Уровень активных форм кислорода в венозной крови у пациентов с обструктивными заболеваними легких как критерий эффективности проводимой фармакотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Новиков, Алексей Кириллович

• Новиков, Алексей Кириллович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Новиков, Алексей Кириллович

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

I. 1. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких -аспекты патогенеза, клиники, диагностики и лечения.

1.1.1. Распространенность, показатели смертности при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких.

1.1.2. Аспекты современного представления о патогенезе, диагностике и клиническом течении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

1.1.3. Оценка эффективности лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

1.2. Активные формы кислорода — современное состояние проблемы.

1.2.1. Активные формы кислорода - современный взгляд на их роль в организме человека.

1.2.2. Современные гипотезы о механизме действия активных форм кислорода.

1.3.Участие активных форм кислорода в биохимических и физиологических процессах в организме человека в норме и при различных заболеваниях.

1.3.1. Участие активных форм кислорода в биохимических и физиологических процессах в организме человека в норме.

1.3.2. Участие активных форм кислорода в биохимических и физиологических процессах в организме человека при различных заболеваниях.

1.3.2.1. Роль активных форм кислорода в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

1.3.2.2. Роль активных форм кислорода в патогенезе бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

1.4. Методы изучения реакций с участием свободных радикалов и их применение в медицинской практике.

1.4.1. Биохимические методы.

1.4.1.1. Ингибиторный анализ.

1.4.1.2. Метод определения малонового диальдегида.

1.4.2. Методы биофизики.

1.4.2.1. Метод электронного парамагнитного резонанса.

1.4.2.2. Метод хемилюминесценции.

1.5. Лекарственные средства, применяющиеся для коррекции прооксидантно-антиоксидантнтого статуса при различных заболеваниях. Их механизм действия и известные методы оценки эффективности и безопасности их применения.

Глава II. Материалы и методы исследования.

11.1. Дизайн исследования.

11.2. Лекарственная терапия.

11.3. Исследование функции внешнего дыхания.

11.4. Исследование сатурации кислорода.

11.5. Регистрация хемилюминесценции цельной венозной крови.

11.6. Регистрация клинических данных бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

11.7. Обработка данных исследования.

Глава III. Результаты собственных исследований.

III. 1. Анализ полученных данных по интенсивности хемилюминесценции цельной крови пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких на фоне проведенной фармакотерапии.

Ш.2. Результаты статистической обработки результатов, полученных при исследовании объема форсированного выдоха за 1 секунду и хемилюминесценции цельной крови пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких на фоне стандартной фармакотерапии.

Ш.З. Анализ динамики клинических данных у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких на фоне стандартной фармакотерапии.

Ш.4. Анализ полученных данных по сатурации кислорода и интенсивности хемилюминесценции цельной крови пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких на фоне проведенной фармакотерапии и комплексной терапии с включением гипоксена.:.

Глава IV. Обсуждение результатов собственных исследований.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Уровень активных форм кислорода в венозной крови у пациентов с обструктивными заболеваними легких как критерий эффективности проводимой фармакотерапии»

Актуальность исследования.

Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относятся к наиболее распространенным обструктивными заболеваниями легких, и в последние десятилетия отмечается тенденция к росту количества больных, страдающих этими заболеваниями.

Ведущими патогенетическими факторами в развитии этих заболеваний выступают гипоксия и воспаление [Федосеев Г.Б., 1998; Agusti A.G.N., 2005]. И при БА, и при ХОБЛ, в условиях гипоксии и воспаления, различные клетки участвуют в генерации свободных радикалов и, в первую очередь, активных форм кислорода (АФК) [Ракита Д.Р., 1999; Болевич С.Б., 2006; Mathur S.K. et al., 2008].

К АФК относятся высокореакционные химические частицы, возникающие в результате последовательного одноэлектронного восстановления молекулы кислорода и представляющие собой свободные радикалы (02—*, Н02*, НО*, NO*, ROO*), а также молекулы, способные легко продуцировать свободные радикалы (102, 03, ONOOH, НОС1, Н202, ROOH, ROOR) [Halliwell В., 1991; Воейков В.Л., 2003; Новиков К.Н., 2004].

По минимальным оценкам в состоянии покоя при дыхании у человека на продукцию АФК уходит от 10 до 30% молекулярного кислорода (02). Однако в норме стационарный уровень АФК в органах и тканях достаточно низок (порядка Ю"10 - 10"11 М) за счет распространенности в них мощной ферментативной (оксидазы, супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, пероксидазы) и неферментативной (например, витамин Е и др.) систем регуляции накопления и устранения АФК [Oshino N. et al., 1975; Shoaf A.R. et al., 1991; Vlessis A.A. etal., 1995].

Исключительно важно, что АФК в патологии образуются особенно интенсивно при исходной гипоксии с эпизодами реоксигенации, зависимой от течения заболевания и фармакологической коррекции [Меерсон Ф.З., 1984].

Среди эффективных способов коррекции избыточного уровня АФК широко распространено применение антирадикальных средств (дибунол), антиоксидантов непрямого действия (глутатион) и антигипоксантов (мексидол, гипоксен) [Блинков И.Л., 2007; Кукес В.Г., 2004; Харкевич Д.А., 1999].

Свободно-радикальные процессы с участием АФК подробно изучались у пациентов с БА, а в последние годы было уделено внимание изучению прооксидантно-антиоксидантнтого статуса у пациентов с ХОБЛ [Болевич С.Б. и др., 1995; Болевич С.Б., 2006; Даниляк И.Г. и др., 1993; Даниляк И.Г. и др., 1995; Максимова A.B. и др., 2005; Ракита ДР., 1999].

