Влияние антикоагулянтной терапии на функциональное состояние почек и внутрипочечный кровоток у пациентов с нефропатией при антифосфолипидном синдроме (АФС) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.48, кандидат медицинских наук Шахнова, Елена Алексеевна

• Шахнова, Елена Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шахнова, Елена Алексеевна

Список сокращений

Введение:

I. Обзор литературы

1. Определение и диагностика АФС

2. Классификация АФС

3. Патогенез тромбообразования при АФС

4. Локализация тромбозов при АФС

5. Поражение почек при АФС

6. Лечение

7. Кортикостероиды

8. Антикоагулянты•

9. Прямые антикоагулянты

10. Применение гепарина в нефрологической практике 11. Антикоагулянты непрямого действия 12. Другие подходы к терапии

13. Лечение тромботического поражения почечных сосудов при АФС

II. Материалы и методы

1. Характеристика больных

2. Общеклиническое обследование

3. Морфологическое исследование биоптата почки

4. Специальные методы исследования

- Исследование АКЛ

- Исследование «ВА»

- Исследование почечной гемодинамики

5. Режимы антикоагулянтной терапии

6. Протокол исследования эффективности лечения клексаном

7. Протокол исследования эффективности лечения варфарином

8. Критерии эффективности терапии

9. Сопутствующее лечение

10. Длительность терапии эноксапарином

11. Статистический анализ

III. Результаты собственных исследований

1. Сравнение параметров внутрипочечного кровотока у пациентов с нефропатией при ПАФС и СКВ (±АФС)

2. Сравнение клинико-лабораторных показателей и параметров внутрипочечного кровотока у 32 больных основной группы

3. Анализ терапии антикоагулянтами

- Анализ терапии клексаном

- Результаты лечения варфарином8^

- Результаты длительной комбинированной антикоагулянтной терапии

IV. Обсуждение результатов

V. Выводы

Заключение диссертации по теме «Нефрология», Шахнова, Елена Алексеевна

выводы

1. У больных АФС-нефропатией (при первичном и вторичном АФС) выявлены нарушения внутрипочечной гемодинамики, свидетельствующие о наличии гипоперфузии паренхимы почек. Отмеченное у этих больных снижение СКФ (в среднем до 51±19 мл/мин.) коррелировало (г=0,41) с нарушением внутрипочечного кровотока в междолевых почечных артериях.

2. Из всех параметров УЗДГ внутрипочечных сосудов линейные скорости кровотока оказались наиболее информативными для диагностики АФСН и оценки эффективности антикоагулянтной терапии.

3. У больных АФСН с высоким титром антител к кардиолипину отмечалось более тяжелое нарушение внутрипочечного кровотока с развитием диффузной гипоперфузии паренхимы почек.

4. Лечение низкомолекулярным гепарином клексаном, применявшимся у больных АФСН с экстраренальными проявлениями (поражением ЦНС, сердца, кожи), при активации внутрисосудистого свертывания крови, а также при беременности, в 70% случаев приводило к уменьшению выраженности проявлений АФСН: уменьшению уровня протеинурии на 50%, снижению или нормализации АД, повышению СКФ на 25%.

5. Лечение непрямым антикоагулянтом варфарином, применявшимся у больных АФСН в случаях изолированного поражения почек и без признаков активации внутрисосудистого свертывания крови, приводило к стабилизации функции почек, замедляя прогрессирование почечного процесса у 92% больных.

6. Антикоагулянтная терапия АФСН сопровождалась улучшением внутрипочечной гемодинамики с полным восстановлением внутрипочечного кровотока у 42% больных.

7. Лечение клексаном и варфарином хорошо переносилось больными. При лечении клексаном побочных эффектов отмечено не было; на фоне приема варфарина у 46% больных развивались «малые» геморрагические осложнения (синяки, носовые кровотечения, кровоточивость десен, мено-метроррагии), не требующие отмены препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Низкомолекулярный гепарин клексан показан больным АФСН с экстраренальными проявлениями (поражением ЦНС, сердца, кожи), активацией внутрисосудистого свертывания крови, а также при беременности у пациенток с АФСН.

2. Непрямой антикоагулянт варфарин показан при изолированной АФСН без признаков активации внутрисосудистого свертывания крови, а также после завершения курса лечения клексаном.

3. Пациентам с первичным и вторичным АФС целесообразно проведение УЗДГ внутрипочечных сосудов с оценкой линейных скоростей для диагностики АФС-нефропатии (гипоперфузии паренхимы почек) и контроля за антикоагулянтной терапией.

