Исследование активности металл зависимых ферментов антиоксидантной защиты и показателей перекисного окисления липидов у крыс при действии алиментарных факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Ивахненко, Вера Игоревна

• Ивахненко, Вера Игоревна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ивахненко, Вера Игоревна

Список сокращений.

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1. Характеристика активных форм кислорода и ферментов системы антиоксидантной защиты.

2.1.1. Активные формы кислорода.

2.1.2. Супероксиддисмутаза.

2.1.3. Глутатионпероксидаза.

2.1.4. Краткая характеристика других ферментных антиоксидантов.

2.2. Влияние алиментарных факторов на развитие окислительного стресса.

2.2.1 Влияние дефицита белка в рационе на развитие окислительного стресса.

2.2.2 Влияние жировой составляющей рациона на развитие окислительного стресса.

2.3. Кинетика ферментативных реакций.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Материалы и методы исследования.

3.1.1. Экспериментальные животные и условия опытов.

3.1.2. Схема проведения эксперимента.

3.1.3. Приготовление тканевых гомогенатов.

3.1.4. Специальные методы исследования.

3.1.4.1. Определение активности глутатионпероксидазы.

3.1.4.2. Определение активности супероксиддисмутазы.

3.1.4.3. Определение содержания малонового диальдегида эритроцитах и в гомогенатах тканей.

3.1.4.4. Определение содержания малонового диальдегида в плазме крови.

3.1.4.5. Определение содержания диеновых конъюгатов в эритроцитах и в гомогенатах тканей.

3.1.4.6. Определение содержания диеновых конъюгатов в плазме крови.

3.1.4.7. Определение витамина Е в плазме крови.

3.1.4.8. Определение селена.

3.1.4.9. Определение меди, цинка, марганца.

3.2 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.2.1. Исследование кинетических характеристик супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы и концентрации продуктов перекисного окисления липидов в крови и печени крыс при микроэлементозах Си, Хп, Мп или Бе.

3.2.1.1. Исследование массы тела, биохимических показателей плазмы крови и концентрации меди, цинка, марганца и селена в печени и плазме крови крыс получавших рационы с обогащением Си, Ъъ, Мп или бе.

3.2.1.2. Исследование содержания микроэлементов меди, цинка, марганца или селена у крыс получавших рационы с обогащением Си, Тп, Мп или Эе.

3.2.1.3. Исследование содержания продуктов перекисного окисления липидов в печени, эритроцитах и плазме крови крыс, получавших рационы с обогащением Си, Ъп, Мп или 8е.

3.2.1.4. Исследование кинетических параметров глутатионпероксидазной реакции в печении и в эритроцитах крыс получавших рационы с обогащением 8е.

3.2.1.5. Исследование кинетических параметров супероксиддисмутазной реакции в печении и в эритроцитах крыс получавших рационы с обогащением Си, Ъъ., Мп.

3.2.2 Исследование кинетических характеристик супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы и концентрации продуктов перекисного окисления липидов в крови и печени крыс находившихся на низкобелковом рационе.

3.2.2.1. Исследование массы тела и биохимических показателей в плазме крови крыс, получавших Си, Ъп, Мп или 8е на фоне низкобелкового рациона.

3.2.2.2. Исследование содержания микроэлементов в печени и плазме крови крыс, находившихся на низкобелковом рационе.

3.2.2.3. Исследование концентрации продуктов перекисного окисления липидов в печени, эритроцитах и плазме крови крыс, находившихся на низкобелковом рационе.;.

3.2.2.4. Исследование изменений Кти Утах глутатионпероксидазной реакции в печении и в эритроцитах крыс, находившихся на низкобелковом рационе.

3.2.2.5. Исследование изменений Кти Утах супероксиддисмутазной реакции в печении и в эритроцитах крыс, находившихся на низкобелковом рационе.

3.2.3. Исследование кинетических характеристик супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы и концентрации продуктов перекисного окисления липидов в крови и печени крыс на фоне высокожирового рациона.

3.2.3.1 Исследование биохимических показателей плазмы крови крыс, находившихся на высокожировом рационе.

3.2.3.2. Исследование содержания микроэлементов в печени и плазме крови крыс, находившихся на высокожировом рационе.

3.2.3.3. Исследование концентрации продуктов перекисного окисления липидов в печени, эритроцитах и плазме крыс, находившихся на высокожировом рационе.

3.2.3.4. Исследование кинетических характеристик Кт и Vmax глутатионпероксидазной реакции в печении и в эритроцитах крыс, находившихся на высокожировом рационе.

3.2.3.5. Исследование кинетических характеристик Кти Vmax супероксиддисмутазной реакции в печении и в эритроцитах крыс, находившихся на высокожировом рационе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование активности металл зависимых ферментов антиоксидантной защиты и показателей перекисного окисления липидов у крыс при действии алиментарных факторов»

Дисбаланс рациона современного человека по макро- и микронутриентам является фактором, повышающим риск развития многих заболеваний. На фоне разбалансированного рациона часто наблюдается развитие окислительного стресса (ОС), который может служить причиной прогрессирования начинающихся патологических отклонений или являться первопричиной заболевания [35, 137]. Исследования фактического питания в регионах России выявили повсеместное распространение дисбаланса рациона по макронутриентам - белкам, жирам и углеводам. Чаще всего встречается или дефицит полноценного белка или избыток жиров [1, 4, 7, 10, 15, 20, 22, 23, 28, 29, 34, 37, 39, 42, 48-52]. Дисбаланс по микронутриентам представлен нехваткой одного или нескольких микроэлементов, например у детей преобладает дефицит цинка, йода, селена [43, 51]. Особенно важна полноценность рациона в так называемые критические периоды, когда полноценность питания отражается на продолжительности и качестве жизни взрослого - питание матери во время беременности и питание ребёнка - ранний постнатальный период [101, 158]. Обеспеченность микронутриентами антиоксидантного действия в данном случае играет важную роль в развитии организма и профилактике заболеваний [36, 40, 46, 71].

Развитие ОС при дефиците белка в рационе характеризуется, как снижением эффективности работы системы антиоксидантной защиты (АОЗ), так и увеличением активности прооксидантных систем. При недостатке белка отмечено значительное снижение активности ферментов системы АОЗ (супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы и глутатионтрансферазы) [200], транскрипции и активности у-глутамилсинтетазы [239], концентрации восстановленного глутатиона [55, 56, 173, 199] и увеличение активности моноаминоксидазы, которая является источником свободных радикалов [2, 223]. Как следствие снижения активности ферментов системы АОЗ на фоне дефицита белка в рационе происходит накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [38, 200]. Так при содержании белка в рационе крыс 6% по калорийности и ниже наблюдается увеличение содержания малонового диальдегида (МДА) — в печени, легких, сердце и в кишечнике [99, 136, 223]. Таким образом, очевидна актуальность коррекции ОС на фоне дефицита белка. Исследования показали возможность такой коррекции: наблюдавшиеся снижение активности ферментов системы АОЗ и накопление продуктов ПОЛ на низкобелковом рационе было полностью компенсировано дополнительным введением в питьевую воду цинка [67, 200]; в другом исследовании введение >1-ацетил цистеина в рацион приводило к увеличению концентрации глутатиона и снижению содержания МДА [56].

В питании современного человека, как известно, жиры животного и растительного происхождения составляют значительную часть рациона. Увеличение жировой составляющей рациона является предпосылкой для развития многих заболеваний, таких как гипертония, атеросклероз, ожирение [86]. Развитие ОС на высокожировом рационе [103, 166] предшествует и в дальнейшем ускоряет и сопровождает развитие этих заболеваний. Например, прогрессирование ОС, продемонстрированное в адипоцитах в ответ на повышенный уровень жирных кислот, вело к снижению регуляции продукции адипоцитокинов, включая адипонектин, ингибитора активатора плазминогена — 1, интерлейкина—6 и протеин хемотаксический моноцитов, что ассоциируется с развитием метаболического синдрома. [121] На высокожировом рационе отмечено снижение транскрипции генов Ъа, Си-СОД, Мп-СОД [79]. В работе Ууауакитаг, 2004 отмечено значительное увеличение уровня МДА на высокожировой диете и диеновых конъюгатов (ДК) и значительное снижение активности СОД, каталазы, ГП и глутатионтрансферазы и снижение концентрации глутатиона в печени, сердце, почках, кишечнике и аорте по сравнению с контролем [224]. Изучено влияние жиров разного происхождения на развитие ОС. В нескольких работах подчеркнуто, что увеличение концентрации продуктов ПОЛ наиболее выражено у животных получавших больше ненасыщенных жиров [139, 163, 203], что, возможно, связанно с поступлением с пищей жиров с высоким перекисным числом [148]. Очевидно, что развитие ОС на фоне избытка жиров в рационе требует коррекции антиоксидантами. Проведенные исследования так же показали возможность такой коррекции. Так доказана эффективность некоторых препаратов (например, препараты, полученные из чеснока - привели к увеличению активности глутатионтрансферазы, глутатионредуктазы и концентрации глутатиона).

Таким образом, исследование состояния и адаптивных возможностей системы АОЗ при разбалансированном по макронутриентному составу рационе и коррекция ОС дополнительным введением микроэлементов (МЭ) является актуальной. Поскольку в формировании адаптационного ответа на любые виды внешнего воздействия значимую роль играют механизмы долговременной адаптации, в системе АОЗ представленные ферментным звеном, в частности металлопротеинами СОД и ГП, актуальным является исследование биологической активности меди, цинка, марганца и селена в качестве средства профилактики развития экспериментального ОС. Оценка кинетических параметров СОД и ГП, нутриопротеомных изменений данных ферментов и накопления продуктов ПОЛ при коррекции дополнительным введением МЭ, экспериментально смоделированным алиментарным дисбалансом, позволит установить молекулярные механизмы изменения функционирования данных ферментов параллельно с развитием ОС. При этом применение металлоорганических соединений, как низкотоксичных доноров микроэлементов, является наиболее целесообразным.

