Вариабельность митохондриального генома при рассеянном склерозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Козин Максим Сергеевич

• Козин Максим Сергеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Козин Максим Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность избранной темы исследования

и степень её разработанности

Цель и задачи исследования..........................................,

Научная новизна диссертационной работы

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ

1 Молекулярные механизмы образования цинксвязанных комплексов бета-амилоида

2 Молекулярные механизмы цинкзависимой олигомеризации и агрегации бета-амилоида

3 Факторы, модулирующие цинкзависимые взаимодействия бета-амилоида,

и влияние этих факторов на развитие болезни Альцгеймера

3.1 Ангиотензинпревращающий фермент

3.2 Полианионы

3.3 Мутации и химические модификации аминокислотных остатков

в цинксвязывающем домене 1-16 Ар

3.3.1 Взаимодействие изоформ Ар с цитозольными белками

3.3.2 Взаимодействие изоформ Ар с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами

3.3.3 Цитотоксическое действие изоформ Ар и экзогенное модулирование этого действия

3.3.4 Индукция церебрального амилоидогенеза под действием экзогенного isoD7-Ap

3.3.5 Ингибирование церебрального амилоидогенеза с помощью экзогенных pS8-Ap и isoD7-pS8-Ap

3.4 Потенциальная роль isoD7-Ap в качестве биомаркера и лекарственной мишени для перспективной стратегии

диагностики и терапии болезни Альцгеймера

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итоги выполненного исследования

Рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ, В КОТОРЫХ ИЗЛОЖЕНЫ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ

(с указанием квартилей Q1 и Q2 для статей, опубликованных в 2011-2020 гг.)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вариабельность митохондриального генома при рассеянном склерозе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Болезнь Альцгеймера (синоним - деменция альцгеймеровского типа) представляет собой наиболее распространённую форму первичных дегенеративных деменций позднего возраста, которая характеризуется постепенным малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, а также характерными комплексом нейропатологических признаков [1]. По оценкам на 2020 год, 5,8 миллиона жителей США в возрасте 65 лет и старше страдают от деменции альцгеймеровского типа [2]. Проецируя эти данные на Россию, можно предполагать, что число граждан РФ с диагнозом болезни Альцгеймера составляет около 1,5 миллионов человек. Более 35 миллионов человек во всем мире страдали от всех типов деменции в 2010 году, когда ежегодные затраты оценивались в 604 миллиарда долларов США; ожидается, что к 2050 году число людей с деменцией превысит 115 миллионов [3]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной причиной деменции (приобретённого слабоумия) - на неё приходится 60-70% всех случаев [4]. В мировой клинической практике используются лишь несколько препаратов для лечения БА, которые включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы донепезил, ривастигмин и галантамин (одобрены в США правительственным Агентством по администрированию продуктов питания и лекарств, the US Food and Drug Administration (FDA), в 1996 г., 1998 г. и 2001 г., соответственно), а также неконкурентный антагонист рецептора К-метил^-аспартата мемантин (одобрен FDA в 2003 г.) [5]. Полезность этих препаратов ограничена, поскольку они обеспечивают лишь частичное облегчение симптомов пациентам с деменцией и не могут изменить ход развития БА [6].

Начиная с середины 1980-х годов, идёт постоянное накопление знаний о молекулярно-биологических аспектах БА [7] и использование этих знаний для

разработки эффективных методов терапии данной патологии [8, 9]. В настоящее время БА определяется следующим нейропатологическим профилем: (1) отложение агрегатов бета-амилоида (Ар) в форме диффузных и амилоидных (нейритических, сенильных) бляшек и (2) присутствие нейрофибриллярных клубков (внутринейрональных) и нейропильных нитей (в дистрофических нейритах), состоящих из агрегированного гиперфосфорилированного белка тау [10, 11]. Данные патоморфологические признаки наблюдаются в определённых областях мозга [12, 13], но особенно распространены в гиппокампе, области мозга, критической для обучения и памяти, где амилоидные бляшки, нейрофибриллярные клубки и нейропильные нити появляются на самых ранних стадиях БА [14, 15]. Помимо классических нейропатологических признаков, БА характеризуется системными аномалиями и нарушениями метаболизма мозга, которые проявляются на молекулярном и биохимическом уровнях и включают холинергическую недостаточность [16], нейровоспаление, активацию апоптоза, митохондриальную дисфункцию, метаболические нарушения и хронический окислительный стресс [17].

Подавляющее большинство экспериментальных сведений о патологической физиологии БА свидетельствуют в пользу гипотезы амилоидного каскада патогенеза БА [18, 19]. Данная гипотеза постулирует, что накопление агрегатов Ар в головном мозге (церебральный амилоидогенез) запускает сигнальный каскад, который вызывает патологическую трансформацию белка тау, нейровоспаление и нейродегенерацию. Факторами, повышающими риск заболевания или влияющими на патологические процессы, являются семейные мутации, травмы головного мозга, образ жизни и особенности окружающей среды, воспалительные процессы и сердечно-сосудистые заболевания [20]. Таким образом, агрегация Ар может быть ключевым событием в инициировании патологического каскада БА, в то время как нейровоспаление и накопление белка тау могут быть основными движущими силами нейродегенерации [6]. В зависимости от стадии заболевания, предложена следующая идеализированная схема терапевтического вмешательства при лечении БА [20]: (1) ингибирование образования и/или агрегации АР; (2) удаление агрегатов Ар и/или нейтрализация токсичности таких агрегатов; (3) блокирование внеклеточного распространения белка тау; (4) защита от токсических эффектов белка тау; (5) компенсация клеточных дисфункций; (6) регенерация поражённых

нейрональных клеток; (7) симптоматическая терапия. На протяжении последних 30 лет именно Ар, а также олигомеры и агрегаты Ар являются наиболее исследуемыми и используемыми в клинических испытаниях объектами в качестве лекарственных мишеней для разработок болезнь-модифицирующих терапевтических стратегий при патогенезе БА [21].

В норме эндогенный Ар представляет собой небольшую полипептидную молекулу из 39-43 аминокислотных остатков [22]. Пептид Ар образуется при протеолизе белка-предшественника амилоида [22] и присутствуют как в тканях мозга, так и в периферических органах [23]. Физиологическая роль Ар может включать регуляцию синаптической функции, защиту от инфекций, восстановление поврежденных участков гематоэнцефалического барьера и компенсацию последствий травмы [24]. При патогенезе БА в биологических жидкостях организма появляются растворимые димеры и олигомеры Ар, которые при связывании с клеточными рецепторами вызывают дисфункцию и дегенерацию синапсов [25]. Предполагается, что на поздних стадиях БА олигомеры Ар находятся в динамическом равновесии с агрегированными молекулами Ар амилоидных бляшек [26]. Последовательность наиболее часто встречающегося в амилоидных бляшках бета-амилоида, АР(1-42), содержит 42 аминокислотных остатка [27]. Помимо Ар и его химически модифицированных изоформ [28], амилоидные бляшки содержат множество других компонентов, включая протеогликаны, углеводсвязывающие белки врожденной иммунной системы, нуклеиновые кислоты, ионы биометаллов, липиды и транспортные белки [29]. Считается, что такие компоненты могут серьёзно влиять на процессы агрегации Ар при патогенезе БА [30].

Анализ морфологии амилоидных фибрилл, выделенных из тканей мозга пациентов с диагнозом БА, показал, что несмотря на полиморфность фибрилл все они состоят из протофиламентов с аналогичной структурой [31]. Пространственная структура растворимых мономеров и олигомеров Ар в физиологически релевантных условиях недоступна вследствие спонтанной агрегации Ар при концентрациях, необходимых для исследования современными физико-химическими методами [32]. Общепринято, что конформационное превращение и агрегация мономерных молекул Ар происходит по зародышевому механизму [33-35]. Согласно этому механизму, за медленной и термодинамически неблагоприятной фазой

зародышеобразования следует стадия быстрой полимеризации. При этом в фазе зародышеобразования этапом, определяющим интегральную скорость всей агрегации, является формирование стабильного зародыша полимеризованного белка. В составе зародыша должен обязательно находиться Ар в олигомерном состоянии, но роль дополнительных молекулярных агентов, которые наряду с Ар присутствуют в амилоидных бляшках, в появлении зародыша патологической агрегации Ар также представляется весьма существенной [36].

Ряд наблюдений указывает на возможное участие взаимодействий Ар с ионами цинка в патогенезе БА [37]: (1) амилоидные бляшки содержат аномально высокие количества ионов цинка [38]; (2) цинк связывается с Ар и вызывает его быструю агрегацию [39], предположительно, за счёт модулирования конформационного превращения Ар и популяционного сдвига равновесия полиморфных состояний Ар [40]; (3) в постмортальных образцах тканей мозга пациентов с диагнозом БА области повышенной концентрации цинка совпадают с местами образования амилоидных бляшек [41]; (4) области мозга, наиболее затронутые патологией БА, содержат плотную иннервацию цинксодержащими аксонами, в то время как области мозга, менее затронутые патологией, содержат незначительные количества цинксодержащих окончаний [42]. Цинк является вторым (после железа) по содержанию микроэлементом в мозге человека [43] и служит незаменимым структурным и каталитическим компонентом для более чем 10% белков, кодируемых в геноме человека [44]. При физиологической норме цинк участвует в модулировании синаптической пластичности, может регулировать нейрогенез, миграцию и дифференцировку нейронов, играет роль в нейротрансмиссии [45], а также обладает нейропротекторными свойствами и может защищать от окислительного стресса [46, 47]. Несмотря на то, что физиологические функции цинка и Ар во многом пересекаются, а при патогенезе БА цинк и Ар являются основными компонентами амилоидных бляшек и находятся в непосредственном контакте друг с другом, на момент начала исследований по теме настоящей диссертационной работы литературные данные о кооперативных эффектах Ар и цинка практически отсутствовали [48]. В то же время фундаментальные знания о молекулярных механизмах цинк-зависимых взаимодействий Ар представляются важными как для выявления нормальных

физиологических функций цинксвязанных комплексов Ар, так и для определения молекулярных агентов и событий, которые могут запускать или же останавливать потенциально патогенные процессы цинк-зависимой олигомеризации и агрегации Ар при болезни Альцгеймера. Исходя из вышеизложенного, в диссертационной работе были поставлены следующие цель и задачи.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования было установить молекулярные механизмы взаимодействий Ар и ионов цинка в норме и при болезни Альцгеймера.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

• установить молекулярные механизмы образования цинксвязанных комплексов Ар;

• выявить молекулярные механизмы цинкзависимой олигомеризации и агрегации Ар;

• определить факторы, модулирующие цинкзависимые взаимодействия Ар, и оценить влияние этих факторов на развитие болезни Альцгеймера.