4. Оптимальным видом антикоагулянтной терапии больных АФСН при первичном и вторичном АФС является комбинированное применение прямых и непрямых антикоагулянтов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шахнова, Елена Алексеевна, 2005 год

1. Баркаган З.С. О применении фраксипарина для профилактики и лечения тромбоэмболий у больных с индуцируемой гепарином тромбоцитопенией. Тер. Арх. 1993; 65 (10): 77-82.

2. Баркаган З.С., Sanson В., Lensing А., и соавт. Применение низкомолекулярных гепаринов при беременности. Клиническая фармакология и терапия 1998; 7 (4): 21-24.

3. Баркаган З.С., Васильева Е.Ю., Шпектор A.B. Фармакотерапия и профилактика тромбозов в терапевтической практике. Мет. реком. Москва 1997; 3-43.

4. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Москва «Ньюдиамед» 2001.

5. Баркаган З.С., Сердюк Г.В., и соавт. Опыт применения этапного плазмафереза для предупреждения потери плода женщинами, в крови которых циркулируют антикоагулянты волчаночного типа. Тер. арх. 1989; 7: 124-128.

6. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. Акушерство и гинекология 1999; 2: 37-41.

7. Кабаенкова Г.С. Тромбоцитарные нарушения при волчаночном нефрите. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 1996.

8. Козловская Н.Л. Тромбофилические состояния. Клин, фармакология и терапия 2003; 1: 74-80.

9. Козловская Н.Л., Бобкова И.Н., Тареева И.Е., Пономарева И.К. Применение низкомолекулярного гепарина эноксапарина в лечении больных хроническим гломерулонефритом. Клиническая фармакология 2001; 10: 47-49.

10. Козловская Н.Л., Тареева И.Е., Камышова Е.С., и соавт. Поражение почек при первичном антифосфолипидном синдроме. Тер. арх. 2001; 6: 25-33.

11. Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Метелева H.A., Шахнова Е.А. Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом: новая форма тромботического микрососудистого поражения почек. Materia Medica 2003; 1: 15-23.

12. Кутырина И.М., Никишова Т.А., Лившиц Н.Л., Александровская Т.Н. К механизму диуретического эффекта гепарина при хроническом гломерулонефрите. Тер. арх. 1982; 7:42-46.

13. Кутырина И.М., Никишова Т.А., Тареева И.Е. Гипотензивное и диуретическое действие гепарина у больных гломерулонефритом. Тер. арх. 1985; 6: 78-81.

14. Макаров В.А., Кондратьева Т.Б. Применение гепаринов в клинической практике. РМЖ 1998; 6 (3):

15. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. Москва «Триада-Х» 2003.

16. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. Москва «Руссо» 2001.

17. Мартынов С.А., Швецов М.Ю., Кутырина И.М., и соавт. Роль ультразвуковой допплерографии с использованием острой фармакологической пробы с каптоприлом в оценке почечной гемодинамики при хроническом гломерулонефрите. Тер. архив. 2003; 6:41-46.

18. Метелева Н.А. Поражение почек при первичном антифосфолипидном синдроме. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 2004.

19. Мухин Н.А., Лысенко J1.B., Козловская Н.Л., и соавт. Поражение почек при антифосфолипидном синдроме. Врач 2002; 6: 13-18.

20. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). Москва; Ярославль, 1995.

21. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагноз и принципы терапии. Consilium Medicum 2002; 4(8): 408-415.

22. Решетняк Т.М. Клиническое значение тромбоцитопении при системной красной волчанке с антифосфолипидным синдромом. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 1994.

23. Решетняк Т. М., Алекберова 3. С., Котельникова Г. П., и соавт. Выживаемость и прогностические факторы риска смерти при антифосфолипидном синдроме: результаты 8-летнего наблюдения. Тер. архив 2003; 5: 46-51.

24. Решетняк Т.М., Мач Э.С., Александрова Е.Н., Калашникова Л.А., Алекберова З.С., Насонова В.А. Тромбо АСС в профилактике сосудистых нарушений при антифосфолипидном синдроме. Клиническая медицина 1999; 10: 30-34.

25. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Воронцов А.В., Дедов И.И. Эффективность сулодексида низкомолекулярного гепарина - в терапии диабетической нефропатии. Тер. архив 1997; 6: 34-37.

26. Шилов Е.М., Козловская Н.Л., Метелева Н.А., и соавт. Клинические проявления нефропатии, связанной с антифосфолипидным синдромом, при первичном антифосфолипидном синдроме. Тер. архив 2003; 6: 22-27.

