Острые миелоидные лейкозы с миелодисплазией: клинико-лабораторные особенности и прогноз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Баранова, Ольга Юрьевна

• Баранова, Ольга Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Баранова, Ольга Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИХ

ОБСЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МИЕЛОДИПЛАЗИИ ПРИ ПЕРВИЧНЫХ

3.1 Частота различных вариантов миелодисплазии.

3.2 Дисплазия гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков кроветворения.

3.3 Характеристика мультилинейной и отдельно трехлинейной дисплазии.

ГЛАВА IV. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ВТОРИЧНЫХ ОМЛ И ОМЛ, ТРАНСФОРМИРОВАВШИХСЯ ИЗ МДС, И ИХ СРАВНЕНИЕ С ПЕРВИЧНЫМИ ОМЛ.

4.1 Вторичные ОМЛ и их сравнение с первичными ОМЛ.

4.2 ОМЛ, трансформировавшиеся из МДС, и их сравнение с первичными ОМЛ.

ГЛАВА V. АНАЛИЗ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ МИЕЛОДИСПЛАЗИИ И ДРУГИХ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПРИЗНАКОВ ПРИ ОМЛ.

5.1. Анализ прогностической значимости миелодисплазии.

5.2 Прогностическая значимость отдельных клинико-лабораторных признаков.

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острые миелоидные лейкозы с миелодисплазией: клинико-лабораторные особенности и прогноз»

Принципиальное улучшение результатов лечения острых миелоидных лейкозов (OMJ1), достигнутое с помощью современной терапии, стало возможным благодаря более глубокому пониманию биологии заболевания, а также разработке новых лечебных подходов, таких как различные варианты интенсификации терапии, метода трансплантации стволовых гемопоэтических клеток периферической крови или костного мозга, патогенетической терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) полностью транс-ретиноевой кислотой (тритеноин, ATRA). Вместе с тем, ряд неудач в терапии ОМЛ делает исключительно важным дальнейшее изучение различных аспектов патогенеза острых лейкозов, выделение новых факторов прогноза и определение оптимальных терапевтических подходов в лечении конкретных вариантов ОМЛ.

В последние годы перечень прогностических факторов существенно расширился. Важное значение приобрели цитогенетические и молекулярно-биологические особенности лейкемических клеток. Многими исследователями проводится дифференцированное лечение ОМЛ в соответствии с классификацией цитогенетических прогностических групп. Вместе с тем, прогностическая значимость целого ряда аномалий кариотипа является спорной и варьирует в зависимости от лечебных протоколов. Мало изученными остаются молекулярно-биологические аспекты патогенеза значительного числа вариантов ОМЛ.

На протяжении последнего десятилетия большое внимание уделяется изучению биологических и клинических особенностей ОМЛ с диспластическими изменениями клеток миелоидных ростков кроветворения - гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного.

Известно, что миелодисплазия является основным признаком миелодиспластических синдромов (МДС). Наряду с этим, указанный морфологический признак диагностируется у 42-93% больных ОМЛ [12,41,51,52,55,74,87,90]. В последней классификации ВОЗ (2001), в отличие от ФАБ-классификации, миелодисплазия впервые стала критерием выделения особой категории ОМЛ - ОМЛ с мультилинейной дисплазией [14,16,128].

Рядом исследовательских групп было показано, что ОМЛ с миелодисплазией чаще встречаются у лиц пожилого возраста, характеризуются вовлечением в лейкемический процесс полипотентной гемопоэтической клетки, а также высокой частотой выявления прогностически неблагоприятных хромосомных аберраций [22,128]. Вместе с тем, многие вопросы патогенеза миелодисплазии при ОМЛ остаются окончательно не установленными.

В научной литературе уже много лет активно обсуждается проблема взаимосвязи различных вариантов миелодисплазии с результатами лечения ОМЛ. Так, целый ряд исследовательских групп рассматривают отдельные варианты дисплазии в качестве признаков неблагоприятного прогноза и рекомендуют применять при их выявлении более интенсифицированные лечебные подходы. [22,52,44,115]. В то же время результаты других работ свидетельствуют об отсутствии влияния этого морфологического признака на прогноз ОМЛ [55,78]. Таким образом, до настоящего времени прогностическая роль миелодисплазии при ОМЛ остается окончательно не установленной, а проблема наиболее оптимальной терапии нерешенной.

