Влияние даларгина на эффективность лечения больных атопическим дерматитом и состояние регуляторных систем организма тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Глазунова, Ирина Борисовна

• Глазунова, Ирина Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Глазунова, Ирина Борисовна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о патогенезе атопического дерматита.

1.1.1. Роль наследственной предрасположенности в развитии атопического дерматита.

1.1.2. Иммунные механизмы патогенеза атопического дерматита.

1.1.3. Нейрогенная теория развития атопического дерматита.

1.1.4. Психофизиологические особенности личности больных атопическим дерматитом.

1.2. Физиологические эффекты опиоидных пептидов.

1.3. Фармакологические эффекты даларгина.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика больных атопическим дерматитом.

Глава 4. Клиническая эффективность комплексной терапии атопического дерматита с применением даларгина.

Глава 5. Влияние даларгина на состояние регуляторных систем у больных атопическим дерматитом.

5.1. Изменение иммунологических показателей после комплексной терапии атопического дерматита с применением даларгина.

5.2. Состояние эндокринной функции после комплексной терапии атопического дерматита с применением даларгина.

5.3. Влияние даларгина на психофизиологические свойства больных атопическим дерматитом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние даларгина на эффективность лечения больных атопическим дерматитом и состояние регуляторных систем организма»

Актуальность исследования

Атопический дерматит является мультифакториальным, одним из наиболее распространенных заболеваний кожи и важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется неуклонным ростом заболеваемости дерматозом, его хроническим рецидивирующим течением и сложностью в проведении терапии.

По данным разных авторов АтД страдают от 5 до 20% населения [7, 29, 71]. Частота заболевания в структуре кожных заболеваний составляет от 20 до 40% [86]. Чаще болеют женщины (65%). Заболеваемость АД достигает 15 случаев на 1000 населения и более, варьируя в различных странах в зависимости от уровня урбанизации и состояния экологической чистоты жизненного пространства [79, 136, 217].

Патогенез является многокомпонентным с участием иммунной, нервной, эндокринной, пищеварительной систем, где главную роль в развитии заболевания играет наследственная предрасположенность, реализующаяся дисфункцией иммунной системы. В настоящее время известны три главных генетически детерминированных фактора развития атопического дерматита: повышенная способность В-клеток переключаться на синтез ^Е, повышенная продукция ИЛ-13 с одновременным повышенным ответом на цитокины и повышенный ответ на ИЛ-4 без гиперпродукции ИЛ-13 [13, 115, 217].

Важное значение в возникновении и прогрессировании атопического дерматита придается нейроэндокринным сдвигам на фоне стрессовых ситуаций. Известно, что обострения более трети случаев атопического дерматита связаны с основным триггером — психическим напряжением, что подтверждается эффективностью проведения методов активного воздействия на центральную нервную систему с помощью электросна и гипнотерапии [30, 31]. Многие авторы в ряде работ неоднократно подчеркивали, что указанный дерматоз может начаться или рецидивировать после разнообразных нервнопсихических травм, длительных волнений, тяжелых переживаний. Возникающее при этом невротическое состояние, выражающееся в нарушении сна, повышенной раздражительности или, наоборот, угнетенном состоянии, эмоциональной лабильности, плаксивости, неадекватной реакции на раздражители, может быть первичным, если оно предшествует появлению кожного заболевания, или вторичным. Последнее является результатом имеющегося дерматоза, когда частые рецидивы болезни, сопровождающиеся распространенными поражениями кожи, вызывают у пациентов физический дискомфорт, являясь причиной сложных психологических проблем, приводящих к усугублению нервно-психического состояния больного, формированию ато-пической личности с выраженным, в ряде случаев, психосоматическим компонентом [54, 75, 207].

Известно своеобразие нарушений нервной системы у больных атопиче-ским дерматитом, для которых, в отличие от других кожных заболеваний, характерны следующие признаки: возбудимость, потеря эмоциональной самостоятельности, враждебность, наклонность к агрессивным импульсам, трудность установки контакта в семье и коллективе, тревожность, склонность к депрессии, интроверсии и аутизму, наличие астенических и, вегето-сосудисто-дистонические реакций. У данных больных также обнаружены существенные различия в способности противостоять стрессам и справляться с их последствиями, поэтому, по мнению ряда авторов, предотвращение стрессов и повышенных психических нагрузок имеет первостепенное значение и должно превалировать над другими рекомендациями [7, 8].