27. Лечение оральными антикоагулянтами. Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А. Шмидта — Б.А. Кудряшова. Москва ЗАО «РКИ Северо пресс» 2002.

28. Грибаускас П.С. Антикоагулянты непрямого действия (применение, дозирование, показания и противопоказания, лабораторный контроль, осложнения и первая помощь), vvww.rql.kiev.ua/cardio 2002.

29. Adams M.J., Donohoe S., Mackie I.J., et al. Anti-tissue factor pathway inhibitor activity in patients with primary antiphospholipid syndrome. Br. J. Haematol. 2001; 114: 375-379.

30. Aithal G.P., Day C.P., Kesteven P.J., Daly A.K. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999; 353: 717-719.

31. Alarcon-Segovia D., Perez-Vazquez M.E., Villa A.R. Long-term prognosis of antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus. J. Autoimmunity 2000; 15: 157-163.

32. Alarcon-Segovia D., Perez-Vazquez M.E., Villa A.R., et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome within systemic lupus erythematosus. Semin. Arthritis Rheum 1992; 21: 275-286.

33. Amengual O., Atsumi T., Khamashta M.A., Huges G.R. The role of the tissue factor pathway in the hypercoagulable state in patients with the antiphospholipid syndrome. Thromb. Haemost. 1998; 79: 276-281.

34. Amigo M.-C., Garcia-Torres R., Robles M., Bochiccio T. and Reyes P.A. Renal involvement in primary antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol. 1992; 19: 1181-1185.

35. Arnout J. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome: A hypothesis based on parallelisms with heparin-induced thrombosytopenia. Thromb. Haemost. 1996; 75: 36-41.

36. Asherson R.A., Buchanan N., Baguleu E., et al. Postpartum bilateral renal vein thrombosis in the primary antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol. 1993; 20: 1268-1272.

37. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clues to pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine (Baltimore) 2001; 80: 355-377.

38. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine (Baltimore) 1998; 77(3): 195-207.

39. Asherson R.A., Khamashta M.A., Ordi-Ros J., et al. The «primary» antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989; 68: 366-374.

40. Asherson R.A., Nobel C.E., Hughes G.R.V. Hypertension, renal artery stenosis and the "primary" antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol. 1991; 18(9): 1413-1415.

41. Aster R. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 1374-1376.

42. Atsumi T., Khamashta M.A., Haworth R.S. et al. Arterial disease and thrombosis in the antiphospholipid syndrome: a pathogenic role for endothelin 1. Arthritis. Rheum. 1998; 41: 800-807.

43. Bara L., Billaud E., Gramond G., et al. Comparative pharmacokinetics of low molecular weight heparin (PK 10 169) and un fractionated heparin after intravenous and subcutaneous administration. Thromb. Res. 1985; 39: 631-636.

44. Bara L., Samama M. Pharmacokinetics of low molecular weight heparins. Acta. Chir. Scand. 1988; 543: 65-72.

45. Barcagan Z., Serdiuk G., Dorochov A. The use of discrete plasmapheresis in therapy of the patients with lupus anticoagulant in the blood. Thromb. Haemost. 1995; 73 (6): 1272.

46. Bhandari S., Harnden P., Brownjohn A.M., Turney J.H. Association of anticardiolipin antibodies with intraglomerular thrombi and renal dysfunction in lupus nephritis. Q. J. Med. 1998; 91:401-409.

47. Blank M., Cohen J., Toder V. Induction of antiphospholipid syndrome in naive mice with mouse lupus monoclonal and human polyclonal anticardiolipin antibodies. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: 3069-3073.

48. Branch D.W., Rogers G.M. Induction of endothelial cell tissue factor activity by sera from patients with antiphoshpholipid syndrome: a possible mechanism of thrombosis. Am. J. Obst. Gynaecol. 1993; 168: 206-210.

49. Bridoux F., Vrtovsnik F., Noel C., et al. Renal thrombotic microangiopathy in systemic lupus nephritis and long-term renal survival. Nephrol. Dial. Transplant. 1998; 13: 298-304.

50. Brigden M.L. Oral anticoagulant therapy: practical aspects of management. Postgrad. Med. 1996; 99:81-94.

51. Cannegieter S.C., Rosendaal F.R., Wintzen A.R., van der Meer F.J.,et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 11-17.

52. Carion R., Tobelem G., Soria C., Caen J. Inhibition of protein C activation by endothelial cells in the presence of lupus anticoagulant. N. Engl. J. Med. 1986; 314: 1193-1194.