Цель и задачи исследования

Цель работы: исследование особенностей активности антиоксидантных ферментов и интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ) в условиях различной обеспеченности микроэлементами при белковой недостаточности и избыточном поступлении жиров с пищей.

Задачи исследования:

Изучить кинетические особенности антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы) в эритроцитах и печени, содержание продуктов ПОЛ (малоновый диальдегид (МДА), диеновые конъюгаты (ДК)) в эритроцитах, плазме и печени при различных уровнях потребления микроэлементов (Си, 7л\, Мп, Бе) на фоне: стандартного полусинтетического рациона; дефицита белка в рационе; высокожирового рациона.

Научная новизна

Впервые в экспериментальных условиях дисбаланса рационов по белковому и жировому компонентам и их дополнительного обогащения медью, цинком, марганцем и селеном изучены кинетические параметры (максимальная скорость - Ушах и константа Михаэлиса - Кт) металл-зависимых ферментов первого и второго звена антиоксидантной защиты - глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы печени и эритроцитов, а также определено содержание продуктов ПОЛ в печени и крови.

Впервые выявлено что, потребление рациона с избыточным содержанием жира приводило в печени к увеличению Кт СОДР к супероксид -генерирующей системе в 5,7 раза. Одновременное повышение Кт СОДР и концентрации продуктов ПОЛ свидетельствует о ключевой роли СОД в ферментативном звене системы АОЗ. Продолжительное (28 дней) потребление рациона с низким содержанием белка приводило к снижению Кт ГПР к субстрату (третбутиловой перекиси) на 33% и сопровождалось достоверным снижением концентрации МДА в печени.

Впервые установлено, что при введении в рацион в органической форме селена (ОД мг на 1 кг рациона), цинка, меди и марганца в количествах в 2 раза превышающих адекватный уровень не зависимо от содержания белка и жира в рационе Кт ГПР снижалась на 60-70% по сравнению с контролем. Величина Кт ГПР печени отрицательно коррелировала с концентрацией селена в данном органе.

Увеличение содержания селена в рационе в 2 раза по сравнению с оптимальным уровнем не изменяло Кт и Утах глутатионпероксидазной реакции (ГПР) эритроцитов, а недостаточное потребление селена (0,02 мг на 1 кг рациона) приводило к увеличению в 3,7 раз Кт ГПР эритроцитов к субстрату по сравнению с Кт, характерной для фермента эритроцитов крыс, получавших оптимальное количество селена.

Практическая значимость работы

Исследование кинетических свойств Кт и Утах СОДР и ГПР в сочетании с оценкой процессов ПОЛ может быть использовано для детальной оценки функционального состояния системы АОЗ данных ферментов и нутриопротеомных изменений данных ферментов с целью оценки адекватности потребления микроэлементов (Си, Хп, Мп и 8е) при различном характере питания.

Апробация работы

Апробация работы проведена на конференции отдела фундаментальных исследований ГУ НИИ питания РАМН "25" июня 2008г. Материалы диссертационной работы доложены на Конгрессе Всероссийской ассоциации диетологов и нутрициологов "Диетология: проблемы и горизонты" (Москва, 2006), V Всероссийском Конгрессе «Профессия И Здоровье» (Москва, 2006), Международном Междисциплинарном Симпозиуме «От Экспериментальной Биологии к Превентивной и Интегративной Медицине» (Судак, 2006), XVI Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» IT+M&Ec (Гурзуф, 2008), 10th European Nutrition Conference "Annals of Nutrition and Metabolism" (Paris, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 статьи в научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, включает 42 таблицы и иллюстрирована 6 рисунками. Указатель литературы включает 53 отечественных и 193 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Ивахненко, Вера Игоревна

114 ВЫВОДЫ

1. Потребление рациона с избыточным содержанием жира приводило к выраженному в 5,7 раза увеличению величины Кт СОДР к супероксид -генерирующей системе в печени.

2. Совместное избыточное (в 2 раза) введение в полноценный, с низким содержанием белка (8% по калорийности) или избыточным содержанием жира (42% по калорийности) рацион меди, цинка, марганца и селена характеризуется увеличением Кт СОДР в печени и инициацией процессов ПОЛ, выражающегося в увеличении концентрации МДА в печени (на 40-70%).

3. При потреблении низкобелкового рациона параллельно развитию процессов ПОЛ в печени отмечена инициация системы АОЗ, выражающаяся в снижении Кт ГПР (на 33%), сопровождаемое снижением концентрации МДА до уровня контроля в печени и уменьшении концентрации ДК (на 42%) в плазме крови на 28 день.

4. Установлено, что потребление рациона с избыточным содержанием жира сопровождалось увеличением Кт ГПР печени на 74% и достоверным повышением на 32% концентрации МДА в печени на 28 день.

5. Выявлено, что селеносодержащая спирулина является эффективным донором селена в условиях потребления полноценного, низкобелкового и высокожирового рационов: концентрация селена в плазме крови и печени повышалась на 100-200% по сравнению с контролем на 28 день.

6. Увеличение концентрации селена в рационе в 2 раза по сравнению с оптимальным уровнем не оказывало влияния на кинетические параметры ГПР эритроцитов, тогда как при недостаточном потреблении селена (0,02 мг/кг рациона) Кт ГПР эритроцитов увеличивалась в 3,7 раза по сравнению с Кт, характерной для фермента эритроцитов крыс, получавших оптимальное количество селена (0,1 мг/кг рациона).

7. При введении в полноценный, низкобелковый или высокожировой рационы комплекса микроэлементов, содержащего селен (0,1 мг/кг рациона) и цинк, медь, марганец в органической форме в количестве в 2 раза превышающем адекватный уровень Кт ГПР в печени снижалась на 60-90% по сравнению с контролем. Величина Кт глутатионпероксидазы печени отрицательно коррелировала с концентрацией селена в данном органе.

115

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современные исследования пищевого статуса показывают разнонаправленный дисбаланс в составе рациона, как по микронутриентному, так и по макронутриентному составу. Чаще всего разбалансированность рациона по макронутриентному составу представлена снижением содержания белков, преобладанием жиров или углеводов. На фоне макронутриентного дисбаланса происходит развитие ОС. Известно, что у крыс потреблявших низкобелковые рационы наблюдалось увеличение концентрации МДА и ДК в печени, почках, лёгких, сердце [99, 144, 199, 200, 223], снижение концентрации глутатиона в печени [55, 56, 157, 239], снижение активности СОД, каталазы, ГП, глутатионредуктазы и глутатионтрансферазы [200]. При потреблении высокожирового рациона отмечено снижение транскрипции генов ферментов системы АОЗ (2п, Си-СОД, Мп-СОД) [83], увеличение концентрации МДА и ДК в печени сердце, почках, кишечнике и аорте, параллельно в тех же органах отмечено снижение активности СОД, каталазы, ГП, глутатионтрансферазы и концентрации глутатиона [203, 224]. Следовательно, как снижение белковой части рациона, так и потребление высокожирового рациона приводит к дисбалансу про- и антиоксидантной системы с преобладанием прооксидантных процессов, что является суммарным следствием снижения активности ферментов системы АОЗ и снижения концентрации низкомолекулярных антиоксидантов.

Дисбаланс по микронутриентному составу рациона чаще всего представлен дефицитом эссенциальных МЭ. Так у жителей России выявлен дефицит меди, цинка, марганца и селена [43, 51]. Медь, цинк, марганец и селен - микроэлементы, принимающие участие в АОЗ в ферментах СОД и ГП и одним из проявлений дефицита данных микроэлементов является развитие ОС [35].

С целью изучить биологическую активность меди, цинка, марганца и селена было проведено исследование влияния повышенного поступления с рационом данных МЭ на кинетические параметры СОД и ГП и концентрацию продуктов ПОЛ при введении их в полноценный, низкобелковый и высокожировой рационы.

Согласно литературным данным в условиях потребления низкобелкового или высокожирового рациона наблюдается развитие ОС выражающегося в увеличении концентрации продуктов ПОЛ [99, 119, 144, 199, 200, 203, 223, 224]. Проведенные нами исследования концентрации продуктов ПОЛ показали при потреблении низкобелкового и высокожирового рационов увеличение содержания МДА и ДК в печени крыс. В работе Sidhu, 2004 было отмечено увеличение концентрации МДА в печени крыс получавших низкобелковый рацион (8% белка по массе рациона). В нашей работе так же отмечено увеличение концентрации МДА и ДК в печени крыс группы НБ на 14 день [200]. В дальнейшем на 28 день было выявлено снижение концентрации продуктов ПОЛ до контрольных значений, что позволяет говорить о включении механизмов адаптации к низкобелковому рациону. В частности на этом же сроке - 28 дней Кт ГПР печени животных группы НБ достоверно ниже, чем в контрольной группе. Влияние высокожирового рациона на 28 день проявилось увеличением концентрации МДА в печени, что согласуется с ранее проведёнными исследованиями Vijayakumar, 2004, который связывает эти изменения со сниженной активностью каталазы, глутатионтрансферазы и сниженной концентрацией глутатиона [224].

В работе Shin, 2002 наблюдалось отсутствие изменения концентрации продуктов ПОЛ в плазме крови мышей на 3 неделе эксперимента при использовании рациона содержащего 7% белка. Нами отмечено достоверное снижение концентрации ДК в плазме крови крыс группы НБ на более продолжительном сроке (на 4 неделе эксперимента) по сравнению с контролем, что, возможно, является следствием недостаточного синтеза аполипопротеинов в печени и кишечнике [141] и, как следствие, сниженного формирования липопротеинов низкой плотности — основных источников продуктов ПОЛ плазмы крови [159]. Возможно, что снижение образования липопротеинов является одним из механизмов АОЗ, который позволяет снизить интенсивность процесса ПОЛ при дефиците белка в рационе. По-видимому, введение в рацион металлов оказало положительное влияние на синтез аполипопротеинов, как и на синтез белков плазмы крови, и поэтому в группе НБ+МЭ наблюдается только тенденция к снижению ДК, но достоверных отклонений от контроля нет.