Роль в патогенезе заболевания нарушений со стороны всех регулятор-ных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной) позволяет рассматривать атопический дерматит как дизрегуляционную патологию [72]. Данное обстоятельство обусловило необходимость поиска новых патогенетически обоснованных путей лечения с учетом ныне существующих представлений о регуляции функций в организме, в том числе и о стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмах. В связи с этим достаточно перспективным представляется использование в терапии дизрегуляцион-ной патологии фармакологических препаратов, созданных на основе регуля-торных пептидов, обладающих широким спектром функциональной активности.

К числу таких препаратов относится даларгин, являющийся синтетическим аналогом опиоидного пептида лей-энкефалина. Препарат является одним из наиболее активных синтетических аналогов энкефалинов, обладающих высокой активностью в отношении функций желудка и поджелудочной железы. Также даларгин способен стимулировать регенерацию кожи, подкожной клетчатки, нервной и костной ткани, печени, обладает антистрессор-ным эффектом и относится к эндогенной антистрессорной системе [98, 116]. Кроме того, препарат способствует приближению состояния пациентов к аутогенной норме нервно-психического благополучия [125].

Для пептидов семейства опиоидов характерна и высокая иммунотроп-ная активность во многом обусловленная наличием специфических рецепторов на различных видах иммунокомпетентных клеток.

Весьма актуальным и адекватным при выполнении подобных исследований представляется использование системного подхода, что обусловлено высокой полифункциональной физиологической активностью семейства опиоидных пептидов.

Особенности механизмов развития атопического дерматита и возможность поиска эффективных способов их фармакологической коррекции с помощью регуляторных пептидов и определили цель и задачи настоящей работы.

Диссертационное исследование (№ государственной регистрации 01.20. 05000304) выполнено по основному плану научно-исследовательской работы Курского государственного медицинского университета.

Цель и задачи исследования

Цель работы: изучить эффективность использования препарата далар-гин в комплексной терапии атопического дерматита и оценить характер изменения состояния регуляторных систем организма.

Задачи исследования:

1) оценить клиническую эффективность, комплексной терапии атопического дерматита с применением различных способов введения даларгина;

2) исследовать иммунологический статус у больных до и после проведенного лечения с даларгином путем определения уровня цитокинов в крови;

3) изучить состояние стресс-лимитирующих и стресс-реализующих нейроэндокринных механизмов путем определения в. крови гормонов и регуляторных пептидов;

4) изучить психофизиологический статус у исследуемых больных с использованием, психологических анкетных тестов до и после лечения с даларгином.

Научная новизна

В работе впервые проведено исследование клинической эффективности комплексной терапии атопического дерматита с применением различных способов введения даларгина в сравнении с традиционной терапией заболевания. Полученные данные свидетельствуют о важной роли в патогенезе атопического дерматита расстройств-регуляторных систем организма и показывают возможность их эффективной коррекции с использованием, препаратов на основе регуляторных пептидов.

В работе впервые исследованы иммунологические показатели у больных атопическим. дерматитом на фоне применения даларгина. Установлено, что использование даларгина в сочетании с традиционным лечением атопического дерматита оказывает существенное корригирующее влияние на исходно измененные уровни цитокинов (ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и интерферона-у) в сыворотке крови, наиболее выраженное при электрофоретическом эндоназальном введении. При этом снижаются исходно повышенные уровни ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и увеличивается исходно сниженная концентрация интерферона-у. Иммунокорригирующий эффект стандартной терапии атопического дерматита имеет менее выраженный характер.

Впервые полученные данные о содержании АКТГ, СТГ, кортизола и лей-энкефалина в сыворотке крови больных атопическим дерматитом после различных способов применения даларгина свидетельствуют о повышении адаптивных возможностей организма. Наибольшие изменения при этом наблюдаются при сочетании стандартной терапии с эндоназальным электро-форетическим введением препарата.

Впервые установлено, что включение в комплексную терапию даларгина не оказывает влияния на свойства темперамента, но способствует достоверному снижению показателей! личностной и реактивной тревожности, наиболее выраженному при введении препарата с-помощью эндоназального электрофореза.

Впервые проведено комплексное исследование фармакологических эффектов даларгина с позиций системного подхода и дизрегуляционной патологии.