53. Castellino G., Cuadrado M.J., Godfrey T., Khamashta M.A., Hughes G.R. Characteristics of patients with antiphospholipid syndrome with major bleeding after oral anticoagulant treatment. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60: 527-530.

54. Cervera R., Khamashta M.A., Font J., et al. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Medicine 1993; 72: 113-124.

55. Costedoat-Chalumeau N., Amora Z., Aymard G., et al. Potentiation of vitamin K Antagonists by High-Dose Intravenous Methylprednisolone. Ann. Intern.Med. 2000; 132: 631-635.

56. Crowther M.A., Ginsberg J.S., Julian J., et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1133-1138.

57. Cuadrado M.J., Khamashta M.A., D'Cruz D., Hughes G.R. Migraine in Hughes syndrome -heparin as a therapeutic trial. Q. J. Med. 2001; 94: 114-115.

58. Cuadrado M.J., Khamashta M.A., Hughes G.R. Migraine and stroke in young women. Q. J. Med. 2002;93:317-319.

59. Cuadrado M.J., Khamashta M.A., Hughes G.R. Sticky blood and headache. Lupus 2001; 10: 392-393.

60. Culclasure T.F., Bray V.J., Hasbargen J.A. The significance of hematuria in the anticoagulated patient. Abstract. Arch. Intern. Med. 1997; 157 (18).

61. Dahlman T. Osteoporotic fractures and the recurrence of thromboembolism during pregnancy and the puerperium in 184 women undergoing thrombopropfylaxis with heparin. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993; 168: 1265-1270.

62. Dahlman T., Hellgren M., Blomback M. Thrombosis prophylaxis in pregnancy with use of subcutaneous heparin adjusted by monitoring heparin concentration in plasma. Am. J. Obstet. Gynecol. 1989; 161: 420-425.

63. Daugas E., Nochy D., Thi Huong, et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in systemic lupus erythematosus. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 42-52.

64. De Stefano V., Finazzi G., Mannucci P.M. Inherited thrombophilia: pathgenesis, clinical syndromes and management. Blood 1996; 87: 3531-3544.

65. Derksen R.H., de Groot P.G., Kater L., Nieuwenhuis H.K. Patients with antiphospholipid antibodies and venous thrombosis should receive long term anticoagulant treatment. Ann. Rheum. Dis. 1993; 52: 689-692.

66. Derksen R.IL, de Groot P.G., Nieuwenhuis H.K., Christiaens G.S. How to treat women with antiphospholipid antibodies in pregnancy? Ann. Rheum. Dis. 2001; 60: 1-3.

67. Diamond J.R., Karnovsky M.J. Nonanticoagulant protective effect of heparin in chronic aminonucleoside nephrosis. Ren. Physiol. 1986; 9: 366-374.

68. Drencard C., Villa A.R., Alarcon-Segovia D., Perez-Vazquez M.E. Influence of the antiphospholipid syndrome in the survival of patients with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatology 1994; 21: 1067-1072.

69. Dupont P., Jackson J., Warrens A., Lightstone L. Life-threatening thrombosis 18 years after first presentation of primary antiphospholipid antibody syndrome. Nephrol. Dial. Transpl. 2001; 16:843-845.

70. Edwards M.H., Pierangeli S., Xiao W., et al. Hydroxychloroquine reverses thrombogenic properties of antiphospholipid antibodies in mice. Circulation 1997; 96: 4380-4384.

71. Erkan D., Merrill J.T., Yazici Y., Sammaritano L., Buyon J.P., Lockshin M.D. High thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid syndrome: effective prophylaxis with aspirin. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1466-1467.

72. Erkan D., Yazici Y., Harrison M.J., Peterson M., Sammaritano L., Lockshin M.D. APLASA study: primary thrombosis prevention in asymptomatic antiphospholipid antibody (APL) patients with low-dose aspirin (ASA). Lupus 2002; 11: 573. Abstract.

73. Faria M.S., Mota C., Barbot J., et al. Haemolytic uraemic syndrome, cardiomyopathy, cutaneous vasculopathy and anti-phospholipid activity. Nephrol. Dial. Transpl. 2000; 15: 1891-1892.

74. Fessler B.J. Thrombotic syndromes and autoimmune diseases. Rheumatic Diseases Clinics of North America 1997; 23(2): 461-479.

