Усовершенствование технологии получения глауцина и методов его стандартизации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Сережечкин, Андрей Геннадьевич

• Сережечкин, Андрей Геннадьевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Сережечкин, Андрей Геннадьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛАУЦИНА ЕГО ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

1.1.Характеристика алкалоида глауцина гидрохлорида.

1.1.1 .Структура.

1.1.2.Физико-химические свойства.

1.1.3 .Фармакологическое действие.

1.2. Методы анализа алкалоида глауцина гидрохлорида.

1.2.1 .Качественное определение (идентификация)—.

1.2.1.1.Химические методы.

1.2.1.2.Хроматографические методы.

1.2.2.Количественное определение.

1.3.Метод ВЭЖХ для качественного и количественного определения глауцина.

1.4.Получение алкалоида глауцина гидрохлорида.

1.4.1.Характеристика лекарственного растительного сырья -травы мачка желтого.

1.4.2.Способы получения глауцина гидрохлорида из травы мачка желтого.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛАУЦИНА И МЕТОДОВ ЕГО СТАНДАРТИЗАЦИИ

2.1.Объекты исследования.

2.2.Вещества и растворители.

2.Э.Оборудование и материалы.

2.4.Разработка методов количественного определения глауцина в траве мачка желтого.

2.4.1. Разработка метода количественного определения глауцина в траве мачка желтого с использованием ВЭЖХ.

2.4.2. Характеристика ЯМР спектра основания глауцина.

2.4.3. Разработка метода количественного определения глауцина в траве мачка желтого с использованием ЯМР спектрометрии.

2.5. Совершенствование технологии получения S(+) -глауцина из травы мачка желтого.

2.5.1. Разработка технологии получения 8(+)-глауцина.

2.5.2. Изучение стадии экстракции суммы алкалоидов^ содержащей глауцин из растительного сырья травы мачка желтого.

2.5.3. Схема материального потока глауцина гидрохлорида.

2.6. Получение алкалоида глауцина гидрохлорида.

2.6.1. Описание способа получения глауцина.

2.6.2. Усовершенствования способа кристаллизации глауцина гидрохлорида.

2.6.3. Химическая схема превращений.

2.6.4.0 реакции нейтрализации фосфорной кислоты в процессе получения глауцина гидрохлорида.

2.6.5. Об утилизации отходов производства.

2.7. Характеристика готового продукта.

2.8. О стереохимии реакции протонирования молекулы глауцина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Усовершенствование технологии получения глауцина и методов его стандартизации»

Актуальность темы. Одними из важных задач, стоящих перед современной химико-фармацевтической промышленностью, являются разработка новых препаратов, а также улучшение качества уже известных лекарственных средств.

В начале 60-х годов уже прошлого века Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала требования к современным лекарственным препаратам. Среди таких критериев были безопасность, доступность населению, приемлемость для пациента и эффективность.

Заболевания бронхолегочной системы сопровождаются кашлем, представляющим собой хорошо известный,- но сложный рефлекс. Лечение кашля заключается, главным образом, в устранении его причины., Именно в таких случаях и назначают противокашлевые средства. К препаратам, относящимся к этой группе, предъявляется ряд требований. Кроме специфического свойства длительно подавлять кашлевой рефлекс, они не должны угнетать дыхание, оказывать сильное седативное или снотворное действие, не должны вызывать привыкания и пристрастия, уменьшать эффект при длительном применении, повышать артериальное давление, а также не вызывать запор, не раздражать желудочно-кишечный тракт и обладать большой терапевтической широтой.

Препарат, идеально отвечающий современным требованиям противокашлевой терапии, подходящий для лечения как детей, так и взрослых, обладающий доказанной в эксперименте и клинике эффективностью и безопасностью, это глауцина гидрохлорид. Подобно кодеину глауцин подавляет кашлевой центр, но в отличие от него не угнетает дыхания. Препарат не вызывает привыкания и лекарственной зависимости, не замедляет моторику кишечника. С первых дней лечения воздействует на выраженность, частоту и характер кашля, облегчает дыхание, снимает ощущение удушья. Кроме противокашлевого действия глауцин обладает еще рядом полезных свойств: анальгетическим, противовоспалительным, спазмолитическим и гипотензивным действием. Все эти свойства подтверждены экспериментальными и клиническими данными.