Научно-практическое значение

Выполненные исследования показали значительное повышение эффективности лечения атопического дерматита при применении даларгина в сочетании с традиционной терапией.

Установленные изменения содержания цитокинов и гормонов в сыворотке крови больных после лечения с даларгином необходимо учитывать в случае его сочетанного использования с иммунотропными и гормональными препаратами.

Установленный характер изменения психофизиологических показателей у больных атопическим дерматитом после лечения с даларгином свидетельствует о положительных изменения их личностных свойств.

Использованный в работе системный подход к изучению фармакологических эффектов даларгина у больных атопическим дерматитом и полученные данные способствуют развитию взглядов на механизмы заболевания с позиций дизрегуляционной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение даларгина в стандартную терапию атопического дерматита повышает эффективность лечения, уменьшая клинические проявления заболевания, сроки пребывания в стационаре и увеличивая продолжительность межрецидивного периода.

2. Улучшение дерматологического статуса больных на фоне применения даларгина сопровождается благоприятными изменениями психофизиологических показателей в виде снижения личностной и реактивной тревожности.

3. Использование даларгина в терапии атопического дерматита способствует коррекции уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови.

4. Использование даларгина в комплексной терапии атопического дерматита сопровождается активацией эндокринной функции, направленной на повышение адаптивных возможностей организма.

5. Эндоназальный электрофорез с даларгином является наиболее эффективным способом применения препарата.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на 74-й итоговой научной конференции Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного центра РАМН (2009), IX Всероссийской конференции дерматовенерологов (Екатеринбург, 2006), XV и XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2010), II и III Всероссийской конференции дерматовенерологов «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2008, 2010), VII Всероссийской научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии» (Москва, 2007), I и II форумах (Санкт-Петербург, 2007; Ростов-на-Дону, 2008) национального альянса дерматологов и косметологов, Всероссийской заочной конференции «Актуальные вопросы дерматовененрологии» (Курск, 2010), Всероссийской научно-практической конференции «Психологическое сопровождение лечебного процесса» (Курск, 2010), 2-й международной конференции Российской Академии естествознания «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Греция, Ираклион, 2004).

Внедрение полученных результатов

Результаты диссертационного исследования используются в работе Курского, Липецкого, Белгородского и Орловского областных кожно-венерологических диспансеров, Елецкого городского кожно-венерологического диспансера, городской клинической больнице № 7 г. Воронежа. Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета и Воронежской государственной медицинской академии.

Публикации

По материалам диссертации в центральной и региональной печати опубликовано 12 работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. В публикациях содержится полный объем информации по теме диссертации.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных материалов исследования, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 231 источник, в том числе 145 отечественных и 86 зарубежных. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, таблиц — 16, рисунков - 19.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Глазунова, Ирина Борисовна

107 ВЫВОДЫ

1. Комплексная терапия атопического дерматита с применением даларгина является более эффективной, чем стандартное лечение, значительно снижая дерматологические индексы (ДИКЖ и ЗСОЫАО) и сроки пребывания больных в стационаре, эффекты препарата не имеют тендерных различий.

2. Комплексное лечение с даларгином способствует увеличению межрецидивного периода в сравнении с пациентами, получавшими только стандартную терапию, в 1,8 раза при капельном введении и в 2 раза — при элек-трофоретическом.

3. Применение даларгина в сочетании со стандартным лечением больных атопическим дерматитом оказывает выраженное корригирующее влияние на содержание цитокинов в сыворотке крови. При этом снижаются исходно повышенные уровни ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и увеличивается исходно сниженная концентрация интерферона-у. иммунокорригирущий эффект стандартной терапии атопического дерматита имеет менее выраженный характер.

4. Характер активации эндокринной функции, установленный на основании данных о содержании АКТГ, СТГ, кортизола и лей-энкефалина в сыворотке крови больных атопическим дерматитом после введения даларгина, проявляется увеличением активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмов, направленных на повышение адаптивных возможностей организма.

5. Стандартная терапия больных атопическим дерматитом сопровождалась достоверным повышением содержания кортизола в сыворотке крови и АКТГ без изменения активности стресс-лимитирующих механизмов.

6. Включение в комплексную терапию больных атопическим дерматитом даларгина не оказывает влияния на психофизиологические показатели экстраверсии, интраверсии и нейротизма, но способствует достоверному снижению показателей личностной и реактивной тревожности. Стандартная терапия не оказывала существенного влияния на данные показатели.