75. Flessa H., Karstom A., Glueck H., Will J. Placental transport of heparin. Am. J. Obstet. Gynecol. 1965; 93: 570-573.

76. Ford I., Urbamak S., Greaves M. IgG from patients with antiphospholipid syndrome binds to platelets without induction of platelet activation. Br. J. Haematol. 1998; 102: 841-849.

77. Frampton G., Hicks J., Cameron J.S. Significance of anticardiolipin antibodies in patients with lupus nephritis. Kidney Int. 1991; 39: 1225-1231.

78. Galli M., Comfurius P., Massen C., et al. Anticardiolipin antibodies directed not to cardiolipin but to a plasma protein cofactor. Lancet 1990; 355: 1544-1547.

79. Galli M., Finazzi G., Barbui T. Thrombocytopenia in the antiphospholipid syndrome. Br. J. Haematol. 1996; 93: 1-5.

80. Galli M., Luciani D., Bertolini G., Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood. 2003; 101(5): 1827-1832.

81. Gambaro G., Baggio B. Glicosoaminoglicans: a new paradigm in the prevention of proteinuria and progression of glomerular disease. Nephrol. Dial. Transplant. 1996; 11: 762764.

82. Ginsberg J.S., Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 1998; 114: 524-530.

83. Ginsberg J.S.,Crowther M.A., White R.II. Anticoagulation Therapy. Hematology 2001; 339357.

84. Godfrey T., Khamashta M.A., Hughes G.R.V. Antiphospholipid syndrome and renal artery stenosis. Q. J. Med. 2000; 93: 127-129.

85. Grcevska L., Polenakovic M. Low-molccular weight heparin treatment in patient with glomerular sclerosis. Clin. Nephrol. 2000; 54 (3): 14-17.

86. Greaves M. Antiphospholipid antibodies and thrombosis. Lancet 1999; 353: 1348-1353.

87. Greer I.A. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999; 353: 1258— 1265.

88. Guerin J., Sheng Y., Reddel S., Iverson G.M., Chapman M.G. Heparin inhibits the binding of P2-glycoprotein I to phospholipids and promotes the plasmin-mediated inactivation of this blood protein. J. of Biological Chemistry 2002; 277 (4): 2644-2649.

89. Hanly J.G. Antiphospholipid syndrome: an overview. Canadian Medical association J. 2003; 168(13): 1675-1682.

90. Harris E.N., Phil M., Chan K., et al. Thrombosis, recurrent fetal loss and thrombocytopenia: predictive value of anticardiolipin antibody test. Arch. Intern. Med 1986; 146: 2153-2156.

91. Harris E.N., Pierangeli S. Utilization of intravenous immunoglobulin therapy to treat recurrent pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome: A review. Scan. J. Rheumatol. 1998; 107: S97-S102.

92. Harrison L., Johnston M., Massicotte M.P., et al. Comparision of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann. Intern. Med. 1997; 126: 133-136.

93. Hasselaar P., Derksen R.H., Blokzijl L., de Groot P.G. Thrombosis associated with antiphospholipid antibodies cannot be explained by effects on endothelial and platelet prostanoid synthesis. Thromb. Haemost. 1988; 59: 80-85.

94. Hernandez D., Dominguez M.L., Diaz F. et al. Renal infarction in a severely hypertensive patient with lupus erythematosis and antiphospholipid antibodies. Nephron 1996; 72: 298301.

95. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2. Oral anticoagulants. Circulation 1994; 89: 1469-1480.

96. Hughes G.R. Migraine, memory loss, and «multiple sclerosis». Neurological features of the antiphospholipid (Hughes') syndrome. Postgrad. Med. J. 2003; 79: 81-83.

97. Hughes G.R. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant. BMJ 1983; 287: 1088-1089.

98. Hughes G.R., Harris E.N., Gharavi A.E. The anticardiolipin syndrome. J. Rheumatol. 1986; 13:486-489.

99. Hughes G.R., Khamashta M. A. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62:1127.

100. Hughson M.D., Nadasdy T., McCarty G.A., et al. Renal thrombotic microangiopathy in patients with systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Am. J. Kidney Dis. 1992; 20: 150-158.

101. Hull R., Hirsh J., Jay R., et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis. N. Engl. J. Med. 1982; 307: 1676-1681.

102. Hunt B.J., Doughty H.A., Majumdar G., Copplestone A., Kerslake S., Buchanan.N., et al. Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (Fragmin) in high risk pregnancies. Thromb. Haemost. 1997; 77: 39-43.