Немаловажное внимание сегодня уделяется экологической стороне технологических процессов, лежащих в основе производства лекарственных препаратов. В производстве препаратов на основе растительного сырья часто используют органические растворители. В связи с тем, что эти вещества несут опасность для людей, занятых в производстве, все более актуальной становится проблема замены органических, растворителей, на, неорганические,- либо замены, одного растворителя на другой, обладающей меньшей токсичностью.

Согласно нормативной документации (НД) определение глауцина в растительном сырье и промежуточных продуктах производства проводят титриметрическими и хроматоспектрофотометрическими методами. Им свойственны такие недостатки, как многостадийность, длительность операций очистки и разделения, недостаточная точность. В современном производстве все большее практическое применение находят методы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и ЯМР благодаря высокой чувствительности, точности и селективности, а также малой продолжительности анализа.

Цели работы

- изучение пространственного строения и свойств субстанции глауцина гидрохлорида в твердом состоянии и в растворах;

- разработка метода количественного определения содержания глауцина в траве мачка желтого с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ);

- разработка метода количественного определения содержания глауцина в траве мачка желтого с использованием ядерно-магнитного резонанса (ЯМР);

- разработка новой эффективной технологии получения глауцина гидрохлорида с заменой экстрагента на головной стадии на экологически безопасный, применением неагрессивных реагентов в отношении используемой аппаратуры;

- изучение и оптимизация экстракции алкалоидов мачка желтого из лекарственного растительного сырья.

- усовершенствование способа получения глауцина гидрохлорида.

Основные задачи работы

Для достижения поставленной цели необходимо:

- выбрать достоверные аналитические методы качественного и количественного определения алкалоидов апорфиновой группы;

- изучить хроматографическое поведение глауцина при использовании методов ТСХ и ВЭЖХ, подобрать условия разделения и методы детекции глауцина при анализе методом ТСХ;

- изучить спектральные характеристики глауцина методами УФ, ЯМР спектроскопии и подобрать условия анализа;

- изучить физико-химические свойства глауцина гидрохлорида;

- выбрать соответствующие методы экстракции глауцина из травы мачка желтого;

- разработать методику разделения общей суммы алкалоидов травы мачка желтого на разных стадиях экстракции;

- разработать метод кристаллизации глауцина гидрохлорида.

Научная новизна

Методами ТСХ и 'Н-ЯМР спектрометрии показано, что глауцина гидрохлорид представляет собой диастереомерную смесь солей алкалоида;

Разработаны новые методы определения глауцина в траве мачка желтого с использованием ВЭЖХ и !Н-ЯМР спектрометрии;

Разработан способ получения и очистки глауцина гидрохлорида; Изучены физико-химические свойства глауцина гидрохлорида.

Практическая значимость работы

Пересмотрена технология получения глауцина гидрохлорида из травы мачка желтого с использованием этанол-фосфатного экстрагента на головной стадии в нескольких вариантах с последующей нейтрализацией кислоты карбонатом кальция, либо смеси последнего с хлоридами кальция или алюминия, обогащением смеси алкалоидов глауцином методом селективной экстракции, получения глауцина гидрохлорида и его очистка методом кристаллизации. Предложенный способ получения оформлен в виде заявки на патент.

Разработана НД на глауцина гидрохлорид, внесены изменения в действующий регламент на получение глауцина гидрохлорида.

Апробация работы

Основные результаты работы изложены в трудах ВИЛАР и материалах международной конференции.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 3 работы и оформлена заявка на патент.

На защиту выносятся следующие положения

- результаты разработки методик количественного определения содержания глауцина в траве мачка желтого с использованием методов ЯМР и ВЭЖХ;

- результаты разработки новой технологии получения глауцина гидрохлорида из травы мачка желтого;

- результаты разработки новой методики кристаллизации глауцина гидрохлорида;

- результаты исследований по изучению и оптимизации экстракции алкалоидов мачка желтого из лекарственного растительного сырья;

- результаты спектральных исследований стереохимии и компьютерное моделирование молекулы глауцина гидрохлорида и его фосфата.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 13 схем, 15 рисунков, 13 таблиц и 4 диаграммы. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы. Список цитированной литературы включает 102 источника. Из них 32 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Сережечкин, Андрей Геннадьевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1) Проведен системный анализ литературных источников по методам анализа и методам получения глауцина гидрохлорида.

