Ультраструктурная организация печени крыс в онтогенезе в условиях дефицита белка в пренатальном и раннем постнатальном периодах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат биологических наук Скуридина, Елена Геннадьевна

• Скуридина, Елена Геннадьевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Скуридина, Елена Геннадьевна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структурно-функциональная организация печени

1.1.1. Структура и функции гепатоцитов

1.1.2. Структура и функции синусоидальных клеток

1.1.3. Структура и функции клеток Купфера

1.1.4. Структура и функции жиронакапливающих клеток

1.1.5. Структура и функции Pit-клеток

1.2. Изменение структурной организации печени в онтогенезе

1.3. Влияние белковой недостаточности рациона в течение беременности на организм плода

Глава П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава HI. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты исследования структуры печени крысят в возрасте 2-х суток.

3.2. Результаты исследования структуры печени крысят в возрасте 21 суток

3.3. Результаты исследования структуры печени крысят в возрасте 40 суток

3.4. Результаты исследования структуры печени крысят в возрасте 3-х месяцев

3.4.1 Исследование структуры печени крыс 3-х-месячного возраста, содержавшихся в течение всей жизни на сбалансированном рационе (К-К, контрольная группа)

3.4.2 Результаты исследования структуры печени крыс 3-месячного возраста, содержавшихся до 40 дней жизни на сбалансированном рационе и в дальнейшем переведенных на низкобелковый рацион (группа К-НБ)

3.4.3 Результаты исследования структуры печени крыс 3-месячного возраста, содержавшихся до 40 дней жизни на низкобелковой диете и в дальнейшем переведенных на сбалансированный рацион (группа НБ-К)

3.4.4 Результаты исследования структуры печени крыс 3-месячного возраста, содержавшихся в течение всей жизни на низкобелковом рационе (НБ-НБ, группа низкобелкового питания)

3.5. Результаты исследования структуры печени крысят в возрасте 16 месяцев.

3.5.1 Результаты исследования структуры печени крыс 16-месячного возраста, содержавшихся в течение всей жизни на сбалансированном рационе (К-К, контрольная группа)

3.5.2 Результаты исследования структуры печени крыс 16-месячного возраста, содержавшихся с 40 дней до 3 месяцев на низкобелковом рационе (группа К-НБ)

3.5.3 Результаты исследования структуры печени крыс 16-месячного возраста, содержавшихся до 40 дней жизни на низкобелковой диете и в дальнейшем переведенных на сбалансированный рацион (группа НБ-К)

3.5.4 Результаты исследования структуры печени крыс 16-месячного возраста, содержавшихся до 3-х месяцев на низкобелковом рационе (НБ-НБ, группа низкобелкового питания)

3.5.5 Результаты дисперсионного анализа данных морфометрии цитоплазмы гепатоцитов крыс в возрасте 16 месяцев

ОБСУЖДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ультраструктурная организация печени крыс в онтогенезе в условиях дефицита белка в пренатальном и раннем постнатальном периодах»

Актуальность темы. Питание является одним из важнейших факторов, опосредующих связь человека с внешней средой, оказывая решающее влияние на здоровье и устойчивость организма к воздействию экологически вредных факторов производства и среды обитания (Спиричев В.Б., 2001). Развитие науки и техники, появление новых технологий производства продуктов питания позволяют человечеству в меньшей степени зависеть от природных условий. Однако обилие продуктов, произведенных с использованием технологий, повышающих вкусовые качества, срок хранения и снижающих себестоимость, породило проблему несбалансированности рациона. В рационе современного человека преобладают легкоусваиваемые жиры и углеводы, в то время как белки, витамины и различные микроэлементы оказываются в дефиците (Алексеева О.П. и др., 2009). Особенно серьезно эта проблема проявляется во время беременности, поскольку рацион матери оказывает значительное влияние на организм плода. Показано (Gomez-Angelats М. et.al., 1995; Edwards C.R. et. al., 1996; Desai M. et.al., 1997; Ozanne S.E. et.al., 1998; Bertram C.E. et.al., 2001), что' недостаток белка во время беременности приводит к уменьшению массы тела потомства и вызывает изменения, связанные с повышенным риском возникновения метаболического синдрома в последующем развитии и снижением продолжительности жизни. Предложены гипотезы, частично объясняющие механизмы этого явления. Например, согласно гипотезе «экономного фенотипа», изменения в организме потомства при белковой недостаточности в пренатальном периоде носят характер преадаптации к будущему дефициту белка (Hales C.N., Barker D.G., 1992, 2001).

