Ультраструктурный и морфометрический анализ кардиомиоцитов при действии циклофосфана и тритерпеноидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Свиридов, Евгений Анатольевич

• Свиридов, Евгений Анатольевич
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Свиридов, Евгений Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. КАРДИОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЦИТОТОКСИЧЕ

СКИХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВЕЩЕСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ

ДЕЙСТВИЯ И СТРУКТУРНЫХ ПРОЯВЛЕНИЯХ

1.1.Основные механизмы кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков

1.2. Медико-биологические и кардиотоксические эффекты циклофосфамида

1.3. Кардиотропные эффекты природных и полусинтетических агентов с противоопухолевой активностью

1.4. Резюме

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика экспериментального материала

2.2. Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования

2.3. Методы морфометрического анализа и количественной оценки популяции кардиомиоцитов в сердце

2.4. Резюме

Глава III. ТКАНЕВАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ МИОКАРДА КРЫС

ПРИ ДЕЙСТВИИ ЦИКЛОФОСФАНА И ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНА

3.1. Характеристика общетоксических и кардиотоксических эффектов циклофосфана и производных бетулина

3.2. Тканевая реорганизация миокарда крыс при действии циклофосфана и производных бетулина

3.3. Количественный анализ популяции кардиомиоцитов при действии циклофосфана и тритерпеноидов

3.4. Резюме

Глава IV. ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ

КАРДИОМИОЦИТОВ КРЫС ПРИ ДЕЙСТВИИ ЦИКЛОФОСФАНА И ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНА

4.1. Внутриклеточная реорганизация кардиомиоцитов крыс при моделировании циклофосфановых повреждений

4.2. Внутриклеточная реорганизация кардиомиоцитов при комбинированном воздействии циклофосфана и тритерпеноидов

4.3. Внутриклеточная реорганизация кардиомиоцитов при введении производных бетулина в качестве моноагентов

4.4. Резюме

ГЛАВА VI. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТРУКТУРНОЙ РЕОРГАНИЗАЦИИ МИОКАРДА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ДЕЙСТВИИ ЦИКЛОФОСФАНА И ТРИТЕРПЕНОИДОВ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ)

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ультраструктурный и морфометрический анализ кардиомиоцитов при действии циклофосфана и тритерпеноидов»

Актуальность темы. Кардиотоксические эффекты цитостатических препаратов, в частности, применяющихся в онкологии, представляют одну из трудноразрешимых проблем современной медицины. К таким препаратам относятся, прежде всего, антрациклиновые антибиотики, цитотоксические свойства которых в значительной степени определяются кумулятивной дозой (Лушникова E.JI. и др., 2005; Непомнящих JI.M., 2007; Schimmel K.J.M. et al., 2004). Кардиотоксические доза-зависимые эффекты показаны также для таких препаратов, как циклофосфан (ЦФ), 5-флюороурацил, таксоиды (паклитаксел и доцетаксел), трастузумаб, циклопентинилцитозин, цис-платина, мелфалан, флударабин, митомицин, бусульфан, мехлоретамин, де-карбазин.

Кардиотоксические эффекты химиотерапии подразделяют на острые, хронические и отсроченные. Острые эффекты (снижение артериального давления, тахикардия, развитие аритмий, электрофизиологические изменения, желудочковая дисфункция) выявляются в течение нескольких минут после введения единственной дозы препаратов, как правило, хорошо купируются и быстро проходят. Хронические нарушения сердечной деятельности (пониженное артериальное давление, стойкие нарушения ритма, дилата-ция желудочков и сердечная недостаточность) развиваются в течение нескольких недель и месяцев после прекращения применения препаратов и часто являются угрожающими для жизни. Отсроченные кардиотоксические эффекты, характерные в основном для антрациклиновых антибиотиков, проявляются в развитии необратимой кардиомиопатии и сердечной недостаточности через 4-20 лет после окончания лечения неопластических процессов (Steinherz LJ. et al., 1991). Такие состояния практически не поддаются лечению и, как правило, заканчиваются летально.

Наиболее полно изучены кардиотоксические воздействия антрациклиновых антибиотиков. В серии фундаментальных исследований было установлено, что цитотоксические свойства антрациклиновых антибиотиков обусловлены их негативным влиянием на процессы воспроизводства ультраструктур кардиомиоцитов, приводящим к угнетению их внутриклеточной регенерации (Семенова Л.А. и др., 1985; Непомнящих Л.М. и др., 2003). Развивающаяся в таких условиях сердечная недостаточность была классифицирована как регенераторно-пластическая сердечная недостаточность (Непомнящих JI.M., 2007). В качестве основных молекулярных механизмов инги-бирования процессов внутриклеточной регенерации кардиомиоцитов антра-циклиновыми антибиотиками рассматриваются их способность интеркали-ровать в молекулу ДНК и генерация свободнорадикальных процессов, вследствие чего происходит значительное изменение физико-химических характеристик сарколеммы и внутриклеточных мембран, изменяются сиг-нально-трансдукторные пути, интенсивность биосинтетических процессов, в ряде случаев усиливается индукция апоптоза (Olson R.D., MushlinP.S., 1990; Zhu W. et al, 1999; Kang YJ. et al., 2000; De Beer E.L. et al., 2001). Важными характеристиками регенераторно-пластической недостаточности антрацик-линового генеза являются уменьшение общей численности кардиомиоцитов в сердце (численный дефицит) и атрофия значительного числа кардиомиоцитов.

Кардиотоксические свойства других цитостатиков, в частности, цик-лофосфана (ЦФ), изучены в меньшей степени. Считается, что в цитотоксич-ности ЦФ важнейшую роль играет интенсификация свободнорадикальных реакций в клетках (Олейник А.В., 1985). Однако характер структурных изменений миокарда при действии алкилирующих соединений практически не изучен. Не выяснены основные типы повреждений кардиомиоцитов, не установлены возможности и типы их регенерации.

Отсутствие избирательности действия цитостатических препаратов обусловливает необходимость разработки протективных и регенераторных технологий, снижающих негативные эффекты таких веществ и способствующих развитию тканеспецифических регенераторных реакций в органах и тканях, не пораженных неопластическим процессом. Необходимым требованием, предъявляемым к потенциальным протективным соединениям, является отсутствие их влияния на антибластомные эффекты противоопухолевой терапии. Одной из приоритетных задач является также поиск препаратов и соединений, обладающих антиметастатическим действием и повышающих резистентность организма при опухолевой болезни.