103. I-Iyers T.M., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2001; 119(1): 176-193.

104. Hylek E.M., Singer D.E.: Risk factors for intracranial hemorrhagein outpatients taking warfarin. Ann Intern Med 1994; 120: 897-902.

105. Hylek E.M., Skates S.J., Sheehan M.A., Singer D.E. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 540-546.

106. Illera-Martin O., Cesar J., Garsia-Abello A., Zea A. Long-term anticoagulant therapy in patients with APS: our experience. Abstract 10th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. 2002 Lupus; 575.

107. Janicinova V., Nosal R., Petrikova M. On the inhibitory effect of chloroquine on blood platelet aggregation. Thromb. Res. 1994; 74: 495-504.

108. Jilma B., Kamath S., Lip G.Y.H. Antithrombotic therapy in special circumstances. I-pregnancy and cancer. B.M.J. 2003; 326: 37-40.

109. Joseph J.E., Donohoe S., Harrison P., et al. Platelet activation and turnover in the primary antiphospholipid syndrome. Lupus 1998; 7: 333-340.

110. Kant K.S., Pollak V.E., Weiss M.A., et al. Glomerular thrombosis in systemic lupus erythematosus: prevalence and significance. Medicine 1981; 60: 71-86.

111. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic F., et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 993-997.

112. Kincaid-Smith P., Fairley K.F., Kloss M. Lupus anticoagulant associated with renal thrombotic microangiopathy and pregnancy-related renal failure. Q. J. Med. 1988; 69: 795815.

113. Kleinknecht D., Bobrie G., Meyer O., et al. Reccurent thrombosis and renal vascular disease in patient with lupus anticoagulant. Nephrol. Dial. Transplant. 1989; 4: 854-858.

114. Kon S.P., Kwan J.T., Raftery MJ. Reversible renal failure due to antiphospholipid antibody syndrome, pre-eclampsia and renal thrombotic microangiopathy. Clin. Nephrol. 1995; 44: 271-273.

115. Komberg A., Renaudineau Y., Blank M., et al. Anti(32-glycoprotein I antibodies and anti-endothelial cell antibodies induce tissue factor in endothelial cells. Isr. Med. Assoc. J. 2000; 2(suppl): 27-31.

116. Krnic-Barrie S., O'Connor C.R., Looney S., et al. A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome: Análisis of factors influencing recurrent thrombosis. Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2101-2108.

117. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am. J. Obstet. Gynecol. 1996; 174: 1584-1589.

118. Kutteh W.H., Ermel L.D. A clinical trial for the treatment of antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss with lower dose heparin and aspirin. Am. J. Reprod. Immunol. 1996; 35: 402-407.

119. Landefeld C.S., Beyth R.J. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention. Am. J. Med. 1993; 95: 315-328.

120. Landefeld C.S., McGuire E., Rosenblatt M.W. A bleeding risk index for estimating the probabiliti of major bleeding in hospitalized patients starting anticoagulant therapy. Am. J. Med. 1990; 89: 569-578.

121. Laskin C.A., Bombardier C., Hannah M.E., et al. Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 148-153.

122. Levine J.S., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 752-763.

123. Levy Y., George J., Ziporen L., et al. Massive proteinuria as a main manifestation of primary antiphospholipid syndrome. Pathology 1998; 66 (1): 49-52.

124. Lockshin M.D., Erkan D. Treatment of the antiphospholipid syndrome. N. Engl. J. Med. 2003; 349:1177-1179.

125. Lubbe W.F., Butler W.S., Palmer S.J., Liggins G.C. Fetal survival after prednisone suppression of maternal lupus-anticoagulant. Lancet 1983; 1361-1363.

126. Macik B.G., Ortel T.L. Clinical and laboratory evaluation of hypercoagulable states. Clin. Chest. Med. 1995; 16: 375-387.

127. Macik B.G., Rand J.H., Konkle B.A. Thrombophilia: What's a Practitioner to Do? Hematology 2001; 322-338.

128. Macworth-Young G.G., Harris E.N., Steere A.C., et al. Anticardiolipin antibodies in lime desease. Arthritis. Rheum. 1998; 31: 1052-1057.

129. Meroni P.L., Raschi E., Camera M., et al. Endothelial activation by aPL: a potential pathogenetic mechanism for the clinical manifestations of the syndrome. J. Autoimmun. 2000; 15:237-40.

130. Moll S., Ortel T.L. Monitoring warfarin therapy in patients with lupus anticoagulants. Ann. Intern. Med. 1997; 127: 177-185.