Литературные данные о последствиях низкобелкового питания матери для организма потомства во многом носят противоречивый характер (Armitage J.A. et al., 2004). Большинство исследователей сходятся во мнении, что реализации предрасположенности к метаболическому синдрому способствует высококалорийная или высокожировая диета в постнатальной жизни (Souza-Mello V. et al., 2007; Langley-Evans S.C., 2007; Feres N.H. et al., 2009). Оптимальное или повышенное количество белка позволяет догнать сверстников в массе и физическом развитии, однако также может способствовать ожирению и являться фактором, обусловливающим сокращение продолжительности жизни (Eriksson J. et al., 2000), хотя это не является строго доказанным (Armitage J.A. et al., 2004; Minana-Solis M.C., Escobar С., 2008). Имеются данные, что содержание мышей, перенесших пренатальный дефицит белка, на низкобелковой диете может увеличить продолжительность жизни (Chen J.H. et al., 2009). Ранее увеличение продолжительности жизни при низкобелковой диете было установлено для дрозофилы (Vigne Р., Freiin С., 2008; Vigne P. et al., 2009; Simpson S.J., Raubenheimer D., 2009).

Проблема влияния белковой недостаточности в период беременности на развитие метаболического синдрома, продолжительность жизни потомства и предрасположенность к заболеваниям остается актуальной. При анализе литературных данных обращает на себя внимание ряд нерешенных вопросов:

Во-первых, требует решения проблема выбора экспериментального рациона. Зарубежными исследователями используются, как правило, промышленные комбикорма, имеющие в качестве единственного источника аминокислот казеин, что позволяет точно соблюсти условия эксперимента, но уводит его от естественных условий и затрудняет интерпретацию результатов (Armitage J.A. et al., 2004).

Во-вторых, подавляющее число работ, касающихся проблемы развития метаболического синдрома, выполнено с использованием методов молекулярной биологии и биохимии. Это позволило получить достоверные данные о содержании метаболических маркеров в крови и органах экспериментальных животных, а также однозначно судить об изменениях в экспрессии генов и продукции регуляторных молекул и рецепторов к ним. Однако, в этой области наблюдается дефицит морфологических работ, позволяющих оценить характер влияния факторов, способствующих развитию метаболического синдрома, на клетки и ткани организма.

В-третьих, наблюдается дефицит работ, посвященных длительному мониторингу состояния организма потомства при низкобелковом питании матери, что необходимо для достоверной оценки направления происходящих в организме изменений.

В связи с вышеизложенным, представляется целесообразным проследить в эксперименте развитие потомства в течение всего онтогенеза при дефиците белка в пренатальном периоде и выявить возможную зависимость структурных преобразований в организме от содержания белка в рационе в постнатальном периоде. Наиболее адекватным морфологическим объектом для решения поставленной цели является печень — как центральный орган метаболизма. Имеются данные, что именно в печени происходят основные изменения, связанные с дефицитом белка в раннем онтогенезе (Ьап§1еу-Еуапз 8.С., 2007; Боига-МеНо V. & а1., 2007).

Цель исследования - выявить особенности структурной организации печени крыс на протяжении онтогенеза в условиях нормы, при дефиците пищевого белка в пренатальном и раннем постнатальном периодах и при смене характера питания в постнатальном периоде.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику прироста массы тела крысят, рожденных самками, получавшими в период беременности и лактации сбалансированный рацион и рацион, дефицитный по содержанию белка.

2. Исследовать структурную организацию печени и ультраструктурную организацию гепатоцитов крысят сразу после рождения, в период молочного вскармливания и после его окончания в норме и при дефиците белка в рационе беременных и кормящих самок.

3. Исследовать структурную организацию печени и ультраструктурную организацию гепатоцитов половозрелых и стареющих крыс, рожденных самками, получавшими в период беременности и лактации сбалансированный рацион, при переводе их в постнатальном периоде на рацион, дефицитный по содержанию белка.

4. Исследовать структурную организацию печени и ультраструктурную организацию гепатоцитов половозрелых и стареющих крыс, рожденных самками, получавшими в период беременности и лактации низкобелковый рацион, при переводе их в постнатальном периоде на сбалансированный рацион и рацион, дефицитный по содержанию белка.