Анализ изменения концентрации продуктов ПОЛ в печени позволил выявить значительное увеличение содержания МДА и ДК по сравнению с контролем на 28 день во всех опытных группах получавших обогащённый МЭ полноценный, высокожировой и низкобелковый рационы. Это позволяет предположить, что обогащение рациона микроэлементами является дополнительным фактором, способствующим развитию ОС. Увеличение концентрации продуктов ПОЛ в печени крыс групп получавших дополнительно микроэлементы Cu, Zn, Мп и Se свидетельствует о повышенном образовании свободных радикалов и инициировании ПОЛ вводимыми металлами. При этом в группе НБ+МЭ концентрация МДА значительно выше, чем в группах К+МЭ и НБ, что может указывать на взаимное усиление двух неблагоприятных факторов. Медь - металл с переходной валентностью способный инициировать образование АФК в присутствии восстановителей [122, 194, 221]. При участии меди происходит окисление белков [182], разрушение ДНК [61] приводящее к апоптозу [58, 246]. Однако показано, что при дефиците меди происходит накопление продуктов ПОЛ в органах животных, что связывают именно с падением активности СОД [174]. Дополнительное обогащение рациона только цинком может спровоцировать дефицит меди, за счёт конкуренции за транспортеры двух валентных металлов при всасывании [44], и вызвать развитие ОС [241], поэтому совместное ведение данных микроэлементов более целесообразно.

Таким образом, установлено проявление прооксидантных свойств вводимых МЭ в рацион крыс.

Увеличение концентрации селена было отмечено только в группах получавших дополнительно селен в составе рациона. Наиболее выражено увеличение содержания селена в печени и плазме крови, крыс группы потреблявшей наибольшее количество данного микроэлемента в составе рациона, что согласуется с литературными данными о дозозависимом повышении концентрации селена в органах [84].

Выявленное снижение уровня селена плазмы в группе НБ+МЭ по сравнению с группой К+МЭ на 28 день опыта является следствием недостаточного потребления животными первой из этих групп серосодержащих аминокислот - метионина и цистеина. Ранее \Vaschulewski, 1988 было показано, что селен при поступлении в составе микроэлементной смеси, в виде селенометионина или селеноцистеина на фоне низкобелкового рациона более интенсивно включается в состав белков разных тканей вместо соответственно метионина и цистеина. Следовательно, при относительном дефиците этих аминокислот, снижается использование селена для синтеза ГП и других специфических селенсодержащих белков, определяющих основную часть селена, циркулирующего в плазме крови, чем, возможно, объясняется сниженная концентрация селена в плазме крови группы НБ+МЭ [227, 228].

Из литературных источников известно, что на фоне высокожирового и низкобелкового рационах наблюдается падение активности ферментов системы АОЗ (ГП и СОД), которое связывают с падением концентрации данных ферментов вследствие снижения их синтеза на рибосомах [67, 144, 200, 224]. Так в работе Ауа1а, 1996 установлено снижение активности одного из ключевых ферментов синтеза белка фактора элонгации 2 при дефиците белка в рационе [63]. На высокожировом рационе отмечено снижение транскрипции многих генов, в том числе участвующих в АОЗ (Си, 2п-СОД,

Мп-СОД) [83]. Исследование нами Кт ГПР и СОДР позволило оценить качественную характеристику фермента - степень сродства к субстрату при данных дисбалансах.

Оценка Утах ГПР не выявила снижения данного показателя на исследуемых рационах, что связанно с коротким сроком нашего эксперимента. На фоне потребления рационов, не обогащённых микроэлементами, на 28 день наблюдались изменения Кт ГПР: снижение при дефиците белка; увеличение на фоне высокожирового рациона. Видно, что при дефиците белка и избытке жиров влияние рационов на ГПР является разнонаправленным.

Потребление с пищей селена в составе полусинтетического полноценного, высокожирового и низкобелкового рационов проявляется в изменении кинетических параметров глутатионпероксидазной активности. В 1974 году НаГетап показал, что активность классической селензависимой ГП снижается у крыс, получавших рацион дефицитный по селену [128]. В дальнейшем было показано, что содержание селена в рационе влияет, как на мРНК ГП, так и на концентрацию фермента [152, 153, 156, 191, 210, 213, 219, 232, 231, 244]. Введение селена в рацион привело к увеличению Утах ГПР на 14 день в печени крыс группы К+28е. Параллельно отмечено на 14 день снижение Кт ГПР в печени крыс группы К+28е и в эритроцитах крыс групп К+Бе и К+28е. Между группами К+8е и К+28е не было достоверной разницы по кинетическим параметрам ГПР эритроцитов. На 28 день достоверное увеличение Утах ГПР наблюдается в эритроцитах и печени крыс групп получавших дополнительно в составе рациона МЭ не зависимо от макронутриентного состава рациона. На этом же сроке во всех группах получавших дополнительно МЭ наблюдается снижение Кт ГПР. Известно, что увеличение содержания в рационе крыс селена свыше 0,1мг/кг не приводит к дальнейшему увеличению активности ГП [24, 243]. Оценка кинетических параметров показала, что и Кт ГПР в эритроцитах так же не изменяется при увеличении поступления селена с рационом, не смотря на более высокие концентрации селена в печени и плазме крови. Таким образом, нами определено, что не только активность, но и степень сродства ГП к субстрату не является показателем селенового статуса организма, хотя оба показателя зависят от алиментарного фактора, связанного с обеспеченностью селеном.

Таким образом, полученные результаты дают основания считать, что с одной стороны недостаточная обеспеченность белком или увеличение жировой составляющей рациона в значительной степени влияет на кинетические параметры ГПР, с другой - реальную регулирующую роль в адаптационном процессе через изменение кинетических параметров фермента может оказывать дополнительное обогащение рациона Se в виде органических комплексов.

В ряде работ показано снижение активности СОД в печени и эритроцитах при низком содержании белка в рационе [144, 200] и избытке жиров в рационе [224] отсутствие столь же однозначного снижения Vmax СОДР (снижение было отмечено только на 28 день в эритроцитах крыс группы ВЖ) в наших экспериментах можно связать с более коротким сроком исследования - 4 недели (в ранее проведённых экспериментах срок 8-10 недель).

При использовании опытных рационов изменение кинетических параметров СОДР в печени характеризовалось увеличением величины Кт СОДР: при дефиците белка на 14 день (группы К+МЭ и НБ+МЭ) (однако, на 28 день эксперимента Кт СОДР снижается до контроля) и при высокожировом рационе на 28 день во всех опытных группах. Одновременно в печени крыс групп высокожирового эксперимента: К+МЭ и ВЖ наблюдалось увеличение Vmax СОДР. Таким образом, видно, что в отличие от эритроцитарной формы фермента, СОД печени способна реагировать на изменение рациона как по микро - так и по макронутриентному составу принципиальными изменениями Кт СОДР и Утах СОДР. Ведение меди, цинка и марганца в полноценный полусинтетический рацион не привело к достоверному отклонению Кт СОДР на сроке 14 дней в печени и эритроцитах крыс групп К+2Ме и К+4Ме. Только в группе К+4Ме наблюдалось увеличение Утах СОДР в печени на этом сроке.

Сравнение содержания ПОЛ в разных группах дают основания считать, что недостаточная обеспеченность белком и высокое содержание жиров влияет на развитие ОС в печени, а дополнительное включение в состав рациона микроэлементов Си, Хп, Мп и Бе может привести к увеличению сродства ГП к субстрату для компенсирования развития ОС. При этом для коррекции Кт и Утах ГПР достаточно введения Бе в рацион крыс в количествах 0,1 мг/кг корма. С другой стороны, металлы с переходной о I валентностью (Мп, Си) как и Бе могут участвовать в реакциях образования высокотоксичного гидроксильного радикала в печени, что приводит к развитию ПОЛ даже у животных получавших полноценный рацион. Введение металлов с переходной валентностью в двукратной дозировке по сравнению с контролем привело к повышению концентрации ПОЛ в печени на 28 день в группе К+МЭ, что свидетельствует о том, что данные дозы Си и Мп являются высокими.

В настоящее время в литературе широко обсуждается возможность использования биологически активных добавок к пище (БАД) для коррекции возможных нарушений микроэлементного статуса в человеческой популяции. При этом широко обсуждается возможность использования содержащих микроэлементы БАД не только по медицинским показаниям, но и в профилактическом порядке, широкими слоями потребителей. Полученные в настоящем исследовании данные о возможности повышения уровней продуктов ПОЛ и снижении сродства к субстрату основных ферментов системы АОЗ в условиях потребления избыточных количеств переходных металлов (медь, марганец), особенно на фоне недостаточного количества пищевого белка и избытка жиров свидетельствуют о необходимости осторожного, дифференцированного назначения этих продуктов. То же относится и к использованию селеносодержащих БАД, эффективность использования, которых значительно снижается в условиях даже умеренной белковой недостаточности. Так же известно, что функции селена не ограничиваются только поддержанием каталитических свойств ГП. В частности, поступление селена с пищей в количествах в 2-3 раза превышающих количество необходимое для выхода активности ГП на плато, целесообразно при действии на организм токсических веществ и при неблагоприятной экологии [51]. Всё изложенное подчёркивает ' необходимость индивидуального подхода при потреблении как каждого микроэлемента в составе БАД и специализированных пищевых продуктов, так и оценку общего микроэлементозного статуса здорового и больного человека с учётом реального фактического питания, экологической обстановки для восполнения микроэлементного дефицита и оптимизации питания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ивахненко, Вера Игоревна, 2009 год

1. Агбалян Е.В., Буганов A.A., Ионова И.Е. и др. Питание и здоровье населения Ямало-Ненецкого автономного округа по данным популяционных исследований // Материалы VIII Всероссийского конгресса "Оптимальное питание здоровье нации".—M-2005.-c.5-6.