С помощью метода люминолзависимой хемилюминесценции (ХЛ) было установлено, что у больных бронхиальной астмой базальный и стимулированный показатели генерации АФК альвеолярными макрофагами достоверно выше, чем в контроле. Таким образом, по количеству АФК, продуцируемых альвеолярными макрофагами, можно судить о степени и характере воспалительного процесса, протекающего в бронхолегочной системе [Болевич С.Б. и др., 1995; Даниляк И.Г. и др., 1993; Даниляк И.Г. и др., 1995].

В последние годы был предложен способ дифференциальной диагностики хронических обструктивных заболеваний легких, который позволяет провести точную диагностику между БА и ХОБЛ на основании различной степени хемилюминесцентной активности фагоцитирующих клеток бронхиального дерева (исследовали бронхиальные смывы), а в дальнейшем корректировать назначенную терапию в соответствии с установленным диагнозом [Максимова A.B. и др., 2005].

Однако, применение вышеописанных методов в повседневной клинической практике может быть ограничено, поскольку метод оценки функциональной активности альвеолярных макрофагов включает процедуру выделения чистой фракции исследуемых клеток, что является достаточно трудоемким и затратным процессом. Определение различной степени хемилюминесцентной активности фагоцитирующих клеток бронхиального дерева связано с различными неблагоприятными факторами, возникающими на этапе забора материала для исследования (не всегда возможно пациентам с обструктивными заболеваниями легких адекватно провести лаваж бронхиального дерева из-за имеющихся противопоказаний к его проведению или опасности развития осложнений).

С другой стороны известен метод анализа АФК в цельной неразведенной венозной крови больных с ишемической болезнью сердца для объективной оценки эффективности низкоинтенсивной внутривенной лазеротерапии [Воейков В.Л. и др., 1998].

Актуальной представляется проблема анализа уровня АФК в цельной неразведенной венозной крови пациентов с БА и ХОБЛ методом ХЛ на фоне стандартной фармакотерапии и комплексной фармакотерапии с включением антигипоксанта гипоксена с целью определения значения этого анализа в оценке эффективности проводимого лечения и для дифференциальной-диагностики данных заболеваний с учетом результатов исследования функции внешнего дыхания (ФВД) и сатурации кислорода (ЭаОг) у этих больных. Данный метод исследования является быстрым и простым в техническом исполнении лабораторным тестом, не требующим серьезных затрат и не влияющим на состояние исследуемого пациента или здорового лица. Он также достаточно достоверен, поскольку в качестве объекта исследования выступает цельная неразведенная венозная кровь.

Цель исследования.

Определить значение исследования в динамике уровня АФК в цельной неразведенной венозной крови больных с обструктивными заболеваниями легких — БА и ХОБЛ в оценке эффективности проводимой фармакотерапии.

Задачи исследования.

1. Изучить уровень АФК в крови здоровых лиц.

2. Изучить уровень АФК в крови больных БА и ХОБЛ в остром периоде заболеваний, после проведения стандартной фармакотерапии и фармакотерапии с включением гипоксена.

3. Изучить динамику объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), 8аОг, клинической симптоматики у больных БА и ХОБЛ на фоне стандартной фармакотерапии и фармакотерапии с включением гипоксена.

4. Провести сравнительный анализ результатов динамики ОФВ1, уровня АФК в крови пациентов с БА и ХОБЛ и клинической симптоматики на фоне стандартной фармакотерапии и фармакотерапии с включением гипоксена.

Научная новизна.

Впервые изучен уровень АФК в цельной венозной крови пациентов с наиболее распространенными обструктивными заболеваниями легких - БА и ХОБЛ, находящихся на стационарном лечении, в зависимости от степени тяжести их состояния и на фоне проводимой фармакотерапии. Показано, что уровень АФК в цельной крови пациентов с БА и ХОБЛ достоверно превышает уровень АФК в крови здоровых лиц.

Выявлено диагностическое значение исследования в динамике уровня АФК крови больных с обструктивными заболеваниями легких с использованием различных хемилюминесцентных зондов - нозологически достоверно разделены между собой больные с БА и ХОБЛ в фазе обострения. Показано, что изучение уровня АФК в крови больных с БА и ХОБЛ в динамике курсового лечения может быть использовано для достоверного прогноза степени риска обострения.

Впервые выявлено, что изучение уровня АФК в крови больных БА и ХОБЛ, с применением дискриминантного анализа (ДА) в качестве статистического метода обработки результатов исследования, может быть использовано в оценке эффективности проводимой фармакотерапии. Проведен сравнительный анализ результатов изучения в динамике уровня АФК и показателей ФВД (0ФВ1), БаСХ Показано отсутствие корреляции между уровнем АФК и ОФВ1 у всех испытуемых пациентов на фоне проводимой терапии. Доказано, что исследование динамики уровня АФК в крови больных БА и ХОБЛ в совокупности с ОФВ1 позволяет повысить достоверность оценки эффективности проводимой фармакотерапии по сравнению с исследованием только уровня АФК в крови у этих больных.

Впервые метод ХЛ цельной венозной неразведенной крови был применен для оценки эффективности лекарственного средства (ЛС) антигипоксантного типа гипоксена в составе комплексной фармакотерапии больных с БА и ХОБЛ.

Практическая значимость.

Для адекватной диагностики и оценки эффективности фармакотерапии. БА и ХОБЛ показана важность анализа уровня АФК в крови больных методом ХЛ цельной венозной неразведенной крови (с использованием ХЛ — зондов (люминола (ЛМ), люцигенина (ЛГ)) и активатора «окислительного взрыва» («ОВ») зимозана (ЗМ).

