. ВИНИТИ. 1988. Серия физиология человека и животных. Т.34. 181с.

11. П.Бадиков В.И. и др. Система эндогенных опиоидных пептидов. // Фи-зиолог.журнал. 1985. N7. С.840-843.

12. Барбашова З.И. Кислородный режим организма и его регулирование. К., 1966. 156 с.

13. Баянов A.A. Индивидуальный профиль изоферментной активности ци-тохрома Р-450 и особенности метаболизма ксенобиотиков у крыс с различной резистентностью к гипоксии. // Автореф. дис. канд. биол. наук. Томск, 1997. 21 с.

14. Белых А.Г., Сергеев П.П. Механизмы влияния опиатов и опиоидов на функции половых желез и коры надпочечников. // Фармакология и токсикология. 1984. N6. С. 102-104.

15. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные изменения органов. М., 1989. 231 с.

16. Бобков А.И., Кравцов В.И., Макаровский В.В., Семавин И.И. Влияние даларгина на аминокислотный спектр гомогената печени у крыс с экспериментальным перитонитом. // Нейропептиды в эксперименте и клинической практике. Сб.науч.работ. 1989. С.73-75.

17. Бобков А.И., Семенова В.В. Влияние энкефалинов на метаболические показатели при экспериментальной ишемии миокарда.// Бюлл. АМН СССР. 1985. N 2. С.659-660.

18. Бондаренко Т.И., Милютина Н.П., Михалева И.И., Носкова Н.В. Мем-браностабилизирующий эффект дельта-сон индуцирующего пептида при стрессе. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1998. N 9. С.325-328.

19. Брагин Е.О. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности. М., 1991. 197 с.

20. Брагин Е.О., Яснецов В.В. Опиоидные и моноаминовые механизмы регуляции функций организма в экстремальных условиях. Итоги науки и техники. М.,1991. Т.41. 181 с.

21. Бресслер В.М., Черноградская Н., Пилщук Е. и др. Субмикроскопические структуры в норме и патологии. // Цитология. 1966. N8. С.59.

22. Бриль Г.Е., Мартынов A.B. К анализу рецепторных механизмов анти-гипоксического действия даларгина // Применение малых регулятор-ных пептидов в анестезиологии. Мат. Всесоюз. симпоз. М., 1991. С. 1617.

23. Ван Лир Э., Стикней К. Гипоксия. М., 1967. 258 с.

24. Виноградов В.А., Полонский В.М. Защитные действия опиоидных пептидов различного происхождения. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1985. N5. С.548-551.

25. Виноградов В.А., Смагин В.Г., Титов В.И. Проблемы нейрогумораль-ной регуляции деятельности висцеральных систем. Л., 1987. 187 с.

26. Генинг Т.П., Елисеева А.П., Потатуркина-Нестерова Н.И. о возможности использования замкнутых теней аутологичных эритроцитов для направленного транспорта антибиотиков. // Антибиотики. 1985. №2. С.101-102.

27. Генинг Т.П. Эритроциты млекопитающих в направленном транспорте биологически активных веществ. Ульяновск, 1996. 224 с.

28. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Захарова О.Ю. Роль опиоидных пептидов в регуляции гемопоэза. Томск, 1990. 135 с.

29. Гомазков O.A. Энзимологические основы физиологического действия регуляторных пептидов. // Биологические науки. 1986. N2. С. 13-16.

30. Горчакова A.A. Митохондриальное и микросомальное окисление в печени высоко- и низкоустойчивых к острой гипоксии крыс. Автореф.дис. канд. биол. наук. Киев, 1987. 22 с.

31. Емельянов С.И., Джикия A.A. Влияние аналога эндогенных опиоидов даларгина на структуру и функцию экзокринной ткани при экспериментальном остром панкреатите. // Фармакология и токсикология. 1985. С.101-104.

32. Жумадилов Ж.Ш., Помелов B.C., Иванов П.А. и др. Новые возможности использования антибиотиков в лечении больных острым холециститом. // Хирургия. 1991. N5. С.13-17.

33. Жумадилов Ж.Ш., Скуб Н.Д., Макаренкова Р.В. Экспериментальное обоснование направленного транспорта антибиотиков при гнойно-воспалительных заболеваниях печени и желчных путей. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1990. N5. С.449-451.

34. Зайцев C.B., Виноградов В.А., Сергеев М.Г. и др. Радиоиммунное и ра-диорецепторное изучение фармакокенетики аналога энкефалина даларгина у человека. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1986. N6. С.702-704.

35. Зайцев C.B., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропеп-тид-морфиновые рецепторы. М.: МГУ, 1993. 217 с.

36. Закусов В.В., Яснецов В.В., Островская Р.У. и др. Влияние агонистов и антагонистов опиатных рецепторов на устойчивость животных к ги-поксической гипоксии. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1984. N12. С.680-684.

37. Зимин Ю.В. Влияние аналогов энкефалина и антагониста налоксона на активность окислительных ферментов печени. Бюлл. эксп. биол. и мед. 1995.N4 С.421-422

38. Золоев Г.К. Влияние энкефалинов на энергетический потенциал печении коры головного мозга у крыс в раннем периоде травматического шока. // Нейропептиды: их роль в физиологии и патологии. Тез. I Всесоюз. конф. Томск, 1985. С.56-58.

39. Золоев Г.К. Функция эндогенной опиоидной системы при гипоксиче-ском шоке. // Физиологический журнал. 1989. N4. С.575-580.