Исходя из вышеизложенного, становится очевидной важность комплексного изучения миелодисплазии при ОМЛ с целью уточнения отдельных, вопросов патогенеза и установления прогностической значимости ее различных вариантов.

Целью работы явилось изучение клинико-лабораторных особенностей и прогностической значимости различных вариантов миелодисплазии при ОМЛ.

Задачи исследования.

1. Изучение частоты различных вариантов миелодисплазии при первичных, вторичных ОМЛ и ОМЛ, трансформировавшихся из МДС.

2. Исследование клинико-лабораторных признаков дисгрануло-, дизэритро-и дисмегакариоцитопоэза.

3. Анализ клинико-лабораторных особенностей ОМЛ с мультилинейной и трехлинейной дисплазией.

4. Оценка прогностической значимости различных вариантов миелодисплазии при первичных, вторичных ОМЛ и ОМЛ, трансформировавшихся из МДС.

5. Анализ прогностической значимости основных клинико-лабораторных признаков при ОМЛ.

Научная новизна.

Впервые в отечественной гематологии представлена всесторонняя клинико-лабораторная характеристика ОМЛ с миелодисплазией с учетом клинических, морфоцитохимических, иммунофенотипических и цитогенетических признаков.

Выявлена высокая частота дисплазии при ОМЛ. Установлен ряд особенностей, характерных для ОМЛ с различными вариантами дисплазии: относительное увеличение числа клеток гранулоцитарного ростка при ОМЛ с дисгранулоцитопоэзом, эритроидного ростка - при ОМЛ с дизэритропоэзом, расширение мегакариоцитарного ростка при ОМЛ с дисмегакариоцитопоэзом; связь между указанными вариантами миелодисплазии и прогностически неблагоприятными хромосомными изменениями.

В работе представлена детальная клинико-лабораторная характеристика новой категории ОМЛ, выделенной в классификации ВОЗ (2001) — ОМЛ с мультилинейной (двух- и трехлинейной) дисплазией. Выявлена достоверная связь между МЛД и отдельными прогностически неблагоприятными признаками при ОМЛ: пожилым возрастом больных, низким числом (менее 50%) бластных клеток в костном мозге, позитивных в реакции на миелопероксидазу, прогностически неблагоприятными аномалиями кариотипа. Подобных сведений мы не обнаружили в доступной отечественной литературе, число зарубежных работ по изучению данной проблемы малочисленно. Отдельно проведен анализ ОМЛ с трехлинейной дисплазией. Ранее в исследованиях отечественных авторов ОМЛ с этим вариантом дисплазии не описывались.

Выявлено отсутствие самостоятельной прогностической роли миелодисплазии при ОМЛ. В то же время установлена связь между миелодисплазией и резистентным течением ОМЛ у больных старше 60 лет. Подтверждена прогностическая роль хромосомных изменений при ОМЛ.

Научно-практическая значимость.

Проведенный анализ способствует более глубокому пониманию патогенеза ОМЛ: установлена связь между морфологическими диспластическими изменениями клеток миелоидных ростков кроветворения и хромосомными аномалиями, характеризующими различные цитогенетические прогностические группы.

Результаты исследования прогностической значимости миелодисплазии при ОМЛ могут быть использованы для определения оптимального лечебного подхода в терапии этих вариантов ОМЛ. Отсутствие самостоятельной прогностической роли миелодисплазии может свидетельствовать о возможности проведения стандартных по интенсивности программ терапии при выявлении этого морфологического признака. В то же время крайне неудовлетворительные результаты терапии больных ОМЛ с миелодисплазией старше 60 лет указывают на целесообразность писка новых лечебных подходов для этой группы больных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Баранова, Ольга Юрьевна

ВЫВОДЫ.

1. Диспластические изменения клеток миелоидных ростков костномозгового кроветворения часто встречаются при первичных ОМЛ. Общая частота миелодисплазии составляет 65,2%, дисгранулоцитопоэза - 47%, дизэритропоэза - 29,8%, дисмегакариоцитопоэза - 25,4%.

2. ОМЛ с миелодисплазией характеризуются рядом особенностей. У больных с дисгранулоцитопоэзом отмечается относительное увеличение числа клеток гранулоцитарного, с дизэритропоэзом - эритроидного и с дисмегакариоцитопоэзом - мегакариоцитарного ростков кроветворения.