Среди таких соединений все большее внимание исследователей привлекают в последнее время тритерпеноиды - обширный класс химических соединений, обладающих широким спектром биологической активности (Liby К.Т. et al., 2007). Особый интерес вызывают тритерпеноиды ряда лу-пана. Из природных лупановых тритерпеноидов, о биологической активности которых имеются достоверные сведения, можно выделить производные бетулина (Толстикова Т.Г. и др., 2006). Важными производными бетулина являются бетулоновая кислота (3-оксо-20(29)-лупен-28-овая кислота) (БК), которую получают путем окисления бетулина, и производное бетулоновой кислоты (ее амид), содержащее у атома С-28 р-аланин - 3-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-аминопропионовая кислота (АБК) (Петренко Н.И. и др., 2002). При исследовании острой и субхронической токсичности БК и АБК на крысах и мышах было установлено, что данные агенты не обладают токсичностью и могут быть отнесены к IV классу низкотоксичных веществ.

Изучение медико-биологических эффектов БК и АБК выявило их противоопухолевые, антиметастатические, нефропротекторные, гепатопротек-торные (при метастатическом поражении печени и противоопухолевой полихимиотерапии) и антиоксидантные свойства (Жукова Н.А. и др., 2005; Позднякова С.В. и др., 2006, 2007; Сорокина И.В. и др., 2007). Противоопухолевые свойства БК связывают с ее цитостатической активностью и способностью индуцировать апоптоз опухолевых клеток (Kim D.S. et al., 1998: Lee S.M. et al., 2003).

Сведения о противоположных (протективных и цитотоксических) эффектах БК и АБК, полученные при исследовании разных тканевых и клеточных систем и при разных экспериментальных условиях, позволяют отнести их к многофункциональным химическим агентам с плейотропными свойствами по аналогии с другими природными и полусинтетическими три-терпеноидами, в частности, с олеаноловой кислотой и ее производными, взаимодействующими с ключевыми макромолекулами в нескольких сигнальных трансдукторных путях и ядерными рецепторами (Liby К.Т. et al., 2007). В этом аспекте изучение всего спектра кардиотропных свойств БК и АБК имеет важное значение для их возможного использования как в качестве компонентов противоопухолевой терапии, так и агентов, способных модулировать различные внутриклеточные процессы в кардиомиоцитах, включая их пролиферацию и дифференцировку, т.е. индуцировать цитопротек-цию и регенерацию клеток.

Цель исследования - изучить характер структурной реорганизации миокарда экспериментальных животных при введении циклофосфана и три-терпеноидов (бетулоновой кислоты и ее Р-аланинового амида) с оценкой общей численности кардиомиоцитов в сердце как интегрального показателя выраженности регенераторных и компенсаторно-приспособительных реакций.

Для достижения данной цели были поставлены и реализованы следующие задачи:

1. Установить характер тканевой реорганизации миокарда крыс при моделировании циклофосфановых повреждений.

2. Выяснить характер структурных изменений миокарда крыс при введении тритерпеноидов в качестве моноагентов и при их последовательном применении после введения циклофосфана.

3. Установить характер ультраструктурных повреждений кардиомиоцитов крыс при однократном введении циклофосфана в качестве моноагента и при комбинированном введении с тритерпеноидами.

4. Изучить особенности внутриклеточных изменений кардиомиоцитов при действии бетулоновой кислоты и ее Р-аланинового амида.

5. Оценить динамику изменений общей численности кардиомиоцитов в сердце при действии циклофосфана и тритерпеноидов как показателя клеточной формы регенерации кардиомиоцитов.

Научная новизна. Впервые при проведении комплексного морфологического исследования миокарда крыс при действии циклофосфана и тритерпеноидов (бетулоновой кислоты и ее Р-аланинового амида) выявлены особенности структурной реорганизации миокарда и установлены особенности клеточной и внутриклеточной форм регенерации кардиомиоцитов. Показано, что использованные вещества вызывают сходные, но различающиеся по выраженности морфофункциональные изменения миокарда при использовании их в качестве моноагентов: литические и некробиотические повреждения кардиомиоцитов на фоне гемодинамических расстройств. Наиболее выраженными эти изменения были при введении циклофосфана с последующим введением амида бетулоновой кислоты.

Впервые показано, что циклофосфан и тритерпеноиды, использованные в качестве моноагентов и при последовательном применении, вызывают изменение общей численности кардиомиоцитов в сердце в динамике эксперимента. Показано, что однократное введение циклофосфана изменяет регенераторный потенциал кардиомиоцитов, что проявляется в индукции кариокинеза, снижении доли одноядерных кардиомиоцитов и в увеличении их общей численности в сердце в динамике эксперимента. Бетулоновая кислота и ее амид не вызывают существенных изменений общей численности кардиомиоцитов в сердце, но обусловливают значительное увеличение доли одноядерных клеток в ранние сроки воздействия. Введение амида бетулоно-вой кислоты после однократного введения циклофосфана приводит к наиболее значительному снижению массы сердца и вызывает уменьшение общей численности кардиомиоцитов в ранние сроки эксперимента.

Впервые при проведении сравнительного ультраструктурного исследования миокарда выявлены основные типы повреждения кардиомиоцитов и особенности их внутриклеточной реорганизации при действии циклофосфана, бетулоновой кислоты и ее р-аланинового амида. Впервые показано, что использованные тритерпеноиды вызывают сходные с циклофосфаном, но менее выраженные изменения ультраструктуры кардиомиоцитов, которые достаточно быстро проходят. При последовательном применении циклофосфана и тритерпеноидов установлен их синергизм в отношении основных видов ультраструктурных изменений кардиомиоцитов - литических повреждений миофибрилл, расширения везикул саркоплазматической сети и межмембранного околоядерного пространства. Показано, что восстановление ультраструктуры кардиомиоцитов при введении тритерпеноидов происходит быстрее. Выявлено, что амид бетулоновой кислоты в отличие от циклофосфана и бетулоновой кислоты вызывает значительные изменения тонкой структуры митохондрий. По данным ультраструктурного исследования, биологическая активность амида бетулоновой кислоты в отношении внутриклеточной реорганизации кардиомиоцитов выше, чем у бетулоновой кислоты, при использовании его как в качестве моноагента, так и в сочетании с циклофосфаном.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания о характере тканевой и внутриклеточной реорганизации миокарда, основных типах повреждений кардиомиоцитов и изменениях их общей численности при введении циклофосфана и тритерпеноидов, что вносит существенный вклад в развитие представлений о структурных реакциях миокарда и особенностях его регенерации при токсических воздействиях.