2) Разработан оптимальный вариант экстракции на первой стадии процесса в результате изучения режимов экстракции различными растворителями.

3) Разработаны методики количественного определения глауцина с использованием ЯМР, ВЭЖХ, предложен новый проект ФС на глауцина гидрохлорид.

4) Разработана технология получения глауцина гидрохлорида из травы мачка желтого, которая позволила исключить токсичные растворители (дитхлорэтан, метанол) на головной стадии процесса, сократить время экстракции и общее время проведения процесса, уменьшить объем используемых растворителей.

5) Разработана новая методика кристаллизации глауцина гидрохлорида из маточных растворов, которая позволила заменить токсичный метанол на более безопасный в этом отношении этиловый спирт.

6) Предложен способ получения препарата, который оформлен в виде заявки на патент (Заявка РФ №2003103083 от 04.02.2003).

7) Проведен компьютерный расчет предпочтительных конформаций основания глауцина, мономеров изомерных гидрохлоридов и их димеров, а также фосфатов глауцина. Показано, что физико-химические свойства субстанции препарата обусловлены их пространственным строением.

8) Показано методами тонкослойной хроматографии и ЯМР спектрометрии, что гидрохлорид глауцина в кристаллическом состоянии представляет собой смесь диастереомерных солей в соотношении 1:3.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Сережечкин, Андрей Геннадьевич, 2004 год

1. Айвазов Б.В. Введение в хроматографию. М.: Высш. Шк., 1983. -240с.

2. Алешинская Э.Е., Бережинская В.В. К фармакологии алкалоида глауцина // Фармакология и токсикология. 1966. - № 5. - С. 611.

3. Аналитическая хроматография / К.И. Сакодынский, В.В. Бражников, С.А. Волков, В.Ю. Зельвенский и др. М.: Химия, 1993. - 464 с.

4. Ангелова О., Захаркова С. Върху невото на кръвната захар и гликогена в черния дроб при хронично третирана на експериментальни животни с противокашличния препарат Глаувент // Съвремна медицина. 1971. - № 10. - С. 33-35.

5. Апорфиновые алкалоиды / И.А. Исраилов, С.У. Каримова, М.С. Юнусов //Химия природных соединений. 1980. - № 3. - С. 279-312.

6. Бабаев Н.А., Алиев A.M. Комплексонометрическое определение глауцина // Фармация. 1986. - Т. 35. - № 2 - С. 64-65.

7. Бензель Л.В. Химическое исследование глауциума желтого и глауцина: Автореф. дис. канд. фарм. наук. Львов, УССР. - 1983. - 16 с.

8. Бензель Л.В. Хромато-фотометричне визначення глауцину у бюлопчному матер1ал1 // Фармацевтичний журнал. 1982. - № 1. - С. 74-75.

9. Бензель Л.В. Хромато-фотометричне визначення глауцину у Tpaei глаущума жовного // Фармацевтичний журнал. 1982. - № 3. - С. 6970.

10. Бензель Л.В., Ладна Л.Я., Калашников I. Д. Флавонощи глаущума жовтого // Фармацевтичний журнал. 1982. - № 6. - С. 67-68.

11. Бензель Л.В., Ладная Л.Я. Пор1вняльна оцшка метсдав кшъюсного визначення глауцину // Фармацевтичний журнал. 1983. - №1. -С. 48-52.

12. Бензель Л.В., Ладная Л .Я. Хроматографическое исследование алкалоидов глауциума желтого // Тезисы докладов четвертой Закавказской конференции по адсорбции и хроматографии. -Тбилиси: 1980. С. 70.

13. Бензель Л.В., Ладная Л.Я., Роговський Д.Ю. 1дентификащята кшыасне визначення глауцину // Фармацевтичний журнал. 1981. -№ 4. - С. 56-59.

14. Бензель Л.В., Ладная Л.Я., Роговський Д.Ю. Определение глауцина в биологическом материале // Фармация. 1983. - Т. 32. - № 1. - С. 49-51.

15. Бензель Л.В., Роговський Д.Ю., Ладная Л.Я. Вивчення оптимальних умов вщшення глауцину з водних розчшив // Фармацевтичний журнал. 1980. - № 5. - С. 53-56.

16. Бузук Г.Н., Ловкова М.Я., Гринкевич Н.И. Количественное определение глауцина в траве Glaucium flavum Crantz. Известия АН СССР, сер. Биологическая. 1981. - № 3. - С. 458-463.