Показано повышение эффективности стандартной фармакотерапии за счет применения ЛС со свойствами антигипоксантов (гипоксен).

Определение АФК в цельной венозной крови может быть использовано для уточнения диагноза БА и ХОБЛ, а также выбора рациональной фармакотерапии на начальном этапе лечения с последующим сравнением с полученной базой данных при помощи ДА.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Ретроспективный дискриминантный статистический метод анализа динамики АФК в цельной неразведенной венозной крови больных БА и ХОБЛ оказался перспективной базой для дифференциальной диагностики БА и ХОБЛ в фазе обострения.

2. Незначительная положительная динамика исходных показателей резервных возможностей для развития «ОВ» (по данным ЛМ-зависимой ХЛ при добавлении ЗМ) под влиянием курсовой фармакотерапии прогнозирует высокий риск обострения в ближайшие недели.

3. Включение антигипоксанта гипоксена в комплексную фармакотерапию у больных ХОБЛ и БА отчетливо и статистически достоверно повышает 8аОг и снижает уровень АФК в крови.

Внедрение результатов исследования.

Методика регистрации уровня АФК в венозной крови пациентов с БА и ХОБЛ методом ХЛ цельной неразведенной крови и полученные результаты исследования внедрены в практическую деятельность пульмонологического отделения ГКБ №23 им. «Медсантруд».

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ: 7 в отечественных и 2 в международных изданиях, в том числе 1 - в центральном журнале.

Апробация работы.

Апробация работы проведена на Секции Ученого Совета №1 ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора 9 июня 2008 года. Результаты исследований были представлены в виде тезисов, устных и стендовых сообщений за период с 2006г. по 2008г. на российских и международных симпозиумах и конференциях: Научно-практическая конференция «Клинико-фармакологические подходы в оптимизации фармакотерапии» (Москва, 2006); Научно-практическая конференция, посвященная 140-летию 23 ГКБ им. «Медсантруд» (Москва, 2006); Международный симпозиум «Активные формы кислорода, азота и хлора в регуляции клеточных функций в норме и при патологии» (Гродно, Беларусь, 2006); Научно-практическая конференция «Рациональная фармакотерапия: теория и практика применения лекарств»

Москва, 2007); 8th Congress of the European Assosiation for Clinical Pharmacology and Therapeutics (Amsterdam (The Netherlands), 2007); Международная научная конференция «Лекарственные средства и биологически активные добавки» (Гродно, Беларусь, 2007); The 1-st International Online Medical Conference (May 10-11, 2008).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 100 отечественных и 86 зарубежных источников, приложений. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 15 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Новиков, Алексей Кириллович

Выводы.

1. Уровень АФК в цельной венозной неразведенной крови пациентов с БА и ХОБЛ достоверно превышает уровень АФК в крови здоровых лиц.

2. Ретроспективный дискриминантный статистический метод анализа динамики АФК в цельной неразведенной венозной крови больных БА и ХОБЛ оказался перспективной базой для дифференциальной диагностики Б А и ХОБЛ в фазе обострения.

3. Незначительная положительная динамика исходных показателей резервных возможностей для развития «ОВ» (по данным ЛМ-зависимой ХЛ при добавлении ЗМ) под влиянием курсовой фармакотерапии прогнозирует высокий риск обострения в ближайшие недели.

4. Включение антигипоксанта гипоксена в комплексную фармакотерапию у больных ХОБЛ и БА отчетливо и статистически достоверно повышает 8а02 и снижает уровень АФК в крови.

Практические рекомендации.

1. Для оценки резервных возможностей развития «OB» при его активации патогенными факторами у больных ХОБЛ и БА, необходимо изучать ЛМ зависимую ХЛ цельной венозной неразведенной крови в присутствии ЗМ.

2. Для изучения интенсивности генерации супероксид-анион радикала — родоначальника различных видов АФК - в цельной венозной неразведенной крови у больных ХОБЛ и БА необходимо исследование ЛГ-зависимой ХЛ.

3. Для снижения риска обострения заболевания у больных БА и ХОБЛ необходимо включать в состав комплексной фармакотерапии антигипоксант гипоксен.

4. Для объективной верификации БА и ХОБЛ в фазе обострения необходимо сравнивать показатели АФК в цельной венозной крови с разработанной базой данных с помощью ДА.

Список принятых сокращений.

АОС - антиоксидантные системы

АФК - активные формы кислорода

БА - бронхиальная астма

БАВ - биологически активные вещества

ГКС - глюкокортикостероиды

ДМСО - диметилсульфоксид

ДА - дискриминантный анализ

ЗМ - зимозан

ИБС - ишемическая болезнь сердца

JIM - люминол

ЛГ - люцигенин

ЛС - лекарственные средства

МДА - малоновый диальдегид

MX - митохондрии

НАД - никатинамиддинуклеотид

НАД*Н - никатинамиддинуклеотид восстановленный

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПМЯЛ - полиморфно-ядерные лейкоциты

САР - супероксид-анион радикала

СОД - супероксиддисмутаза

ССИ - сверх-слабые излучения

Физ. р-р - физиологический раствор

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФЭУ - фотоэлектронный умножитель

ФВД - функция внешнего дыхания

ХЛ - хемилюминесценция, хемилюминесцентный

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЧЧД - частота дыхательных движений ЭВС - электронно-возбужденное состояние ЭКГ - электрокардиограмма ЭПР - электронный парамагнитный резонанс 8а02 - сатурация кислорода

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Новиков, Алексей Кириллович, 2009 год

1. Абросимов В.Н., Порядии Г.В. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме (лекция) // Тер. архив. 1994. №11. С. 60-64.

