Ультраструктурная реорганизация и стереологический анализ печеночной дольки крыс при действии циклофосфамида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Сорокина, Юлия Александровна

• Сорокина, Юлия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сорокина, Юлия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

О МЕХАНИЗМАХ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ И РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ

1.1. Основные механизмы лекарственных поражений печени

1.2. Цитотоксические повреждения органов и тканей как основные побочные эффекты химиотерапии

1.3. Основные подходы к восстановлению печени после лекарственных повреждений

1.4. Резюме

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика экспериментального материала

2.2. Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования

2.3. Методика стереологического анализа и количественной оценки популяции гепатоцитов

2.4. Резюме

Глава 3. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ КРЫС ПОСЛЕ ОДНОКРАТНОГО ВВЕДЕНИЯ ЦИКЛОФОСФАМИДА

3.1. Тканевая реорганизация печени крыс после введения циклофосфамида

3.2. Стереологический анализ печени крыс после введения циклофосфамида

3.3. Резюме

Глава 4. УЛЬТРАСТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ПЕЧЕНИ

ПРИ ДЕЙСТВИИ ЦИКЛОФОСФАМИДА

4.1. Ультраструктура печеночной дольки при действии циклофосфамида

4.2. Внутриклеточная пространственная реорганизация гепатоцитов при действии циклофосфамида

4.3. Резюме

ГЛАВА 5. СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЦИКЛОФОСФАМИД-ИНДУЦИРОВАННОЙ РЕОРГАНИЗАЦИИ ПЕЧЕНОЧНОЙ ДОЛЬКИ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ) 112 ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ультраструктурная реорганизация и стереологический анализ печеночной дольки крыс при действии циклофосфамида»

Актуальность темы. Гепатотоксические эффекты различных лекарственных препаратов постоянно находятся в центре внимания исследователей и клиницистов и представляют одну из наиболее сложных и трудно разрешимых проблем современной медицины. Это обусловлено, в частности, тем обстоятельством, что тяжелые поражения печени и летальные исходы отмечены в основном при передозировке некоторых лекарственных препаратов (например, ацетаминофена) и для большинства препаратов являются очень редкими событиями (Lee W.M., 2003; Navarro V.J., Senior J.R., 2006). В то же время, по данным проведенных в последние десятилетия исследований, спектр гепатотоксических эффектов многих часто применяемых препаратов весьма обширен и разнообразен, особенно у детей (Chitturi S., George J., 2002). К числу наиболее распространенных препаратов с возможными ге-патотоксическими эффектами относят нестероидные противовоспалительные средства, антигипертензивные, противоопухолевые и антидиабетические агенты, антиконвульсанты, некоторые психотропные лекарственные препараты, статины и др. (Ивашкин В.Т. и др., 1999; Никитин И.Г. и др., 2005; Непомнящих Г.И. и др., 2008; Молодых О.П. и др., 2008).

Патогенез лекарственно-индуцированной гепатопатии очень сложен и во многих случаях не ясен. Важная роль в нем принадлежит вводимым в организм цитотоксическим агентам (Jaeschke Н. et al., 2002; Hilmer S.N. et al., 2004) и метаболитам, которые образуются в гепатоцитах в результате биотрансформации лекарственных препаратов и могут обладать более выраженными цитотоксическими свойствами (Minotti G. et al., 2001; Park В.К. et al., 2005). Существенное значение играют также ишемические повреждения печени, которые возникают в результате развития хронической сердечной недостаточности или синусоидального обструктивного синдрома (токсического генеза) (Молодых О.П. и др., 2006; DeLeve L.D. et al., 2002).

Токсические повреждения печени чаще всего развиваются после проведения химиотерапии и могут отражать гепатотоксические эффекты применяемых в онкологии лекарственных препаратов (King P.D., Perry М.С., 2001). Гепатотоксичность цитостатических препаратов, применяемых в противоопухолевой терапии, изучена в меньшей степени, поскольку считается, что поражения кроветворной и репродуктивной систем, а также миокарда (развитие кардиомиопатии) являются основными побочными эффектами ан-тибластомной терапии. При оценке возможных гепатотоксических эффектов тех или иных препаратов в клинических условиях важно учитывать предсу-ществующее состояние органа, развитие каких-либо патологических процессов, наличие вирусных гепатитов, других инфекций, дефицита питательных веществ и т.п. В то же время при изучении морфологии печени после введения экспериментальным животным некоторых цитостатических препаратов показано, что даже их однократное введение вызывает значительную структурную реорганизацию органа и изменяет его регенераторный потенциал (Гольдберг Е.Д. и др., 1998; Молодых О.П. и др., 2006).

Циклофосфамид - препарат, оказывающий алкилирующее воздействие на ДНК, широко используемый в противоопухолевой терапии (Амосова Е.Н. и др., 2003; Malet-Martino М., 1999) и как индуктор толерантности при трансплантации (Okano S. et al., 2001). При введении циклофосфамида в организм он метаболизируется в печени с образованием 7 основных метаболитов, из которых цитостатическим эффектом обладают альдофосфамид, азотный иприт, фосфамид иприта. Образовавшиеся метаболиты ингибируют рост быстро пролиферирующих, прежде всего опухолевых, клеток. Отсутствие избирательности действия и выявляемые уро-, нефро- и кардиотоксиче-ские свойства метаболитов циклофосфамида создают в ряде случаев серьезную проблему для его клинического использования (Лушникова E.JI. и др., 2007).

О гепатотоксических свойствах циклофосфамида существуют противоположные мнения. Одни исследователи считают, что печень наименее подвержена токсическому действию метаболитов циклофосфамида (Abraham P., Sugumar Е., 2008), другие, наоборот, полагают, что этот орган обладает высокой чувствительностью к цитотоксическому действию циклофосфамида (Полунина Т.Е., 1999; Кашуро В.А. и др., 2006). Выводы о гепато-токсичности циклофосфамида базируются в основном на опытах с многократным введением малых доз (до 20 мг/кг) или однократном введении большой дозы (150 мг/кг) препарата (Саратиков А.С. и др., 2004; Malhi Н. et al., 2002; Abraham P., Sugumar E., 2008). Наименее изученными при этом остаются вопросы, касающиеся морфогенетических процессов, индуцируемых циклофосфамидом в печени, выраженности цитотоксических эффектов в отношении гепатоцитов и других клеточных популяций, а также интенсивности регенераторных реакций.

Для выяснения механизмов циклофосфанового поражения гепатоцитов необходимо изучение ультраструктурных изменений гепатоцитов с оценкой выраженности внутриклеточных регенераторных реакций, а также выяснение закономерностей и особенностей ремоделирования печени в этих условиях. Полученная информация имеет большое значение для разработки эффективных способов коррекции развивающихся побочных эффектов медикаментозной терапии.

Цель исследования - изучить характер ультраструктурной реорганизации печеночной дольки крыс при введении циклофосфана, выяснить особенности циклофосфановых повреждений гепатоцитов и выраженность клеточных и внутриклеточных форм их регенерации.

Для достижения данной цели были поставлены и реализованы следующие задачи:

1. Изучить характер пространственной реорганизации печеночной дольки крыс и особенности репаративной регенерации печени при моделировании циклофосфановых повреждений.

2. Установить с помощью электронно-микроскопического исследования основные типы циклофосфановых повреждений гепатоцитов.

3. Изучить особенности внутриклеточной реорганизации гепатоцитов при циклофосфановых повреждениях.

4. Изучить ультраструктуру тканевого микрорайона печени при циклофосфановых повреждениях.