Полученные данные о том, что бетулоновая кислота и (3-аланиновый амид могут как потенцировать цитотоксические эффекты циклофосфана, так и выступать в качестве индуктора регенераторных реакций миокарда, имеют важное значение для разработки схемы введения и подбора оптимальных доз данных химических агентов для достижения определенного биологического эффекта - протективного воздействия или усиления цитотоксического эффекта.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Кардиотоксические эффекты циклофосфана проявляются в снижении массы сердца, диаметра сердечных миоцитов, развитии их дистрофических и некробиотических изменений, гемодинамических расстройствах. Однократное введение циклофосфана изменяет регенераторный потенциал кардиомиоцитов, индуцируя в них кариокинез, что обусловливает снижение, доли одноядерных клеток в популяции кардиомиоцитов.

2. К основным видам ультраструктурных повреждений кардиомиоцитов при действии циклофосфана относятся умеренно выраженный лизис миофибрилл, расширения везикул гранулярной и агранулярной саркоплаз-матической сети и деструкция митохондрий с образованием миелиноподоб-ных остаточных телец. Бетулоновая кислота и ее [3-аланиновый амид вызывают сходные с циклофосфаном, но менее выраженные повреждения ультраструктуры кардиомиоцитов.

3. Бетулоновая кислота и ее (З-аланиновый амид потенцируют действие циклофосфана в ранние сроки их комбинированного применения, что проявляется в более выраженном снижении массы сердца, численности кардиомиоцитов в сердце и выраженности их ультраструктурных изменений. В более поздние сроки данные химические агенты способствуют более быстрой регенерации кардиомиоцитов при их комбинированном использовании с циклофосфаном.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на II Съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 2006), II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, 2007), III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), межлабораторной научной конференции в ГУ НИИ региональной патологии и пато-морфологии СО РАМН (Новосибирск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 - в рецензируемых журналах по списку ВАК:

1. Лушникова Е.Л., Свиридов Е.А., Даргеев Д.А.Ультраструктура кар-диомиоцитов при цитопатическом воздействии в раннем онтогенезе // II Съезд Российского общества патологоанатомов: Труды. - М., 2006. - Т. 2. -С. 97-98.

2. Лушникова Е.Л., Толстикова Т.Г., Непомнящих Л.М., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Свиридов Е.А., Сорокина И.В., Жукова Н.А. Численность кардиомиоцитов в миокарде крыс при воздействии на организм агентов с противоопухолевой активностью - циклофосфана и тритерпеноидов // Бюл. экспер. биол. - 2007. - Т. 144, № 9. с. 331 - 337.

3. Лушникова Е.Л., Толстикова Т.Г., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Свиридов Е.А., Сорокина И.В. Морфологический анализ миокарда при воздействии на организм веществ с противоопухолевыми свойствами // Сиб. науч. вестн. - 2007. - Вып. 10. - С. 27 - 31.

4. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Свиридов Е.А., Непомнящих Л.М. Морфологические изменения миокарда при введении крысам бетулоновой кислоты и ее амида // II Международная научная конф. «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений». - Ал-маты, 2007.-С. 108.

5. Клинникова М.Г., Свиридов Е.А., Лушникова Е.Л. Возрастные особенности структурной реорганизации миокарда при регенераторно-пластической недостаточности // Сибирский консилиум (Материалы III Всероссийской науч.-практ. конф. с международн. участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов»). - 2007. - № 7 (62). -С. 201 -202.

6. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Свиридов Е.А., Клинникова М.Г. Ультраструктурные проявления циклофосфановых повреждений кардиомиоцитов // Бюл. экспер. биол. - 2008. - Т. 146, № 9. - С. 341 - 346.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Свиридов, Евгений Анатольевич

ВЫВОДЫ

1. Кардиотоксические эффекты циклофосфана (в дозе 125 мг/кг) проявляются в снижении массы сердца (на 11%), уменьшении диаметра кардиомиоцитов (на 14%), развитии контрактурных и литических повреждений кардиомиоцитов, сопровождающихся нарушениями гемодинамики. К особенностям регенераторных стратегий миокарда после однократного введения циклофосфана относятся индукция кариокинеза в кардиомиоцитах, увеличение общей численности кардиомиоцитов в сердце в динамике эксперимента и снижение (на 31%) в популяции кардиомиоцитов доли одноядерных клеток.

2. Кардиотоксические эффекты бетулоновой кислоты и ее (3-аланино-вого амида проявляются в ранние сроки в виде контрактурных и литических повреждений отдельных кардиомиоцитов, в более поздние - в формировании мелких очагов кардиосклероза. При введении этих химических агентов не происходит значимых изменений массы сердца, размеров кардиомиоцитов и их общей численности. В ранние сроки эксперимента при действии обоих агентов в клеток (соответственно на 36 и 92%). Через 14 сут при отсутствии значимых изменений массы сердца и морфометрических параметров кардиомиоцитов существенно снижается доля одноядерных клеток (соответственно на 39 и 29%).

3. Применение бетулоновой кислоты после введения циклофосфана усиливает его кардиотоксический эффект в первые 3 сут воздействия, что проявляется в более выраженном уменьшении массы сердца (на 15%), диаметра сердечных миоцитов (на 16%), возрастании количества клеток с кон-трактурными и литическими повреждениями и усилении гемодинамических расстройств, но при сохранении общей численности клеток и снижении (на 32%) доли одноядерных кардиомиоцитов. Введение бетулоновой кислоты в течение 14 сут после применения циклофосфана способствует восстановлению массы сердца и размеров кардиомиоцитов. Одновременно происходит усиление литических повреждений кардиомиоцитов, формирование диффузного и мелкоочагового склероза, значительно уменьшается доля одноядерных клеток (на 41%).

4. Использование Р-аланинового амида бетулоновой кислоты после введения циклофосфана вызывает через 3 сут наиболее значительное снижение массы сердца (на 18%) и общей численности кардиомиоцитов (на 26%) при сохранении размеров кардиомиоцитов и процентного соотношения одноядерных и двуядерных клеток. Изменения миокарда проявляются в контрактурных и литических повреждениях кардиомиоцитов, развивающихся на фоне выраженных нарушений гемодинамики. Через 14 сут масса сердца и общая численность кардиомиоцитов в сердце восстанавливаются, но в популяции кардиомиоцитов заметно снижается (на 35%) доля одноядерных клеток. В миокарде при сохранении нарушений гемодинамики, литических повреждений кардиомиоцитов и диффузного кардиосклероза происходит усиление компенсаторно-приспособительных реакций отдельных кардиомиоцитов, развивается их гипертрофия.