17. Вергиева Т., Илиева Ж., Заркова С. Исследоване на препарата глаувент за тератогенна активност // Труды НИХФИ (Бълг.). 1974. -№ 9. - С. 299-307.

18. Въерху получаването на алкалоида глауцин от Glaucium flavum / X. Димов, И. Тонев, И. Исаев и др. // Фармация (Бълг.). 1979. - № 3. -С. 28-31.

19. Генри Т.А. Химия растительных алкалоидов. М.: Госхимиздат, 1955. - 906 с.

20. Глауцина гидрохлорид. М.:ЦБНТИММП, 1975. 12 с.

21. Гринкевич Н.И., Ловкова М.Я., Бузук Г.Н. Изучение биогенеза алкалоидов Glaucium flavum Crantz и путей его регуляции // Растительные ресурсы. 1982. - Т. 3. - № 18 - С. 367-372.

22. Димант М.И., Бардашевская С.П. Опыт лечения глауцином больных гипертонической болезнью // Врачебное дело. 1974. - № 12.-е. 2426.

23. Захаров В.П., Либизов Н.И., Асланов Х.А. Лекарственные вещества из растений и способы их производства. Ташкент:«Фан», 1980. -232с.

24. Иванова Ц.Х., Иванов В.Д., Донев Н.Т. А.с. 2605 (НРБ). Метод заполучеване на глауцин-хидробромид/. Опубл. В Б.И., 1965. -№10612

25. Исраилов И.А., Каримова С.У., Юнусов М.С. Алкалоиды Glaucium II Химия природных соединений. 1979. - № 2. - С. 125-137.

26. Кинцурашвили Л.Г., Вачнадзе В.Ю. Алкалоиды Glaucium corniculatun и G. flavum, произрастающих в Грузии // Химия природных соединений. 2000. - № 2. - С. 178.

27. Кирьянова И.А., Скляр Ю.Е., Толкачев О.Н. О структуре пигментов: продуктов нитрозирования глауцина и N-ацетил-дес-глауцина. // Химия, технология, медицина. Труды ВИЛАР. Москва: ВИЛАР, 2000.-С. 72-75.

28. Кирьянова И.А., Скляр Ю.Е., Толкачев О.Н. Хромогенные реакции глауцина: реакция с броманилом // Труды ВИЛАР. Москва: ВИЛАР, 2000.-С. 69-71.

29. Количественное определение глауцина методом газожидкостной хроматографии / Е.В. Компанцева, О.Н. Толкачев, Ю.К. Ботезат-Белый и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1989. - Т. 23. - № 9.-С. 1116-1120.

30. Колушева А. Тончева П. Идентифициране и количествено определяне на глауцин хидробромид // Фармация (Бълг.). 1966. - № 4.-С. 40-45.

31. Колушева А. Тончева П. Идентифицироне и количествено определяне на глауцин в сложни галенови форми // Фармация (Блъг.). 1966. - № 5. - С. 30-34.

32. Ловкова М.Я., Бузук Г.Н., Гринкевич Н.И. А.с. 943565 (СССР). Способ определения алкалоидов изохинолинового ряда в мачке желтом. Заявлено 01.02.79; опубликовано 15.07.82. РЖХим., №543.544.42.

33. Ловкова М.Я., Бузук Г.Н., Гринкевич Н.И. Изменчивость алкалоидного спектра на ранних стадиях развития Glaucium flavum // Известия АН СССР, сер. Биологическая. 1980. - № 1. - С. 111-118.

34. Мармерска Е., Стефанов Ж. Динамика локализации на глауцина в Glaucium flavum Crantz. var lejocarpum Boiss // Фармация (Бълг.) -1974.-№5.-С. 14-18.

35. Мармерска Е., Стефанов Ж., Стоянов Н. Проучване динамиката на трупване на глауцина в надземните части Glaucium flavum Crantz. var lejocarpum отгляжан в различии райони на страната // Труды НИХФИ (Бълг.) 1972. - № 8. - С. 195-199.

36. Маслова Г.А. Количественное определение глауцина гидрохлорида // Фармация. 1973. - № 2. - С. 93.

37. Маслова Г.А. Метод количественного определения глауцина в траве мачка желтого. Сборник научных работ ВИЛР, М.: ВИЛР, 1975. -вып. 8.-С. 161-162.