Научная новизна. Впервые с помощью методов световой, электронной микроскопии и морфометрии выявлены морфологические изменения в печени и ультраструктурной организации гепатоцитов крысят на протяжении периода молочного вскармливания при дефиците белка в рационе беременных и кормящих самок: повышение объемной и численной плотностей жиронакапливающих клеток, снижение концентрации цитоплазматических органелл и накопление гликогена в гепатоцитах.

Впервые установлено, что при переводе крысят, рожденных самками, получавшими в периоды беременности и лактации низкобелковый рацион, в период самостоятельного кормления на сбалансированный рацион, в печени происходят структурные изменения, свидетельствующие о повышенной функциональной нагрузке на орган: появление локальных воспалительных инфильтратов, чрезмерное накопление включений и набухание митохондрий в гепатоцитах. С возрастом печень этих животных возвращается к норме.

Впервые показано, что у половозрелых крыс, содержавшихся на низкобелковом рационе в течение всего периода развития, морфометрические показатели печени и ультраструктурная организация гепатоцитов достоверно не отличаются от структуры печени и гепатоцитов животных контрольной группы.

Впервые установлено, что при содержании крыс на низкобелковом рационе в течение всего периода развития, структурные признаки старения в печени (утолщение стенок синусоидов, снижение объемных и численных плотностей органелл в гепатоцитах) в возрасте 16 мес выражены в меньшей степени, чем у животных контрольной группы.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты работы дополняют и расширяют современные представления о структурной организации печени крыс в постнатальном онтогенезе. Полученные данные способствуют более полному пониманию механизмов влияния дефицита белка в пренатальном и раннем постанатальном периодах на структурную организацию печени в последующем развитии.

Выявленную зависимость структурных изменений, происходящих в печени потомства при белковой недостаточности рациона в период беременности и лактации следует учитывать при разработке рекомендаций по оптимальному питанию детей, испытывавших дефицит белка в пренатальном и раннем постнатальном периодах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Низкобелковое питание крыс в период беременности и лактации приводит к снижению массы тела и замедленному развитию детенышей, развитию структурных изменений в печени потомства, свидетельствующих о снижении интенсивности процессов энергетического обмена и синтеза белка.

2. При низкобелковом питании беременных и кормящих самок происходит адаптация печени потомства к рациону со сниженным содержанием белка. Перевод животных после перехода к самостоятельному питанию на сбалансированный рацион приводит к развитию структурных изменений, свидетельствующих о функциональном напряжении органа.

3. Содержание крыс на низкобелковой диете с окончания периода молочного вскармливания до наступления половозрелости обусловливает изменения структурной организации печени в онтогенезе, свидетельствующие о повышенной функциональной активности органа.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 25-летию НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН «Север-Человек: проблемы сохранения здоровья»

Красноярск, 2001), XXXIX и ЬХ международных научных студенческих конференциях (Новосибирск, 2001, 2002), Международном научном симпозиуме по проблемам саногенного и патогенного эффектов экологических воздействий на внутреннюю среду организма (Бишкек, 2001, 2007), научной конференции «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии» (Новосибирск, 2002), II научной конференции с международным участием «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002), I Сибирском съезде лимфологов с международным участием (Новосибирск, 2006), XIII Международном научном совещании и VI Школе по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2006), Международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2008), Международной гистологической конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте», посвященной 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РФ проф. П.В.Дунаева (Тюмень, 2008), XXIII Российской конференции по электронной микроскопии (Черноголовка, 2010), ученом совете в Научно-исследовательском институте клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН (Новосибирск, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 2 - в научных журналах, рекомендованных ВАК России.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Скуридина, Елена Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. Дефицит белка в рационе беременных и лактирующих крыс приводит к снижению массы тела и более позднему открытию глаз у потомства.

2. При низкобелковом питании беременных и лактирующих крыс в печени потомства развиваются структурные признаки, свидетельствующие об изменении метаболизма органа: повышается численная плотность жиронакапливающих клеток; снижается концентрация органелл в гепатоцитах на фоне значительного возрастания объемной плотности гликогена, что максимально выражено в конце периода молочного вскармливания.