5. К основным видам ультраструктурных повреждений кардиомиоцитов, индуцированных введением циклофосфана, относятся умеренно выраженный лизис миофибрилл, расширения везикул гранулярной и агранулярной саркоплазматической сети и деструкция митохондрий с образованием миелиноподобных остаточных телец. Ультраструктурные изменения ядер кардиомиоцитов проявляются преимущественно в изменении их формы, значительных инвагинациях ядерной оболочки и траислокации в субсарколем-мальную зону.

6. Бетулоновая кислота и ее |3-аланиновый амид вызывают сходные с циклофосфаном изменения ультраструктуры кардиомиоцитов. К наиболее значимым повреждениям ультраструктуры кардиомиоцитов при действии тритерпеноидов относятся выраженный лизис саркоплазматического матрикса, особенно в околоядерной зоне, умеренный лизис миофибриллярных пучков, расширения везикул агранулярной саркоплазматической сети. Амид бетулоновой кислоты вызывает также значительные повреждения тонкой структуры митохондрий (диффузный лизис митохондриального матрикса, редукцию крист и нарушение их упаковки), которые манифестируют на протяжении всего эксперимента. Восстановление ультраструктуры кардиомиоцитов при использовании тритерпеноидов происходит быстрее, чем после воздействия цитостатиков.

7. При последовательном применении циклофосфана и тритерпеноидов в первые 3 сут воздействия проявляется их синергизм в отношении основных видов ультраструктурных изменений кардиомиоцитов - литических повреждений миофибрилл, расширениях везикул саркоплазматической сети и межмембранного околоядерного пространства. Восстановление ультраструктуры кардиомиоцитов при комбинированном применении циклофосфана и тритерпеноидов происходит быстрее. По данным ультраструктурного исследования, биологическая активность амида бетулоновой кислоты в отношении внутриклеточной реорганизации кардиомиоцитов выше, чем у бетулоновой кислоты, при использовании его как в качестве моноагента, так и в сочетании с циклофосфаном.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Свиридов, Евгений Анатольевич, 2008 год

1. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. М.: Медицина, 1989. - 432 с.

2. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Крылова С.Г. Лекарственные растения как средства дополнительной терапии для лечения опухолей // Бюл. экспер. биол. 2003. - Приложение № 2. - С. 24 - 34.

3. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление липидов и стресс. СПб, 1992.

4. Брехман И.И. Человек и биологически активные вещества. М., 1980.

5. Бродский В.Я., Цирекидзе Н.Н., Коган М.Е. и др. Измерение абсолютного числа клеток в сердце и печени. Количественное сохранение белков и ДНК в изолированных клетках // Цитология. 1983. — № 3. - С. 260 - 265.

6. Василенко Ю.К., Семенченко В.Ф., Фролова Л.М. и др. Фармакологические свойства тритерпеноидов коры березы // Эксперим. и клин, фармакол. -1993.-Т. 56, №4.-С. 53 -55.

7. Васильева В.И., Мамонтов С.Г., Бляхер М.С. Влияние циклофосфана на митотическую активность в эпителии пищевода и роговицы лейкозных мышей // Бюл. экспер. биол. 1970. - Т. 70, № 7. - С. 82 - 85.

8. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. -М., 2001.- 110 с.

9. Ю.Гацура В.В., Саратиков А.С. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии. Томск, 1977.

10. Дуднакова Т.В., Лакомкин В.Л., Цыпленкова В.Г. и др. Изменения экспрессии структурных и регуляторных белков в миокарде при действии адриами-цина // Кардиология. 2002. - № 9. - С. 60 - 66.

11. Дьячук Г.И., Юрченко И.В., Вишневецкая Т.П., Карлина М.В. Изучение гепатопротекторных свойств бетулина // Вестн. Санкт-Петербургской гос. мед. акад. им. И.И.Мечникова. 2004. - № 1. - С. 142 - 145.

12. Жоголь Р.А., Молотова Т.Н., Позднякова С.В., Толстикова Т.Г., Власова И.В., Грек О.Р., Шарапов В.Н. Медицина и образование в XXI веке: Материалы конф. Новосибирск: Сибмедиздат, 2004. - С.58.

13. Жукова Н.А., Семенов Д.Е., Сорокина И.В. и др. Влияние бетулоновой кислоты и ее производного 3-оксо-20(29)-лупен-28-оил.-3-аминопропионо-вой кислоты на структуру печени мышей с лимфосаркомой RLS // Бюл. экс-пер. биол. -2005. -№ 9.-С. 348-351.

14. Исеева Е.А., Быков В.Л. Морфофункциональные изменения эпителия пищевода при воздействии цитостатика // Морфология. 2006. - Т. 130, № 6. - С. 62-67.

15. Капелько В.И., Хаткевич А.Н., Бескровнова Н.Н., Цыпленкова В.Г. Насосная функция и ультраструктура сердца на ранней стадии адриамициновой кардиомиопатии // Кардиология. 1997. - № 1. - С. 49 - 53.

16. Капелько В.И., Хаткевич А.Н., Цыпленкова В.Г., Бескровнова Н.Н. Начальные изменения функции и ультраструктуры сердца при действии низких доз адриамицина // Кардиология. 1998. - № 4. - С. 24 - 29.

17. Карачурина Л.Т. Биохимические механизмы гепатопротекторного действия тритерпеноидов группы лупана и их фармакологическая активность: Авто-реф. дис. канд. биол. наук. Уфа, 2004.

18. Карачурина Л.Т., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С., Флехтер О.Б., Галин Ф.З. Противовоспалительные и противоязвенные свойства бисгемифталатабетулина // Хим.-фармац. журн. 2002. - Т. 36, № 8. - С. 32 - 33.

19. Карачурина JI.T., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С., Флехтер О.Б., Нигма-туллина Л.Р., Галин Ф.З. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т. 66, № 4. - С. 56 - 59.

20. Катикова О.Ю., Костин Я.В., Ягудина Р.И., Тишкин B.C. Влияние средств растительного происхождения на показатели перекисного окисления липидов при остром токсическом гепатите // Вопр. мед. химии. 2001. - Т. 47, № 6.-С. 593 -598.

21. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А., Яковлев В.П. Фармакокинетика химиотерапевти-ческих препаратов. М.: Медицина, 1982. - 255 с.

22. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Еськин А.П., Полежаева Н.И. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях «взрывного автогидролиза» // Химия растительного сырья. 1998. - № 1. - С. 5 - 9.

23. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1962.

24. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Непомнящих Л.М. Морфологические проявления ремоделирования сердца при дилатационной кардиомиопатии антрациклинового генеза // Бюл. экспер. биол. 2004. - Т. 138, № 12.-С. 684-689.

25. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Непомнящих Л.М. Ультраструктурные критерии регенераторно-пластической недостаточности кардиомиоцитов при антрациклиновой кардиомиопатии // Бюл. экспер. биол. 2005. - Т. 139, № 4. - С. 470 - 475.

26. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Клинникова М.Г., Молодых О.П. Ультраструктурные проявления нарушений регенерации кардиомиоцитов при действии доксорубицина // Морфология. 2005. - № 4. - С. 81 - 84.

27. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Розенберг В.Д. Морфологические и молекулярно-генетические основы дилатационной кардиомиопатии. М.: Изд-во РАМН, 2004. - 192 с.

28. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е. Альтеративная и пластическая недостаточность кардиомиоцитов: Новодриновые повреждения миокарда в условиях антрациклиновой кардиомиопатии // Бюл. экспер. биол. -2001.-Т. 131, № 6.-С. 697-702.

29. ЗЗ.Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 2003. - Т. 2. -С. 409-410.

30. Молоковский Д.С., Дьячук Г.И., Вишневецкая Т.П., Лапкина Т.Я., Юрченко И.В. Фармакологическая активность отвара листьев Betula pendula (Betula-ceae) // Раст. ресурсы. 2006. - Вып. 4. - С. 90 - 107.

31. Неклюдова В.И., Серегин Г.И., Шхвацабая Л.В. Кардиотоксическое действие цитостатиков у больных раком молочной железы // Вопросы онкологии. 1985.-Т. 31, №9.-С. 50-57.

32. Непомнящих Л.М. Альтеративная недостаточность мышечных клеток сердца при метаболических и ишемических повреждениях. М.: Изд-во РАМН, 1998.- 111 с.

33. Непомнящих Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность мышечных клеток сердца при нарушении синтеза белков. М.: Изд-во РАМН, 1998. -71 с.

34. Непомняших Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность кардиомиоцитов при нарушении синтеза белков // Бюл. экспер. биол. 2001. - Т. 131,№ 1.-С. 11-21.

35. Непомнящих Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца: • Молекулярно-биологические механизмы и морфологические основы // Арх. патол. 2007. - № 1,-С. 3-12.

36. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г. и др. Тканевая и внутриклеточная реорганизация миокарда мышей при воздействии гипогео-магнитного поля // Бюл. экспер. биол. 1997. - Т. 124, № 10. - С. 455 - 459.

37. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца: Морфологические основы и молекулярные механизмы. М.: Изд-во РАМН, 2003. - 255 с.

38. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Ультраструктурные изменения митохондрий в кардиомиоцитах при регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер.биол. 2001. - Т.131, № 2. - С. 218 -222.

39. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Ультраструктура ядерного компартмента кардиомиоцитов при регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер. биол. — 2000. Т. 130, № 12. - С. 681 -687.

40. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Ультраструктура сократительного аппарата кардиомиоцитов при регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер. биол. 2001. - Т. 131, № 3. - С. 347 -352.

41. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Паренхиматозно-стромальные отношения в миокарде: Регенераторно-пластическая недостаточность кардиомиоцитов и развитие диффузного кардиосклероза // Бюл. экспер.биол. 2001. - Т. 132, № 7. - С. 103 - 109.

42. Петренко Н.И. Еланцева Н.В., Петухова В.З.,Шакиров М.М. Синтез производных бетулоновой кислоты, содержащих аминокислотные фрагменты /7 Химия природных соединений. 2002. - № 4. - С. 276 - 283.

43. Позднякова С.В. Морфофункциональное исследование цитопротекторного действия аланинамидных производных бетулоновой кислоты на модели ци-тотоксического повреждения органов: Автореф. дис. д-ра биол. наук. Новосибирск. — 2007. - 39с.

44. Позднякова С.В., Грек О.Р., Фунтиков А.С. и др. Нефропротекторный эффект производных бетулоновой кислоты при экспериментальном цитоста-тическом повреждении почек у крыс // Бюл. Сиб. отд-ния РАМН. 2007. -№5.-С. 117-121.

45. Позднякова С.В., Грек О.Р., Жоголь Р.А. и др. Активность монооксигеназ печени и биологические эффекты бетулоновой кислоты и ее амидных производных // Вестн. НГУ. Сер.: Биология, клиническая медицина. 2006. - № З.-С. 66- 70.

46. Проценко Л.Д., Булкина З.П. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов: справочник. Киев, 1985. - 268 с.

47. Рапп О.А., Пашинский В.Г. Фармакологическая активность экстракта коры березы // Бюл. СО РАМН. 1997. - № 4. - С. 138 - 142.

48. Рева Ю.П. Изменения ультраструктуры клеток печени под действием циклофосфана и особенности его внутриклеточного распределения: Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 1985.

49. Семенов А.А. Природные противоопухолевые средства. Новосибирск, 1979.

50. Семенов Д.Е., Непомнящих JT.M., Семенова JT.A. Морфологические проявления антрациклиновой кардиомиопатии в миокарде желудочков сердца крыс // Бюл. экспер. биол. 1987. - Т. 104, № 7. - С. 113 - 116.

51. Семенова JI.A., Непомнящих JI.M., Семенов Д.Е. Морфология пластической недостаточности мышечных клеток сердца. Новосибирск: Наука, 1985.

52. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Розенко JT.JL, Ткачева Т.Н. Свободнора-дикальное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни // Цитология. 1999. - Т. 41, № 9. - С. 777-778.

53. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А. и др. Оценка противоопухолевого и антиметастатического эффектов амидов бетулоновой кислоты на мышах с перевиваемой карциномой Льюис // Бюл. экспер. биол. 2006. - № 7. - С. 78-81.

54. Сымон А.В., Веселова Н.Н., Каплун А.П. и др. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот и их противоопухолевая активность // Биоорганическая химия. 2005. - Т. 31, № 3. - С. 320 - 325.

55. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. Терпеноиды ряда лупана- биологическая активность и фармакологические перспективы I. Природные производные лупана // Биоорганическая химия. 2006. - Т. 32, № 1. - С. 42 - 55.