2. Авдеев С.Н. Терапия обострения хронической обструктивной болезни легких//РМЖ. 2003. Т. 11. №4. С. 182-188.

3. Влияние неспецифической цитопротективной терапии на уровень адаптации при хронической цереброваскулярной недостаточности / Е.А. Антипенко, А.В. Густов, О.Н. Белокопытова, А.Е Корноухов. Нижний Новгород., 2003. 112 с.

4. Айсанов З.Р. и др. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа // Consilium medicum: журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2000. Т. 2. № 1. С. 9-34.

5. Багненко С.Ф., Батоцыренов Б.В., Горбачев Н.Б. и др. Применение цитофлавина в коррекции метаболических нарушений у больных с разлитым перитонитом в послеоперационном периоде // Вестник интенсивной терапии. 2006. № 3. С. 29-32.

6. Баскаков И.В., Воейков B.JI. Роль электронно-возбужденных состояний в биохимических процессах // Биохимия. 1996. Т. 61. № 7. С. 1169-1181.

7. Бауэр Э. Теоретическая биология. M.:JI.- Изд-во ВИЭМ, 1935. 206 с.

8. Блинков И.Л. Биологические основы клинико-фармакологической регуляции адаптивных реакций жизнедеятельности. М.: Пульс, 2007. 608 с.

9. Болевич С.Б., Даниляк И.Г., Коган А.Х. и др. Роль свободнорадикальных процессов в патогенезе бронхиальной астмы // Пульмонология. 1995. № 1. с. 18-24.

10. Болевич С.Б. Бронхиальная астма и свободнорадикальные процессы (патогенетические, клинические и терапевтические аспекты). М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006. 256 с.

11. Борисюк М.В., Зинчук В.В., Корнейчик В.Н. Кислород и свободные радикалы. // Материалы международного симпозиума "Кислород и свободные радикалы". Гродно. -1996. - с. 4-7.

12. Бочкарев Е.Г., Сергеев Ю.В. Влияние на иммунную систему препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипоксантными свойствами // Иммунопаталогия, аллергология, инфектология. 2000. № 4. С. 8-14.

13. Васильев JI.JI. Влияние атмосферных ионов на организм. Л.: Наука, 1960. 57 с.

14. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П. Хемилюминисценция клеток животных/М., 1989. 138 с.

15. Владимиров Ю.А., Потапенко А.Я. Физико-химические основы фотобиологических процессов. М.: Дрофа, 2006. 285 с.

16. Воейков В.Л. Роль реакций гликирования и свободно-радикальных процессов в развитии и предотвращении старения // Клиническая геронтология. 1988. № 3. С. 57-63.

17. Воейков В. Л., Новиков К.Н., Сюч Н.И. Изменение хемилюминесценции неразведенной крови больных ишемической болезнью сердца в ходе лазеротерапии // Бюлл. Эксперим. Биол. Мед. 1998. Т. 125. № 6. С. 680-683.

18. Воейков B.JI. Активный кислород, организованная вода и процессы жизнедеятельности // Тр. II Международного конгресса Слабые и сверхслабые излучения в биологии и медицине. Санкт-Петербург. 2000. С. 1-4.

19. Воейков B.JI. Благотворная роль активных форм кислорода // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. Т. XI. № 4. С. 128-135.

20. Воейков B.JI. Био-физико-химические аспекты старения и долголетия // Успехи геронтологии. 2002. Вып. 9. С. 54-66.

21. Воейков B.JI. Регуляторные функции активных форм кислорода в крови и в водных модельных системах: Дис- д-ра биолог, наук. М., 2003. 280 с.

22. Гамалей И.А., Клыбин И.В. Перекись водорода как сигнальная молекула//Цитология. 1996. Т. 38. № 12. С. 1233-1247.

23. Гольдштейн Н.И. Активные формы кислорода как жизненно необходимые компоненты воздушной среды // Биохимия. 2002. Т. 67. вып. 2. С. 194-204.

24. Григлевски P.E. Участие свободных радикалов в преображениях эндотелиального простациклина и окиси азота // Новости фармации и медицины. 1997. № 1-2. С. 2-8.

25. Гурвич А.Г. Введение в митогенез. М., 1945. 34 с.

26. Гурвич А.Г. Митогенетическое излучение. М.: Гос. мед. изд-во, 1932. 271 с.

27. Гурвич А.Г., Гурвич Л.Д. Митогенетическое излучение, физико-химические основы и приложения в биологии и медицине / М.: Медгиз., 1945. 283 с.

28. Гурфинкель Ю.И., Воейков В.Л., Буравлева Е.В., и др. Влияние геомагнитной активности на динамику седиментации красной крови больных ишемической болезнью сердца // Биомедицинская радиоэлектроника. 2000. № 4. С. 3-12.

29. Даниляк И.Г. и др. Генерация активных форм кислорода альвеолярными макрофагами у больных бронхиальной астмой // Проблемы туберкулеза. 1993. № 4. С. 55-58.

30. Даниляк И.Г. и др. Изменение чувствительности лейкоцитов к ингибирующему влиянию СОг на генерацию ими активных форм кислорода у больных бронхиальной астмой // Тер. Архив. 1995. № 3. С. 23-26.

31. Дуглас У. Целительные свойства перекиси водорода / Пер.с англ. СПб.: Изд-во «Питер», 1998. 192 с.