3. Перевод крысят на низкобелковый рацион после окончания периода молочного вскармливания приводит к снижению массы тела и повышению содержания жиронакапливающих клеток в печени, накоплению гликогена в гепатоцитах крыс половозрелого возраста.

4. После отмены низкобелковой диеты в этих условиях масса тела и структурная организация печени крыс практически возвращаются к норме, за исключением структуры перипортальных гепатоцитов, демонстрирующих признаки умеренного увеличения интенсивности синтетических и метаболических процессов у стареющих животных.

5. Перевод крысят с низкобелкового на сбалансированный рацион после окончания периода молочного вскармливания приводит к структурным изменениям в печени (набуханию митохондрий, появлению локальных воспалительных инфильтратов), свидетельствующим о напряжении функции и дезадаптации органа на фоне сниженной массы тела у половозрелых животных. У стареющих животных появляются морфологические признаки, отражающие снижение метаболической активности гепатоцитов на фоне накопления питательных веществ, при восстановлении массы тела.

6. Содержание крысят, имевших дефицит пищевого белка в пренатальном периоде, на низкобелковом рационе до полового созревания приводит к развитию структурных признаков (отсутствие достоверных отличий структурной организации печени от печени животных контрольной группы), свидетельствующих об адаптации печени молодых половозрелых животных к низкобелковому рациону на фоне сниженной массы тела. У стареющих животных в печени развиваются изменения, свидетельствующие о повышенной метаболической активности гепатоцитов на фоне сниженной массы тела.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с полученными данными о влиянии содержания белка в рационе в период беременности и кормления на структурную организацию печени потомства, следует уделять особое внимание качественному составу рациона беременных и кормящих женщин.

2. При сниженной массе тела ребенка вследствие дефицита пищевого белка в пренатальном периоде, следует соблюдать осторожность при назначении диеты для восстановления массы тела и ускорения развития.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Скуридина, Елена Геннадьевна, 2010 год

1. Автандилов Г.Г., Невзоров В.П., Невзорова О.Ф. Системный стереометрический анализ ультраструктур клеток. Кишинев. 1984. 166с.

2. Авцын А.П., Шахламов В.А. Ультраструктурные основы патологии клетки. М. 1979. 320 с.

3. Алексеева О.П., Востокова A.A., Курышева М.А. Метаболический синдром: современное понятие, факторы риска и некоторые ассоциированные заболевания. Н. Новгород. 2009. 112с.

4. Бгатова Н.П. Структурная организация нормальной и поврежденной паренхимы печени при различном содержании белка в пище. Автореферат, Н-ск, 1989, 25с.

5. Безбородкина H.H. Сравнительный анализ метаболизма гликогена в гепатоцитах нормальной и цирротической печени. Автореферат. 2006. С-П. 26с.

6. Безбородкина H.H., Оковитый C.B., Кудрявцев Б.Н. Углеводный метаболизм при хронических поражениях печени. СПб. 2008. 176с.

7. Березин А.Е. Элевация концентрации триглицеридов в плазме крови и кардиоваскулярный риск. // Укр. Мед. Часопис. 2009. Т. 71. - №3. - С.70-76.

8. Бернар В. Ультраструктура клеточного ядра в интерфазе. // Клеточное ядро. Морфология, физиология, биохимия, М. 1972. — С. 11-15.

9. Бреслер В.М., Черногрядская H.A., Пильщик Е.М. и др. Нормальная и патологическая цитология паренхимы печени. Л. 1969. 197с.ю. Быков В.Л. Цитология и общая гистология. М. 1998. — С.31-64.

10. Ванюшин Б.Ф. Энзиматическое метилирование ДНК — эпигенетический контроль за генетическими функциями клетки // Биохимия. 2005. Т.70. -С.598—611.

11. Верин B.K. Дивергентная дифференцировка гепатоцитов и холангиоцитов в эмбриональном и репаративном гистогенезе печени. Автореферат. JI. 1983. 34с.

12. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Гистология, цитология и эмбриология: Атлас. М. 1996. 544с.

13. Гичев Ю.П. Печень: адаптация, экология. Н-ск. 1993. 152с.

14. Григорьев Н.И. Строение и регенерация печени после ее местного повреждения. JI. 1975. 192с.

15. Гумерова A.A., Титова М.А., Киясов А.П. Экспрессия маркеров различных типов клеток печени на ранних этапах пренатального развития человека. // Цитология. 2007.-Т.49. №2.-С. 133-141.