38. Маслова Г.А. Методика количественного определения глауцина в траве мачка желтого Glaucium flavum Crantz // Фармация. 1974. - Т. 23.-№4.-С.68.

39. Маслова Г.А. Спектрофотометрический метод определения гидрохлорида глауцина// Фармация. 1974. - № 6. - С. 54-55.

40. Мачек желтый (глауциум желтый) Glaucium flavum Crantz // Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР. - М., 1976. -С.266.

41. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 14 изд. М.: Новая Волна, 2000. - Т. 1. - С. 178.

42. Минчев А., Остришева М. Получаване на глауцин при используване на комбиниран екстрахиращ агент вода-хлороформ-етанол // Фармация (Бълг.). 1982. - № 1. - С. 21-26.

43. Монина О.И. Некоторые биологические особенности мачка желтого // Сборник научных работ ВИЛР. М.: ВИЛР, 1975. вып. 8. - С. 6465.

44. Монина О.И., Кодаш А.Г., Захаров A.M. Динамика содержания глауцина в Glaucium flavum Crantz, выращиваемом на Северном Кавказе // Растительные ресурсы. 1976. -№ 4. - С.540-542.

45. О стереохимии N-протонирования глауцина / А.Г. Сережечкин, Г.Б. Лапа, В.И. Шейченко и др. // Химия, технология, медицина. Сборник научных трудов, посвященный 70-летию ВИЛАР. Москва: ВИЛАР, 2000.-С. 63-64.

46. Об определении глауцина при судебно-химическом исследовании биологического материала: Информац. письмо МЗ СССР №76/ О от 19.01.83.

47. Орехов А.П. Химия алкалоидов. М.: Издательство академии наук СССР, 1955. - 828 с.

48. Поучвания върху получаването на глауцин от Glaucium flavum Crantz / Б. Божанов , М. Джерова, В. Камедулски и др. // Фармация (Бълг.). 1976. - № 6. - С. 25-29.

49. Региоселективность реакции расщепления йодметилата глауцина по Гофману и биологическая активность N-метил-дес-глауцина /Н.А. Резцова, Ю.Е. Скляр, О.Н.Толкачев и др. // Труды ВИЛАР. Москва: ВИЛАР, 2000.-С. 65-68.

50. Регистр лекарствнных средств России. РЛС-энциклопедия лекарств. 10-е изд. /Гл.ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС, 2003. - 1440 с.

51. Сережечкин А.Г.,Толкачев О.Н. Мачек желтый методы аналитического контроля (обзор). // Труды ВИЛАР, Химия, технология, медицина. - Москва: ВИЛАР, 2003. - Т. XVI. - С.90-98.

52. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2002. 1488 с.

53. Стефанов Ж. Колориметричен метод за количествено определяне на глауцин в растителен материал // Фармация (Бълг.). 1968. - № 4. - С. 37-41.

54. Стефанов Ж., Стоянов Н. Изучене влияне различна способов сушане и хранене содержание глауцина в Herba Glaucii flavi // Фармация (Бълг.). 1970. - № 5. - С. 29-32.

55. Термическое деметилирование и дегидрирование глауцина / Т.Е. Монахова, О.Н. Толкачев, Л.Д. Яхонтова и др. // Химия природных соединений. 1980. - № 5. - С. 734-735.

56. Токсикологическая характеристика противокашлевого препарата глауцина / М.И. Миронова, Е.В. Арзамасцев, В.В. Бортникова и др. // Фармакология и токсикология. 1983. - Т. 46. - № 4. - С. 100-103.

57. Тончева П. Идентифициране и количествено определяне на глауцин в дрога // Фармация (Бълг.). 1970. - № 1. - С .5-9.

58. Тончева П. Качествено и количествено определяне на глауцин в дрога // Фармация (Бълг.). 1966. - № 5. - С. 30-34.

59. Травянистые растения СССР. Алексеев Ю.Е., Верхов В.Н., Гапочка Г.П. и др. М.: Мысль, 1971. - Т. 1. - С. 403.

60. Туманян М.А., Дуплищева А.П., Синилова Н.Г., Кирилличева Г.Б., Соловьева М.С., Толкачев О.Н. Иммуностимулирующее средство (глауцина гидрохлорид), Пат. РФ 2032403, 10.04.95 по заявке №4669907/14, приор. 30.03.89.