3. Дисплазия гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков ассоциирована с прогностически неблагоприятными цитогенетическими аномалиями. При ОМЛ с ДГ их частота составила 30,4%, без - 11,6%; при ОМЛ с ДМ - 40,7%, без - 15,3%. Дизэритропоэз достоверно взаимосвязан с моносомией хромосомы 7 (р=0,03), дисмегакариоцитопоэз - с аномалиями длинного плеча хромосомы 3 (р=0,019) и моносомией хромосомы 7 (р=0,045).

4. Мультилинейная дисплазия диагностируется в 28,7% случаев первичных острых миелоидных лейкозов, чаще у лиц старше 65 лет (71,4% и 27,2%% - у больных моложе 65 лет). ОМЛ с МЛД характеризуются рядом прогностически неблагоприятных признаков - низким числом (менее 50%) бластных клеток в костном мозге, позитивных в реакции на миелопероксидазу (48% и 63,7% соответственно), прогностически неблагоприятными хромосомными аберрациями (41,4% и 14,3% соответственно).

5. Частота трехлинейной дисплазии составляет около 10% (8,3%). ОМЛ с ТЛД по сравнению с ОМЛ без признаков ТЛД чаще встречаются у лиц пожилого возраста (20% и 2,4%), ассоциированы с низким числом (менее 50%) бластных клеток в костном мозге, позитивных в реакции на миелопероксидазу (36,7% и 61,2%), прогностически неблагоприятными аномалиями кариотипа (54,5% и 23,1%) и экспрессией антигена CD34 в лейкемических клетках (частота CD34(+) случаев - 40% и 12,5% соответственно).

6. Как одноростковая, так и мультилинейная миелодисплазия не оказывают влияния на непосредственные результаты терапии, общую и безрецидивную выживаемость больных первичными ОМЛ.

7. Все варианты миелодисплазии у больных первичными ОМЛ старше 60 лет сочетаются с высокой частотой резистентных форм заболевания.

8. Наиболее значимое влияние на прогноз первичных ОМЛ оказывают цитогенетические характеристики лейкемических клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Баранова, Ольга Юрьевна, 2004 год

1. Калетин Г.И., Тупицын Н.Н., Волкова М.А. и др. Прогностическое значение иммунофенотипа бластных клеток при острых нелимфобластных лейкозах взрослых. «Новое в онкологии». Вып. 2. / Под ред. Поддубной И.В. и Огнерубова Н.А. Воронеж 1997; - с. 11-14.

2. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология. Москва, Государственное издательство медицинской литературы, 1962.

3. Маркина И.Г. Клиническое значение иммунофенотипирования острых нелимфобластных лейкозов. Дисс. канд. мед. наук. Москва.,2000.

4. Осеченская Г.В. Клиника острого (подострого) лейкоза. Дисс. докт. мед. наук., -Москва, 1961.

5. Ставровская А.А. резистентность больных гемобластозами к лекарственной терапии: молекулярные механизмы и проблемы преодоления множественной лекарственной устойчивости. Руководсто для врачей / Под ред. М.А. Волковой.- М.: «Медицина», 2001, с. 43-52.

6. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Острые лейкозы. Клиническая онкогематология: Руководсто для врачей / Под ред. М.А. Волковой. М.: «Медицина», 2001, - с. 156-207.

7. Френкель М.А., Тупицын Н.Н., Волкова М.А. и др. Дисплазия мегакариоцитов костного мозга при острой миелодиспластической лейкемии: данные морфологических, цитохимических и цитогенетических исследований. Экспер. онкол. 1996. - №18. - с. 262-267.

8. Abu-Duhier F.f Goodeve A., Wilson G., et al. Flt3 internal tandem duplications mutations in adult acute myeloid leukemia define a high-risk group. Br. J. Haematol.- 2000. Vol. 111. - P. 190-195.

9. Bain В. The bone marrow aspirate of healthy subjects. Br. J. Haematol. 1996. -Vol.94-P. 206-209.

10. Ball E., Fanger M. The expression of myeloid-specific antigens on myeloid leukemia cells: correlations with leukemia subclasses and implications for normal myeloid differentiation. Blood.-1983.-Vol.61.- P. 456-463.