16. Давыдов В.В., Захарченко И.В., Овсянников В.Г. Особенности свободнорадикальных процессов в печени взрослых и старых крыс при стрессе. //Бюлл.Эксп.Биол.Мед. 2004. Т. 137. - №2. - С. 160-163.

17. Егорова В.В., Никитина A.A., Тимофеева Н.М., Влияние сроков отнятия и дефицита белка в питании крысят на активность пищеварительных ферментов // Журнал эволюц. биохим. физиол. 2008. - Т.44. - №5. - С.501-508.

18. Егорова Е.Г. Клинико-морфологические особенности поражения печени у больных с инсулинорезистентностью. Автореферат. М. 2008. 24с.

19. Емельянов A.B. Некоторые особенности метаболизма гликогена в гепатоцитах при хронических поражениях печени. Автореферат. С-П. 1997. 20с.

20. Звенигородская JI.A., Хомерики С.Г., Егорова Е.Г. Морфологические изменения печени при инсулинорезистентности. // Рус.Мед.Журнал. 2008. -Т.16. -№4.-С.161-165.

21. Иванников И.О., Сюткин В.Е. Общая гепатология М. 2003. 160с.

22. Калашникова М.М. Характеристика морфологической дифференцировки гепатоцитов животных разных классов в онтогенезе в зависимости отособенностей питания. // Бюлл. эксп. биол. мед. 1997. Т. 123. - №1. - С.4-10.

23. Калашникова М.М. Ультраструктурные аспекты приспособительных особенностей клеток печени позвоночных. М. 2003. 195с.

24. Каппас А, Альварес А. Превращения чужеродных веществ в печени. // Молекулы и клетки. 1977. Вып.6. - С.287-303.

25. Кудрявцева М.В, Безбородкина Н.Н, Нилова В.К, Кудрявцев Б.Н Влияние частичной гепатэктомии на уровни гликогена в гепатоцитах портальной и центральной зон дольки цирротически измененной печени крыс // Цитология. 2001. Т.43. - №.7. - С.674-680.

26. Jle Тхань-Уеан. Реакция организма в различные периоды действия малобелковой диеты. /УВопр. пит. 1983. №3. - С.35-58.

27. Логинов A.C., Аруин Л. И. Клиническая морфология печени. М. 1985. 240с.

28. Лукьянова Е.С, Ефремов A.B., Кузьменко Д.Б. Морфофункциональное состояние печени под влиянием различных методов коррекции при экспериментальном синдроме дляительного сдавливания. // Бюл.СО РАМН. 2009. Т. 140. - №6. - С.24-29.

29. Лукьянова Л.Д, Уголев А.Т, Дудченко A.M. Получение изолированных гепатоцитов и общие характеристики их функционально-метаболического статуса. // Гепатоцит: функционально-метаболические свойства. М. 1985. -С. 9-37.

30. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме. Эфферентная терапия. 2000. -Т.6. -№4. С.3-14.

31. Маянский Д.Н., Виссе Э., Декер К. Новые рубежи гепатологии. Н-ск. 1992. 266с.

32. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М. 1981. 278с.

33. Мишнев О.Д., Щеголев А.И. Структурно-метаболическая характеристика ацинуса печени // Арх. патологии, гистологии и эмбриологии. 1988. T.XCV. - № 10. - С. 89-96.

34. Непомнящих Д.Л., Айдагулова C.B., Непомнящих Г.И. Биопсия печени: патоморфогеиез хронического гепатита и цирроза. М. 2006. 368с.

35. Непомнящих JI.M., Лушникова Е.Л., Непомнящих Г.И. Морфометрия и стереология гипертрофии сердца. Новосибирск. 1986. 303с.

36. ОзернкжН.Д. Рост и воспроизведение митохондрий. М. 1978. 263с.

37. Подымова С.Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клинико-морфологические особенности. Прогноз. Лечение. // Рус.Мед.Журнал. — 2005. Т.7. - №2. - С. 61-66.

38. Покровский А.А, Крыстев Л.П. "Печень, лизосомы и питание", София. 1977. 208с.

39. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих. М. 1975. 326с.

40. Усынин И.Ф. Адаптивная роль функциональной гетерогенности гепатоцитов. // Бюл. СО РАМН. 2007. - Т. 127. - №5. - С. 17-23.