Научная новизна диссертационной работы

В работе получены следующие фундаментальные научные результаты.

1. Участок 1-16 является цинксвязывающим доменом Ар и Ар крыс/мышей.

2. В Ар фрагмент 6-14 представляет собой минимальный цинксвязывающий центр, а тетрапептидный фрагмент 11EVHH14 участвует в первичном распознавании иона цинка и образует первичный цинксодержащий межмолекулярный интерфейс 11EVHH14/Zn2+/11EVHH14 в цинкзависимых олигомерах Ар.

3. Природные и синтетические полианионы взаимодействуют с цинксвязывающим доменом Ар и модулируют цинкзависимую агрегацию Ар.

4. Ассоциированные с патогенезом болезни Альцгеймера «Английская» (H6R) и «Тайваньская» ^7Н) наследственные мутации, а также посттрансляционные модификации аминокислотных остатков D7 и S8 (изомеризация D7 и фосфорилирование S8, соответственно) Ар критически влияют: (1) на образование вторичных цинксодержащих межмолекулярных интерфейсов в олигомерах Ар; (2) на способность соответствующих изоформ Ар подвергаться цинкзависимой олигомеризации и агрегации; (3) на образование цинкзависимых комплексов с белковыми партнёрами.

5. К-домен ангиотензинпревращающего фермента действует как специфическая эндопептидаза по отношению к домену 1-16 Ар и Ар крыс/мышей, при этом изомеризация аминокислотного остатка D7 в Ар значительно ускоряет кинетику протеолитической реакции, а потенциальный продукт протеолиза Ар, который представляет собой укороченную с К-конца на 5 аминокислотных остатков молекулу Ар, обладает более выраженным цитотоксическим действием по сравнению с Ар.

6. Пептид Ар(1-42), содержащий изомеризованный аминокислотный остаток D7 (isoD7-AР(1-42)), в отличие от немодифицированного Ар(1-42) проявляет следующие потенциально патогенные свойства: (1) оказывает более выраженное цитотоксическое действие и (2) вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков в модельных клеточных культурах; (3) усиливает ингибирующий эффект на функциональную активность никотинового ацетилхолинового рецептора подтипа а7; (4) после внутривенного введения в организм модельных животных резко ускоряет образование амилоидных бляшек в тканях мозга.

7. Цинксвязывающий домен Ар с изомеризованным аминокислотным остатком D7 (isoD7-AР(1-16)) является минимальным молекулярным агентом, который при интрацеребральном введении модельным животным значительно ускоряет образование амилоидных бляшек в тканях мозга.

8. Эналаприлат ингибирует цинкзависимую олигомеризацию цинксвязывающего домена Ар и уменьшает цитотоксические эффекты Ар.

9. Межмолекулярный интерфейс взаимодействии Ар и никотинового ацетилхолинового рецептора подтипа а402 образован участками 11EVHH14 и 35НАЕЕ38 Ар и субъединицы а4 этого рецептора, соответственно.

10. Фософорилированные по аминокислотному остатку S8 молекулы Ар(1-42) и isoD7-Aр(1-42) при внутривенном введении модельным животным существенно ингибируют церебральный амилоидогенез.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в диссертационной работе экспериментальные данные о молекулярных механизмах взаимодействий Ab и ассоциированных с патогенезом болезни Альцгеймера изоформ Ab с ионами цинка в модельных системах in silico, in vitro и in vivo привели к построению теоретической концепции, которая объединяет главные положения следующих гипотез об этиологии болезни Альцгеймера: (1) «амилоидного каскада» [19]; (2) «белкового старения» [49]; (3) «холинергического дефицита» [16]; (4) «дисгомеостаза цинка» [50]; (5) «воспалительной» [51]. В основе разработанной теории лежит идея о критической роли Ab с изомеризованным аминокислотным остатком D7 (isoD7-Ab) в зарождении и распространении растворимых цитотоксических олигомеров эндогенного Ab в периферической кровеносной системе, откуда эти олигомеры, а также мономерные молекулы isoD7-Ab проникают сквозь гематоэнцефалический барьер и при взаимодействии с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами в присутствии ионов цинка образуют зародыши агрегации молекул Ab в тканях мозга, активируя нейроиммунную систему и запуская процессы нейровоспаления и нейродегенерации. Одним из важнейших следствий применения разработанной концепции в практике стало экспериментальное доказательство возможности резкого ускорения церебрального амилоидогенеза у трансгенных животных после внутривенного введения синтетического isoD7-Ab. Таким образом, isoD7-Ab,

который при физиологических условиях образуется из нативного Ab в результате спонтанного белкового старения [52], является молекулярным агентом с экспериментально доказанным амилоидогенным эффектом in vivo. В совокупности, полученные в диссертационной работе фундаментальные знания предоставляют научное обоснование для практического использования isoD7-Ab в качестве биомаркера и лекарственной мишени при разработки перспективных стратегий лабораторной диагностики и терапии болезни Альцгеймера, соответственно.

Методология и методы диссертационного исследования

Методология работы следует фундаментальным представлениям о связи между структурой и функциями молекул белковой природы и о роли внутри- и межмолекулярных взаимодействий в модулировании конформационной пластичности и структурного полиморфизма таких молекул. В диссертационной работе для получения экспериментальных результатов использовался комплексный молекулярно-биологический подход, включающий: (1) методы анализа физико-химических свойств биополимеров, их компонентов и комплексов; (2) методы белковой инженерии; (3) клеточные и животные модели физиологических и патологических состояний и процессов; (4) компьютерные методы биоинформационного анализа и молекулярного моделирования.

Положения, выносимые на защиту

1 В молекуле Ар фрагмент 1-16 является структурно-функциональным цинксвязывающим доменом, который участвует в цинкзависимых взаимодействиях Ар с другими биомолекулами и в образовании цинксвязанных комплексов и олигомеров Ар.

2 Фрагмент 11EVHH14 Ab является молекулярной детерминантой цинкзависимой олигомеризации природных изоформ Ab, а также участвует в образовании межмолекулярного интерфейса с никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа a4b2.

3 Изомеризация аминокислотного остатка D7 увеличивает склонность Ab к цинкзависимой олигомеризации и придаёт молекуле Ab потенциально патогенные функции.

4 Цинксвязывающий домен 1-16 Ab с изомеризованным аминокислотным остатком D7 является необходимым и достаточным экзогенным агентом, инициирующим церебральный амилоидогенез в животных моделях болезни Альцгеймера.

5 Фософорилированные по аминокислотному остатку S8 молекулы Ab(1-42) и isoD7-Ab(1-42) при введении в периферическую кровеносную систему являются эффективными экзогенными ингибиторами церебрального амилоидогенеза в животной модели болезни Альцгеймера.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в диссертационной работе результатов подтверждена соответствующими статистическими характеристиками воспроизводимости экспериментальных данных, а также конвергентными результатами, опубликованными другими исследователями из независимых лабораторий.

Положения диссертационного исследования, выносимые на защиту, были представлены в виде устных докладов или стендовых сообщений на следующих российских и международных конференциях: IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 11-15 мая 2008 г.); IV Российской научно-практической конференции «Болезнь Альцгеймера и когнитивные нарушения в пожилом возрасте: достижения в нейробиологии и терапии» (Москва, 4-5 июня 2008 г.); IV Российском симпозиуме «Белки и пептиды»

(Казань, 23-27 июня 2009 г.); Научно-практической конференции с международным участием, посвящённой памяти профессора Э.Я. Штернберга «Достижения в нейробиологии и терапии болезни Альцгеймера» (Москва, 6 декабря 2013 г.); Международной конференции по биоорганической химии, биотехнологии и бионанотехнологии, посвящённой 55-летию Институту биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук и 80-летию со дня рождения академика Ю.А. Овчинникова (Москва, 15-19 сентября 2014 г.); Международных конференциях Альцгеймеровской Ассоциации AAIC-2013 (США, Бостон 13-18 июля 2013 г.) и AAIC-2014 (Дания, Копенгаген, 12-16 июля 2014 г.); 12-ой Международной конференции по болезням Альцгеймера и Паркинсона и родственным неврологическим заболеваниям ADPD-2015 (Франция, Ницца, 18 - 22 марта 2015 г.); 3-ей Международной конференции «Биомедицинские инновации для здорового долголетия» (Санкт-Петербург, 25-27 апреля 2016 г.); Международной конференции «БИОМЕМБРАНЫ 2016: механизмы старения и ассоциированных со старением болезней» (Долгопрудный, 26-30 сентября 2016 г.); V Съезде биохимиков России (Дагомыс, 4-9 октября 2016 г.); 2-ом Российско-французском совещании по нейродегенеративным заболеваниям (Москва, 22-24 сентября 2017 г.); Конгрессах Федерации Европейских Биохимических Обществ FEBS-38 (Санкт-Петербург, 6 - 11 июля 2013) и FEBS-43 (Чехия, Прага, 7-12 июля 2018 г.); VI Съезде физиологов СНГ (Дагомыс, 1-6 октября 2019).

Основные научные результаты диссертации изложены в 49 статьях, опубликованных в рецензируемых изданиях, включая нижеследующие 31 публикации за последние 10 лет (2011-2020 гг.) в научных изданиях первого и второго квартилей (Q1 и Q2, соответственно), индексируемых в международных базах данных Web of Science и Scopus:

1 (Q1). Indeykina M. I., Popov I. A., Kozin S. A., Kononikhin A. S., Kharybin O. N., Tsvetkov P. O., Makarov A. A., Nikolaev E. N. Capabilities of MS for analytical quantitative determination of the ratio of alpha- and betaAsp7 isoforms of the amyloid-beta peptide in binary mixtures // Anal Chem. - 2011. - T. 83, № 8. -C. 3205- 10.

2 (Q2). Kozin S. A., Mezentsev Y. V., Kulikova A. A., Indeykina M. I., Golovin A. V., Ivanov A. S., Tsvetkov P. O., Makarov A. A. Zinc-induced dimerization of the amyloid-P metal-binding domain 1-16 is mediated by residues 11-14 // Molecular BioSystems. - 2011. - T. 7, № 4. - C. 1053-5.

3 (Q2). Istrate A. N., Tsvetkov P. O., Mantsyzov A. B., Kulikova A. A., Kozin S. A., Makarov A. A., Polshakov V. I. NMR solution structure of rat Ap(1-16): toward understanding the mechanism of rats' resistance to Alzheimer's disease // Biophys J. - 2012. - T. 102, № 1. - C. 136-43.