32. Дюк В.А. Конструирование психодиагностических тестов: традиционные математические модели и алгоритмы. Санкт — Петербург, 1994. 52 с.

33. Ершов В.И. Клиника железодефицитной анемии и ИБС и патогенетическое значение свободнорадикальных процессов при них: Автореф. д-ра мед. наук. М., 1995. 25 с.

34. Журавлев А.И., Журавлева А.И. Сверхслабое свечение сыворотки крови и его значение в комплексной диагностике / М. 1975. 63 с.

35. Каминская Л.Ю., Жлоба A.A. и др. Влияние донатора NO нитрозотиола глутатиона на уровень окислов азота и малонового диальдегида в крови крыс // Артериальная гипертензия. 2005. Т. 11. № 1. С. 5-9.

36. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца // РМЖ. 2003. Т. 11. № 21. С. 11851188.

37. Каценович Р.А. Гидроаэроионизация и гидроаэроионотерапия. Ташкент: "Медицина", 1966. 113 с.

38. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов, липопротеидов и его нарушения / СПб., 1999. 500 с.

39. Княжеская Н.П. Бронхиальная астма: некоторые аспекты диагностики и лечения // Consilium medicum: журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2001. Т. 3. № 12. С. 215-323.

40. Коган А.Х., Ершов В.И., Соколов И.Я. О механизмах усиления свободнорадикальных процессов у больных ИБС — стенокардией в зависимости от ее тяжести // Тер. Архив. 1994. № 4. С. 32-36.

41. Коган А.Х. Фагоцитарнозависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней // Вестник РАМН. 1999. № 2 С. 3-10.

42. Коган А.Х., Грачев С.В., Елисеева С.В. Модулирующая роль СОг в действии активных форм кислорода М.: ГЭОТАР - Медиа. 2006. -224 с.

43. Кондрашова М.Н. Структурно-кинетическая организация цикла трикарбоновых кислот в активно функционирующих митохондриях // Биофизика. 1989. Т. 34. № 3. С. 450-458.

44. Коробов В.Н., Назаренко В.И., Стародуб Н.Ф. Взаимодействие кислородтранспортной и антиоксидантной систем в условиях воздействия на животный организм различных стрессорных факторов // Материалы междун. научн. конф. Часть I. Гродно, 1993. С. 34-39.

45. Кукес В.Г. Клиническая фармакология, изд. 3. М.: ГЭОТАР, 2004. 536 с.

46. Ланкин В.З., Гуревич С.М., Бурлакова Е.Б. Изучение аскорбатзависимого переокисления липидов тканей при помощи теста с 2-тиобарбитуровой кислотой. // Тр. МОИП. 1975. Т. LII. С. 73-78.

47. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra: Пособие для врачей. М.: Медпрактика-М, 2005. 40 с.

48. Ленинджер А. Митохондрия / Пер. с англ. М.:«Мир», 1966. 315 с.

49. Ливанов Г.А., Калмансон М.Л., Батодыренов Б.В. и др.

50. Фармакологическая коррекция последствий гипоксии у больных в токсической коме вследствие острых отравлений ядами нейротропного действия // Анестизиология и реаниматология. 2002. № 2. С. 14-17.

51. Ливанов Г.А., Мороз В.В., Батоцыренов Б.В. и др. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями // Анестезиология и реаниматология. 2003. № 2. С. 51-54.

52. Мазуров В. И., Столов С. В., Линецкая Н. Е. Изменение продукции некоторых провоспалительных цитокинов у больных различными вариантами ИБС // Мед. Иммунология. 1999. № 5. С. 53-65.

53. Макарская Г.В. и др. Хемилюминесцентный анализ кинетики генерации активных форм кислорода клетками цельной крови при ревматоидном артрите // Тезисы докл. II съезда биофизиков России. Москва, 1999. с. 693-694.

54. Маянская С.Д., Куимов А.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром // Рос. кардиологический журн. 2001. № 3. С. 76

55. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. 272 с.

56. Метелица В.И. и др. Толерантность к нитратам: новые данные о механизме развития и возможностях коррекции ишемии миокарда. // Кардиология. 1998. № 12. С. 56-63.

57. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / Под редакцией Федосеева Г.Б. Санкт Петербург: «Нордмед -Издат», 1998. 687 с.

58. Мойбенко A.A., Колчин Ю.Н., Коцюруба В.Н. Лейкотриены и ишемия миокарда//Кардиология. 1991. № 5. С. 79-82.

59. Нагорнев В. А. Атеросклероз и иммунное воспаление // Арх. патологии. 1995. № 3. С. 6-14.

60. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка // Кардиология. 1999. № 2. С. 81-85.

61. Нестерова И.В., Колесникова И.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов // Гематология и трансфузиология. 1999. № 2. С. 43-47.

62. Новиков К.Н. Роль активных форм кислорода в биологических системах при воздействии факторов окружающей среды: Дис- д-ра биолог, наук. М., 2004. 275 с.

63. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Украинский медицинский журнал. 2001. №3(23) С. 5-11.

64. Плавинский С.Л., Пигаревский П.В., Загольская В.Н. и др. Роль лейкоцитарного звена в активации процессов перекисного окисления липидов в организме // Физиология человека. 1999. Т. 25. № 5. С. 99104.

65. Плоц М. Коронарная болезнь / Пер. с англ. М.: «Иностраннаялитература», 1961. 414 с.

66. Потапов М.А. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология. 1995. № 4. С. 34-40.

67. Пыцкий В.И. и др. Аллергические заболевания / М.: «Медицина», 1991. 368 с.