2. Андреев Ю.А., Кушнарева Ю.Г., Старков A.A. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях // Биохим.-2005.-Т.70.-вып.2-с.246-264.

3. Антонова М.В. Влияние различных количеств марганца в суточном пищевом рационе на рост и развитие потомства белых крыс // Вопр. пит.-1978.-№1.-с.65-68.

4. Баранова О.В. Обеспеченность микронутриентами рационов питания студентов Оренбургского государственного университета // Материалы I Всероссийского съезда диетологов и нутрициологов "Диетология: проблемы и горизонты".-M.-2006.-c. 10.

5. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов // М.-Медицина.-1989.-368С.

6. Блохина Л.В., Бандурина Т.Ю. Фактическое питание в исследовании пищевого статуса пациентов с ожирением // Материалы IX Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов "Питание и здоровье".-М.-2007.-с. 11.

7. Бондарь Т.Н., Ланкин В.З., Антоновский В.Л. Восстановление органических гидропероксидов глутатионпероксидазой и глутатион-Sтрансферазой: влияние структуры субстрата // Докл.Акад.Наук СССР.— 1989—Т.304.-№ l-c.217-220.

8. Варфоломеев С.Д., Пожитков А.Е. Активные центры гидролаз: основные типы структур и механизмы катализа // Вест.МГУ.Химия-2000.-Т.41.-№3.-с. 147-156.

9. Ю.Василькова Т.Н., Матаев С.И. Нутритивный статус женщин в постменопаузальном периоде с метаболическим синдромом. // Материалы I Всероссийского съезда диетологов и нутрициологов "Диетология: проблемы и горизонты".-М.-2006 -с. 18.

10. П.Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги Науки и Техники, сер. Биофиз.-1992.-Т.29-М.-ВИНИТИ.-№3 .-250С.

11. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови // Лабораторное дело.-1983.-№ 3.-C.33-35.

12. Голубкина H.A., Папазян Т.Т. Селен в питании: растения, животные, человек//М.-Печатный город-2006-256С.

13. Гордеева A.B., Звягильскиая P.A., Лабас Ю.А. Взаимосвязь между активными формами кислорода и кальцием в живых клетках. // Биох.-2003 .-Т.68-вып. 10.-с. 1318-1322.

14. Губаненко Г.А., Наймушина Л.В., Камоза Т.Л., Речкина Т.А. Изучение питания малообеспеченных жителей Красноярска // Материалы IX Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов "Питание и здоровье".-M.-2007.-c.28.

15. Давыдов В.В., Божков А.И. Метаболизм эндогенных альдегидов: участие в реализации повреждающего действия оксидативного стресса и его возрастные аспекты // Биомед. Хим.-2003.-Т.49.-№4.-С.374-387.

16. Дроздова Ю. И. Выделение и изучение свойств супероксиддисмутазы человека из рекомбинантного штамма дрожжей Saccharomeces cerevisiae. // Дис. канд. биол. наук:03.00.04-СПб.-1997.-127с.

17. Дубинина Е.Е Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса // Вопр. Мед. Хим.-2001 -Т.47-№6-с.561—581.

18. Егорова Е.А. Получение новых пищевых источников селна // Материалы VIII Всероссийского конгресса "Оптимальное питание -здоровье нации".-М.-2005.-с.90.

19. Ким Г.Л., Воложанина Т.Д., Дудоров П.Л. и др. Оценка фактического питания рабочих алюминиевого завода // Материалы VIII Всероссийского конгресса "Оптимальное питание здоровье нации".-M-2005.-c.125.

20. Кравченко Ю.В. Экспериментальное исследование системы антиоксидантной защиты на этапах онтогенеза при токсическом и алиментарном воздействии // Специальность 03.00.04. «Биохимия» Диссертация М.-2005.-177С.

21. Кремер Ю. Н. Биохимия белкового питания // Рига—1965 — изд.«Зинате».-468С.

22. Кукес В.Г., Асланян Н.В., Голубкина H.A. и др. Динамика содержания селена в плазме крови при применении различных препаратов селена. // Микроэлементы в медицине.-2002.-Т.З.-№4.-с. 13-14.

23. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Биологическая роль глутатиона // Успехи совр. биол.-1990.-Т.110-вып.1.-с.20-33.

24. Лебедева И.Н., Агбалян Е.В., Лобанова Л.П. Оценка структуры питания в рационе мужской популяции Ямало-Ненецкого округа. // Материалы VIII Всероссийского конгресса "Оптимальное питание -здоровье нации".-М.-2005.-с.155.

25. Лещенко Я.А., Боева A.B., Лисецкая Л.Г. и др. Качество питания, макро- и микроэлементный статус организма детей дошкольного возраста // Материалы VIII Всероссийского конгресса "Оптимальное питание здоровье нации".-М.-2005.-с.159.

26. Мазо В.К., Зорин С.Н., Гмошинский И.В. и др. Новые пищевые источники эссенциальных микроэлементов. Сообщение 2: Комплекс цинка с ферментативным гидролизатом сывороточных белков коровьего молока. //Вопр. Дет. Диетол.-2003.-Т.1-№6.-с.6-10.

27. Мальцев Г.Ю., Васильев A.B. Способ определения активности каталазы и супероксиддисмутазы эритроцитов на анализаторе открытого типа. // Вопр. Мед. хим.-1994.-№2.-с.56-58.

28. Мальцев Г.Ю., Тышко Н.В. Методы определения содержания глутатиона и активности глутатион пероксидазы в эритроцитах. // Гигиена и санитария.-2002.-№2.-с.69-71.

29. Меныцикова Е.Б., Панкин В.З., Зенков Н.К. и дР. Окислительный стресс Прооксиданты и антиоксиданты. // М.-Фирма" Слово".-2006 — 556С.

30. Насолдин В.В. Биологическая роль марганца и профилактика его недостаточности в организме человека // Вопр. пит.-1985.-№4.-С.З-6.

31. Негрий Л.П., Агбалян Е.В., Ионова И.Е. и др. Структура питания мужчин с гиперхолестеримией на Крайнем Севере. // Материалы VIII Всероссийского конгресса "Оптимальное питание здоровье нации".-M-2005.-c.186.

32. Нодиров К.П., Ленская Е.Г., Токмурзин Ж.У. Влияние различных видов алиментарного дисбаланса на степень перекисного окисления и вязкость мембранных// Вопр. пит.-1985.-№1.-С.44-49.

33. Нотова С. В., Скальная М. Г., Баранова О. В. // Оценка питания студентов Оренбурга // Вопр. пит.-2005.-т.74-№3-С.32.

34. Нэв Ж. Селен: эссенциальный микронутриент с высоким биологическим потенциалом при дополнительном обогащении рациона // Микроэл. в мед.-2005-т.6-№2-С. 15-20.

35. Поберезкина Н.Б., Лосинская Л.Ф. Биологическая роль супероксиддисмутазы // Укр. Биохим.-1989.-т.61-№ 2.-С. 14-21.

36. Празин Е.И., Фатеева Е.М., Ладодо К.С. и др. Комплексные подходы в изучении фактического питания детей Сибири // Материалы VIII Всероссийского конгресса "Оптимальное питание здоровье нации".-М.-2005.-С.215.

37. Северин Е.С. Биохимия. Учебник для ВУЗов// ГОЭТАР-Москва— 2004.—784с.

38. Скальный A.B., Рудаков И. А. Биоэлементы в медицине // М. изд.Мир.-2004.-272с.

39. Скурихин И.М., Тутельян В.А. Руководство по методам анализа качества и безопасности пищевых продуктов // М—изд. «Брандес-Медицина».- 1998.-С.183-195.

40. Спиричев В.Б. Обеспеченность витаминами детей России //Вопр. пит-1996.-№5.-с.45-53.

41. Спиричев В.Б. Теоретические и практические аспекты современной витаминологии // Вопр. пит.—2005.—Т.74-№ 5.—С.32-48.

42. Суханов Б.П., Батурин А.К., Акользина С.Е. и др. Дефицит микронутриентов. Проблемы и пути решения. // Материалы VIII Всероссийского конгресса "Оптимальное питание здоровье нации".-M-2005.-c.247.

43. Тощевикова А.К., Григорьян О.Н. Фактическое питание больных, страдающих ожирением // Материалы I Всероссийского съезда диетологов и нутрициологов "Диетология: проблемы и горизонты".-М—2006.-е. 110.

44. Тощевикова А.К., Григорьян О.Н., Зайнудинов З.М. Анализ рациона питания пациентов с избыточной массой тела и ожирением // Материалы IX Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов "Питание и здоровье".-M.-2007.-c.83-84.

45. Тутельян A.B., Княжев В.А., Хотимченко С.А. Селен в организме человека: метаболизм, антиоксидантные свойства, роль в канцерогенезе. // М.-Изд.РАМН.-2002.-224С.

46. Шибанова Н.Ю. Проблема дефицита макро- и микроэлементов в питании шахтеров Кусбаса; пути его коррекции // Материалы I

47. Всероссийского съезда диетологов и нутрициологов "Диетология: проблемы и горизонты".-Москва.-2006.-с. 129.

48. Шинкаренко Н.В., Алексовский В.Б. Химические свойства синглетного молекулярного кислорода и значение в биологических системах // Усп. Хим.-1982.-№5.-с.713-735.

49. Abiaka С., Al-Awadi S.O.F. Effect of Prolonged Storage on the Activities of Superoxide Dismutase, Glutathione Reductase, and Glutathione Peroxidase // Clin. Chem—2000—Vol.46.—P.560-576.

50. Adachi Т., Yasutake A., Hirayama K. Influence of dietary protein levels on the fate of methylmercury and glutathione metabolism in mice // Toxic.-1992.-Vol.72.-№ 1 .-P .17-26.

51. Alfawwaz R.A., Alhamdan A.A. The modulatory effect of N-acetyl cysteine supplementation on hepatic glutathione concentration and lipid peroxidation status in old rats fed a low-protein diet // Pakist. J. Nutr.-2006.-Vol.2.-№5.-P.156-165.