4 (Q2). Khmeleva S. A., Mezentsev Y. V., Kozin S. A., Tsvetkov P. O., Ivanov A. S., Bodoev N. V., Makarov A. A., Radko S. P. Zinc-Induced Interaction of the Metal-Binding Domain of Amyloid-P Peptide with DNA // Journal of Alzheimer's Disease. -2013. - T. 36, № 4. - C. 633-636.

5 (Q2). Kozin S. A., Cheglakov I. B., Ovsepyan A. A., Telegin G. B., Tsvetkov P. O., Lisitsa A. V., Makarov A. A. Peripherally applied synthetic peptide isoAsp7-AP(1-42) triggers cerebral P-amyloidosis // Neurotoxicity Research. - 2013. - T. 24, № 3. - C. 370-376.

6 (Q1). Mitkevich V. A., Petrushanko I. Y., Yegorov Y. E., Simonenko O. V., Vishnyakova K. S., Kulikova A. A., Tsvetkov P. O., Makarov A. A., Kozin S. A. Isomerization of Asp7 leads to increased toxic effect of amyloid-P42 on human neuronal cells // Cell Death Dis. - 2013. - T. 4. - C. e939.

7 (Q2). Kulikova A. A., Tsvetkov P. O., Indeykina M. I., Popov I. A., Zhokhov S. S., Golovin A. V., Polshakov V. I., Kozin S. A., Nudler E., Makarov A. A. Phosphorylation of Ser8 promotes zinc-induced dimerization of the amyloid-beta metal-binding domain // Mol Biosyst. - 2014. - T. 10, № 10. - C. 2590-6.

8 (Q2). Kozin S. A., Kulikova A. A., Istrate A. N., Tsvetkov P. O., Zhokhov S. S., Mezentsev Y. V., Kechko O. I., Ivanov A. S., Polshakov V. I., Makarov A. A. The English (H6R) familial Alzheimer's disease mutation facilitates zinc-induced dimerization of the amyloid-p metal-binding domain // Metallomics. - 2015. - T. 7, № 3. - C. 422-425.

9 (Q2). Suprun E. V., Zaryanov N. V., Radko S. P., Kulikova A. A., Kozin S. A., Makarov A. A., Archakov A. I., Shumyantseva V. V. Tyrosine Based Electrochemical Analysis of Amyloid-P Fragment (1-16) Binding to Metal(II) Ions // Electrochimica Acta. - 2015. - T. 179. - C. 93-99.

10 (Q1). Yurinskaya M. M., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Evgen'ev M. B., Makarov A. A., Vinokurov M. G. HSP70 protects human neuroblastoma cells from apoptosis and oxidative stress induced by amyloid peptide isoAsp7-Abeta(1-42) // Cell Death Dis. - 2015. - T. 6. - C. e1977.

11 (Q1). Istrate A. N., Kozin S. A., Zhokhov S. S., Mantsyzov A. B., Kechko O. I., Pastore A., Makarov A. A., Polshakov V. I. Interplay of histidine residues of the Alzheimer's disease Ap peptide governs its Zn-induced oligomerization // Scientific Reports. - 2016. - T. 6. - C. 21734.

12 (Q2). Khmeleva S. A., Radko S. P., Kozin S. A., Kiseleva Y. Y., Mezentsev Y. V., Mitkevich V. A., Kurbatov L. K., Ivanov A. S., Makarov A. A. Zinc-Mediated Binding of Nucleic Acids to Amyloid-beta Aggregates: Role of Histidine Residues // J Alzheimers Dis. - 2016. - T. 54, № 2. - C. 809-19.

13 (Q2). Kulikova A. A., Cheglakov I. B., Kukharsky M. S., Ovchinnikov R. K., Kozin S. A., Makarov A. A. Intracerebral Injection of Metal-Binding Domain of Abeta Comprising the Isomerized Asp7 Increases the Amyloid Burden in Transgenic Mice // Neurotox Res. - 2016. - T. 29, № 4. - C. 551-7.

14 (Q2). Medvedev A. E., Buneeva O. A., Kopylov A. T., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Zgoda V. G., Makarov A. A. Chemical modifications of amyloid-beta(1-42) have a significant impact on the repertoire of brain amyloid-beta(1-42) binding proteins // Biochimie. - 2016. - T. 128-129. - C. 55-8.

15 (Q2). Mezentsev Y. V., Medvedev A. E., Kechko O. I., Makarov A. A., Ivanov A. S., Mantsyzov A. B., Kozin S. A. Zinc-induced heterodimer formation between metal-binding domains of intact and naturally modified amyloid-beta species: implication to amyloid seeding in Alzheimer's disease? // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 2016. - T. 34, № 11. - C. 2317-2326.

16 (Q2). Barykin E. P., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Makarov A. A. Amyloid beta Modification: A Key to the Sporadic Alzheimer's Disease? // Front Genet. - 2017. - T. 8. - C. 58.

17 (Q1). Polshakov V. I., Mantsyzov A. B., Kozin S. A., Adzhubei A. A., Zhokhov S. S., van Beek W., Kulikova A. A., Indeykina M. I., Mitkevich V. A., Makarov A. A. A Binuclear Zinc Interaction Fold Discovered in the Homodimer of Alzheimer's Amyloid-beta Fragment with Taiwanese Mutation D7H // Angew Chem Int Ed Engl. - 2017. - T. 56, № 39. - C. 11734-11739.

18 (Q1). Suprun E. V., Radko S. P., Andreev E. A., Khmeleva S. A., Kozin S. A., Makarov A. A., Archakov A. I., Shumyantseva V. V. Electrochemical detection of Zn(II)-and Cu(II)-induced amyloid-ß aggregation: Quantitative aspects and application to amyloid-ß isoforms // Journal of Electroanalytical Chemistry. - 2017. - T. 791. - C. 152158.

19 (Q1). Barykin E. P., Petrushanko I. Y., Kozin S. A., Telegin G. B., Chernov A. S., Lopina O. D., Radko S. P., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Phosphorylation of the Amyloid-Beta Peptide Inhibits Zinc-Dependent Aggregation, Prevents Na,K-ATPase Inhibition, and Reduces Cerebral Plaque Deposition // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2018. - T. 11, № 302.

20 (Q2). Kozin S. A., Barykin E. P., Telegin G. B., Chernov A. S., Adzhubei A. A., Radko S. P., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Intravenously Injected Amyloid-ß Peptide With Isomerized Asp7 and Phosphorylated Ser8 Residues Inhibits Cerebral ß-Amyloidosis in AßPP/PS1 Transgenic Mice Model of Alzheimer's Disease // Frontiers in neuroscience. - 2018. - T. 12. - C. 518-518.

21 (Q1). Kugaevskaya E. V., Veselovsky A. V., Indeykina M. I., Solovyeva N. I., Zharkova M. S., Popov I. A., Nikolaev E. N., Mantsyzov A. B., Makarov A. A., Kozin S. A. N-domain of angiotensin-converting enzyme hydrolyzes human and rat amyloid-ß(1-16) peptides as arginine specific endopeptidase potentially enhancing risk of Alzheimer's disease // Scientific Reports. - 2018. - T. 8, № 1. - C. 298.

22 (Q2). Medvedev A. E., Radko S. P., Yurinskaya M. M., Vinokurov M. G., Buneeva O. A., Kopylov A. T., Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Neurotoxic Effects of Abeta6-42 Peptides Mimicking Putative Products Formed by the Angiotensin Converting Enzyme // J Alzheimers Dis. - 2018. - T. 66, № 1. - C. 263-270.

23 (Q2). Radko S. P., Khmeleva S. A., Mantsyzov A. B., Kiseleva Y. Y., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Makarov A. A. Heparin Modulates the Kinetics of Zinc-Induced Aggregation of Amyloid-beta Peptides // J Alzheimers Dis. - 2018. - T. 63, № 2.

- C. 539-550.

24 (Q1). Suprun E. V., Radko S. P., Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Electrochemical detection of Zn(II)-induced amyloid-ß aggregation: Insights into aggregation mechanisms // Journal of Electroanalytical Chemistry. - 2018. - T. 830-831.

- C. 34-42.

25 (Q1). Zatsepina O. G., Kechko O. I., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Yurinskaya M. M., Vinokurov M. G., Serebryakova M. V., Rezvykh A. P., Evgen'ev M. B., Makarov A. A. Amyloid-ß with isomerized Asp7 cytotoxicity is coupled to protein phosphorylation // Scientific Reports. - 2018. - T. 8, № 1. - C. 3518.

26 (Q2). Barykin E. P., Garifulina A. I., Kruykova E. V., Spirova E. N., Anashkina A. A., Adzhubei A. A., Shelukhina I. V., Kasheverov I. E., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Hollmann M., Tsetlin V. I., Makarov A. A. Isomerization of Asp7 in Beta-Amyloid Enhances Inhibition of the a7 Nicotinic Receptor and Promotes Neurotoxicity // Cells. - 2019. - T. 8, № 8. - C. 771.

27 (Q1). Pekov S. I., Ivanov D. G., Bugrova A. E., Indeykina M. I., Zakharova N. V., Popov I. A., Kononikhin A. S., Kozin S. A., Makarov A. A., Nikolaev E. N. Evaluation of MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry Approach for Quantitative Determination of Aspartate Residue Isomerization in the Amyloid-ß Peptide // Journal of The American Society for Mass Spectrometry. - 2019. - T. 30, № 7. - C. 1325-1329.

28 (Q1). Barykin E. P., Garifulina A. I., Tolstova A. P., Anashkina A. A., Adzhubei A. A., Mezentsev Y. V., Shelukhina I. V., Kozin S. A., Tsetlin V. I., Makarov A. A. Tetrapeptide Ac-HAEE-NH(2) Protects a4ß2 nAChR from Inhibition by Aß // International journal of molecular sciences. - 2020. - T. 21, № 17. - C. 6272

29 (Q2). Radko S. P., Khmeleva S. A., Kaluzhny D. N., Kechko O. I., Kiseleva Y. Y., Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. The English (H6R) Mutation of the Alzheimer's Disease Amyloid-ß Peptide Modulates Its Zinc-Induced Aggregation // Biomolecules. - 2020. - T. 10, № 6. - C. 961.

30 (Q2). Rodin S., Kozin S. A., Kechko O. I., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Aberrant interactions between amyloid-beta and alpha5 laminins as possible driver of neuronal disfunction in Alzheimer's disease // Biochimie. - 2020. - T. 174. - C. 44-48.