11. Ballen K., Gilliland D., Kalish K., et al. Bone marrow dysplasia in patients with newly diagnosed acute myelogenous leukaemia does not correlate with history of myelodysplasia or with remission rate and survival. Cancer. 1994. - Vol. 73. - P. 314-321.

12. Bennet J., Catovsky D., Daniel M., et al. Proposals for the classification of the Acute Leukaemias. French American - British (FAB) Co-operative Group. Br. J. Haematol. - 1976. - Vol. 33. - P. 451-458.

13. Bennet J., Catovsky D., Daniel M., et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br. J. Haematol. -1982. Vol. 51. - P. 189-199.

14. Bennett J., Catovsky D., Daniel M., et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French American - British Group. Ann. Intern. Med. - 1985. - Vol. 103. - P. 620-625.

15. Bennett J., Catovsky D., Daniel M., et al. Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid leukaemia. Br. J. Haematol. -1991. -Vol. 78. P. 325-328.

16. Bitter M., LeBeau M., Rowley J., et al. Associations between morphology, karyotype, and clinical features in myeloid leukemias. Hum. Pathol. 1987. - Vol. 18.-P. 211-215.

17. Bloomfield C., Garson M., Volin L. t(1;3)(p36;q21) in acute nonlymphocytic leukemia: a newcytogenetic-clinicopathologic association. Blood. -1985. Vol. 66. -P. 1409-1413.

18. Borrow J., Sherman A., Stanton J., et. al. The t(7;11)(p15;p15) translocation in acute myeloid leukemia fuses the genes for nucleoporin NUP98 and class I homeoprotein HOXA9. Nature Genetics. -1996. Vol. 12. - P. 159-167.

19. Bouskari D., Fountenay-Roupie M., Chretien S., et al. Thrombopoietin is not responsible for the throbocytosis observed in patients with acute myeloid leukemias and the 3q21q26 syndrome. Br. J. Haematol. 1995. - Vol. 91. - P. 425-427.

20. Brito-Babapulle F., Catovsky D. and Galton D. Clinical and laboratory features of de novo acute myeloid leukaemia with trilineage myelodysplasia. Br. J. Haematol. -1987. Vol. 66. - P. 445-450.

21. Buchner Т., Hiddemann W., Wormann В., et al. Daunorubicin 60 instead of 30 mg/sqm improves response and survival in elderly patients with AML. Blood.- 1997.-Vol.90 (suppl. 1) abstr. 2596.

22. Burnett A. Treatment and predictive factors in AML 1998 P.105-107.

23. Burnett A. Treatment of acute myeloid leukemia. In: Educational book of Fifth Congress of the EHA, June 25-28, 2000, Birmingham, UK, P. 51-58.

24. Casanovas K., Campos L.f Mugneret F.f et al. Immunophenotypic patterns and cytogenetics anomalies in acute non-lymphoblastic leukemia sybtypes: a prospective study of 423 patients. Leukemia.-1998.- Vol.12.- P.34-43.

25. Cascavilla N. Mellilo L., D'Arena G., et al. Minimally differentiated myeloid leukemia (AML-MO): clinico-biological findings of 29 cases. Leuk. Lymph. 2000. - Vol. 37.- P. 105-113.

26. Costello R., Mallet F., Chmbost H., et al. The immunophenotype of minimally differentiated myeloid leukemia (AML-MO): reduced immunogenicity and high freguency of CD34+/CD38- leukemic progenitors. Leukemia. 1999. - Vol. 13.- P. 1513-1518.

27. Culligan D. Minimal diagnostic criteria for the myelodysplastic syndrome. Leuk. Res.-1992.-Vol. 16.-P.4-5.

28. Cuneo A., Fagioli F., Pazzi I., et al. Morphologic, immunologic and cytogenetic studies in acute myeloid leukemia following occupational exposure to pesticides and organic solvents. Leuk. Res. -1992. Vol. 16. P. 789-796.

29. Delacretaz F., Spertini O., Schmidt P., et al. Dysmegakaryopoiesis predicting response to therapy in acute myeloid leukaemia. A histologic and clinical study. Pathol. Res. Pract. 1991. - Vol. 187. P. 290-295.

30. Del Poeta G., Stasi R., Venditti A., et al. Prognostic value of cell marker analysis in de novo acute myeloid leukemia. Leukemia. 1994. - Vol. 8. P.388-394.

31. Del Poeta G.p Stasi RM Venditti A., et al., CD7 expression in acute myeloid leukemia. Leuk. Lymph.-1995.-Vol.17.- P.111-119.