52. Alfawwaz R.A., Alhamdan A.A. The Modulatory Effect of N-Acetyl Cysteine Supplementation on Hepatic Glutathione Concentration and Lipid Peroxidation Status in Old Rats Fed a Low-Protein // Diet Pakistan J. of Nutr.-2006.-Vol.5.-№2-p. 156-165.

53. Araya M., Kelleher S.L., Arredondo M.A. et al. Effects of chronic copper exposure during early life in rhesus monkeys // Am. J. Clin. Nutr.-2005.-Vol.81.-№5.-P. 1065-1071.

54. Arthur J., Beckett G. New metabolic roles for selenium. // Proc. Nutr. Soc— 1994.-Vol.53 .-№3 .-P. 615-624.

55. Arthur J.R. The glutathione peroxidases. // Cell Mol. Life Sci.-2000.-№57.-P.1825-1835.

56. Aruoma O., Halliwell В., Gajewskit E. et al. Copper-ion-dependent damage to the bases in DNA in the presence of hydrogen peroxide // Biochem. J.-1991 .-Vol.273 .-601-604.

57. Avissar N., Finkelstein J., Horowitz S. et al. Extracellular glutathione peroxidase in human lung epithelial lining fluid and in lung cells. // Am.J.Physiol.-1996.-Vol.270.-P.173-182.

58. Ayala A., Parrado J., Bougria M. et al. Effect of Oxidative Stress, produced by cumene hydroperoxide, on the various steps of protein synthesis -modifications of Elongation Factor-2 // JBC.-1996.-Vol.271.-№38.-P.23105-23110.

59. Baker M.A, Tappel A.L. Effects of ligands on gold inhibition of selenium glutathione peroxidase. // Biochem. Pharmacol.-1986,-Vol.35.-№14,-P.2417-2422.

60. Baker R.D., Baker S.S., LaRosa K. et al. Selenium regulation of glutathione peroxidase in human hepatoma cell line Hep3B. // Arch. Biochem. Biophys.-1993 .-№304.-P.53-57.

61. Bandhu H.K., Dani V., Garg M.L. et al. Hepatoprotective role of zinc in lead-treated, protein-deficient rats // Drug and Chem. Toxic.-2006.-Vol.29.-№1.-P.11-24.

62. Bechara, E.J.H., Medeiros, M.H.G., Monteiro, H. P. et al. A free radical hypothesis of lead poisoning and inborn porphyrias associated with 5-aminolevulinic acid overload // Quim. Nova.-1993.-Vol.l6.-P.385-392.

63. Behne D., Kyriakopoulos A. New selenoproteins. // Med.Klin.-1995.-Vol.90.-№. 1 .-P.5-7.

64. Bella D.L., Hirschberger L.L., Hosokawa Y. et al. Mechanisms involved in the regulation of key enzymes of cysteine metabolism in rat liver in vivo // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.-1999.-Vol.276.-№2.-P.E326-E335.

65. Benzie I. Evolution of dietary antioxidants. // ComP. Biochem. Physiol., Part AMol. Integr. Physiol-2003 —Vol. 13 6.-№ 1 .-P. 113-126.

66. Bernt E., Bergmeyer H.U. Inorganic peroxides. // Meth. Enz. Anal.-1974.-Vol.4.-P.2246-2248.

67. Bjornstedt M., Xue J., Huang W. et al. The thioredoxin and glutaredoxin systems are efficient electron donors to human plasma glutathione peroxidase. // J.Biol.Chem.-1994.-Vol.269.-№47.-P.29382-29384.

68. Blum J., Fridovich I. Inactivation of glutathione peroxidase by superoxide radical // Arch. Biochem. and Biophys.-1985. Vol.240.-№8.-P.-500-508.

69. Borchelt, D.R., Lee, M.K., Slunt, et al. Superoxide dismutase 1 with mutations linked to familial amyotrophic lateral sclerosis possesses significant activity. Proc. Natl Acad.-1994.-Vol.91.-P.8292-8296.

70. Bozkaya A.D., Tarhan L. Dismutation properties of purified and GDA modified CuZnSOD from chicken heart artificial cells, Blood Substitutes // Biotech.-2004.-Vol.32.-№4.-P.609-624.

71. Brigelius-Flohe R., Aumann K.-D., Bliickefl H. et al. Phospholipid-hydroperoxide Glutathione Peroxidase Genomic DNA, cDNA, and deduced amino acid sequence // Biochem. and Molec. Biol.-1994.-Vol.269.-№10.-P.7342-7348.

72. Brookes P. S., Yisang Yoon, Robotham J. L. et al. Calcium, ATP, and ROS: a mitochondrial love-hate triangle // Am. J. Physiol Cell Physiol-2004.-Vol.287.-P.817-833.

73. Buettner R., Parhofer K.G., Woenckhaus M. et al. Defining high-fat-diet rat models: metabolic and molecular effects of different fat types // J. Molec. Endocrinol.-2006.-Vol.36.-P.485-501.

74. Cabiscol E., Tamarit J., Ros J. Oxidative stress in bacteria and protein damage by reactive oxygen species // Internatl. Microbiol.-2000.-Vol.3.-P.3-8.

75. Calabrese L., Polticelli F. Et al.Substitution of arginine for lysine 134 alters electrostatic parametes of the active site in shark Cu,Zn-SOD.// Febs Letters—1989.-Vol.250.-№l.-P.49-52.

76. Cameron-Smith D., Burke L.M., Angus D.J. et al. A short-term, high-fat diet up-regulates lipid metabolism and gene expression in human skeletal muscle //Am. J. Clin. Nutr.-2003.-Vol.77.-№2.-P.313-318.

77. Cases J., Napolitano A., Caporiccio B. et al. Selenium from Selenium-Rich Spirulina Is Less Bioavailable than Selenium from Sodium Selenite and Selenomethionine in Selenium-Deficient Rats // J. Nutr-2001 —Vol. 131 — P.2343-2350.

78. Chada S., Whitney C. Newburger P.E. Post-transcriptional regulation of glutathione peroxidase gene expression by selenium in the HL-60 human myeloid cell line. // Blood.-1989.-Vol.74.-P.2535-2541.

79. Chada S., Whitney C., Newburger P.E. Post-transcriptional regulation of Glutathione Peroxidase gene expression by selenium in the HL-60 human myeloid cell line //Blood.-1989.-Vol.74.-№7.-P.2535-2541.

80. Chang LY., Slot J.W., Geuze H.J. et al. Molecular immunocytochemistry of the CuZn superoxide dismutase in rat hepatocytes // J. Cell Biol.-1988.-Vol. 107.-P.2169-2179.

81. Chao C.-C., Ma Y.-S., Stadtman E. R. Modification of protein surface hydrophobicity and methionine oxidation by oxidative systems. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.-1997.-Vol.94.-P.2969-2974.

82. Chapman G.D., Blaine L. Beaman Donald J. Alcendor Isolation, sequencing and expression of the superoxide dismutase-encoding gene (sod) of Nocardia asteroides strain GUH-2 // Gene.-1995.-Vol.l64.-№ 16.-P.143-147.

83. Chaudiere J, Tappel A.L. Interaction of gold(I) with the active site of selenium-glutathione peroxidase. I I J. Inorg. Biochem.-1984.-Vol.20.-№4.-P.313-325.

84. Chaudiere J., Wilhelmsen E.C., Tappel A.L. Mechanism of Selenium-Glutathione Peroxidase and its inhibition by mercaptocarboxylic acids and other mercaptans // J. Biol. Chem.-1984.-Vol.259.-№2.-P.1043-1050.

85. Ching-Jang Huang, Haoeey-Mei Shaw Tissue Vitamin E Status Is Compromised by Dietary Protein Insufficiency in Young Growing Rats // J. Nutr.-1994.-Vol.l24.-P.571-579.

86. Chu F., Doroshow J., Esworthy R. Expression, characterization, and tissue distribution of a new cellular selenium-dependent glutathione peroxidase, GSHPx-GI. //J. Biol. Chem.-l 993 -Vol.268.-№4.-P.2571 -2576.

87. Chu F., Esworthy R., Ho Y. et al. Expression and chromosomal mapping of mouse Gpx2 gene encoding the gastrointestinal form of glutathione peroxidase, GPX-GI. // Biomed. Environ. Sci.-1997.-Vol.l0.-№3.-P.156-162.

88. Ciriolo M.R., Battistoni A., Falconi M. et al. Role of the electrostatic loop of Cu,Zn superoxide dismutase in the copper uptake process // Eur. J. Biochem.-2001.-Vol.268.-P.737-742.

89. Condell R.A., Tappel A.L. Amino acid sequence around the active-site selenocysteine of rat liver glutathione peroxidase // Biochim. Biophys. Acta. 1982.-Vol.709.-№2.-P.304-309.

90. Daret St. Clair Manganese Superoxide Dismutase: genetic variation and regulation//J. Nutr.-2004.-VoL134.-P.3190S-3191S.

91. Darmon N. Pelissier M.A. Heyman M. et al. Oxidative stress may contribute to the intestinal dysfunction of weanling rats fed a low protein diet. // J. Nutr.-1993.-Vol.123 .-X°6.-P. 1068-1075.

92. Davies N. T., Nightingale R. The effects of phytate on intestinal absorption and secretion of zinc, and whole-body retention of Zn, copper, iron and manganese in rats // Br.J.Nutr.-1975.-Vol.34.-P.243—258.

93. Delghingaro-Augusto V., Ferreira F., Bordin S. et al. A low protein diet alters gene expression in rat pancreatic islets // J. Nutr.-2004.-Vol. 134.-№2.-P.321-327.

94. Djinovic K., Coda A., Antolini L. et al. Crystal structure solution and refinement of the semisynthetic Cobalt-substituted bovine erythrocyte Superoxide Dismutase at 2.0 E resolution. // J. Mol. Biol.-1992.-Vol.226.-P.227-238.