68. Ракита Д.Р. Свободнорадикальный статус в клинике внутренних болезней и возможности его коррекции: Дис- д-ра мед. наук. Рязань., 1999.

69. Рыбак В.А., Бушкова С.С. Применение цитофлавина в комплексном лечении мигрени // Лекарственный Вестник. 2006. № 6. С. 17-22.

70. Рэкер Э. Биоэнергетические механизмы. М.:«Мир», 1967. 291 с.

71. Семиголовский Н.Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда // Анестезиология и реаниматология. 1998. № 2. С. 56-59.

72. Силина Е.В., Румянцева С.А. Коррекция оксидантного стресса при внутримозговых кровоизлияниях метаболическим церебропротектором цитофлавином // Вестник интенсивной терапии. 2006. №2. С. 82-88.

73. Скулачев В.П. Соотношение окисления и фосфорилирования в дыхательной цепи. М.: Из-во АН СССР, 1962. 152 с.

74. Скулачев В.П. Энергетические механизмы внутриклеточного дыхания. М.: "Наука", 1971. 184 с.

75. Скулачев В.П. Биоэнергетика. Мембранные преобразователи энергии. М.: "Высшая школа", 1989. 271 с.

76. Скулачев В.П. Кислород и явления запрограмированной смерти (Первое Северинское чтение, прочитано 21 декабря 1999г.). М., 2000. 47 с.

77. Смирнов B.C., Кузьмич М.К. Гипоксен: Монография, 2001.36с.

78. Суслина З.А., Таняшян М.М. и др. Антиоксидантное и нейротрофическое действие цитофлавина при хронических цереброваскулярных заболеваниях // Вестник СПбМА И.И. Мечникова. 2004. № 3. С. 110-114.

79. Сыркин А.А., Азизова О.А., Доринщина C.B. и др. Связь между тяжестью стенокардии, ее стабильностью и уровнем окислительной модификации липидов у больных ишемической болезнью сердца // Тер. архив. № 9. 2001. С. 38-42.

80. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов //Биохимия. 2002. Т. 67. № 3. С. 281-292.

81. Федин А., Румянцева С. и др. Клиническая эффективность цитофлавина у больных с хронической ишемией мозгаю // Врач. 2006. № 13. С. 68-74.

82. Федосеев Г.Б. Бронхиальная астма. Медицинское информационное агентство. Библиотека врача общей практики. Т. 2. Санкт- Петербург, 1996.

83. Харкевич Д.А. Фармакология (учебник). М.: ГЭОТАР, Медицина, 1999. 664 с.

84. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. Под редакцией Чучалина А.Г. Москва, 2004. 63 с.

85. Царенко C.B. Нейрореаниматология. Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006. 352 с.

86. Черейская Н.К., Малаев М.Г. Рекомендации по ведению больных бронхиальной астмой. Москва, 2002. 33 с.

87. Чернышева JI.A. Доктор гипоксен // Медицинское обозрение. 2001. № 4. С. 18-24.

88. Чечеткин A.B., Бойцов С.А., Данильченко В.В., Данильченко В.А. Динамика иммуновоспалительных и реологических параметров крови у больных ишемической болезнью сердца под влиянием сочетанного плазмолейкоцитафереза // Трансфузиология. 2002. № 3. С. 49-61.

89. Чижевский A.JI. Аэроионы и жизнь / Беседы с Циолковским М.: "Мысль", 1999. 716 с.

90. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. -М.: ЗАО «Издательство БИНОМ» СПб.: «Невский Диалект», 1998. 512 с.

91. Чучалин А.Г. Генетические аспекты бронхиальной астмы // Пульмонология. 1999. Т. 9. № 4. С. 6-10.

92. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и астмоподобные состояния // РМЖ. 2002. Т. 10. №5. С. 9-11.

93. Agusti A.G.N, et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2003. Vol. 21. PP. 347-360.

94. Agusti A.G.N. COPD, a multicomponent disease: implications for management // Resperatory Medicine 2005. Vol. 99. PP. 670-682.

95. Allen R.G., Tresini M. Oxidative stress and gene regulation // Free Radic. Biol. Med. 2000. Vol. 28. PP. 463-499.

96. Anderson J.L., Cariguist J.F., King G.J. et al. Markers of inflammation as infectious serology as factors for coronary artery disease and myocardial infarction// Circulation. 1997. Vol. 96. № 1. PP. 1-100.

97. Babior B.M. NADPH oxidase: an update // Blood. 1999. Vol. 93. PP. 14641476.

98. Barker C.W., Fagan J.B., Pasco D.S. Down-regulation of P4501A1 and P4501A2 mRNA expression in isolated hepatocytes by oxidative stress // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269(6). PP. 3985-3990.

99. Baskakov I.V., Voeikov V.L. The Role of Electron Excited States in Biochemical Processes // Biochemistry (Moscow). 1996. Vol. 61. № 7. PP. 837-844.

100. Bayir H., Kagan V.E. Bench-to-bedside review: Mitochondrial injury, oxidative stress and apoptosis—there is nothing more practical than a good theory // Crit Care. 2008. Vol. 12(1). PP. 206-220.

101. Bernheim F., Bernheim M.L.C., Wilbur K.M. The reaction between thiobarbituric acid and the oxidation products of certain lipids // J. Biol. Chem. 1948. Vol. 174. № 1. PP. 257-264.

102. Biasucci L., Vetelli A., Liuzzo G. et al. Elevated levels of iterleukin-6 in unstable angina // Circulation. 1996. Vol. 94. № 3. PP. 874-877.