Научная новизна. Впервые при проведении комплексного морфологического исследования печени крыс при действии циклофосфана выявлены особенности структурной реорганизации печеночной дольки и установлены особенности клеточной и внутриклеточной форм регенерации гепатоцитов. Впервые показано, что после однократного введения циклофосфамида развиваются выраженные морфофункциональные изменения печени (мелкоочаговые некрозы гепатоцитов преимущественно в перипортальной зоне, мононуклеарная клеточная инфильтрация), развивающиеся на фоне нарушений кровообращения. Важной особенностью циклофосфамидного поражения печени является массивная обтурация синусоидных капилляров мо-нонуклеарами, наиболее выраженная в перипортальной зоне. Впервые установлено, что ключевым моментом пространственной реорганизации печени после введения циклофосфамида является снижение объемной плотности гепатоцитов и увеличение объемной и поверхностной плотностей синусои-дов.

Впервые показано, что регенераторные реакции гепатоцитов развиваются в основном в ранние сроки после однократного введения циклофосфамида (3 сут) и заключаются в активации их митотического деления и увеличении доли двуядерных клеток, преимущественно в перипортальной зоне.

Впервые установлено, что внутриклеточная реорганизация гепатоцитов после однократного введения циклофосфамида определяется выраженными изменениями тонкой структуры митохондрий, транзиторными изменениями гранулярной цитоплазматической сети, значительной редукцией гладкой цитоплазматической сети, гиперплазией и гипертрофией структурных элементов комплекса Гольджи, формированием массивных скоплений гликогена и его усиливающейся секвестрацией и аутофагоцитозом с формированием многочисленных субплазмаллемальных остаточных телец. Для пространственной реорганизации гепатоцитов в ранние сроки после воздействия циклофосфамида характерно значительное снижение структурной плотности гранулярной цитоплазматической сети, в более поздние сроки -восстановление количественных характеристик данной структуры, но снижение структурной плотности митохондрий.

Впервые показано, что после однократного воздействия циклофосфамида происходит активация эндотелиоцитов синусоидов, для внутриклеточной реорганизации которых характерно наличие хорошо развитой гранулярной цитоплазматической сети, многочисленных везикулярных структур, микротрубочек, остаточных телец (фагосом), формирование выростов на люминальной поверхности клеток.

Впервые показано, что для ультраструктурной реорганизации печеночной дольки после однократного введения циклофосфамида характерно появление в просветах синусоидов и пространствах Диссе активированных форм клеток Купфера, лимфоцитов, плазмоцитов. Ультраструктурная реорганизация пространств Диссе заключается также в его значительном сужении, появлении в нем единичных утолщенных пучков коллагеновых волокон и остаточных телец.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания о характере тканевой и внутриклеточной реорганизации печени, в том числе об основных типах циклофосфановых повреждений гепатоцитов и регенераторных стратегиях, что вносит существенный вклад в развитие представлений о структурных реакциях печени и особенностях ее регенерации при токсических воздействиях. Представлена ультраструктурная характеристика основных клеточных популяций печени в динамике циклофосфамид-ного повреждения. Полученные данные о качественных и количественных изменениях гепатоцитов могут быть использованы при разработке диагностических и прогностических критериев их состояния в условиях цитоток-сического повреждения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Морфофункциональные изменения печени после однократного введения циклофосфамида заключаются в мелкоочаговых некрозах гепатоцитов преимущественно в перипортальной зоне, мононуклеарной клеточной инфильтрации, нарушениях кровообращения, вызванных, в том числе, массивной обтурацией синусоидных капилляров мононуклеарами.

2. Внутриклеточная реорганизация гепатоцитов после однократного введения циклофосфамида определяется выраженными изменениями тонкой структуры митохондрий, транзиторным уменьшением структурной плотности гранулярной цитоплазматической сети, значительной редукцией гладкой цитоплазматической сети, усилением секвестрации гликогена и аутофагоци-тоза с формированием многочисленных субплазмаллемальных остаточных телец.

3. Регенераторные стратегии гепатоцитов на клеточном уровне заключаются в усилении их митотической активности и увеличение доли дву-ядерных клеток в ранние сроки после однократного введения циклофосфамида. В более поздние сроки реализуются, в основном внутриклеточные формы регенерации, что проявляется в нормализации тонкой структуры ядрышек и восстановлении структурной плотности гранулярной цитоплазматической сети.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на Ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2009» (Новосибирск, 2009), 4-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009), межлабораторной научной конференции в НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 1 - в рецензируемом журнале по списку ВАК:

1. Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Бакулина А.А., Сорокина Ю.А. Морфологические изменения печени при гепатотоксиче-ском воздействии доксорубицина // Сиб. науч. вестн. - 2009. - Вып. 12. - С. 58-62.

2. Бакулина А.А., Сорокина Ю.А. Морфологические изменения печени крыс при гепатотоксическом воздействии доксорубицина // Ежегодный конкурс-конференция студентов и молодых ученых «Авиценна-2009». - Новосибирск, 2009. - С. 128 - 129.

3. Сорокина Ю.А., Молодых О.П., Лушникова Е.Л. Морфологические изменения печени при действии циклофосфана // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов: 4-я Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. - Новосибирск, 2009. - С. 245 - 246.

4. Непомнящих Л.М., Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Сорокина Ю.А. Морфогенез и гистостереологический анализ гепатопатии, индуцированной циклофосфамидом // Бюл. экспер. биол. - 2010. - № 1. - С. 113 - 120.

5. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Сорокина Ю.А., Молодых О.П. Морфогенез и гистостереологический анализ гепатопатии, индуцированной циклофосфамидом // Сиб. науч. вестн. - 2010. - Вып. 13. - С. 70 - 73.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Сорокина, Юлия Александровна

123 ВЫВОДЫ

1. Гепатотоксические эффекты циклофосфамида (в дозе 125 мг/кг) проявляются в уменьшении массы печени в ранние сроки после введения препарата, структурной реорганизации печеночной дольки и внутриклеточной реорганизации гепатоцитов. Структурные изменения печени и ультраструктурные изменения гепатоцитов и синусоидов нарастают по мере увеличения срока после однократного введения циклофосфамида.

2. Однократное введение циклофосфамида вызывает выраженные морфофункциональные изменения печени (мелкоочаговые некрозы гепатоцитов преимущественно в перипортальной зоне, мононуклеарную клеточную инфильтрацию), развивающиеся на фоне нарушений кровообращения. Важной особенностью циклофосфамидного поражения печени является массивная обтурация синусоидных капилляров, наиболее выраженная в перипортальной зоне. Среди клеток, обтурирующих синусоиды, чаще всего встречаются клетки Купфера и лимфоциты.

3. Ключевым моментом пространственной реорганизации печени после введения циклофосфамида является снижение объемной плотности гепатоцитов, увеличение их поверхностной плотности и поверхностно-объемного отношения. К важным изменениям пространственной реорганизации печени при действии циклофосфамида относится также увеличение объемной и поверхностной плотностей синусоидов в результате возрастающего полнокровия сосудов и стаза клеточных элементов крови с развитием в более поздние сроки тромбоза.

4. Регенераторные реакции гепатоцитов в ранние сроки после однократного введения циклофосфамида (3 сут) заключаются в активации их ми-тотического деления и увеличении доли двуядерных клеток, преимущественно в перипортальной зоне. В более поздние сроки (14 сут) происходит уменьшение митотической активности гепатоцитов, в популяции гепатоцитов преобладают одноядерные клетки.