95. Djuric Z., Lewis S.M., Ming H. L. et al. Effect of varying dietary fat levels on rat growth and oxidative DNA damage // Nutr. And Cancer.-2001.-Vol.39.-№2.-P.214-219.

96. Domitrovic R, Tota M, Milin C. Oxidative stress in mice: effects of dietary corn oil and iron // Biol. Trace. Elem. Res—2006—Vol.113-№2 — P.177-191.

97. Dupeyrat F., Vidaud C., Lorphelin A. et al. Long distance charge redistribution upon Cu,Zn-superoxide dismutase reduction significance for dismutase function//J. Biol. Chem.-2004.-Vol.279.-№12.-P.48091-48101.

98. Elsakka N. E., Webster N. R., Galley H. F. Polymorphism in the manganese superoxide dismutase gene // Free Radical Research.—2007.-Vol.41.-Xa7.-P.770—778.

99. Epp O., Ladenstein R., Wendel A. The Refined Structure of the Selenoenzyme Glutathione Peroxidase at 0.2-nm resolution // Europ. J. Biochem.-1983 .-Vol. 133 .-X°6.-P.51-69.

100. Ernster Z., Nordenbrandt K. Microsomal lipid peroxidation // Methods Enzymol.-1967.-Vol. 10.-P.575-576.

101. Escuyer V., Haddad N., Frehel C., Berche P. Molecular characterization of a surface-exposed superoxide dismutase of Mycobacterium avium // Microb. Path.-1996 Vol.20-№ 1.-P.41-55.

102. Esworthy R., Swiderek K., Ho Y. et al. Selenium-dependent glutathione peroxidase-GI is a major glutathione peroxidase activity in the mucosal epithelium of rodent intestine. // Biochim. Biophys. Acta-1998 — Vol. 138 l.-№2.-P.213-226.

103. Fee J.A., Gaber B.P. Anion binding to bovine erythrocyte Superoxide Dismutase evidence for multiple binding sites with qualitatively different properties // JBC.-1972.-Vol.247.-№l.-P,60-65.

104. Flone L., Gunzler W.A., Schock H.H. Glutathone peroxidase: a selenoenzyme. // FEBS.-1973.-Vol.32.-132-134.

105. Folmer V., Soares J.C.M., Gabriel D. et al. A high fat diet inhibits S-Aminolevulinate dehydratase and increases lipid peroxidation in mice (Mus musculus) //J. Nutr.-2003.-Vol. 133.-№7.-P.2165-2170.

106. Fosmire GJ. Zinc toxicity // Am. J. Clin. Nutr.-1990.-Vol.51.-P.225-227.

107. Frei B. Efficacy of dietary antioxidants to prevent oxidative damage and inhibit chronic disease // J. Nutr.-2004.-№134.-P.3196S-3198S.

108. Fridovich I. Oxygen toxicity: a radical explanation. // J. of Exp. Biol.-1998.-Vol.201.-P. 1203-1209.

109. Fridovich I. Superoxide Anion radical (O2), Superoxide Dismutases, and related matters // J. Biol. Chem.-1997.-Vol.272.-№30.-P.18515-18517.

110. Fridovich I. Superoxide dismutases. An adaptation to a paramagnetic gas. //J. Biol. Chem.-1989.-Vol.264.-P.7761 -7764.

111. Fukuhara R., Kageyama T. Tissue Distribution, molecular cloning, and gene expression of cytosplic Glutathione Peroxidase in Japanese Monkey // Zool. Science.-2003.-№20.-P.861-866.

112. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M. et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // Clin. Invest-2004.-Vol.ll4.-№12.-P. 1752-1761.

113. Gaber B.P., Brown R.D., Koening S.H. et al. Nuclear magnetic relaxation dispersion in protein solutions. Bovine erythrocyte superoxide dismutase. // Biochim. Biophys. Acta.-1972.-Vol.27.-P. 1-5.

114. Gaetke L.M. Kuang C.C. Copper toxicity, oxidative stress, and antioxidant nutrients // Toxicology.-2003.-Vol.l89.-№7.-P. 147-163.

115. Goch A., Piotrowski G., Jurkiewicz M., Goch Jan H. Reactive oxygen species, their role in circulatory system diseases, antioxidant cell systems defence and metal ions in oxidative stress // Case Rep Clin Pract Rev.-2004-№5.-P.456-461.

116. Greger J.L. Dietary standarts for manganese: overlap between nutritional and toxicological studies // J.nutr.-1998.-Vol.l28.-P.368-371.

117. Gunzler W.A., Steffens G.J., Grossmann A. et al. The amino-acid sequence of bovine glutathione peroxidase. Hoppe Seylers Z // Physiol Chem.-1984.-Vol.365.-№2.-P.195-212.

118. Hafeman D.G., Sunde R.A., Hoekstra W.G. et al. Effect of dietary selenium on erythrocyte and liver glutathione peroxidase in the rat. // J. Nutr.-1974.-Vol. 104.-P.5 80-5 87.

119. Hansen J., Berge R., Nordoy A. et al. Lipid peroxidation of isolated chylomicrons and oxidative status in plasma after intake of highly purified eicosapentaenoic or docosahexaenoic acids. //Lipids—1998.-Vol.33.-№ll — P.l 123-1129.

120. Harris E. Regulation of antioxidant enzymes. // FASEB J.-1992-Vol.6.-P.2675-2683.

121. Hazebroucka S., Camoin L., Faltina Z. et al. Substituting selenocysteine for catalytic cysteine41 enhances enzymatic activity of plant phospholipid hydroperoxide Glutathione Peroxidase expressed in E. Coli // JBC.-2000.-Vol. 1 .-№35 P.28715-28721.

122. Ho E., Courtemanche C., Ames B.N. Zinc deficiency induces oxidative DNA damage and increases P53 expression in human lung fibroblasts // J. Nutr.-2003.-Vol.l33.-№8.-P.2543-2548.

123. Hough M.A., Hasnain S.S. Structure of fully reduced bovine copper zinc superoxide dismutase at 1.15 A. // Structure.-2003.-Vol. ll.-№8.-P.937-946.

124. Howard S.A., Hawkes W.C. The relative effectiveness of human plasma Glutathione Peroxidase as a catalyst for the reduction of hydroperoxides by glutathione // Biological Trace Element Resear.-1998.-Vol.61.-P.127—136.

125. Hsu J.-L., Hsieh Y., Tu C. et al. Catalytic properties of human Manganese Superoxide Dismutase // Am. Soc. Biochem. and Molec. Biol.-1996.-Vol.271 .-№3 0.-P. 17687-17691.

126. Huang C.J., Fwu M.L. Degree of protein deficiency affects the extent of the depression of the antioxidative enzyme activities and the enhancement of tissue lipid peroxidation in rats. // J Nutr.-1993.-Vol.l23.-№5.-P.803-810.

127. Hunt J.V., Smith C.C.T., Wolff S.P. Autoxidative glycosylation and possible involvement of peroxides and free radicals in LDL modification by glucose. // Diabetes.-1990.-Vol.39.-№ 1420-1424.

128. Ibrahim W., Lee U.-S., Yeh C.-C., et al. Oxidative stress and antioxidant status in mouse liver: effects of dietary lipid, vitamin E and iron. // J. Nutr.-1997.-Vol.127.-P. 1401-1406.

129. Imlay J., Fridovich I. Assay of metabolic superoxide production in Escherichia coli. // J. Biol. Chem.-1991.-Vol.266.-P.6957-6965.

130. Jackson A.A., Phillips G., McClelland I. et al. Synthesis of hepatic secretory proteins in normal adults consuming a diet marginally adequate in protein // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.-2001.-Vol.281.-№5.-P.l 179-1187.

131. Jahoor F., Bhattiprolu S., Rosario M.D., Burrin D., Wykes L., Frazer M. Chronic Protein deficiency Differentially affects the kinetics of plasma proteins in young pigs. J.Nutr.-1996.-Vol.l26.-P.1489-1495.

132. Jia-Perng J. W., Srinivasan C., Han H. et al. Evidence for a novel role of Copper-Zinc Superoxide Dismutase in zinc metabolism // J.Biol.Chem. -2001.-Vol.276.-№48.-P.44798-44803.

133. Jimoh F.O., Odutuga A.A., Oladiji A.T. Status of lipid peroxidation and antioxidant enzymes in the tissues of rats fed low protein diet // Pakist. J. Nutr.-2005.-Vol.6.-№4.-P.431-434.

134. Joe M. Mc Cords., Fridovich I. Superoxide Dismutase An enzymic function for Erythrocuprein (Hemocuprein) // J. Biol. Chem.-1969.-Vol.244.-№22.-P.6049-6065.

135. Johnson F., Giulivi C. Superoxide dismutases and their impact upon human health // Mol. Aspects Med. -2005.—Vol.26.—P.340—352

136. Johnson M.A., Macdonald T.L., Mannick J.B. et al. Accelerated S-Nitrosothiol breakdown by amyotrophic lateral sclerosis mutant Copper,Zinc-Superoxide Dismutase // J. Biol. Chem.-2001.-Vol.276.-№11.-P.39872-39878.

137. Kawada T., Fujisawa T., Imai K. et al. Effects of protein deficiency on the biosynthesis and degradation of ribosomal RNA in rat liver // J. Biochem.-1977.-Vol.81.-№l.-P. 143-152.

138. Kim F.J., Kim H.P., Hah Y.C. et al. Differential expression of superoxide dismutases containing Ni and Fe/Zn in Streptomyces coelicolor. // Eur J Biochem.-1996.-Vol.241 .-№ 1 .-P. 178-185.

139. Klotz L., Kroncke K., Buchczyk D. et al. Role of copper, zinc, selenium and tellurium in the cellular defence against oxidative and nitrosative stress. //J. Nutr.-2003.-Vol.l33.-P.1448-1451.

140. Knight S.A., Sunde R.A. The effect of progressive selenium deficiency on anti-glutathione peroxidase antibody reactive protein in rat liver // J. Nutr.-1987.-Vol.l 17.-№4.-P.732-738.