32. Del Poeta G., Venditti A, Stasi R., et al. P-glycoprotein and terminal transferase expression identify prognostic subsets within cytogenetic risk classes in acute myeloid leukemia. Leuk. Res. -1999. Vol. 23.- P. 451-465.

33. Dombret H., Fenaux P., Soignet S., et al. Established practice in the treatment of patients with acute promyelocytic leukemia and the introduction of arsenic trioxide as a novel agent. Semin. Hematol. -2002. Vol. 399 (suppl. 1). - P. 8-13.

34. Estienne M., Fenaux P., Preudhomme C., et al. Prognostic value of dysmyelopoietic features in de novo acute myeloid leukaemia: a report on 132 patients. Clin. Lab. Haematol. 1990. - Vol. 12. - P.57-65.

35. Fenaux P., Chevret S., Guerci A., et al. Long-term follow-up confirms the benefit of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. Leukemia. 2000. - Vol. 14. -P. 1371-1377.

36. Fichelson S., Dreygus F., Berger R., et al. EVI-1 expression in leukemic patients with rearrangements of 3q25-q28 chromosomal region. Leukemia. -1992. Vol. 6. -P. 93-99.

37. Filipits M., Pohl G., Stranzi Т., et al. Expression of the lung resistance protein predicts poor outcome in de novo acute myeloid leukemia. Blood. 1991. - Vol. 91.-P.1508-1513.

38. Fonatsch C., Gludat H., Lengfelder E., et al. Correlation of cytogenetic findings with clinical features in 18 patients with inv(3)(q21q26) or t(3;3)(q21;q26). Cancer Genet. Cytogenet. -1994. Vol. 96. - P.58-63.

39. Fourth International Workshop on Chromosomes in Leukemia. A prospective study of acute nonlymphocytic leukemia. Cancer. Genet. Cytogenet. 1984. - Vol. 11. - P. 249-254.

40. Francis J., Giles, Keating A., et al. Acute Myeloid Leukemia. Hematology.- 2002. -Vol.- P.73 -110.

41. Gahn В., Haase D., Unterhalt M., et al. De novo AML with dysplastic hematopoiesis: cytogenetic and prognostic significance. Leukemia. 1996. - Vol. 10.-P. 946-951.

42. Goasquen J.f Matsuo Т., Cox C., et al. Evaluation of the dysmyelopoiesis in 336 patients with de novo acute myeloid leukaemia: major importance of dysgranulopoiesis for remission and survival. Leukemia. 1992. - Vol. 6. - P. 520525.

43. Gorlich D., Mattai I. Nucleocytolasmic transport. Science. 1996. - Vol. 271. - P. 1513-1518.

44. Grimvade D., Walker H., Oliver F., et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1.612 patients entered into MRC AML 10 trial. Blood. -1998. Vol.92. - P.2322-2333.

45. Haferlach Т., Bennett J., Loffler H., et al. Acute myeloid leukaemia with translocation (8;21). Cytomorphology, dysplasia and prognostic factors in 41 cases. AML Cooperative Group and ECOG. Leuk. Lymphoma. 1996. - Vol. 23. - P. 227234.

46. Hamblin T. Minimal diagnostic criteria for the myelodysplastic syndrome in clinical practice. Leuk. Res. 1992. - Vol. 16. - P.3.

47. Hargrave R., Davey M.f Davey R., et al. Development of drug resistance is reduced with idarubicin relative to other antracyclines. Anticancer Drugs.- 1995.- Vol.6.-P.432-437.

48. Heany M., Golde D. Myelodysplasia. New Eng. J. Med. 1999. Vol.340. - P. 16491660.

49. Hellstr6m-Lindberg E., Willman C., John Barrett A., et al. Achievements in Understanding and Treatment of Myelodysplastic Syndromes. // Hematology.-2000.-Vol. 2000.-P.110-132.

50. Henderson E. Acute myelogenous leukemia. In: Hematology, S^Eddition, McGraw-Hill Book Company, 1983; 239-253.

51. Hunault, Zhou D., Delmer A., et al. Multidrug resistance gene expression in acute myeloid leukemia: major prognosis significance for in vivo drug resistance to induction treatment. Ann. Hematol.-1997. Vol. 74. - P.65-71.