31 (Q1). Suprun E. V., Radko S. P., Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Application of electrochemical method to a comparative study of spontaneous aggregation of amyloid-P isoforms // Journal of Electroanalytical Chemistry. - 2020. - T. 861. - C. 113938.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ

1 Молекулярные механизмы образования цинксвязанных комплексов бета-амилоида

В работе коллектива соавторов с участием диссертанта, опубликованной по теме диссертационного исследования в рецензируемом издании, индексируемом в международных базах данных Web of Science и Scopus, (далее по тексту - Работа) [53] с использованием метода спектроскопии кругового дихроизма было показано: (1) синтетический аналог участка 1-16 Ар (пептид Ар(1-16)) специфически связывает ион цинка со стехиометрией 1: 1; (2) эквимолярный комплекс Ар(1-16) с ионом цинка (Ab(1-16)/Zn2+) растворим и стабилен в течение нескольких месяцев в водных буферных системах при нейтральных pH; (3) связывание иона цинка вызывает изменение конформации пептида в сторону более структурированного состояния. С учётом ранее опубликованных данных из других лабораторий [39, 54-58], по результатам Работы [53] область 1-16 (Ар(1-16)) была идентифицирована как автономный цинксвязывающий домен Ар.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Козин Максим Сергеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. / Гаврилова С. И. - Москва: Пульс, 2007. - 360 с.

2. 2020 Alzheimer's disease facts and figures // Alzheimer's & Dementia. - 2020. -T. 16, № 3. - C. 391-460.

3. G8 dementia summit: a chance for united action // The Lancet Neurology. - 2014. - T. 13, № 1. - C. 1.

4. Деменция. - 2020. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/dementia2020).

5. Yiannopoulou K. G., Papageorgiou S. G. Current and Future Treatments in Alzheimer Disease: An Update // Journal of Central Nervous System Disease. - 2020. - T. 12. - C. 1179573520907397.

6. Long J. M., Holtzman D. M. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies // Cell. - 2019. - T. 179, № 2. - C. 312-339.

7. Querfurth H. W., LaFerla F. M. Alzheimer's disease // N Engl J Med. - 2010. -T. 362, № 4. - C. 329-44.

8. Ghosh S., Durgvanshi S., Agarwal S., Raghunath M., Sinha J. K. Current Status of Drug Targets and Emerging Therapeutic Strategies in the Management of Alzheimer's Disease // Curr Neuropharmacol. - 2020. - T. 18, № 9. - C. 883-903.

9. Cummings J., Lee G., Ritter A., Sabbagh M., Zhong K. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2020 // Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. - 2020. - T. 6, № 1. - C. e12050.

10. Jack C. R., Bennett D. A., Blennow K., Carrillo M. C., Dunn B., Haeberlein S. B., Holtzman D. M., Jagust W., Jessen F., Karlawish J., Liu E., Molinuevo J. L., Montine T., Phelps C., Rankin K. P., Rowe C. C., Scheltens P., Siemers E., Snyder H. M., Sperling R., Elliott C., Masliah E., Ryan L., Silverberg N. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia. - 2018. - T. 14, № 4. - C. 535-562.

11. Jagust W., Jack C. R., Jr., Bennett D. A., Blennow K., Haeberlein S. B., Holtzman D. M., Jessen F., Karlawish J., Liu E., Molinuevo J. L., Montine T., Phelps C.,

Rankin K. P., Rowe C. C., Scheltens P., Siemers E., Sperling R. "Alzheimer's disease" is neither "Alzheimer's clinical syndrome" nor "dementia" // Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association. - 2019. - T. 15, № 1. - C. 153-157.

12. Serrano-Pozo A., Frosch M. P., Masliah E., Hyman B. T. Neuropathological Alterations in Alzheimer Disease // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2011. - T. 1, № 1.

13. Small S. A., Schobel S. A., Buxton R. B., Witter M. P., Barnes C. A. A pathophysiological framework of hippocampal dysfunction in ageing and disease // Nature Reviews Neuroscience. - 2011. - T. 12, № 10. - C. 585-601.

14. Braak H., Braak E., Bohl J. Staging of Alzheimer-Related Cortical Destruction // European Neurology. - 1993. - T. 33, № 6. - C. 403-408.

15. Wahlund L.-O., Julin P., Lindqvist J., Scheltens P. Visual assessment of medial temporal lobe atrophy in demented and healthy control subjects: correlation with volumetry // Psychiatry Research: Neuroimaging. - 1999. - T. 90, № 3. - C. 193-199.

16. Hampel H., Mesulam M. M., Cuello A. C., Farlow M. R., Giacobini E., Grossberg G. T., Khachaturian A. S., Vergallo A., Cavedo E., Snyder P. J., Khachaturian Z. S. The cholinergic system in the pathophysiology and treatment of Alzheimer's disease // Brain. - 2018. - T. 141, № 7. - C. 1917-1933.

17. Polis B., Samson A. O. A New Perspective on Alzheimer's Disease as a Brain Expression of a Complex Metabolic Disorder // Book A New Perspective on Alzheimer's Disease as a Brain Expression of a Complex Metabolic Disorder / Editor. - Brisbane (AU): Codon Publications, 2019.

18. Karran E., Mercken M., De Strooper B. The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics // Nat Rev Drug Discov. - 2011. - T. 10, № 9. - C. 698-712.

19. Selkoe D. J., Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years // EMBO Molecular Medicine. - 2016. - T. 8, № 6. - C. 595-608.

20. Golde T. E., DeKosky S. T., Galasko D. Alzheimer's disease: The right drug, the right time // Science. - 2018. - T. 362, № 6420. - C. 1250-1251.

21. Huang L. K., Chao S. P., Hu C. J. Clinical trials of new drugs for Alzheimer disease // J Biomed Sci. - 2020. - T. 27, № 1. - C. 18.

22. Masters C. L., Selkoe D. J. Biochemistry of Amyloid P-Protein and Amyloid Deposits in Alzheimer Disease // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2012. -T. 2, № 6. - C. a006262.

23. Wang J., Gu B. J., Masters C. L., Wang Y.-J. A systemic view of Alzheimer disease — insights from amyloid-P metabolism beyond the brain // Nature Reviews Neurology. - 2017. - T. 13, № 10. - C. 612-623.

24. Brothers H. M., Gosztyla M. L., Robinson S. R. The Physiological Roles of Amyloid-P Peptide Hint at New Ways to Treat Alzheimer's Disease // Frontiers in aging neuroscience. - 2018. - T. 10. - C. 118-118.

25. Smith L. M., Strittmatter S. M. Binding Sites for Amyloid-P Oligomers and Synaptic Toxicity // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2017. - T. 7, № 5.

26. Cohen S. I. A., Linse S., Luheshi L. M., Hellstrand E., White D. A., Rajah L., Otzen D. E., Vendruscolo M., Dobson C. M., Knowles T. P. J. Proliferation of amyloid-P42 aggregates occurs through a secondary nucleation mechanism // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - T. 110, № 24. - C. 9758-9763.

27. Masters C. L., Simms G., Weinman N. A., Multhaup G., McDonald B. L., Beyreuther K. Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1985. - T. 82, № 12. - C. 4245-9.

28. Mukherjee S., Perez K. A., Lago L. C., Klatt S., McLean C. A., Birchall I. E., Barnham K. J., Masters C. L., Roberts B. R. Quantification of N-terminal amyloid-P isoforms reveals isomers are the most abundant form of the amyloid-P peptide in sporadic Alzheimer's disease // Brain communications. - 2021. - T. 3, № 2. - C. fcab028-fcab028.

29. Walker L. C. AP Plaques // Free Neuropathol. - 2020. - T. 1, № 31.

30. Stewart K. L., Radford S. E. Amyloid plaques beyond AP: a survey of the diverse modulators of amyloid aggregation // Biophysical Reviews. - 2017. - T. 9, № 4. -C. 405-419.

31. Kollmer M., Close W., Funk L., Rasmussen J., Bsoul A., Schierhorn A., Schmidt M., Sigurdson C. J., Jucker M., Fandrich M. Cryo-EM structure and polymorphism of AP amyloid fibrils purified from Alzheimer's brain tissue // Nat Commun. - 2019. - T. 10, № 1. - C. 4760.

32. Takano K. Amyloid beta conformation in aqueous environment // Curr Alzheimer Res. - 2008. - T. 5, № 6. - C. 540-7.

33. Eisenberg D., Jucker M. The Amyloid State of Proteins in Human Diseases // Cell. - 2012. - T. 148, № 6. - C. 1188-1203.

34. Jucker M., Walker L. C. Pathogenic protein seeding in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders // Ann Neurol. - 2011. - T. 70, № 4. - C. 532-40.

35. Soto C., Pritzkow S. Protein misfolding, aggregation, and conformational strains in neurodegenerative diseases // Nat Neurosci. - 2018. - T. 21, № 10. - C. 1332-1340.

36. Jucker M., Walker L. C. Propagation and spread of pathogenic protein assemblies in neurodegenerative diseases // Nat Neurosci. - 2018. - T. 21, № 10. - C. 1341-1349.

37. Craddock T. J. A., Tuszynski J. A., Chopra D., Casey N., Goldstein L. E., Hameroff S. R., Tanzi R. E. The Zinc Dyshomeostasis Hypothesis of Alzheimer's Disease // PLoS ONE. - 2012. - T. 7, № 3. - C. e33552.

38. Lovell M. A., Robertson J. D., Teesdale W. J., Campbell J. L., Markesbery W. R. Copper, iron and zinc in Alzheimer's disease senile plaques // J Neurol Sci. - 1998. - T. 158, № 1. - C. 47-52.

39. Bush A. I., Pettingell W. H., Multhaup G., d Paradis M., Vonsattel J. P., Gusella J. F., Beyreuther K., Masters C. L., Tanzi R. E. Rapid induction of Alzheimer A beta amyloid formation by zinc // Science. - 1994. - T. 265, № 5177. - C. 1464-7.

40. Miller Y., Ma B., Nussinov R. Zinc ions promote Alzheimer Aß aggregation via population shift of polymorphic states // Proceedings of the National Academy of Sciences.

- 2010. - T. 107, № 21. - C. 9490-9495.

41. Miller L. M., Wang Q., Telivala T. P., Smith R. J., Lanzirotti A., Miklossy J. Synchrotron-based infrared and X-ray imaging shows focalized accumulation of Cu and Zn co-localized with beta-amyloid deposits in Alzheimer's disease // J Struct Biol. - 2006.

- T. 155, № 1. - C. 30-7.