141. Knight, S.A.B. Sunde, R. A. Effect of selenium repletion on glutathione peroxidase protein in rat liver. // J. Nutr.-1988.-Vol.118.-P.853-858.

142. Koppenol W.H. Oxygen and Oxyradicals in chemistry and biology. // New York.-Academic Press.-1981 -.671P.

143. Lee J., Marjorette M.O.P., Nose Y. et al. Biochemical characterization of the human copper transporter Ctrl // J. Biol. Chem.-2002.-Vol.277.-№2.-P.4380-4387.

144. Lei X.G., Evenson J.K., Thompson C.C. et al. Glutathione peroxidase and phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase are differentially regulated in rats by dietary selenium. // J. Nutr.-1995.-Vol. 125.-P. 14381446.

145. Londono M., Lee J.-I., Hu M. et al. Enzymes and metabolites of cysteine metabolism in nonhepatic tissues of rats show little response to changes in dietary protein or sulfur amino acid levels // Am. J. Nutr.-2002-Vol.l32.-№ll.-P.3369-3378.

146. Lucas A. Programming by Early Nutrition: An Experimental Approach // J. Nutr.-1998.-Vol.l28.-№2.-P.401S-406S.

147. Madani S., Prost J., Narce M. et al. VLDL metabolism in rats is affected by the concentration and source of dietary protein // J. Nutr.-2003.-Vol.l33.-№12.-P.4102-4106.

148. Marklund S. Regulation by cytokines of extracellular superoxide dismutase and other superoxide dismutase isoenzymes in fibroblasts // J. Biol. Chem.-1992.-Vol.267.-P.6695-6701.

149. Marklund S., Holme E., Hellner L. Superoxide dismutase in extracelular fluids // Clin. Chim. Acta.-1982.-Vol.l26.-P.41-51.

150. Martinez J.I.R., Launay J.-M., Dreux C. A sensitive microassay for the determination of glutathione peroxidase activity. Application to human blood platelets. // Anal. Biochem.-1979.-Vol.98.-№l.-P.154-159.

151. Michiels C., Remacle J. Use of the inhibition of enzymatic antioxidant systems in order to evaluate their physiological importance. // Eur. J. Biochem—1988.-Vol. 177.-№2.-P.43 5-441.

152. Mille G. The purification and properties of glutathione peroxidase of erytrocytes. //J. Biol. Chem.-1959.-244.-P.502-506.

153. Moldovan L., Moldovan N.I. Oxygen free radicals and redox biology of organelles // Histochem. Cell Biol.-2004.- Vol.l22.-P.395-412.

154. Morales A.E., Perez-Jimenez A., Hidalgo M.C. et al. Oxidative stress and antioxidant defenses after prolonged starvation in Dentex dentex liver. // Comp. Biochem. Physiol. C. Toxicol. Pharmacol.-2004.-Vol.l39.-№11.-P.153-161.

155. Murphy L., Strange R., Hasnain S. A critical assessment of the evidence from XAFS and crystallography for the breakage of the imidazolate bridge during catalysis in CuZn superoxide dismutase. // Structure.-1997.-Vol.5.-P.371-379.

156. Nam S., Nakamuta N., Kurohmaru M. et al. Cloning and sequencing of the mouse cDNA encoding a phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase. // Gene.-1997.-Vol.l98.-№10.-245-249

157. Nanji A.A.,Griniuviene S.M. Hossein S.S. et al. Effect of type of dietary fat and ethanol on antioxidant enzyme mRNA induction in rat liver. // J. Lipid. Res.-1995.-Vol.36.-P.736-744.

158. Nirwana I.S., Merican Z., Jamaludin M. et al. Serum lipids, lipid peroxidation and glutathione peroxidase activity in rats on long-term feeding with coconut oil or butterfat (ghee) // Asia Pacific J. Clin. Nutr.-1996.-Vol.5.-№4.-P.244-248.

159. Olin K., Golub M., Gershwin M. et al. Extracellular superoxide dismutase activity is affected by dietary zinc intake in nonhuman primate and rodent models. //Am. J. Clin. Nutr.-1995.-Vol.61.-№6.-P. 1263-1267.

160. Paterson P.G. Nutritional Regulation of Peroxide Scavenging. // INABIS '98 5th Internet World Congress on Biomedical Sciences at

161. McMaster University, Canada, Dec 7-16th. Invited Symposium. Available at URL 1998

162. Paynter D.I., Moir R.J., Underwood E.J. Changes in activity of the Cu-Zn superoxide dismutase enzyme in tissues of the rat with changes in dietary copper. // J. Nutr.-1979.-Vol.109.-P. 1570-1576.

163. Peeters-Joris C., Vandevoorde A.-M., Baudhuin P. Subcellular localization of Superoxide Dismutase in rat liver // Biochem. J.-1975.-Vol.l50.-P.31-39.

164. Pereira B., Curi R., Kokubun E. et al. 5-Aminolevulinic acid-induced alterations of oxidative metabolism in sedentary and exercise-trained rats. J. Appl. Physiol.-1992.-Vol.72.-P.226-230.

165. Peuchant E., Delmas-Beauvieux M.-C., Dubourg L. et al. Combe antioxidant effects of a supplemented very low protein diet in chronic renal failure // Free Radical Biol, and Med.-1997.-Vol.-№22.-P.-313-320.

166. Prabhakar R., Vreven T., Frisch M.J. Is the protein surrounding the active site critical for hydrogen peroxide reduction by selenoprotein Glutathione Peroxidase? An ONIOM Study // J. Phys. Chem.-2006.-Vol.ll0.-№27.-P. 13608 -13613.

167. Rae T.D., Schmidt P.J., Pufahl R.A., Undetectable free intracellular Copper: the requirement of a copper chaperone for Superoxide Dismutase // Science.-1999.-Vol.284.-P.805-808.

168. Rae T.D., Torres A.S., Pufahl R.A. et al. Mechanism of Cu,Zn-Superoxide Dismutase activation by the human metallochaperone hCCS // JBC.-2001 .-Vol.276.-№7.-P.5166-5176.

169. Raes M., Michiels C., Remacle J. Comparative study of the enzymatic defense systems against oxygen-derived free radicals: the key role of glutathione peroxidase. // Free Radic. Biol. Med.-1987.-Vol.3.-№l.-P.3-7.

170. Ramirez D.C., Gomez S.E.M., Mason R.P. Copper-catalyzed protein oxidation and its modulation by Carbon Dioxide // J. Biol. Chem.-2005.-Vol.280.-№29.-P. 27402-27411.

171. Rao L., Puschner B., Prolla T.A. Gene expression profiling of low selenium status in the mouse intestine: transcriptional activation of genes linked to dna damage, cell cycle control and oxidative stress // J.Nutr.-2001.-Vol.l31.-P.3175-3181.

172. Reaume A.G., Elliott J.L., Hoffman E.K. et al. Motor neurons in Cu/Zn superoxide dismutase-deficient mice develop normally but exhibit enhanced cell death after axonal injury // Nature Genetic.—1996—Vol. 13.— P.43-47.

173. Reddy A.P., Hsu B.L., Reddy P.S. et al. Expression of glutathione peroxidase I gene in selenium-deficient rats // Nucl. Ac. Resear.-1988.-Vol.l6.-№12.-P.5557-5568.

174. Ren B., Huang W., Akesson B. et al. The crystal structure of seleno-glutathione peroxidase from human plasma at 2.9 Â resolution // J. Molec. Biol.- 1997.-Vol.268.-№23.-P.869-885

175. Roth H.-P. Development of alimentary zinc deficiency in growing rats is retarded at low dietary protein levels // J. Nutr.-Vol.l33.-№6.-P.2294-2301.

176. Rotilio A., Bray R.C., Fielden E.M. A pulse radiolysis study of superoxide dismutase. // Biocchim et biophys. Asta.-1972.-Vol.268.-P.605

177. Roy G., Kanta B.S., Phadnis P.P. et al. Selenium-containing enzymes in mammals: Chemical perspectives // J. Chem. Sci.-2005.-Vol.ll7.-№4.-P.287-303.

178. Saedi M.S., Smith C.G., Frampton J. et al. Effect of selenium status on mRNA levels for glutathione peroxidase in rat liver. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1988.-Vol.l53.-P.855-861.

179. Saito Y., Yoshida Y., Akazawa T. et al. Cell death caused by selenium deficiency and protective effect of antioxidants // J. Biol. Chem.-2003.-Vol.278.-№11.-P.39428-39434.

180. Samper E., Nicholls D.G., Melov S. Mitochondrial oxidative stress causes chromosomal instability of mouse embryonic fibroblasts // Aging Cell.-2003.-Vol.2.-P.277-285.

181. Sarkar B. Metal related genetic abnormalities: Wilson's and Menkes diseases Metabolism of minerals and trace elements in human disease // Smith—Gordon Nishimura Aligarh/ Kashmir, India-1987.-New Delhi.-236P.

182. Schmidt P.J., Rae T.D., Pufahl R.A. et al. Multiple protein domains contribute to the action of the copper chaperone for Superoxide Dismutase // J. Biol. Chem.-1999.-Vol.274.-№8.-P.23719-23725.

183. Scornik O.A., Howell S.K., Botbol V. Protein depletion and replenishment in mice: different roles of muscle and liver // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.-1997.-Vol.273.-№12.-P.E1158-El 167.

184. Scott D.R., Karageuzian L.N., Anderson P.J. et al. Glutathione Peroxidose of calf trabecular meshwork // Inv. Ophth. Vis Sci.-1984.-Vol.25.-P.599-602.

185. Shin S .J., Yamada K., Sugisawa A. et al. Enhanced oxidative damage induced by total body irradiation in mice fed a low protein diet int. // J. Radiat. Biol.-2002.-Vol.78.-№5.-P.425- 432.