103. Boyer P.D. Biological oxidation. Ed. T.P.Singer. N.Y., J.Willey, 1967. 173 P

104. Cadenas E. Biochemestry of oxygen toxicity // Annu. Rev. Biochem. 1989. Vol. 58. PP. 79-110.

105. Cadenas E. Mitochondrial formation of hydrogen radical and its involment in mitochondrial DNA oxidative modifications // Abstracts of International Congress on Free Radicals in Health and Disease. Istanbul, 1995. L 5.

106. Campbell A. C. Chemiluminescence. Principles and Applications in Biology and Medicine. Ellis Horwood Ltd. Chichester, 1988. 337 p.

107. Chance B., Williams G.R. Respiratory chain and oxidative phosphorylation // In: Advances in Enzymology. N.Y., Interscience Publishers Inc., 1956. Vol. 17. PP. 65-81.

108. Cilento G., Adam W. From free radicals to electronically excited species // Free Radic. Biol. Med. 1995. Vol. 19. № 1. PP. 103-114.

109. Dahlgren C., Andersson T., Stendahl O. Superoxide production and chemiluminescence induced in differentiated HL-60 cells by the chemoattractant formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine // J. Free Radic. Biol. Med. 1986. Vol. 2(1). PP. 19-24.

110. Dalton T.P., Shertzer H.G., Puga A. Regulation of gene expression by reactive oxygen // Annu Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999. Vol. 39. PP. 67101.

111. David H. Quantitative Ultrastructural Data of Animal and Human Cells. Stuttgart. New York, 1977. 69 p.

112. Drexler H., Hornig B. Endothelial dysfunction in human disease // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. Vol. 5. № 3. PP. 51-60.

113. Ernster L., Lindberg O. Animal mitochondria // Annual Review of Physiology. 1958. Vol. 20. PP. 13-20.

114. Ernster L. Pro- and antioxidant components of the mitochondrial respiratory chain // Abstracts of International Congress on Free Radicals in Health and Disease. Istanbul, 1995. p. L 3.

115. Fattman C.L. et al. Altered expression of extracellular superoxide dismutase in mouse lung after bleomycin treatment // Free Radic. Biol. Med. 2001. Vol. 31(10). PP. 1198-1207.125.126.127,128,129,130131132133134135136137138139

116. Fee J.A. and Bull C. Steady-state kinetic studies of superoxide dismutase. Saturative behavior of the copper- and zinc-containing protein // J. Biol. Chem.1986. Vol. 261. PP. 13000-13005.

117. Ghandi M.M., Lampe F., Wood D.A. Incidence of stable angine pectoris // Eur. Heart. J. 1992. Vol. 13. № 4. PP. 181-200.

118. Gilmont R.R., Dardano A., Engle J.S. et al. TNF -a potentiates oxidant and reperfiision-induced endothelial cell injury // J. Surg. Res. 1996. Vol. 6. № l.PP. 175-182.

119. GINA (The Global Initiative for Asthma), 2002. GINA (The Global Initiative for Asthma), 2006.

120. Green D.E., Hatefi Y. Mitochondrian and biochemical machines // Science. 1961. Vol. 133. № 3445. PP. 13-19.

121. Halliwell B. Reactive Oxygen Species in Living Systems Biochemistry, and Role in Human Disease // American Journal of Medicine. 1991. Vol. 91(n3C). 14S(9).

122. Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry // J.Gerontol. 1956. Vol. 11. PP. 289-300.

123. Juniper E.F. et al. Quality of life in asthma clinical trials: comparison of salmeterol and salbutamol // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. Vol. 151(1). PP. 66-70.

124. Kanda T., Hirao J., Oshima S. et al. Interleukin-8 as a sensitive marker of unstable coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1996. Vol. 77. № 279. PP. 304-307.

125. Kannel W.B., Anderson K., Wilson P.W. White blood cell couant and cardiovascular disease. Insight form the Framingham Study // JAMA. 1992. Vol. 267. № 9. PP. 1253-1267.

126. Kohn H.Y., Liversedge M. On a new aerobic metabolite whose production by brain is inhibited by apomorphine, emetine, ergotamine, epinephrine and menadione // J. Pharmacol. Exp. Therap. 1944. Vol. 82. № 3. PP. 292-300.

127. Lawrence M.B. et al. Influence of cell deformation on leukocyte rolling adhesion in shear flow // J. Biomech. Eng. 1999. Vol. 121(6). PP. 636-643.

128. Little S.A., de Haen C. Effects of hydrogen peroxide on basal and hormone-stimulated lipolysis in perifused rat fat cells in relation to the mechanism of action of insulin // J. Biol. Chem. 1980. Vol. 255(22). PP. 10888-10895.

129. May J.M. Inhibition of hexose transport in the human erythrocyte by 5, 5'-dithiobis(2-nitrobenzoic acid): role of an exofacial carrier sulfhydryl group //J. Membr. Biol. 1989. Vol. 108(3). PP. 227-233.

130. Mathur S.K., Sthwantes E.R., Jarjour N.N., Busser W.W. H related changes in eosinophil function in human subject // Chest. 2008. Vol. 133. №2. PP. 412-419.

131. McCord J. M., Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein) // J. Biol. Chem. 1969. Vol. 244. № 22. PP. 6049-6055.

132. McCord J.M. Superoxide radical: controversies, contradictions, and paradoxes // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995. Vol. 209. № 2. PP. 112-117.