5. Внутриклеточная реорганизация гепатоцитов после однократного введения циклофосфамида определяется выраженными изменениями тонкой структуры митохондрий, транзиторными изменениями гранулярной цитоплазматической сети, значительной редукцией гладкой цитоплазматической сети, гиперплазией и гипертрофией структурных элементов комплекса Гольджи, формированием массивных скоплений гликогена и его усиливающейся секвестрацией и аутофагоцитозом с формированием многочисленных субплазмаллемальных остаточных телец. Для пространственной реорганизации гепатоцитов в ранние сроки после воздействия циклофосфамида характерно значительное снижение структурной плотности гранулярной цито-плазматической сети, в более поздние сроки - восстановление количественных характеристик данной структуры, но снижение структурной плотности митохондрий.

6. Внутриклеточная реорганизация эндотелиоцитов обусловлена интенсификацией обменных процессов и фагоцитоза, что вызывает их гипертрофию. Для ультраструктурного фенотипа эндотелиоцитов характерно присутствие в цитоплазме хорошо развитой гранулярной цитоплазматиче-ской сети, многочисленных везикулярных структур, микротрубочек, остаточных телец (фагосом), формирование выростов на люминальной поверхности клеток.

7. Ультраструктурная реорганизация печеночной дольки после однократного введения циклофосфамида определяется изменениями тонкой структуры двух основных клеточных популяций печени - гепатоцитов и эндотелиоцитов синусоидов, а также реактивными изменениями мигрирующих в пространство Диссе клеток Купфера, лимфоцитов, плазмоцитов. Ультраструктурная реорганизация пространств Диссе заключается в его значительном сужении, появлении в нем единичных утолщенных пучков коллагеновых волокон и остаточных телец.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сорокина, Юлия Александровна, 2010 год

1. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Губенко В.Г. Системная стереометрия в изучении патологического процесса. М.: Медицина, 1981. -192 с.

2. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Крылова С.Г. Лекарственные растения как средства дополнительной терапии для лечения опухолей // Бюл. экспер. биол. 2003. - Прил. № 2. - С. 24 - 34.

3. Бабак О.Я. Синдром холестаза: что нужно знать каждому врачу // Укр. терапевт, журн. 2005. - № 3. - С. 4 - 22.

4. Байкова И.Е., Никитин И.Г. Лекарственное поражение печени // Росс. мед. журн. 2009.- Т. 11, № 1. - С. 1 - 6.

5. Батанов А.Н., Эберт Л.Я., Пышкин С.А., Димов П.Г. Влияние трансплантации фетальных тканей на репаративные процессы при экспериментальном циррозе печени // Бюлл. экспер. биол. 2000. - Т. 130, № 8. - С. 216-219.

6. Безпрозванный Б.К. Морфологическая характеристика желчеобразования и желчевыделения в печеночной клетке // Успехи гепатологии. -1975. Вып. 5. - С. 377 - 396.

7. Бельков А.В., Писаревский А.А. Возможности перфузионных методов в комплексном интенсивном лечении перитонита // Вестник хирургии. -1992. Т. 148, № 5. - С. 220 - 225.

8. Блюгер А.Ф. Основы гепатологии. Рига: Звайгзне, 1975. - 470 с.

9. Блюгер А.Ф. Тайны и парадоксы печени. М.: Знание, 1988. - 221 с.

10. Блюгер А.Ф., Максимова Л.А., Карташова О.Я., Майоре А.Я. Проблема холестаза в современной гепатологии // Успехи гепатологии. 1975. -С. 397-426.

11. П.Бобров А.Н., Павлов А.И., Плюснин С.В. и др. Этиологический профиль циррозов печени с летальным исходом у стационарных больных // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2006. - Т. 16, № 2. - С. 19 -24.

12. Богуш Т.А., Доненко Ф.В., Гордеев С.А., Сыркин А.Б. Новое представление о микросомном метаболизме антибиотика адриамицина // Биоорганическая химия. 1985. - Т. 11, № 6. - С. 853 - 855.

13. Боровская Т.Г., Гольдберг В.Е., Петрова А.В. и др. Влияние противоопухолевых препаратов на эстральный цикл крыс // Бюл. экспер. биол.-2005. Прил. 1. - С. 31 - 34.

14. Бородин Ю.И., Мичурина С.В., Вакулин Г.М. и др. Изменения гепатоцитов у взрослых крыс-самцов, подвергнутых действию 3,4-бензпирена в различные периоды онтогенеза // Морфология. 1993. - № 7 - 8. - С. 97 -104.

15. Братанов Б. Гликогенозы // Врожденные и приобретенные энзимо-патии. М.: Медицина, 1980. - С. 59 - 67.

16. Браунвальд Е., Иссельбахер К., Петерсдорф Р.Г. Внутренние болезни. Книга 7. М.: Москва, 1996. - 720 с.

17. Бродский В.Я., Урываева И.В. Клеточная полиплоидия. Пролиферация и дифференцировка. М.: Наука, 1981. - 260 с.

18. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждений // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 1998. - Т. 8. - № 5. - С. 18 -21.

19. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени как причина внутрипеченочного холестаза // Клин, персп. гастроэнтерол. гепатол. 2005. - № 6. - С. 1-5.

20. Буеверов А.О. Патогенетические подходы к лечению лекарственных поражений печени // Concilium medicum. Гастроэнтерол. — 2008. № 1. -С. 25-37.

21. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клин, персп. гастроэнтерол. гепатол. 2003. - № 3. - С. 2 - 7.

22. Бунятян Н.Д., Герасимова О.А., Сахарова Т.С., Яковлева JI.B. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т. 62. - С. 64. - 67.

23. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапииопухолей // Вопр. онкол. 1990. - Т. 36, № 10. - С. 1155 - 1161.

24. Бычков М.Б. Мелкоклеточный рак легкого: что изменилось за последние 30 лет? // Concilium medicum. 2007. - Т. 9, № 1. - С. 34 - 36.

25. Валенкевич JI.H., Яхонтова О.И. Нецирротический фиброз печени // Росс, гастроэнтерол. журн. 2000. - № 4. - С. 21 - 23.

26. Васильев Н.В., Коляда Т.В. , Волянский Ю.Л и др. О возможных механизмах метода терапевтического использования фетальных клеток и тканей // Трансплантация фетальных тканей и клеток человека. М., 1996. -С. 28 - 30.

27. Венгеровский А.И., Саратиков А.С. Механизм действия гепато-протекторов при токсическом поражении печени // Фармакол. токсикол. -1988. -№ 1.-С. 89-93.

28. Венгеровский А.И., Чучалин B.C., Буркова В.Н., Федореев С.А. Опыт разработки гепатопротекторов природного происхождения научной школой профессора А.С. Саратикова // Бюлл. сибирской медицины. 2006. - Прил. 2. - С. 19 - 26.

29. Вершинина С.Ф., Потявина Е.В. Возможности онкологической фармакологии в свете идей профессора Н.В. Лазарева // Психофармакол. биол. наркол. 2005. - Т. 5, Вып. 4. - С. 1096 - 1100.

30. Вишневский В.А., Тарасюк Т.И. Диагностика и хирургическое лечение рака проксимальных печеночных протоков (опухолей Клатскина) // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 2. - С. 126 - 134.

31. Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.В. и др. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2001. - Т. 11, № 4. - С. 22 - 28.

32. Гальперин Э.И., Семяндяева М.И., Неклюдова Е.А. Недостаточность печени. М.: Медицина, 1978. - 328 с.

33. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. Спб.: Сотис, 1999. -152 с.

34. Глушков С.И., Кашуро В.А., Куценко С.А. и др. Коррекция цито-токсических эффектов действия циклофосфана и состояния системы глутатиона // Вестник СПГМА им. И.И. Мечникова. 2004. - № 3. - С. 62- 67.

35. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. М.: Медицина, 1986. - 280с.

36. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. Механизмы регуляции системы крови при миелосупрессирующих воздействиях // Бюлл. сибир. мед. 2002. - № 2. - С. 7 - 16.

37. Гольдберг В.Е., Матяш М.Г. Современные достижения лекарственной терапии злокачественных новообразований // Бюллетень СО РАМН. 2004. - Т. 112, № 2. - С. 36 - 40.

38. Гольдберг Е.Д., Фомина Т.Н., Ветошкина Т.В. и др. Морфология печени в ранние и отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов // Бюл. экспер. биол. 1998. - Т. 126, № 11. - С. 561 - 565.

39. Горбунова В.А., Бесова Н.С. Лекарственное лечение рака и коло-ректального рака. М.: Литерра, 2006. - 168 с.

40. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии // Гематология и трансфузиология. 1998. - № 1. - С. 11-15.

41. Готье С.В., Константинов Б.А., Цирульникова О.М. Трансплантация печени. М.: МИА, 2008. - 248 с.

42. Готье С.В., Ким Э.Ф., Цирулькова О.М. и др. Клинические аспекты получения фрагментов печени от живых родственных доноров // Бюлл. сибир. мед. 2007. - № 3. - С. 51 - 60.

43. Губергриц Н.Б., Кабанец Н.С., Колкина В.Я., Крюк М.А. Доброкачественные опухоли печени // Укра'шський Журнал Xipyprii'. 2009. - № 4. -С. 40-43.

44. Губергриц Н.Б. Внутрипеченочный холестаз. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение // Сучасна гастроентеролопя. 2003. -Т. 12, №2.-С. 12-18.

45. Ермолаева Л.А., Дубская Т.Ю., Фомина Т.И. и др. Токсическое действие противоопухолевого препарата паклитаксела на морфофункцио-нальное состояние печени крыс // Бюл. экспер. биол. 2008. - Т. 145, № 2. -С. 225 - 228.

46. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Рос. журн. гастрэнтерол. гепатол. колопроктол. 1998. - Т. 8, № 5. -С. 13-16.

47. Ивашкин В.Т., Фисенко В П., Маевская М.В., Макарьянц М.Л. Основные принципы метаболизма лекарств и безопасное применение парацетамола // Провизор. 1999. - Вып. 21. - С. 83 - 88.

48. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С // Арх. патол. 2001. - № 3. С. 54 - 59.

49. Иссельбахер К., Браунвальд Е., Вилсон Дж. и др. Справочник Хар-рисона по внутренним болезням. Спб.: Питер, 2001. - 976 с.

50. Кабак С.Л. Врожденные аномалии скелета и суставов конечностей белой крысы, индуцированные циклофосфаном // Доклады АН БССР. -1985. Т. 29, № 6. - С. 565 - 567.

51. Катикова О.Ю. Болезни печени в пожилом возрасте: клинические проявления, особенности патогенеза, лечение // Клин, геронтол. 2004. - № 7. - С. 22 - 27.

52. Кашуро В.А., Глушков С.И., Карпищенко А.И. и др. Состояние системы глутатиона в тканях паренхиматозных органов лабораторных животных при повторном введении циклофосфана // Нефрология. 2006. - Т. 10, № 4. - С. 82 - 86.

53. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. М.: Медицина, 1985. - 272 с.

54. Кинзирская Н.А., Богуш Т.А., Остапчук Н.В., Фисенко В.П. Гепа-тотоксическое действие лекарственных препаратов некоторых фармакологических групп // Клиническая медицина: Научно-практический журнал. -2003.-Т. 81, № 10.-С. 11 17.

55. Китель В.В. Моделирование врожденных аномалий развития нижней челюсти с использованием циклофосфана // Белорус, мед журн. 2007. -Т. 2, №20.-С. 2-7.

56. Ключарёва А.А. Лекарственный гепатит // Медицинские новости. -2007. -№ 14.-С. 19-24.

57. Колесникова Е.В. Пелиоз печени: известное о неизвестном // Здоровье Украины. 2009. - № 10. - С. 54 - 55.

58. Кудрявцева М.В. Гликогеноз клеток печени при хроническом гепатите у человека и его диагностическое значение // Успехи гепатологии. -1987.-Вып. 13.-С. 201-211.

59. Куценко С.А. Основы токсикологии. СПб.: Фолиант, 2004. - 720с.

60. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г. Печеночная недостаточность у онкогематологических больных: возможности и перспективы применения гептрала // Вестник интенсивной терапии. 2008. - № 1. - С. 64 - 70.

61. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А. Гепатоток-сичность лекарственных препаратов у онкологических больных // Вестник интенсивной терапии. 2004. - № 3. - С. 1-6.

62. Лебкова Н.П. Трансформация липидов в гликоген в клетках животных и человека // Арх. патол. 1982. - № 6. - С. 68 - 76.

63. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. М.: Анахарсис, 2005. - 176 с.

64. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985. - 240 с.

65. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина, 1987. - 272 с.

66. Лопаткина Т.Н., Бурневич Э.З. Лекарственные поражения печени // Врач. 2003. - № 12. - С. 18 - 20.

67. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Клиникова М.Г., Свиридов Е.А. Ультраструктура кардиомиоцитов при действии цитостатиков и три-терпиноидов // Бюлл. СО РАМН. 2008. - Т. 134, № 6. - С. 78 - 85.

68. Масная Н.В., Чурин А.А., Шерстобоев Е.Ю., Борсук О.С. Реакция клеток кроветворных и лимфоидных органов у мышей разных линий на введение тимусзависимого антигена и циклофосфана // Бюлл. экспер. биол. -2005. Прил. 1. - С. 42 - 47.

69. Мешалкин Ю.П., Халикова Т.А., Кулакова Е.В., Короленко Т.А. Эффективная редукция опухоли при экспериментальном лейкозе под действием циклофосфана и лазерного облучения // Сибирский онкологический журнал. 2004. - Т. 9, № 1. - С. 11 - 17.

70. Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Бакулина А.А. Ремоделирование печени крыс при гепатотоксическом воздействии доксорубицина // Бюллетень СО РАМН. 2008. - Т. 134, № 6. - С. 104 - 112.

71. Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Непомнящих Л.М. Структурная реорганизация печени крыс при цитотоксическом действии доксорубицина // Бюл. экспер. биол. 2006. - Т. 141, № 5. - С. 579 -585.

72. Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Непомнящих Л.М. Внутриклеточная реорганизация гепатоцитов при воздействии доксорубицина // Бюл. экспер. биол. 2007. - Т. 144, № 10. - С. 464 - 472.

73. Мусина Л.А. Роль звездчатых макрофагоцитов в регенерации цир-ротически измененной печени при стимуляции аллогенными биоматериалом // Технологии живых систем. 2006. — № 2. - С. 15 - 22.

74. Надинская М.Ю. Фульминантная печеночная недостаточность: современные представления о причинах, патогенезе и подходах к лечению // Consilium medicum. Хирургия. 2004. - Т. 6, № 1. - С. 89 - 96.

75. Нартайлаков М.А., Муслимов С.А., Янгиров И.В. Возможность стимуляции регенерации фетальными и биологическими материалами при циррозе печени // Морфологические ведомости. 2006. - № 1 - 2. - Прил. № 1.-С. 207-211.

76. Непомнящих Г.И., Дюбанова Г.А., Непомнящих Д.Л. и др. Универсальные структурные маркеры гепатотоксического воздействия лекарственных препаратов // Бюл. СО РАМН. 2008. - Т. 134, № 6. - С. 86 - 92.

77. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Колесникова Л.В. и др. Мор-фометрический и стереологический анализ миокарда. Новосибирск: СО РАМН, 1984. - 159 с.

78. Никитин И.Г. Стволовые клетки печени: современное состояние проблемы // Клин, перспект. гастроэнетрерол. гепатол. 2004. - № 3. - С. 10 -19.

79. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени / Болезни печени и желчевыводящих путей. Под ред. В.Т.Ивашкина. М.: Вести, 2005. С. 217 - 223.

80. Никонов E.JI., Рогачиков Ю.Е. Патофизиология фиброгенеза и стратегия антифиброзной терапии при хронических заболеваниях печени. — М.: Медицина, 2003. 153 с.

81. Оковитый С.В., Иванова О.В., Шабанов П.Д. Гепатопротекторный эффект бемитила у больных с хроническими алкогольными поражениями печени // Наркология. 2002. - № 3. - С. 19 - 23.

82. Орел Н.Ф. Кардиотоксичность антрациклинов: возможности преодоления // Consilium-medicum. 2004. - Т. 6, № 3. - С. 121 - 124.

83. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Томкевич М.С. и др. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2006. - Т. 16, №1.-С. 20-29.

84. Пентюк А.А., Мороз Л.В., Паламарчук. О.В. Поражение печение ксенобиотиками // Современные проблемы токсикологии. 2001. - № 2. - С. 8-16.

85. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М.: Практическая медицина, 2005. - 267 с.

86. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатоцита к циррозу // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2002. - № 5. - С. 4 - 9.

87. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Регенерационная терапия хронических гепатитов и циррозов печени с помощью трансплантации фетальных тканей // Клеточная трансплантол. ткан, инженер. 2008. - Т. 3, № 1. - С. 57-61.

88. Плюснин С.В., Хазанов А.И., Язенок Н.С. Сравнение ряда противовирусных препаратов в лечении хронического гепатита С (генотип ЗА) // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2006. - Т. 16, № 3. - С. 24 -30.

89. Поддубная И.В. Новый век новые возможности химиотерапии: темодал в лечении злокачественных опухолей // Современная онкология. -2002.-Т. 4, № 1.-С. 12-15.

90. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 2005. - 768 с.

91. По дымова С. Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций // Consilium Medicum. 2004. - Т. 6, № 2. - С. 3 - 6.

92. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата гептрал у больных хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза // Клиническая медицина. 1998. -Т. 76, № 10.-С. 45-48.

93. Поздняков О.М., Бабакова J1.JI., Гехт Б.М. Митохондриальные ци-топатии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2007. - Т. 107, №2.-С. 64-69.

94. Полунина Т.Е. Лекарственные поражения печени // Терапевт, архив. 1999. - № 12. - С. 46 - 49.

95. Полунина Т.Е., Маев И.В. Лекарственный гепатит // Consilium me-dicum. Гастроэнтерология. 2008. - № 1. - С. 48 - 53.

96. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева В.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. СПб.: Диалект, 2005. - 864 с.

97. Репин B.C. Трансплантация клеток: новые реальности в медицине // Бюл. экспер. биол. 1998. - Прил. 1. - С. 14 - 28.

98. Рябоконь Е.В. Современные аспекты клинического применения эссенциальных фосфолипидов в комплексной терапии хронических гепатитов // Здоровье Украины. 2009. - № 13 -14. - С. 70 - 71.

99. Сакута Г.А., Кудрявцев Б.Н. Клеточные механизмы регенерации цирротически измененной печени крыс. II. Влияние частичной гепатэктомии на пролиферацию, полиплоидизацию и гипертрофию гепатоцитов // Цитология. 2005. - Т. 47, № 5. - С. 379 - 387.

100. Саратиков А.С., Буркова В.Н., Венгеровский А.И. и др. Новые ге-патопротекторы: Лохеин, Эплир, Липроксол // Сибирский онкологический журнал. 2002. - С. 70 - 73.

101. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин B.C. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментально хроническом гепатите // Эксперим. клин, фармакол. 1995. - № 1. - С. 24 - 26.

102. Саратиков А.С., Ратькин А.В., Фролов В.Н., Чулин B.C. Коррекция токсичности циклофосфана гепатопротекторами полифенольной природы // Бюллетень сибирской медицины. 2004. - № 1. - С. 52 - 56.

103. Саркисов Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. М.: Медицина, 1987. - 448 с.

104. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю., Кононов И.Н. Лекарственныепоражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение // Провизор.- 2005. Вып. 5. - С. 98 - 104.

105. Томилка Г.С., Журавлев Я.А., Гординская Н.М. Биохимическая характеристика вирусных гепатитов у лиц, употребляющих и не употребляющих наркотики // Терапевт, архив. 2002. - Т. 74, № 11. - С. 6 - 10.

106. Удут Е.В., Жданов В.В., Гурьянцева JI.A. и др. Механизмы действия различных препаратов эритропоэтина в условиях цитостатичской мие-лосупрессии // Бюллетень СО РАМН. 2007. - Т. 123, № 1. - С. 26 - 29.

107. Уикли Б.С. Электронная микроскопия для начинающих. М.: Мир, 1975. - 324 с.

108. Урываева И.В. Модель репопуляции печени, поврежденной ди-пином // Бюл. экспер. биол. 1997. - Т. 124, № 10. - С. 364 - 368.

109. Урываева И.В. Репликативный потенциал гепатоцитов и стволовые клетки печени // Известия АН. Серия биологическая. 2001. - № 6. - С. 728-737.

110. ПЗ.Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Фарматека. Гастроэнтерология. 2003. - Т. 10, № 73. - С. 94 - 103.

111. Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни. Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ, 1995. - 176 с.

112. Хазанов А.И. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: основные характеристики и принципы лечения // Рос. мед. вести. 2004. - Т. 9, № 3. - С. 4 - 12.

113. Хазанов А.И. Итоги длительного изучения (1946-2005) этиологии циррозов печени у стационарных больных // Рос. журн. гастроэнтерол. гепа-тол. колопроктол. 2006. - Т. 16, № 2. - С. 11 - 18.

114. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Васильев А.П. и др. Клинические особенности острых лекарственных гепатитов // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2009. - № 4. - С. 31 - 40.

115. Чикотеев С.П., Плеханов А.Н., Корнилов Н.Г. Современные взгляды на регенерацию печени // Хирургия. 2001. - № 6. - С. 59 - 62.

116. Шахиджанова С.В., Пустовитова Т.С. Некоторые аспекты диагностики очаговой патологии печени // Визуализация в клинике. 2001. - Т. 19. - С. 31 -41.

117. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. -М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 864 с.

118. Широкова Е.Н. Холестаз: вопросы патогенеза, диагностики и лечения // Consilium Medicum. 2007. - Т. 9, № 7. - С. 18 - 23.

119. Ширяева А.П., Байдюк Е.В., Аркадьева А.В. и др. Состояние дыхательной цепи митохондрий печени крыс с экспериментальным токсическим гепатитом // Цитология. 2007. - Т. 49, № 2. - С. 125 - 132.

120. Шмерлинг М.Д., Филюшина Е.Е. Ультраструктура гепатоцитов при адаптации крыс к холоду // Морфология. 1993. - Т. 105, № 7 - 8. - С. 90-97.

121. Шульпекова Ю.О. Главная тема номера: Патология печени. Лекарственные поражения печени // Consilium medicum. Гастроэнтерол. — 2006. -Т. 8, № 7. С. 28-35.