56. Ушморов А.Г. Оценка действия противоопухолевых препаратов на сформировавшиеся опухоли в эксперименте // Эсперим. онкология. 1989. - Т. 1, № 6.-С. 72-73.

57. Флехтер О.Б., Карачурина JI.T., Поройков В.В., Нигматуллина J1.P. и др. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопрогекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. - Т. 26, № 3. - С. 215 - 223.

58. Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина JI.P., Павлова Н.И. и др. Синтез и противовирусная активность гидразидов и замещенных бензальгидразидов бетулиновой кислоты и ее производных // Биоорганическая химия. 2003. -Т. 29, № 3. — С. 326 -332.

59. Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина JI.P., Третьякова Е.В. и др. Синтез и противовирусная активность амидов и коньюгатов бетулоновой кислоты с аминокислотами // Биоорганическая химия. 2004. - Т. 29, № 3. - С. 326 -332.

60. Черняева Г.Н., Пермякова Г.В. Флавоноиды коры Betula pendula Roth // Раст. ресурсы. 2003. - Т. 39, вып. 1. - С. 64 - 68.

61. Чиссов В.И., Русаков И.Г., Щитков К.Г. и др. Повышение противоопухолевого эффекта циклофосфана в эксперименте // Вопросы онкологии. 1985. -Т. 31, № 12.-С. 80-86.

62. Шинтяпина А.Б., Покровский А.Г., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Индукция апоптоза бетулиновой кислотой в опухолевой клеточной линии человека // СПИД, рак и общественное здоровье: 14-я Международн. конф. 2005. - Т. 9, № 3. - С. 10.

63. Юкина Г.Ю., Быков В.Л. Морфофункциональные изменения щитовидной железы при действии циклофосфана и их обратимость // Морфология.2001. Т. 120, № 4. - С. 56 - 59.

64. Юкина Г.Ю., Неворотин А.И., Быков B.JI. Ультраструктурные и метаболические характеристики тироцитов при действии циклофосфана // Морфология. 2004. - Т. 125, № 1. - С. 66 - 71.

65. Adams V., Jiang Н., Yu J., Mobius-Winkler S. et al. Apoptosis in skeletal myocytes of patients with chronic heart failure is associated with exercise intolerance // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33. - P. 959 - 965.

66. Akimoto H., Bruno N.A., Slate D.L. et al. Effect of verapamil on doxorubicin cardiotoxicity: altered muscle gene expression in cultured neonatal rat cardi-omyocytes // Cancer Res. 1993. - Vol. 53. - P. 4658 - 4664.

67. Arai M., Yoguchi A., Takizawa Т., Yokoyama Т., Kanda Т., Kurabayashi M., Nagai R. Mechanism of doxorubicin-induced inhibition of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase gene transcription // Circ. Res. 2000. Vol. 86. - P. 8 - 14.

68. Boddy A.V., Furtun Y., Sardas S., Sardas O., Idle J.R. Individual variation in the activation and inactivation of metabolic pathways of cyclophosphamide // J. Natl. Cancer Inst. 1992. - Vol. 84. - P. 1744 - 1748.

69. Bottone A.E., De Beer E.L., Voest E.E. Anthracyclines enhance tension development in cardiac muscle by direct interaction with the contractile system // J. Mol. Ceil. Cardiol. 1997.-Vol. 29.-P. 1001 - 1008.

70. Bottone A.E., Voest E.E., De Beer E.L. Impairment of the actin-myosin interaction in permeabilized cardiac trabecular after chronic doxorubicin treatment // Clin Cancer Res. 1998. - Vol. 4. - P. 1031 - 1037.

71. Boucek R.J., Dodd D.A., Atkinson J.B., Oquist N., Olson R.D. Contractile failure in chronic doxorubicin-induced cardiomyopathy // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. -Vol. 29.-P. 2631 -2640.

72. Caroni P., Villani F., Carafoli E. The cardiotoxic antibiotic doxorubicin inhibitsthe Na+/Ca2+ exchanger of dog heart sarcolemmal vesicles // FEBS Lett. 1981. -Vol. 130.-P. 184- 186.

73. Chang T.K.H., Weber G.F., Crespi C.L. Waxman D.J. Differential activation of cyclophoaphamide and ifosfamide by cytochrome H450 2B and ЗА in human liver microsomes // Cancer Res. 1993. - Vol. 53. - P. 5629 - 5637.

74. Chen S., Garami M., Gardner D.G. Doxorubicin selectively inhibits brain versus atrial natriuretic peptide gene expression in cultured neonatal rat myocytes // Hypertension. 1999.-Vol. 34.-P. 1223- 1231.

75. Chen Y., Saari J.T., Kang Y.J. Weak antioxidant defenses make the heart a target for damage in copper-deficient rats // Free Radic. Biol. Med. 1994. - Vol. 17. -P. 529-536.

76. Chintharlapalli S., Papineni S., Ramaiah S.K., Safe S. Betulinic acid inhibits prostate cancer growth through inhibition of specificity protein transcription factors // Cancer Res. 2007. - Vol. 67. - P. 2816 - 2823.

77. De Beer E.L., Bottone A.E., Van der Velde J., Voest E.E. Doxorubicin impairs crossbridge turnover in skinned trabeculae after acute and chronic treatment // Mol. Pharmacol. 2000. - Vol. 57. - P. 1152 - 1157.

78. De Beer E.L., Bottone A.E., Voest E.E. Doxorubicin and mechanical performance of cardiac trabeculae after acute and chronic treatment: a review // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 415. - P. 1 - 11.

79. De Beer E.L., Finkle H., Voest E.E., Van Hejst B.G.V., Schiereck P. Doxorubicin interacts directly with skinned single skeletal muscle fibers // Eur. J. Pharmacol. -1992. Vol. 214. - P. 97 - 100.

80. Doroshow J.H. Doxorubicin-induced cardiac toxicity // N. Engl. J. Med. 1991. -Vol. 324.-P. 843 -845.

81. Drummond R.M., Fay F.S. Mitochondria contribute to Ca2+ removal in smooth muscle cells // Eur. J. Physiol. 1996. - Vol. 431. - P. 473 - 482.

82. Fraiser L.H., Kanekal S., Kehrer J.P. Cyclophosphamide toxicity. Characterising and avoiding the problem // Drugs. 1991. - Vol. 42. - P. 781 - 795.

83. Friedman H.S., Colvin O.M., Aisaka K., Popp J., Bossen E.H., Reimer K.A. et al. Glutathione protects cardiac and skeletal muscle from cvclophosphamide-induced toxicity // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P. 2455 - 2462.