41. Фишер А. Физиология и экспериментальная патология печени. Будапешт. 1961. 215с.

42. Ченцов Ю.С. Общая цитология. М. 1984. 352с.

43. Шашкина М.Я., Шашкин П.Н., Сергеев A.B. Биодоступность каротиноидов // Вопр. Мед. хим. 1999. — Т.45. № 2. — С. 47-55.

44. Штейн Г.И. Кинетика полиплоидизации гепатоцитов в процессе постнатального развития млекопитающих. Автореферат. С-П. 1991. 19с.

45. Южаков В.В. Ультраструктурный анализ развития гепатоцитов в постнатальном онтогенезе. Автореферат М. 1975. 19с.

46. Amenta P.S., Harrison D. Expression and potential role of the extracellular matrix in hepatic ontogenesis: a review. // Microsc. Res. Tech. 1997. Vol.39(4). - P.372-386.

47. Anthony B., Allen J.T., Li Y.S., McManus D.P. Hepatic stellate cells and parasite-induced liver fibrosis. // Parasit Vectors. 2010. Vol.3(1). - P.60.

48. Archer J.M., Papadimitriou J.M. Fat storage cells in the livers of protein deficient rats. // Pathology. 1969. Vol. 1(3). -P.205-209.

49. Arterburn L.M., Zurlo J., Yager J.D., Overton R.M., Heifetz A.H. A morphological study of differentiated hepatocytes in vitro. //Hepatology. 1995. -Vol.21. -P. 175-187.

50. Asumendi A., Alvarez A., Martinez I., Smedsrnid B., Vidal-Vanaclocha F. Hepatic sinusoidal endothelium heterogeneity with respect to mannose receptor activity is interleukin-1 dependent. // Hepatology. 1996. Vol.23(6). - P. 1521 -1529.

51. Baranov V., Rescan P.Y., Rissel M., Grimaud J.A., Guillouzo A. Ultrastructural localization of the major components of the extracellular matrix in normal mouse liver. // J.Submicrosc.Cytol.Pathol. 1990. Vol.22(4). - P.497-506.

52. Barger J.L., Walford R.L., Weindruch R. The retardation of aging by caloric restriction: its significance in the transgenic era. // Exp.Gerontol. 2003. — Vol.38(l 1-12). P. 1343-1351.

53. Barker D.J.P. The malnourished baby and infant. // Brit.Med.Bull. 2001. -P.69-88.

54. Begg D.P., Sinclair A.J., Stahl L.A., Garg M.L., Jois M., Weisinger R.S. Dietary protein level interacts with omega-3 polyunsaturated fatty acid deficiency to induce hypertension. // Am J.Hypertens. 2010. Vol.23(2). - P.125-128.

55. Benuck M., Banay-Schwartz M., DeGuzman T. et.al. Effect of diet on tissue protease activity. // J.Neurosci.Res. 1995. Vol.40(5). - P.675-679.

56. Bertram C.E., Hanson M.A. Animal models and programming of the metabolic syndrome. //Brit.Med.Bull. 2001. Vol.60. - P.103-121.

57. Biondo-Simoes M.L., Matias J.E., Montibeller G.R., Siqueira L.C., Nunes E.S., Grassi C.A. Effects of ageing on liver regeneration in rats. II Acta Cir.Bras. 2006. -Vol. 21(4).-P. 197-202.

58. Blakolmer K., Jaskiewicz K., Dunsford H.A., Robson S.C. Hematopoetic stem cell markers are expressed by ductal plate and bile duct cells in developing human liver. // Hepatology. 1995. Vol.21. - P. 1510-1516.

59. Bogdarina I., Murphy H.C., Burns S.P., Clark A.J. Investigation of the role of epigenetic modification of the rat glucokinase gene in fetal programming. // Life Sci. 2004. Vol.74(l 1). - P. 1407-1415.

60. Bogdarina I., Welham S., King P.J., Burns S.P., Clark A.J. Epigenetic modification of the renin-angiotensin system in the fetal programming of hypertension. //

61. Bort R., Signore M., Tremblay K., Martinez Barbera J.P., Zaret K.S. Hex homeobox gene controls the transition of the endoderm to a pseudostratified, cell emergent epithelium for liver bud development. // Dev.Biol. 2006. Vol.290(1). — P.44-56.