61. Фармакогностическое изучение мачка желтого (Glaucium flavum Crantz) / М.Я. Ловкова, Г.Н. Бузук, Н.С. Сабирова и др. // Фармация. 1988.-№5.-С. 31-34.

62. Флуориметрический метод количественного определения глауцина в плазме крови крыс / Т.А. Сенина, М.И. Шемерянкина, Г.С. Сакович и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1984. - № 9. - С. 11351139.

63. Шейченко О.П., Сережечкин А.Г., Шейченко В.И., Лапа Г.Б., Толкачев О.Н., Быков В.А., Сокольская Т.А. Способ получения (+)-глауцина, Заявка РФ № 2003103083 от 04.02.2003.

64. Шретер Г.К. Мачек желтый новое лекарственное растение // Химико-фармацевтический журнал. - 1976. - № 4. - С. 77-83.

65. Шретер Г.К., Борискова Е.И. Содержание глауцина в мачке желтом в зависимости от условий обитания // Растительные ресурсы. 1979. -Т. 15. -№ 1.-С. 75-78.

66. Яхонтова Л.Д. Алкалоиды Glaucium flavum // Химия природных соединений.- 1967. № 4. - С. 285.

67. Яхонтова Л.Д. К изучению алкалоидов Glaucium flavum Grantz // Лекарственные растения.- 1969. Т. 15. - С. 348-355.

68. Яхонтова Л.Д., Ильинская Т.Н. Способ получения глауцина из травы мачка желтого // Фармация. 1972. - № 1. - С. 25-27.

69. Яхонтова Л.Д., Шейченко В.И., Толкачев О.Н. Изучение алкалоидов Glaucium flavum. О строении глауцина // Химия природных соединений.- 1972. № 2. - С. 214-218.

70. A study of glaucine-induced relaxation of rat aorta /1. Loza, F. Orallo, I. Verde et all // Planta Med. 1993. - V. 59. - № 3. - P. 229-231.

71. Alkaloids of Glaucium flavum Crantz poulation Isfahan and Kazeru / A. Shafiee, L. Lalesari, S. Jajevazdi et all // J. Pharm. Sci. 1977. - V. 66. -№6.-P. 873-874.

72. Biard J.F., Ben Salah M. Glaucine levels in Tunisian Glaucium flavum // Fitoterapia. 1990. - V.61. - №1. - P.72-75.

73. Boit H.-G. Ergebnisse der alkaloid-Chemie dis 1960. Berlin: Akademie-Verlag, 1961. - P. 279.

74. Bojadziva M.K., Dimov H.T. Uber die Gewinnung von Glaucin und die optimeerung seiner Extraktion mittels elektrischer Entladungen // Dokl. Bolg. Akad. Nauk, 1974. №6. - P. 823-825. Publ. In РЖХим.» 1975, 2.0.161.

75. Ciesielski Maksymilian, Gorecki Piotr, Speichert Henryk, Popiolek Stefan, Adamchyk Benedykt, Peczeniuk Jerzy. Patent 107903 (Polska). CI (A61K31/46) 31 Jule 1980 Appl. 195959 11 feb 1977 2 pp.

76. Ciesielski Maksymilian, Gorecki Piotr, Speichert Henryk, Popiolek Stefan, Adamchyk Benedykt, Peczeniuk Jerzy. Patent 82864 (Polska). CI (A61K27/14) 25 Nov 1975 Appl. 164003 11 Jule 1973 3 pp.

77. El-Ghazouly Maged G., Abou-Donia Amina H., Lahloub Mohamed F. Alkaloids of Glaucium flavum // Egypt. J. Pharm. Sci. 1987. - V. 28. -P. 307-312.

78. Experimental studies of the abuse potential of d, 1-glaucine. 15-phosphate in rhesus monkeys / C.R. Schuster, T. Aigner, C.E. et all // Pharmacol. Biochem. Behav. 1982. - V. 16. - № 5. - P. 851-854.

79. Gertig H., Kowakewski Z., Novaczyk K. Fotokolorymetrychne oznaczanie zawartosci glaucyny w zielu siwca zotego (Glaucium flavum Cr.) przy uzyciu tropeoliny 00 // Herba polonika. 1966. - №2. - P. 111117.

80. Gertig H., Kowalewski L. Patent 56367 (Polska). Sposob wyodrebniania glaucyny ww postaci chlorowodorodku // Publ. In РЖХим., 1970, 14 H 491П.