84. Fulda S., Friesen C., Los M. et al. Betulinic acid triggers CD95 (APO-l/Fas)-and p53-independent apoptosis via activation of caspases in neuroectodermal tumors // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 4956 - 4964.

85. Fulda S., Jeremias I., Steiner H. et al. Betulinic acid: A new cytotoxic agent against malignant brain-tumor cells // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 82. - P. 435 -441.

86. Galgon Т., Wohlrab W., Drager B. Betulinic acid induces apoptosis in skin cancer cells and differentiation in normal human keratinocytes // Exp. Dennatol. -2005. Vol. 14. - P. 736 - 743.

87. Jensen R.A. Doxorubicin cardiotoxicity: contractile changes after long-term treatment in the rat // J. Phramacol. Exp. Ther. 1986. - Vol. 236. - P. 197 - 203.

88. Kandylis K., Vassilomanolakis M., Tsoussis S., Efremidis A.P. Ifosfamide cardiotoxicity in humans // Cancer Chemother. Pharmacol. 1989. - Vol. 24. - P. 395-396.

89. Kang Y.J., Chen Y., Epstein P. Suppression of doxorubicin cardiotoxicity by overexpression of catalase in the heart of transgenic mice // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, — P. 12610- 12616.

90. Kang Y.J., Zhou Z.-X., Wang G.-W., Buridi A., Klein J.B. Supression by metal-lothionein of doxorubicin-induced cardiomyocyte apoptosis through inhibition ofp38 mitogen-activated protein kinases // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 13690- 13698

91. Kasperczyk H., La Ferla-Bruhl K., Westhoff M.A. et al. Betulinic acid as new activator of NF-kappaB: molecular mechanisms and implications for cancer therapy // Oncogene. 2005. - Vol. 23. - P. 7611 - 7620.

92. Khayat D., Antoine E. Docetaxel in combination chemotherapy for metastatic breast cancer//Semin. Oncol. 1997. - Vol. 24, Suppl. 13.-P. S13-19-26.

93. Kim D.S., Pezzuto J.M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma // Bioorg. Med. Chem. Lett, 1998. - Vol. 8. -P. 1707- 1712.

94. Kotamraju S., Konorev E.A., Joseph J., Kalyanaraman B. Doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and cardiomyocytes is ameliorated by nitrone spin traps and ebselen // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 33585 - 33592.

95. Kumar D., Kirshenbaum L., Li T. et al. Apoptosis in isolated adult cardiomyocytes exposed to adriamycin 11 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999. - Vol. 874. - P. 156 - 168.

96. Lee S.M., Min B.S., Lee C.G., Kim K.S., Kho Y.H. Cytotoxic triterpenoids from the fruits of Zizyphus jujuba // Planta Med. 2003. - Vol. 69. - P. 1051 -1054.

97. Li P., Nijihawan D., Budihardjo I. et al. Cytochrome с and dATP-dependent formation of apaf-l/caspase-9 complex initiations an apoptotic protease cascade 7 Cell. 1997.-Vol. 91.-P. 479-489.

98. Li Т., Singal P.K. Adriamycin-induced early changes in myocardial antioxidant enzymes and their modulation by probucol // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 2105-2110.

99. Liby K.T., Yore M.M., Sporn M.B. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer // Nature Rev. Cancer. 2007. 7. 357-369.

100. Liu W.K., Ho J.C., Cheung F.W., Liu B.P., Ye W.C., Che C.T. Apoptotic activity of betulinic acid derivatives on murine melanoma В16 cell line // Exp. Dermatol. 2005. - Vol. 14, № 10. - P. 736 - 743.

101. Lipshultz S.E., Colan S.D., Gelber R.D., Perez-Atayde A.R., Sallan S.E., Sanders S.P. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 808 - 815.

102. Ludeman S.M., Ho C., Boal J.H., Sweet E.M., Chang Y.H. Carboxyphospha-mide: NMR studies of its stability and cell membrane permeability // Drug Metab. Disp. 1992. - Vol. 20. - P. 337 - 338.

103. Mihm M.J., Yu F., Weinstein D.M. et al. Intracellular distribution of peroxyni-trite during doxorubicin cardiomyopathy: Evidence for selective impairment of myofibrillar creatine kinase // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 135. — P. 581 — 588.

104. Mills B.A., Roberts R.W. Cyclophosphamide-induced cardiomyopathy a report of two cases and review of the English literature // Cancer Res. - 1979. -Vol. 43.-P. 2223-2226.

105. Minotti G., Cairo G., Monti E. Role of iron anthracycline cardiotoxicity: New tunes for an old song? // FASEB J. 1999. - Vol. 13. - P. 199 - 212

106. Moore M.J. Clinical pharmokinetics of cyclophosphamide // Clin. Pharmacokinet. 1991.-Vol. 20.-P. 194-208.

107. Myers C. The role of iron in doxorubicin-induced cardiomyopathy // Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25, 4 Suppl. 10.-P. 10-14.

108. Olson H.M., Young D.M., Prieur D.J., LeRoy A.F., Reagan R.L. Electrolyte and morphologic alterations of myocardium in adriamycin-treated rabbits // Am. J. Pathol. 1974. - Vol. 77. - P. 439 - 454.

109. Pacher P., Liaudet L.L., Bai P., Mabley J.G. et al. Potent metalloporphyrin peroxynitrite decomposition catalyst protects against the development of doxorubicin-induced cardiac dysfunction // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 896 -904.

110. Papoian Т., Lewis W. Adriamycin cardiotoxicity in vivo. Selective alterations in rat cardiac mRNA // Am. J. Pathol. 1990. - Vol. 136. - P. 1201 - 1207.

111. Rabelo E., De Angelis K., Bock P. et al. Baroreflex sensitivity and oxidative stress in adriamycin-induced heart failure // Hypertension. 2001. - Vol. 38, Pt. 2.-P. 576-580.

112. Raghuvar Gopal DV., Narkar AA., Badrinath Y., Mishra KP., Joshi DS. Protection of Ewing's sarcoma family tumor (ESFT) cell line SK-N-MC from betulinic acid induced apoptosis by alpha-DL-tocopherol // Toxicol Lett. 2004. - Vol. 153, №2.-P. 201 -212.

113. Rossini L., Monti L., Cova D., Piccinini F. Determination of doxorubicin and doxorubicin-3-ol in rat heart // Arch. Noxicol. 1986. - Suppl. 9. - P. 474 - 478.