40. Золоев Г.К., Аргентаев Е.С., Боброва И.В. и др. Значение мю- и дельта-опиатных рецепторов в реализации действия энкефалинов на течение гипоксической гипоксии. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1992.Ь. N11. С.507-510.

41. Золоев Г.К., Бобров И.В., Павленко B.C. и др. Нарушения энергетического потенциала в миокарде и печени и их коррекция при критических состояниях. // Нарушение биоэнергетики в патологии и пути их восстановления. Сб. мат. симпоз. М., 1993. С.103-105.

42. Золоев Г.К., Бобров И.В., Хабарова Н.И., Абисова H.A. Некоторые механизмы участия опиоидных пептидов в регуляции углеводного обмена. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1992. а. N3. С.257-259.

43. Золоев Г.К., Боброва И.В., Биненов Р.Г. Фармакологические аспекты индивидуальной защиты организма при гипоксических состояниях. // Экстремальная физиология, гигиена и средства индивидуальной защиты. Тез. докл. III. Всесоюз. конф. М., 1990. С.27-29.

44. Золоев Г.К., Павленко B.C., Бобров И.В. и др. Влияние синтетического аналога лей-энкефалина, даларгина, на метаболизм и кровоснабжение печени в условиях острой кровопотери у крыс. // Пат. физиол. и эксп. тер. 1988. N 3. С.48-51.

45. Ильинский О.Б., Козлова В.А. Влияние аналога лей- энкефалина на симпатическую реинервацию сердечной и скелетной мышц у крыс. // Физиологический журнал. 1989. N1. С.33-36.

46. Исакова О.Л., Сепетов Н.Ф. Изучение кинетических закономерностей деградации пептидов в биологических ситемах путем ядерного магнитного резонанса. // Нейропептиды: их роль в физиологии и патологии. Тез I Всесоюз. конф. Томск, 1985. С.13-14.

47. Казимировский А.Н., Ярыгин А.И., Косицкий Г.И. и др. Влияние низких доз пептидного морфогена гидры на биосинтез белка в интактной и регенерирующей печени крыс. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1988. N4. С.424-428.

48. Каленникова Е.И., Дмитриева О.Ф., Нагорная JI.B. и др. Фармакокене-тика даларгина. // Вопросы мед. химии. 1988. Т 34. N1. С.75-83.

49. Канаян А.С., Пермаков Н.К., Титова Г.П. и др. Влияние синтетических аналогов лей- энкефалина на жизнеспособные отделы поджелудочной железы при эксперименатальном панкреатите. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1988. N4. С.447-450.

50. Карташева А.Ф. Микровизикулы эритроцитов, как новая транспортная форма даларгина в лечении острого панкреатита. Дис. канд. мед. наук. М., 1994. 136 с.

51. Клибанов А.А., Бурханов С.А., Трубецков B.C. Химическая модификация липосом и создание новых форм физиологически активных препаратов. // Биотехнология, итоги науки и техники. ВИНИТИ АН СССР. 1988. N8. С.79-145.

52. Кодыняк И.П., Абрамова Л.И. Сравнение устойчивости легких, почек и печени к гипоксии. // Проблемы патологии в эксперименте и клинике. Тр. Львовского мед.института. 1991. С. 18-24.

53. Колчинская А.З. Вторичная тканевая гипоксия. Киев, 1983. 202 с.

54. Колчинская А.З. Гипоксическая гипоксия, гипоксия нагрузки: повреждающий и конструктивный эффекты. // Hypoxia Medical J. 1993. N3. С.9-11.

55. Колчинская А.З. Кислород, физическое состояние, работоспособность. Киев, 1991.241 с.

56. Кораблев В.П., Лукиенко П.И. Противогипоксические средства. Минск,1976. 127 с.

57. Короткина Р.И., Фомченков Е.П., Андреев В.И. и др. К вопросу о некоторых механизмах антиоксидантного действия даларгина на печень в условиях холестаза в эксперименте. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1992. N 1. С.38-41.

58. Короткина Р.И., Фомченков Е.П., Григорьевский В.П. и др. Исследования органопротекторного эффекта опиоидного пептида даларгина на поджелудочную железу и печень в эксперименте. // Биохимические проблемы хирургии. Сб. науч тр. Москва, 1991. С.22-26.

59. Косолапов В.А., Островский О.В., Спасов A.A. Антиоксидантная защита и перекисное окисление липидов в тканях крыс после гипобариче-скойгипоксии.//Бюлл. эксп. биол. имед. 1998.N11. С.519-521.

60. Костелянц Н.Б., Ильинский О.Б., Шевелев И.А. Восстановление зрительных функций при пигментной дегенерации сетчатки под влиянием регуляторных пептидов. // Физиологический журнал. 1988. N1. С.43-47.

61. Кошелев П.И., Бельских В.М. Влияние гипоксической гипоксии на функциональное состояние печени в эксперименте. // Механизмы ги-перборической оксигенации. Сб.науч. трудов. Воронеж, 1986. С.91-96.

62. Кругликов Р.И., Чиппенс Г.И., Гецова Е.А. О некоторых механизмах действия энкефалина на процессы обучения и памяти. // Биологические науки. 1984. N12. С.45-51.

63. Лакин Г.Д. Биометрия. М., 1990. С.287.

64. Ласкова Г.Ф., Удовиченко В.И. Дозозависимое воздействие бупренор-фина на фосфолипидный состав плазматических мембран гепатоцитову кошек при геморрагическом шоке. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1994. N8. С.164-165.