52. Jinnai I., Tomonaga M., Kuriyama K., et al. Dysmegakaryocytopoiesis in acute leukaemias: its predominance in myelomonocytic (M4) leukemia and implication for poor response to chemotherapy. Br. J. Haematol. 1987. - Vol. 66. - P. 467-472.

53. Josting A., Wiedenmann S., Franklin J., et al. Secondary Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes in Patients Treated for Hodgkin's Disease: A Report From the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. J. Clin. Oncol. 2003. -Vol.21.-P. 3440-3446.

54. Kahl C., Florshuts A., Muller G., et al. Prognostic significance of dysplastic features of hematopoiesis in patients with novo acute myelogenous leukaemia. Ann. Haematol. 1997. - Vol. 75. - P. 91-94.

55. Karakas Т., Miething C., Maurer U., et al. The coexpression of the apoptosis -related genes bcl- 2 and wt1 in predicting survival in adult acute myeloid leukemia. Leukemia. 2002. - Vol. 16. - P. 846-854.

56. Kiyoi H., Naoe Т., Nakano Y., et al. Prognostic implication of Flt3 and N-ras gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. -1999. Vol. 93. P. 3074-3080.

57. Kobayashi S., Seki K., Katayama N. et al. Clinical significance of micromegakaryocytes in de novo AML. Rinsho Ketsueki. 1993. - Vol. 34. - P. 313320.

58. Koeffler P. Syndromes of acute nonlymphocytic leukemia. Ann. Inter. Med. 1987. -Vol. 107.-P. 748-756.

59. Kuriyama K., Tomonaga M., Kobayashi Т., et al. Morfological diagnoses of the Japan Adult Leukemia Study Group acute myeloid leukaemia protocols: central review. Int. J. Hematol. 2001. - Vol. 73. - P. 93-99.

60. Kuriyama K., Tomonaga M., Matsuo Т., et al. Poor response to intensive chemotherapy in de novo acute myeloid leukaemia with trilineage myelodysplasia. Br. J. Haematol. -1994. Vol. 86. - P. 767-773.

61. Lai J.L., Preudhomme C., Zandecki M., et al., Myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia with 17p deletion. An entity characterized by specific dysgranulopoiesis and a high incidence of P53 mutations. Leukemia. 1995. Vol.9. -370-381.

62. Lamy Т., Goasguen J., Mordelet E., et al. P-glycoprotein (P-170) and CD34 expression in adult acute myeloid leukemia (AML). Leukemia. 1994.- Vol. 8.-P. 1870-1883.

63. Lemez P., Galikova J., Haas T. Erythroblastic and/or megakaryocyte dysplasia in de novo acute myeloid leukaemias M0-M5 show relation to myelodysplastic syndromes and delimit two main categories. Leuk. Res. 2000. - Vol.24. - P.207-215.

64. Lima C., Vassalo J., Lorand-Metze I., et al. The significance of trilineage myelodysplasia in de novo acute myeloblastic leukaemia: clinical and laboratory features. Haematologia (Budap). -1997. Vol. 28. P. 85-95.

65. List A. The role of multidrug resistance and its pharmacological modulation in acute myeloid leukemia. Leukemia. -1996. Vol. 10 (suppl. 1).- S36-38.

66. Lowenberg B. What has genetics to offers to the managements of AML? In: Educational book of the 8th Annual Congress of the EHA, June 12-15, 2003, Lyon, France, P146-148.

67. Luzzatto A. Sull anemia grave megaloblastica sensa reporto ematologica correspondents (anemia pseudo-aplastica). Riv. Ven. 1907. - Vol. 47. - P.193.

68. Marie J.P., Zhou D.C., Gurbuxani S., et al. MDR1/P-glycoprotein in haematological neoplasms. Eur. J. Cancer. 1996. -Vol. 32A.- P. 1034-1038.

69. Mayer R., Davis R., Schiffer C., et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 1994 - Vol.331 - P. 896-903.

70. Meckenstock G., Aul C., Hildebrandt В., et al. Dyshematopoiesis in de novo acute myeloid leukaemia: cell biological features and prognostic significance. Leuk. Lymphoma. -1997. Vol. 29. - P. 523-531.

71. Meshinchi S., Woods W., Stirewalt D., et al. Prevalence and prognostic significance of Flt3 internal tandem duplication in pediatric acute myeloid leukemia. Blood. -2001.-Vol. 97.-P. 89-94.