122. Юкина Г.Ю., Неворотин А.И., Быков В.Л. Ультраструктурные и метаболические характеристики тироцитов при действии циклофосфана // Морфология. 2004. - Т. 125, № 1 - С. 66 - 71.

123. Ягода А.В., Корой П.В., Касторная И.В.Функциональная активность тромбоцитов при хронических вирусных заболеваниях печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2004. - № 2. - С. 29 - 34.

124. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. и др. Эффективность препарата галстена в лечении дисфункции сфинктера Одди и неалкогольной жировой болезни печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2007. - Т. 17, № 6. - С. 58 - 65.

125. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Гептрал в лечении внутрипече-ночного холестаза // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2002. -Т. 12,№ 1.с. 84-87.

126. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. Внутрипеченочный холестаз от патогенеза к лечению // Практ. врач. — 1998. -№ 13. -С. 20-23.

127. Abedi М., Greer D.A., Colvin G.A. et al. Robust conversion of marrow cells to skeletal muscle with formation of marrow-derived muscle cell colonies: a multifactorial process // Exp. Hematol. 2004. - Vol. 32 (5). - P. 426 -434.

128. Abraham P., Sugumar E. Increased glutathione levels and activity of

129. PON1 (phenil acetate esterase) in the liver of rats after a single dose of cyclophosphamide: a defense mechanism? // Exp. Toxicol. Pathol. 2008. - Vol. 59 (5).-P. 301-306.

130. Aggarwal S., Pittengner M. Human mesenchymal stem cell modulate allogeneic immune cell responses // Blood. 2005. - Vol. 105 (4). - P. 1815 — 1822.

131. Aitken A.E., Richardson T.A., Morgan E.T. Regulation of drug-metabolizing enzymes and transporters in inflammation // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2006. - Vol. 46. - P. 123 - 149.

132. Alvarez-Dolado M., Pardal R., Garcia-Verdugo J.M. et al. Fusion of bone-marrow-derived cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepato-cytes // Nature. 2003. - Vol. 425 (6961). - P. 968 - 973.

133. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidence submitted to the Spanish registry over a 10-year period // Gastroenterology. 2005. - Vol. 129 (2). - P. 512 - 521.

134. Andrade R.J., Robles M., Ulzurrun M.I., Lucena M.I. Drug-induced liver injury: insights from genetic studies // Pharmacogenomics. 2009. - Vol. 10 (9). - P. 1467 - 1487.

135. Anton E. Ultrastructural changes of stromal cells of bone marrow and liver after cyclophosphamide treatment in mice // Tissue Cell. 1997. - Vol. 29 (l).-P. 1-9.

136. Armstrong G.L., Alter M.J., McQuillan G.M., Margolis H.S. The past incidence of hepatitis С virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease in the United States // Hepatology. 2000. - Vol. 31 (3). -P. 777 - 782.

137. Azuma H., Paulk N., Ranade A. et al. Robust expansion of human he-patocytes in Fah"/7Rag2 /7I12rg"/"mice // Nat. Biotechnol. 2007. - Vol. 25 (8). -P. 903-910.

138. Bataller R., Gasull X., Gines P. et al. In vitro and activation of rat hepatic stellate cells results in de novo expression of L-tipe voltage-operated calcium channels // Hepatology. 2001. - Vol. 33 (4). - P. 956 - 962.

139. Baumann F., Preiss R. Cyclophoshamide and related anticancer drugs // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 2001. - Vol. 764 (1-2). P. 173 - 192.

140. Beltinger J., Haschke ML, Kaufmann P. et al. Hepatic veno-occlusive diseases associated with immunosuppressive cyclophosphamide dosing and roxithromycin // Ann. Pharmacother. 2006. - Vol. 40 (4). - P. 767 - 770.

141. Bjornsson E.S. Drug-induced liver injury // Laeknabladid. 2010. -Vol. 96 (3).-P. 175- 182.

142. Borgaonkar M.R., Irvine E.J. Quality of life measurement in gastrointestinal and liver disorders // Gut. 2000. - Vol. 47(3). - P. 444 - 454.

143. Brunt E.M. Liver biopsy interpretation for the gastroenterologist // Curr. Gastroenterol. Rep. 2000. - Vol. 2(1). - P. 27 - 32.

144. Carallo C., Mancuso G., Mauro G. Et al. Hepatic steatosis, carotid atherosclerosis and metabolic syndrome: the STEATO Study // J. Gastroenterol. -2009.-Vol. 44 (11).-P. 1156-1161.

145. Cellarier G., Bonal J., Bouchiat C. et al. Acute ischemic liver // Presse Med. 1995. - Vol. 24 (3)1. - P. 1418 - 1420.

146. Cookson M.S., Reuter V.E., Linkov I., Fair W.R. Glutahione S-transferase PI (GST-Pi) class expression by immunohistochemistry in benign and malignant prostate tissue // J. Urology. 1997. - Vol. 157 (2). - P. 673 - 676.

147. Crosby H.A., Hubscher S.G., Joplin R.E. et al. Immunolocalization of OV-6, a putative progenitor cell marker in human fetal and diseased pediatric liver // Hepatology. 1998. - Vol. 28 (4). - P. 980 - 985.

148. Cruz-Orive L.M., Weibel E.R. Recent stereological methods for cell biology: a brief survey // Am. J. Physiol. 1990: - Vol. 258 (4): - P. L148 -L156.

149. Dandri M., Burda M.R., Torok E. et al. Repopulaition of mouse liver with human hepatocytes and in vivo infection with hepatitis В virus // Hepatology.- 2001. Vol. 33 (4). - P. 981 - 988.

150. Dazzi F., Ramasamy R., Glennie S. et al. The role of mesenchymalstem cells in hemopoiesesis // Blood Rev. 2006. - Vol. 20 (3). - P. 161 - 171.

151. DeLeve L.D. Cellular target of cyclophosphamide toxicity in the murine liver: role of glutathione and site of metabolic activation // Hepatology.1996. Vol. 24 (4). - P. 830 - 837.

152. DeLeve L.D., Shulman H.M., McDonald G.B. Toxic injury to hepatic sinusoids: sinusoidal obstruction syndrome (veno-occlusive disease) // Semin. Liver. Dis. 2002. - Vol. 22 (1). - P. 27 - 42.

153. DeLeve L.D., Xiangdong W., Hu L. et al. Rat liver sinusoidal cell phenotype is maintained by paracrine and autocrine regulation // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004. - Vol. 287. - P. G757 - 763.

154. DellAgnola C., Wang Z., Storb R. et al. Hematopoietic stem cell transplantation does not restore dystrophin expression in Duchenne muscular dystrophy dogs // Blood. 2004. - Vol. 104 (13). - P. 4311 -4318.

155. Desmet V.J. Current problems in diagnosis of biliary disease and cholestasis // Semin. Liver Dis. 1986. - Vol. 6 (3). - P. 233 - 245.

156. Desmouliere A., Chaponnier C., Gabbiani G. Tissue repair, contraction and myofibroblast // Wound. Repair. Regen. 2005. - Vol. 13 (1). -P. 7-12.

157. Devi A., Devaraj H. Induction and expression of GST-Pi foci in the liver of cyclophosphamide-administered rats // Toxicology. 2006. - Vol. 217 (2-3).-P. 120- 128.

158. Elias D., Lasser P., Hoang J.M. et al. Repeat hepatectomy for cancer // Br. J. Surg. 1993. - Vol. 80 (12). - P. 1557 - 1562.

159. Farrell G.C. Drug-induced hepatic injury // J. Gastroenterol. Hepatol.1997. Vol. 12 (9 - 10). - P. S242 - S250.

160. Fausto N., Campbell J.S. The role of hepatocytes and oval cells in liver regeneration and repopulation // Mechan. Develop. 2003. - Vol. 120. - P. 117 -130.