65. Лебедько O.A., Яцеико Т.В., Тимошин С.С., Губина А.Ю. Влияние пептидного морфогена гидры на постгипоксические нарушения у крысят, подвергнутых постнатальной гипоксии. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1997. N3. С.269-272.

66. Лишманов Ю.Б. Сердце и сосуды в норме и патологии. Саранск, 1983. 144 с.

67. Лишманов Ю.Б., Бранцев Н.В., Маслов Л.Н. Об участии лей-энкефалина в регуляции адаптации коры надпочечников. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1991. N12. С.106-109.

68. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. О механизме антистрессорного действия D ala - leu - arg - энкефалина. // Бюлл.эксп. биол. и мед. 1991. N8. С.124-127.

69. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Сравнительный анализ влияния агони-стов и антагонистов опиатных рецепторов на уровень кортизола, инсулина, тестостерона при стрессе. // Проблемы эндокринологии. 1993, N3. С.734-738.

70. Лишманов Ю.Б., Травков Ю.А., Реброва Т.Ю., Федотова Т.В. Влияние опиоидных нейропептидов на систему простагландинов и процессы ПОЛ в миокарде при его стрессорном повреждении. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1991. N6. С.619-622.

71. Ляпков Б.Г., Ткачук E.H. Тканевая гипоксия: клинико-биохимические аспекты // Вопросы мед химии. 1995. Т41. N2. С.2-8.

72. Майский А.И., Брустовецкий Н.И., Гришина Е.В., Прзецфельд А.Е. Различия реакций митохондрий органов крыс на острую гипоксию и ишемию. // Физиология и биоэнергетика гипоксии. Всесоюз. совещание. Пущино, 1990. С.21.

73. Майский А.И., Ведерников H.H., Чистяков В.В. и др. Биологическиеаспекты наркомании. М.: Медицина, 1982. 255 с.

74. Маньковская И.А. Особенности регуляции механизмов ПОЛ при прерывистой гипоксической тренировке. // Hypoxia Medical J. 1993. N4. С.9-12.

75. Маршак М.Е., Саноцкая A.B., Рыжова Н.М. Корреляция кровоснабжения с метаболизмом и функцией. Тбилиси, 1969. 101 с.

76. Маслова Г.Т., Костюк В.А. Оценка антиоксидантной ферментной системы у высоко и низкоустойчивых к гипоксической гипоксии крыс. // Физиология и биоэнергетика гипоксии. Тез. Всесоюз. совещания. Пу-щино, 1990. С.73.

77. Масюк Т.В. Желчеотделительная функция при действии энкефалина. // Бюлл.эксп. биол. и мед. 1995. N10. С.355-358.

78. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981. 278 с.

79. Меерсон Ф.З. Адаптивная медицина: Механизмы и защитные эффекты адаптации. М.: Медицина, 1993. 234 с.

80. Меньшиков В.М. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина, 1987. 271 с.

81. Миняйло Т.Д., Пожаров В.П., Ежова O.A. Фосфолипидный состав органов и ПОЛ при гипоксии. // Физиология и биоэнергетика гипоксии. Всесоюз. совещание. Пущино, 1990. С.50.

82. Михайлова Г.А. Действие гипоксии на обмен аминокислот, связанных с циклом Кребса в мозге и печени. // Вестник ЛГУ. 1971. Вып.4. С.94-97.

83. Михайлова С.Д., Сторожаков Г.И., Бебякова H.A. и др. Механизм действия даларгина при экспериментальной ишемии миокарда. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1992. N10. С.345-347.

84. Морозов A.B., Долгов A.B., Грек О.Р. Жирнокислотный состав печени крыс при различных кислородных режимах. // Противогипоксическиесвойства ненасыщенных соединений. Тез. докл. конф. Новосибирск, 1986. С.27-30.

85. Морозова И.Ю., Морозов A.B., Душкин Н.И. и др. Влияние изменений кислородного режима на активность холестеролэстераз печени интакт-ных и подвергнутых гипоксии крыс. // Вопросы мед. химии. 1985. Т 31. N6. С.60-62.

86. Нагнибеда Н.И. Влияние гипоксии на активность симпато-адреналовой системы. // Вестник РАМН. 1997. N5. С. 19-25.

87. Нагорная JI.B., Самойлов H.H., Виноградов В.А. Частичная очистка эндогенных ингибиторов связывания (+) (НЗ) SKF 100 47. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1998. N6. С.314-317.

88. Начаров Ю.В., Тяпина И.Г., Мирошниченко О.О., Клетеник А.Ю. Эндокринные и метаболические реакции у животных с различной устойчивостью к гипоксии. // Актуальные проблемы теор. и клин, медицины. Тез. докл. Новосибирск, 1989. С.34-35.

89. Начаров Ю.В., Шарапов В.И., Ананьев Е.А. и др. Глюкокортикоидная функция надпочечников и система микросомального окисления у животных с различной устойчивостью к гипоксии. // Физиология и биоэнергетика гипоксии. Всесоюз. совещ. 1990. С.27-28.

90. Несытова И.Ю. и др. Тенденции в развитие исследований в области липосом. // Вестник АМН СССР. 1990. N6. С.8-19.

91. Никитина Г.М. Изменение ультраструктуры эритроцитов при Н202 и Са2+ индуцированном состоянии и влияние продуктов деструкции плазмолеммы на эритропоэз. Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 1994. 22 с.

92. Орлова Е.В. Морфофункциональные изменения в печени у собак при адаптации к высокогорью и мышечной деятельности. Автор, дис. канд. биол. наук. Новосибирск, 1995. 22 с.