42. Suh S. W., Jensen K. B., Jensen M. S., Silva D. S., Kesslak P. J., Danscher G., Frederickson C. J. Histochemically-reactive zinc in amyloid plaques, angiopathy, and degenerating neurons of Alzheimer's diseased brains // Brain Research. - 2000. - T. 852, № 2. - C. 274-278.

43. DeBenedictis C. A., Raab A., Ducie E., Howley S., Feldmann J., Grabrucker A. M. Concentrations of Essential Trace Metals in the Brain of Animal Species-A Comparative Study // Brain Sci. - 2020. - T. 10, № 7.

44. Andreini C., Banci L., Bertini I., Rosato A. Counting the zinc-proteins encoded in the human genome // J Proteome Res. - 2006. - T. 5, № 1. - C. 196-201.

45. Krall R. F., Tzounopoulos T., Aizenman E. The Function and Regulation of Zinc in the Brain // Neuroscience. - 2021. - T. 457. - C. 235-258.

46. Prasad A. S. Clinical, immunological, anti-inflammatory and antioxidant roles of zinc // Exp Gerontol. - 2008. - T. 43, № 5. - C. 370-7.

47. Tapiero H., Tew K. D. Trace elements in human physiology and pathology: zinc and metallothioneins // Biomed Pharmacother. - 2003. - T. 57, № 9. - C. 399-411.

48. Cuajungco M. P., Fagét K. Y. Zinc takes the center stage: its paradoxical role in Alzheimer's disease // Brain Research Reviews. - 2003. - T. 41, № 1. - C. 44-56.

49. Orpiszewski J., Schormann N., Kluve-Beckerman B., Liepnieks J. J., Benson M. D. Protein aging hypothesis of Alzheimer disease // FASEB J. - 2000. - T. 14, № 9. -C. 1255-63.

50. Wang L., Yin Y.-L., Liu X.-Z., Shen P., Zheng Y.-G., Lan X.-R., Lu C.-B., Wang J.-Z. Current understanding of metal ions in the pathogenesis of Alzheimer's disease // Translational Neurodegeneration. - 2020. - T. 9, № 1. - C. 10.

51. Kinney J. W., Bemiller S. M., Murtishaw A. S., Leisgang A. M., Salazar A. M., Lamb B. T. Inflammation as a central mechanism in Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. - 2018. - T. 4. - C. 575-590.

52. Shimizu T., Watanabe A., Ogawara M., Mori H., Shirasawa T. Isoaspartate formation and neurodegeneration in Alzheimer's disease // Arch Biochem Biophys. - 2000. - T. 381, № 2. - C. 225-34.

53. Kozin S. A., Zirah S., Rebuffat S., Hui Bon Hoa G., Debey P. Zinc binding to Alzheimer's AP(1-16) peptide results in stable soluble complex // Biochem Biophys Res Commun. - 2001. - T. 285, № 4. - C. 959-64.

54. Bush A. I., Pettingell W. H., Jr., Paradis M. D., Tanzi R. E. Modulation of A beta adhesiveness and secretase site cleavage by zinc // J Biol Chem. - 1994. - T. 269, № 16. - C. 12152-8.

55. Liu S.-T., Howlett G., Barrow C. J. Histidine-13 Is a Crucial Residue in the Zinc Ion-Induced Aggregation of the Ap Peptide of Alzheimer's Disease // Biochemistry. -1999. - T. 38, № 29. - C. 9373-9378.

56. Huang X., Cuajungco M. P., Atwood C. S., Moir R. D., Tanzi R. E., Bush A. I. Alzheimer's Disease, P-Amyloid Protein and Zinc // The Journal of Nutrition. - 2000. - T. 130, № 5. - C. 1488S-1492S.

57. Miura T., Suzuki K., Kohata N., Takeuchi H. Metal binding modes of Alzheimer's amyloid beta-peptide in insoluble aggregates and soluble complexes // Biochemistry. - 2000. - T. 39, № 23. - C. 7024-31.

58. Yang D. S., McLaurin J., Qin K., Westaway D., Fraser P. E. Examining the zinc binding site of the amyloid-beta peptide // Eur J Biochem. - 2000. - T. 267, № 22. - C. 6692-8.

59. Zirah S., Rebuffat S., Kozin S. A., Debey P., Fournier F., Lesage D., Tabet J.-C. Zinc binding properties of the amyloid fragment AP(1-16) studied by electrospray-ionization mass spectrometry // International Journal of Mass Spectrometry. - 2003. - T. 228, № 2. - C. 999-1016.

60. Попов И. А., Индейкина М. И., Кононихин А. С., Стародубцева Н. Л., Козин С. А., Макаров А. А., Николаев Е. Н. Определение минимального цинк-связывающего центра природных изоформ домена 1-16 бета-амилоида методом ESI-MS // Молекулярная биология -2013. - T. 47, № 3. - C. 498-504.

61. Hori Y., Hashimoto T., Wakutani Y., Urakami K., Nakashima K., Condron M. M., Tsubuki S., Saido T. C., Teplow D. B., Iwatsubo T. The Tottori (D7N) and English (H6R) familial Alzheimer disease mutations accelerate Abeta fibril formation without increasing protofibril formation // J Biol Chem. - 2007. - T. 282, № 7. - C. 4916-23.

62. De Strooper B., Simons M., Multhaup G., Van Leuven F., Beyreuther K., Dotti C. G. Production of intracellular amyloid-containing fragments in hippocampal neurons expressing human amyloid precursor protein and protection against amyloidogenesis by subtle amino acid substitutions in the rodent sequence // Embo j. - 1995. - T. 14, № 20. -C. 4932-8.

63. Zirah S., Stefanescu R., Manea M., Tian X., Cecal R., Kozin S. A., Debey P., Rebuffat S., Przybylski M. Zinc binding agonist effect on the recognition of the P-amyloid (4-10) epitope by anti-P-amyloid antibodies // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. -T. 321, № 2. - C. 324-8.

64. Suprun E. V., Zaryanov N. V., Radko S. P., Kulikova A. A., Kozin S. A., Makarov A. A., Archakov A. I., Shumyantseva V. V. Tyrosine Based Electrochemical

Analysis of Amyloid-P Fragment (1-16) Binding to Metal(II) Ions // Electrochimica Acta. - 2015. - T. 179. - C. 93-99.

65. Zirah S., Kozin S. A., Mazur A. K., Blond A., Cheminant M., Segalas-Milazzo I., Debey P., Rebuffat S. Structural changes of region 1-16 of the Alzheimer disease amyloid P-peptide upon zinc binding and in vitro aging // J Biol Chem. - 2006. - T. 281, № 4. - C. 2151-61.

66. Tsvetkov P. O., Kulikova A. A., Golovin A. V., Tkachev Y. V., Archakov A. I., Kozin S. A., Makarov A. A. Minimal Zn(2+) binding site of amyloid-P // Biophys J. -

2010. - T. 99, № 10. - C. L84-6.

67. Miller Y., Ma B., Nussinov R. Zinc ions promote Alzheimer Abeta aggregation via population shift of polymorphic states // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - T. 107, № 21. - C. 9490-5.

68. Talmard C., Guilloreau L., Coppel Y., Mazarguil H., Faller P. Amyloid-beta peptide forms monomeric complexes with Cu(II) and Zn(II) prior to aggregation // Chembiochem. - 2007. - T. 8, № 2. - C. 163-5.

69. Istrate A. N., Tsvetkov P. O., Mantsyzov A. B., Kulikova A. A., Kozin S. A., Makarov A. A., Polshakov V. I. NMR solution structure of rat AP(1-16): toward understanding the mechanism of rats' resistance to Alzheimer's disease // Biophys J. -2012. - T. 102, № 1. - C. 136-43.

70. Tsvetkov P. O., Popov I. A., Nikolaev E. N., Archakov A. I., Makarov A. A., Kozin S. A. Isomerization of the Asp7 residue results in zinc-induced oligomerization of Alzheimer's disease amyloid P(1-16) peptide // Chembiochem. - 2008. - T. 9, № 10. - C. 1564-7.

71. Kozin S. A., Mezentsev Y. V., Kulikova A. A., Indeykina M. I., Golovin A. V., Ivanov A. S., Tsvetkov P. O., Makarov A. A. Zinc-induced dimerization of the amyloid-P metal-binding domain 1-16 is mediated by residues 11-14 // Molecular BioSystems. -

2011. - T. 7, № 4. - C. 1053-5.

72. Kulikova A. A., Tsvetkov P. O., Indeykina M. I., Popov I. A., Zhokhov S. S., Golovin A. V., Polshakov V. I., Kozin S. A., Nudler E., Makarov A. A. Phosphorylation of Ser8 promotes zinc-induced dimerization of the amyloid-beta metal-binding domain // Mol Biosyst. - 2014. - T. 10, № 10. - C. 2590-6.

73. Kumar S., Rezaei-Ghaleh N., Terwel D., Thai D. R., Richard M., Hoch M., Mc Donald J. M., Wullner U., Glebov K., Heneka M. T., Walsh D. M., Zweckstetter M., Walter J. Extracellular phosphorylation of the amyloid P-peptide promotes formation of toxic aggregates during the pathogenesis of Alzheimer's disease // Embo j. - 2011. - T. 30, № 11. - C. 2255-65.

74. Kozin S. A., Kulikova A. A., Istrate A. N., Tsvetkov P. O., Zhokhov S. S., Mezentsev Y. V., Kechko O. I., Ivanov A. S., Polshakov V. I., Makarov A. A. The English (H6R) familial Alzheimer's disease mutation facilitates zinc-induced dimerization of the amyloid-p metal-binding domain // Metallomics. - 2015. - T. 7, № 3. - C. 422-425.

75. Istrate A. N., Kozin S. A., Zhokhov S. S., Mantsyzov A. B., Kechko O. I., Pastore A., Makarov A. A., Polshakov V. I. Interplay of histidine residues of the Alzheimer's disease Ap peptide governs its Zn-induced oligomerization // Scientific Reports. - 2016. - T. 6. - C. 21734.

76. Mezentsev Y. V., Medvedev A. E., Kechko O. I., Makarov A. A., Ivanov A. S., Mantsyzov A. B., Kozin S. A. Zinc-induced heterodimer formation between metal-binding domains of intact and naturally modified amyloid-beta species: implication to amyloid seeding in Alzheimer's disease? // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. -2016. - T. 34, № 11. - C. 2317-2326.