133. Meidel R.S. Endothelial dysfunction and vascular disease // Am. J. Med. Sci. 1994. Vol. 307. № 6. PP. 378-389.

134. Mittal C.K, Murad F. Activation of guanylate cyclase by superoxide dismutase and hydroxyl radical: a physiological regulator of guanosine 39, 59-monophosphate formation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. Vol. 74. PP. 4360-4364.

135. Mullarkey C.J. et al. Free radical generation by early glycation products: a mechanism for accelerated atherogenesis in diabetes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. Vol. 173. № 3. PP. 932-939.

136. Neihorster M., Inoue M., Wedel A. A line between extracellular reactive oxigen and endotoxin-induced release of tumor necrosis factor in vitro // Biochem. Pharmacol. 1992. Vol. 43. № 5. PP. 1151-1154.

137. Novikov C.N, Vilenskaya N.D., BularginaY.S., Voeikov V.L. Chemiluminescence during respiratory burst in nondiluted human blood can be enhanced by back-reflected photons // Proc. SPIE. 1998. Vol. 3569. PP. 17-25.

138. Porter N.A., Nixon J., Isaac R. Cyclic peroxides and the thiobarbituric assay // Biochim. Biophys. Acta. 1976. Vol. 441. № 3. PP. 506-512.

139. Porwol T., Ehleben W., Brand V., Acker H. Tissue oxygen sensor function of NADPH oxidase isoforms, an unusual cytochrome aa3 and reactive oxygen species // Respir. Physiol. 2001. Vol. 128(3). PP. 331-348.

140. Racker E. Mechanisms in bioenergetics. N.Y., Academic Press, Inc. 1965.

141. Rader D.I. Inflommatory markers of coronary risk // N. Engi. J. Med. 2000. Vol. 326. № 343. PP. 1179-1182.

142. Rhee S.G. Redox signaling: hydrogen peroxide as intracellular messenger // Exp. Mol. Med. 1999. Vol. 31. PP. 53-59.

143. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women //N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 323. № 432. PP. 836-843.

144. Ross R. Cell biology of atherosclerosis // Annu. Rev. Physiol. 1995. Vol. 57. PP. 791-804.

145. Ross R. Mechanisms in process of atherogenesis // Satellite Symposium. 64-th Congress EAS. Utrecht, 1995. PP. 347-453.

146. Saran M., Bors W. Oxygen radicals acting as chemical messengers: a hypothesis // Free Radic. Res. Commun. 1989. Vol. 7(3-6). PP. 213-220.

147. Sauer H., Wartenberg M., Hescheler J. Reactive Oxygen Species as Intracellular Messengers During Cell Growth and Differentiation // Cell Physiol. Biochem. 2001. Vol. 11. PP. 173-186.

148. Schmidt F.E., Macdonald M.J., Myrphy C.O. et al. Lukocyte depletion of blood cardioplegia attenuates reperfusion injury // Ann. Thoracis Surgery. 1996. Vol. 62. № 81. PP. 1691-1699.

149. Shirley Murphy et. al. EPR-2. NIH Publication №97 4051A // May 1997. National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute. PP. 3-8.

150. Shoaf A.R. et al. Extraction and analysis of superoxide free radicals (CX-1•) from whole mammalian liver // J. Biolumin. Chemilumin. 1991. Vol. 6. PP. 87-96.

151. Steel D.M., Alexander A.S. The major acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid protein A // Immunol. Today. 1994. Vol. 74. № 8. PP. 80-87.

152. Steinbeck M.J. et al. NADPH-oxidase expression and in situ production of superoxide by osteoclasts actively resorbing bone // J. Cell Biol. 1994. Vol. 126(3). PP. 765-772.

153. Stevens D.L. et al. Analysis of circulating phagocyte activity measured by whole blood luminescence: correlations with clinical status // J. Infect. Dis. 1994. Vol. 170. № 6. PP. 1463-1472.

154. Thannickal V.J., Fanburg B.L. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mo.l Physiol. 2000. Vol. 279. PP. L1005-L1028.

155. Vlessis A.A., Bartos D., Muller P., Trunkey D.D. Role of reactive 02 in phagocyte-induced hypermetabolism and pulmonary injury // J. Appl. Physiol. 1995. Vol. 78(1). PP. 112-118.

156. Voeikov V.L. The scientific basis of the new biological paradigm // 21st Century Science & Technology. 1999. Vol. 12. № 2. PP. 18-33.

157. Voeikov V.L. New Science of Consciousness" / In: "Proceedings of the 3rd International Multi-Conference: Information Society IS'2000. Edited by IgorKononenko. 17-19 October. Ljubljana. Slovenia. 2000. PP. 1-8.

158. Voeikov V.L. Reactive Oxygen Species, Water, Photons, and Life // Riv. di Biologia/Biol. Forum. 2001. Vol. 94. PP. 193-214.

159. Voeikov V.L., Novikov C.N., Vilenskaya N.D. Low-Level chemiluminescent analysis of nondiluted human blood reveals its dynamic system properties // J. Biomedical Optics. 1999. Vol.4. № 1. PP. 54-60.

160. Wahi S., Kave N., Ganguly N.K. et al. Neutrophil oxigen free radical production proportionates with the degree of myocardial ischemia // Can. J. Cardiol. 1991. Vol. 7. № 6. PP. 229-233.

161. Wentworth A.D, et al. Antibodies have the intrinsic capacity to destroy antigens // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 2000. Vol. 97(20). PP. 10930-10935.

162. Wilson J.M., Capek P., Mac Allister H.A. et al. Coronary lesion histology instable, unstable and eveloping angina pectoris // J. Am. Coil. Cardiol. 1995. Vol.25. № 10. PP. 768-789.