93. Осинская Л.Ф. Митохондриальная и микросомальная системы продукции и детоксикации перекисей липидов в норме, при гипоксии и применение антигипоксантов. Автореф.канд.биол.наук. Минск, 1980. 23 с.

94. Панькова Т.Д., Тимошин С.С. Доказательство реализации стимулирующего эффекта даларгина на процесс клеточного деления через опи-атные рецепторы. Бюлл. эксп. биол. и мед. 1990. N 7. С.96-98.

95. Пашутин С.Б. Ограничение гемодинамических нарушений при острой гипоксии и реоксигенации in situ с помощью синтетического пептидного биорегулятора даларгина. // Пат.физиол. и эксп.тер. 1991. N4. С. 1821.

96. Петров О.В.,Бикмулина Ф.С.,Виноградов B.JI. и др. Возможность прогнозирования антиноципептивного эффекта даларгина в предоперационном периоде. Вестник АМН СССР 1990. N3. С 5-8.

97. ЮО.Пожаров В.П., Миняйло Т.Д. Перекисное окисление липидов в условиях тяжелой гипоксии: возможные механизмы активации. // Hypoxia Medical J. 1993. N3. С.13-17.

98. Поздняков О.М. Коррекция тималином и лей-энкефалином гиперли-попротеидогенной микроангиопатии и органной патологии на ранних стадиях атерогенеза. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1996. N1. С.108-111.

99. Покровский A.A., Крыстев Л.Г. Печень, лизосомы и питание. София, 1977. 187 с.

100. Покровский A.A., Николаев М.А., Кравченко Л.В. Ультраструктура гепатоцита. // ДАН СССР. 1970. Т.192. С.58.

101. Полонский В.М., Тищенко В.А., Позднякова Г.И. Протективное действие даларгина и гексапептида П-156 при эксперементальном поражение печени у крыс и мышей. // Нейропептиды в экспериментальной и клинической практике. Сб. науч. труд. Томск, 1989. С.69-73.

102. Пшенникова М.Г. Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс. // Пат. физиол. и эксп. тер. 1987. N3. С.85-88

103. Рудин И.В. Участие опиоидных пептидов в регуляции секреторнойфункции печени. Автореф. дис. канд. биол наук. Томск, 1997. 22 с.

104. Савич A.B., Мазурин В.К. Роль АТФ и Са2+ в интерфазной гибели клеток при аноксии, окислительном стрессе и облучении. // Нарушение биоэнергетики в патологии и пути восстановления. Сб. мат. симпозиума. М., 1993. С.69-70.

105. Сазонов C.B., Шарапов В.И. Жирнокислотный состав липидов микро-сомальных мембран печени крыс с различной устойчивостью к гипок-сической гипоксии. // Актуальные проблемы теор. и клин, медицины. Тез. докл. конф. Новосибирск, 1990. С.44-45.

106. Самовилова H.H., Косых В.А., Павлов С.А. Опиоидные рецепторы сигма типа на клетках печени. // Нейропептиды в экспериментальной и клинической практике. Сб. науч. трудов. М., 1986. С. 103-105.

107. Самовилова H.H., Ярыгин К.Н., Виноградов В.А. Специфическое связывание лиганда сигма- опиоидных рецепторов N аллилнорметазоци-на (SKF 100 47) с мембранами печени. // Биоорган, химия. 1985. Т. 11.N10. С.1380-1384.

108. Семенова Т.С., Корягин A.C., Якобсон Л.И. Влияние пептида дельта-сна на функциональное состояние мембран мозга при кратковременной гипоксии. // Физиология и биоэнергетика и гипоксии. Всесоюз. совещание. Пущино, 1990. С.24-26.

109. Сергеев С.Г., Гилеев А.Ф., Устьянцева И.М., Голубчикова H.A. Влияние подкожного введения липосом на функциональное состояние органов и систем у экспериментальных животных. // Вестник АМН СССР. 1990. N6. С.36-38.

110. Слепушкин В.Д., Грослер Ю.Г., Золоев Г.К., Шейх Д.В. Изменения кровообращения у крыс с гемморагическим шоком под действием аго-нистов опиатных рецепторов. // Кровобращение. 1989. N4. С.50-53.

111. Слепушкин В.Д., Золоев Г.К., Виноградов В.А., Титов М.И. Нейропептиды, их роль в физиологии и патологии. Томск, 1988. 143 с.

112. Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А. Лиганды опиатных рецепторов. М: Наука, 1983. 271 с.

113. Соколова H.A., Ашмарин И.П. Опиоиды и сердце. // Пат. физиол. и эксп. тер. 1992. N 4. С.78-82.

114. Солертинская Т.Н., Нуритдинова Э.Н., Абидова Н.О. Роль дерморфина в регуляции процессов зимней спячки у млекопитающих. // Физиологический журнал России. 1992. N 4 С. 10-14.

115. Сороковой В.И., Моченова Н.И., Никитина Г.М. Изменение ультраструктуры эритроцитов при Ca активированном старении in vitro. // Бюлл.эксп. биол. и мед. 1994. N5. С.555-556.

116. Степанов О.Г. Влияние прерывистой нормобарической гипоксии на состояние гепатобилиарной системы. Дис. канд. мед. наук. Киев, 1994. 118 с.

117. Суринов Б.П., Смагина Т.С., Румянцева И.А., Иващенко А.П. Активность изоформ холестеролэстеразы и щелочной фосфотазы сыворотки крови при некоторых поражениях печени. // Вопросы мед. химии. 1974. T.20.N2. С.151-154.