77. Polshakov V. I., Mantsyzov A. B., Kozin S. A., Adzhubei A. A., Zhokhov S. S., van Beek W., Kulikova A. A., Indeykina M. I., Mitkevich V. A., Makarov A. A. A Binuclear Zinc Interaction Fold Discovered in the Homodimer of Alzheimer's Amyloid-beta Fragment with Taiwanese Mutation D7H // Angew Chem Int Ed Engl. - 2017. - T. 56, № 39. - C. 11734-11739.

78. Suprun E. V., Radko S. P., Andreev E. A., Khmeleva S. A., Kozin S. A., Makarov A. A., Archakov A. I., Shumyantseva V. V. Electrochemical detection of Zn(II)-and Cu(II)-induced amyloid-P aggregation: Quantitative aspects and application to amyloid-P isoforms // Journal of Electroanalytical Chemistry. - 2017. - T. 791. - C. 152158.

79. Suprun E. V., Radko S. P., Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Application of electrochemical method to a comparative study of spontaneous aggregation of amyloid-P isoforms // Journal of Electroanalytical Chemistry. - 2020. - T. 861. - C. 113938.

80. Suprun E. V., Radko S. P., Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Electrochemical detection of Zn(II)-induced amyloid-ß aggregation: Insights into aggregation mechanisms // Journal of Electroanalytical Chemistry. - 2018. - T. 830-831. - C. 34-42.

81. Medvedev A. E., Radko S. P., Yurinskaya M. M., Vinokurov M. G., Buneeva O. A., Kopylov A. T., Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Neurotoxic Effects of Abeta6-42 Peptides Mimicking Putative Products Formed by the Angiotensin Converting Enzyme // J Alzheimers Dis. - 2018. - T. 66, № 1. - C. 263-270.

82. Radko S. P., Khmeleva S. A., Kaluzhny D. N., Kechko O. I., Kiseleva Y. Y., Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. The English (H6R) Mutation of the Alzheimer's Disease Amyloid-ß Peptide Modulates Its Zinc-Induced Aggregation // Biomolecules. - 2020. - T. 10, № 6. - C. 961.

83. Toropygin I. Y., Kugaevskaya E. V., Mirgorodskaya O. A., Elisseeva Y. E., Kozmin Y. P., Popov I. A., Nikolaev E. N., Makarov A. A., Kozin S. A. The N-domain of angiotensin-converting enzyme specifically hydrolyzes the Arg-5-His-6 bond of Alzheimer's Aß-(1-16) peptide and its isoAsp-7 analogue with different efficiency as evidenced by quantitative matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry // Rapid Commun Mass Spectrom. - 2008. - T. 22, № 2. - C. 231-9.

84. Kugaevskaya E. V., Veselovsky A. V., Indeykina M. I., Solovyeva N. I., Zharkova M. S., Popov I. A., Nikolaev E. N., Mantsyzov A. B., Makarov A. A., Kozin S. A. N-domain of angiotensin-converting enzyme hydrolyzes human and rat amyloid-ß(1-16) peptides as arginine specific endopeptidase potentially enhancing risk of Alzheimer's disease // Scientific Reports. - 2018. - T. 8, № 1. - C. 298.

85. Khmeleva S. A., Mezentsev Y. V., Kozin S. A., Tsvetkov P. O., Ivanov A. S., Bodoev N. V., Makarov A. A., Radko S. P. Zinc-Induced Interaction of the Metal-Binding Domain of Amyloid-ß Peptide with DNA // Journal of Alzheimer's Disease. - 2013. - T. 36, № 4. - C. 633-636.

86. Хмелёва С. А., Мезенцев Ю. В., Козин С. А., Митькевич В. А., Медведев А. Е., Иванов А. С., Бодоев Н. В., Макаров А. А., Радько С. П. Влияние мутаций и модификаций аминокислотных остатков на цинкиндуцированное взаимодействие металлсвязывающего домена ß-амилоида с ДНК // Молекулярная биология -2015. -T. 49, № 3. - C. 203 - 218.

87. Khmeleva S. A., Radko S. P., Kozin S. A., Kiseleva Y. Y., Mezentsev Y. V., Mitkevich V. A., Kurbatov L. K., Ivanov A. S., Makarov A. A. Zinc-Mediated Binding of Nucleic Acids to Amyloid-beta Aggregates: Role of Histidine Residues // J Alzheimers Dis. - 2016. - T. 54, № 2. - C. 809-19.

88. Хмелева С. А., Козин С. А., Киселева Я. Ю., Митькевич В. А., Макаров А. А., Радько С. П. Цинк-индуцированное взаимодействие металл-связывающего домена бета-амилоида с нуклеиновыми кислотами и гликозаминогликанами // Молекулярная биология -2016. - T. 50, № 6. - C. 1049 - 1052.

89. Radko S. P., Khmeleva S. A., Mantsyzov A. B., Kiseleva Y. Y., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Makarov A. A. Heparin Modulates the Kinetics of Zinc-Induced Aggregation of Amyloid-beta Peptides // J Alzheimers Dis. - 2018. - T. 63, № 2. - C. 539550.

90. Радько С. П., Хмелёва С. А., Киселёва Я. Ю., Козин С. А., Митькевич В. А., А.А. М. Влияние мутаций H6R и D7H на модулирование цинк-индуцированной агрегации амилоида-ß гепарином // Молекулярная биология -2019. - T. 53, № 6. - C. 1049 - 1056

91. Medvedev A. E., Buneeva O. A., Kopylov A. T., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Zgoda V. G., Makarov A. A. Chemical modifications of amyloid-beta(1-42) have a significant impact on the repertoire of brain amyloid-beta(1-42) binding proteins // Biochimie. - 2016. - T. 128-129. - C. 55-8.

92. Иванов А. С., Ершов П. В., Мольнар А. А., Мезенцев Ю. В., Калужский Л. А., Яблоков Е. О., Флоринская А. В., Гнеденко О. В., Медведев А. Е., Козин С. А., Митькевич В. А., Макаров А. А., Гилеп А. А., Лущик А. Я., Гайдукевич И. В., Усанов С. А. Прямой молекулярный фишинг в исследовании молекулярных партнеров белок-белковых и белок-пептидных взаимодействий // Биоорганическая химия. -2016. - T. 42, № 1. - C. 18 - 27

93. Ершов П. В., Мезенцев Ю. В., Яблоков Е. О., Калужский Л. А., Иванов А. С., Гнучев Н. В., Митькевич В. А., Макаров А. А., Козин С. А. Прямой молекулярный фишинг цинкзависимых белковых партнеров бета-амилоида 1-16 с "Тайваньской" (D7H) мутацией и с фосфорилированным остатком SER8 // Молекулярная биология -2020. - T. 54, № 6. - C. 1029 - 1036.

94. Barykin E. P., Garifulina A. I., Kruykova E. V., Spirova E. N., Anashkina A. A., Adzhubei A. A., Shelukhina I. V., Kasheverov I. E., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Hollmann M., Tsetlin V. I., Makarov A. A. Isomerization of Asp7 in Beta-Amyloid Enhances Inhibition of the a7 Nicotinic Receptor and Promotes Neurotoxicity // Cells. -2019. - T. 8, № 8. - C. 771.

95. Barykin E. P., Garifulina A. I., Tolstova A. P., Anashkina A. A., Adzhubei A. A., Mezentsev Y. V., Shelukhina I. V., Kozin S. A., Tsetlin V. I., Makarov A. A. Tetrapeptide Ac-HAEE-NH(2) Protects a4p2 nAChR from Inhibition by Ap // International journal of molecular sciences. - 2020. - T. 21, № 17. - C. 6272.

96. Mitkevich V. A., Petrushanko I. Y., Yegorov Y. E., Simonenko O. V., Vishnyakova K. S., Kulikova A. A., Tsvetkov P. O., Makarov A. A., Kozin S. A. Isomerization of Asp7 leads to increased toxic effect of amyloid-p42 on human neuronal cells // Cell Death Dis. - 2013. - T. 4. - C. e939.

97. Yurinskaya M. M., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Evgen'ev M. B., Makarov A. A., Vinokurov M. G. HSP70 protects human neuroblastoma cells from apoptosis and oxidative stress induced by amyloid peptide isoAsp7-Abeta(1-42) // Cell Death Dis. -2015. - T. 6. - C. e1977.

98. Zatsepina O. G., Kechko O. I., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Yurinskaya M. M., Vinokurov M. G., Serebryakova M. V., Rezvykh A. P., Evgen'ev M. B., Makarov A. A. Amyloid-P with isomerized Asp7 cytotoxicity is coupled to protein phosphorylation // Scientific Reports. - 2018. - T. 8, № 1. - C. 3518.

99. Козин С. А., Польшаков В. И., Мезенцев Ю. В., Иванов А. С., Жохов С. С., Юринская М. М., Винокуров М. Г., Макаров А. А., Митькевич В. А. Эналаприлат ингибирует цинк-зависимую олигомеризацию металл-связывающего домена изоформ бета-амилоида и защищает клетки нейробластомы человека от их токсического действия // Молекулярная биология. - 2018. - T. 52, № 4. - C. 683-691.

100. Kozin S. A., Cheglakov I. B., Ovsepyan A. A., Telegin G. B., Tsvetkov P. O., Lisitsa A. V., Makarov A. A. Peripherally applied synthetic peptide isoAsp7-AP(1-42) triggers cerebral P-amyloidosis // Neurotoxicity Research. - 2013. - T. 24, № 3. - C. 370376.

101. Kulikova A. A., Cheglakov I. B., Kukharsky M. S., Ovchinnikov R. K., Kozin S. A., Makarov A. A. Intracerebral Injection of Metal-Binding Domain of Abeta

Comprising the Isomerized Asp7 Increases the Amyloid Burden in Transgenic Mice // Neurotox Res. - 2016. - T. 29, № 4. - C. 551-7.

102. Barykin E. P., Petrushanko I. Y., Kozin S. A., Telegin G. B., Chernov A. S., Lopina O. D., Radko S. P., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Phosphorylation of the Amyloid-Beta Peptide Inhibits Zinc-Dependent Aggregation, Prevents Na,K-ATPase Inhibition, and Reduces Cerebral Plaque Deposition // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2018. - T. 11, № 302.

103. Kozin S. A., Barykin E. P., Telegin G. B., Chernov A. S., Adzhubei A. A., Radko S. P., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Intravenously Injected Amyloid-P Peptide With Isomerized Asp7 and Phosphorylated Ser8 Residues Inhibits Cerebral P-Amyloidosis in APPP/PS1 Transgenic Mice Model of Alzheimer's Disease // Frontiers in neuroscience.

- 2018. - T. 12. - C. 518-518.