131. Morgan R.J., Feneley C.L. Renal vein thrombosis by primary antiphospholipid syndrome. Br. J. Urol. 1994; 74: 807-808.

132. Moss K., Isenberg D. Comparison of renal disease severity and outcome in patients with primary antiphospholipid syndrome, antiphospholipid syndrome secondary to systemic lupus erythematosus (SLE) and SLE alone. J. Rheumatology 2001; 40: 863-867.

133. Myrup B., et al. Effect of low-dose heparin on urinary albumin excrection in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1995; 345: 421-422.

134. Nacamura N., Shidara Y., Karwagudu N., et al. Lupus anticoagulant autoantibody induced apoptosis in umbilical vein endothelial cells: Involvement of annexin V. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 205: 1488-1493.

135. Nachman R.L., Silverstein R. Hypercoagulable states. Ann. Intern. Med. 1993; 119: 819827.

136. Nazal R., Janicinova V., Petrikova M. Chloroquine inhibits stimulated platelets at the arachidonic acid pathway. Thromb. Res. 1995; 77: 531-542.

137. Nochy D., Daugas E., Droz D., et al. The untrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 507-518.

138. Nochy D., Daugas E., Thi Huong, et al. Kidney involvement in the antiphospholipid syndrome. J. Autoimmunity 2000; 15: 127-132.

139. Nzerue C.M., Hewan-Lowe K., Pierangeli S., Harris E.N. «Black swan in the kidney»: Renal involvement in the antiphospholipid antibody syndrome. Kidney Int. 2002; 62: 733-744.

140. Oosting J.D., Derksen R.H., Bobbin K.I., et al. Antiphospholipid antibodies directed against a combination of phospholipids with Protein C or Protein S: An explanation for their pathogenic mechanism. Blood 1993; 81: 2618-2625.

141. Ostuni P.A., Lazzarin P., Pengo V., et al. Renal artery thrombosis and hypertension in a 13 year old girl with antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 1990; 49: 184-187.

142. Perez R.E., McClendon J.R., Lie J.T., Primary antiphospholipid syndrome with multiorgan arterial and venous thrombosis. J. Rheumatol. 1993; 20: 874-876.

143. Petry M. Pathogenesis and treatment of the antiphospholipid antibody syndrome. Med. Clin. North. Am. 1997; 81: 151-177.

144. Pierangeli S.S., Colden-Stanfield M., Line X., et al. Antiphospholipid antibodies from antiphospholipid syndrome patients activate endothelial cells in vitro and in vivo. Circulation 1999; 99: 1997-2000.

145. Pierangeli S.S., Espinola R.G., Liu X., et al. Identification of an Fc receptor independent mechanism by with intravenous immunoglobulin ameliorates antiphospholipid antibody-induced thrombogenic phenotype. Arthritis Rheum. 2001; 44: 876-882.

146. Pierangeli S.S., Espinola R.G., Liu X.W., Harris E.N. Thrombogenic effects of antiphospholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1 and P-selectin. Circ. Res. 2001; 88: 245-250.

147. Pierangeli S.S., Harris E.N. Experimental thrombosis and antiphospholipid antibodies. New Insights. J. Autoimmun. 2000; 15: 241-247.

148. Piette J.C., Kleinknecht D., Bach J.-F. Renal manifestation in the antiphospholipid syndrome. In: Asherson R., Cervera R., Piette J.C., Schoenfeld Y. (eds.) The antiphospholipid syndrome. Boca Raton: CRC Press; 1996. 169-181.

149. Piette J.C., Le Thi Huong D., Wechsler B. Therapeutic use of intravenous immunoglobulins in the antiphospholipid syndrome. Ann. Med. Intern. 2000; 151: 1551-1554.

150. Pratico D., Ferro D., Iuliano L. Ongoing prothrombotic state in patients with antiphospholipid antibodies: a role for increased lipid peroxidation. Blood 1999; 15; 93(10): 3401-3407.

151. Purkerson M.L., Tollefsen D.M., Klahr S. N-desul-fated/acetylated heparin ameliorates the progression of renal disease in rats with subtotal renal ablation. J.Clin. Invest. 1988; 81: 6974.

152. Radway-Bright E.L., Inane M., Isenberg D.A. Animal models of the antiphospholipid syndrome. Rheumatology 1999; 38: 591 601.

153. Rai R., Cohen II., Dave M., Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). B.M.J. 1997; 314: 253-257.

154. Remondino G.I., Mysler E., Pissano M.N., et al. A reversible bilateral renal artery stenosis in association with antiphospholipid syndrome. Lupus 2000; 9: 65-67.