118. Ташев Т., Горанов И., Грънчаров В. Болести на черния дроб. и жлъчни-те пътица. София.: Мед. и физкульт. 1972. 54 с.

119. Титов М.И., Виноградов В.А., Беспалова Ж.Д. Даларгин пептидный препарат с цитопротективным действием. // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. 1985. Т.8. N2. С.72-76.

120. Углев А.Т., Лукиных Н.Б., Лукьянова А.Д. Взаимосвязь величин разности потенциалов на митохондриальной и плазматической мембранах печени при гипоксии. // Физиология и биоэнергетика гипоксии. Пущи-но, 1990.С.10.

121. Удовиченко В.И. Эндогенная опиоидная система при шоке. // Пат.физиолог. и эксп. тер. 1989. N6. С.75-78.

122. Узбеков М.Г. Активность триптофан 5 гидролазы в синаптосомахмозга кролика после однократного введения опиоидного пептида Tur -D Ala - Gly - Phe - NH2. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1986. N2. С. 159160.

123. Филюшина Е.Е., Астахов О.Б., Шмерлинг М.Г. Реакция гипотоцитов на экстремальные факторы высокогорья Антарктиды. // Кровообращение в условиях высокогорной и экспериментальной гипоксии. Тез. докл. IV Всесоюз. симп. Душанбе, 1990. С.31-32.

124. Хазанов А.И. Функциональная диагностика заболеваний печени. М.: Медицина, 1989. 194 с.

125. Хватова Е.М., Мартынов Н.В. Метаболизм острой гипоксии. Горький, 1977. 172 с.

126. Хугаева В.К., Александров П.Н., Александрии В.П. Микроциркуляция в пиальных сосудах ишемизированного мозга крысы при опиоидной лимфостимуляции. //Бюлл. эксп. биол. и мед. 1995. N1. С.100-105.

127. Шарапов В.И. Метаболизм ксенобиотиков печени и коррекция его изменений в постгипоксическом периоде. Дис. докт. мед. наук. Новосибирск, 1993. 154 с.

128. Шарапов В.И., Грек O.P. Индивидуальные различия монооксигеназной системы печени крыс и их устойчивость к гипоксии. // Физиология и биоэнергетика гипоксии. Всесоюз. совещ. Пущино, 1990. С. 102.

129. Шерман Д.М., Ткач В.М. Влияние внутривенного введения даларгина на течение и исход реакции организма на массивную кровопотерю. // Пат. физиол. и эксп. тер. 1995. N2. С.30-32.

130. Шик JI.JT. В кн.: Кислородный режим организма и его регулирование. Куйбышев, 1968. С. 135.

131. Шипулина Н.В., Ковалев И.Е. Природный иммуностимулятор тафцин, как субстрат и регулятор функции цитохрома Р-450. // Хим. фарм. журнал. 1991. N11. С.4-8.

132. Шлозников Б.М. Виноградов А.В. Титов М.И. и др. Синтетические нейропептиды новое направление в анестезиологии ( возможные механизмы действия). Вестник АМН СССР. 1990.

133. Шугалей B.C., Ананьин А.И., Козьмин В.В. Система микросомального окисления печени при гипоксии и гипероксии. // Вопросы мед. химии. 1988. Т.34. N3. С.62-64.

134. Яснецов В.В. Антигипоксические свойства эндорфинов, энкефалинов и их аналогов. // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1988. N5. С.554-558.

135. Яснецов В.В. Отсроченный антигипоксический эффект лей-энкефалина у мышей. //Бюлл. эксп. биол. и мед. 1988. N8. С.174-178.

136. Aboob L.G., Atkinson G.H., Macniel М. Stereospecific opiate binding in human erythrocyte membranes and changes in heroin addicts.// J.Neurosci.Res. 1976. V.2. N2-5. P.427-431.

137. Adler M., Basili A., Koide S. et.al. Opioids receptors and immunity.// Adv.Experim.Med.Biol., 1993. V.335. P.13.

138. Allan E.H., Green I.C., Titheradge M.A. The stimulation of glycogenolysis and gluconeogenesis in isolated hepatocytes by opioid peptides.// Biochem.J. 1983. V.216.N2. P.507-510.

139. Armsted W.M. Opioids and nintic oxide contribute to hypoxia induced pial arterial valodiladion in newbern pigs // Am.J.Physiol. 1995. Jan. V.268. P.226-232.

140. Ary T.E., Frank G.B. Nalorphine: actions at an opiate receptor frog skeletal muskle fibers // Can.J.Phisiol.Pharmacol. 1983. V.63. N11, P.1361-1365

141. Audiger V., Attali B., Mazarguil H., Cross J. Characterization of H3-etorphine binding in guinea-pig striatum after blocade of mu and delta sites // Life.Sci. 1982. V.31. N12-13. P.1287-1290.

142. Barham D. and Trinder Enzymatic colorimetric test PAP-method antilinigs factors ALF // Analyst. 1972. V.97. P.142.

143. Berdofsy H. Ab normal Pulmorary Circulation. New York. 1986. P.279.

144. Beverle C.L., Uiggins P.J., Borenfreund E. The effect of methadone and naloxone on cultured rat liver cells // Exp.Cell.Biol. 1984. V.52. N1. P. 1217.

145. Bocci V., Pessina G.P., Paulesu L. Studies effactors regulating the agein of human erythrocytes.III. Metabolism and fate of erythrocytic vesiches.II // Int.J.Boichemistry. 1980. V.ll. P.139-142.