104. Indeykina M. I., Popov I. A., Kozin S. A., Kononikhin A. S., Kharybin O. N., Tsvetkov P. O., Makarov A. A., Nikolaev E. N. Capabilities of MS for analytical quantitative determination of the ratio of alpha- and betaAsp7 isoforms of the amyloid-beta peptide in binary mixtures // Anal Chem. - 2011. - T. 83, № 8. - C. 3205-10.

105. Pekov S. I., Ivanov D. G., Bugrova A. E., Indeykina M. I., Zakharova N. V., Popov I. A., Kononikhin A. S., Kozin S. A., Makarov A. A., Nikolaev E. N. Evaluation of MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry Approach for Quantitative Determination of Aspartate Residue Isomerization in the Amyloid-P Peptide // Journal of The American Society for Mass Spectrometry. - 2019. - T. 30, № 7. - C. 1325-1329.

106. Козин С. А., Макаров А. А. Новые биомаркеры и лекарственные мишени для диагностики и терапии болезни Альцгеймера (молекулярные детерминанты цинкзависимой олигомеризации Р-амилоида) // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2015. - T. 115, № 1. - C. 5-9.

107. Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Amyloid-P containing isoaspartate 7 as potential biomarker and drug target in Alzheimer's disease // Mendeleev Communications. - 2016. - T. 26, № 4. - C. 269-275.

108. Barykin E. P., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Makarov A. A. Amyloid beta Modification: A Key to the Sporadic Alzheimer's Disease? // Front Genet. - 2017. - T. 8.

- C. 58.

109. Rodin S., Kozin S. A., Kechko O. I., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Aberrant interactions between amyloid-beta and alpha5 laminins as possible driver of neuronal disfunction in Alzheimer's disease // Biochimie. - 2020. - T. 174. - C. 44-48.

110. Козин С. А., Барыкин Е. П., Митькевич В. А., Макаров А. А. Антиамилоидная терапия болезни Альцгеймера: современное состояние и перспективы // Биохимия. - 2018. - T. 83, № 9. - C. 1331-1342.

111. Козин С. А., Макаров А. А. Конвергенция концепций патогенеза болезни Альцгеймера // Молекулярная биология -2019. - T. 53, № 6. - C. 1020 - 1028

112. Gnoth K., Piechotta A., Kleinschmidt M., Konrath S., Schenk M., Taudte N., Ramsbeck D., Rieckmann V., Geissler S., Eichentopf R., Barendrecht S., Hartlage-Rübsamen M., Demuth H.-U., Roßner S., Cynis H., Rahfeld J.-U., Schilling S. Targeting isoaspartate-modified Aß rescues behavioral deficits in transgenic mice with Alzheimer's disease-like pathology // Alzheimer's Research & Therapy. - 2020. - T. 12, № 1. - C. 149.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ, В КОТОРЫХ ИЗЛОЖЕНЫ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ (с указанием квартилей Q1 и Q2 для статей, опубликованных в 2011-2020 гг.)

1. Ершов П. В., Мезенцев Ю. В., Яблоков Е. О., Калужский Л. А., Иванов А. С., Гнучев Н. В., Митькевич В. А., Макаров А. А., Козин С. А. Прямой молекулярный фишинг цинкзависимых белковых партнеров бета-амилоида 1-16 с "Тайваньской" ^7Н) мутацией и с фосфорилированным остатком SER8 // Молекулярная биология -2020. - Т. 54, № 6. - С. 1029 -1036.

2. Иванов А. С., Ершов П. В., Мольнар А. А., Мезенцев Ю. В., Калужский Л. А., Яблоков Е. О., Флоринская А. В., Гнеденко О. В., Медведев А. Е., Козин С. А., Митькевич В. А., Макаров А. А., Гилеп А. А., Лущик А. Я., Гайдукевич И. В., Усанов С. А. Прямой молекулярный фишинг в исследовании молекулярных партнеров белок-белковых и белок-пептидных взаимодействий // Биоорганическая химия. - 2016. - Т. 42, № 1. - С. 18 -27.

3. Козин С. А., Барыкин Е. П., Митькевич В. А., Макаров А. А. Антиамилоидная терапия болезни Альцгеймера: современное состояние и перспективы // Биохимия. - 2018. - Т. 83, № 9. - С. 1331-1342.

4. Козин С. А., Макаров А. А. Новые биомаркеры и лекарственные мишени для диагностики и терапии болезни Альцгеймера (молекулярные детерминанты цинкзависимой олигомеризации Р-амилоида) // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2015. - Т. 115, № 1. - С. 5-9.

5. Козин С. А., Макаров А. А. Конвергенция концепций патогенеза болезни Альцгеймера // Молекулярная биология -2019. - Т. 53, № 6. - С. 1020 -1028.

6. Козин С. А., Польшаков В. И., Мезенцев Ю. В., Иванов А. С., Жохов С. С., Юринская М. М., Винокуров М. Г., Макаров А. А., Митькевич В. А. Эналаприлат ингибирует цинк-зависимую олигомеризацию металл-связывающего домена изоформ бета-амилоида и защищает клетки нейробластомы человека от их токсического действия // Молекулярная биология. - 2018. - Т. 52, № 4. - С. 683-691.

7. Попов И. А., Индейкина М. И., Кононихин А. С., Стародубцева Н. Л., Козин С. А., Макаров А. А., Николаев Е. Н. Определение минимального цинк-связывающего центра природных изоформ домена 1-16 бета-амилоида методом ESI-MS // Молекулярная биология -2013. - T. 47, № 3. - C. 498-504.

8. Радько С. П., Хмелёва С. А., Киселёва Я. Ю., Козин С. А., Митькевич В. А., А.А. М. Влияние мутаций H6R и D7H на модулирование цинк-индуцированной агрегации амилоида-Р гепарином // Молекулярная биология -2019. - T. 53, № 6. - C. 1049-1056.

9. Хмелева С. А., Козин С. А., Киселева Я. Ю., Митькевич В. А., Макаров А. А., Радько С. П. Цинк-индуцированное взаимодействие металл-связывающего домена бета-амилоида с нуклеиновыми кислотами и гликозаминогликанами // Молекулярная биология -2016. - T. 50, № 6. - C. 1049 -1052.

10. Хмелёва С. А., Мезенцев Ю. В., Козин С. А., Митькевич В. А., Медведев А. Е., Иванов А. С., Бодоев Н. В., Макаров А. А., Радько С. П. Влияние мутаций и модификаций аминокислотных остатков на цинкиндуцированное взаимодействие металлсвязывающего домена Р-амилоида с ДНК // Молекулярная биология -2015. - T. 49, № 3. - C. 203 -218.

11 (Q2). Barykin E. P., Garifulina A. I., Kruykova E. V., Spirova E. N., Anashkina A. A., Adzhubei A. A., Shelukhina I. V., Kasheverov I. E., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Hollmann M., Tsetlin V. I., Makarov A. A. Isomerization of Asp7 in Beta-Amyloid Enhances Inhibition of the a7 Nicotinic Receptor and Promotes Neurotoxicity // Cells. - 2019. - T. 8, № 8. - C. 771.

12 (Q1) Barykin E. P., Garifulina A. I., Tolstova A. P., Anashkina A. A., Adzhubei A. A., Mezentsev Y. V., Shelukhina I. V., Kozin S. A., Tsetlin V. I., Makarov A. A. Tetrapeptide Ac-HAEE-NH(2) Protects a4p2 nAChR from Inhibition by Ap // International journal of molecular sciences. - 2020. - T. 21, № 17. - C. 6272.

13 (Q2). Barykin E. P., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Makarov A. A. Amyloid beta Modification: A Key to the Sporadic Alzheimer's Disease? // Front Genet. - 2017. - T. 8. - C. 58.

14 (Q1). Barykin E. P., Petrushanko I. Y., Kozin S. A., Telegin G. B., Chernov A. S., Lopina O. D., Radko S. P., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Phosphorylation of the Amyloid-Beta Peptide Inhibits Zinc-Dependent Aggregation, Prevents Na,K-ATPase Inhibition, and Reduces Cerebral Plaque Deposition // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2018. - T. 11, № 302.

15 (Q1). Indeykina M. I., Popov I. A., Kozin S. A., Kononikhin A. S., Kharybin O. N., Tsvetkov P. O., Makarov A. A., Nikolaev E. N. Capabilities of MS for analytical quantitative determination of the ratio of alpha- and betaAsp7 isoforms of the amyloid-beta peptide in binary mixtures // Anal Chem. - 2011. - T. 83, № 8. - C. 320510.

16 (Q1). Istrate A. N., Kozin S. A., Zhokhov S. S., Mantsyzov A. B., Kechko O. I., Pastore A., Makarov A. A., Polshakov V. I. Interplay of histidine residues of the Alzheimer's disease Aß peptide governs its Zn-induced oligomerization // Scientific Reports. - 2016. - T. 6. - C. 21734.

17 (Q2). Istrate A. N., Tsvetkov P. O., Mantsyzov A. B., Kulikova A. A., Kozin S. A., Makarov A. A., Polshakov V. I. NMR solution structure of rat Aß(1-16): toward understanding the mechanism of rats' resistance to Alzheimer's disease // Biophys J. - 2012. - T. 102, № 1. - C. 136-43.

18 (Q2). Khmeleva S. A., Mezentsev Y. V., Kozin S. A., Tsvetkov P. O., Ivanov A. S., Bodoev N. V., Makarov A. A., Radko S. P. Zinc-Induced Interaction of the Metal-Binding Domain of Amyloid-ß Peptide with DNA // Journal of Alzheimer's Disease.

- 2013. - T. 36, № 4. - C. 633-636.

19 (Q2). Khmeleva S. A., Radko S. P., Kozin S. A., Kiseleva Y. Y., Mezentsev Y. V., Mitkevich V. A., Kurbatov L. K., Ivanov A. S., Makarov A. A. Zinc-Mediated Binding of Nucleic Acids to Amyloid-beta Aggregates: Role of Histidine Residues // J Alzheimers Dis. - 2016. - T. 54, № 2. - C. 809-19.

20 (Q2). Kozin S. A., Barykin E. P., Telegin G. B., Chernov A. S., Adzhubei A. A., Radko S. P., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Intravenously Injected Amyloid-ß Peptide With Isomerized Asp7 and Phosphorylated Ser8 Residues Inhibits Cerebral ß-Amyloidosis in AßPP/PS1 Transgenic Mice Model of Alzheimer's Disease // Frontiers in neuroscience.

- 2018. - T. 12. - C. 518-518.