7. Даларгин при введении с помощью эндоназального электрофореза оказывает более выраженное влияние на исследованные показатели, чем при эндоназальном капельном применении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать сочетание стандартной терапии больных атопическим дерматитом с введением даларгина. Перед введением 1 мг сухого вещества препарата растворить в 0,5 мл физиологического раствора и вводить эндо-назально капельно в каждый носовой ход один раз в день. Курсовая доза составляет 20 мг.

2. При наличии технических возможностей использовать сочетание стандартной терапии больных атопическим дерматитом с введением даларгина с помощью эндоназального электрофреза: 1 мг сухого вещества препарата растворить в 5 мл физиологического раствора, провести через день в течение всего курса 10 процедур. Курсовая доза составляет 10 мг.

110

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Глазунова, Ирина Борисовна, 2011 год

1. Адаскевич, В.П. Диагностические индексы в дерматологии / В.П. Адаске-вич. М.: Мед. книга, 2004. - 165 с.

2. Акмаев, И.Г. Нейроиммуноэндокринология: факты и гипотезы / И.Г. Ак-маев // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43, № 1. - С. 3-9.

3. Акмаев, И.Г. Проблемы и перспективы развития нейроиммуноэндокрино-логии / И.Г. Акмаев // Проблемы эндокринологии. 1999. - Т. 45, № 5. -С. 3-7.

4. Алимова, М.Т. Естественные киллеры у лиц, длительно контактировавших с пестицидами / М.Т. Алимова, A.B. Маджидов, З.С. Камалов // Иммунология. 1989. - № 6. - С. 68-70.

5. Антиоксидантное действие даларгина на печень в условиях острого холе-стаза / Р.Н. Короткина, Е.П. Фомиченков, Н.В. Бабкина и др. // Пат. фи-зиол. и эксперим. терапия. 1990. -№ 4. - С. 42-44.

6. Ассоциации HLA-антигенов с атопическим дерматитом / П.М. Алиева, A.C. Сергеев, Л.Д. Серова и др. // Вестник дерматологии и венерологии. -1993. -№ 1.-С. 38-44.

7. Атопический дерматит. Рук-во для врачей / под ред. проф. Т.В. Про-ценко. Донецк: Мединфо, 1998. - С. 3-107.

8. Атопический дерматит — нейрогенная воспалительная реакция? / У. Гилер, Ф. Нимайер, Й. Купфер, А.Н. Львов // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2006. № 4. - С. 46-52.

9. Ашмарин, И.П. Нейропептиды в синаптической передаче / И.П. Ашмарин, М.А. Каменская // ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Серия «Физиология человека и животных». М., 1988. - Т. 34. - 184 с.

10. Ашмарин, И.П. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность / И.П. Ашмарин, М.Ф. Обухова // Биохимия. 1986. - Т. 51, №4.-С. 531-542.

11. Бабаева, А.Г. Единство и противоположность цитогенетической активности лимфоцитов и их антителообразующей функции при восстановительных процессах в органах / А.Г. Бабаева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1999. - Т. 128, № 11. - С. 484-490.

12. Буглак, Н.П. Электрофорез даларгина метод лечения дуоденальных язв / Н.П. Буглак, H.H. Богданов, С.Н. Лукаш// В кн.: Нейропептиды в экспериментальной и клинической практике. Под ред. В.Г. Смагина. — Москва, 1986.-С. 23-29.

13. Бутов, Ю.С. Атопический дерматит: вопросы этиологии, патогенеза, методы диагностики, профилактики и лечения / Ю.С. Бутов, O.A. Подолич // Русский медицинский журнал. 2002. — Т. 10, № 4 — С. 176-180.

14. Бутов, Ю.С. Антигистаминная терапия — основа современного лечения аллергодерматозов / Ю.С. Бутов, М.В. Тарасова, Ю.А. Родина // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2005. № 5. - С. 31-33.

15. Виноградов, В.А. Влияние нейропептидов на экспериментальную дуоденальную язву у крыс / В.А. Виноградов, В.М. Полонский // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1983. - № 1. — С. 3-7.

16. Виноградов, В.А. Фармакология нового пептидного противоязвенного препарата даларгина / В.А. Виноградов, В.М. Полонский // В кн.: Нейропептиды, их роль в физиологии и патологии (тезисы докладов), Томск, 1984.-С. 164.