72. Minderman H., Buscaglia M., Rustum Y., et al. Schedule-dependent efficacy of idarubicin and doxorubicin. Leukemia. -1994.-Vol.8.-P.1401-1405.

73. Miyazaki Y., Kuriyama K., Miyawaki S., et al. Cytogenetic heterogeneity of acute myeloid leukaemia (AML) with trilineage dysplasia: Japan Adult Leukemia Study Group AML 92 study. Br. J. Haematol. - 2003. - Vol. 120. P. 56-62.

74. Morel P., Hebbar M.r Lai J., et al. Cytogenetic analysis has strong independent prognostic value in de novo myelodysplastic syndromes and can be incorporated in a new scoring system: a report on 408 cases. Leukemia. 1993. - Vol. 7. - P. 13151323.

75. Mochizuki N. Shimizu S., Nagasawa Т., et al. A novel gene MEL1, mapped to 1p36.3 is highly homologous to the MDS1/EVI1 gene and is transcritionally activated in t(1 ;3)(p36;q21 )-positive leukemia cells. Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 3209-3214.

76. Mrozek K., Heinonen K., de la Chapelle A., et al. Clinical significance of cytogenetics acute myeloid leukemia. Semin. Oncol. 1997. - Vol. 24. - P. 17-31.

77. Nagai K., Matsuo Т., Atogami S., et al. Remission with morphological myelodysplasia in de novo acute myeloid leukaemia: implications for early relapse. Br. J. Haematol. -1992. Vol.81. - P. 33-39.

78. Nakamura Т., Largaespada D., Lee M., et al. Fusion of the nucleoporin gene NUP98 to HOXA9 by the chromosome translocation t(7;11)(p15;p15) in human myeloid leukemia. Nature Genetics. -1996. Vol. 12. - P. 154-158.

79. Nakano Y., Naoe Т., Kioyoi H., et al. Prognostic value of p53 gene mutations and the product expression in de novo acute myeloid leukemia. Eur. J. Haematol. -2000.-Vol. 65.-P. 23-31.

80. Norgaard J.,Olesen G., Kristensen J., et al. Leukemia cell drug resistance and prognostic factors in AML. Eur. J. Haematol. -1999. Vol. 63. - P. 219 -224.

81. Nucifora G. The EVI-1 gene in myeloid leukemia. Leukemia. 1997. - Vol. 11. - P. 2022-2031.

82. Nucifora G., Larson R.A., Rowley J.D. Persistence of the 8;21 translocation in patients with acute myeloid leukemia type M2 in long-term remission. Blood. 1993. -Vol.82.-P.712-715.

83. Ohno R. JALSG studies on adult AML: myeloperoxidase is a strong prognostic factor, even in AML (excluding APL) with normal karyotype. Program and abstract book. Leukemia 2002, Miami, USA, September 2002, p 16.

84. Ost A. Minimal diagnostic criteria for the myelodysplastic syndrome. Leuk. Res. -1992.-Vol. 16.-P.9-11.

85. Preisler H., David R., Krishner J., et al. Comparison of three remission induction regimens and two postinduction strategies for the treatment of acute non-lymphocytic leukemia: a Cancer and Leukemia Group Study. Blood -1987.- Vol.69.-P. 1441-1449.

86. Preudhomme C., Sagot S., Boissel N., et al. Favorable prognostic significance of CEPPA mutations in patients with de novo acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia French Assotiation (ALFA). Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 27172723.

87. Rai K., Holland J., Glidewell O., et al. Treatment of acute myelocytic leukemia: a study by Cancer and Leukemia Group B. Blood 1981; 58:1203-1212.

88. Ramos F., Fernandez-Ferrero S., Suarez D.f et al. Myelodysplastic syndrome: a search for minimal diagnostic criteria. Leuk. Res. 1999. Vol.23.- P.283.

89. Riggs C.f Antitumor Antibiotics and Related Compaunds. In: The Chemotherapy Source Book, Second Edition, 1997, Williams and Wilkins, p.345-385.

90. Rombouts W., Blokland I., Lowenberg В., et al. Biological characteristics and prognosis of adult acute myeloid leukemia with internal tandem duplications in the Flt3 gene. Leukemia. 2000. - Vol. 14. P. 675-683.