161. Ferrari G., Cusella-De Angelis G., Coletta M. et al. Muscle regeneration by bone marrow-derived myogenic progenitors // Science. 1998. - Vol. 279 (5356).-P. 1528- 1530.

162. Forbes S., Vig P., Poulsom R. et al. Hepatic stem cells // J. Pathol. -2002. Vol. 197 (4). - P. 510 - 518.

163. Friedman S.L. Mac the nife? Macrophages the double-edged sword of hepatic fibrosis // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 29 - 32.

164. Friedman S.L. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional and enigmatic cells of the liver // Physiol. Rev. 2008. - Vol. 88. - P. 125 - 172.

165. Fujimiya Т., Liu J., Kojima H. et al. Pathological roles of bone marrow-derived stellate cells in a mouse model of alcohol-induced fatty liver // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009. - Vol. 297 (3). - P. G451 - 460.

166. Gordon G.J., Coleman W.B., Hixson D.C., Grisham J.W. Liver regeneration in rats with retrorsine-induced hepatocellular injury proceeds through a novel cellular response // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 156 (2). - P. 607 - 619.

167. Gotthardt D., Riediger C., Weiss K.H. et al. Fulminant hepatic failure: etiology and indications for liver transplantation // Nephrol. Dial. Transplant. -2007. Vol. 22. - P. 5 - 8.

168. Heyman F., Trautwein С., Tacke F. Monocytes and macrophages as cellular targets in liver fibrosis // Inflamm. Allergy Drug. Targets. 2009. - Vol. 8 (4).-P. 307-318.

169. Hilmer S.N., Cogger V.C., Muller M., Le Couteur D.G. The hepatic pharmacokinetics of doxorubicin and liposomal doxorubicin // Drug. Metab. Dis-pos. 2004. - Vol. 32 (8). - P. 794 - 799.

170. Ishak K.G. Hepatic lesions caused by anabolic and contraceptive steroids // Semin. Liver. Dis. 1981. - Vol. 1 (2) - P. 116 - 128.

171. Ishii Т., Sato M., Sudo K. et al. Hepatosite growth factor stimulates liver regeneration and elevates blood protein level in normal and partially hepar-tectomized rats // J. Biochem. 1995. - Vol. 117 (5). - P. 1105 - 1112.

172. Jaeschke H., Gores G.J., Cederbaum A.I. et al. Mechanisms of hepato-toxicity // Toxicol. Scienc. 2002. - Vol. 65. - P. 166 - 176.

173. King P.D., Perry M:C. Hepatotoxicity of chemotherapy // Oncologist. 2001. - Vol. 6. - P. 162 - 176.

174. Kisseleva Т., Brenner D.A. Role of hepatic stellate cells in fibrogene-sis and reversal of fibrosis // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 22. - P. S73 -S78.

175. Kruglov E.A., Jain D., Dranoff J.A. Isolation of primary rat liver fibroblasts // J. Investig. Med. 2002. - Vol. 50 (3). - P. 179 - 184.

176. Lapidos K.A., Chen Y.E, Earley J.U. et al. Transplanted hematopoietic stem cells demonstrate impaired sarcoglycan expression after engraftment into cardiac and skeletal muscle // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 114 (11). - P. 1577 -1585.

177. Larrey D., Pageaux G.P. Genetic predisposition to drug-induced hepa-totoxicity // J. Hepatol. 1997. - Vol. 26. - P. 12 - 21.

178. Lee J.L., Gooley Т., Bensinger W. et al. Veno-occlusive disease of the liver after busulfan, melphalan and thiotepa conditioning therapy: incidence, risk factors, and outcome // Biol. Blood Marrow Transplant. 1999. - Vol. 5, № 5. -P. 306-315.

179. Lee W.M. Acute liver failure in the Unated States // Semin. Liver. Dis.- 2003. Vol. 23 (3). - P. 217 - 226.

180. Lefkowitch J.H. Hepatobiliary pathology // Curr. Opin. Gastroenterol.- 2006. Vol. 22 (3). - P. 198 - 208.

181. Liby K.T., Yore M.M., Sporn M.B. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the preventionand treatment of cancer // Nat. Rev. Cancer. 2007. - Vol. 7 (5). - P. 357 - 369.

182. Liou I., Kowdley K.V. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis // J. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol. 40. - P. S11 - S 16.

183. Malet-Martino M., Gilard V., Martino R. The analysis of cyclophosphamide and its metabolites // Curr. Pharm. Des. 1999. - Vol. 5 (8). - P. 561 -586.

184. Malhi H., Annamaneni P., Slehria S. et al. Cyclophosphamide disrupt hepatic sinusoidal endothelium and improves transplanted cell engrafment in rat liver // Hepatology. 2002. - Vol. 36 (1). - P. 249 - 251.

185. McDonald G.B., Slattery J.T., Bouvier M.E. et al. Cyclophosphamide metabolism, liver toxicity and mortality following hematopoietic stem cell transplantation // Blood. 2003. - Vol. 101. - P. 2043 - 2048.

186. McDonnell M.E., Braverman L.E. Drug-related hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 354 (20). - P. 2191 - 2193

187. Meier C.R., Krahenbuhl S., Schlienger R.G., Jick H. Association between body mass index and liver disorders: epidemiological study // J. Hepatol. -2002. Vol. 37 (6). - P. 741 - 747.

188. Nakanuma Y., Ohta G. Immunohistochenical stady of bile ductular proliferation in the various hepatobiliary diseases // Liver. 1986. - Vol. 6 (4). -P. 205-211.

189. Navarro V.J., Senior J.R. Drug-related hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 354 (7). - P. 731 - 739.

190. Neuman M.G., Shear N.H., Cameron R.G. et al. Ethanol-induced apoptosis in vitro // Clin. Biochem. 1999. - Vol. 32 (7). - P. 547 - 555.

191. Nygren J.M, Jovinge S., Breitbach M. et al. Bone marrow-derived hematopoietic cells generate cardiomyocytes at a low frequency through cell fusion, but not transdifferentiation // Nature Medicine. 2004. - Vol. 10. - P. 494 -501.

192. Oakley C.L., Burt A.D. Cellular and molecular aspects of hepatic fibroses // J. Pathpl. 2005. - Vol. 170 (2). - P. 105 - 114.

193. Ogle B.M., Cascalho M., Piatt J.L. Biological implications of cell fusion // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005. - Vol. 6 (7). - P. 567 - 575.

194. Okano S., Eto M., Tomita Y. et al. Cyclophosphamide-induced tolerance in rat orthotopic liver transplantation // Transplant. 2001. - Vol. 71 (3). -P. 447-456.

195. Parekkadan В., van Poll D., Suganuma K. et al. Mesenchymal stem cell-derived molecules reverse fulminant hepatic failure // PLoS One. 2007. -Vol. 2 (9).-P. e941.

196. Park B.K., Kitteringham N.R., Maggs J.L. et al. The role of metabolic activation in drug-induced hepatotoxicity // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. -2005. Vol. 45. - P. 177 - 202.

197. Perry M.C. Chemotherapeutic agents and hepatotoxicity // Semin Oncol. -1992. Vol. 19 (5). - P. 551 - 565.

198. Petersen B.E. Hepatic «stem» cells: coming full circle // Blood Cells Mol. Dis. 2001. - Vol. 27 (3). - P. 590 - 600.

199. Phillips M.J., Poucell S. Cholestasis: surgical pathology, mechanisms, and new concepts // Monogr. Pathol. 1987. - Vol. 28. - P. 65 - 94.