114. Rowinsky E.K., McGuire W.P., Guarieri T. et al. Cardiac Disturbances during the administration of paclitaxel // J. Clin. Oncol. 1991. - Vol. 9. - P. 1704 -1712.

115. Sawyer D.B., Fukazawa R., Arstall M.A., Kelly R.A. Daunombicin-induced apoptosis in rat cardiac myocytes is inhibited by dexrazoxane /7 Circ. Res. 1999. -Vol. 84.-P. 257-265.

116. Schimmel K.J.M., Richel D.J., van den Brink R. B.A., Guchelaar H.-J. Cardi-otoxicity of cytotoxic drugs // Cancer Treat. Rev. 2004. - Vol. 30. - P. 181 -191.

117. Shioji K., Kishimoto C., Nakamura H. et al. Overexpression of thioredoxin-1 in transgenic mice attenuates adriamycin-induced cardiotoxicity // Circulation. -2002. Vol. 106 - P. 1403 - 1409.

118. Singal P.K., Deally C.M., Weinberg L.E. Subcellular effects of adriamycin in the heart: a concise review // J. Mol. Cell. Cardiol. 1987. - Vol. 19. - P. 817 -828.

119. Siveski-Iliskovic N., Hill M., Chow D.A., Singal P.K. Probucol protects against adriamycin cardiomyopathy without interfering with its antitumor effect // Circulation. 1995. - Vol. 91.-P. 10- 15.

120. Sladek N.E. Metabolism of oxazaphosphorines // Pharmacol. Ther. 1988. -Vol. 37.-P. 301 -355.

121. Sparano J.A. Doxorubicin/taxane combinations: Cardiac toxicity and pharmacokinetics // Semin. Oncol. 1999. - Vol. 26, Suppl. 9. - P. 14 - 19.

122. Sporn M., Liby K.T. Cancer chemoprevention: scientific promise, clinical uncertainty//Nature Clin. Pract. Oncol.-2005,-Vol. 2. P. 518 - 525.

123. Steinberg J.S., Cohen A.J., Wasserman A.G. et al. Acute arrhythmogenicity ofdoxorubicin administration//Cancer. 1987.-Vol. 60. — P. 1213-1218.

124. Steinherz L.J., Steinherz P.G., Tan C.T.C., Heller G., Murphy M.L. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy // JAMA. 1991. -Vol. 266.-P. 1672- 1677.

125. Sudharsan P.Т., Mythili Y., Selvakumar E., Varalakshmi P. Lupeol and its ester ameliorate the cyclophosphamide provoked cardiac lysosomal damage studied in rat // Mol. Cell. Biochem. 2006. - Vol. 282. - P. 23 - 29.

126. Sudharsan P.T., Mythili Y., Selvakumar E., Varalakshmi P. Lupeol and its ester inhibit alteration of myocardial permeability in cyclophosphamide administered rats // Mol. Cell. Biochem. 2006. - Vol. 292. - P. 39 - 44.

127. Sudharsan P.T., Mythili Y., Selvakumar E., Varalakshmi P. Lupeol and its ester exhibit protective role against cyclophosphamide-induced cardiac mitochondrial toxicity // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006. - Vol.47. - P 205 - 210.

128. Sun X., Zhou Z., Kang Y.J. Attenuation of doxorubicin chronic toxicity in metallothionein-overexpressing transgenic mouse heart // Cancer Res. 2001. -Vol. 61.-P. 3382-3387.

129. Tafani M., Schneider T.G., Pastorino J.G., Farber J.L. Cytochrome c-dependent activation of caspase-3 by tumor necrosis factor requires induction of the mitochondrial permeability transition // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 156. - P. 2111 -2121.

130. Tan Y., Yu R., Pezzuto J.M. Betulinic acid induced programmed cell death in human melanoma cells involves mitogen-activated protein kinase activation // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9, № 7. - P. 2866 - 2875.

131. Tian R.H., Zhang Yan C.H., Dai Y.R. Involvement of poly (ADP-ribose) polymerase and activation of caspase-3-like protease in heat shock-induced apoptosis in tobacco suspension cells // FEBS Lett. 2000. - Vol. 474. - P. 11 - 15.

132. Turko I., Murad F. Protein nitration in cardiovascular diseases // Pharmacol. Rev. 2002. - Vol. 54. - P. 619 - 634

133. Vejlstrup N.G., Bouloumie A., Boesgaard S., Andersen C.B. et al. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) in the human heart: Expression and localization incongestive heart failure 11 J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30. - P. 1215 — 1223.

134. Walker D., Flinois J.P., Mookman S.C. et al. Identification of the major human hepatic cytochrome P450 involved in activation and N-dechlorethylation of ifos-famide //Biochem. Pharmacol. 1994.-Vol. 47.-P. 1157- 1163.

135. Wang G.-W., Klein J.B., Kang Y.J. Metallothionein inhibits doxorubicin-induced mitochondrial cytochrome с release and caspase-3 activation in cardi-omyocytes // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 298. - P. 461 -468.

136. Wang W., Liu J., Han J. et al. New triterpenoids from Kadsura heteroclite and their cytotoxic activity // Planta Med. 2006. - Vol. 75. - P. 450 - 457.

137. Weinstein D.M., Mihm M.J., Bauer J.A. Cardiac peroxynitrite formation and left ventricular dysfunction following doxorubicin treatment in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 294. - P. 396 - 401.

138. Weiss R.B. The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin? // Sem. Oncol. 1992. Vol. 19. - P. 670 - 686.

139. Yamaoka M., Yamaguchi S., Suzuki Т., Okuyama M. et al. Apoptosis in rat cardiac myocytes induced by Fas ligand: priming for Fas-mediated apoptosis with doxorubicin // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32. - P. 881 - 889

140. Yen H.-C., Oberley T.D., Vichitbandha S. et al. The protective role of manganese superoxide dismutase against adriamycin-induced acute cardiac toxicity in transgenic mice // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 1253 - 1260.

141. Yule S.M., Boddy A.V. Cole M., Price L., Wyllie R., Tasso M.J., Pearson

142. A.D.J., Idle J.R. Cyclophosphamide metabolism in children // Cancer Res. -1995.-Vol. 55.-P. 803 809.

143. Zanon M., Piris A., Bersani I. et al. Apoptosis protease activator protein-1 expression is dispensable for response of human melanoma cells to distinct proapop-totic agents // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 7386 - 7394.

144. Zhu W., Zou Y., Aikawa R., Harada K. et al. МАРК superfamily plays an important role in daunomycin-induced apoptosis of cardiac myocytes // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 2100 - 2107.