17. Виноградов, В.А. Даларгин — наиболее эффективный синтетический аналог эндогенных опиоидов для лечения язвенной болезни (итоги пятилетнего поиска) / В.А. Виноградов, В.М. Полонский // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1986. - № 2. - С. 62-63.

18. Виноградов, В.А. Проблемы нейрогуморальной регуляции деятельности висцеральных систем / В.А. Виноградов, H.H. Самовилова, Л.В. Навгор-ная.-Л., 1987.-С. 23-24.

19. Виноградова, Л.Ф. Регуляция антиоксидантами изменений экскреторной функции печени при токсическом гепатите / Л.Ф. Виноградова,

20. Ж.А. Мирзоян // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. - Т. 56, №5.-С. 50-52.

21. Влияние даларгина на морфологические и функциональные показатели при экспериментальном инфаркте миокарда / В.Д. Слепушкин, B.C. Павленко, В.В. Хлыстов и др. // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1986. - № 2. -С. 54-55.

22. Влияние даларгина на процессы размножения-клеток в эпителии -желудка при стрессе / С.С. Тимошин, С.И., Швец; Н.Б. Мурзина, Г.П. Березина // Бюл. экспер. биол.- 1990. №10:- С. 399-401.

23. Влияние опиопептида даларгина на репаративные процессы при заживлении ран / А.Б; Шехтер, А.И. Соловьева, С.Е. Спевак, М.И: Титов // Бюл. экспер. биол. 1988. - № 10. - С. 487-490.

24. Влияние периферического введения даларгина на активность орнитинде-карбоксилазы в слизистой ДПК крыс с экспериментальными дуоденальными; язвами / К.Н. Ярыгин, А.Г. Шитин, В.М: Полонский, Г.Н. Москов-кин // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1986. - № 2. - С. 76-78.

25. Влияние синтетических аналогов L-энкефалина на жизнеспособные отделы поджелудочной железы при экспериментальном панкреатите / А.С. Канаян, Н.К. Пермяков, Г.П: Титова й др. // Бюл. экспер., биол. -1988.-№4.-С. 447-45L

26. Влияние синтетического аналога эндогенных опиоидов даларгина на естественную цитотоксичность лимфоцитов человека / E.H. Александрова, E.JI. Насонов, В.А. Виноградов, М.И. Титов // Бюл. экспер. биол. 1988. -№ 4. - С. 442-445.

27. Влияние стабильного аналога лей-энкефалина даларгина на процессы клеточного деления эпителия роговицы белых крыс / Т.Д. Панькова, С.С. Тимошин, М.И. Радивоз, М.И. Титов // Бюл. экспер. биол. 1988. - № 7. -С.97-99.

28. Волкова, E.H. Атопический дерматит / E.H. Волкова // Лечащий врач. -2006.-№9.-С. 22-29.

29. Вундер, П.А. Стрессорные реакции и роль пола в их осуществлении / П.А. Вундер, Е.В. Андронов, Т.А. Андронова // Успехи современной биологии. 1999. - Т. 119, № 4. - С. 335-344.

30. Гервазиева, В.Б. IgE и анти-IgE антитела при атопическом дерматите /

31. B.Б. Гервазиева, В.Е. Агафонов, О.В. Годун // Тезисы докладов 1-го Съезда иммунологов России. Новосибирск, 1992. - С. 104.

32. Герман, C.B. Зуд при системных заболеваниях. 1. Причины и механизмы /

33. C.B. Герман // Клиническая медицина. 2004. - № 8. - С. 66-69.

34. Герман, C.B. Зуд при системных заболеваниях / C.B. Герман // Клиническая медицина. 2004. - № 9. - С. 59-66.

35. Гомазков, O.A. Мультифункциональность регуляторных пептидов и правило «что где - когда» как принцип их упорядоченного действия / O.A. Гомазков // Биологич. науки. - 1991. - № 11. - С. 5-19.

36. Гомберг, М.А. Атопический дерматит / М.А. Гомберг, A.M. Соловьев // Русский медицинский журнал. 2000. - № 20. - С. 128-135.

37. Гомберг, М.А. Атопический дерматит / М.А. Гомберг, A.M. Соловьев, В.А. Аковбян // Русский медицинский журнал. Приложение. 1998. - Т. 6, №20.-С. 1328-1335.г