146. Bofetiado D.M., Mayfield K.P., D'Alecy L.G. Alkaloid delta agonist BW 373 U 86 increases hipoxic tolerrance.// Anesth.Analg. 1996. Jun.82(6). P.1237-1241.

147. Bullard R.W., David G. and Nichols T. The mechanism of hypoxic tolerance in hibernating and non-hibernating mannals // Bull Mas. Cjmp Zool. V.3. P.517-531.

148. Cacicedo L., Franko F.S. Direct action of opioid peptides and naloxone on gonadotropin secretion by cultured rat-anterior pituitary cell // Life.Sci. 1986. V.38.N7. P.617-625.

149. Cere J., Blood Flow Metad. 1995. Mach. 15(3). P.539-546.

150. Chao C.C., Moss G.E., Maloen P.V. Direct opioid regulation of pituitary release of bovine luteinizing hormone // Life.Sci. 1986. V.39. N6. P.527-534.

151. Chey W.V., Coy D.H., Konturek S.J., Tasler J. Enkephalin inhibins the release and action of secretion on pancreatic secretin in the dog // J.Phisiol.1980. V.298. P.429.

152. Chiba T., Taminato T., Kadowahi S. et.al. Effects of various gastrointestinal peptides on gastric somatostatin release // Endocrinology. 1980. V.106. N1. P. 145-149.

153. Coa Kley W.T., Boter A.J., Deeley J. Vesicle production heated and stressed erythrocytes // Biohim.Biophis.Acta. 1978. V.512. P.318-330.

154. Costa C.E., Mendez C., Boveris A. Oxygen dependence of mithochondrial function measured by Kigh-resolution respirometry in long-term hypoxia rats // Am.J.Physiol. 1997. Sep. 273 (9). P.852-858.

155. Costa E., Bercovich A., Cuidotti A. The regulation of GABA-ergic receptor by a novel family of endogenous neuropeptides // Life.Sci. 1987. V.41. N7. P.799-803.

156. Costa L.E. Hepatic cytochrom p-450 in rats submitted to chronic hypobaric hypoxia // Am.J.Physiol. 199., Oct. 259 (4). P.654-659.

157. Creese J., Snyder S.H. Receptor binding and pharmacollogical activity of opiates in the guinea pig intestine / J.Pharmacol.Exp.Ther. 1975. V.94.N1. P.205-219.

158. Dobbins J.,Fauchere J.E., Schuyzer R. et.al. Effect of D-alanin-methionine-enkephalin amid on ion trasport in rabbit ilenum // J.llin.Invest. 1980. V66. N1. P.19-28.

159. De Duve C. Enzymopenic anemias, lysosomse an other papen // Sci. Amer. 1963. V.208. P.64.

160. De Duve C. On the interaction of drugs and subcellular components in cell // Triangel. 1970. V.9. P.200.

161. De Loach J.R., Barton C. Glutar/aldehyde treated carrier erythrocytes for organ targeting of methotrexate in dogs // Am.J.Vet.Res. 1981. V.42. P.1971-1974.

162. Delepiano M.A., Asker H. Defining the resistence to oxigen transfer in tissue hipoxia //1 bid. 1991. V.57. N1. P.291-297.

163. Donnerer J., Cardinale G., Coffey J. et.al. Chemical characterization and regulation of endogenous morphine and codeine in the rat // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1987. V.242. N2. P.583-587.

164. Finek A. The molecular basic of opioid potency and selectivity // Anesth.Analg. 1995. V.80. P.664.

165. Hartman N.K. Ultra structura 1 astects of liver and its disordens // Biochem. Z. 1959. V.331.P.110.

166. Hatana K.N., Kamike W., Shimizu S. et.al. Ca2+ release from mitochondria induces cytosolic enzyme lekage in anoxia liver // J.Surg.Res. 1995. May 58(5). P.485-490.

167. Hazum E., Chang K.J., Cuatecasas P. Specific nonopiate receptors for beta-endorphin // Sciena. 1979. V.205. N4410. P.1033-1035.

168. Hiddinga H. Opioids peptides in modulation immunity // J.Neurochem. 1995. V.64. P. 1896.

169. Hohenwallner W. Enzimatic colorimetric method for analystic a-Amylase EPS// J.Clin.Chem.Clin.Biochem. 27.97. 1989.

170. Jaeschke H., Mitchell J.R. Mitochondria and xanthine oxidase both generate reactiver oxigen species in isolateg perfused rat liver afthe hipoxic injury // Biochem. Biophys. Res Commua. 1989. Apr. 14. P. 140-147.

171. Jendrassi K.L. and Grof P. Biochem. Z. 1938. V.257. P.81 // Sherloc S. Liver Disease Chrchill. London. 1951. P.204.

172. Judd A.M., Hedge G.A. The roles of the opioid peptides in controlling thyroid stimulating hormone release // Life.Sci. 1982. V.31. N22. P.2520-2536.

173. Junge W. et.al. Enzimatic colorimetric method for analystic a-Amylase EPS // Clin.Biochem. 1989. V.22. P.109.

174. KattermanR. etal. //J.Clin.Chem.Clin.Biochem. 1984. V.22. P.245.

175. Kimberly P., Mayfield K.P. and Louis G., D'Alecy L.G. Delta'-1 opioid receptor dependence of acute hipoxic adaptation // The J.Pharmacol, and

176. Exp.The. 1994. V.268. N1. P.74-77.

177. Klain G.J., Hannon LP. High altitude and pkotein metabolism in the rat. // Proc.Soc.Exp. Bioland Med. 1970. P.134.

178. Klin.Chim.Acta. 1976. V.70. P. 19-42 // Optimized standart method conforming to the recommendations of the deutsche Gesellschaft fur Klinische Chemie.