81. High-perfomance liquid chromatographic determination of glaucine in Glaucium flavum Crantz / B. Pekic, Z. Lepojevic, B. Slavica et all // Chromatographic 1986. - V. 21. - № 4. - P. 227-228.

82. Ito K., Furikawa H., Nakashima N. Gas Chromatography of Aporphine Alkaloids // Yakugaku Zassi. 1971. - V. 91. - №8.- p. 841-844.

83. Kerr K.M., Davis P.J. Mickrobial transformations in organic synthesis. 3. Synthesis, characterisation and fungal metabolism of cis- and trans- 7-methylglaucine // J. Org. Chem. 1983. - V. 48, - №7. - P. 1928-1932.

84. Kerr K.M., Davis P.J. Mickrobial transformations in organic synthesis. 4. Stereoselective fungal metabolism of 7-methylglaucine. J. Org. Chem. — 1986. -V. 51. № 10.-P. 1741-1744.

85. Kuczynski J. Retention of some alkaloids in aqueous chromatographic systems with reversed phases. I. The acetate buffer-methanol system/RP-18 // Acta Pol. Pharm. 1993. - V. 50. - P. 131-136.

86. Kuczynski J. Retention of some alkaloids in aqueous chromatographic systems with reversed phases. II. The phosphate buffer-methanol system with a counterion/RP-18 // Acta Pol. Pharm. 1993. - V. 50. - P. 137141.

87. Lutomski J., Wisniewski J. Badanie trwalosci chlorowodorku glaucyny w roztworach iniekcyjynych. 1. Produkty utlenienia // Herba polonica. -1973. -V. 19.-№4.-P. 318-326.

88. Lutomski J., Wisniewski J. Badanie trwalosci chlorowodorku glaucyny w roztworach iniekcyjynych. 2. Kinetyka procesu samoutleniania // Herba polonica. 1974. - V. 20. - № 1. - P. 40-49.

89. Martindale The Complete Drug Reference - Monographs, 1982 - 2004.

90. Mothes K., Shutte H.R. Biosynthese der alkaloide. Berlin: Veb Deutscher Vervag der Wissenschaften, 1969. - 730 p.

91. Nikolov R., Peneva M. Analgetic and anti-inflammatory action of glaucine // Eksp. Med. Morfol. 1978. - V. 17. - № 4. - P. 190-194.

92. Objective assessment of cough suppressants under normal and pathological experimental conditions / G. Nosal'ova, A. Strapkova, J. Korpas et all // Drugs Exp. Clin. Res. 1989. - V. 15. - № 2. - P. 77-81.

93. Peled Batya, Waisel Yoav, Carmeli Shmuel. Alkaloid content in various chemoecotypes of Glaucium flavum from Israel // Phytochemistry. -1988. V. 27. - №4. - P. 1021-1024.

94. Petrov J.S., Tofovic P.S., Milosevski T.P. Aporphine alkaloids // God. Zb. Med. Far. Skopje. -1987. -V. 33. -№1. P. 20-24.

95. Pharmacological studies on dl-glaucine phosphate as an antitussive / Y. Kase, M. Kawaguch, K. Takahama et all // Arzneimittelforschung, 1983 -V. 33-№7.-P. 936-946.

96. Pintilie Gabriela Viorica, Rosea Lellya, Miscow Valentin, Nichiforescu Ecaterina, Uricaru Nina, Moldoveanu Ion, Rusu Mircea, Niculescu Mihai. Patent 81059 (Rom). CI A61K35/78 30 Jan 1983, Appl 104264 12 may 1981 2pp. (Publ. In CA v.100,1984 197779y).

97. Robert F. Raffaut. A handbook of alkaloids and alkaloid-containing plants. New York, 1970. 600p.

98. Shamma M., The Isoquinoline Alkaloids. Chemistry and pharmacology.- Academic press: London, 1972. 594 p.

99. Study of the mechanism of the relaxant action of (+) glaucine in rat vas deferens / Orallo Francisco, Fernandez Alsueta Alejandro, Losa M. Isabel // Br. J. Pharmacol. - 1993. - V. 110. - № 3. - P. 943-948.

100. Tekant Gozler. Alkaloids of Turkish Glaucium Species // Planta medica.- 1982.-V. 46.-P. 179-180.