21 (Q2). Kozin S. A., Cheglakov I. B., Ovsepyan A. A., Telegin G. B., Tsvetkov P. O., Lisitsa A. V., Makarov A. A. Peripherally applied synthetic peptide isoAsp7-AP(1-42) triggers cerebral P-amyloidosis // Neurotoxicity Research. - 2013. - T. 24, № 3. - C. 370-376.

22 (Q2). Kozin S. A., Kulikova A. A., Istrate A. N., Tsvetkov P. O., Zhokhov S. S., Mezentsev Y. V., Kechko O. I., Ivanov A. S., Polshakov V. I., Makarov A. A. The English (H6R) familial Alzheimer's disease mutation facilitates zinc-induced dimerization of the amyloid-p metal-binding domain // Metallomics. - 2015. - T. 7, № 3. - C. 422-425.

23 (Q2). Kozin S. A., Mezentsev Y. V., Kulikova A. A., Indeykina M. I., Golovin A. V., Ivanov A. S., Tsvetkov P. O., Makarov A. A. Zinc-induced dimerization of the amyloid-P metal-binding domain 1-16 is mediated by residues 11-14 // Molecular BioSystems. - 2011. - T. 7, № 4. - C. 1053-5.

24. Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Amyloid-P containing isoaspartate 7 as potential biomarker and drug target in Alzheimer's disease // Mendeleev Communications. - 2016. - T. 26, № 4. - C. 269- 275.

25. Kozin S. A., Zirah S., Rebuffat S., Hui Bon Hoa G., Debey P. Zinc binding to Alzheimer's AP(1-16) peptide results in stable soluble complex // Biochem Biophys Res Commun. - 2001. - T. 285, № 4. - C. 959- 64.

26 (Q1). Kugaevskaya E. V., Veselovsky A. V., Indeykina M. I., Solovyeva N. I., Zharkova M. S., Popov I. A., Nikolaev E. N., Mantsyzov A. B., Makarov A. A., Kozin S. A. N-domain of angiotensin-converting enzyme hydrolyzes human and rat amyloid-P(1-16) peptides as arginine specific endopeptidase potentially enhancing risk of Alzheimer's disease // Scientific Reports. - 2018. - T. 8, № 1. - C. 298.

27 (Q2). Kulikova A. A., Cheglakov I. B., Kukharsky M. S., Ovchinnikov R. K., Kozin S. A., Makarov A. A. Intracerebral Injection of Metal-Binding Domain of Abeta Comprising the Isomerized Asp7 Increases the Amyloid Burden in Transgenic Mice // Neurotox Res. - 2016. - T. 29, № 4. - C. 551-7.

28 (Q2). Kulikova A. A., Tsvetkov P. O., Indeykina M. I., Popov I. A., Zhokhov S. S., Golovin A. V., Polshakov V. I., Kozin S. A., Nudler E., Makarov A. A. Phosphorylation of Ser8 promotes zinc-induced dimerization of the amyloid-beta metal-binding domain // Mol Biosyst. - 2014. - T. 10, № 10. - C. 2590-6.

29 (Q2). Medvedev A. E., Buneeva O. A., Kopylov A. T., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Zgoda V. G., Makarov A. A. Chemical modifications of amyloid-beta(1-42) have a significant impact on the repertoire of brain amyloid-beta(1-42) binding proteins // Biochimie. - 2016. - T. 128-129. - C. 55-8.

30 (Q2). Medvedev A. E., Radko S. P., Yurinskaya M. M., Vinokurov M. G., Buneeva O. A., Kopylov A. T., Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Neurotoxic Effects of Abeta6-42 Peptides Mimicking Putative Products Formed by the Angiotensin Converting Enzyme // J Alzheimers Dis. - 2018. - T. 66, № 1. - C. 263-270.

31 (Q2). Mezentsev Y. V., Medvedev A. E., Kechko O. I., Makarov A. A., Ivanov A. S., Mantsyzov A. B., Kozin S. A. Zinc-induced heterodimer formation between metal-binding domains of intact and naturally modified amyloid-beta species: implication to amyloid seeding in Alzheimer's disease? // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 2016. - T. 34, № 11. - C. 2317-2326.

32 (Q1). Mitkevich V. A., Petrushanko I. Y., Yegorov Y. E., Simonenko O. V., Vishnyakova K. S., Kulikova A. A., Tsvetkov P. O., Makarov A. A., Kozin S. A. Isomerization of Asp7 leads to increased toxic effect of amyloid-ß42 on human neuronal cells // Cell Death Dis. - 2013. - T. 4. - C. e939.

33 (Q1). Pekov S. I., Ivanov D. G., Bugrova A. E., Indeykina M. I., Zakharova N. V., Popov I. A., Kononikhin A. S., Kozin S. A., Makarov A. A., Nikolaev E. N. Evaluation of MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry Approach for Quantitative Determination of Aspartate Residue Isomerization in the Amyloid-ß Peptide // Journal of The American Society for Mass Spectrometry. - 2019. - T. 30, № 7. - C. 1325-1329.

34 (Q1). Polshakov V. I., Mantsyzov A. B., Kozin S. A., Adzhubei A. A., Zhokhov S. S., van Beek W., Kulikova A. A., Indeykina M. I., Mitkevich V. A., Makarov A. A. A Binuclear Zinc Interaction Fold Discovered in the Homodimer of Alzheimer's Amyloid-beta Fragment with Taiwanese Mutation D7H // Angew Chem Int Ed Engl. -2017. - T. 56, № 39. - C. 11734-11739.

35 (Q2). Radko S. P., Khmeleva S. A., Kaluzhny D. N., Kechko O. I., Kiseleva Y. Y., Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. The English (H6R) Mutation of the Alzheimer's Disease Amyloid-ß Peptide Modulates Its Zinc-Induced Aggregation // Biomolecules. - 2020. - T. 10, № 6. - C. 961.

36 (Q2). Radko S. P., Khmeleva S. A., Mantsyzov A. B., Kiseleva Y. Y., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Makarov A. A. Heparin Modulates the Kinetics of Zinc-Induced Aggregation of Amyloid-beta Peptides // J Alzheimers Dis. - 2018. - T. 63, № 2.

- C. 539-550.

37 (Q2). Rodin S., Kozin S. A., Kechko O. I., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Aberrant interactions between amyloid-beta and alpha5 laminins as possible driver of neuronal disfunction in Alzheimer's disease // Biochimie. - 2020. - T. 174. - C. 44-48.

38 (Q1). Suprun E. V., Radko S. P., Andreev E. A., Khmeleva S. A., Kozin S. A., Makarov A. A., Archakov A. I., Shumyantseva V. V. Electrochemical detection of Zn(II)-and Cu(II)-induced amyloid-P aggregation: Quantitative aspects and application to amyloid-P isoforms // Journal of Electroanalytical Chemistry. - 2017. - T. 791. - C. 152158.

39 (Q1). Suprun E. V., Radko S. P., Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Electrochemical detection of Zn(II)-induced amyloid-P aggregation: Insights into aggregation mechanisms // Journal of Electroanalytical Chemistry. - 2018. - T. 830-831.

- C. 34-42.

40 (Q1). Suprun E. V., Radko S. P., Kozin S. A., Mitkevich V. A., Makarov A. A. Application of electrochemical method to a comparative study of spontaneous aggregation of amyloid-P isoforms // Journal of Electroanalytical Chemistry. - 2020. - T. 861. - C. 113938.

41 (Q2). Suprun E. V., Zaryanov N. V., Radko S. P., Kulikova A. A., Kozin S. A., Makarov A. A., Archakov A. I., Shumyantseva V. V. Tyrosine Based Electrochemical Analysis of Amyloid-P Fragment (1-16) Binding to Metal(II) Ions // Electrochimica Acta.

- 2015. - T. 179. - C. 93-99.

42. Toropygin I. Y., Kugaevskaya E. V., Mirgorodskaya O. A., Elisseeva Y. E., Kozmin Y. P., Popov I. A., Nikolaev E. N., Makarov A. A., Kozin S. A. The N-domain of angiotensin-converting enzyme specifically hydrolyzes the Arg-5-His-6 bond of Alzheimer's Ap-(1-16) peptide and its isoAsp-7 analogue with different efficiency as evidenced by quantitative matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry // Rapid Commun Mass Spectrom. - 2008. - T. 22, № 2. - C. 231-9.

43. Tsvetkov P. O., Kulikova A. A., Golovin A. V., Tkachev Y. V., Archakov A. I., Kozin S. A., Makarov A. A. Minimal Zn(2+) binding site of amyloid-P // Biophys J. -2010. - T. 99, № 10. - C. L84-6.

44. Tsvetkov P. O., Popov I. A., Nikolaev E. N., Archakov A. I., Makarov A. A., Kozin S. A. Isomerization of the Asp7 residue results in zinc-induced oligomerization of Alzheimer's disease amyloid P(1-16) peptide // Chembiochem. - 2008. - T. 9, № 10. - C. 1564-7.

45 (Q1). Yurinskaya M. M., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Evgen'ev M. B., Makarov A. A., Vinokurov M. G. HSP70 protects human neuroblastoma cells from apoptosis and oxidative stress induced by amyloid peptide isoAsp7-Abeta(1-42) // Cell Death Dis. - 2015. - T. 6. - C. e1977.

46 (Q1). Zatsepina O. G., Kechko O. I., Mitkevich V. A., Kozin S. A., Yurinskaya M. M., Vinokurov M. G., Serebryakova M. V., Rezvykh A. P., Evgen'ev M. B., Makarov A. A. Amyloid-P with isomerized Asp7 cytotoxicity is coupled to protein phosphorylation // Scientific Reports. - 2018. - T. 8, № 1. - C. 3518.

47. Zirah S., Kozin S. A., Mazur A. K., Blond A., Cheminant M., Segalas- Milazzo I., Debey P., Rebuffat S. Structural changes of region 1-16 of the Alzheimer disease amyloid P-peptide upon zinc binding and in vitro aging // J Biol Chem. - 2006. - T. 281, № 4. - C. 2151-61.

48. Zirah S., Rebuffat S., Kozin S. A., Debey P., Fournier F., Lesage D., Tabet J.- C. Zinc binding properties of the amyloid fragment AP(1-16) studied by electrospray-ionization mass spectrometry // International Journal of Mass Spectrometry. - 2003. - T. 228, № 2. - C. 999-1016.

49. Zirah S., Stefanescu R., Manea M., Tian X., Cecal R., Kozin S. A., Debey P., Rebuffat S., Przybylski M. Zinc binding agonist effect on the recognition of the P-amyloid (4-10) epitope by anti-P-amyloid antibodies // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. -T. 321, № 2. - C. 324-8.