179. Knede L.M., Bottger. Optimized standast method conforming to the recommendation of the // Klin.Wshr. 1967. V.45. P.325.

180. Kraemer W.J., Hamilton A.J., Gordon S.E. et.al. Aviat Spese Environ Med. 1991. V. 62. N8. P.754-758.

181. Kravtzoff R., Ropas C., Chassaigne M.A. et.al. Erythrocytes as carriers for L-asparagunase. Methodological and mouse in vivo studies // J.Pharm.Pharmacol. 1990. N42. P.473-476.

182. Leach P.P., Allan E.H., Titheradge M.A. The stimulation of glycogenolysis is isolated hepatocytes by opioid peptides // Biochem.J. 1985. V.227. N1. P.191-197.

183. Leach P.P., Ti the radge M.A. The stimulation of glycogenolysis in isolated hepatocytes by opioid peptides // Biochem.J. 1985. V.238. N2. P.531-535.

184. Lemasters J J., Di Guiseppi J., Nieminen A.L., Herman B. Blebbing free Ca2+ and mitochondial membrane potential preceding cell death in hepatocytes//Nature. 1987. Jan. 1-7.325(6099) P.78-81.

185. Liu S.C., Derick L.H., Duguette M.A., Palec J. Separation of the lipid bilayer from the membrane sceleton during (discocite-echinocyte) transformation human erythrocyte ghosts // Eur.J.Cell.Biol. 1989. V.49. N2. P.358-365.

186. Lord J.A.H., Water field A.A., Hughes et.al. Endogenous opioid peptides: maltiple agonists and receptors //Nature. 1977. V.267. N5611. P.495-499.

187. Lynch W.E., Sartiano G.P., Chaffar A. Erythrocytes as carriers of chemotheraputic agents for tageting the reticuloendothelial system //

188. Am.J.Hematol. 1980. V.9. P.249-259.

189. Martin W.R. Pharmacoligy of opioids // Pharmacol.Reviews. 1983. V.35. N4. P.285-323.

190. Martin W.R., Eades C.G., Thompson J.A. et.al. The effects of morpfine and nalorphine-like drugs in the non dependent and morphin-dependent chronic spinal dog //J.Pharm.Exp.Ther. 1976. V.197. N3. P.517-532.

191. Masdur A., Zagon M., Befort K. et.al. Delta-opioid receptor mRNA distribution in the brain comparison to delta receptor binding and proenkephalin mRNA // J.Chem.Neuroanatom. 1993. V.6. P.351.

192. Matsumura M., Fukushima T., Saito H. et.al. In vivo and in vitro effectes of beta-endorphin on glucose metabolism in the rat // Horm.Metab.Res. 1984. V.16. N1. P.27-31.

193. Mayfield K.P. and D'Alecy L.G. Role of endogenous opioid receptor ligand in the acute adaptation to hipoxia // Brain.Res. 1992. V.582. P.226-231.

194. Me Givern R.F., Mousa S., Couri D., Beratston G.G. Prolonged in the mittent footshock stress descreases met and leu enkephalin in brain with concominant decreases in pain the eshold // Life.Sei. 1983. V.33. N1. P.47-54

195. Medowel J. & Kitcheh J. Development of opioid system, peptides, receptors and pharmacology // Brain.Res.Reviewea. 1987. V.12. P.397.

196. Mehrishi J.M., Mills I.N. Opiate receptors on lympho cytes and platelets in man // Clin.Immunol.Immunopathol. 1983. V.27. N2. P.240-249

197. Minyailenko T. Oxygen supply-consompion ratio as the criterion of tissue hypoxia // Wiss.Zeits chrift der Humboldt-Uniu zu Berlin. R.Medizin. 1991. V.40. P.97-102.

198. Mueller E., Cenazzani A. Central and Peripheral Endorphins // Basic and Clinical Aspects. Raven. Press New York. 1984. P. 178.

199. Nash G.B., Neiselman H.J. Effect of preparative procedure on the volume and content of revealed red cell gosts // Biochem. Biophys. Acta. 1985.1. V.815. N3. P.477-485.

200. Nicolau C. Liposomes and erythrocytes as drug carriers in vivo // Biochem.Soe.Trans. 1988. V.16. P.917-920.

201. Nilsson G.E. Long-term anoxia in cruciar carp, changes in the levels of amino acid and monoaminonerotransmitters in the brain, catechoamines in chromaffin tissue and liver glycogen // J.Exp.Biol. 1990. May 150. P.295-320.

202. Oeltgen P.R., Nilekani S.P., Nuchols P.A. et. al. Further stadies on opioid and hibernation: Delta opioid receptor ligang selectively induced hibernation in summer-active ground sguerrels // Life Sci. 1988. V.43. P. 1565-1574.

203. Olson G. Endogenous opiates // Peptides. 1993. V. 14. P. 1339.

204. Patel A. Inhibitors of enkephalin-degrading enzymes as potential therapautic agents // Prag.Med.Chem. 1993. V.30. P.327.

205. Patel H.M., Russel N.L.J. Liposomes from membrane model to theraputic applications //Biochem.Soc.Trans. 1988. V.16. P.909-910.

206. Paton W.D.M. The action of morphine and related substances on contraction and on acetylcholin output of coalixially stimulated guineapig ileum // Br.J.Pharmacol. 1957. V.12. N1. P.l 19-127.