62. BouaJga A., Bouchenak M., BellevillenJ. Low-protein diet prevents tissue lipoprotein lipase activity increase in growing rats. // Br.J.Nutr. 2000. -Vol.84(5). -P.663-671.

63. Bouwens L, De Bleser P, Vanderkerken K, Geerts B, Wisse E. Liver cell heterogeneity: functions of non-parenchymal cells. // Enzyme. 1992. — Vol.46(l-3). P.155-168.

64. Braet F., Riches J., Geerts W., Jahn K.A., Wisse E., Frederik P. Three-dimensional organization of fenestrae labyrinths in liver sinusoidal endothelial cells. //Liver Int. 2009. Vol.29(4). -P.603-613.

65. Brawley L., Itoh S., Torrens C., Barker A., Bertram C., Poston L., Hanson M. Dietary protein restriction in pregnancy induces hypertension and vascular defects in rat male offspring. // Pediatr.Res. 2003. Vol.54(l). - P.83-90.

66. Bronfenmajer S., Schaffner F., Popper H. Fat-storing cells (lipocytes) in human liver. // Arch.Pathol. 1966. Vol.82(5). - P.447-453.

67. Brosnan M.E., Brosnan J.T. Hepatic glutamate metabolism: a tale of 2 hepatocytes. //AmJ.Clin.Nutr. 2009. Vol.90(3). -P.857S-861S.

68. Burdge G.C., Lillycrop K.A. Nutrition, epigenetics, and developmental plasticity: implications for understanding human disease. // Annu.Rev.Nutr. 2010.- Vol.30.-P.315-339.

69. Cascio S., Zaret K.S. Hepatocyte différenciation initiates during endodermal-mesenchymal interactions prior to liver formation. // Development. 1991. — Vol.113.-P.217-225.

70. Cheema K.K., Dent M.R., Saini H.K., Aroutiounova N., Tappia P.S. Prenatal exposure to maternal undernutrition induces adult cardiac dysfunction. // Br J.Nutr. 2005. - Vol.93 (4). - P.471-477.

71. Cheluvappa R., Hilmer S.N., Kwun S.Y., Jamieson H.A., O'Reilly J.N., Muller M., Cogger V.C., Le Couteur D.G. The effect of old age on liver oxygenation and the hepatic expression of VEGF and VEGFR2. // Exp.Gerontol. 2007. -Vol.42(10). P.1012-1019.

72. Chen J.H., Tarry-Adkins J.L., Heppolette C.A., Palmer D.B., Ozanne S.E. Early-life nutrition influences thymic growth in male mice that may be related to the regulation of longevity. // Clin.Sci (Lond). 2009. Vol. 118(6). - P.429-438.

73. Cichoz-Lach H., Celiñski K., Slomka M., Kasztelan-Szczerbiñska B. // Pathophysiology of portal hypertension. // J.Physiol.Pharmacol. 2008. -VoI.59(2).-P.231-238.

74. Cogger V.C., Warren A., Fraser R., Ngu M., McLean A.J., Le Couteur D.G. Hepatic sinusoidal pseudocapillarization with aging in the non-human primate. // Exp.Gerontol. 2003. Vol.3 8(10). - P. 1101-1107.

75. Conboy I.M., Conboy M.J., Wagers A.J., Girma E.R., Weissman I.L., Rando T.A. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. // Nature. 2005. Vol.433. - P.760-764.

76. Conover C.A., Bale L.K., Mader J.R., Mason M.A., Keenan K.P., Marier R.J. Longevity and age-related pathology of mice deficient in pregnancy-associated plasma protein-A. // J.Gerontol.A.Biol.Sci.Med.Sci. 2010. Vol.65(6). - P.590-599.

77. Cottrell E.C., Seckl J.R. Prenatal stress, glucocorticoids and the programming of adult disease. // Front Behav.Neurosci. 2009. Vol.3. - 19.

78. Coupe B., Grit I., Darmaun D., Parnet P. The timing of "catch-up growth" affects metabolism and appetite regulation in male rats born with intrauterine growth restriction. // Am.J.Physio.Integr.Comp Physiol. 2009. - Vol.297(3). - P.813-824.

79. Crispe I.N. The liver as a lymphoid organ. // Annu.Rev.Immunol. 2009. -Vol.27.-P. 147-163.