155. Rogers G.M. Thrombosis and antithrombotic therapy. Winthrobes Clinical Haematology. Williams and Wilkins 1999; 1782-1784.

156. Rosenberg R.D., Aird W.C. Vascular-bed-specific hemostasis and hypercoagulable states. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 1555-1564.

157. Rosove M.H., Tabsh K., Wasserstrum N., et al. Heparin therapy for pregnant women with lupus anticoagulant or anticardiolipin antibodies. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990; 75: 630634. "

158. Roubey R.A. Autoantibodies to phospholipid-binding proteins: A new view of lupus anticoagulant and other "antiphospholipid" antibodies. Blood. 1994, 84, 2854-2861.

159. Roubey R.A. Mechanisms of autoantibody-mediated thrombosis. Lupus 1998; 7: SI 14-S119.

160. Ruiz-Irastorza G. et al. Bleeding and recurrent thrombosis in antiphospholipid syndrome. Abstract. Arthritis Rheum. 2000; 43: 313.

161. Rysava R., Zabka J., Peregrin J., et al. Acute renal failure due to bilateral renal artery thrombosis associated with primary antiphospholipid syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 1998; 13:2645 -2647.

162. Sangle S.R., D'Cruz D.P, Jan W., et al. Renal artery stenosis in the antiphospholipid (Hughes) syndrome and hypertension. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 999-1002.

163. Sanson B.J., Lensing A.W., Prins M.H., Ginsberg JS., Barkagan Z.S., Lavenne-Pardonge E., et al. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb. Haemost. 1999; 81: 668-672.

164. Scully R.E., Mark E.J., M.D., Mcneely W.F., et al. Case 11-2001. N. Engl. J.Med. 2001; 344 (15): 1152-1158.

165. Seligsohn U., Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 1222-1231.

166. Shefras J., Farquharson R. Bone density studies in pregnant women receiving heparin. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1996; 65: 171-174.

167. Sherer Y., Levy Y., Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin therapy of antiphospholipid syndrome. Rheumatology 2000; 39: 421-426.

168. Simantov E., La Sala J., Lo S.K., et al. Activation of cultured vascular endothelial cells by antiphospholipid antibodies. J. Clin. Invest. 1995; 13: 179-185.

169. Stein P.D., Alpert J.S., Bussey H.I., et al. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves. Chest 2001; 119(1): 220-227.

170. Takeshita Y., Turumi Y., Touma S., Takagi N. Successful delivery in a pregnant women with lupus anticoagulant positive systemic lupus erythematosus treated with double plasmapheresis. Ther. Apher. 2001; 5: 22-24.

171. Takeya H., Mor T., Gabbeza E.C. Anti-beta 2-glycoprotein I (beta 2-GPI) monoclonal antibodies with lupus anticoagulant activity enhance the beta 2-GPI binding to phospholipids. J. Clin. Invest. 1977; 99: 2260-2268.

172. Tektonidou M.G., Ioannidis J.P.A., Moyssakis I., et. al. Right ventricular diastolic dysfunction in patients with anticardiolipin antibodies and antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60: 43^18.

173. Thomas D.P., Roberts H.R. Hypercoagulability in venous and arterial thrombosis. Ann. Intern. Med. 1997; 126: 638-644.

174. Vaarala O., Palosuo T., Kleemola M., Aho K. Anticardiolipin response in acute infections. Clin. Immunol. Immunopathol. 1986; 41: 8-15.

175. Vaarcola O. Antiphospholipid antibodies and myocardial infarction. Lupus 1998; 7: SI 32134.

176. Van der Meer F.J.M., Rosendaal F.R., Vandenbroucke J.P., Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant patients. Arch. Intern. Med. 1993; 153: 1557-1562.

177. Vianna J.L., Khamashta M.A., Ordi-Ros J., et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients. Am. J. Med. 1994; 96: 3-9.

178. Wallentin L. Low-molecular weight heparins: a valuable tool in the treatment of acute coronary syndromes. Eur. Heart. J. 1996; 17: 1470-1476.

179. Warkentin T. et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low molecular weight heparin. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 1330-1335.

180. Weitz J.I. Low-molecular-weight heparins. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 688-698.

181. Whitemann T., Hassouna H.I. Hypercoagulable states. Hemat./Oncol. Clin. N. Am. 2000; 14: 1431-1448.

182. Williams F.M.K., Chinn S., Hughes G.R.V., Leach R.M. Critical illness in systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 414-421.

183. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T., et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-1311.