186. Sidhu P., Garg. M.L., Dhawan D.K. Protective effects of zinc on oxidative stress enzymes in liver of protein deficient rats // Nutr. Hosp.-2004.-Vol. 19.-№6.-P.341 -347.

187. Sidhua P., Gargb M.L., Morgensternc P. Ineffectiveness of Nickel in augmenting the hepatotoxicity in protein deficient rats // Nutr. Hosp.-2005.-Vol.20.-№6.-P.378-385.

188. Sies H., Sharov V.S., Klotz L.-O. et al. Glutathione peroxidase protects against peroxynitrite-mediated oxidations. A new function for selenoproteins as peroxynitrite reductase. // J. Biol. Chem. 1997.-Vol.272.-№44.-P.27812-27817.

189. Slim R.M., Toborek M., Watkins B. A., et al. Susceptibility to hepatic oxidative stress in rabbits fed different animal and plant fats // J. Am. College Nutr.-1996.-Vol. 15 .-P.289-294.

190. Sreekumar R., Unnikrishnan J., Fu A. et al. Impact of high-fat diet and antioxidant supplement on mitochondrial functions and gene transcripts in rat muscle R. Sreekumar, // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.-2002.-Vol.45.-№5.-P.E1055-E1061.

191. Steinman H. Superoxide dismutases: protein chemistry and structure-function relationships. // CRC Press, Inc., Boca Raton LW Oberley, ed, Superoxide Dismutase.-1982.-VoU .-P. 11-68.

192. Stipanuk M.H., Londono M., Lee J.-I. et al. Enzymes and metabolites of cysteine metabolism in nonhepatic tissues of rats show little response to changes in dietaiy protein or sulfur amino acid levels // J. Nutr.-2002.-Vol.l32.-№ll-P.3369-3378.

193. Sunde R. Intracellular glutathione peroxidases structure, regulation, and functhion. // Burk RF, Ed. Selenium in biology and human health. New Yore: Springer Verlag.-1994.-P.45-78.

194. Sunde R.A., Evenson J.K. Serine Incorporation into the selenocysteine moiety of Glutathione Peroxidase // Biol. Chem.-1987.-Vol.262.-№2.-P.933-937.

195. Sunde R.A., Saed M.S., Knight S.A.B. et al. . Regulation of expression of glutathione peroxidase by selenium. // Selenium in Biologyand Medicine (Wendel, A., Ed.) University of Missouri-Columbia.-1989.-8P.

196. Sunde R.A., Schwartz J.K., Johnson A.W. et al. Glutathione peroxidase mRNA levels in selenium-deficient, Se-adequate and high-selenium rats. // FASEB J.-1991.-Vol.5.-P.714.

197. Tainer J.A., Getzoff E.D., Beem K.M. et al. Determination and analysis of 2 A structure of copper zinc superoxide dismutase. // J. Mol. Biol.-1982.-Vol.l60.-№2.-P. 181-217.

198. Takahashi K., Akasaka M., Yamamoto Y. et al. Primary structure of human plasma glutathione peroxidase deduced from cDNA sequences. // J. Biochem. (Tokyo).-1990.-Vol.l08.-№2.-P.145-148.

199. Takahashi K., Newburger P. E., Cohen H. J. Glutathione peroxidase protein. Absence in selenium deficiency states and correlation with enzymatic activity. // J. Clin. Invest.-1986.-Vol.77.-№4.-P. 1402-1404.

200. Takebe G., Yarimizu J., Saito Y. et al. A comparative study on the hydroperoxide and thiol specificity of the Glutathione Peroxidase family and Selenoprotein P // J. Biol. Chem.-2002.-Vol.277.-№11.-41254-41258.

201. Tang L., Ou X., Henkle-Duhrsen K. et al. Extracellular and cytoplasmic Cu, Zn superoxide dismutases from Brugia lymphatic filarial nematode parasites // Infect and Imm. -1994 -Vol.62.-№.3.-P.961-967

202. Thomas J., Mariorino M., Ursini F. et al. Protective action of phospholipids hydroperoxide glutathione peroxidase against membrane-damaging lipid peroxidation // J.Biol.Chem.-1990.-Vol.265.-№l.-P.454-461.

203. Tibell L., Aasa R., Marklund S.L. Spectral and physical properties of human extracellular superoxide dismutase: a comparison with CuZn superoxide dismutase // Arch Biochem Biophys. 1993- Vol.304.-№2-P.429-433.

204. Todd A.E., Orengo C.A., Thornton J.M. Evolution of function in protein superfamilies, from a structural perspective // J. Mol. Biol.-2001.-Vol.307.-№4.-P.l 113-1143.

205. Toyoda H., Himeno S., Imura N. Regulation of glutathione peroxidase mRNA level by dietary selenium manipulation. // Biochim. Biophys. Acta.-1990.-Vol. 1049.-№2.-P.213-215.

206. Valko M., Morris. H., Cronin M.T.D. Metals, Toxicity and Oxidative Stress // Curr. Med. Chem.-2005.-Vol.l2.-P.l 161-1208.

207. Vasquez-Vivar J., Kalyanaraman B., Claire M.K. Mitochondrial Aconitase is a source of hydroxyl radical an electron spin resonance investigation//J. Biol. Chem.-2000.-Vol.275.-№5.-P.14064-14069.

208. Vavilova T.P., Malyshkina L.T., Burmantova N.P. et al. Enzymes of the oral mucosa in rats with protein deficiency. // Stomatologiia.-1989.-Vol.68.-№4.-P. 10-12.

209. Vijayakumar R.S., Surya D., Nalini N. Antioxidant efficacy of black pepper {Piper nigrum L.) and piperine in rats with high fat diet induced oxidative stress 11 Redox rep.-2004.-Vol.9.-№2.-P. 105-110.

210. Wannemacher R.W., Cooper W.K., Yatvin M.B. The regulation of protein synthesis in the liver of rats mechanisms of dietary amino acid control in the immature animal // Biochem. J.-1968.-Vol.l07.-№5.-615 -623.

211. Waschulewski I.H., Sunde R.A. Effect of dietary methionine on tissue selenium and glutathione peroxidase activity in rats given selenomethionine //Brit.J.Nutr.-1988.-Vol.60.-№l.-P.57-68.

212. Waschulewski I.H., Sunde R.A. Effect of dietary methionine on utilization of tissue selenium from dietary selenomethionine for glutathione peroxidase in the rat // J. Nutr.-1988.-Vol.l 18.-№3.-P.367-374.

213. Weatherburn D.C. Manganese-containing enzymes and proteins. In I Bertini, A Sigel, Sigel H., // Handbook on Metalloproteins.-2001.-Marcel Dekker, Inc., New York.-P. 193-268.

214. Weiss C., Maker H.S., Lehrer G.M. Sensitive fluorimetric assays for glutathione peroxidase and glutathione reductase. // Anal. Biochem.-1980 — Vol. 106.-№2.-P.512-516.

215. Weiss S. L., Evenson J.K., Thompson K.M. et al. Dietary selenium regulation of glutathione peroxidase mRNA and other selenium dependent parameters in male rats. // J. Nutr. Biochem.-1997.-Vol.8.-№2.-P.85-91.

216. Weiss S.L., Evenson J.K., Thompson K.M. et al. The selenium requirement for glutathione peroxidase mRNA level is half of the selenium requirement for glutathione peroxidase activity in female rats. // J. Nutr. 1996.-Vol.l26.-№9.-P.2260-2267.

217. Weiss S.L., Sunde R.A. Selenium regulation of classical Glutathione Peroxidase expression requires the 3' untranslated region in Chinese hamster ovary cells // J. Nutr.-1997.-Vol.l27.-№7.-P. 13 04-1310.

218. Wendel A. Enzymes acting against reactive oxygen // Enzymes -Tools and Targets-Basel: Karger.1988-P.161-167.

219. Weser U., Miesel R., Hartmann H. Mummified enzymes. // Nature.-1989.-Vol.341.-P.696.

220. West E.C., Prohaska J.R. Cu,Zn-Superoxide Dismutase is lower and copper chaperone CCS is higher in erythrocytes of copper-deficient rats and mice // ExP. Biol, and Med.-2004.-Vol.229.-P.756-764.

221. Williams M.D., Van H.R., Conrad C.C. et al. Increased oxidative damage is correlated to altered mitochondrial function in heterozygous manganese superoxide dismutase knockout mice // Biol. Chem.-1998.-Vol. 273 .-№ 11 .-P.28510-28515.

222. Wong P.C., Waggoner D, Subramaniam J.R. et al. Copper chaperone for superoxide dismutase is essential to activate mammalian Cu/Zn superoxide dismutase //PNAS.-2000.-Vol. 97.-№4.-P.2886-2891.

223. Wu Guoyao, Yun-Zhong F., Sheng Y. et al. Glutathione Metabolism and Its Implications for Health // Nutr.-2004.-Vol.l34.-P.489-492.

224. Wulf D. Free Radicals in the Physiological Control of Cell Function // Phys. Rev.-2002.-Vol.82.-№l-P.47-95.

225. Xiang.-Y., Yang.-X., Bian.-J., Wang.-L. Effects of high level Zn intake on metabolism in man // Wei-Sheng-Yan-Jiu.-2004.-Vol.33.-№6.-P.727-731.

226. Xiao-Ling C., Wen-Bin L., Ai-Min Z. et al. Role of endogenous peroxynitrite in pulmonary injury and fibrosis induced by bleomycin A5 in rats // Acta Pharm. Sin.-2003.-Vol.24.-№7.-P.697-702.

227. Yeh J.-Y., Vendeland S.C., Gu Qiu-ping et al. Dietary selenium increases Selenoprotein W levels in rat tissues // J. Nutr.-1997.-Vol.l27.-№ 11.-P.2165-2172.

228. Zhai Q., Ji H., Zheng Z. et al. Copper induces apoptosis in BA/F3 cells: Bax, reactive oxygen species, and NFkB are involved // J. Cell. Phys.-2000.-Vol. 184.-№6.-P. 161-170.1. БЛАГОДАРНОСТИ