91. Samdani A., Vijapurkar U., Grimm M., et al. Cytogenetics and P-glycoprotein (PGP) are independent predictors of treatment outcome in acute myeloid leukemia (AML). Leuk. Res. 1996.-Vol. 20. - P.175-180.

92. Schaekel U., Schaich M., Mohr В., et al. Prognostic significance of specific cytogenetics abnormalities in adult acute myeloid leukemia: interim analysis of the SHGAML 96 study. Blood. 2000. - Vol. 96 (suppl.lb).- abstr. 4569.

93. Seeker-Walker L., Mehta A., Bain В., et al. Abnormalities of 3q21 and 3q26 in myeloid malignancy: a United Kingdom Cancer Cytogenetic group Study. Br. J. Haematol. 1995. - Vol. 91. - P. 490-501.

94. Shaich M., Illmer Т., Seitz G., et al. The prognostic value of Bcl-XL gene expression for remission induction is influenced by cytogenetics in adult acute myeloid leukemia. Haemotologica. 2001.- Vol. 86. - P. 470-477.

95. Stasi R., Del Poeta G., Venditti A., et al. Analysis of treatment failure in patients with minimally differentiated acute myeloid leukemia (AML-M0). Blood.- 1994.- Vol. 83.- P.1619-1625.

96. Taguchi J., Miyazaki Y., Yoshida S., et al. Allogeneic bone marrow transplantation improves the outcome of de novo AML with trilineage dysplasia (AML-TLD). Leukemia. 2000.-Vol.14. P. 1861-1866.

97. Tallman M. APL life after ATRA. In: Program and abstract book. Leukemia 2002, Miami, USA, September 2002, pp 16-17.

98. Tamura S., Kanamaru A. De novo acute myeloid leukaemia with trilineage myelodysplasia (AML/TMDS) and myelodysplastic remission marrow (AML/MRM). Leuk. Lymphoma.- 1995. Vol.16.- P.263-270.

99. Tamura S., Takemoto Y., Wada H., et al. Significance of trilineage myelodysplasia in de novo acute myeloblasts leukaemia during remission rather than at diagnosis. Leuk. Lymphoma. -1995. Vol. 16. - P. 263-270.

100. Testoni N. Borsaru G., Martinelli G., et al. 3q21 and 3q26 cytogenetic abnormalities in acute myeloblasts leukemia: biological and clinical features. Haematologica. -1999. Vol. 84. - P. 690-694.

101. Thiede C., Steudel C., Mohr В., et al. Analysis of Flt3 activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtype and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. - 2002. - Vol. 99. P. 43264336.

102. Tilly H., Castaigne S., Bordessoule D., et al. Low-dose cytarabine versus intensive chemotherapy in the treatment of ANLL in the elderly. J. Clin. Oncol. 1990.-Vol. 8.- P. 272-279.

103. Toyama K., Ohyashiki K., Yoshida Y., et al. Clinical implications of chromosomal abnormalities in 401 patients with myelodysplastic syndrome: a multicentric study in Japan. Leukemia. -1993. Vol. 7. - P. 499-508.

104. Van Waalwijk van Doom Khosrovani S., Erpelinck C., Van Puttern W., et al. High EVI1 expression predicts poor survival in acute myeloid leukemia: a study of 319 de novo AML patients. Blood. - 2003. - Vol.101. - P. 837-845.

105. World Health Organization classification of tumors. Pathology and Genetics of tumors of Haematopoietic and Lymphoid tissues. Eds. Jaffer ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, IARS Press, Lyon, 2001.

106. Wuchter C., Leonid K.f Ruppert V., et al. Clinical significance of P-glycoprotein expression and function for response to induction chemotherapy, relapse rte and overall survival in acute leukemia. Haematologica. 2000. - Vol. 85. P.711-721.

107. Zittoun R., Cadiou M., Bayle C., et al. Prognostic value of cytologic parameters in acute myelogenous leukemia. Cancer. 1984. - Vol. 53. - P. 1526-1532.

108. Zittoun R., Mandelli F., Willemze R., et al. Autologous of allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. N. Engl. J. Med. -1995. Vol. 332. P. 217-223.

109. Yates J., Glidwell O., Wiernik P., et al. Cytosine arabinoside with daunorubicin or adriamycin for therapy of acute myelocytic leukemia: a CALGB study. Blood.- 1982. Vol.60. P. 454-462.