207. Persijon P.J. & vander Slik W. Colorimetric cinetic method for anglistic y-GGT in serum and plasma // J.Clin.Chem.Clin.Biochem. 1976. V.14. P.42. Bulletin SGKC. Suppl. V.27/1. 1986.

208. Pert C.B., Snyuder S.H. Opiater receptors : demonstration in nervous Tissue // Science. 1073. V.179. N4077. P.1011-1014.

209. Pitt E., Johnson C.M. et al. Encapsulation of drugs in intact erythrocytes an intravenous delivery system // Biochem.Pharm. 1983. V.32. N22. P.3359-3368.

210. Proulx M., Du Souch P. Acute moderate hypoxia in conscious rabbits: effect on hepatic cytochrome P- 450 and on reactive oxyge speices // J. Pharm.Pharmacol. 1992. V.45. N5. P.392-397.

211. Quirrion R., Zajae J.M., Morgat J.L. et al. Autoradiographic distribution of mu and delta opiat receptors in rat brain using highly selective ligands // Life.Sci. 1983 . V.33. N3. P.227-230.

212. Radulovic J. Morphine-induced modulation of immune status evidence for opioid receptor mediation and compartment specificy // J. Nearoimmunol. 1995. V.57. P.55.

213. Rohani F., Frank G.B. Calcium antagonism of an opiate drug effect on an excitable cell membrane // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1983. V.224. N2. P.459-465.

214. Ropas C., Avehard G., Cahssaigne M. Large scale entrapment of drug into resealed red blood cells using a continuous flow dialysis system // Methods enzymol. 1987. V.149. P.242-248.

215. Ropas C., Chassaigne M., Villeral M.C. et al. Resealed red blood cell as new blood transfusion product // Biblthica.Haemat. 1985. V.51. P.82-91.

216. Ropas C., Nicolau C., Chassaigne M.A. Process and apparatus for encapsulation in erythrocytes of substanses having a biological activity notably allosteric effectors of hemoglobin // Eupopean Patent. 1983. N83. P.401. 3541.

217. Runney D.F., Savage W.T., Wisner J.R. et al. Death due to acute pancreatitis a retrospective analysis of 405 autopsy cases // Dig.Dis.Sci. 1985. V.30. P.1005-1008.

218. Rusby M.G., Trotter J., Allan D.A. Recovery of membrane microvesicle from human erythrocytes stored for transfusion: a mechanism for the erytrocyte diskocyte to spherocyte spape transformation // Biochem.Soc.Trans. 1977. V.5. P. 126.

219. Sawynok J.,Pinsky C. Labella F. Minireview of the specificity of naloxone as the opiate antagonist // Life.Sci. 1979. V.25. P.1621-1632.

220. Shan X., Aw T.Y., Smith E.R., Jngelman S.M. et al. Effect of chronic hypoxia on depo xication enzynes in rat liver // Biochem Pharmakol. 1992.1. Jun.9. 43(11) 2421-6.

221. Siedel J. et al. // Clin.Chem. 1983. V.29. P.1075.

222. Simantov R., Childers S.R., Sngder S.H. 3H-Opiate binding: anomals properties in kidney and liver membrane // Mol.Pharmacol. 1978. V.14. N1. P.69-76.

223. Simantov R., Snowman A.M., Snyder S.H. Temperature and ionic influences on opiate receptor binding // Mol.Pharmacol. 1978. V.14. N1. P.69-76.

224. Simon E.J., Hiller J.M., Edelman I. Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic 3H-ctorfin to rat brain homogenate // Proc.Natl.Acad.Sci USA. 1973. V.70. N7. P. 1947-1949.

225. Snider S.H. Neurotransmitter receptor binging and grug discovery // J.Med.Chem. 1983. V.26. P.1667-1672.

226. Terenius L. Stereospecific interaction between narcotic analgesis and a synaptic plasma membrane faction of the rat cerebral cortex // Actea.Pharmacol.Toxicol. 1973. V.32. N3-4. P.317-320.

227. Terrenius L. Opiate receptors- the historical break through in drug research // Biochem.Coe.Symp. 1993. V.59. P. 13.

228. Teuscher A. and Richterich P. Enzymatic colorimetric test GOD-PAP method in serum and plasma // Sweiz.med.Wschr. 1971. V.101. P.345-390.

229. Wallnofer H., Schmidt E. and Schmidt F.W. Sypopsis der leberkrankheiten, Geord Thieme Verlag. Stuttgart. Thefeld W. et al. 1974. DTSCH.med.WSchr. V.99. P.343.

230. Watson S.J. Akil H. Richard C.W. Barchas J.P. Evigena for tho seperat opiat peptide neuronal systems // Nature. 1978. V.275. P.226-228.

231. Wybran J. Enkephalins and endorphins as modulators of the immune system // Fred.Proc. 1985. V.44. N1. P.92-94.

232. Yamada K. & Nabeshima T. Stress-induced behavioral responses and maltiple opioid system in the brain // Behav.Brain.Res. 1995. V.67. P.133.135

233. Z.Klin Chem Klin Biochem. 1970. V.8. P.658 // Modified method based on the recommendations of the Scandinavian Committee on Enzymes.

234. Z.klin.Chem u klin.Biochem. 1970. V.8. P.658 // Optimized standart method conforming to the recommendations of the Deutsche Gesellschaft fur Klinische Cheme.

235. Z.klin.Chem.u klin.Biochem. 1970. V.8. P.658 // Optimized standard method conforming to the recommendations of the Deutsche Gesellschaft fur Klinische Chemie.