200. Popp F.C., Slowik P., Eggenhofer E. et al. No contribution of multipo-tent mesenchymal stromal cells to liver regeneration in a rat model of prolonged hepatic injury // Stem Cells. 2007. - Vol. 25 (3). - P. 639 - 645.

201. Poynard Т., Imbert-Bismut F., Ratziu V. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis С virus: longitudinal validation in a randomized trial // J. Viral. Hepat. 2002. - Vol. 9 (12). - P. 128 - 133.

202. Quante M., Wang T.C. Stem cells in gastroenterology and hepatology // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009. - Vol. 6. - P. 724 - 737.

203. Reinhardt W., Sauter V., Jockenhovel F. et al. Unigue alteration of thyroid function parameters after i.v. administration of alkylating drugs (cyclophosphamide and ifosfamide) // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1999. - Vol. 107 (3).-P. 177- 182.

204. Ren S., Yang J.S., Kalhorn T.F., Slattery J.T. Oxidation of cyclophosphamide to 4-hydroxycyclophosphamide and deschloroethylcyclophosphamide in human liver microsomes // Cancer Res. 1997. - Vol. 57 (19). - P. 4229 - 4235.

205. Rombouts K., Marra F. Molecular mechanisms of hepatic fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis // Dig. Dis. 2010. - Vol. 28 (1). - P. 229 - 235.

206. Rui J., Wang S., Chen S. Hepatic trisegmentectomy for patients with huge neoplasms of liver // Zhonghua. Wai. Ke Za Zhi. 2001. - Vol. 39 (10).- P. 759-763.

207. Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. et al. Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States // Liver Transpl. 2004. - Vol. 10 (8). - P. 1018 - 1023.

208. Sandrin L., Fourquet В., Hasquenoph J.M. et al. Transient elastogra-phy: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis // Ultrasound. Med. Biol. 2003. - Vol. 29 (12). - P. 1705 - 1713.

209. Schimmel K.J., Richel D.J., van den Brink R.B., Guchelaar H.J. Car-diotoxicity of cytotoxic drugs // Cancer Treat. Rev. 2004. - Vol. 30 (2). - P. 181 -191.

210. Seeff L.B. Natural history of hepatitis С // Hepatology. 1997. - Vol. 26.-P.21S-28S.

211. Sierra F.A., Torres D.P. A concise and structured review of drug-induced toxic hepatic disease // Ann. Hepatol. 2004. - Vol. 3 (1). - P. 18-25.

212. Sirica A.E., Williams T.W. Appearence of ductular hepatocytes in ratliver after bile duct ligation and subsequent zone 3 necrosis by carbon tetrachloride // Arch. J. Pathol. 1992. - Vol. 140 (1). - P. 129 - 136.

213. Schmitt-Graff A., Desmouliere A., Gabbiani G. Heterogeneity of myofibroblast phenotypic features: an example of fibroblastic cell plasticity // Vir-chows Arch. 1994. - Vol. 425 (1). - P. 3 - 24.

214. Steinherz L.J., Steinherz P.G., Tan C.T. et al. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy // JAMA. 1991. - Vol. 266 (12). -P. 1672- 1677.

215. Sturgill M.G., Lambert G.H. Xenobiotic-induced hepatotoxicity: mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function // Clin. Chem. 1997. - Vol. 43 (8). - P. 1512 - 1526.

216. Sulkowska M., Sulkowski S., Skrzydlewska E. The effect of pentoxifylline on ultrastructure and antioxidant potential during cyclophosphamide-induced liver injury // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. 1999. - Vol. 31 (3). - P. 413-422.

217. Tateno C., Takai-Kajihara K., Yamasaki C. et al. Heterogeneity of growth potential of abult rat hepatocytes in vitro // Hepatology. 2000. - Vol. 31 (l).-P. 65-74.

218. Terada N., Hamazaki Т., Oka M. et al. Bone marrow cells adopt the phenotype of other cells by spontaneous cell fusion // Nature. 2002. - Vol. 416 (6880).-P. 542-545.

219. Torchinsky A., Lishanski L., Wolstein O. et al. NF-kB DNA-binding activity in embryos responding to a teratogen cyclophosphamide // BMC Dev. Biol. 2002. - Vol. 2.-P. 1-11.

220. Tripathi D.N., Jena G.B. Intervention of astaxanthin against cyclo-phosphamide-induced oxidative stress and DNA damage: a study in mice // Chem. Biol. Interact. 2009. - Vol. 180 (3). - P. 398 - 406.

221. Veltman J.D., Lambers M.E., van Nimwegen M. et al. Low-dose cyclophosphamide synergizes with dendritic cell-based immunotherapy in antitumor activity // J. Biomed. Biotechnol. 2010. - Vol. 10. - P: 455 - 467.

222. Wang X., Montini E., Al-Dhalimy M. et al. Kinetics of liver repopula-tion after bone marrow transplantation // Am. J. Path. 2002. - Vol. 161 (2). - P. 565-574.

223. Wang X., Willenbring H., Akkari Y. et al. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes // Nature. 2003. - Vol. 422 (6934). -P. 897-901.

224. Watkins P.B. Idiosyncratic liver injury: challenges and approaches // Toxicologic Pathology. 2005. - Vol. 33 (1). - P. 1 - 5.

225. Weglarz T.C., Degen J.L., Sandgren E.P. Hepatocyte transplantation into diseased mouse liver // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 157 (6). - P. 1963 -1974.

226. Weibel E.R. Stereological principles for morphometry in electron microscopic cytology // Int. Rev. Cytol. 1969. - Vol. 26. - P. 235 - 302.

227. Weibel E.R. Stereological methods for the quantification of hepatic structures // The liver. Quantitative aspects of structure and function. Basel, 1973.

228. Weibel E.R., Kistler G.S., Scherle W.R. Practical stereological methods for morphometric cytology // J. Cell. Biol. 1966. - Vol. 30. - P. 23 - 28.

229. Weibel E.R., Staubli W., Gnagi H.R., Hess F.A. Correlated morphometric and biochemical studies on the liver cell. I. Morphometric model, stereologic methods, and normal morphometric date for rat liver // Cell. Biol. -1969.-Vol. 42.-P. 68-91.

230. Willenbring H., Bailey A.S., Foster M. et al. Myelomonocytic cells are sufficient for therapeutic cell fusion in liver // Nat. Med. 2004. - Vol. 10 (7).1. P. 744-748.

231. Williams G.M., Iatropoulos M.J. Alteration of lever cell function and proliferation: differentiation between adaptation and toxicity // Toxicol. Pathol. -2002. Vol. 30 (1). - P. 41 - 53.

232. Zafrani E.S. Drug-induced vascular lesions of the liver // Anat. Pathol. 1997. - Vol. 2. - P. 135 - 145.

233. Zeng L., Yan Z., Ding S. et al. Endothelial injury, an intriguing effect of methotrexate and cyclophosphamide during hematopoietic stem cell transplantation in mice // Transplant. Proc. 2008. - Vol. 40 (8). - P. 2670 - 2673.

234. Zimmerman H.J., Lewis J.H. Chemical- and toxin-induced hepatotox-icity // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1995. - Vol. 24, № 4. - P. 1027 - 1045.

235. Zimnoch L., Szynaka В., Rogowski J.A. et al. Ultrastructure studies of the effect of pentoxyfylline on the hepatic cell of the rat with simultaneous administration of cyclophosphamide // Rocz. Akad. Med. Bialymst. 1997. - Vol. 42 (2). - P. 63 - 72.4